ES2363419T3 - FORMULATIONS OF SOMATOSTATINE ANALOGS. - Google Patents
FORMULATIONS OF SOMATOSTATINE ANALOGS. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2363419T3 ES2363419T3 ES05818366T ES05818366T ES2363419T3 ES 2363419 T3 ES2363419 T3 ES 2363419T3 ES 05818366 T ES05818366 T ES 05818366T ES 05818366 T ES05818366 T ES 05818366T ES 2363419 T3 ES2363419 T3 ES 2363419T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formulation
- administration
- octreotide
- formulations
- somatostatin analog
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Una pre-formulación, que comprende una mezcla de baja viscosidad de:a) al menos un diacil-glicerol;b) al menos una fosfatidil-colina;c) al menos un disolvente orgánico que contiene oxígeno; d) 0,1-10% p de al menos un análogo de somatostatina en que la relación de a:b está en el intervalo de 40:60 a 70:30; y en que la pre-formulación forma, o es capaz de formar, al menos una estructura de fase cristalina líquida tras entrar en contacto con un fluido acuoso.A pre-formulation, comprising a low viscosity mixture of: a) at least one diacyl glycerol; b) at least one phosphatidyl choline; c) at least one organic solvent containing oxygen; d) 0.1-10% p of at least one somatostatin analog in which the ratio of a: b is in the range of 40:60 to 70:30; and in which the pre-formulation forms, or is capable of forming, at least one liquid crystalline phase structure after coming into contact with an aqueous fluid.
Description
La presente invención se refiere a precursores de formulaciones (pre-formulaciones) para la generación in situ de composiciones para la liberación controlada de análogos de somatostatina. En particular, la invención se refiere a pre-formulaciones de componentes anfifílicos y al menos un análogo de somatostatina para una aplicación parenteral, que experimentan una transición de fases tras una exposición a fluidos acuosos, como fluidos corporales, formando así una matriz de liberación controlada. The present invention relates to precursors of formulations (pre-formulations) for the in situ generation of compositions for the controlled release of somatostatin analogs. In particular, the invention relates to pre-formulations of amphiphilic components and at least one somatostatin analog for parenteral application, which undergo a phase transition after exposure to aqueous fluids, such as body fluids, thus forming a controlled release matrix. .
Muchos agentes bioactivos que incluyen componentes farmacéuticos, nutrientes, vitaminas, etc. tienen una “ventana funcional”. Es decir, hay un intervalo de concentraciones sobre el cual estos agentes se puede observar que proporcionan algún efecto biológico. Cuando la concentración en la parte apropiada del cuerpo (por ejemplo, localmente o según se demuestra mediante la concentración en suero) cae por debajo de un cierto nivel, no puede ser atribuido ningún efecto beneficioso al agente. Análogamente, generalmente hay u n nivel superior de concentración por encima del cual no se deriva ningún beneficio adicional al aumentar la concentración. En algunos casos, el aumento de la concentración por encima de un nivel particular da lugar a efectos no deseables o incluso peligrosos. Many bioactive agents that include pharmaceutical components, nutrients, vitamins, etc. They have a "functional window." That is, there is a range of concentrations over which these agents can be seen to provide some biological effect. When the concentration in the appropriate part of the body (for example, locally or as demonstrated by serum concentration) falls below a certain level, no beneficial effect can be attributed to the agent. Similarly, there is usually a higher level of concentration above which no additional benefit is derived from increasing the concentration. In some cases, increasing the concentration above a particular level results in undesirable or even dangerous effects.
Algunos agentes bioactivos tienen una semi-vida biológica prolongada y/o una amplia ventana funcional y, por tanto, pueden ser ocasionalmente administrados, manteniendo una concentración biológica funcional por encima de un período de tiempo sustancial (por ejemplo, 6 horas a varios días). En otros casos, la velocidad de desaparición es elevada y/o la ventana funcional es estrecha y, por tanto, para mantener una concentración biológica dentro de esta ventana, son necesarias dosis regulares (o incluso continuos) de una pequeña cantidad. Esto puede ser particularmente difícil cuando no son deseables vías no orales de administración (por ejemplo, administración parenteral), ya que la auto-administración puede ser difícil y, por tanto, provocar una inconveniencia y/o escaso cumplimiento. En estos casos, sería ventajoso que una administración única proporcionara agente activo a un nivel terapéutico a lo largo del período completo durante el cual es necesaria la actividad. Some bioactive agents have a prolonged biological half-life and / or a wide functional window and, therefore, can be occasionally administered, maintaining a functional biological concentration above a substantial period of time (e.g., 6 hours to several days) . In other cases, the disappearance rate is high and / or the functional window is narrow and, therefore, to maintain a biological concentration within this window, regular (or even continuous) doses of a small amount are necessary. This can be particularly difficult when non-oral routes of administration are not desirable (for example, parenteral administration), since self-administration can be difficult and, therefore, cause inconvenience and / or poor compliance. In these cases, it would be advantageous for a single administration to provide active agent at a therapeutic level throughout the entire period during which the activity is necessary.
El documento WO 2005/046642 se refiere al suministro de péptidos y proteínas en composiciones farmacéuticas y nutricionales en sistemas de suministro basados en lípidos y el documento WO 2005/070394 se refiere al suministro de agentes activos en composiciones y formulaciones anfifílicas. El documento WO 97/13528 se refiere a composiciones farmacéuticas para la administración de una sustancia activa a la piel o a través de la misma o de la superficie mucosal, mientras que el documento WO 98/47487 se refiere al suministro de fármacos bioadhesivos basados en cristales líquidos. El documento US 6464987 describe una composición farmacéutica fluida que permite la liberación controlada de al menos una sustancia activa. El documento US 5807573 se refiere a composiciones que contienen un diacil-glicerol, un fosfolípido y, opcionalmente, un líquido polar que forma una fase cristalina líquida en la que es disuelto o dispersado un material biológicamente activo. Los documentos US 5531925 y WO 93/06921 se refieren a partículas que comprenden fases cristalinas líquidas no laminares con aplicaciones como sistemas de suministro de fármacos. WO 2005/046642 refers to the supply of peptides and proteins in pharmaceutical and nutritional compositions in lipid-based delivery systems and WO 2005/070394 refers to the supply of active agents in amphiphilic compositions and formulations. WO 97/13528 refers to pharmaceutical compositions for the administration of an active substance to or through the skin or mucosal surface, while WO 98/47487 refers to the supply of crystal-based bioadhesive drugs. liquids US 6464987 describes a fluid pharmaceutical composition that allows the controlled release of at least one active substance. US 5807573 refers to compositions containing a diacyl glycerol, a phospholipid and, optionally, a polar liquid that forms a liquid crystalline phase in which a biologically active material is dissolved or dispersed. US 5531925 and WO 93/06921 refer to particles comprising non-laminar liquid crystalline phases with applications such as drug delivery systems.
La somatostatina una hormona de péptido cíclico de 14 residuos que tiene la secuencia Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys, en la que los dos residuos de cisteína están conectados por un puente de disulfuro para generar un giro tipo II en la secuencia de unión clave del Phe-Trp-Lys-Thr. La somatostatina es una hormona de péptidos natural también conocida como factor inhibidor de la liberación de hormona del crecimiento, y tiene una función como un antagonista de insulina, glucógeno y otras ciertas hormonas en la liberación de somatotrofina (hormona del crecimiento humano). La semi-vida biológica de la somatostatina natural es muy corta (1-3 minutos) y por tanto, por sí misma, no es un componente terapéutico viable, pero está resultando disponible un número creciente de análogos de somatostatina con actividades superiores y)o tiempos de desaparición más prolongados in vivo. Somatostatin is a 14-residue cyclic peptide hormone that has the sequence Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys, in which the two cysteine residues they are connected by a disulfide bridge to generate a type II turn in the key binding sequence of the Phe-Trp-Lys-Thr. Somatostatin is a natural peptide hormone also known as a growth hormone release inhibitor, and it has a function as an antagonist of insulin, glycogen and other certain hormones in the release of somatotrophin (human growth hormone). The biological half-life of natural somatostatin is very short (1-3 minutes) and therefore, by itself, is not a viable therapeutic component, but an increasing number of somatostatin analogues with superior activities and) or Longer disappearance times in vivo.
Los análogos de somatostatina, como octreótido, lanreótido, vapreótido y péptidos relacionados, se usan o están indicados en el tratamiento de una diversidad de estados en los que son normalmente administrados durante un período prolongado. Somatostatin analogues, such as octreotide, lanreotide, vapreotide and related peptides, are used or indicated in the treatment of a variety of conditions in which they are normally administered over a prolonged period.
El octreótido, por ejemplo, es el octa-péptido sintético con la secuencia D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol (puente de disulfuro 2-7) y normalmente es administrado como la sal de acetato. Diversos estudios clínicos caracterizan también el pamoato de octreótido. Este derivado retiene el giro clave Phe-(D)Trp-Lys-Thr pero, en contraste con la hormona natural, tiene una semi-vida termina de aproximadamente 1,7 horas. El octreótido es usado en el tratamiento de estados que incluyen tumores carcinoides y acromegalia, y después de una dosis inicial es proporcionado normalmente durante un período sostenido de semanas o, más comúnmente, muchos meses o años. Además, los análogos de somatostatina están indicados en el tratamiento de muchos cánceres, ya que se ha encontrado que una amplia diversidad de tumores expresan receptores de somatostatina. Son de particular interés los que expresan el receptor “sst(2)” y/o “sst(5)”. Octreotide, for example, is the synthetic octa-peptide with the sequence D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol (disulfide bridge 2-7) and is usually administered as the acetate salt Various clinical studies also characterize octreotide pamoate. This derivative retains the key Phe- (D) Trp-Lys-Thr spin but, in contrast to the natural hormone, has a half-life ends of approximately 1.7 hours. Octreotide is used in the treatment of conditions that include carcinoid tumors and acromegaly, and after an initial dose it is normally provided over a sustained period of weeks or, more commonly, many months or years. In addition, somatostatin analogs are indicated in the treatment of many cancers, since a wide variety of tumors have been found to express somatostatin receptors. Of particular interest are those expressing the "sst (2)" and / or "sst (5)" receptor.
La formulación “simple” más común de octreótido es “Santostatin” (marca registrada) de la empresa Novartis. Esta es una solución para inyección subcutánea (s.c.) y una dosis de 100 µg alcanza una concentración pico de 5,2 ng/ml en 0,4 horas después de la inyección. La duración de la acción puede se de hasta 12 horas, pero la dosificación s.c. The most common "simple" formulation of octreotide is "Santostatin" (registered trademark) of Novartis. This is a solution for subcutaneous injection (s.c.) and a dose of 100 µg reaches a peak concentration of 5.2 ng / ml in 0.4 hours after injection. The duration of the action can be up to 12 hours, but the dosage s.c.
generalmente se lleva a cabo cada 8 horas. Evidentemente, una inyección s.c. 3 veces al día durante períodos de meses o años no es un régimen de dosificación ideal. It usually takes place every 8 hours. Obviously, an injection s.c. 3 times a day for periods of months or years is not an ideal dosage regimen.
Con el fin de evitar la necesidad de múltiples inyecciones diarias de octreótido, está disponible otra formulación, “Santostatin LAR” (marca registrada). Esta es una formulación de octreótido en microesferas de polil(ácido lácticoco-glicólico) que, después de una nueva suspensión, puede ser administrada mediante inyección intra-muscular (i.m.). In order to avoid the need for multiple daily injections of octreotide, another formulation, "Santostatin LAR" (registered trademark) is available. This is an octreotide formulation in microspheres of poly (lactic-glycolic acid) that, after a new suspension, can be administered by intra-muscular injection (i.m.).
Los tumores carcinoides son tumores intestinales que surgen a partir de células especializadas con funciones de paracrina (células APUD). El tumor primario está comúnmente en el apéndice, en el que es clínicamente benigno. Los tumores carcinoides intestinales secundarios y metastéticos secretan cantidades excesivas de sustancias vasoactivas, que incluyen serotonina, bradiquinina, histamina, prostaglandinas y hormonas polipéptidas. El resultado clínico es el síndrome carcinoide (un síndrome de enrojecimiento cutáneo episódico, cianosis, espasmos abdominales y diarrea en un paciente con una enfermedad cardíaca valvular y, de forma menos común, asma y atrofia). Estos tumores pueden crecer en cualquier lugar en el tracto gastrointestinal (y en los pulmones) con aproximadamente un 90% en el apéndice. El resto se produce en el íleon, estómago, colon y recto. Actualmente, el tratamiento del síndrome carcinoide comienza con una inyección de bolo i.v. seguida de infusión i.v. Cuando se ha establecido un efecto suficiente sobre los síntomas, se comienza el tratamiento con una formulación de depósito de octreótido formulada en microesferas de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA). Sin embargo, durante las dos primeras semanas o más después de la inyección del depósito, se recomiendan inyecciones s.c. diarias con octreótido para compensar la liberación lenta desde las esferas de PLGA. Carcinoid tumors are intestinal tumors that arise from specialized cells with paracrine functions (APUD cells). The primary tumor is commonly in the appendix, in which it is clinically benign. Secondary and metastatic intestinal carcinoid tumors secrete excessive amounts of vasoactive substances, including serotonin, bradykinin, histamine, prostaglandins and polypeptide hormones. The clinical outcome is carcinoid syndrome (an episodic skin redness syndrome, cyanosis, abdominal spasms and diarrhea in a patient with valvular heart disease and, less commonly, asthma and atrophy). These tumors can grow anywhere in the gastrointestinal tract (and in the lungs) with approximately 90% in the appendix. The rest occurs in the ileum, stomach, colon and rectum. Currently, the treatment of carcinoid syndrome begins with a bolus injection i.v. followed by infusion i.v. When a sufficient effect on the symptoms has been established, treatment is started with an octreotide reservoir formulation formulated in poly (lactic-co-glycolic acid) (PLGA) microspheres. However, during the first two weeks or more after the injection of the reservoir, s.c. injections are recommended. daily with octreotide to compensate for the slow release from the PLGA spheres.
La acromegalia es un trastorno hormonal crónico e insidioso raro que se produce cuando la glándula pituitaria produce hormona del crecimiento (GH) en exceso. Lo más comúnmente afecta a adultos de edad media y puede conducir a una muerte prematura. Acromegaly is a rare chronic and insidious hormonal disorder that occurs when the pituitary gland produces excess growth hormone (GH). It most commonly affects middle-aged adults and can lead to premature death.
La diabetes mellitus, hipertensión y riesgo aumento de enfermedad cardiovascular son las consecuencias sanitarias más graves de la acromegalia. Además, los pacientes con acromegalia tienen un riesgo aumentado de desarrollar pólipos de colon, que pueden resultar cancerosos. La prevalencia de la acromegalia es de aproximadamente 60 casos por millón de población, y la incidencia es de 3,3 casos nuevos por millón por año. El término acromegalia procede de las palabras griegas para “extremidades” (acro) y “grande” (megalia), porque uno de los síntomas más comunes de este estado es un crecimiento anormal de las manos y los pies. Diabetes mellitus, hypertension and increased risk of cardiovascular disease are the most serious health consequences of acromegaly. In addition, patients with acromegaly have an increased risk of developing colon polyps, which can be cancerous. The prevalence of acromegaly is approximately 60 cases per million population, and the incidence is 3.3 new cases per million per year. The term acromegaly comes from the Greek words for "limbs" (acro) and "large" (megalia), because one of the most common symptoms of this state is abnormal growth of the hands and feet.
La acromegalia está causada por una sobreproducción prolongada de la hormona del crecimiento (GH) y una producción excesiva de factor I del crecimiento de tipo insulina (IGF-I). En un 98 por ciento de los casos, la sobreproducción de GH está provocada por un adenoma pituitario. La tasa de producción de GH y la agresividad del tumor varían de un paciente a otro. Generalmente, los tumores más agresivos se observan en pacientes más jóvenes. Acromegaly is caused by prolonged overproduction of growth hormone (GH) and excessive production of insulin-like growth factor I (IGF-I). In 98 percent of cases, overproduction of GH is caused by a pituitary adenoma. The rate of GH production and the aggressiveness of the tumor vary from one patient to another. Generally, more aggressive tumors are seen in younger patients.
La acromegalia es una enfermedad grave a menudo diagnosticada de forma tardía. Las tasas de morbilidad y mortalidad son elevadas, en particular, debido a los trastornos y enfermedades malignas cardiovasculares, cerebrovasculares y respiratorios asociados. Acromegaly is a serious disease often diagnosed late. The morbidity and mortality rates are high, in particular, due to the associated cardiovascular, cerebrovascular and respiratory malignancies and disorders.
El tratamiento de acromegalia es iniciado mediante un período de inyecciones s.c. tres veces al día (dosis diaria óptima = 300 µg de octreótido). Después de la última dosis s.c. y de observar que se proporciona un efecto adecuado, se comienza seguidamente un tratamiento con una formulación de depósito de octreótido formulado en poli/ácido láctico-co-glilcólico) (PLGA). Se hacen ajustes de dosis después de la medición de biomarcadores (HG y IGF-1), normalmente después de aproximadamente 3 meses. Acromegaly treatment is initiated by a period of injections s.c. three times a day (optimal daily dose = 300 µg octreotide). After the last dose s.c. and if a suitable effect is provided, a treatment is then started with an octreotide reservoir formulation formulated in poly / lactic-co-glycolic acid) (PLGA). Dose adjustments are made after biomarker measurement (HG and IGF-1), usually after approximately 3 months.
La formulación de liberación lenta de octreótido existente se basa en un tipo bien establecido de polímero degradante de formulación de depósito. Normalmente, estas formulaciones están basadas en un polímero biodegradable como poli(ácido láctico) (PLA) y/o poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) y pueden estar en la forma de una solución en un disolvente orgánico, un pre-polímero mezclado con un iniciador, partículas de polímero encapsuladas o (como en el caso del octreótido), microesferas polímeras. The existing octreotide slow release formulation is based on a well established type of depot formulation degrading polymer. Typically, these formulations are based on a biodegradable polymer such as poly (lactic acid) (PLA) and / or poly (lactic-co-glycolic acid) (PLGA) and may be in the form of a solution in an organic solvent, a pre -polymer mixed with an initiator, encapsulated polymer particles or (as in the case of octreotide), polymer microspheres.
El polímero o partículas de polímero atrapan el agente activo y son gradualmente degradadas, liberando el agente mediante difusión lenta y/o a medida que es absorbida la matriz. Ejemplos de estos sistemas incluyen los descritos en los documentos US 4938763, US5480656 y US6113943 y pueden dar lugar al suministro de agentes activos durante un perío9do de hasta varios meses. Sin embargo, estos sistemas tienen un cierto número de limitaciones que incluyen la complejidad de fabricación y dificultad de esterilización (especialmente las microesferas). La irritación local pr9ovocado por el ácido láctico y/o glicólico que es liberado en el sitio de la inyección es también un inconveniente apreciable. Hay también a menudo un procedimiento bastante complejo para preparar la dosis de inyección a partir del precursor de polvos. The polymer or polymer particles trap the active agent and are gradually degraded, releasing the agent by slow diffusion and / or as the matrix is absorbed. Examples of these systems include those described in US 4938763, US5480656 and US6113943 and may result in the supply of active agents for a period of up to several months. However, these systems have a number of limitations that include manufacturing complexity and sterilization difficulty (especially microspheres). Local irritation caused by lactic and / or glycolic acid that is released at the injection site is also an appreciable inconvenience. There is also often a fairly complex procedure for preparing the injection dose from the powder precursor.
Un inconveniente altamente significativo del sistema de depósito de octreótido en PLGA conocido es la complejidad de preparación para la persona encargada. El depósito es proporcionado en forma de un precursor de polvo de las microesferas que contienen octreótido, más un diluyente en el que estas deben ser uniformemente puestas en suspensión. La preparación satisfactoria del sistema de depósito para la administración requiere un método en múltiples etapas que debe ser seguido de forma precisa con el fin de asegurar que el precursor de polvo esté completamente saturado y en una suspensión uniforme antes de la inyección. El sistema de depósito debe ser seguidamente administrado de forma inmediata mediante un método que incluye el basculamiento de la jeringuilla para mantener una dispersión uniforme hasta el punto de la inyección intramuscular profunda en el glúteo. A highly significant drawback of the known PLGA octreotide deposition system is the complexity of preparation for the person in charge. The reservoir is provided in the form of a powder precursor of the microspheres containing octreotide, plus a diluent in which they must be uniformly suspended. Successful preparation of the delivery system for administration requires a multistage method that must be followed precisely in order to ensure that the powder precursor is fully saturated and in a uniform suspension before injection. The reservoir system should then be administered immediately by a method that includes tilting the syringe to maintain a uniform dispersion to the point of deep intramuscular injection in the buttock.
