ES2356217B1 - Método para la detección de daño renal. - Google Patents
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Abstract
Método para la detección de daño renal#La invención se refiere a un método para determinar la presencia de daño renal en un individuo así como un método para predecir la progresión de dicho daño renal por medio de la detección de una o varias proteínas que se seleccionan de la lista que comprende Reg3B, fetuina B, Ras-related GTP-binding protein A, inhibidor de la proteína serina A3L, subunidad 1 de COP9, subunidad gamma de la ATP sintasa, gelsolina, ribonucleasa UK114, aminoacilasa 1A, alfa-enolasa, queratina 5, parvalbúmina alfa, ribonucleasa 4 o inhibidor de la proteína serina A3K. El daño renal puede ser un fallo renal agudo. Dichas patologías renales pueden ser causadas por la administración de un agente nefrotóxico, donde el agente nefrotóxico puede ser un antibiótico aminoglucósido como por ejemplo la gentamicina.
Description
Método para la detección de daño renal.
La invención se refiere a un método para determinar la presencia de daño renal en un individuo así como un método para predecir la progresión de dicho daño renal por medio de la detección de una o varias proteínas que se seleccionan de la lista que comprende Reg3B, fetuina B, Ras-related GTP-binding protein A, inhibidor de la proteína serina A3L, subunidad 1 de COP9, subunidad gamma de la ATP sintasa, gelsolina, ribonucleasa UK114, aminoacilasa 1A, alfaenolasa, queratina 5, parvalbúmina alfa, ribonucleasa 4 o inhibidor de la proteína serina A3K. El daño renal puede ser un fallo renal agudo. Dichas patologías renales pueden ser causadas por la administración de un agente nefrotóxico, donde el agente nefrotóxico puede ser un antibiótico aminoglucósido como por ejemplo la gentamicina.
Estado de la técnica anterior
Los antibióticos aminoglucósidos se usan ampliamente contra infecciones bacterianas. Concretamente, la gentamicina se usa contra las infecciones Gram negativas. Su eficacia y uso terapéutico están gravemente obstaculizados por su toxicidad, que se produce principalmente a nivel renal y auditivo (Martínez-Salgado C, López-Hernández FJ y López-Novoa JM. 2007, Toxicol Appl Pharmacol., 223: 86-98). La nefrotoxicidad inducida por gentamicina aparece en el 10-25% de los tratamientos (Leehey DJ et al., 1993, J. Am. Soc. Nephrol., 4: 81-90). Se caracteriza principalmente por daño tubular (Nakakuki M et al., 1996, Can J Physiol Pharmacol., 74: 104-111), pero también podrían aparecer alteraciones glomerulares (Martínez-Salgado C, López-Hernández FJ y López-Novoa JM. 2007, Toxicol Appl Pharmacol., 223: 86-98) y vasculares (Goto T et al., 2004, Virchows Arch., 444: 362-74; Seçilmis MA, et al., 2005, Nephron Physiol., 100: 13-20) de forma dependiente de la dosis (Hishida A et al., 1994, Ren Fail., 16: 109116). El daño tubular afecta principalmente al túbulo proximal en el que, dependiendo de la intensidad de la agresión, la lesión puede oscilar desde un descamado epitelial leve hasta una necrosis tubular más grave (Nakakuki et al., 1996. Can J Physiol Pharmacol., 74: 104-111). Las lesiones tubulares dan como resultado un desequilibrio en la capacidad de resorción que activa la retroalimentación tubuloglomerular, que reduce drásticamente la tasa de filtración glomerular (TFG) para evitar una pérdida masiva de fluido. Finalmente, la gentamicina reduce el flujo sanguíneo renal (FSR) por contracción tanto de las arterias preglomerulares, como de las arteriolas aferentes y eferentes (Klotman et al., 1983. Kidney Int., 24: 638-643). Como consecuencia de una FSR menor, la TFG se deteriora. Un menor FSR también contribuye a la necrosis tisular, especialmente en el interior de la zona cortical (Cheung et al, 2008. Drugs Aging, 25: 455-476).
Dependiendo de la edad, sexo, función renal anterior, duración del tratamiento, pauta terapéutica, nivel de hidratación y otros estados concomitantes (por ejemplo., embarazo o hipotiroidismo), la nefrotoxicidad asociada con gentamicina puede a veces llegar al fallo renal agudo.
El fallo real agudo es un tipo de daño renal en el que se manifiesta una pérdida de la función excretora del riñón, suficiente para impedir la limpieza de la sangre de productos de deshecho y agua así como de mantener el balance electrolítico (Bellomo R, Kellum JA y Ronco C, 2007. Intensive Care Med., 33: 409-413). El fallo renal agudo puede estar inducido por una amplia variedad de agresiones entre las que se incluyen fármacos, tóxicos químicos, hipoxia, obstrucción de las vías urinarias, infecciones y otros (Binswanger U, 1997. Kidney Blood Press Res., 20: 163). Este tipo de daño renal representa una enorme sobrecarga humana y socioeconómica derivada de su elevada incidencia y tasa de mortalidad. Se estima que casi el 1% de ingresos hospitalarios están asociados con el fallo renal agudo, y aproximadamente el 2-7% de los pacientes hospitalizados eventualmente lo desarrollan. Más importante, la mortalidad entre los pacientes de un fallo renal agudo se mantiene remarcablemente elevada en aproximadamente un 50% de los casos.
En la práctica clínica, un fallo renal agudo se diagnostica cuando la disfunción renal produce síntomas que se pueden medir. Estos típicamente se basan en la determinación de los niveles de creatinina y urea Lo más habitual es que sus concentraciones en suero aumenten a medida que la TFG disminuye. Sin embargo, en ese estado en el que ya se observa aumento de los niveles séricos de urea y creatinina, el fallo renal agudo resulta difícil de tratar. Así, las tendencias actuales en el diagnóstico buscan detectar eventos fisiopatológicos incipientes producidos en etapas tempranas, cuando el daño está menos extendido (Vaidya VS, Ferguson MA y Bonventre JV, 2008. Rev Pharmacol Toxicol., 48:463-493). Entre estos, la medida de ciertas enzimas celulares presentes en la orina como consecuencia de la rotura de células tubulares es actualmente el procedimiento más refinado para una detección temprana del fallo renal agudo, que cursa con daño tubular. Estas enzimas incluyen N-acetil-D-glucosaminidasa (NAG), pero también otras como lactato deshidrogenasa (DHL), fosfatasa alcalina (ALP) o gammaglutamil transpeptidasa (GGT). La mayor parte de estas enzimas tienen un valor moderado como marcadores urinarios tempranos y sensibles del fallo renal agudo, debido principalmente a problemas de estabilidad e inhibición por otros componentes de la orina (Vaidya VS, Ferguson MA y Bonventre JV, 2008. Rev Pharmacol Toxicol., 48: 463-493). Marcadores tempranos de última generación incluyen, entre otros, la medida en la orina de la molécula de daño renal 1 (KIM-1), o de la lipocalina asociada a la gelatinasa neutrófila (NGAL) (Vaidya y cols., 2008).