Una limitación adicional de los sistemas de depósito de octreótido en PLGA es que la dosificación no puede ser fácilmente adaptada para adecuarla a pacientes particulares. Se ha propuesto recientemente que la dosificación de análogos de somatostatina debe ser relativa al peso corporal del sujeto, ya que las concentraciones en plasma han mostrado una considerable variabilidad con el peso del sujeto. Sin embargo, un sistema de depósito que comprenda un polvo seco previamente pesado que se ponen en suspensión inestablemente en un vehículo para inyección no permite ningún control de este tipo, a menos que se proporcione una gama considerable de dosis previamente medidas. La suspensión no puede ser parcialmente administrada porque las partículas no están uniformemente en suspensión. Por tanto, sería una ventaja considerable tener un precursor de depósito homogéneo que permita que la administración de una dosis se decida sobre una base específica del sujeto en el momento de administración. An additional limitation of octreotide deposition systems in PLGA is that the dosage cannot be easily adapted to suit particular patients. It has recently been proposed that the dosage of somatostatin analogs should be relative to the subject's body weight, since plasma concentrations have shown considerable variability with the subject's weight. However, a reservoir system comprising a previously heavy dry powder that is unstably suspended in an injection vehicle does not allow any such control, unless a considerable range of previously measured doses is provided. The suspension cannot be partially administered because the particles are not uniformly suspended. Therefore, it would be a considerable advantage to have a homogeneous deposit precursor that allows the administration of a dose to be decided on a specific basis of the subject at the time of administration.
Desde un punto de vista del suministro de fármacos, las composiciones de depósito de polímeros tienen generalmente la desventaja de aceptar solamente contenidos relativamente bajos de fármacos y que tienen un perfil de liberación de “aumento brusco/detención”. La naturaleza de la matriz polímera, especialmente cuando es aplicada como una solución o pre-polímero, provoca un aumento brusco inicial de liberación de fármaco cuando la composición es administrada por primera vez. Esto está seguido de un período de liberación lenta, mientras comienza la degradación de la matriz, seguido finalmente de un aumento de la velocidad de liberación hasta el perfil sostenido deseado. Este perfil de liberación de aumento brusco/detención puede provocar la concentración in vivo de agente activo hasta una aumento brusco por encima de la ventana funcional inmediatamente después de la administración, seguidamente una nueva caída hasta la parte inferior de la ventana funcional durante el período de detención antes de alcanzar una concentración funcional sostenida. Evidentemente, desde un punto de vista funcional y toxicológico, este perfil de aumento brusco/detención no es deseable y podría ser peligroso. También puede limitar la concentración de equilibrio que puede ser proporcionada, debido al peligro de efectos adversos en el punto “pico”. From a drug supply point of view, polymer deposition compositions generally have the disadvantage of accepting only relatively low drug contents and having a "sharp increase / arrest" release profile. The nature of the polymer matrix, especially when applied as a solution or pre-polymer, causes an initial sharp increase in drug release when the composition is first administered. This is followed by a slow release period, while degradation of the matrix begins, finally followed by an increase in the release rate to the desired sustained profile. This sudden increase / arrest release profile may cause the in vivo concentration of active agent to a sharp increase above the functional window immediately after administration, then a further fall to the bottom of the functional window during the period of detention before reaching a sustained functional concentration. Obviously, from a functional and toxicological point of view, this profile of sharp increase / arrest is not desirable and could be dangerous. It can also limit the equilibrium concentration that can be provided, due to the danger of adverse effects at the "peak" point.
En el caso del octreótido, la ventana funcional varía en el intervalo de aproximadamente 0,8 a 20+ ng/ml. Un estudio clínico reciente indica que los valores más elevados son eficaces en pacientes con tumores carcinoides del intestino medio y el tratamiento de dosis elevada puede ser una adición importante a los recursos terapéuticos actuales para pacientes con tumores carcinoides del intestino medio progresivos y avanzados: Welin et al. (European Journal of Endocrinology 151 (2004) 107-112). Incluso así, como se indicó anteriormente, el uso de microesferas de PLGA provoca una detención de varias semanas durante las cuales deben ser proporcionadas inyecciones de “recuperación”. Evidentemente, sería una ventaja proporcionar un sistema de depósito que consiga un nivel de “plataforma” más rápidamente. La liberación de octreótido en conejos a partir de un producto de microesferas de PLGA fue estudiada por Comets et al. (J. Controlled Released 59 (1999) 197-05), por ejemplo, y esto indicó que la liberación de “tercera fase” de más de 85% del agente activo comenzó más de 15 días después de la administración. In the case of octreotide, the functional window varies in the range of about 0.8 to 20+ ng / ml. A recent clinical study indicates that higher values are effective in patients with carcinoid tumors of the midgut and high dose treatment may be an important addition to current therapeutic resources for patients with carcinoid tumors of the progressive and advanced gut: Welin et to the. (European Journal of Endocrinology 151 (2004) 107-112). Even so, as indicated above, the use of PLGA microspheres causes a detention of several weeks during which "recovery" injections should be provided. Obviously, it would be an advantage to provide a deposit system that achieves a "platform" level more quickly. The release of octreotide in rabbits from a PLGA microsphere product was studied by Comets et al. (J. Controlled Released 59 (1999) 197-05), for example, and this indicated that the "third phase" release of more than 85% of the active agent began more than 15 days after administration.
La baja capacidad de carga de contenido de los productos de depósito polímeros, así como la naturaleza de las micropartículas, provoca problemas adicionales de administración. En particular, debe ser inyectado un volumen relativamente elevado, de aproximadamente 5 ml, con el fin de portar la suspensión de micropartículas, y la suspensión puede bloquear fácilmente las agujas de la jeringuilla (de ahí la necesidad de una adherencia para los protocoles estrictos de administración), requiriendo así que se usa una aguja relativamente ancha (por ejemplo, calibre 19). Estos dos factores, así como la necesidad de una inyección i.m. profunda, dan lugar a una incomodidad considerable para el paciente durante la administración. Sería una ventaja considerable que el sistema de depósito pudiera estar provisto con volúmenes inferiores de administración, que sean administrables a través de una aguja de calibre más estrecha y/o que no requiera esta inyección profunda. The low content loading capacity of polymeric deposit products, as well as the nature of the microparticles, causes additional administration problems. In particular, a relatively high volume of approximately 5 ml must be injected in order to carry the microparticle suspension, and the suspension can easily block the syringe needles (hence the need for adhesion for strict protocols of administration), thus requiring a relatively wide needle (for example, 19 gauge). These two factors, as well as the need for an i.m. injection deep, give rise to considerable discomfort for the patient during administration. It would be a considerable advantage that the deposit system could be provided with lower administration volumes, which are administrable through a narrower gauge needle and / or that does not require this deep injection.
La fabricación de microgránulos de PLGA es adicionalmente una dificultad considerable con los sistemas de depósito de análogos de somatostatina existentes. En particular, como los gránulos son partículas, no pueden ser filtrados en condiciones estériles y, además, como el copolímero de PLGA funde a aproximadamente 40ºC, no pueden ser tratados con calor para la esterilidad. Como consecuencia, un procedimiento de fabricación del complejo debe ser realizado todo bajo condiciones de elevada esterilidad. The manufacture of PLGA microgranules is additionally a considerable difficulty with existing somatostatin analog deposit systems. In particular, since the granules are particles, they cannot be filtered under sterile conditions and, in addition, as the PLGA copolymer melts at approximately 40 ° C, they cannot be heat treated for sterility. As a consequence, a manufacturing process of the complex must be performed under conditions of high sterility.
Los presentes inventores han establecido ahora que proporcionando una formulación previa que comprende ciertos componentes anfifílicos, al menos un análogo de somatostatina y un disolvente biológicamente tolerable en una fase de baja viscosidad, como una solución molecular, una pre-formulación puede ser generada abordando muchas de las deficiencias de las formulaciones de depósito de análogos de somatostatina previas. En particular, la preformulación es fácil de fabricar, puede ser filtrada en condiciones estériles, tiene una baja viscosidad (permitiendo una administración fácil y menos dolorosa, normalmente por medio de una aguja estrecha), permite que se incorpore un nivel elevado de agente bioactivo (permitiendo así que se use una cantidad más pequeña de composición), requiere una inyección más superficial y)o forma una composición de depósito no laminar deseada in vivo que tiene un perfil de liberación de “aumento brusco” o de “no detención” controlable. La pre-formulación muestra una excelente estabilidad en almacenamiento e in vivo crucial para productos de actuación prolongada. Las composiciones se forman también a partir de materiales que son no tóxicos, biotolerables y biodegradables. The present inventors have now established that by providing a prior formulation comprising certain amphiphilic components, at least one somatostatin analogue and a biologically tolerable solvent in a low viscosity phase, such as a molecular solution, a pre-formulation can be generated by addressing many of the deficiencies of the deposit formulations of previous somatostatin analogues. In particular, the preformulation is easy to manufacture, can be filtered under sterile conditions, has a low viscosity (allowing easy and less painful administration, usually by means of a narrow needle), allows a high level of bioactive agent to be incorporated ( thus allowing a smaller amount of composition to be used), requires a more superficial injection and) or forms a desired non-laminar deposit composition in vivo having a controllable "abrupt" or "non-stop" release profile. The pre-formulation shows excellent storage stability and in vivo crucial for long acting products. The compositions are also formed from materials that are non-toxic, biotolerable and biodegradable.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona por tanto una pre-formulación que comprende una mezcla In a first aspect, the present invention therefore provides a pre-formulation comprising a mixture
de baja viscosidad de: a) al menos un diacil-glicerol; b) al menos una fosfatidil-colina; c) al menos un disolvente orgánico que contiene oxígeno; d) 0,1-10% p de al menos un análogo de somatostatina en que la relación de a:b está en el intervalo de 40:60 a 70:30; en que la pre-formulación forma, o es capaz de formar, al menos una estructura de fase cristalina líquida tras entrar Low viscosity of: a) at least one diacyl glycerol; b) at least one phosphatidyl choline; c) at least one organic solvent containing oxygen; d) 0.1-10% p of at least one somatostatin analog in which the ratio of a: b is in the range of 40:60 to 70:30; in which the pre-formulation forms, or is capable of forming, at least one liquid crystalline phase structure after entering
en contacto con un fluido acuoso. Generalmente, el fluido acuoso será un fluido corporal, particularmente un fluido extra-vascular, un fluido extracelular/fluido intersticial o plasma y la pre-formulación formará una estructura de fase cristalina líquida cuando in contact with an aqueous fluid. Generally, the aqueous fluid will be a body fluid, particularly an extra-vascular fluid, a fluid extracellular / interstitial fluid or plasma and the pre-formulation will form a liquid crystalline phase structure when
entre en contacto con este fluido (por ejemplo, in vivo). La pre-formulación de la invención generalmente no contendrá ninguna cantidad significativa de agua antes de la administración. En un segundo aspecto de la invención, se proporciona también un método de suministro de un análogo de come into contact with this fluid (for example, in vivo). The pre-formulation of the invention generally does not It will contain no significant amount of water before administration. In a second aspect of the invention, there is also provided a method of supplying an analogue of
somatostatina al cuerpo de un ser humano o un animal no humano (preferentemente mamífero), comprendiendo este método administrar por vía parenteral (por ejemplo, i.m. o preferentemente s.c.) una pre-formulación que comprende una mezcla de baja viscosidad de: somatostatin to the body of a human being or a non-human animal (preferably mammalian), this method comprising administering parenterally (for example, i.m. or preferably s.c.) a pre-formulation comprising a low viscosity mixture of:
a) al menos un diacil-glicerol; b) al menos una fosfatidil-colina; c) al menos un disolvente orgánico que contiene oxígeno; d) 0,1-10% p de al menos un análogo de somatostatina; en que la relación de a:b está en el intervalo de 40:60 a 70:30; de manera que se forme al menos una estructura de fase cristalina líquida tras entrar en contacto con un fluido a) at least one diacyl glycerol; b) at least one phosphatidyl choline; c) at least one organic solvent containing oxygen; d) 0.1-10% p of at least one somatostatin analog; in which the ratio of a: b is in the range of 40:60 to 70:30; so that at least one liquid crystalline phase structure is formed after coming into contact with a fluid
acuoso in vivo a continuación de la administración. Preferentemente, la pre-formulación administrada en este aqueous in vivo following administration. Preferably, the pre-formulation administered in this
método es una pre-formulación de la invención, como se describe en la presente memoria descriptiva. En un tercer aspecto de la invención, se proporciona también un método para el suministro local de un análogo de somatostatina al cuerpo de un ser humano o un animal no humano (preferentemente mamífero), comprendiendo este método la administración proximal a la zona de enfermedad (por ejemplo, un suministro intravitreal para el tratamiento de una retinopatía diabética en el que los no son deseados efectos sistémicos) de una pre-formulación que comprende una mezcla de baja viscosidad de: method is a pre-formulation of the invention, as described herein. In a third aspect of the invention, there is also provided a method for the local delivery of a somatostatin analog to the body of a human being or a non-human animal (preferably mammalian), this method comprising administration proximal to the disease zone ( for example, an intravitreal supply for the treatment of a diabetic retinopathy in which systemic effects are not desired) of a pre-formulation comprising a low viscosity mixture of:
a) al menos un diacil-glicerol; b) al menos una fosfatidil-colina; c) al menos un disolvente orgánico que contiene oxígeno; d) 0,1-10% p de al menos un análogo de somatostatina en que la relación de a:b está en el intervalo de 40:60 a 70:30; de manera que se forme al menos una estructura de fase cristalina líquida tras entrar en contacto con un fluido a) at least one diacyl glycerol; b) at least one phosphatidyl choline; c) at least one organic solvent containing oxygen; d) 0.1-10% p of at least one somatostatin analog in which the ratio of a: b is in the range of 40:60 to 70:30; so that at least one liquid crystalline phase structure is formed after coming into contact with a fluid
acuoso in vivo a continuación de la administración. Preferentemente, la pre-formulación administrada en este aqueous in vivo following administration. Preferably, the pre-formulation administered in this
método es una pre-formulación de la invención como se describe en la presente memoria descriptiva. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona también un método para la preparación de una composición de depósito cristalina líquida que comprende exponer una pre-formulación que comprende una mezcla de baja viscosidad de: Method is a pre-formulation of the invention as described herein. In a further aspect, the present invention also provides a method for the preparation of a liquid crystalline reservoir composition comprising exposing a pre-formulation comprising a mixture Low viscosity of:
a) al menos un diacil-glicerol; b) al menos una fosfatidil-colina; c) al menos un disolvente orgánico que contiene oxígeno; d) 0,1-10% p de al menos un análogo de somatostatina; en que la relación de a:b está en el intervalo de 40:60 a 70:30; a al menos un fluido acuoso in vivo. a) at least one diacyl glycerol; b) at least one phosphatidyl choline; c) at least one organic solvent containing oxygen; d) 0.1-10% p of at least one somatostatin analog; in which the ratio of a: b is in the range of 40:60 to 70:30; to at least one aqueous fluid in vivo.
Preferentemente, la pre-formulación administrada es una pre-formulación de la presente invención como se describe Preferably, the pre-formulation administered is a pre-formulation of the present invention as described.
en la presente memoria descriptiva. Todavía, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona la formación de una pre-formulación adecuada para la administración de un agente bioactivo a un sujeto (preferentemente un mamífero), comprendiendo dicho procedimiento formar una mezcla de baja viscosidad de in the present specification. Still, in a further aspect, the present invention provides the formation of a suitable pre-formulation for the administration of a bioactive agent to a subject (preferably a mammal), said comprising procedure form a low viscosity mixture of
a) al menos un diacil-glicerol; b) al menos una fosfatidil-colina; c) al menos un disolvente orgánico que contiene oxígeno; en que la relación de a:b está en el intervalo de 40:60 a 70:30; y disolver o dispersar la dispersión 0,1-10% p de al menos un análogo de somatostatina en la mezcla de baja a) at least one diacyl glycerol; b) at least one phosphatidyl choline; c) at least one organic solvent containing oxygen; in which the ratio of a: b is in the range of 40:60 to 70:30; and dissolve or disperse the 0.1-10% p dispersion of at least one somatostatin analog in the low mixture
viscosidad, o en al menos uno de los componentes a, g o c, antes de formar la mezcla de baja viscosidad. Preferentemente, la pre-formulación así formada es una formulación de la invención como se describe en la presente memoria descriptiva. viscosity, or at least one of the components a, g or c, before forming the low viscosity mixture. Preferably, the pre-formulation thus formed is a formulation of the invention as described herein.
Todavía, incluso en un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de una mezcla de baja viscosidad de: a) al menos un diacil-glicerol; b) al menos una fosfatidil-colina; c) al menos un disolvente orgánico que contiene oxígeno; d) 0,1-10% p de al menos un análogo de somatostatina; Still, even in a further aspect, the present invention provides the use of a low viscosity mixture. from: a) at least one diacyl glycerol; b) at least one phosphatidyl choline; c) at least one organic solvent containing oxygen; d) 0.1-10% p of at least one somatostatin analog;
en que la relación de a:b está en el intervalo de 40:60 a 70:30; en la fabricación de una pre-formulación para ser usada en la administración sostenida de dicho análogo de somatostatina, en que dicha pre-formulación es capaz de formar al menos una estructura de fase cristalina líquida tras ser puesta en contacto con un fluido acuoso. in which the ratio of a: b is in the range of 40:60 to 70:30; in the manufacture of a pre-formulation for use in the sustained administration of said analog of somatostatin, wherein said pre-formulation is capable of forming at least one liquid crystalline phase structure after being contacted with an aqueous fluid.
Todavía en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un mamífero humano o no humano que lo necesita con un análogo de somatostatina, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto una pre-formulación que comprende una mezcla de baja viscosidad de: Still in a further aspect, the present invention provides a method for the treatment of a human or non-human mammal that needs it with a somatostatin analog, said method comprising administering to said subject a pre-formulation comprising a low viscosity mixture of :
a) al menos un diacil-glicerol; b) al menos una fosfatidil-colina; d) al menos un disolvente orgánico que contiene oxígeno; d) 0,1-10% p de al menos un análogo de somatostatina; en que la relación de a:b está en el intervalo de 40:60 a 70:30. Preferentemente, el método de tratamiento es un método para el tratamiento de al menos un estado seleccionado a) at least one diacyl glycerol; b) at least one phosphatidyl choline; d) at least one organic solvent containing oxygen; d) 0.1-10% p of at least one somatostatin analog; in which the ratio of a: b is in the range of 40:60 to 70:30. Preferably, the treatment method is a method for the treatment of at least one selected state.
entre acromegalia, cánceres (como carcinomas y melanomas, tumores que expresan al menos un receptor de somatostatina, tumores sst(2)-positivos, tumores sst(5)-positivos, cánceres de próstata, tumores neuroendocrinos astro-entero-pancreáticos (GEP NE) y especialmente tumores carcinoides, insulinomas, gastrinomas, tumores de péptidos intestinales vasoactivos (VIP) y glucagonomas), hormona del crecimiento (GH) elevada, factor I de crecimiento de tipo insulina (IGF-I) elevado, hemorragia varicial (especialmente esofagal), problemas gastrointestinales inducidos por quimioterapia (como diarreas), linforrrea, retinopatía diabética, enfermedad ocular tiroidal, obesidad, pancreatitis y estados relacionados. between acromegaly, cancers (such as carcinomas and melanomas, tumors that express at least one somatostatin receptor, sst (2) -positive tumors, sst (5) -positive tumors, prostate cancers, astro-whole-pancreatic neuroendocrine tumors (GEP NE ) and especially carcinoid tumors, insulinomas, gastrinomas, vasoactive intestinal peptide tumors (VIP) and glucagonomas), elevated growth hormone (GH), elevated insulin-like growth factor (IGF-I), variceal hemorrhage (especially esophageal) , gastrointestinal problems induced by chemotherapy (such as diarrhea), lymphorerrhea, diabetic retinopathy, thyroid eye disease, obesity, pancreatitis and related conditions.
Todavía, en otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de: a) al menos un diacil-glicerol; b) al menos una fosfatidil-colina; c) al menos un disolvente orgánico que contiene oxígeno; d) 0,1-10% p de al menos un análogo de somatostatina; en que la relación de a:b está en el intervalo de 40:60 a 70:30; en la fabricación de un medicamento de pre-formulación de baja viscosidad para ser usado en la formación in vivo Still, in another aspect, the present invention provides the use of: a) at least one diacyl glycerol; b) at least one phosphatidyl choline; c) at least one organic solvent containing oxygen; d) 0.1-10% p of at least one somatostatin analog; in which the ratio of a: b is in the range of 40:60 to 70:30; in the manufacture of a low viscosity pre-formulation medicament for use in in vivo formation
de un depósito para el tratamiento de acromegalia, cáncer (como carcinomas y melanomas, tumores que expresan of a deposit for the treatment of acromegaly, cancer (such as carcinomas and melanomas, tumors that express
al menos un receptor de somatostatina, tumores sst(2)-positivos, tumores sst(5)-positivos, cánceres de próstata, tumores neuronedocrinos gastro-entero-pancreáticos (GEP NE) y especialmente tumores carcionoides, insulinomas, gastrinomas, tumores de péptidos intestinales vasoactivos (VPI)), hormona del crecimiento (GH) elevada, factor I de crecimiento (IGF-I) de tipo insulina elevado, hemorragia varicial (especialmente esofagal), problemas gastrointestinales inducidos por quimioterapia (como diarreas), linforrea, retinopatía diabética, enfermedad ocular tiroidal, obesidad, pancreatitis y/o estados relacionados. at least one somatostatin receptor, sst (2) -positive tumors, sst (5) -positive tumors, prostate cancers, gastro-whole-pancreatic neuronedocrine tumors (GEP NE) and especially carcinoid tumors, insulinomas, gastrinomas, peptide tumors vasoactive bowel (VPI)), high growth hormone (GH), high insulin growth factor I (IGF-I), variceal bleeding (especially esophageal), gastrointestinal problems induced by chemotherapy (such as diarrhea), lymphorea, diabetic retinopathy , thyroid eye disease, obesity, pancreatitis and / or related conditions.