Sin embargo, existen todavía aspectos susceptibles de mejora en el diagnostico del daño renal agudo. Uno de esos aspectos es el diagnóstico etiológico del daño, es decir, no solamente la detección precoz del daño, sino también de su causa. Este aspecto cobra especial importancia en situaciones clínicas en las que convergen diversos agentes potencialmente neurotóxicos en el mismo individuo al mismo tiempo, como por ejemplo diferentes fármacos potencialmente nocivos para los riñones. En estas circunstancias, cuando aparecen los primeros síntomas de nefrotoxicidad, es imposible saber con la tecnología diagnostica actual cual de los fármacos es el causante del daño, lo que impide sustituir solamente ese o cambiar sólo su régimen terapéutico sin alterar el de los otros fármacos. Entre los fármacos de este tipo se pueden destacar los antibióticos aminoglucósidos. De esta manera se conseguiría proporcionar La identificación de marcadores o colecciones de marcadores específicos de cada agente potencialmente neurotóxico permitiría realizar un tratamiento más racional, individualizado y específico de situaciones clínicas cotidianas como los tratamientos simultáneos que contienen dos o más fármacos potencialmente nefrotóxicos. Esto permitiría redirigir correctamente el tratamiento sustituyendo únicamente el fármaco dañino o volviendo a conformar su pauta terapéutica.
Explicación de la invención
La invención se refiere a un método para determinar un daño renal en un individuo así como un método para predecir la progresión de dicho daño renal por medio de la detección de una o varias proteínas que se seleccionan de la lista que comprende Reg3B, fetuina B, Ras-related GTP-binding protein A, inhibidor de la proteína serina A3L, subunidad 1 de COP9, subunidad gamma de la ATP sintasa, gelsolina, ribonucleasa UK114, aminoacilasa 1A, alfaenolasa, queratina 5, parvalbúmina alfa, ribonucleasa 4 o inhibidor de la proteína serina A3K. El daño renal puede ser un fallo renal agudo. Dichas patologías renales pueden ser causadas por la administración de un agente nefrotóxico, donde el agente nefrotóxico puede ser un antibiótico aminoglucósido como por ejemplo la gentamicina.
La presente invención proporciona evidencias de que el daño renal o un fallo renal agudo inducido por ejemplo, pero sin limitarse, por gentamicina, está relacionado con un incremento en la excreción de cualquier proteína seleccionada de la lista mencionada en el párrafo anterior, o de cualquiera de sus combinaciones.
Por tanto, la presente invención proporciona herramientas para la detección de un daño renal o de un fallo renal agudo. Estas herramientas permiten la predicción de la progresión de un daño renal o de un fallo renal agudo, es decir, la supervisión de la progresión de dicha patología cuando la persona sea tratada con, por ejemplo, pero sin limitarse, sustancias terapéuticas, o cuando la persona está expuesta a cualquier condición o a cualquier agente nefrotóxico o no nefrotóxico.
Además, la presente invención presenta una ventaja importante: La detección de una proteína, o de cualquiera de sus fragmentos, que se selecciona de la lista que comprende Reg3B, fetuina B, Ras-related GTP-binding protein A, inhibidor de la proteína serina A3L (serpina A3L), subunidad 1 de COP9, subunidad gamma de la ATP sintasa, gelsolina, ribonucleasa UK114, aminoacilasa 1 A, alfa-enolasa, queratina 5, parvalbúmina alfa, ribonucleasa 4 o inhibidor de la proteína serina A3K (serpina A3K), en muestras de orina, supone una ventaja adicional para el paciente ya que la evacuación de este fluido biológico es hecho fisiológico necesario que ocurre normalmente. Esto supone un muestreo no agresivo en el individuo.
A continuación se lleva a cabo una breve descripción de las proteínas detectadas y/o cuantificadas en el método de la presente invención.
Reg3B (conocida también, entre otros sinónimos, como Regenerating islet-derived protein 3 beta, pancreatic stone protein 2, Pap, Pap1, HIP, INGAP, pancreatitis-associated protein, Pancreatitis-associated protein 1, REG-III o RegIII [beta], Reg III-beta). Esta proteína se ha relacionado con la lectina. Reg3B está presente en pequeñas cantidades en un páncreas normal pero está sobreexpresada durante la fase aguda de la pancreatitis. Puede estar involucrada en la respuesta para el control de la proliferación bacteriana durante la pancreatitis aguda. Se ha conseguido clonar.
La fetuina B (conocida también, entre otros, como 16G2, Fetuin-B precursor, Gugu, IRL685). La fetuina es una proteína que se sintetiza en el hígado y es secretada al torrente sanguíneo. Pertenece a un grupo numeroso de proteínas que posibilitan el transporte y la disponibilidad de una amplia variedad de sustancias en el torrente sanguíneo. Esta proteína es más abundante en la sangre fetal que en la del individuo adulto, de ahí el nombre de “fetuin”.
Ras-related GTP-binding protein A (conocida también, entre otros, como Rag A, FIP1, FIP-1, RagA, RAGA, RRAGA, Rag A, Ras-related GTP-binding protein A o Adenovirus E3 14.7 kDa-interacting protein 1). Esta proteína puede estar en forma de homodímero. Participa en la ruta RCC1/Ran-GTPasa y puede desempeñar una función directa en la señalización mediada por TNF-alfa, que produce la inducción de la muerte celular. Se expresa de forma ubicua en músculo esquelético, corazón y cerebro.
La proteína serpina A3L (algunos sinónimos para referirse a esta proteína son serine protease inhibitor A3L, serine protease inhibitor 1o contratripsin-like protease inhibitor 3), pertenece a un grupo de proteínas capaces de inhibir otras enzimas del grupo de las proteasas. El nombre serpina deriva de la combinación de Serpin (Serine protease inhibitor) en virtud de sus propiedades funcionales. La serpina A3L se induce por hormonas de crecimiento y se ha descrito una reducción de los niveles de expresión de la misma en ratas durante inflamación aguda. El producto de la expresión del gen se ha localizado en hígado de Rattus norvegicus (rata). La proteína serpina A3K (algunos otros sinónimos para referirse a esta proteína son contratripsin-like protease inhibitor 1, Kallikrein-binding protein, serine protease inhibitor 2o growth hormone-regulated proteinase inhibitor) es una proteína serpina extracelular que ha mostrado niveles bajos en retinas de ratas que padecen diabetes, lo que puede contribuir a una retinopatía.
El signalosoma COP9 es un complejo proteico conservado en células eucariotas compuesto por ocho subunidades (CSN1 a CSN8). COP9 es un regulador de la ubiquitinación. La ubiquitinación consiste en el proceso de marcaje de proteínas por medio de la proteína ubiquitina para su proteolisis. La ubiquitina se ancla a la proteína que se ha de eliminar y de esta forma, la proteína marcada se mueve hacia el proteasoma, una estructura donde se lleva a cabo el proceso de la proteolisis.
La subunidad gamma del complejo de la ATP sintasa (también conocida como subunidad gamma de la ATPasa tipo F) forma el eje central que conecta el dominio F0 de rotación al dominio catalizador F1 del complejo. La proteína ATP sintasa produce ATP utilizando ADP en presencia de un gradiente de protones entre el exterior y el interior de la célula. Las ATPasas tipo F tienen dos componentes, el componente F1, con función catalizadora y el componente F0, que es el canal de protones embebido en la membrana. F1 tiene cinco subunidades: alfa, beta, gamma, delta y epsilon. F0 tiene tres subunidades principales: a, b y c. La subunidad gamma es importante en la regulación de la actividad del complejo y en el flujo de protones.