Las pre-formulaciones de la presente invención son altamente ventajosas en cuanto que son estables en un almacenamiento prologado en su forma final “lista para la administración”. Como consecuencia, pueden ser fácilmente suministradas para una administración por profesionales sanitarios o por pacientes o sus cuidadores, que no necesitan ser profesionales sanitarios completamente adiestrados y pueden no tener la experiencia o habilidades para producir preparaciones complejas. The pre-formulations of the present invention are highly advantageous in that they are stable in an extended storage in its final "ready for administration" form. As a consequence, they can be easily provided for administration by healthcare professionals or by patients or their caregivers, who do not need to be fully trained healthcare professionals and may not have the experience or skills to produce complex preparations.
Todavía, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un dispositivo de administración desechable (que debe incluir también un componente de dispositivo) previamente cargado con una dosis medida de una preformulación de la presente invención. Este dispositivo contendrá normalmente una dosis única preparada para una administración y generalmente estará envasa en condiciones estériles de forma que la composición esté almacenada dentro del dispositivo hasta la administración. Los dispositivos adecuados incluyen cartuchos, ampollas y, particularmente, jeringuillas y cilindros de jeringuillas, con agujas integrales o con ajustes estándar (por ejemplo, luer) adaptados para aceptar una aguja desechable adecuada. Still, in a further aspect, the present invention provides a disposable delivery device (which must also include a device component) previously loaded with a measured dose of a preformulation of the present invention. This device will normally contain a single dose prepared for administration and will generally be packaged under sterile conditions so that the composition is stored within the device until administration. Suitable devices include cartridges, ampoules and, in particular, syringes and syringe cylinders, with integral needles or with standard settings (eg, luer) adapted to accept a suitable disposable needle.
Los dispositivos previamente rellenos de la invención pueden ser también adecuadamente incluidos en un etuche de administración, estuche que forma también un aspecto adicional de la invención. En todavía otro aspecto, la invención proporciona así un estuche para la administración de al menos un análogo de somatostatina, conteniendo dicho estuche una dosis medida de una formulación de la invención y, opcionalmente, un dispositivo de administración o componente para el mismo. Preferentemente, la dosis será mantenida dentro del dispositivo o componente, que será adecuado para una administración i.m. o, preferentemente, s.c. Los estuches pueden incluir componentes de administración adicionales como agujas, tapones, etc. y contendrán de forma opcional y preferente instrucciones para la administración Estas instrucciones se referirán normalmente a la administración mediante una vía como se describe en la presente memoria descriptiva y/o para el tratamiento de una enfermedad indicada con anterioridad en la presente memoria descriptiva. The previously filled devices of the invention can also be suitably included in an administration kit, a case that also forms a further aspect of the invention. In yet another aspect, the invention thus provides a kit for the administration of at least one somatostatin analog, said kit containing a measured dose of a formulation of the invention and, optionally, an administration device or component therefor. Preferably, the dose will be maintained within the device or component, which will be suitable for an i.m. administration. or, preferably, s.c. The cases may include additional administration components such as needles, caps, etc. and will optionally and preferably contain instructions for administration. These instructions will normally refer to administration by a route as described herein and / or for the treatment of a disease indicated above in this specification.
Las formulaciones de la presente invención generan una fase cristalina líquida no laminar a continuación de la administración. El uso de estructuras de fase no laminar (como fases cristalinas líquidas) en el suministro de agentes bioactivos está relativamente bien establecido en la actualidad. Estas estructuras se forman cuando un compuesto anfifílico es expuesto a un disolvente porque el anfifilo tiene grupos tanto polares como apolares que se agrupan para formar zonas polares y apolares. Estas zonas pueden solubilizar eficazmente compuestos tanto plares como apoplares. Además, muchas de las estructuras formadas por anfifilos en disolventes polares y/o apolares tienen una zona muy considerable de contorno polar/apolar en el que pueden ser adsorbidos y estabilizados otros compuestos anfifílicos. Los anfifilos pueden ser formulados también para proteger otros agentes activos, al menos hasta alguna medida, de entornos biológicos agresivos, que incluyen enzimas, y proporcionar así un control ventajoso sobre la estabilidad y liberación de otros agentes activos. The formulations of the present invention generate a non-laminar liquid crystalline phase following administration. The use of non-lamellar phase structures (such as liquid crystalline phases) in the supply of bioactive agents is relatively well established today. These structures are formed when an amphiphilic compound is exposed to a solvent because the amphiphile has both polar and apolar groups that group together to form polar and apolar zones. These zones can efficiently solubilize both plantar and apoplate compounds. In addition, many of the structures formed by amphiphiles in polar and / or apolar solvents have a very considerable area of polar / apolar contour in which other amphiphilic compounds can be adsorbed and stabilized. Amphiphiles can also be formulated to protect other active agents, at least to some extent, from aggressive biological environments, including enzymes, and thus provide advantageous control over the stability and release of other active agents.
La formación de zonas no laminares en los diagramas de fases del anfifilo/agua, anfifilo/aceite y anfifilo/aceite/agua es un fenómeno bien conocido. Estas fases incluyen fases cristalinas líquidas como las fases cúbica P, cúbica D, cúbica G y hexagonal, que son fluidas al nivel molecular pero muestran un orden significativo de amplia gama y la fase L3 que comprende un retículo continuo múltiplemente interconectado de láminas bicapas que son no laminares pero carecen del orden de amplia gama de las fases cristalinas líquidas. Dependiendo de su curvatura de las láminas de anfifilos, estas fases pueden ser descritas como normales (curvatura media hacia la zona apolar) o invertida (curvatura media hacia la zona polar). The formation of non-laminar zones in the phase diagrams of amphiphile / water, amphiphile / oil and amphiphile / oil / water is a well known phenomenon. These phases include liquid crystalline phases such as the cubic P, cubic D, cubic G and hexagonal phases, which are fluid at the molecular level but show a significant order of wide range and the L3 phase comprising a continuously interconnected multiple lattice of bilayer sheets that are not laminar but lack the order of wide range of liquid crystalline phases. Depending on their curvature of the amphiphilic sheets, these phases can be described as normal (medium curvature towards the apolar zone) or inverted (average curvature towards the polar zone).
Las fases cristalinas líquidas y L3 no laminares son sistemas termodinámicamente estables. Es decir, no son simplemente un estado meta-estable que se separará y/o reformará en forma de capas, fases laminares o similares, sino que son la forma termodinámicamente estable de la mezcla de lípido/disolvente. The liquid crystalline phases and non-laminar L3 are thermodynamically stable systems. That is, they are not simply a meta-stable state that will separate and / or reform in the form of layers, lamellar phases or the like, but they are the thermodynamically stable form of the lipid / solvent mixture.
Es importante que las pre-formulaciones de la invención no sean cristalinas líquidas antes de la administración porque la fase cristalina líquida en su volumen generalmente es altamente viscosa. Las pre-formulaciones, por tanto, son formulaciones cristalinas no líquidas de baja viscosidad, que experimentan un cambio de fases tras la administración para formar una masa cristalina líquida. Ejemplos particularmente preferidos de mezclas de baja viscosidad son soluciones moleculares y/o fases isotrópicas como las fases L2 y/o L3. Como se describe con anterioridad,, la Fase Le es una no laminar de láminas interconectadas que tiene alguna estructura de fases pero carece del orden de amplia gama de una fase cristalina líquida. Al contrario que las fases cristalinas líquidas, que generalmente son altamente viscosas, las fases L3 son de una viscosidad inferior. Obviamente, son adecuadas también mezclas de fase L3 y solución molecular y/o partículas de fase Le puestas en suspensión en una solución molecular en volumen de uno o más componentes. La fase L2 es la denominada fase “micelar invertida” o microemulsión. Las mizclas de baja viscosidad más preferidas son soluciones moleculares, fases L3 y sus mezclas. Las fases L2 son menos preferidas, excepto en el caso de fases L2 hinchadas, como se describe con posterioridad. It is important that the pre-formulations of the invention are not liquid crystalline before administration because the liquid crystalline phase in its volume is generally highly viscous. The pre-formulations, therefore, are non-liquid crystalline formulations of low viscosity, which undergo a phase change after administration to form a liquid crystalline mass. Particularly preferred examples of low viscosity mixtures are molecular solutions and / or isotropic phases such as phases L2 and / or L3. As described above, Phase Le is a non-laminar interconnected sheet that has some phase structure but lacks the wide range order of a liquid crystalline phase. Unlike the liquid crystalline phases, which are generally highly viscous, the L3 phases are of a lower viscosity. Obviously, mixtures of L3 phase and molecular solution and / or Le phase particles suspended in a volume molecular solution of one or more components are also suitable. The L2 phase is the so-called "inverted micellar" or microemulsion phase. The most preferred low viscosity mixtures are molecular solutions, L3 phases and mixtures thereof. L2 phases are less preferred, except in the case of swollen L2 phases, as described below.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión “mezcla de baja viscosidad” es usada para indicar una mezcla que puede ser fácilmente administrada a un sujeto y, en particular, fácilmente administrada por medio de una disposición estándar de jeringuilla y aguja. Esta puede estar indicada, por ejemplo, por la capacidad para ser suministrada a partir de una jeringuilla desechable de 1 ml a través de una aguja de pequeño calibre. Preferentemente, las mezclas de baja viscosidad pueden ser suministradas a través de una aguja de calibre 19 awg, preferentemente una aguja más pequeña que el calibre 19, más preferentemente 23 awg (o lo más preferentemente incluso calibre 27) mediante presión manual. En una realización particularmente preferida, la mezcla de baja viscosidad debe ser una mezcla capaz de pasar a través de una membrana de filtración esterilizada estándar como un filtro de jeringuilla de 0,22 µm. Un intervalo típico de viscosidades adecuadas sería, por ejemplo, 0,1 a 5000 mPas, preferentemente 1 a 1000 mPas a 20ºC. As used herein, the term "low viscosity mixture" is used to indicate a mixture that can be easily administered to a subject and, in particular, easily administered by means of a standard syringe and needle arrangement. This may be indicated, for example, by the ability to be supplied from a 1 ml disposable syringe through a small gauge needle. Preferably, the low viscosity blends can be supplied through a 19 awg gauge needle, preferably a smaller needle than the 19 gauge, more preferably 23 awg (or most preferably even 27 gauge) by manual pressure. In a particularly preferred embodiment, the low viscosity mixture should be a mixture capable of passing through a standard sterilized filtration membrane such as a 0.22 µm syringe filter. A typical range of suitable viscosities would be, for example, 0.1 to 5000 mPas, preferably 1 to 1000 mPas at 20 ° C.
Se ha observado que mediante la adición de pequeñas cantidades de disolvente de baja viscosidad, como se indica en la presente memoria descriptiva, se puede proporcionar un cambio muy significativo en la viscosidad. Como se indica en la Figura 1, por ejemplo, la adición de solamente un 5% de disolvente a una mezcla de lípidos puede reducir la viscosidad 100 veces y la adición de un 10% puede reducir la viscosidad hasta 10.000 veces. Con el fin de conseguir este efecto sinérgico no lineal de rebajar la viscosidad, es importante que se emplee un disolvente de viscosidad apropiadamente baja y polaridad adecuada. Estos disolventes incluyen los descritos con posterioridad en la presente memoria descriptiva. It has been observed that by adding small amounts of low viscosity solvent, as indicated herein, a very significant change in viscosity can be provided. As indicated in Figure 1, for example, the addition of only 5% solvent to a lipid mixture can reduce the viscosity 100 times and the addition of 10% can reduce the viscosity up to 10,000 times. In order to achieve this non-linear synergistic effect of lowering viscosity, it is important that a solvent of appropriately low viscosity and adequate polarity be employed. These solvents include those described later in the present specification.
La presente invención proporciona una pre-formulación que comprende componentes a, b, c y al menos un análogo de somatostatina, como se indica en la presente memoria descriptiva. Las cantidades de estos componentes estarán normalmente en el intervalo de 40-70% de a), 30-60% de b) y 0,1-10% de c), con el análogo de somatostatina presente a 0,1% hasta 10%. Todos los % están en peso en toda la memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa. Las formulaciones pueden consistir esencialmente tan solo en estos componentes y, en un aspecto, consistir completamente en estos componentes. Preferentemente, los intervalos para el componente a) son 43-60%, particularmente 45-55 y los intervalos preferibles del componente b) son 35-55%, particularmente 40 a 50%. The present invention provides a pre-formulation comprising components a, b, c and at least one somatostatin analog, as indicated herein. The amounts of these components will normally be in the range of 40-70% of a), 30-60% of b) and 0.1-10% of c), with the somatostatin analog present at 0.1% up to 10 %. All% are by weight throughout the specification, unless otherwise indicated. The formulations may consist essentially only of these components and, in one aspect, consist entirely of these components. Preferably, the ranges for component a) are 43-60%, particularly 45-55 and the preferable ranges for component b) are 35-55%, particularly 40 to 50%.
Las relaciones de a:b son normalmente 40:60 a 70:30, preferentemente 45:55 a 60:40 y, más preferentemente, The ratios of a: b are normally 40:60 to 70:30, preferably 45:55 to 60:40 and, more preferably,
48:52 a 55:45. Las relaciones de aproximadamente 50:50 son altamente eficaces. 48:52 to 55:45. The approximately 50:50 ratios are highly effective.
La cantidad de componente disolvente c) en la pre-formulación tendrá un efecto considerable sobre varias características. En particular, la viscosidad y la velocidad (y duración) de la liberación se alterarán significativamente con el nivel de disolvente. La cantidad de disolvente, por tanto, será al menos suficiente para proporcionar una mezcla de baja viscosidad, pero adicionalmente será determinada con el fin de proporcionar la velocidad de liberación deseada. Esta puede ser determinada mediante métodos rutinarios considerando los ejemplos posteriores. Normalmente, un nivel de 0,1 a 10% de disolvente proporcionará propiedades adecuadas de liberación y viscosidad. Este será preferentemente de 2 a 8% y una cantidad de aproximadamente 5% es altamente eficaz. The amount of solvent component c) in the pre-formulation will have a considerable effect on several characteristics. In particular, the viscosity and speed (and duration) of the release will be significantly altered with the level of solvent. The amount of solvent, therefore, will be at least sufficient to provide a low viscosity mixture, but additionally it will be determined in order to provide the desired release rate. This can be determined by routine methods considering the following examples. Normally, a level of 0.1 to 10% solvent will provide adequate release properties and viscosity. This will preferably be from 2 to 8% and an amount of approximately 5% is highly effective.
El descubrimiento destacable de los presentes inventores es que la proporción de disolvente en la formulación puede ser usada para “afinar” el perfil de liberación del agente activo durante los primeros pocos días de liberación. En particular, aunque todas las formulaciones de la invención tienen un efecto de “aumento brusco/detención” sorprendentemente bajo (de hecho, puede no haber período de detención en absoluto) y alcanzar un nivel de liberación de plataforma en pocos días (por ejemplo, 5 días, preferentemente 3 días, más preferentemente 1 día) de inyección, si se requiere una liberación de “aumento brusco”/inicial controlada de agente activo en los 1-2 primeros días, entonces esto puede ser proporcionado aumentando la proporción de disolvente hasta la zona superior del intervalo anteriormente proporcionado. Por el contrario, en la zona media a inferior del intervalo, se proporciona una formulación que proporcione un depósito esencialmente sin aumento brusco y rápida caída hasta el nivel de liberación de plataforma. The remarkable discovery of the present inventors is that the proportion of solvent in the formulation can be used to "fine tune" the release profile of the active agent during the first few days of release. In particular, although all the formulations of the invention have a surprisingly low "rise / stop" effect (in fact, there may be no detention period at all) and reach a platform release level in a few days (for example, 5 days, preferably 3 days, more preferably 1 day) of injection, if a controlled "sudden increase" / initial release of active agent is required in the first 1-2 days, then this can be provided by increasing the proportion of solvent to the upper zone of the interval provided above. On the contrary, in the middle to lower range of the range, a formulation is provided that provides a deposit essentially without sharp increase and rapid fall to the platform release level.
Por tanto, en una realización, la presente invención proporciona formulaciones y depósitos que contienen aproximadamente 0,1 a 6% p de componente c) y que tienen una baja liberación del compuesto activo durante los primeros días después de la administración (“perfil sin aumento brusco”). En una realización alternativa, la presente invención proporciona formulaciones y depósitos que contienen aproximadamente 6,5 a 10% de componente c) y que tienen una liberación inicial elevada del compuesto activo durante los primeros días después de la administración (“perfil de aumento brusco”). Thus, in one embodiment, the present invention provides formulations and deposits containing approximately 0.1 to 6% p of component c) and having a low release of the active compound during the first days after administration ("profile without increase abrupt"). In an alternative embodiment, the present invention provides formulations and deposits that contain approximately 6.5 to 10% of component c) and that have a high initial release of the active compound during the first days after administration ("sharp increase profile" ).
La liberación inicial baja (“perfil sin aumento brusco”) de agente activo se define de forma que el área bajo una concentración en plasma frente al tiempo de la curva durante las primeras 24 horas sea menor que un 15% del área bajo la curva para la curva completa (medida o extrapolada desde tiempo 0 hasta infinito o desde tiempo 0 hasta el valor del tiempo de la toma de muestras), más preferentemente menor que 10% y lo más preferentemente menor que 7%. Además, la caída hasta los niveles de concentración en plasma de plataforma después del pico inicial debe ser rápida, de forma que la plataforma se alcance en 48 horas, más preferentemente en 24 horas y lo más preferentemente en 12 horas. Inversamente, una liberación inicial elevada (“perfil de aumento brusco”) es tal que más de un 15% de agente activo es liberado en 24 horas y más preferentemente, más de 20% es liberado durante las primeras 24 horas. La caída hasta la plataforma no se producirá hasta después de 36 horas, más preferentemente después de 48 horas y lo más preferentemente después de 72 horas. Es preferible que cada uno de estos perfiles se combine con un rápido asentamiento de la concentración de agente activo hasta el nivel de “plataforma”. Por ejemplo, la concentración en plasma después de 10 días debe ser de no más de 50% mayor o menor que la concentración media de los días 5 a 20. Preferentemente, será de no más de 30% y, más preferentemente, no más de 20%. The low initial release (“profile without sharp increase”) of active agent is defined so that the area under a plasma concentration versus the time of the curve during the first 24 hours is less than 15% of the area under the curve for the complete curve (measured or extrapolated from time 0 to infinity or from time 0 to the time value of sampling), more preferably less than 10% and most preferably less than 7%. In addition, the fall to the plasma concentration levels of the platform after the initial peak should be rapid, so that the platform is reached in 48 hours, more preferably in 24 hours and most preferably in 12 hours. Conversely, a high initial release ("sharp increase profile") is such that more than 15% of active agent is released within 24 hours and more preferably, more than 20% is released during the first 24 hours. The fall to the platform will not occur until after 36 hours, more preferably after 48 hours and most preferably after 72 hours. It is preferable that each of these profiles be combined with a rapid settlement of the active agent concentration to the "platform" level. For example, the plasma concentration after 10 days should be no more than 50% greater or less than the average concentration on days 5 to 20. Preferably, it will be no more than 30% and, more preferably, no more than twenty%.
Como se indicó anteriormente, la cantidad de componente c en las pre-formulaciones de la invención será al menos suficiente para proporcionar una mezcla de baja viscosidad (por ejemplo, una solución molecular, véase lo que antecede) de componentes a, b y c y será fácilmente determinada para cualquier combinación particular de componentes mediante métodos estándar. El comportamiento de fases en sí puede ser analizado mediante técnicas como observación visual en combinación con microscopía de luz polarizada, resonancia magnética nuclear y microscopía electrónica de crio-transmisión (crio-TEM) para buscar soluciones, fases L2 o L3 o fases cristalinas líquidas. La viscosidad puede ser medida directamente por medios estándar. Como se describió anteriormente, una viscosidad práctica apropiada es la que pueda ser eficazmente manejada en jeringuillas y particularmente filtrada en condiciones estériles. Esto será fácilmente valorado como se indica en la presente memoria descriptiva. As indicated above, the amount of component c in the pre-formulations of the invention will be at least sufficient to provide a mixture of low viscosity (eg, a molecular solution, see above) of components a, b and c will be readily determined. for any particular combination of components by standard methods. The phase behavior itself can be analyzed by techniques such as visual observation in combination with polarized light microscopy, nuclear magnetic resonance and cryo-transmission electron microscopy (cryo-TEM) to look for solutions, L2 or L3 phases or liquid crystalline phases. The viscosity can be measured directly by standard means. As described above, an appropriate practical viscosity is that which can be effectively handled in syringes and particularly filtered under sterile conditions. This will be easily assessed as indicated herein.