La gelsolina es una proteína globular de 82 KDa con seis subdominios, llamados S1-S6. Esta proteína está implicada en el ensamblaje de los filamentos de actina.
La ribonucleasa (RNasa), es una enzima (nucleasa) que cataliza la hidrólisis de ARN en componentes más pequeños. La ribonucleasa UK114 es responsable de la inhibición de la traducción, hidrolizando el ARNm. La ribonucleasa 4 (RNasa 4) es una proteína de unos 16 kDa que tiene preferencia por la hidrólisis de polímeros de ácido ribonucleico.
La enzima aminoacilasa 1 (Acy 1) se clocaliza en el citosol, es homodimérica, dependiente de su unión a zinc y cataliza la hidrólisis de L aminoácidos adiados.
La enzima alfa-enolasa, una conocida enzima glucolitica, ha sido identificada como un autoantígeno de la encefalopatía Hashimoto, así como se ha relacionado con asma severo. La disminución en la expresión de la enzima ha sido encontrada en córneas de personas que padecen queratocono.
La queratina 5 es una citoqueratina frecuentemente relacionada con la queratina 14. Las citoqueratinas tipo II consisten en proteínas básicas o neutrales que están organizadas en pares de cadenas distintas de queratina coexpresadas durante la diferenciación de tejidos epiteliales simples y estratificados. Mutaciones en estos genes se han asociado con enfermedades llamadas epidermolisis simples.
La proteína parvalbúmina es una albúmina de bajo peso molecular (normalmente 9-11 kDa) que necesita unirse a calcio para ejercer su función. Está estructuralmente relacionada con calmodulina y troponina C. La parvalbúmina está localizada en los músculos de rápida contracción así como en el cerebro y algunos tejidos endocrinos.
Un primer aspecto de la presente invención se refiere a un método de obtención de datos útiles para determinar un daño renal, que comprende:
- a.
- obtener una muestra biológica aislada de un individuo, y
- b.
- detectar y/o cuantificar en la muestra obtenida en (a) al menos una proteína, o cualquiera de sus combinaciones, seleccionada de la lista que comprende:
- -
- una proteína con al menos un 60% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 1 ó SEQ ID NO: 2, o cualquiera de sus fragmentos,
- -
- una proteína con al menos un 80% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 3 a 11, o cualquiera de sus fragmentos, o
- -
- una proteína con al menos un 90% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 12 a 14, o cualquiera de sus fragmentos.
El término “daño renal” tal como se entiende en la presente invención se refiere a cualquier daño en el sistema renal de un individuo que puede ocasionar o no una condición en el individuo que permita o no permita asignar dicha condición a una enfermedad renal. El origen de dicho daño renal puede ser, por ejemplo, pero sin limitarse, genético, inmune, isquémico o un tratamiento con cualquier fármaco. El daño renal o enfermedad antes mencionados puede ser también producido por un procedimiento quirúrgico, por ejemplo, pero sin limitarse, de riñón, de próstata, de vejiga, de uréter o de uretra.
A continuación se describe la correspondencia de las secuencias citadas con las proteínas descritas así como los números de acceso (entre paréntesis) de cada una de ellas y el organismo del que proceden:
- -
- SEQ ID NO: 1; Reg3B (A49616, correspondiente a Homo sapiens),
- -
- SEQ ID NO: 2; fetuina B (NP_055190.2, correspondiente a Homo sapiens),
-SEQ ID NO: 3; inhibidor de la proteína serina A3K (P05545.3, correspondiente a Rattus norvegicus),
-SEQ ID NO: 4; subunidad gamma de la ATP sintasa (NP_001001973.1, correspondiente a Homo sapiens),
-SEQ ID NO: 5; gelsolina (NP_000168.1, correspondiente a Homo sapiens),
-SEQ ID NO: 6; ribonucleasa UK114 (P52758.1, correspondiente a Homo sapiens),
-SEQ ID NO: 7; aminoacilasa 1A (NP_000657.1, correspondiente a Homo sapiens),
-SEQ ID NO: 8; alfa-enolasa (AAB88178.1, correspondiente a Homo sapiens),
-SEQ ID NO: 9; queratina 5 (NP 000415.2, correspondiente a Homo sapiens),
-SEQ ID NO: 10; parvalbúmina alfa (P20472.2, correspondiente a Homo sapiens),
-SEQ ID NO: 11; ribonucleasa 4 (AAA96750.1, correspondiente a Homo sapiens),
-SEQ ID NO: 12; inhibidor de la proteína serina A3L (P05544.3, correspondiente a Rattus norvegicus)
-SEQ ID NO: 13; subunidad 1 de COP9 (Q13098.4, correspondiente a Homo sapiens),
-SEQ ID NO: 14; Ras-related GTP-binding protein A (NP_006561.1, correspondiente a Homo sapiens).
El porcentaje de identidad se ha establecido en base a la determinación del % de identidad de la secuencia aminoacídica de la proteína correspondiente a Homo sapiens con respecto a la secuencia aminoacídica de la proteína correspondiente a Rattus norvegicus (Tabla 1).
(Tabla pasa a página siguiente) TABLA 1
Porcentajes de identidad de las proteínas de la invención correspondientes a Rattus norvegicus y Homo sapiens
El término “% de identidad” entre dos secuencias de aminoácidos, tal como se entiende en la presente invención, se refiere al número de posiciones aminoacídicas sobre la longitud total de la secuencia que se compara, donde todos los aminoácidos en esa posición son idénticos.
Más preferiblemente, en el apartado (b) del método se detecta y/o cuantifica al menos una proteína, o cualquiera de sus combinaciones, con:
- -
- al menos un 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 ó 95% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 1 ó SEQ ID NO: 2, o cualquiera de sus fragmentos,
- -
- al menos un 80, 85, 90 ó 95% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 3 a 11, o cualquiera de sus fragmentos, o
- -
- al menos un 90 ó 95% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 12 a 14, o cualquiera de sus fragmentos.
En adelante, cuando se haga referencia a cualquiera de las proteínas de la presente invención se tendrá en cuenta que también puede detectarse cualquier proteína con el porcentaje de identidad que se ha mencionado en párrafos precedentes, según la proteína de la que se trate. Por tanto, en adelante, se podrá hacer referencia a cualquiera de las proteínas de la presente invención como “proteína de la invención” o “proteína de la presente invención”.
Para detectar y/o cuantificar la proteína de la presente invención es suficiente con detectar uno o más fragmentos de dicha proteína ya que dicho fragmento es un constituyente de la secuencia aminoacídica y de la estructura de la proteína.
El apartado (b) del método de la presente invención se refiere a la detección y la cuantificación de la proteína,
o de cualquiera de sus fragmentos, o se refiere también a su detecciónoasu cuantificación. Dicha detección y/o cuantificación se puede llevar a cabo por medio de cualquier técnica conocida en el estado de la técnica.
Por otra parte, tal como se ha mencionado, el método de la presente invención se puede llevar a cabo mediante la detección y/o cuantificación de la combinación de cualquiera de las proteínas de la lista citada anteriormente o de la combinación de cualquiera de los fragmentos de dichas proteínas. Además, el término “cualquiera de sus combinaciones” también se refiere a que una o más proteínas de la invención (o cualquiera de sus fragmentos), pueden ser detectadas en combinación con la detección de cualquier otra proteína diferente de cualquiera de las proteínas de la presente invención.
Cualquiera de las proteínas de la presente invención es el producto de la expresión de una secuencia nucleotídica. Esta secuencia nucleotídica puede ser, por ejemplo pero sin limitarse, cualquier ARN como por ejemplo, pero sin limitarse, ARN mensajero (ARNm), o cualquiera de sus fragmentos. La secuencia nucleotídica puede ser también ADN complementario (ADNc) o cualquier de sus fragmentos. El ADNc es un ADN complementario a un ARMm
o es también la secuencia nucleotídica que comprende los exones de la secuencia nucleotídica genómica pero no los intrones, es decir, el ADNc es la secuencia codificante. La transcripción de la secuencia nucleotídica genómica del gen que codifica para la proteína y su ADNc codifican para el mismo ARNm y, por tanto, para la misma proteína. En la presente invención también es posible detectar cualquier ARN o cualquier ADN, o cualquiera de sus fragmentos, en lugar de la detección de la proteína, o simultáneamente.
Una realización preferida se refiere al método de obtención de datos útiles para determinar un daño renal, donde se detecta y/o cuantifica al menos una proteína, o cualquiera de sus combinaciones, seleccionada de la lista que comprende: SEQ ID NO:1a14,o cualquiera de sus fragmentos.
Otra realización preferida se refiere a un método de obtención de datos útiles para determinar un daño renal, donde se detecta y/o cuantifica una proteína con al menos un 60% de identidad con respecto a SEQ ID NO: 1 y/o una proteína con al menos un 60% de identidad con respecto a SEQ ID NO: 2, o cualquiera de sus fragmentos. Según una realización más preferida, se detecta y/o cuantifica la proteína SEQ ID NO: 1 y/o SEQ ID NO: 2, o cualquiera de sus fragmentos.
Otra realización preferida se refiere a un método de obtención de datos útiles para determinar un daño renal, donde además comprende la comparación de los datos obtenidos en el apartado (b) con datos obtenidos de muestras control para buscar alguna desviación significativa.
El término “muestras control” tal como se entiende en la presente invención se refiere, por ejemplo, pero sin limitarse, a una muestra obtenida de un individuo que no desarrolla un daño renal (individuo sano). Este tipo de muestra control, es un muestra control negativa o control negativo para un daño renal.
El término “desviación significativa” tal como se entiende en la presente invención se refiere, a la presencia de la proteína en la muestra aislada, o una mayor concentración de la proteína de la invención en la muestra aislada respecto de una muestra aislada procedente de un individuo sano. La selección del individuo sano se lleva a cabo por medio de la medida del nivel de uno o más marcadores comunes de un daño renal. El marcador común se selecciona de la lista que comprende, pero sin limitarse, creatinina, blood urea nitrogen (BUN) o proteinuria.
La muestra biológica aislada de un organismo, como por ejemplo, pero sin limitarse, un humano u otro animal, puede ser un fluido biológico o cualquier tejido celular de dichos organismos.
Otra realización preferida de la presente invención se refiere a un método para la determinación de un daño renal que comprende los apartados de los métodos de obtención de datos descritos en párrafos anteriores y además comprende la atribución de la desviación significativa al desarrollo de dicho daño renal, en el individuo. En consecuencia, esta realización preferida es un método para diagnosticar un daño renal.
Otra realización preferida se refiere al método de obtención de datos útiles para determinar un daño renal donde el daño renal es un fallo renal agudo. El término “fallo renal agudo”, tal como se entiende en la presente invención, se refiere a una insuficiencia renal aguda en cualquier etapa (o gravedad) de una disfunción renal. El origen de fallo renal agudo puede ser, por ejemplo, pero sin limitarse, genético, inmune, isquémico o un tratamiento con cualquier droga. El fallo renal agudo puede ser producido también por un procedimiento quirúrgico, por ejemplo, pero sin limitarse, de riñón, de próstata, de vejiga, de uréter o de uretra.
En otra realización preferida del método de obtención de datos útiles para determinar un daño renal o un fallo renal agudo, la muestra biológica del apartado (a) es un fluido biológico. El fluido biológico puede incluir fluidos que son excretados o secretados por el cuerpo animal así como fluidos que no son excretados o secretados. El fluido biológico se selecciona de la lista que comprende, pero sin limitarse, fluido amniótico rodeando al feto, humor acuoso, sangre, plasma, fluido intersticial, linfa, leche, mucus (incluyendo secreción nasal y flema), saliva, sebo (aceite de la piel), suero, sudor, lágrimas u orina. La proteína de la presente invención puede ubicarse en cualquier compartimento biológico presente en el mencionado fluido biológico como por ejemplo, pero sin limitarse, en una célula o en una vesícula. En una realización más preferida, el fluido biológico es orina.
Otra realización preferida se refiere al método de obtención de datos útiles para determinar un daño renal o un fallo renal agudo, donde la proteína, o cualquier fragmento de la misma, es detectada y/o cuantificada por medio de electroforesis, immunoensayo, cromatografía y/o tecnología de microarray.
La detección y/o cuantificación de la proteína de la presente invención puede llevarse a cabo por medio de cualquiera de las técnicas mencionadas o por cualquier combinación de las mismas. La proteína puede ser detectada evaluando su presencia o ausencia. La detección puede llevarse a cabo por medio del reconocimiento específico de cualquier fragmento de la proteína por medio de cualquier sonda y/o cualquier anticuerpo. La proteína de la presente invención,
o cualquiera de sus fragmentos, puede ser cuantificada, sirviendo estos datos como referencia para compararlos con los datos obtenidos en la muestra control y buscar alguna desviación significativa. Esta desviación significativa puede ser asignada al diagnóstico de un daño renal en el individuo del que procede la muestra problema. En una realización preferida, la proteína de la invención, o cualquiera de sus fragmentos, puede ser detectada y/o cuantificada por medio de electroforesis y/o inmunoensayo.
La electroforesis es una técnica analítica de separación basado en el movimiento o la migración de macro-moléculas disueltas en un medio (buffer de electroforesis), mediante una matriz o un sólido apoyo como resultado de la acción de un campo eléctrico. El comportamiento de la molécula depende de su movilidad electroforética y esta movilidad depende de la carga, tamaño y forma. Existen numerosas variaciones de esta técnica basadas en el equipamiento usado, soportes y condiciones para llevar a cabo la separación de las proteínas. La electroforesis se selecciona de la lista que comprende, pero sin limitarse, electroforesis capilar, electroforesis en papel, electroforesis en gel de agarosa, electroforesis en gel de poliacrilamida, isoelectroenfoque o electroforesis bidimensional.
Un inmunoensayo es una prueba bioquímica que mide la concentración de una sustancia en un líquido biológico usando la reacción de un anticuerpo o anticuerpos con alguno de sus antígenos. El ensayo aprovecha la especificidad de un anticuerpo con su antígeno. La cantidad de anticuerpo o antígeno puede detectarse por medio de métodos conocidos en el estado de la técnica. Uno de los métodos más comunes es el que se basa en el mareaje del antígeno o de los anticuerpos. El mareaje puede llevarse a cabo, pero sin limitarse, una enzima, radioisótopos (radioinmunoensayo), etiquetas magnéticas (inmunoensayo magnético) o fluorescencia, y también otras técnicas incluidas aglutinación, nefelometría, turbidimetría o Western Blot. Los inmunoensayos heterogéneos pueden ser competitivos o no competitivos. El inmunoensayo puede ser competitivo: la respuesta será inversamente proporcional a la concentración de antígeno en la muestra, o puede ser no competitivo (conocido también como “sandwich assay”): los resultados son directamente proporcionales a la concentración del antígeno. Una técnica de inmunoensayo que puede ser utilizada en la presente invención es el ensayo ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay).