El componente “a” como se indica en la presente memoria descriptiva es al menos un diacil-glicerol (DAG) y, por tanto, tiene dos grupos de “cola” no polares Los dos grupos no polares pueden tener un número igual o diferente de átomos de carbono y pueden ser independientemente saturados o insaturados. Ejemplos de grupos no polares incluyen grupos alquilo y alquenilo de C6-C32, que están presentes normalmente como los ésteres de ácidos carboxílicos de cadena larga. Estos son descritos a menudo mediante una referencia al número de átomos de carbono y el número de insaturaciones en la cadena carbonada. Por tanto, CX:Z indica una cadena hidrocarbonada que tiene X átomos de carbono y X insaturaciones. Ejemplos particulares incluyen los grupos capropilo (C6:0), cariloilo (C8:0), caprilo (C10:0), lauroilo (C12:0), miristoilo (C14:0), palmitoilo (C16:0), fitanoñilo (C16:0), palmitoleoilo (C16:1), estearoilo (C18:0), oleoilo (C18:1), elaidoilo (C18:1), linoleoilo (C18:2), linolenoilo (C18:3), araquidonoilo (C20:4), behenoilo (C22:0) y lignocerolilo (C24:9:). Por tanto, las cadenas no polares típicas están basadas en los ácidos grasos de lípidos de ésteres naturales, que incluyen los ácidos caproico, caprílico, cáprico, láurico, mirístico, palmítico, fitánico, palmitólico, esteárico, oleico, elaídico, linoleico, linolénico, araquidónico, behénico o lignocérico, o los correspondientes alcoholes. Las cadenas no polares preferidas con los ácidos palmítico, esteárico, oleico y linoleico, particularmente le ácido oleico. The "a" component as indicated herein is at least one diacyl glycerol (DAG) and therefore has two non-polar "tail" groups. The two non-polar groups may have an equal or different number of carbon atoms and can be independently saturated or unsaturated. Examples of non-polar groups include C6-C32 alkyl and alkenyl groups, which are normally present as the long chain carboxylic acid esters. These are often described by reference to the number of carbon atoms and the number of unsaturations in the carbon chain. Therefore, CX: Z indicates a hydrocarbon chain having X carbon atoms and X unsaturations. Particular examples include the groups capropyl (C6: 0), cariloyl (C8: 0), capryl (C10: 0), lauroyl (C12: 0), myristoyl (C14: 0), palmitoyl (C16: 0), phyanoñyl (C16 : 0), palmitoleoyl (C16: 1), stearoyl (C18: 0), oleoyl (C18: 1), elaidoyl (C18: 1), linoleoyl (C18: 2), linolenoyl (C18: 3), arachidonoyl (C20: 4), behenoyl (C22: 0) and lignocerolyl (C24: 9 :). Therefore, typical non-polar chains are based on lipid fatty acids from natural esters, which include caproic, caprylic, capric, lauric, myristic, palmitic, phytanic, palmitolic, stearic, oleic, elaidic, linoleic, linolenic acids, arachidonic, behenic or lignoceric, or the corresponding alcohols. Preferred non-polar chains with palmitic, stearic, oleic and linoleic acids, particularly oleic acid.
Pueden ser usadas mezclas de cualquier número de lípidos de diacilo como componente a. Preferentemente, este componente incluirá al menos una parte de dioleato de glicerol (GDO). Un ejemplo altamente preferido es DAG que comprende al menos 50%, preferentemente al menos 80% e incluso que comprende sustancialmente 100% de GDO. Mixtures of any number of diacil lipids can be used as component a. Preferably, this component will include at least a portion of glycerol dioleate (GDO). A highly preferred example is DAG comprising at least 50%, preferably at least 80% and even comprising substantially 100% GDO.
Como el GDO y otros diacil-gliceroles son productos derivados de fuentes naturales, generalmente hay una cierta proporción de lípido “contaminante” que tiene otras longitudes de cadena, etc. En un aspecto, el GDO como se usa en la presente invención es usado p0or tanto para indicar cualquier calidad comercial de GDO con impurezas acompañantes (es decir, GDO de pureza comercial). Estas impurezas pueden ser separadas y retiradas mediante purificación, pero raramente es necesario proporcionar la calidad que es congruente. Sin embargo, si es necesario, el “GDO” puede ser GDO esencialmente de pureza química, como al menos 80% puro, preferentemente al menos 85% puro y, más preferentemente, GDO al menos 90% puro. Since GDO and other diacyl glycerols are products derived from natural sources, there is generally a certain proportion of "contaminant" lipid that has other chain lengths, etc. In one aspect, the GDO as used in the present invention is used both to indicate any commercial quality of GDO with accompanying impurities (ie, commercial purity GDO). These impurities can be separated and removed by purification, but it is rarely necessary to provide the quality that is congruent. However, if necessary, the "GDO" may be GDO essentially of chemical purity, such as at least 80% pure, preferably at least 85% pure and, more preferably, GDO at least 90% pure.
El componente “b” en la presente invención es al menos una fosfatidil-colina (PC). Como con el componente a, este componente comprende un grupo de cabeza polar y al menos un grupo de cola no polar. La diferencia entre los componentes a y g se basa principalmente en el grupo polar. Las partes no polares, por tanto, pueden ser adecuadamente derivadas de los ácidos grasos o correspondientes alcoholes anteriormente considerados para el componente a. Como con el componente a), la PC contendrá dos grupos no polares. Component "b" in the present invention is at least one phosphatidyl choline (PC). As with component a, this component comprises a polar head group and at least one non-polar tail group. The difference between the components a and g is mainly based on the polar group. The non-polar parts, therefore, can be suitably derived from the fatty acids or corresponding alcohols previously considered for component a. As with component a), the PC will contain two non-polar groups.
La parte de fosfatidil-colina, incluso más adecuadamente que cualquier parte de diacil-glicerol, puede ser derivada de una fuente natural. Las fuentes adecuadas de fosfolípidos incluyen huevo, corazón (por ejemplo, bovino(, cerebro, hígado (por ejemplo, bovino) y fuentes vegetales que incluyen soja. Estas fuentes pueden proporcionar uno The phosphatidyl choline part, even more suitably than any part of diacyl glycerol, can be derived from a natural source. Suitable sources of phospholipids include egg, heart (e.g., bovine (, brain, liver (e.g., bovine)) and plant sources that include soy. These sources may provide one
o más constituyentes del componente b, que puede comprender cualquier mezcla de fosfolípidos. Puede ser usado cualquier PC única o una mezcla de PC de estas u otras fuentes, pero son altamente adecuadas las mezclas que comprende PC de soja o PC de huevo. Es preferida PC con al menos 50% de PC de soja, más preferentemente al menos 75% de PC de soja y, lo más preferente, PC de soja esencialmente pura, aunque las m ezclas de PC de soja y huevo para las mismas proporciones son también altamente eficaces. or more constituents of component b, which may comprise any mixture of phospholipids. Any single PC or a mixture of PCs from these or other sources can be used, but mixtures comprising soy PC or egg PC are highly suitable. PC with at least 50% soybean PC, more preferably at least 75% soybean PC and, most preferably, essentially pure soybean PC is preferred, although the mixtures of soybean and egg PCs for the same proportions are also highly effective.
Como las pre-formulaciones de la invención van a ser administradas a un sujeto para la liberación controlada de un agente activo de análogo de somatostatina, es importante que los componentes sean biocompatibles. A este respecto, las pre-formulaciones de la presente invención son altamente ventajosas ya que tanto la PC como el DAG son bien tolerados y se descomponen in vivo en componentes que están presentes de forma natural en el cuerpo de un mamífero. Since the pre-formulations of the invention are to be administered to a subject for the controlled release of an active somatostatin analog agent, it is important that the components be biocompatible. In this regard, the pre-formulations of the present invention are highly advantageous since both PC and DAG are well tolerated and decompose in vivo into components that are naturally present in the body of a mammal.
Una combinación particularmente favorable de componentes a y b son GDO con PC, especialmente GDO con PC de soja y/o PC de huevo. A particularly favorable combination of components a and b are GDO with PC, especially GDO with soy PC and / or egg PC.
El componente “c” de las pre-formulaciones de la invención es un disolvente orgánico que contiene oxígeno. Como la pre-formulación va a generar una composición de depósito a continuación de la administración (por ejemplo, in vivo), tras entrar en contacto con un fluido acuoso, es deseable que este disolvente sea tolerable por el sujeto y sea capaz de mezclarse con el fluido acuoso y/o de difundir o disolver la pre-formulación en el fluido acuoso. Por tanto, son preferidos los disolventes que tienen una solubilidad en agua al menos moderada. Component "c" of the pre-formulations of the invention is an organic solvent containing oxygen. Since the pre-formulation will generate a depot composition after administration (for example, in vivo), after coming into contact with an aqueous fluid, it is desirable that this solvent is tolerable by the subject and is capable of mixing with the aqueous fluid and / or to diffuse or dissolve the pre-formulation in the aqueous fluid. Therefore, solvents having at least moderate water solubility are preferred.
En una versión preferida, el disolvente es tal que una adición relativamente pequeña a la composición que comprende a y b, es decir, preferentemente por debajo de 10%, proporciona unas amplias reducciones de la viscosidad de un orden de magnitud o más. Como se describe en la presente memoria descriptiva, la adición de 10% de disolvente puede proporcionar una reducción de dos, tres o incluso cuatro órdenes de magnitud en la viscosidad sobre la composición exenta de disolvente, incluso si esa composición es una solución o fase L2 que no contiene disolvente, o un disolvente inadecuado como agua o glicerol. In a preferred version, the solvent is such that a relatively small addition to the composition comprising a and b, that is, preferably below 10%, provides ample viscosity reductions of an order of magnitude or more. As described herein, the addition of 10% solvent can provide a reduction of two, three or even four orders of magnitude in viscosity over the solvent-free composition, even if that composition is a solution or L2 phase. It contains no solvent, or an inappropriate solvent such as water or glycerol.
Los disolventes típicos adecuados para ser usados como componente c incluyen al menos un disolvente seleccionado entre alcoholes, cetonas, ésteres (incluidas lactonas), éteres, amidas y sulfóxidos. Los alcoholes son particularmente adecuados y forman la clase preferida de disolventes. Ejemplos de alcoholes adecuados incluyen etanol, isorporpanol y glicerol-formal. El etanol es el más preferido. Los monooles son preferidos respectos a los dioles y polioles. Cuando se usan dioles o polioles, esto se hace preferentemente en combinación con al menos una cantidad igual de monool u otro disolvente preferido. Ejemplos de cetonas incluyen acetona, n-metil-pirrolidona (NMP), 2-pirrolidona y carbonato de propileno. Los éteres adecuados incluyen dietil-éter, glicofurol, dietilenglicol, monoetil-éter, dimetil-isobarbida y polietilenglicoles. Los ésteres adecuados incluyen acetato de etilo y acetato de isopropilo y el sulfuro de dimetilo es un disolvente de sulfuro adecuado. Las amidas y sulfóxidos adecuados incluyen dimetilacetamida (DMA) y dimetilsulfóxido (DMSO), respectivamente. Typical solvents suitable for use as component c include at least one solvent selected from alcohols, ketones, esters (including lactones), ethers, amides and sulfoxides. The alcohols are particularly suitable and form the preferred class of solvents. Examples of suitable alcohols include ethanol, isorporpanol and glycerol-formal. Ethanol is the most preferred. Monols are preferred respectively to diols and polyols. When diols or polyols are used, this is preferably done in combination with at least an equal amount of monool or other preferred solvent. Examples of ketones include acetone, n-methyl-pyrrolidone (NMP), 2-pyrrolidone and propylene carbonate. Suitable ethers include diethyl ether, glycolurol, diethylene glycol, monoethyl ether, dimethyl isobarbide and polyethylene glycols. Suitable esters include ethyl acetate and isopropyl acetate and dimethyl sulfide is a suitable sulfide solvent. Suitable amides and sulfoxides include dimethylacetamide (DMA) and dimethylsulfoxide (DMSO), respectively.
Una combinación altamente preferida es PC de soja, GDO y etanol. A highly preferred combination is soy PC, GDO and ethanol.
Es preferible que poco o nada del componente c contenga hidrocarburos sustituidos con halógeno, ya que estos tienen tener una biocompatibilidad inferior. Cuando sea necesaria una parte de disolvente halogenado, como diclorometano, esta proporción será generalmente minimizada. It is preferable that little or nothing of component c contains halogen substituted hydrocarbons, since these have a lower biocompatibility. When a part of halogenated solvent, such as dichloromethane, is necessary, this proportion will generally be minimized.
El componente c, como se usa en la presente memoria descriptiva, puede ser un disolvente único o una mezcla de disolventes adecuados, pero generalmente será de baja viscosidad. Esto es importante porque uno de los aspectos claves de la presente invención es que proporciona pre-formulaciones que sean de baja viscosidad y una función principal de un disolvente adecuado es reducir esta viscosidad. Esta reducción será una combinación del efecto de la inferior viscosidad del disolvente y el efecto de las interacciones entre el disolvente y la composición lípida. Una observación de los presentes inventores es que los disolventes que contienen oxígeno de baja viscosidad descritos en la presente memoria descriptiva tenga interacciones moleculares altamente ventajosas e inesperadas con las partes lípidas de la composición, proporcionando así una reducción no lineal de la viscosidad con la adición de un pequeño volumen de disolvente. Component c, as used herein, may be a single solvent or a mixture of suitable solvents, but will generally be of low viscosity. This is important because one of the key aspects of the present invention is that it provides pre-formulations that are of low viscosity and a major function of a suitable solvent is to reduce this viscosity. This reduction will be a combination of the effect of the lower viscosity of the solvent and the effect of the interactions between the solvent and the lipid composition. An observation of the present inventors is that the solvents containing low viscosity oxygen described herein have highly advantageous and unexpected molecular interactions with the lipid parts of the composition, thus providing a non-linear reduction of viscosity with the addition of A small volume of solvent.
La viscosidad del componente c disolvente de “baja viscosidad” (disolvente único o mezcla) debe ser normalmente de no más de 18 mPas a 20ºC. Este es preferentemente no más de 15 mPas, más preferentemente no más de 10 mPas y, lo más preferentemente, no más de 7 mPas a 20ºC. The viscosity of the "low viscosity" solvent component c (single solvent or mixture) should normally be no more than 18 mPas at 20 ° C. This is preferably no more than 15 mPas, more preferably no more than 10 mPas and, most preferably, no more than 7 mPas at 20 ° C.
Una ventaja adicional de las presentes pre-formulaciones es que puede ser incorporado un nivel superior de agente bioactivo en el sistema. En particular, mediante la elección apropiada de los componentes a-c (especialmente c), pueden ser disueltos o puestos en suspensión niveles elevados de agente activo en las pre-formulaciones. Esto permite una reducción del volumen administrado y, por tanto, una menor incomodidad a los sujetos. An additional advantage of the present pre-formulations is that a higher level of bioactive agent can be incorporated into the system. In particular, by the appropriate choice of components a-c (especially c), high levels of active agent can be dissolved or suspended in the pre-formulations. This allows a reduction in the volume administered and, therefore, less discomfort to the subjects.
Las pre-formulaciones de la presente invención normalmente no contienen cantidades significativas de agua. Como es esencialmente imposible separar cada cantidad residual de agua de una composición lípida, esto debe ser considerado como una indicación de que solamente existe esta cantidad residual mínima de agua que no puede ser fácilmente separada. Esta cantidad será generalmente menor que 1% en peso, preferentemente menor que 0,5% en peso de la pre-formulación. En un aspecto preferido, las pre-formulaciones de la invención no contienen glicerol, etilenglicol ni propilenglicol y contienen no más de una cantidad residual de agua, como se acaba de describir. The pre-formulations of the present invention usually do not contain significant amounts of water. As it is essentially impossible to separate each residual amount of water from a lipid composition, this should be considered as an indication that there is only this minimum residual amount of water that cannot be easily separated. This amount will generally be less than 1% by weight, preferably less than 0.5% by weight of the pre-formulation. In a preferred aspect, the pre-formulations of the invention do not contain glycerol, ethylene glycol or propylene glycol and contain no more than a residual amount of water, as just described.
Las pre-formulaciones de la presente invención contienen uno o más análogos de somatostatina (que están previstos por cualquier reverencia a “agentes activos” en la presente memoria descriptiva). Como la somatostatina es una hormona péptida, los análogos típicos de somatostatina serán péptidos, especialmente de 14 o menos aminoácidos. Preferentemente, estos péptidos serán estructuralmente restringidos tal como por ser cíclicos y/o tener al menos una reticulación intra-molecular. Son altamente adecuadas reticulaciones de amida, éster o particularmente disulfuro. Los péptidos restringidos preferidos exhibirán un giro de tipo 2. Este giro está presente en la zona clave de la somatostatina. Los péptidos pueden contener solamente aminoácidos seleccionados entre los 20 -aminoácidos indicados en el código genético o, más preferentemente, pueden contener sus isómeros y otros aminoácidos naturales o no naturales (generalmente aminoácidos , o ) y sus análogos y derivados. The pre-formulations of the present invention contain one or more somatostatin analogs (which are provided by any reverence for "active agents" herein). Since somatostatin is a peptide hormone, typical somatostatin analogs will be peptides, especially 14 or less amino acids. Preferably, these peptides will be structurally restricted such as by being cyclic and / or having at least one intra-molecular cross-linking. Cross-links of amide, ester or particularly disulfide are highly suitable. Preferred restricted peptides will exhibit a spin of type 2. This spin is present in the key area of somatostatin. The peptides may contain only amino acids selected from the 20 aminoácidos-amino acids indicated in the genetic code or, more preferably, may contain their isomers and other natural or non-natural amino acids (generally amino acids , or ) and their analogues and derivatives.
Los términos y expresiones “análogos de somatostatina”, “octreótido”, “lanreótido” y otros activos citados en la presente memoria descriptiva incluyen evidentemente sus sales y derivados farmacéuticamente aceptables. normalmente, por ejemplo, el “octreótido” citado en la presente memoria descriptiva será la sal más común, acetato de octreótido, pero la molécula libre, o cualquier otra sal biológicamente aceptable, como el hidrocloruro, pamoato, citrato, etc. está también abarcado por los términos, salvo que el contexto lo excluya. The terms and expressions "somatostatin analogs", "octreotide", "lanreotide" and other active agents cited herein clearly include their pharmaceutically acceptable salts and derivatives. normally, for example, the "octreotide" cited herein will be the most common salt, octreotide acetate, but the free molecule, or any other biologically acceptable salt, such as hydrochloride, pamoate, citrate, etc. It is also encompassed by the terms, unless the context excludes it.
Los derivados de aminoácidos son especialmente útiles en las terminaciones de los péptidos, en las que el grupo terminal amino o carboxilato puede estar sustituido con cualquier otro grupo funcional como hidroxi, alcoxi, carboxi, éster, amido, tio, amino, alquilamino, di- o tri-alquilamino, alquilo (mediante lo cual se quiere decir en toda la presente memoria descriptiva alquilo C1-C12, preferentemente alquilo C1-C6, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso- sec- o t-butilo, etc.), arilo (por ejemplo, fenilo, bencilo, naftilo, etc.) u otros grupos funcionales, preferentemente con al menos un heteroátomo y que tengan preferentemente no más de 10 átomos de carbono en total, preferentemente no más de 6. The amino acid derivatives are especially useful in the terminations of the peptides, in which the amino or carboxylate terminal group may be substituted with any other functional group such as hydroxy, alkoxy, carboxy, ester, amido, thio, amino, alkylamino, di- or tri-alkylamino, alkyl (by which it is meant herein C1-C12 alkyl, preferably C1-C6 alkyl, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-sec - or t-butyl, etc.), aryl (for example, phenyl, benzyl, naphthyl, etc.) or other functional groups, preferably with at least one heteroatom and preferably having no more than 10 carbon atoms in total, preferably no more than 6.
Los análogos de somatostatina particularmente preferidos son péptidos restringidos de 6 a 10 alfa-aminoácidos, de los que ejemplos particulares incluyen octreótido, lanreótido (de secuencia NH2-(D)Naph-Cys-Tyr-(D)Trp-Lyx-ValCys-Thr-CONH2 y su derivado cíclico de secuencia NH2-(D)-Naph-Cys-Tyr-(D)Phe-Lys-Val-Cys-Thr-CONH2 que tienen ambos una reticulación de disulfuro intramolecular Cys-Cys) y vapreótido. El más preferido es octreótido. Particularly preferred somatostatin analogs are restricted peptides of 6 to 10 alpha-amino acids, of which particular examples include octreotide, lanreotide (NH2- (D) Naph-Cys-Tyr- (D) Trp-Lyx-ValCys-Thr sequence -CONH2 and its cyclic derivative of sequence NH2- (D) -Naph-Cys-Tyr- (D) Phe-Lys-Val-Cys-Thr-CONH2 which both have a cross-linking of intramolecular disulfide Cys-Cys) and vapreotide. The most preferred is octreotide.