Por medio de las técnicas cromatográficas, las moléculas pueden ser separadas, pero sin limitarse, por su carga, tamaño, masa molecular, mediante su polaridad o mediante su potencial redox. La técnica de cromatografía se selecciona, pero sin limitarse, cromatografía de líquidos (cromatografía de partición, cromatografía de adsorción, cromatografía de exclusión o cromatografía de intercambio iónico), cromatografía de gases o cromatografía de fluidos supercríticos.
La tecnología de microarray de la presente invención está basada, por ejemplo, sobre la fijación en un soporte sólido de una molécula que reconoce la proteína de la presente invención. El microarray basado en anticuerpos es el microarray de proteínas más común. En este caso, los anticuerpos se fijan en el soporte sólido (también se puede emplear el término chip para referirse a microarray). Estos anticuerpos son utilizados para capturar moléculas que permiten la detección de proteínas procedentes, pero sin limitarse, de muestras biológicas, de lisados celulares, de suero o de orina. El término “soporte sólido” tal como se emplea en la presente invención se refiere a una gran variedad de materiales, por ejemplo, pero sin limitarse, intercambio de iones o resina adsorción, vidrio, plástico, látex, nylon, gel, ésteres de celulosa, esferas paramagnéticas o la combinación de algunos de ellos.
Según otra realización preferida del método de obtención de datos útiles para determinar un daño renal o un fallo renal agudo de la presente invención, el daño renal o el fallo renal agudo es producido por la administración o por la exposición del individuo a, al menos, un agente nefrotóxico. Una realización más preferida se refiere al método donde el agente nefrotóxico es un antibiótico aminoglucósido.
Este agente nefrotóxico puede causar una o más patologías renales debido al nivel de la administración o de exposición. Dicha administración o exposición puede tener lugar durante un periodo de tiempo o puede estar limitado a un acontecimiento único, así como también puede deberse a uno o varios compuestos. Las circunstancias de la exposición pueden ser involuntarias, accidentales, intencionadas, como consecuencia de una sobredosis o como consecuencia de una necesidad terapéutica (administración). El riñón es el órgano principal de la excreción porque mantiene la homeostasis de moléculas solubles en agua, y puede concentrar determinadas sustancias activamente. En general, el túbulo proximal, distal o urinario pueden ser reparados, pero los glomérulos y la médula pueden tener una reparación significativamente menor.
El agente nefrotóxico, cuando es administrado, puede ser una composición farmacéutica (sustancia terapéutica) o, pero sin limitarse, anestésicos halogenados o un compuesto que está incluido en un alimento funcional, o en un complemento vitamínico, o en un complemento nutricional. El agente nefrotóxico, cuando el individuo está expuesto, puede ser además, un químico como por ejemplo, pero sin limitarse, metal pesado, plaguicida o antimicrobiano. El plaguicida puede ser, pero sin limitarse, un fungicida, un herbicida, un insecticida, un algicida, un molusquicida, un acaricida o un raticida. El insecticida puede ser, pero sin limitarse, un bactericida, un antibiótico, un antibacteriano, un antiviral, un antifúngico, un antiprotozoario o un agente antiparasitario.
El antibiótico aminoglucósido (aminoglucósido) ejerce su acción uniéndose a las subunidades ribosomales 30S y 50S bacterianas, inhibiendo la translocación de la peptidil-tRNA y también causando lectura errónea de ARNm, dejando a la bacteria incapaz de sintetizar proteínas vitales para su crecimiento. La antibiótico aminoglucósido puede ser por ejemplo, pero sin limitarse, amikacina, arbekacina, gentamicina, kanamicina, neomicina netilmicina, paromomicina, rodostreptomicina, estreptomicina, tobramicina, apramicina, espectinomicina, higromicina B, verdamicina, astromicina o puromicina. Según una realización aún más preferida, el antibiótico aminoglucósido es gentamicina.
La gentamicina es un antibiótico aminoglucósido de amplio espectro comúnmente empleado para tratar las infecciones de bacterias aeróbicas Gram negativas. Los aminoglucósidos son absorbidos mal cuando son administrados oralmente, pero se eliminan rápidamente por los riñones. Por otra parte, los aminoglucósidos difunden en las células bacterianas a través de canales localizados en la membrana exterior y son transportados hasta el citoplasma. Como resultado, la gentamicina actúa interfiriendo con la síntesis de proteínas bacterianas pero puede causar daño renal en el túbulo proximal, particularmente en el segmento S1 o S2, que puede dar lugar al desarrollo de un fallo renal agudo. El fallo renal agudo puede ser debido, además, a la administración simultánea o secuencial de un segundo agente nefrotóxico. Este segundo compuesto puede ser por ejemplo, pero sin limitarse, nitrato de uranilo o cisplatino. El nitrato de uranilo es un agente nefrotóxico que ocasiona insuficiencia renal grave y necrosis tubular aguda. Otros órganos diana incluyen el hígado, pulmones o el cerebro. El cisplatino es un agente antitumoral de amplio espectro comúnmente utilizado para tratar tumores de los testículos, ovarios, vejiga, piel, cuello o pulmones. El cisplatino difunde en las células y funciona por intercalarse dentro y entre las cadenas de ADN, provocando la muerte de la célula.
Otro aspecto de la presente invención es un método para predecir la progresión de un daño renal debido a la administración de, al menos, un agente nefrotóxico, que comprende, en primer lugar, (a) determinar una primera concentración de una proteína, o cualquier fragmento de la misma, seleccionada de la lista que comprende:
- -
- una proteína con al menos un 60% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 1 ó SEQ ID NO: 2, o cualquiera de sus fragmentos,
- -
- una proteína con al menos un 80% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO:3a11, o cualquiera de sus fragmentos, o
- -
- una proteína con al menos un 90% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 12 a 14,
o cualquiera de sus fragmentos,
en un fluido biológico aislado de un individuo expuesto o no expuesto a un agente nefrotóxico. En segundo lugar se determina una segunda concentración de la proteína cuya concentración se ha determinado en (a), en un fluido biológico del individuo, después de determinar la primera concentración de dicha proteína en el individuo expuesto, o después de la iniciación de la administración o exposición al agente nefrotóxico en el individuo no expuesto, y (c) comparar la segunda concentración obtenida en el apartado (b) con la primera concentración contenida en apartado (a) para buscar alguna desviación significativa. Es decir, si la determinación de la primera concentración se lleva a cabo en una muestra de un individuo expuesto al agente nefrotóxico, la medida de la segunda concentración se lleva a cabo tras la determinación de la primera concentración, y si la determinación de la primera concentración se lleva a cabo en una muestra de un individuo sin exposición al agente nefrotóxico, la medida de la segunda concentración se lleva a cabo después del comienzo de la administración o la exposición al agente nefrotóxico del individuo. La segunda concentración es comparada con la primera concentración buscando cualquier desviación significativa. La desviación significativa puede ser en el sentido de mayores o menores valores cuando la segunda concentración es comparada con la primera concentración, o cuando cualquier desviación significativa es comparada con una determinación anterior de la concentración.