El análogo de somatostatina será formulado generalmente como 0,1 a 10% en peso de la formulación total. Los valores normales serán 1 a 8%, preferentemente 2 a 6% y, más preferentemente, 2,5 a 5%. Es lo más preferido contenido de análogo de somatostatina de aproximadamente 3%. The somatostatin analog will generally be formulated as 0.1 to 10% by weight of the total formulation. Normal values will be 1 to 8%, preferably 2 to 6% and, more preferably, 2.5 to 5%. Somatostatin analog content of about 3% is most preferred.
Las dosis de análogo de somatostatina adecuadas para una inclusión en la formulación y, por tanto, el volumen de la formulación usada dependerán de la velocidad de liberación (controlada, por ejemplo, por el tipo de disolvente y uso de cantidad) y la duración de la liberación, así como el nivel terapéutico deseado, la actividad y la velocidad de desaparición del componente activo particular escogido. Normalmente, una cantidad de 1 a 1000 mg (por ejemplo, 1 a 500 mg) por dosis será adecuada para proporcionar un nivel terapéutico entre 7 y 180 (por ejemplo, entre 7 y 90días). Ésta será preferentemente de 5 a 300 mg. Para el octreótido, el nivel será normalmente de aproximadamente el nivel será normalmente de aproximadamente 10 a 180 mg (por ejemplo, de 30 a 90 días de duración). Preferentemente, la cantidad de octreótido será de aproximadamente 0,2 a 3 mg por día entre inyecciones. Por tanto, un depósito administrado cada 30 días tendrá de 6 a 90 mg o un depósito de 90 días tendrá 18 a 270 mg de octreótido. En algunas situaciones, especialmente cuando están presentes tumores avanzados, será adecuada una dosis elevada equivalente a aproximadamente 40 a 160 mg de octreótido por semana de duración (por ejemplo, 160 a 640 mg para un depósito de 4 semanas. Estos depósitos serán formulados normalmente para una administración de una vez cada 2-8 semanas, preferentemente una vez cada 4-6 semanas. The doses of somatostatin analogue suitable for inclusion in the formulation and, therefore, the volume of the formulation used will depend on the rate of release (controlled, for example, by the type of solvent and use of quantity) and the duration of the release, as well as the desired therapeutic level, the activity and the rate of disappearance of the particular active component chosen. Normally, an amount of 1 to 1000 mg (for example, 1 to 500 mg) per dose will be suitable to provide a therapeutic level between 7 and 180 (for example, between 7 and 90 days). This will preferably be 5 to 300 mg. For octreotide, the level will normally be approximately approximately the level will normally be approximately 10 to 180 mg (for example, 30 to 90 days in duration). Preferably, the amount of octreotide will be about 0.2 to 3 mg per day between injections. Therefore, a deposit administered every 30 days will have 6 to 90 mg or a 90 day deposit will have 18 to 270 mg octreotide. In some situations, especially when advanced tumors are present, a high dose equivalent to approximately 40 to 160 mg of octreotide per week duration (for example, 160 to 640 mg for a 4-week deposit will be appropriate. These deposits will normally be formulated for one administration once every 2-8 weeks, preferably once every 4-6 weeks.
Las pre-formulaciones de la presente invención son formuladas para ser administradas por vía parenteral. Esta administración no será generalmente un método intra-vascular sino que preferentemente será subcutánea, intraocular (por ejemplo, intra-vitreal o subconjuntival) o intramuscular. Normalmente, la administración será mediante inyección, término que se usa en la presente memoria descriptiva para indicar cualquier método en el que la formulación se hace pasar a través de la piel, como mediante aguja, catéter o inyector sin aguja. The pre-formulations of the present invention are formulated to be administered parenterally. This administration will not generally be an intra-vascular method but will preferably be subcutaneous, intraocular (for example, intra-vitreal or subconjunctival) or intramuscular. Normally, administration will be by injection, a term used herein to indicate any method in which the formulation is passed through the skin, such as by needle, catheter or needleless injector.
La administración parenteral preferida es mediante inyección i.m. o s.c., lo más preferentemente mediante inyección The preferred parenteral administration is by i.m. injection. or s.c., most preferably by injection
s.c. profunda. Esta tiene la ventaja de ser menos profunda y menos dolorosa para el sujeto que la inyección i.m. (profunda) usada para los depósitos actuales de octreótidos y es técnicamente la más adecuada en el presente caso ya que combina facilidad de inyección con un bajo riesgo de efectos secundarios para la piel. s.c. deep This has the advantage of being less deep and less painful for the subject than the i.m. injection. (deep) used for current octreotide deposits and is technically the most appropriate in the present case as it combines ease of injection with a low risk of side effects to the skin.
Las pre-formulaciones de la presente invención proporcionan composiciones de depósito cristalinas líquidas no laminares tras una exposición a fluidos acuosos, especialmente in vivo. Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión “no laminar” se usa para indicar una fase cristalina líquida normal o invertida (como una fase cúbica o hexagonal) o la fase L3 o cualquier combinación de las mimas. La expresión “cristalina líquida” indica todas las fases cristalinas líquidas hexagonales y todas las cúbicas y/o todas sus mezclas. Hexagonal, como se usa en la presente memoria descriptiva, indica hexagonal “normal” o “invertida” (preferentemente invertida” y “cúbica” indica cualquier fase cristalina líquida cúbica salvo que se especifique otra cosa. The pre-formulations of the present invention provide non-lamellar liquid crystalline deposit compositions upon exposure to aqueous fluids, especially in vivo. As used herein, the term "non-laminar" is used to indicate a normal or inverted liquid crystalline phase (such as a cubic or hexagonal phase) or the L3 phase or any combination of the same. The term "liquid crystalline" indicates all hexagonal liquid crystalline phases and all cubic and / or all mixtures thereof. Hexagonal, as used herein, indicates "normal" or "inverted" (preferably inverted) and "cubic" hexagonal indicates any cubic liquid crystalline phase unless otherwise specified.
Para muchas combinaciones de lípidos, solamente existen ciertas fases no laminares, o existen en cualquier estado estable. Es una característica sorprendente de la presente invención que las composiciones que se describen en la presente memoria descriptiva exhiben frecuentemente fases no laminares que no están presentes con muchas otras combinaciones de componentes. En una realización particularmente ventajosa, por lo tanto, la presente invención se refiere a composiciones que tienen una combinación de componentes para los que existe una zona de fase I2 y/o L2 cuando se diluyen con un disolvente acuoso. La presencia o ausencia de estas zonas puede ser ensayada fácilmente para cualquier combinación particular mediante dilución simple de la composición con un disolvente acuoso y el estudio de las estructuras de fases resultantes mediante los métodos descritos en la presente memoria descriptiva. For many combinations of lipids, there are only certain non-laminar phases, or they exist in any stable state. It is a surprising feature of the present invention that the compositions described herein frequently exhibit non-lamellar phases that are not present with many other combinations of components. In a particularly advantageous embodiment, therefore, the present invention relates to compositions having a combination of components for which there is a phase zone I2 and / or L2 when diluted with an aqueous solvent. The presence or absence of these zones can easily be tested for any particular combination by simple dilution of the composition with an aqueous solvent and the study of the resulting phase structures by the methods described herein.
En una realización altamente ventajosa, las composiciones de la invención pueden formar una fase I2, o una fase mixta que incluya fase I2 tras ser puesta en contacto con agua. La fase I2 es una fase cristalina líquida cúbica invertida que tiene zonas acuosas discontinuas. Esta fase es particularmente ventajosa en la liberación controlada de agentes activos y, especialmente, en combinación con agentes activos polares, como agentes activos solubles en agua, porque los dominios polares discontinuos evitan la rápida difusión de los componentes activos. Los precursores de depósitos en la L2 son altamente eficaces en combinación con una formación de depósito de fase I2. Esto es porque la fase L2 es una fase denominada “micelar invertida” que tiene una zona hidrófoba continua que rodea núcleos polares discretos. Por tanto, L2 tiene ventajas similares a los componentes activos hidrófilos. En fases transitorias después del contacto con un fluido corporal, la composición puede comprender múltiples fases, ya que la formación de una fase superficial inicial retrasará el paso de disolvente hacia el núcleo del depósito, especialmente con administraciones dimensionadas sustanciales de depósitos internos. Aunque no se desean vinculaciones teóricas, se cree que esta formación transitoria de una fase superficial, especialmente una fase cristalina líquida superficial, sirve para reducir enormemente el perfil de “aumento brusco/detención” de las presentes composiciones restringiendo inmediatamente la velocidad de intercambio entre la composición y los contornos. Las fases transitorias pueden incluir (generalmente en orden desde el exterior hacia el centro del depósito): HII o L, I2, L2 y líquida (solución). Es altamente preferido que la composición de la invención sea capaz de formar al menos dos y, más preferentemente, al menos tres de estas fases simultáneamente en fases transitorias después de entrar en contacto con agua a temperaturas fisiológicas. En particular, es altamente preferido que una de las fases formadas, al menos transitoriamente, sea la fase I2. In a highly advantageous embodiment, the compositions of the invention can form a phase I2, or a mixed phase that includes phase I2 after being contacted with water. Phase I2 is an inverted cubic liquid crystalline phase that has discontinuous aqueous zones. This phase is particularly advantageous in the controlled release of active agents and, especially, in combination with polar active agents, such as water soluble active agents, because the discontinuous polar domains prevent the rapid diffusion of the active components. Deposit precursors in L2 are highly effective in combination with a phase I2 deposit formation. This is because the L2 phase is a phase called "inverted micellar" that has a continuous hydrophobic zone surrounding discrete polar nuclei. Therefore, L2 has similar advantages to hydrophilic active components. In transient phases after contact with a body fluid, the composition may comprise multiple phases, since the formation of an initial surface phase will delay the passage of solvent towards the core of the reservoir, especially with substantial sized administrations of internal reservoirs. Although theoretical linkages are not desired, it is believed that this transient formation of a surface phase, especially a surface liquid crystalline phase, serves to greatly reduce the "sharp increase / arrest" profile of the present compositions by immediately restricting the exchange rate between Composition and contours. The transitional phases may include (generally in order from the outside towards the center of the tank): HII or L, I2, L2 and liquid (solution). It is highly preferred that the composition of the invention be capable of forming at least two and, more preferably, at least three of these phases simultaneously in transient phases after coming into contact with water at physiological temperatures. In particular, it is highly preferred that one of the phases formed, at least temporarily, be phase I2.
Es importante apreciar que las pre-formulaciones de la presente invención son de baja viscosidad. Como consecuencia, estas pre-formulaciones no deben estar en ninguna fase cristalina líquida en volumen ya que todas las fases cristalinas líquidas tienen una viscosidad significativamente mayor de la que podría ser administrada mediante una jeringuilla o suministrador por pulverización. Las pre-formulaciones de la presente invención, por tanto, estarán en un estado cristalino no líquido, como en forma de una solución, fase L2 o L3, particularmente solución o L2. La fase L2, como se usa en toda la presente memoria descriptiva, es preferentemente una fase L2 “hinchada” que contiene más de 10% en peso de disolvente (componente c) que tiene un efecto de reducción de la viscosidad. Esto está en contraste con una fase L2 “concentrada” o “sin hinchar” que no contiene disolvente, o una cantidad menor de disolvente, o que contiene un disolvente (o mezcla) que no proporciona la disminución de la viscosidad asociada con los disolventes de baja viscosidad que contienen oxígeno especificados en la presente memoria descriptiva. It is important to appreciate that the pre-formulations of the present invention are of low viscosity. As a consequence, these pre-formulations should not be in any liquid crystalline phase by volume since all liquid crystalline phases have a significantly higher viscosity than could be administered by a syringe or spray supplier. The pre-formulations of the present invention will therefore be in a non-liquid crystalline state, as in the form of a solution, phase L2 or L3, particularly solution or L2. The L2 phase, as used throughout the present specification, is preferably a "swollen" L2 phase containing more than 10% by weight of solvent (component c) that has a viscosity reduction effect. This is in contrast to a "concentrated" or "non-swollen" L2 phase that does not contain solvent, or a smaller amount of solvent, or that contains a solvent (or mixture) that does not provide the decrease in viscosity associated with the solvents of low viscosity containing oxygen specified herein.
Tras la administración, las pre-formulaciones de la presente invención experimentan una transición de estructura de fases desde una mezcla de baja viscosidad hasta una composición de depósito de viscosidad elevada (generalmente adherente a tejidos). Generalmente, esta será una transición desde una mezcla molecular, fases L2 y/o L3 hinchada a una o más fases cristalinas líquidas (viscosidad elevada) como fases cristalinas líquidas hexagonales o cúbicas invertidas o sus mezclas. Como se indicó anteriormente, pueden tener lugar también transiciones de fases adicionales a continuación de la administración. Obviamente, la transición de fases completa no es necesaria para el funcionamiento de la invención, pero al menos una capa superficial de la mezcla administrada formará una estructura cristalina líquida. Generalmente, esta transición será rápida para al menos la zona superficial de la formulación administrada (que parte en contacto directo con el aire, superficies corporales y/o fluidos corporales). Esto será lo más preferentemente durante unos pocos segundos o minutos (por ejemplo, hasta 30 minutos, preferentemente hasta 10 minutos, más preferentemente 5 minutos o menos). El resto de la composición puede cambiar la fases hasta una fase cristalina líquida más lentamente mediante difusión y/o a medida que se dispersa la zona superficial. Upon administration, the pre-formulations of the present invention undergo a phase structure transition from a low viscosity mixture to a high viscosity deposit composition (generally tissue adherent). Generally, this will be a transition from a molecular mixture, swollen L2 and / or L3 phases to one or more liquid crystalline phases (high viscosity) such as inverted hexagonal or cubic liquid crystalline phases or mixtures thereof. As indicated above, additional phase transitions may also take place following administration. Obviously, the complete phase transition is not necessary for the operation of the invention, but at least one surface layer of the administered mixture will form a liquid crystalline structure. Generally, this transition will be rapid for at least the surface area of the administered formulation (which starts in direct contact with air, body surfaces and / or body fluids). This will most preferably be for a few seconds or minutes (for example, up to 30 minutes, preferably up to 10 minutes, more preferably 5 minutes or less). The rest of the composition can change the phases to a liquid crystalline phase more slowly by diffusion and / or as the surface area disperses.
En una realización preferida, por tanto, la presente invención proporciona una pre-formulación como se describe en la presente memoria descriptiva, de la que al menos una parte forma una fase cristalina líquida hexagonal tras entrar en contacto con un fluido acuoso. La fase hexagonal así formada generalmente se puede dispersar y/o degradar gradualmente, liberando el agente activo, o puede convertirse posteriormente en una fase cristalina cúbica, que a su vez seguidamente se dispersa gradualmente. Se cree que la fase hexagonal proporcionará una liberación más rápida de agente activo, en particular del agente activo hidrófilo, que la estructura de fase cúbica, especialmente la fase I2 y L2. Por tanto, cuando la fase hexagonal se forma antes que la fase cúbica, esto dará lugar a una liberación inicial de agente activo para llevar la concentración hasta un nivel eficaz rápidamente, seguido de una liberación gradual de una “dosis de mantenimiento” a medida que se degrada la fase cúbica. De esta forma, puede ser controlado el perfil de liberación. In a preferred embodiment, therefore, the present invention provides a pre-formulation as described herein, of which at least one part forms a hexagonal liquid crystalline phase after coming into contact with an aqueous fluid. The hexagonal phase thus formed can generally be dispersed and / or degraded gradually, releasing the active agent, or it can subsequently become a cubic crystalline phase, which in turn then gradually disperses. It is believed that the hexagonal phase will provide a faster release of active agent, in particular of the hydrophilic active agent, than the cubic phase structure, especially phase I2 and L2. Therefore, when the hexagonal phase is formed before the cubic phase, this will result in an initial release of active agent to bring the concentration to an effective level quickly, followed by a gradual release of a "maintenance dose" as the cubic phase degrades. In this way, the release profile can be controlled.
Sin sometimiento a vinculaciones teóricas, se cree que tras la exposición (por ejemplo, a fluidos corporales), las preformulaciones de la invención pierden algo o la totalidad del disolvente orgánico incluido en las mismas (por ejemplo, por difusión) y absorben fluido acuoso del entorno corporal (por ejemplo, el entorno in vivo) de forma que al menos una parte de la formulación genera una estructura de fase cristalina particularmente líquida no laminar. En la mayoría de los casos, estas estructuras no laminares son altamente viscosas y no se disuelven ni dispersan fácilmente en el entorno in vivo. El resultado es que se genera un “depósito” monolítico in vivo con solamente una zona limitada de exposición a fluidos corporales. Además de ello, como la estructura no laminar tiene grandes zonas polares, apolares y de contorno, es altamente eficaz para solubilizar y estabilizar agentes activos como péptidos y protegerlos de los mecanismos de degradación. A medida que la composición de depósito formada a partir de la preformulación se degrada gradualmente durante un período de días, semanas o meses, el agente activo es gradualmente liberado y/o se difunde desde la composición. Como el entorno en la composición de depósito está relativamente protegido, las pre-formulaciones de la invención son altamente adecuadas para agentes activos con una semi-vida biológica relativamente baja (véase lo que antecede). Without subjecting to theoretical linkages, it is believed that upon exposure (for example, to body fluids), the preforms of the invention lose some or all of the organic solvent included therein (for example, by diffusion) and absorb aqueous fluid from the body environment (for example, the in vivo environment) so that at least a part of the formulation generates a particularly liquid non-laminar crystalline phase structure. In most cases, these non-laminar structures are highly viscous and do not dissolve or disperse easily in the environment in vivo. The result is that a monolithic "reservoir" is generated in vivo with only a limited area of exposure to body fluids. In addition, since the non-laminar structure has large polar, apolar and contour areas, it is highly effective in solubilizing and stabilizing active agents such as peptides and protecting them from degradation mechanisms. As the deposit composition formed from the preformulation gradually degrades over a period of days, weeks or months, the active agent is gradually released and / or diffused from the composition. Since the environment in the reservoir composition is relatively protected, the pre-formulations of the invention are highly suitable for active agents with a relatively low biological half-life (see above).
Los sistemas de depósitos formados por las formulaciones de la presente invención son altamente eficaces para proteger el agente activo de la degradación y, por tanto, permiten un período de liberación prolongado. Se han llevado a cabo ensayos comparativos entre el producto de liberación lenta de PLGA conocido y formulaciones de la presente invención que contienen GDO, PC de soja, etanol y octreótido. Estos indican que las formulaciones de la presente invención proporcionan una degradación menor bajo condiciones in vivo simuladas que las composiciones conocidas de octreótido con microesferas de PLGA. Las formulaciones de la invención por tanto pueden proporcionar depósitos in vivo de análogos de somatostatina que requieren una administración de solamente una vez cada 20 o 90 días, preferentemente 30 a 60 días, más preferentemente 35 a 48 días. Evidentemente, es deseable un período de liberación estable más largo para la comodidad y cumplimiento del paciente, así como un tiempo menos exigente de los profesionales sanitarios. The deposit systems formed by the formulations of the present invention are highly effective in protecting the active agent from degradation and, therefore, allow a prolonged release period. Comparative tests have been carried out between the known PLGA slow release product and formulations of the present invention containing GDO, soybean PC, ethanol and octreotide. These indicate that the formulations of the present invention provide less degradation under simulated in vivo conditions than known octreotide compositions with PLGA microspheres. The formulations of the invention can therefore provide in vivo deposits of somatostatin analogues that require administration only once every 20 or 90 days, preferably 30 to 60 days, more preferably 35 to 48 days. Obviously, a longer stable release period is desirable for patient comfort and compliance, as well as a less demanding time for healthcare professionals.
Una ventaja considerable de los precursores de depósito de la presente invención es que son fases homogéneas estables. Es decir, pueden ser almacenadas durante períodos considerables (preferentemente al menos 6 meses) sin separación de fases. Además de proporcionar un almacenamiento ventajoso, esto permite que la dosis de análogo de somatostatina se seleccione con referencia a la especie, edad, sexo, peso y/o estado físico del sujeto individual, por medio de la inyección de un volumen seleccionado. A considerable advantage of the deposit precursors of the present invention is that they are stable homogeneous phases. That is, they can be stored for considerable periods (preferably at least 6 months) without phase separation. In addition to providing advantageous storage, this allows the dose of somatostatin analog to be selected with reference to the species, age, sex, weight and / or physical condition of the individual subject, by injecting a selected volume.
Además de ello, los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que la liberación inicial de agente activo (observada como Cmax) no es proporcional al volumen de la dosis, en intervalos de al menos 10 veces en la inyección del volumen de muestra (véanse los ejemplos y figuras posteriores), mientras que la exposición de fármaco total (observada como AUC o concentración media de plataforma en plasma) es proporcional al volumen de inyección. Por el contrario, se ha mostrado que la Cmax puede correlacionarse con el área superficial del volumen de dosis inyectado. Es decir, Cmax es proporcional a dos tercios de la potencia del volumen de dosis inyectado. El aumento del volumen de la dosis en un factor de 10 no aumentará la Cmax 10 veces y la relación entre Cmax y la exposición de fármaco total (AUC o nivel de concentración de plataforma media en plasma) disminuirá por tanto con el volumen creciente de dosis. Esto es altamente ventajoso, porque esta propiedad reduce el riesgo de alcanzar concentraciones de fármaco en plasma potencialmente tóxicas, incluso si la dosis total es significativamente aumentada. También permite que se ejerza un grado de control independiente sobre la concentración de plataforma y la concentración pico variando la concentración de componente activo en la formulación y el volumen inyectado. Incluso en situaciones en la que la dosificación no es directamente proporcional al volumen de inyección, sin embargo, la naturaleza homogénea de los precursores de depósito permiten de forma importante una administración parcial de una dosis previamente medida y esta administración se puede hacer mediante referencia a una tabla, gráfico, programa, cálculo, etc. de dosificación, que puede tener en cuenta cualquiera o la totalidad de las variables relevantes del sujeto. In addition, the present inventors have surprisingly found that the initial release of active agent (observed as Cmax) is not proportional to the volume of the dose, at intervals of at least 10 times in the injection of the sample volume (see examples and later figures), while the total drug exposure (observed as AUC or mean plasma platform concentration) is proportional to the injection volume. On the contrary, it has been shown that Cmax can be correlated with the surface area of the injected dose volume. That is, Cmax is proportional to two thirds of the power of the injected dose volume. Increasing the volume of the dose by a factor of 10 will not increase the Cmax 10 times and the relationship between Cmax and the total drug exposure (AUC or level of concentration of the average plasma platform) will therefore decrease with the increasing dose volume . This is highly advantageous, because this property reduces the risk of reaching potentially toxic plasma drug concentrations, even if the total dose is significantly increased. It also allows an independent degree of control over the platform concentration and peak concentration by varying the concentration of active component in the formulation and the volume injected. Even in situations where the dosage is not directly proportional to the injection volume, however, the homogeneous nature of the deposit precursors significantly allows a partial administration of a previously measured dose and this administration can be done by reference to a table, graph, program, calculation, etc. of dosage, which can take into account any or all of the relevant variables of the subject.
Por tanto, la presente invención proporciona métodos que comprenden la selección de una cantidad de dosificación específica para un individuo, particularmente mediante el peso corporal o área superficial corporal. Los medios para esta selección de dosis son mediante el volumen de administración. Therefore, the present invention provides methods comprising the selection of a specific dosage amount for an individual, particularly by body weight or body surface area. The means for this dose selection are by volume of administration.
Es un descubrimiento inesperado de los presentes inventores que las pre-formulaciones dan lugar a una composición de depósito que tiene muy poco efecto de “aumento brusco” en el perfil de liberación de agente activo. Esto es inesperado porque se puede esperar que la mezcla de baja viscosidad (especialmente si esta es una solución) de la pre-composición perdería rápidamente agente activo tras ser expuesta a agua. De hecho, las preformulaciones de la invención han mostrado considerablemente menos “aumento brusco” inicial que las composiciones de depósito de base polímera previamente conocidas, que tendían a tener un “enjuagado” inicial de agente activo de unión superficial. Esto está ilustrado en los ejemplos posteriores y las figuras asociadas a los mismos. En una realización, por tanto, la invención proporciona pre-formulaciones inyectables y composiciones de depósito resultantes en las que la concentración en plasma más elevada de componente activo después de la administración es de no más de 10 veces la concentración media entre 24 horas y 5 días de la administración. La relación es preferentemente de no más de 8 veces y lo más preferentemente de no más de 5 veces la concentración media It is an unexpected discovery of the present inventors that the pre-formulations give rise to a depot composition that has very little "sharp increase" effect on the active agent release profile. This is unexpected because it can be expected that the low viscosity mixture (especially if this is a solution) of the pre-composition would rapidly lose active agent after being exposed to water. In fact, the preforms of the invention have shown considerably less initial "sharp increase" than previously known polymer-based depot compositions, which tended to have an initial "rinse" of active surface-binding agent. This is illustrated in the subsequent examples and the figures associated therewith. In one embodiment, therefore, the invention provides injectable pre-formulations and resulting depot compositions in which the highest plasma concentration of active component after administration is no more than 10 times the average concentration between 24 hours and 5 days of administration. The ratio is preferably no more than 8 times and most preferably no more than 5 times the average concentration.
Las composiciones de la invención permiten también la generación de composiciones de depósito con muy poco efecto de “detención” después de la administración. En una realización adicional, por tanto, la invención proporciona pre-formulaciones inyectables y composiciones de depósito resultantes en las que la concentración en plasma de componente activo a los 7 días después de una administración única no es inferior a la concentración en plasma de componente activo a los 21 días después de la administración. Análogamente, la concentración de componente activo debe ser superior en todos los valores de tiempo en los 21 primeros días que la concentración en cualquier tiempo desde los 30 días después de la administración en adelante. Este perfil de liberación de disminución gradual no ha sido previamente demostrado para una formulación de análogos de somatostatina. The compositions of the invention also allow the generation of depot compositions with very little "stop" effect after administration. In a further embodiment, therefore, the invention provides injectable pre-formulations and resulting depot compositions in which the plasma concentration of active component at 7 days after a single administration is not less than the plasma concentration of active component. at 21 days after administration. Similarly, the concentration of active component must be higher at all time values in the first 21 days than the concentration at any time from 30 days after administration onwards. This gradual decrease release profile has not been previously demonstrated for a somatostatin analog formulation.
Una ventaja adicional y considerable de las composiciones de depósito formadas mediante las pre-formulaciones de la presente invención sobre los depósitos basados en PLGA es que las composiciones de la invención producen menos lesiones en el sitio de inyección. El PLGA es un polímero biodegradable que genera ácidos láctico y glicólico tras su descomposición y por tanto libera estos subproductos irritantes durante el período completo de liberación de agente activo (y potencialmente más tiempo). Esto da lugar a la formación de una “cápsula” y la generación de tejido de cicatriz que puede permanecer durante períodos prolongados después de la administración. Por el contrario las composiciones de la presente invención no generan subproductos y generalmente solo provocan efectos reversibles menores en el sitio de inyección. Esto ha sido claramente observado en animales mediante inspección visual en necroscopía. La mayoría de los indicios del depósito han desaparecido, por ejemplo, 8-12 semanas después de la inyección i.m. o s.c. Además de ello, debido a la naturaleza no irritante de las formulaciones, es posible la aplicación directamente a los ojos y se ha observado que no provoca irritación en un modelo de conejos. An additional and considerable advantage of the deposition compositions formed by the pre-formulations of the present invention over the PLGA-based deposits is that the compositions of the invention produce fewer lesions at the injection site. PLGA is a biodegradable polymer that generates lactic and glycolic acids after decomposition and therefore releases these irritating by-products during the entire active agent release period (and potentially longer). This results in the formation of a "capsule" and the generation of scar tissue that can remain for prolonged periods after administration. In contrast, the compositions of the present invention do not generate by-products and generally only cause minor reversible effects at the injection site. This has been clearly observed in animals by visual inspection in necroscopy. Most of the signs of the deposit have disappeared, for example, 8-12 weeks after the i.m. injection. or s.c. In addition, due to the non-irritating nature of the formulations, it is possible to apply directly to the eyes and it has been observed that it does not cause irritation in a rabbit model.
Los siguientes son ejemplos particulares de formulaciones de octreótidos. En una realización de la invención, las pre-formulaciones como tales no son ninguna de las citadas en la tabla posterior. En realizaciones alternativas, estas constituyen ejemplos altamente preferidos de composiciones y para ser usados en aspectos de la invención, particularmente en artículos previamente rellenos, estuches de ensayo, métodos de tratamiento médico y el uso de composiciones en la fabricación de un medicamento. The following are particular examples of octreotide formulations. In one embodiment of the invention, the pre-formulations as such are none of those cited in the table below. In alternative embodiments, these constitute highly preferred examples of compositions and to be used in aspects of the invention, particularly in previously filled articles, test kits, medical treatment methods and the use of compositions in the manufacture of a medicament.
Tabla 1 Table 1
Relaciones en peso: Relationships by weight:
- Formulación Formulation
- OCT EtOH PC GDO OCT EtOH PC GDO
- X1X1
- 2,4 10 36 54 2.4 10 36 54
- X2X2
- 6 10 36 54 6 10 36 54
- X3X3
- 0,5 10 36 54 0.5 10 36 54
Tabla 2 % en peso Table 2% by weight
- Formulación Formulation
- OCT EtOH PC GDO1 GDO2 GDO3 TP DPPG OCT EtOH PC GDO1 GDO2 GDO3 TP DPPG
- E AND
- 2 10 35,2 - - 52,8 - - 2 10 35.2 - - 52.8 - -
- FF
- 2 10 35,2 52,8 - - - - 2 10 35.2 52.8 - - - -
- G G
- 2 10 25,2 - 52,8 - - - 2 10 25.2 - 52.8 - - -
- H H
- 2 10 26,4 - - - 61,6 - 2 10 26.4 - - - 61.6 -
- I I
- 1 10 35,6 53,4 - - - - one 10 35.6 53.4 - - - -
- J J
- 2 5 37,2 - - 55,8 - - 2 5 37.2 - - 55.8 - -
- K K
- 3 5 36,8 - - 55,2 - - 3 5 36.8 - - 55.2 - -
- L L
- 6 5 35,6 - - 53,5 - - 6 5 35.6 - - 53.5 - -
- M M
- 3 5 35,8 - - 55,2 - 1 3 5 35.8 - - 55.2 - one
- N N
- 3 5 33,8 - - 55,2 - 3 3 5 33.8 - - 55.2 - 3
- O OR
- 3 5 30,8 - - 55,2 - 6 3 5 30.8 - - 55.2 - 6
- P P
- 3 5 46 - - 46 - - 3 5 46 - - 46 - -
- Q Q
- 3 10 43,5 - - 43,5 - - 3 10 43.5 - - 43.5 - -
- R R
- 6 10 42 - - 42 - - 6 10 42 - - 42 - -
- S S
- 3 7 45 - - 45 - - 3 7 Four. Five - - Four. Five - -
- TT
- 6 7 43,5 - - 43,5 - - 6 7 43.5 - - 43.5 - -
en la que OCT es octreótido, EtOH es etanol, PC es fosfatidilcolina de soja LIPOID S100, GDO es dioileato de glicerol, TP es -tocoferol, DOPG es dioleil-fosfatidilglicerol where OCT is octreotide, EtOH is ethanol, PC is LIPOID S100 soy phosphatidylcholine, GDO is glycerol dioleate, TP is -tocopherol, DOPG is dioleyl phosphatidylglycerol
Calidad de GDO (según AC)GDO quality (according to AC)
- Monoglicéridos Monoglycerides
- Diglicéridos Triglicéridos Diglycerides Triglycerides
- GDO1 GDO1
- 10,9% 87,5% 1,4% 10.9% 87.5% 1.4%
- GDO2 GDO2
- 4,2% 92,1% 3,5% 4.2% 92.1% 3.5%
- GDO3 GDO3
- 0,5% 95,3% 4,0% 0.5% 95.3% 4.0%
15 En combinación con las características y características preferidas indicadas en la presente memoria descriptiva, las 14 In combination with the preferred features and characteristics indicated herein, the 14
pre-formulaciones de la invención pueden tener una o más de las siguientes características preferidas independientemente o en combinación: No son formulaciones como se indica en las Tablas 1 ó 2; Son composiciones como se indica en las Tablas 1 ó 2; El componente a) comprende, consiste esencialmente o consiste preferentemente en GDO; pre-formulations of the invention may have one or more of the following preferred characteristics independently or in combination: They are not formulations as indicated in Tables 1 or 2; They are compositions as indicated in Tables 1 or 2; Component a) comprises, consists essentially or preferably consists of GDO;
El componente b) comprende, consiste esencialmente o consiste preferentemente en PC de soja; El componente c) comprende, consiste esencialmente o consiste preferentemente en un alcohol de 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, preferentemente isopropanol o más preferentemente etanol; Component b) comprises, consists essentially or preferably consists of soy PC; Component c) comprises, consists essentially or preferably consists of an alcohol of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, preferably isopropanol or more preferably ethanol;
La pre-formulación contiene al menos un análogo de somatostatina seleccionado entre los indicados en la presente memoria descriptiva, preferentemente octreótido, lanreótido o vapreótido; The pre-formulation contains at least one somatostatin analog selected from those indicated herein. descriptive memory, preferably octreotide, lanreotide or vapreotide;
La pre-formulación tiene una viscosidad baja como se indica en la presente memoria descriptiva. La pre-formulación forma una fase cristalina líquida como se indica en la presente memoria descriptiva tras una administración in vivo. The pre-formulation has a low viscosity as indicated herein. The pre-formulation forms a liquid crystalline phase as indicated herein after a in vivo administration
La pre-formulación genera un depósito a continuación de una administración in vivo, depósito que ligera al menos un análogo de somatostatina a un nivel terapéutico durante un período de al menos 30 días, preferentemente al menos 40 días, más preferentemente al menos 60 días. The pre-formulation generates a deposit following an in vivo administration, which deposit at least one somatostatin analogue at a therapeutic level for a period of at least 30 days, preferably at least 40 days, more preferably at least 60 days.
En combinación con las características y características preferidas indicadas en la presente memoria descriptiva, el (o los) método(s) de tratamiento de la presente invención puede(n) tener una o más de las siguientes características preferidas, independientemente o en combinación: In combination with the preferred features and characteristics indicated herein, the (or) the method (s) of treatment of the present invention may (n) have one or more of the following characteristics Preferred, independently or in combination:
El método comprende la administración de al menos una formulación como se indica en las tablas 1 ó 2; The method comprises the administration of at least one formulation as indicated in Tables 1 or 2;
El método comprende la administración de al menos una formulación con una o más características preferidas, como se indicaron anteriormente; El método comprende la administración de al menos una formulación como se indica en la presente memoria The method comprises the administration of at least one formulation with one or more preferred characteristics, as indicated above; The method comprises the administration of at least one formulation as indicated herein.
descriptiva mediante inyección i.m., s.c. o preferentemente s.c. profunda; descriptive by injection i.m., s.c. or preferably s.c. deep
El método comprende una administración por medio de un dispositivo de administración previamente rellenado, como se indica en la presente memoria descriptiva; El método comprende la administración a través de una aguja no mayor que un calibre 19, preferentemente más The method comprises an administration by means of a previously filled administration device, as indicated herein; The method comprises administration through a needle no larger than a 19 gauge, preferably more
pequeña que un calibre 19, más preferentemente calibre 23; smaller than a 19 gauge, more preferably 23 gauge;
El método comprende una administración única cada 20 a 90 días, preferentemente 30 a 60 días, más preferentemente 35 a 48 días. En combinación con las características y características preferidas indicadas en la presente memoria descriptiva, el The method comprises a single administration every 20 to 90 days, preferably 30 to 60 days, plus preferably 35 to 48 days. In combination with the preferred features and characteristics indicated herein, the
(o los) uso(s) de las pre-formulaciones indicadas en la presente memoria descriptiva en la fabricación de medicamentos puede tener una o más de las siguientes características preferidas, independientemente o en combinación: (or the) use (s) of the pre-formulations indicated herein in the manufacture of Medications may have one or more of the following preferred characteristics, independently or in combination:
El uso comprende el uso de al menos una formulación como se indica en las tablas 1 ó 2; The use comprises the use of at least one formulation as indicated in Tables 1 or 2;
El uso comprende el uso de al menos una formulación con una o más características como se indicaron anteriormente; El uso comprende la fabricación de un medicamento para la administración de al menos una formulación como se The use includes the use of at least one formulation with one or more characteristics as indicated. previously; The use comprises the manufacture of a medicament for the administration of at least one formulation as
indica en la presente memoria descriptiva mediante inyección i.m., s.c. o, preferentemente, s.c. profunda; indicated herein by injection i.m., s.c. or, preferably, s.c. deep
El uso comprende la fabricación de un medicamento para una administración por medio de un dispositivo de administración previamente rellenado, como se indica en la presente memoria descriptiva; El uso comprende la fabricación de un medicamento para una administración a través de una ajuga no mayor que The use comprises the manufacture of a medicament for administration by means of a device for pre-filled administration, as indicated herein; The use comprises the manufacture of a medicament for an administration through a ajuga no greater than
calibre 19, preferentemente más pequeña que calibre 19, más preferentemente calibre 23 o más pequeña; 19 gauge, preferably smaller than 19 gauge, more preferably 23 gauge or smaller;
El uso comprende la fabricación de un medicamento para una administración una vez cada 20 a 90 días, preferentemente 30 a 60 días, más preferentemente 35 a 48 días. En combinación con las características y características preferidas indicadas en la presente memoria descriptiva, los The use includes the manufacture of a drug for administration once every 20 to 90 days, preferably 30 to 60 days, more preferably 35 to 48 days. In combination with the preferred features and characteristics indicated herein, the
dispositivos previamente rellenos de la invención pueden tener una o más de las siguientes características preferidas, independientemente o en combinación; previously filled devices of the invention may have one or more of the following characteristics preferred, independently or in combination;
Contienen al menos una formulación como se indica en las tablas 1 ó 2; Contienen una formulación preferida como se indica en la presente memoria descriptiva; Comprenden una aguja más pequeña que calibre 19, preferentemente no más grande que calibre 23; Contienen una dosis única de 1 a 500 mg de análogo de somatostatina, preferentemente 5 a 300 mg; Contienen octreótido, a aproximadamente 10 a 180 mg; Contienen octreótido a aproximadamente 0,1 a 3 mg por día entre las administraciones programadas; Contienen un volumen total para una administración de no más de 5 ml, preferentemente no más de 3 ml, They contain at least one formulation as indicated in tables 1 or 2; They contain a preferred formulation as indicated herein; They comprise a smaller needle that is 19 gauge, preferably no larger than 23 gauge; They contain a single dose of 1 to 500 mg of somatostatin analog, preferably 5 to 300 mg; They contain octreotide, at approximately 10 to 180 mg; They contain octreotide at approximately 0.1 to 3 mg per day between scheduled administrations; They contain a total volume for an administration of not more than 5 ml, preferably not more than 3 ml,
preferentemente no más de 2 ml. En combinación con las características y características preferidas indicadas en la presente memoria descriptiva, los preferably not more than 2 ml. In combination with the preferred features and characteristics indicated herein, the
estuches de ensayo de la invención pueden tener una o más de las siguientes características preferidas, independientemente o en combinación: Contienen al menos una formulación como se indica en las tablas 1 ó 2; Contienen una formulación preferida como se indica en la presente memoria descriptiva; Contienen un dispositivo previamente rellenado como se indica en la presente memoria descriptiva; Contienen una aguja no más grande que de calibre 19, preferentemente no más grande que de calibre 23; Contienen una dosis única de 1 a 500 mg de análogo de somastotatina, preferentemente 5 a 300 mg; Contienen octreótido, a aproximadamente 10 a 180 mg; Contienen octreótido a aproximadamente 0,2 a 3 mg por día entre administraciones programadas; Contienen un volumen total para una administración de no más de 5 ml, preferentemente no más de 3 ml, más test kits of the invention may have one or more of the following preferred characteristics, independently or in combination: They contain at least one formulation as indicated in tables 1 or 2; They contain a preferred formulation as indicated herein; They contain a previously filled device as indicated herein; They contain a needle no larger than 19 gauge, preferably no larger than 23 gauge; They contain a single dose of 1 to 500 mg of somastotatin analogue, preferably 5 to 300 mg; They contain octreotide, at approximately 10 to 180 mg; They contain octreotide at approximately 0.2 to 3 mg per day between scheduled administrations; They contain a total volume for an administration of not more than 5 ml, preferably not more than 3 ml, more
preferentemente no más de 2 ml. preferably not more than 2 ml.
Contienen instrucciones para la administración por una vía y/o a una frecuencia como se indica en la presente memoria descriptiva; Contienen instrucciones de administración para un uso en un método de tratamiento como se describe en la They contain instructions for administration by a route and / or at a frequency as indicated herein. descriptive memory; They contain instructions for administration for use in a treatment method as described in the
presente memoria descriptiva. Present descriptive report.