En la presente invención, el término “predecir la progresión” se refiere a una conclusión de la monitorización o supervisión de la progresión del daño renal, esto es, la manifestación sobre la progresión de un daño renal debida a la administración de, al menos, un agente nefrotóxico.
Una realización preferida se refiere al método para predecir la progresión de un daño renal debido a la administración de, al menos, un agente nefrotóxico, donde en el apartado (a) y (b) se detecta y/o cuantifica al menos una proteína,
o cualquiera de sus combinaciones, seleccionada de la lista que comprende: SEQ ID NO: 1 a 14, o cualquiera de sus fragmentos.
Otra realización preferida se refiere al método para predecir la progresión de un daño renal debido a la administración de, al menos, un agente nefrotóxico, donde se determina la concentración de una proteína con al menos un 60% de identidad con respecto a SEQ ID NO: 1 y/o una proteína con al menos un 60% de identidad con respecto a SEQ ID NO: 2, o cualquiera de sus fragmentos. Según una realización más preferida, se detecta y/o cuantifica la proteína SEQ ID NO: 1 y/o SEQ ID NO: 2, o cualquiera de sus fragmentos.
Otra realización preferida se refiere al método para predecir la progresión de un daño renal debido a la administración de, al menos, un agente nefrotóxico, donde el daño renal es un fallo renal agudo.
Según otra realización preferida del método para predecir la progresión de un daño renal o de un fallo renal agudo, el agente nefrotóxico es un antibiótico aminoglucósido. Una realización más preferida se refiere al método donde el antibiótico aminoglucósido es gentamicina.
Otra realización preferida se refiere al método para predecir la progresión de un daño renal o de un fallo renal agudo, donde el fluido biológico es orina.
Para referirse a cualquiera de los métodos de la presente invención para la obtención de datos útiles para la determinación de un daño renal o de un fallo renal agudo, o de cualquiera de los métodos para predecir la progresión de dicho daño renal o de dicho fallo renal agudo, puede emplearse el término “método/s de la presente invención” o “método/s de la invención”.
Según una realización preferida del método de la presente invención, el individuo es un humano. El individuo del método de la invención puede ser un animal ya que el citado método es útil para usos veterinarios.
Otro aspecto de la presente invención es el uso de al menos una proteína, o cualquiera de sus combinaciones, seleccionada de la lista que comprende:
- -
- una proteína con al menos un 60% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 1 ó SEQ ID NO: 2, o cualquiera de sus fragmentos,
- -
- una proteína con al menos un 80% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO:3a11, o cualquiera de sus fragmentos, o
- -
- una proteína con al menos un 90% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 12 a 14,
o cualquiera de sus fragmentos,
como biomarcador para determinar un daño renal o para predecir la progresión de un daño renal.
Una realización preferida se refiere al uso donde se detecta y/o cuantifica al menos una proteína, o cualquiera de sus combinaciones, seleccionada de la lista que comprende SEQ ID NO: 1 a 14, o cualquiera de sus fragmentos.
Otra realización preferida se refiere al uso, donde se determina la concentración de una proteína con al menos un 60% de identidad con respecto a SEQ ID NO: 1 y/o una proteína con al menos un 60% de identidad con respecto a SEQ ID NO: 2, o cualquiera de sus fragmentos. Según una realización más preferida, se detecta y/o cuantifica la proteína SEQ ID NO: 1 y/o SEQ ID NO: 2, o cualquiera de sus fragmentos.
Este biomarcador indica un cambio en la expresión o estado de una proteína relacionada con un daño renal o con la progresión de un daño renal. Una vez que el bioindicador ha sido validado, puede ser utilizado para diagnosticar un daño renal, la progresión de un daño renal o para adecuar tratamientos a un individuo para dicho daño renal, por ejemplo, tratamiento con diversas drogas o regímenes de administración.
Si un tratamiento altera la presencia o la concentración de biomarcador detectado que tiene una relación directa con el riesgo de sufrir un daño renal, el bioindicador sirve como un informador para modificar cualquier tratamiento
o exposición a cualquier agente nefrotóxico.
Una realización preferida del uso de una proteína o cualquier fragmento de la misma es el uso donde el daño renal o la progresión del daño renal es debido a la administración de, al menos, un agente nefrotóxico. Según una realización más preferida del uso de una proteína o cualquier fragmento de la misma, el agente nefrotóxico es un antibiótico aminoglucósido. Otra realización aún más preferida es el uso donde el antibiótico aminoglucósido es gentamicina.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un kit para determinar un daño renal, para obtener datos útiles para la determinación de un daño renal o para predecir la progresión de un daño renal, en una muestra aislada de un individuo, que comprende, al menos, una o más sondas capaces de reconocer al menos una proteína, o cualquiera de sus combinaciones, seleccionada de la lista que comprende
- -
- una proteína con al menos un 60% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 1 ó SEQ ID NO: 2, o cualquiera de sus fragmentos,
- -
- una proteína con al menos un 80% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO:3a11, o cualquiera de sus fragmentos, o
- -
- una proteína con al menos un 90% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 12 a 14,
o cualquiera de sus fragmentos.
Una realización preferida se refiere al kit, donde la/s sonda/s reconoce/n al menos una proteína, o cualquiera de sus combinaciones, seleccionada de la lista que comprende SEQ ID NO: 1 a 14, o cualquiera de sus fragmentos.
Otra realización preferida se refiere al kit, donde la/s sonda/s reconoce/n una proteína con al menos un 60% de identidad con respecto a SEQ ID NO: 1 y/o una proteína con al menos un 60% de identidad con respecto a SEQ ID NO: 2, o cualquiera de sus fragmentos. Según una realización más preferida, la/s sonda/s reconoce/n la proteína SEQ ID NO: 1 y/o SEQ ID NO: 2, o cualquiera de sus fragmentos.
Una sonda es una sustancia que normalmente está marcada (pero no necesariamente) y que se utiliza para detectar, identificar y/o cuantificar cualquier proteína de la presente invención o cualquier fragmento de la misma.
La sonda puede ser, pero sin limitarse, una sonda que reacciona con grupos thiol, biotina, avidina, estreptavidina
o peptina. El soporte sólido es preferiblemente un gel, por ejemplo, pero sin limitarse, un gel de agarosa o un gel de poliacrilamida.
Otra realización preferida se refiere a un kit donde las sondas son anticuerpos capaces de reconocer la proteína o cualquiera de sus fragmentos. Dichos anticuerpos pueden ser policlonales o monoclonales.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra “comprende” y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Las siguientes figuras y ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
Descripción de las figuras
Fig. 1. Muestra la tasa de supervivencia y la aparición de marcadores renales de daño correspondientes a ratas tratadas con gentamicina.
A. Tasa de supervivencia representada como porcentaje de animales supervivientes en cada grupo durante 7 días de tratamiento, B. Imágenes representativas de análisis mediante inmunotransferencia (Western blot) de niveles de expresión de la molécula de daño renal 1 (KIM-1) y proteína morfogenética ósea 7 (BMP-7) en homogenados de riñón procedentes de 3 ratas control aleatoriamente seleccionadas y 3 ratas tratadas con gentamicina tras 7 días de tratamiento.
Fig. 2. Muestra imágenes representativas del córtex y papilla de secciones de tejido renal de ratas tratadas con gentamicina.
Imágenes representativas del córtex (A-D) y papilla (E-H) de secciones de tejido renal teñidas con hematoxilina y eosina, procedentes de ratas control (n=3) y ratas tratadas con gentamicina (n=3), aleatoriamente elegidas. Las imágenes A, B,EyFse tomaron con un aumento de 400x, mientras que las imágenes C, D,GyHcon un aumento de 1000x.
Fig. 3. Muestra la separación mediante SDS-PAGE de proteínas urinarias procedentes de ratas control y ratas tratadas con gentamicina.
Las proteínas se separaron mediante SDS-PAGE en geles de poliacrilamida al 6% (A) y 15% (B), y teñidas posteriormente con azul brillante de Coomassie. Las proteínas presentes en las bandas (1-24) se determinaron mediante LC-ESI-Q-TOF y relacionadas en la tabla 3.
Hilera 1: patrones de peso molecular. Hilera 2: Orina de control. Hilera 3: orina del grupo de la gentamicina.
Fig. 4. Muestra imágenes de electroforesis de 2 dimensiones (2D) de proteínas diferencialmente expresadas.
El análisis cuantitativo de intensidad usando el programa informático Image-Master 2D Platinum (GE Healthcare) reveló 129 proteínas diferencialmente expresadas entre las muestras de orina normal y de gentamicina. Las manchas se marcaron con números correspondientes a los de la tabla 4 y se identificaron mediante LC-ESI-Q-TOF y MALDI-TOF. Cada uno de los geles mostrados en esta figura es representativo de 8 geles obtenidos con orina procedente de animales aleatoriamente seleccionados de cada grupo, cada uno de ellos analizado por duplicado.
Claims (45)
- REIVINDICACIONES1. Método para determinar un daño renal, que comprende:
- a.
- obtener una muestra biológica aislada de un individuo, y
- b.
- detectar y/o cuantificar en la muestra obtenida en el paso (a) una proteína con al menos un 80% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 5.
- 2. Método según la reivindicación 1, donde se detecta y/o cuantifica la proteína SEQ ID NO: 5.
-
- 3.
- Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde además comprende detectar y/o cuantificar en la muestra obtenida en el paso (a) una proteína con al menos un 60% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 1.
- 4. Método según la reivindicación 3, donde se detecta y/o cuantifica la proteína SEQ ID NO: 1.
-
- 5.
- Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde además comprende detectar y/o cuantificar en la muestra al menos una proteína, o cualquiera de sus combinaciones, seleccionada de la lista que comprende: -una proteína con al menos un 60% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 2, -una proteína con al menos un 80% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 3, 4, 6,
7, 8, 9,10 u11, -una proteína con al menos un 90% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 12 a 14. -
- 6.
- Método según la reivindicación 5, donde se detecta y/o cuantifica al menos una proteína, o cualquiera de sus combinaciones, seleccionada de la lista que comprende SEQ ID NO: 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14.
-
- 7.
- Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde además comprende la comparación de los datos obtenidos en el apartado (b) con datos obtenidos de al menos una muestra control para buscar alguna desviación significativa, siendo dicha desviación significativa la presencia de la proteína en la muestra aislada, o una mayor concentración de la proteína en la muestra respecto de una muestra control aislada.
-
- 8.
- Método para la determinación de un daño renal según la reivindicación 7, donde además comprende la atribución de la desviación significativa al desarrollo de dicho daño renal, en el individuo.
- 9. Método según cualquiera de las reivindicaciones1a8, donde el daño renal es un fallo renal agudo.
-
- 10.
- Método según cualquiera de las reivindicaciones1a9, donde la muestra biológica del apartado (a) es un fluido biológico.
- 11. Método según la reivindicación 10, donde el fluido biológico es orina.
-
- 12.
- Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde la proteína es detectada y/o cuantificada por medio de electroforesis, immunoensayo, cromatografía y/o tecnología de microarray.
- 13. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde el daño renal es producido por la administracióno por la exposición del individuo a, al menos, un agente nefrotóxico.
-
- 14.
- Método según la reivindicación 13, donde el agente nefrotóxico es un antibiótico aminoglucósido.
-
- 15.
- Método según la reivindicación 14, donde el antibiótico aminoglucósido es gentamicina.
-
- 16.
- Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, donde el individuo es un humano.
- 17. Método para determinar la progresión de un daño renal debido a la administración de, al menos, un agente nefrotóxico, que comprende:a. determinar una primera concentración de una proteína con al menos un 80% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 5,en un fluido biológico aislado de un individuo expuesto o no expuesto a un agente nefrotóxico,
- b.
- determinar una segunda concentración de la proteína, cuya concentración se ha determinado en el apartado (a) en un fluido biológico del individuo después de determinar la primera concentración en el fluido biológico del individuo expuesto, o después de la iniciación de la administración o exposición al agente nefrotóxico en el individuo no expuesto, y
- c.
- comparar la segunda concentración obtenida en el apartado (b) con la primera concentración obtenida en el apartado (a) para buscar alguna desviación significativa, siendo dicha desviación significativa la presencia de la proteína en la muestra aislada, o una mayor concentración de la proteína en la muestra respecto de una muestra control aislada.
-
- 18.
- Método según la reivindicación 17, donde en el apartado (a) y (b) se detecta y/o cuantifica la proteína SEQ ID NO: 5.
-
- 19.
- Método según cualquiera de las reivindicaciones 17 ó 18, donde además comprende detectar y/o cuantificar en la muestra obtenida en el paso (a) una proteína con al menos un 60% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 1.
- 20. Método según la reivindicación 19, donde se detecta y/o cuantifica la proteína SEQ ID NO: 1.
-
- 21.
- Método según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, donde además comprende detectar y/o cuantificar en la muestra al menos una proteína, o cualquiera de sus combinaciones, seleccionada de la lista que comprende: -una proteína con al menos un 60% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 2, -una proteína con al menos un 80% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 3, 4, 6,
7,8,9,10 u11, -una proteína con al menos un 90% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 12 a 14. -
- 22.
- Método según la reivindicación 21, donde se detecta y/o cuantifica al menos una proteína, o cualquiera de sus combinaciones, seleccionada de la lista que comprende SEQ ID NO: 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14.
- 23. Método según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 22, donde el daño renal es un fallo renal agudo.
-
- 24.
- Método según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23, donde el agente nefrotóxico es un antibiótico aminoglucósido.
-
- 25.
- Método según la reivindicación 24, donde el antibiótico aminoglucósido es gentamicina.
-
- 26.
- Método según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 25, donde el fluido biológico es orina.
-
- 27.
- Método según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 26, donde el individuo es un humano.
-
- 28.
- Uso de una proteína con al menos un 80% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 5 como biomarcador para determinar un daño renal o para predecir la progresión de un daño renal.
-
- 29.
- Uso según la reivindicación 28, donde la proteína con al menos un 80% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 5 es SEQ ID NO: 5.
-
- 30.
- Uso según cualquiera de las reivindicaciones 28 ó 29, donde además comprende el uso de una proteína con al menos un 60% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 1.
-
- 31.
- Uso según la reivindicación 30, donde la proteína con al menos un 60% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 1 es SEQ ID NO: 1.
- 32. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 28 a 31, donde además comprende el uso de al menos una proteína,o cualquiera de sus combinaciones, seleccionada de la lista que comprende: -una proteína con al menos un 60% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 2, -una proteína con al menos un 80% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 3, 4, 6,7,8,9,10 u11, -una proteína con al menos un 90% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 12 a 14.