La invención se ilustrará seguidamente de forma adicional mediante referencia a los siguientes ejemplos no limitativos y las figuras asociadas, en los cuales: La Figura 1 demuestra la disminución no lineal de la viscosidad de la pre-formulación tras la adición de N-metilThe invention will be further illustrated below by reference to the following examples not limiting and associated figures, in which: Figure 1 demonstrates the non-linear decrease in the viscosity of the pre-formulation after the addition of N-methyl
pirrolidinona (NMP) y EtOH; La Figura 2 muestra la concentración en plasma (en ratas) de octreótido (OCT) durante 28 días a continuación de pyrrolidinone (NMP) and EtOH; Figure 2 shows the plasma concentration (in rats) of octreotide (OCT) for 28 days following
una inyección subcutánea de una formulación de depósito que comprende PC/GDO/EtOH (36/54/10% p) que contiene 5 mg de OCT/g de formulación, correspondientes a 0,5% de contenido de fármaco. La Figura 3 muestra la concentración en plasma (en ratas) de octreótido (OCT) durante 5 días a continuación de una a subcutaneous injection of a depot formulation comprising PC / GDO / EtOH (36/54/10% p) which It contains 5 mg of OCT / g formulation, corresponding to 0.5% drug content. Figure 3 shows the plasma concentration (in rats) of octreotide (OCT) for 5 days following a
inyección subcutánea de una formulación de depósito que comprende PC/GDO/EtOH (47,5/47,5/5,0% p). La Figura 4 muestra el octreótido en plasma durante un período en perros Beagle después de una dosificación s.c. subcutaneous injection of a depot formulation comprising PC / GDO / EtOH (47.5 / 47.5 / 5.0% p). Figure 4 shows the octreotide in plasma during a period in Beagle dogs after a s.c.
de 15 mg (aprox. 1,7 mg/kg) de octreótido (contenido de fármaco de 3%) en 0,5 ml del precursor de la formulación de depósito P (PC/GDO/EtOH (47,5/47,5/5). La Figura 5 muestra concentraciones de IGF-1 en plasma como % de línea de base a lo largo del tiempo en perros 15 mg (approx. 1.7 mg / kg) octreotide (3% drug content) in 0.5 ml of the formulation precursor P tank (PC / GDO / EtOH (47.5 / 47.5 / 5). Figure 5 shows concentrations of IGF-1 in plasma as% of baseline over time in dogs
Beagle después de una dosificación s.c. de 15 mg (aprox. 1,7 mg/kg) de octreótido (3% de contenido de fármaco) en Beagle after a dosage s.c. of 15 mg (approx. 1.7 mg / kg) of octreotide (3% drug content) in
0,5 ml del precursor de la formulación de depósito P. La Figura 6 muestra el octreótido en plasma a lo largo del tiempo en ratas después de una dosificación s.c. de 30 mg/kg de octreótido en 1 mg/kg de P, Q y S. 0.5 ml of the precursor of the deposit formulation P. Figure 6 shows the plasma octreotide over time in rats after a s.c. of 30 mg / kg octreotide in 1 mg / kg of P, Q and S.
La Figura 7 muestra octreótido en plasma a lo largo del tiempo en ratas después de una dosificación s.c. de 9, 30 y Figure 7 shows plasma octreotide over time in rats after a s.c. of 9, 30 and
90 mg/kg de octreótido en 0,3, 1 y 3 mg/kg de formulación P; y La Figura 8 muestra la concentración de octreótido en plasma a lo largo del tiempo en perros después de una dosificación s.c. e i.m. de 0,5 mg de formulación P. 90 mg / kg octreotide in 0.3, 1 and 3 mg / kg of formulation P; Y Figure 8 shows the concentration of plasma octreotide over time in dogs after a s.c. and i.m. 0.5 mg of formulation P.
Ejemplo 1 Example 1
Disponibilidad de diversas fases cristalinas líquidas en el depósito mediante la elección de la composición Availability of various liquid crystalline phases in the reservoir by choosing the composition
Se prepararon formulaciones inyectables que contenían diferentes proporciones de fosfatidil-colina (“PC” - Epikuron 5 200) y dioleato de glicerol (GDO) y con EtOH como disolvente para ilustrar que se puede acceder a diversas fases cristalinas líquidas después de equilibrar la formulación precursora de depósito con agua en exceso. Injectable formulations were prepared containing different proportions of phosphatidylcholine ("PC" - Epikuron 5 200) and glycerol dioleate (GDO) and with EtOH as solvent to illustrate that various liquid crystalline phases can be accessed after balancing the precursor formulation tank with excess water.
Se pesaron cantidades apropiadas de PC y EtOH en viales de vidrio y la mezcla se colocó en un agitacor hasta que la PC se disolvió completamente para formar una solución líquida transparente. Seguidamente se añadió GDO para formar una solución homogénea inyectable. Appropriate amounts of PC and EtOH were weighed in glass vials and the mixture was placed in a shaker until the PC dissolved completely to form a clear liquid solution. GDO was then added to form a homogeneous solution for injection.
10 Cada formulación fue inyectada en un vial y fue equilibrada con agua en exceso. El comportamiento de fases se evaluó visualmente y entre valores cruzados polariza a 25ºC. Los resultados se presentan en la Tabla siguiente: 10 Each formulation was injected into a vial and was equilibrated with excess water. The phase behavior was assessed visually and between cross values polarizes at 25 ° C. The results are presented in the following Table:
Formulación PC (% p) GDO (% p) EtOH (% p) Fase en H2O Formulation PC (% p) GDO (% p) EtOH (% p) Phase in H2O
A 22,5 67,5 10,0 L2 B 28,8 61,2 10,0 I2 C 45,0 45,0 10,0 HII D 63,0 27,0 10,0 L A 22.5 67.5 10.0 L2 B 28.8 61.2 10.0 I2 C 45.0 45.0 10.0 HII D 63.0 27.0 10.0 L
L2 = fase micelar invertida L2 = inverted micellar phase
I2 = fase cristalina líquida cúbica invertida I2 = inverted cubic liquid crystalline phase
15 HII = fase cristalina líquida hexagonal invertida 15 HII = inverted hexagonal liquid crystalline phase
L = fase laminar L = laminar phase
Ejemplo 2 Example 2
Viscosidad en PC/GDO (6:4) o PC/GDO (3:7) tras la adición de disolvente (EtOH, PG y NMP). Viscosity in PC / GDO (6: 4) or PC / GDO (3: 7) after solvent addition (EtOH, PG and NMP).
Una mezcla de PC/GDO/EtOH se elaboró según el método del Ejemplo 1. Todo o casi todo el EtOH fue separado de A mixture of PC / GDO / EtOH was made according to the method of Example 1. All or almost all of the EtOH was separated from
20 la mezcla con un evaporador rotatorio (vacío, 40ºC, 1h) y la mezcla sólida resultante se pesó en un vial de vidrio después de lo cual se añadieron 1, 5, 10 ó 20% de disolvente (EtOH, propilenglicol (PG) o n-metilpirrolidona (NMP)). Las muestras se dejaron equilibrar varios días antes de medir la viscosidad a una velocidad de cizallamiento de 0,1 s-1 con un reómetro Physica UDS 200 a 25ºC. The mixture with a rotary evaporator (vacuum, 40 ° C, 1h) and the resulting solid mixture was weighed into a glass vial after which 1, 5, 10 or 20% solvent (EtOH, propylene glycol (PG) or n-methylpyrrolidone (NMP)). The samples were allowed to equilibrate several days before measuring the viscosity at a shear rate of 0.1 s-1 with a Physica UDS 200 rheometer at 25 ° C.
Este ejemplo ilustra claramente la necesidad de un disolvente con ciertos precursores de depósito con el fin de This example clearly illustrates the need for a solvent with certain deposit precursors in order to
25 obtener una formulación inyectable (véase la Figura 1). La viscosidad de las mezclas de PC/GDO exentas de disolvente aumenta con una relación creciente de PC. Los sistemas con una baja relación de PC/GDO (más GDO) son inyectables con una concentración inferior de disolvente. 25 obtain an injectable formulation (see Figure 1). The viscosity of solvent-free PC / GDO mixtures increases with an increasing ratio of PC. Systems with a low PC / GDO ratio (plus GDO) are injectable with a lower solvent concentration.
Ejemplo 3: Preparación de una composición de depósito que contiene el octreótido péptido Example 3: Preparation of a depot composition containing the octreotide peptide
El octreótido es un octa-péptido sintético, normalmente proporcionado como una sal de acetato, y es similar a la The octreotide is a synthetic octa-peptide, usually provided as an acetate salt, and is similar to the
30 hormona somatostatina. El octreótido disminuye la producción de sustancias como hormona del crecimiento, insulina y glucagones. Es usado en el tratamiento de la acromegalia y para reducir en enrojecimiento y la diarrea acuosa provocados por tumores cancerosos metastático (síndrome carcinoide) o tumores denominados tumores de péptidos intestinales vasoactivos (VIPomas). 30 somatostatin hormone. Octreotide decreases the production of substances such as growth hormone, insulin and glucagons. It is used in the treatment of acromegaly and to reduce redness and watery diarrhea caused by metastatic cancerous tumors (carcinoid syndrome) or tumors called vasoactive intestinal peptide tumors (VIPomas).
Se disolvieron 24 mg o 60 mg de octreótido en 0,1 g de EtOH. Posteriormente se disolvieron 0,36 g de PC y 0,54 g 24 mg or 60 mg of octreotide was dissolved in 0.1 g of EtOH. Subsequently, 0.36 g of PC and 0.54 g were dissolved.
35 de GDO en esta solución y se obtuvo un precursor de formulación de depósito. La inyección del precursor de la formulación en fase acuosa en exceso (jeringuilla 23G; 0,6 mm x 30 mm) dio lugar a una fase cristalina líquida monolítica (estructura I2). Es decir, el octreótido (2,4% o 6,0%) no alteró la formación del monolito ni el comportamiento de la fases después de una exposición a un entorno acuoso. 35 of GDO in this solution and a depot formulation precursor was obtained. Injection of the precursor of the excess aqueous phase formulation (23G syringe; 0.6 mm x 30 mm) resulted in a monolithic liquid crystalline phase (structure I2). That is, octreotide (2.4% or 6.0%) did not alter the formation of the monolith or the behavior of the phases after exposure to an aqueous environment.
Las formulaciones de precursores de depósito de octreótidos en este ejemplo fueron ensayadas en cuanto a la The octreotide deposit precursor formulations in this example were tested for
40 estabilidad frente a la cristalización durante el almacenamiento. Cada formulación fue estable a 4-8ºC durante al menos dos semanas. 40 stability against crystallization during storage. Each formulation was stable at 4-8 ° C for at least two weeks.
Ejemplo 4: Estudio de liberación in vivo a partir de una formulación de depósito que contiene octreótido administrado por vía subcutánea. Example 4: In vivo release study from a depot formulation containing octreotide administered subcutaneously.
En un modelo de rata in vivo, se siguió la liberación de fármaco de octreótido durante 28 días. Las ratas fueron quirúrgicamente preparadas mediante la inserción de un catéter de silicio en la vena yugular. Dos días después de la cirugía, las formulaciones fueron administradas por vía subcutánea en la región dorsal, ligeramente posterior a la escápula usando una jeringuilla (23G, 0,6 mm x 25 mm). La dosis de octreótido fue de 10 mg/kg y el volumen 1 5 ml/kg correspondiente a un contenido de fármaco de 1% de octreótido en el precursor de la formulación de depósito (PC/GDO/EtOH (36/54/10)). Se recogieron muestras de sangre a través del catéter durante un período de 28 días (véase la Figura 2) y se estabilizaron con EDTA. Se añadieron aprotinina (500 KIE/ml de sangre) y un inhibidor de proteasa a las muestras para evitar la degradación enzimática del octreótido durante el tratamiento. La concentración de octreótido en el plasma de rata se determinó usando en ensayo de inmunoabsorción ligado a In an in vivo rat model, octreotide drug release was followed for 28 days. The rats were surgically prepared by inserting a silicon catheter into the jugular vein. Two days after surgery, the formulations were administered subcutaneously in the dorsal region, slightly posterior to the scapula using a syringe (23G, 0.6 mm x 25 mm). The dose of octreotide was 10 mg / kg and the volume 1 5 ml / kg corresponding to a drug content of 1% octreotide in the precursor of the depot formulation (PC / GDO / EtOH (36/54/10) ). Blood samples were collected through the catheter for a period of 28 days (see Figure 2) and stabilized with EDTA. Aprotinin (500 KIE / ml of blood) and a protease inhibitor were added to the samples to prevent enzymatic degradation of octreotide during treatment. Octreotide concentration in rat plasma was determined using immunosorbent assay linked to
10 enzimas (ELISA). 10 enzymes (ELISA).
A partir de la Figura 2 aparece que la formulación investigada proporciona un perfil de liberación esencialmente sin un efecto de aumento brusco (menos de 10% de OCT es liberado en 24 horas). From Figure 2 it appears that the investigated formulation provides a release profile essentially without a sharp increase effect (less than 10% OCT is released within 24 hours).
Por tanto, la Figura 2 muestra el octreótido en plasma a lo largo del tiempo en ratas (n=3) después de una dosificación s.c. de 10 mg/kg de octreótido (1% contenido de fármaco) en 1 ml/mg del precursor de formulación de Therefore, Figure 2 shows the plasma octreotide over time in rats (n = 3) after a s.c. 10 mg / kg octreotide (1% drug content) in 1 ml / mg of the formulation precursor of
15 depósito (PC/GDO/EtOH (36/54/10)). 15 tank (PC / GDO / EtOH (36/54/10)).
La concentración de octreótido en plasma alcanzó rápidamente su valor máximo, tras lo cual los niveles en plasma disminuyeron lentamente hasta alcanzar un nivel de plataforma en unos pocos días. El “aumento brusco” (liberación inicial a lo largo de las primeras 24 horas) fue < 10%. Los datos se presentan como medias desviación típica. The plasma octreotide concentration quickly reached its maximum value, after which plasma levels slowly decreased to a platform level in a few days. The "sharp increase" (initial release over the first 24 hours) was <10%. Data are presented as means típica standard deviation.
Ejemplo 5: Degradación de formulación de depósito en la rata Example 5: Degradation of deposit formulation in the rat
20 Se inyectaron diversos volúmenes (1, 2, 6 ml/kg) del precursor de depósito (36% p de PC, 54% p de GDO y 10% p de EtOH) en la rata y se midió el tamaño del depósito en dos direcciones perpendiculares con un calibrador de deslizamiento durante un período de 14 días. El tamaño del depósito se estimó como el tamaño corregido para el grosor de la piel. El tamaño de línea de base se determinó en el día 3 después de la inyección, después de haber permitido que se estabilizaran la formulación y el tejido subcutáneo. Se encontró que el diámetro medio del depósito 20 Various volumes (1, 2, 6 ml / kg) of the deposit precursor (36% p of PC, 54% p of GDO and 10% p of EtOH) were injected into the rat and the size of the reservoir was measured in two perpendicular directions with a slip gauge for a period of 14 days. The deposit size was estimated as the corrected size for skin thickness. The baseline size was determined on day 3 after injection, after allowing the formulation and subcutaneous tissue to stabilize. It was found that the average diameter of the tank
25 se redujo en aproximadamente 20% durante 14 días y que estaban presentes todavía cantidades sustanciales de las formulaciones por vía subcutánea en la rata después de este tiempo, véase la Tabla. 25 was reduced by approximately 20% for 14 days and that substantial amounts of the formulations were still present subcutaneously in the rat after this time, see Table.
Diámetro medio de monolito de depósito. Average diameter of deposit monolith.
- Dosis (ml/kg) Dose (ml / kg)
- Diámetro medio el día 3 (mm) Diámetro medio el día 14 (mm) Average diameter on day 3 (mm) Average diameter on day 14 (mm)
- 1 (n = 3) 1 (n = 3)
- 15,8 12,5 15.8 12.5
- 2 (n = 3) 2 (n = 3)
- 18,5 15,3 18.5 15.3
- 6 (n = 3) 6 (n = 3)
- 23,3 19,3 23.3 19.3
Ejemplo 6: Ejemplos adicionales de viscosidad en mezclas de PC/GDO tras la adición de co-disolvente Example 6: Additional examples of viscosity in PC / GDO mixtures after the addition of co-solvent
30 Se prepararon mezclas de PC/GDO y co-disolvente según los métodos del Ejemplo 1 y Ejemplo 2 en las proporciones indicadas en la tabla siguiente. Las muestras se dejaron equilibrar durante varios días antes de realizar las mediciones de la viscosidad usando un reómetro Physica UDS 200 a 25ºC. 30 PC / GDO mixtures and co-solvent were prepared according to the methods of Example 1 and Example 2 in the proportions indicated in the following table. The samples were allowed to equilibrate for several days before making the viscosity measurements using a Physica UDS 200 rheometer at 25 ° C.
- Muestra Sample
- PC/GDO (p/p) EtOH % p Glicerol/ % p Viscosidad/ mPas PC / GDO (p / p) EtOH% p Glycerol /% p Viscosity / mPas
- 1 one
- 50/50 3 - 1900 50/50 3 - 1900
- 2 2
- 50/50 5 - 780 50/50 5 - 780
- 3 3
- 50/50 7 - 430 50/50 7 - 430
- 4 4
- 50/50 8 - 300 50/50 8 - 300
- 5 5
- 50/50 10 - 210 50/50 10 - 210
- 6 6
- 50/50 15 - 100 50/50 fifteen - 100
- 7 7
- 45/55 3 - 1350 45/55 3 - 1350
- 8 8
- 45/55 5 - 540 45/55 5 - 540
- 9 9
- 45/55 7 - 320 45/55 7 - 320
- Muestra Sample
- PC/GDO (p/p) EtOH % p Glicerol/ % p Viscosidad/ mPas PC / GDO (p / p) EtOH% p Glycerol /% p Viscosity / mPas
- 1010
- 45/55 8 - 250 45/55 8 - 250
- 11eleven
- 45/55 10 - 150 45/55 10 - 150
- 12 12
- 45/55 15 - 85 45/55 fifteen - 85
- 1313
- 40/60 3 - 740 40/60 3 - 740
- 1414
- 40/60 5 - 400 40/60 5 - 400
- 15fifteen
- 40/60 7 - 240 40/60 7 - 240
- 1616
- 40/60 8 - 200 40/60 8 - 200
- 1717
- 40/60 10 - 130 40/60 10 - 130
- 18 18
- 40/60 15 - 57 40/60 fifteen - 57
- 1919
- 40/60 - 19 8x106 40/60 - 19 8x106
- 20twenty
- 40/60 - - 2,5x108 40/60 - - 2.5x108
- 21twenty-one
- 40/60 - - 4x107 40/60 - - 4x107
Este ejemplo ilustra adicionalmente la necesidad de un disolvente con propiedades de disminución de la viscosidad con el fin de obtener formulaciones inyectables. Las mezclas que contienen glicerol (muestra 19) o agua (muestras 20 y 21) son demasiado viscosas para ser inyectables a concentraciones de disolventes equivalentes a las muestras que contienen EtOH (compárese con las muestras 13, 14 y 17). This example further illustrates the need for a solvent with viscosity decrease properties in order to obtain injectable formulations. Mixtures containing glycerol (sample 19) or water (samples 20 and 21) are too viscous to be injectable at solvent concentrations equivalent to samples containing EtOH (compare samples 13, 14 and 17).
Ejemplo 7: Composiciones de formulaciones de octreótido Example 7: Octreotide Formulations Compositions
Se prepararon formulaciones como en el Ejemplo 1 mezclando el octreótido activo péptido con una mezcla de GDO (a uno o varios niveles de pureza) o tocoferol, PC, etanol y opcionalmente dioleil-PG en las siguientes proporciones (en peso) Formulations were prepared as in Example 1 by mixing the active octreotide peptide with a mixture of GDO (at one or several levels of purity) or tocopherol, PC, ethanol and optionally dioleyl-PG in the following proportions (by weight)
- Formulación Formulation
- OCT EtOH PC GDO1 GDO2 GDO3 TP DOPG OCT EtOH PC GDO1 GDO2 GDO3 TP DOPG
- E AND
- 2 10 35,2 - - 52,8 - - 2 10 35.2 - - 52.8 - -
- FF
- 2 10 35,2 52,8 - - - - 2 10 35.2 52.8 - - - -
- G G
- 2 10 35,2 - 52,8 - - - 2 10 35.2 - 52.8 - - -
- H H
- 2 10 26,4 - - - 61,5 - 2 10 26.4 - - - 61.5 -
- I I
- 1 10 35,6 53,4 - - - - one 10 35.6 53.4 - - - -
- J J
- 2 5 37,2 - - 55,8 - - 2 5 37.2 - - 55.8 - -
- K K
- 3 5 36,8 - - 55,2 - - 3 5 36.8 - - 55.2 - -
- L L
- 6 5 35,6 - - 53,5 - - 6 5 35.6 - - 53.5 - -
- M M
- 3 5 35,8 - - 55,2 - 1 3 5 35.8 - - 55.2 - one
- N N
- 3 5 33,8 - - 55,2 - 3 3 5 33.8 - - 55.2 - 3
- O OR
- 3 5 30,8 - - 55,2 - 6 3 5 30.8 - - 55.2 - 6
- P P
- 3 5 46 - - 46 - - 3 5 46 - - 46 - -
- Q Q
- 3 10 43,5 - - 43,5 - - 3 10 43.5 - - 43.5 - -
- R R
- 6 10 42 - - 42 - - 6 10 42 - - 42 - -
- S S
- 3 7 45 - - 45 - - 3 7 Four. Five - - Four. Five - -
- T T
- 6 7 43,5 - - 43,5 - - 6 7 43.5 - - 43.5 - -
en la que OCT es acetato de octreótido, EtOH es etanol, PC es fosfatidilcolina de soja LIPOID S100, GDO es dioleato de glicerol, TP es -tocoferol, DOPG es dioleil-fosfatidilglicerol. where OCT is octreotide acetate, EtOH is ethanol, PC is LIPOID S100 soy phosphatidylcholine, GDO is glycerol dioleate, TP is to-tocopherol, DOPG is dioleyl phosphatidylglycerol.
- FormulaciónFormulation
- OCT EtOH PC GDO3 OCT EtOH PC GDO3
- U OR
- 3,5 5 45,75 45,75 3.5 5 45.75 45.75
- V V
- 4,68 5 45,16 45,16 4.68 5 45.16 45.16
- X X
- 5 5 45 45 5 5 Four. Five Four. Five
- Y Y
- 5,84 5 44,58 44,58 5.84 5 44.58 44.58
en la que OCT es acetato de octreótido, EtOH es etanol, PC es fosfatidilcolina de soja LIPOID S100, GDO es dioleato de glicerol. in which OCT is octreotide acetate, EtOH is ethanol, PC is LIPOID S100 soy phosphatidylcholine, GDO is glycerol dioleate.
- FormulaciónFormulation
- OCT EtOH PC GDO3 OCT EtOH PC GDO3
- ZZ
- 3,5 5 45,75 45,75 3.5 5 45.75 45.75
- AA AA
- 4,68 5 45,16 45,16 4.68 5 45.16 45.16
- BB BB
- 5 5 45 45 5 5 Four. Five Four. Five
- CCDC
- 5,84 5 44,58 44,58 5.84 5 44.58 44.58
en la que OCT es acetato de octreótido, EtOH es etanol, PC es fosfatidilcolina de huevo LIPOID E80, GDO es 10 dioleato de glicerol. in which OCT is octreotide acetate, EtOH is ethanol, PC is LIPOID E80 egg phosphatidylcholine, GDO is 10 glycerol dioleate.
Calidad del GDO (según AC)GDO quality (according to AC)
- Monoglicéridos Monoglycerides
- Diglicéridos Triglicéridos Diglycerides Triglycerides
- GDO1 GDO1
- 10,9% 87,5% 1,4% 10.9% 87.5% 1.4%
- GDO2 GDO2
- 4,2% 92,1% 3,5% 4.2% 92.1% 3.5%
- GDO3 GDO3
- 0,5% 95,3% 4,0% 0.5% 95.3% 4.0%
La formulación P (para la composición véase lo que antecede) fue administrada mediante inyección s.c. en la rata a un nivel de 1 ml de formulación por kg de peso corporal, correspondiente a 30 mg/kg de octreótido. Formulation P (for the composition see above) was administered by injection s.c. in the rat at a level of 1 ml of formulation per kg of body weight, corresponding to 30 mg / kg of octreotide.
15 Los niveles en plasma de octreótido después de la administración fueron verificados 5 días para examinar cualquier perfil de aumento brusco. Se observó que la concentración en plasma más elevada era menor que tres veces más que la concentración media en plasma a lo largo de los 5 primeros días. 15 Octreotide plasma levels after administration were checked 5 days to examine any profile of sharp increase. It was observed that the highest plasma concentration was less than three times more than the average plasma concentration over the first 5 days.
Los resultados del estudio se muestran en la Figura 3 The results of the study are shown in Figure 3
Ejemplo 8 - Un estudio de 6 semanas de depósito de octreótido en perros: Example 8 - A 6-week study of octreotide deposition in dogs:
20 El objetivo de este estudio era valorar los datos farmacocinéticos basales de octreótido. Se usó la pre-formulación P como se describe en el Ejemplo 7. 20 The objective of this study was to assess the baseline pharmacokinetic data of octreotide. Pre-formulation P was used as described in Example 7.
El estudio se realizó en 3 perros Beagle machos y 3 hembras (aproximadamente 5 meses de edad). Los perros fueron dosificados s.c. en el cuello con la formulación que contenía octreótido (0,5 ml de volumen de dosificación, 30 mg de octreótido por ml). The study was conducted in 3 male and 3 female Beagle dogs (approximately 5 months old). The dogs were dosed s.c. in the neck with the formulation containing octreotide (0.5 ml of dosing volume, 30 mg of octreotide per ml).
25 Se recogió sangre del embudo biyugular para un análisis durante 42 días (en total 20 muestras) y se estabilizó con EDTA. Se añadió aprotinina (500 KIE/ml de sangre) a las muestras para evitar la degradación del octreótido durante el tratamiento. 25 Blood was collected from the biyugular funnel for analysis for 42 days (in total 20 samples) and stabilized with EDTA. Aprotinin (500 KIE / ml of blood) was added to the samples to prevent degradation of octreotide during treatment.
Se midieron los niveles en plasma de octreótido (OCT) y el factor 1 de credimiento de tipo insulina (IGF-1) en cada valor del tiempo usando los métodos de ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) y los resultados se 30 muestran en las Figuras 4 y 5. Se observó que los niveles de octreótido permanecían por encima del nivel de 1 Octreotide plasma levels (OCT) and insulin crediting factor 1 (IGF-1) at each time value were measured using enzyme-linked immunosorbent assay methods (ELISA) and the results are shown in Figures 4 and 5. It was observed that octreotide levels remained above the level of 1
ng/ml hasta la terminación de los 42 días del estudio, indicando una dosis potencialmente terapéutica para la totalidad del ensayo de 6 semanas. La concentración de IGF-1 en plasma se redujo significativamente en el día 1 y permaneció reducida durante la totalidad del estudio. ng / ml until the end of the 42-day study, indicating a potentially therapeutic dose for the entire 6-week trial. The concentration of IGF-1 in plasma was significantly reduced on day 1 and remained reduced throughout the entire study.
La Figura 4 por tanto muestra el octreótido en plasma a lo largo del tiempo en perros Beagle (3 machos + 3 hembras) después de una dosificación s.c. de 15 mg (aprox. 1,7 mg/kg) de octreótido (3% de contenido de fármaco) en 0,5 ml del precursor de la formulación de depósito P 8PC/GDO/EtOH (47,5/47,5/5). La concentración de octreótido en plasma alcanzó rápidamente su valor máximo, tras lo cual los niveles en plasma disminuyeron lentamente hasta alcanzar un nivel de plataforma en unos pocos días. El “aumento brusco” (liberación inicial a lo largo de las primeras 24 horas) fue < 10% y la plataforma se alcanzó en 24 horas. Los datos se presentan como medias desviación típica. Figure 4 therefore shows the plasma octreotide over time in Beagle dogs (3 males + 3 females) after a s.c. of 15 mg (approx. 1.7 mg / kg) of octreotide (3% drug content) in 0.5 ml of the precursor of the reservoir formulation P 8PC / GDO / EtOH (47.5 / 47.5 / 5). The plasma octreotide concentration quickly reached its maximum value, after which plasma levels slowly decreased to a platform level in a few days. The "sharp increase" (initial release over the first 24 hours) was <10% and the platform was reached in 24 hours. Data are presented as means típica standard deviation.
La Figura 5 muestra las concentraciones de IGF-1 en plasma como % de línea de base a lo largo del tiempo en perros Beagle (3 macho + 3 hembras) después de una dosificación s.c. de 15 mg (aprox. 1,7 mg/kg) de octreótido (3% de contenido de fármaco) en 0,5 ml del precursor de la formulación de depósito P (PC/GDO/EtOH (47,5/47,5/5). El IGF-1 alcanzó su valor mínimo en 5 días y seguidamente permaneció por debajo de los valores de línea de base el resto del período del ensayo, indicando que el octreótido hacía disminuir continuamente la síntesis/liberación de esta hormona. Los datos se presentas como medias desviación típica. Figure 5 shows the concentrations of IGF-1 in plasma as% of baseline over time in Beagle dogs (3 male + 3 females) after a s.c. of 15 mg (approx. 1.7 mg / kg) of octreotide (3% drug content) in 0.5 ml of the precursor of the depot formulation P (PC / GDO / EtOH (47.5 / 47.5 / 5) The IGF-1 reached its minimum value in 5 days and then remained below the baseline values for the rest of the trial period, indicating that octreotide continuously decreased the synthesis / release of this hormone. Data are presented as means típica standard deviation.
Al contrario que las formulaciones de PLGA, no se observó ningún período de detención entre la inyección y los efectos sobre los niveles de octreótido y de IGF-1. La liberación inicial fue de menos de 10% y el nivel en plasma plataforma de octreótido se alcanzó en 24 horas. In contrast to PLGA formulations, no period of detention was observed between injection and the effects on octreotide and IGF-1 levels. The initial release was less than 10% and the plasma octreotide platform level was reached in 24 hours.
Ejemplo 9 - Variación del perfil de “aumento brusco” Example 9 - Variation of the “sharp increase” profile
Se examinó el perfil de liberación inicial de tres precursores de depósitos por lo demás idénticos usando las composiciones Q, S y P generadas en el Ejemplo 7. Cada una de las formulaciones fue inyectada en un modelo de rata mediante el protocolo descrito en el Ejemplo 4. Es experimento se realizó durante 28 días. The initial release profile of three otherwise identical deposit precursors was examined using the compositions Q, S and P generated in Example 7. Each of the formulations was injected into a rat model by the protocol described in Example 4 This experiment was performed for 28 days.
La liberación desde las tres formulaciones varió significativamente en los 5 primeros días y se muestra en la Figura The release from the three formulations varied significantly in the first 5 days and is shown in Figure
6. Por tanto, esta figura muestra el octreótido en plasma a lo largo del tiempo en ratas después de una dosificación 6. Therefore, this figure shows plasma octreotide over time in rats after dosing.
s.c. de 30 mg/kg de octreótido (3% de contenido de fármaco) en 1 ml/kg de los precursores de las formulaciones P (PC/GDO/EtOH (47,5/47,5/5), Q (PC/GDO/EtOH (45/45/10) y S (PC/GDO/EtOH (46,5/46,5/7), respectivamente. N = 6 en todos los grupos. s.c. 30 mg / kg octreotide (3% drug content) in 1 ml / kg of the precursors of the formulations P (PC / GDO / EtOH (47.5 / 47.5 / 5), Q (PC / GDO / EtOH (45/45/10) and S (PC / GDO / EtOH (46.5 / 46.5 / 7), respectively. N = 6 in all groups.
Se encontró que la composición, particularmente el EtOH (componente c) podría ser usada para afinar el perfil de liberación inicial de octreótido. Para la formulación P (5% de EtOH), la liberación inicial fue de menos de 10% y la plataforma se alcanzó en 12 horas. Para Q y S, las liberaciones iniciales fueron > 10% y la plataforma no se alcanzó hasta después de 48 horas. Los datos en la Figura se presentan como medias desviación típica. It was found that the composition, particularly EtOH (component c) could be used to refine the initial release profile of octreotide. For formulation P (5% EtOH), the initial release was less than 10% and the platform was reached in 12 hours. For Q and S, the initial releases were> 10% and the platform was not reached until after 48 hours. The data in the Figure are presented as means típica standard deviation.
Las tres composiciones mostraron esencialmente los mismos perfiles de liberación desde el día 5 hasta el final del estudio (día 28). All three compositions showed essentially the same release profiles from day 5 until the end of the study (day 28).
Ejemplo 10 - Volumen de inyección variable Example 10 - Variable injection volume
La composición P generada en el Ejemplo 7 fue administrada en tres volúmenes de inyección para estudiar la relación de la dosis respecto a la concentración de plasma. El protocolo para la administración en el modelo de rata fue como para el Ejemplo 4 y los resultados se muestran en la Figura 7. Composition P generated in Example 7 was administered in three injection volumes to study the dose ratio to plasma concentration. The protocol for administration in the rat model was as for Example 4 and the results are shown in Figure 7.
Por tanto, la Figura 7 muestra el octreótido en plasma a lo largo del tiempo después de una dosificación s.c. de 9, 30 y 90 mg/kg de octreótido (3% de contenido de fármaco) en 0,3, 1 y 3 ml/kg del precursor de la formulación P 8PC/GDO/EtOH (47,5/47,5/5), respectivamente. N = 8 en todos los grupos. Therefore, Figure 7 shows the plasma octreotide over time after a s.c. of 9, 30 and 90 mg / kg octreotide (3% drug content) in 0.3, 1 and 3 ml / kg of the precursor of the formulation P 8PC / GDO / EtOH (47.5 / 47.5 / 5), respectively. N = 8 in all groups.
La liberación inicial fue menor que 10% y la plataforma se alcanzó en 48 horas para todas las dosis. Hubo una proporcionalidad inesperada entre el volumen de la dosis (dosis) y la concentración de octreótido en plasma (y área bajo las curvas de concentración en plasma frente al tiempo). Los datos en la figura se presentan como medias desviación típica. The initial release was less than 10% and the platform was reached in 48 hours for all doses. There was an unexpected proportionality between the volume of the dose (dose) and the concentration of octreotide in plasma (and area under the plasma concentration curves versus time). The data in the figure are presented as means típica standard deviation.
Leyendas de las figuras: Legends of the figures:
Figura 1. Disminución de la viscosidad en el precursor de depósito tras la adición de disolentes. PC/GDO (6/4) como un precursor para una fase HII hexagonal invertida y PC/GDO (3/7) es un precursor para una fase I2 cúbica invertida. Figure 1. Decrease in viscosity in the deposit precursor after the addition of dissociants. PC / GDO (6/4) as a precursor for an inverted hexagonal HII phase and PC / GDO (3/7) is a precursor for an inverted cubic I2 phase.
Figura 2. Concentración de octreótido en plasma a lo largo de 28 días en ratas (n=3) después de una dosificación Figure 2. Concentration of octreotide in plasma over 28 days in rats (n = 3) after dosing
- s.c.s.c.
- de 1 ml/kg de formulación J (1% p de OCT). Los datos como medias con desviaciones típicas. of 1 ml / kg of formulation J (1% p of OCT). Data as means with typical deviations.
Figura 3. Concentración de octreótido en plasma a lo largo de 28 días en ratas (n=6) después de una dosificación Figure 3. Concentration of octreotide in plasma over 28 days in rats (n = 6) after dosing
- s.c.s.c.
- de 1 ml/kg de formulación P (3% p de OCT). of 1 ml / kg of formulation P (3% p of OCT).
Figura 4. Concentración de octreótido en plasma en el intervalo de 1 hora a 42 días en perros (n=6) después de una dosificación s.c. de 0,5 ml de formulación P (3% p de OCT). Figure 4. Concentration of octreotide in plasma in the range of 1 hour to 42 days in dogs (n = 6) after a s.c. 0.5 ml of formulation P (3% p of OCT).
Figura 5. Concentración de IGF-1 en plasma en el intervalo de 1 hora a 42 días en perros (n=6) después de una dosificación s.c. de 0,5 ml de formulación P (3% p de OCT). Figure 5. Concentration of IGF-1 in plasma in the range of 1 hour to 42 days in dogs (n = 6) after a s.c. 0.5 ml of formulation P (3% p of OCT).
Figura 6. Concentración de octreótido en plasma a lo largo de 5 días en ratas después de una dosificación s.c. de 1 mg/kg de formulación P (n=6), Q (n=6) y S (n=6), respectivamente. Todas las formulaciones contenían 3% p de 5 OCT. Figure 6. Concentration of octreotide in plasma over 5 days in rats after a s.c. of 1 mg / kg of formulation P (n = 6), Q (n = 6) and S (n = 6), respectively. All formulations contained 3% p of 5 OCT.
Figura 7. Concentración de octreótido en plasma a lo largo de 28 días en ratas después de una dosificación s.c. de formulación P (3% p de OCT) proporcionada como volúmenes de dosificación diferentes de 0,3, 1 y 3 ml/kg. N=6 para todos los tratamiento. Figure 7. Concentration of octreotide in plasma over 28 days in rats after a s.c. of formulation P (3% p of OCT) provided as different dosing volumes of 0.3, 1 and 3 ml / kg. N = 6 for all treatments.
Figura 8. Concentración de octreótido en plasma a lo largo de 6 días en perros (n=6) después de duna dosificación 10 s.c. e im. de 0,5 mg de formulación P (3% p de OCT). Figure 8. Concentration of octreotide in plasma over 6 days in dogs (n = 6) after dune dosing 10 s.c. and im. 0.5 mg of P formulation (3% p OCT).
Claims (20)
- 5.5.
- Una pre-formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicha pre-formulación comprende al menos un análogo de somatostatina seleccionado entre octreótido, lanreótido y vapreótido. A pre-formulation according to any one of claims 1 to 4, wherein said pre-formulation comprises at least one somatostatin analog selected from octreotide, lanreotide and vapreotide.
- 6.6.
- Uso de: Use of:
- 9.9.
- El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, que comprende la fabricación de un medicamento para una administración por medio de un dispositivo de administración previamente rellenado. The use as claimed in any one of claims 6 to 8, which comprises the manufacture of a medicament for administration by means of a pre-filled administration device.
- 10.10.
- El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, que comprende la fabricación de un medicamento para una administración a través de una aguja no más grande que de calibre 19. The use as claimed in any of claims 6 to 9, which comprises the manufacture of a medicament for administration through a needle no larger than 19 gauge.
- 11.eleven.
- El uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, que comprende la fabricación de un medicamento para una administración una vez cada 20 a 90 días. The use as claimed in any one of claims 6 to 10, which comprises the manufacture of a medicament for administration once every 20 to 90 days.
- 12.12.
- Un dispositivo de administración desechable previamente cargado con una dosis medida de una pre-formulación que comprende una mezcla de baja viscosidad de: a) al menos un diacil-glicerol; b) al menos una fosfatidil-colina; c) al menos un disolvente orgánico que contiene oxígeno; A disposable delivery device previously loaded with a measured dose of a pre-formulation comprising a mixture of low viscosity of: a) at least one diacyl glycerol; b) at least one phosphatidyl choline; c) at least one organic solvent containing oxygen;
- 13.13.
- El dispositivo de la reivindicación 12, que es una jeringuilla o cilindro de jeringuilla. The device of claim 12, which is a syringe or syringe barrel.
- 14.14.
- El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 13, que contiene una formulación como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 5. The device of any of claims 12 or 13, which contains a formulation as claimed in claims 1 to 5.
- 15.fifteen.
- El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, que comprende una aguja no más grande que de calibre 19. The device of any of claims 12 to 14, comprising a needle no larger than 19 gauge.
- 16.16.
- El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, que contiene una dosis única de 1 a 500 mg de análogo de somatostatina. The device of any of claims 12 to 15, containing a single dose of 1 to 500 mg of somatostatin analog.
- 17.17.
- El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, que contiene un volumen total par la administración de no más de 5 ml. The device of any of claims 12 to 16, which contains a total volume for administration of no more than 5 ml.
- 18.18.
- Un estuche de ensayo para la administración de al menos un análogo de somatostatina, conteniendo dicho estuche de ensayo una dosis medida de una formulación que comprende una mezcla de baja viscosidad de: a) al menos un diacil-glicerol; b) al menos una fosfatidil-colina; c) al menos un disolvente orgánico que contiene oxígeno; y A test kit for the administration of at least one somatostatin analog, said test kit containing a measured dose of a formulation comprising a low viscosity mixture of: a) at least one diacyl glycerol; b) at least one phosphatidyl choline; c) at least one organic solvent containing oxygen; Y
- 19.19.
- El estuche de ensayo de la reivindicación 18, que contiene una formulación como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. The test kit of claim 18, which contains a formulation as claimed in any one of claims 1 to 5.
- 20.twenty.
- El estuche de ensayo de cualquiera de las reivindicaciones 18 ó 19, que contiene un dispositivo previamente rellenado como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17. The test kit of any of claims 18 or 19, which contains a prefilled device as claimed in any one of claims 12 to 17.
- 21.twenty-one.
- El estuche de ensayo de cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, que contiene una dosis única de 1 a 500 mg de análogo de somatostatina. The test kit of any one of claims 14 to 19, containing a single dose of 1 to 500 mg of somatostatin analog.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0500807 | 2005-01-14 | ||
GB0507811A GB0507811D0 (en) | 2005-04-18 | 2005-04-18 | Formulation |
GB0507811 | 2005-04-18 | ||
WOGB2005/002217 | 2005-06-06 | ||
GB0518878 | 2005-09-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2363419T3 true ES2363419T3 (en) | 2011-08-03 |
Family
ID=34630868
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES05818366T Active ES2363419T3 (en) | 2005-01-14 | 2005-12-09 | FORMULATIONS OF SOMATOSTATINE ANALOGS. |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
ES (1) | ES2363419T3 (en) |
GB (1) | GB0507811D0 (en) |
-
2005
- 2005-04-18 GB GB0507811A patent/GB0507811D0/en not_active Ceased
- 2005-12-09 ES ES05818366T patent/ES2363419T3/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB0507811D0 (en) | 2005-05-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210268112A1 (en) | Peptide slow-release formulations | |
CA2594711C (en) | Somatostatin analogue formulations | |
ES2399645T3 (en) | GLP-1 analog formulations | |
JP6081479B2 (en) | Robust sustained release peptide formulation | |
US20120028890A1 (en) | Acid containing lipid formulations | |
ES2984717T3 (en) | Controlled release peptide formulations | |
US8871712B2 (en) | Somatostatin analogue formulations | |
ES2363419T3 (en) | FORMULATIONS OF SOMATOSTATINE ANALOGS. | |
AU2015227534B2 (en) | Peptide slow-release formulations | |
AU2012202338A1 (en) | Peptide slow-release formulations |