-
- 33.
- Uso según la reivindicación 32, donde se selecciona al menos una proteína, o cualquiera de sus combinaciones, de la lista que comprende SEQ ID NO: 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14.
- 34. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 28 a 33, donde el daño renal es un fallo renal agudo.
-
- 35.
- Uso según cualquiera de las reivindicaciones 28 a 34, donde el daño renal o la progresión del daño renal es debido a la administración de, al menos, un agente nefrotóxico.
- 36. Uso según la reivindicación 35, donde el agente nefrotóxico es un antibiótico aminoglucósido.
-
- 37.
- Kit para determinar un daño renal o para determinar la progresión de un daño renal, en una muestra aislada de un individuo, que comprende, al menos, una o más sondas para una proteína con al menos un 80% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 5.
-
- 38.
- Kit según la reivindicación 37, donde la proteína con al menos un 80% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 5 es SEQ ID NO: 5.
-
- 39.
- Kit según cualquiera de las reivindicaciones 37 ó 38, donde además comprende el uso de una o más sondas para una proteína con al menos un 60% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 1.
-
- 40.
- Kit según la reivindicación 39, donde la proteína con al menos un 60% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 1 es SEQ ID NO: 1.
-
- 41.
- Kit según cualquiera de las reivindicaciones 37 a 40, donde además comprende el uso de una o más sondas para al menos una proteína, o cualquiera de sus combinaciones, seleccionada de la lista que comprende: -una proteína con al menos un 60% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 2, -una proteína con al menos un 80% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 3, 4, 6,
7, 8, 9,10 u11, -una proteína con al menos un 90% de identidad con respecto a la secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 12 a 14. -
- 42.
- Kit según la reivindicación 41, donde se selecciona al menos una proteína, o cualquiera de sus combinaciones, de la lista que comprende SEQ ID NO: 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14.
-
- 43.
- Kit según cualquiera de las reivindicaciones 37 a 42, donde las sondas son fijadas a un soporte sólido.
-
- 44.
- Kit según cualquiera de las reivindicaciones 37 a 43, donde las sondas son anticuerpos.
LISTA DE SECUENCIAS<110> Universidad de Salamanca<120> Método para la detección de daño renal<130> 1367.34<160> 14<170> PatentIn version 3.5<210> 1<211> 175<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 1<210> 2<211> 382<212> PRT<213> Homo sapiensES 2 356 217 A1<400> 2ES 2 356 217 A1<210> 3<211> 413<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 3ES 2 356 217 A1<210> 4<211> 298ES 2 356 217 A1<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 4ES 2 356 217 A1<210> 5<211> 782<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 5ES 2 356 217 A1ES 2 356 217 A1<210> 6<211> 137<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 6<210> 7<211> 408<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 7ES 2 356 217 A1ES 2 356 217 A1<210> 8<211> 336<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 8ES 2 356 217 A1<210> 9<211> 590<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 9ES 2 356 217 A1ES 2 356 217 A1<210> 10<211> 110<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 10<210> 11<211> 119<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 11ES 2 356 217 A1<210> 12<211> 413<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 12ES 2 356 217 A1<210> 13<211> 491<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 13ES 2 356 217 A1ES 2 356 217 A1<210> 14<211> 313<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 14ES 2 356 217 A1OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCASN.º solicitud: 200930559ESPAÑAFecha de presentación de la solicitud: 04.08.2009Fecha de prioridad:INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA51 Int. Cl. : G01N33/68 (2006.01)DOCUMENTOS RELEVANTES- Categoría
- Documentos citados Reivindicaciones afectadas
- X
- WO 2009094194 A2 (THE GENERAL HOSPITAL CORPORATION; THE BRIGHAM AND 1,2,7-12,
- WOMEN'S HOSPITAL, INC.; BETH ISRAEL DEACONESS MEDICAL CENTER, INC.) 30.07.2009, todo el documento.
- 16,28,29,34,37,38,43,44
- A
- PERCO P et al.: "Protein biomarkers associated with acute renal failure and chronic kidney disease" EUROPEAN JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION, (1 Noviembre 2006); vol. 36; no. 11; páginas 753-763; DOI: 10.1111/j.1365-2362.2006.01729.x; XP002495251; ISSN: 0014-2972; todo el documento. 1-44
- A
- VAIDYA VISHAL S et al.: "Biomarkers of acute kidney injury." ANNUAL REVIEW OF PHARMACOLOGY AND TOXICOLOGY (2008); vol. 48; páginas 463-493; DOI 10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094615; XP002597062; ISSN: 0362-1642; todo el documento. 1-44
- A
- FERREIRA: "TOWARDS A URINARY FINGERPRINT OF GENTAMICIN-INDUCED ACUTE RENAL FAILURE" [Online] (22 Mayo 2009); XP002597063; Recuperado de Internet: URL: http://www.mindcull.com/data/european-renal-association/era-2009-european-renalassociation/m116-towards-a-urinary-fingerprint-of-gentamicin-induced-acute-renal-failure-top20-abstracts/# [recuperado el 24.03.2011]; resumen. 1-44
- Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud
- El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº:
- Fecha de realización del informe 24.03.2011
- Examinador M. García Coca Página 1/4
INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICANº de solicitud: 200930559Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación) G01N Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos debúsqueda utilizados) INVENES, EPODOCInforme del Estado de la Técnica Página 2/4OPINIÓN ESCRITANº de solicitud: 200930559Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 24.03.2011Declaración- Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)
- Reivindicaciones Reivindicaciones 3-6,13-15,17-27,30-33,35,36,39-42 1,2,7-12,16,28,29,34,37,38,43,44 SI NO
- Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)
- Reivindicaciones Reivindicaciones 3-6,13-15,17-27,30-33,35,36,39-42 1,2,7-12,16,28,29,34,37,38,43,44 SI NO
Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).Base de la Opinión.-La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.Informe del Estado de la Técnica Página 3/4OPINIÓN ESCRITANº de solicitud: 2009305591. Documentos considerados.-A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.- Documento
- Número Publicación o Identificación Fecha Publicación
- D01
- WO 2009094194 A2 (THE GENERAL HOSPITAL CORPORATION; THE BRIGHAM AND WOMEN'S HOSPITAL, INC.; BETH ISRAEL DEACONESS MEDICAL CENTER, INC.) 30.07.2009
- 2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaraciónEl objeto de la invención, tal y como se recoge en las reivindicaciones 1-44, es un método para determinar un daño renal (fallo renal agudo), basado en la detección y/o cuantificación de la proteína gelsolina y una o más proteínas seleccionadas entre: Reg3B; fetuina B; el inhibidor de la proteína serina A3K y el de la proteína serina A3L; ribonucleasas UK114 y 4; aminoacilasa 1A; alfa-enolasa; queratina 5; parvalbúmina alfa; subunidad 1 de COP9 y ras-related GTP-binding protein A (reiv. 1-16). También es objeto de la invención un método para determinar la progresión de un daño renal basado en la cuantificación y detección de dichas proteínas (reiv. 17-27); el uso de las proteínas mencionadas como biomarcadores (reiv. 28-36) y un kit para determinar el daño renal o la progresión del daño renal (reiv. 37-44).Novedad y Actividad InventivaEl documento D01 divulga el uso de la gelsolina para el diagnóstico, la progresión y el tratamiento de individuos con fallo renal (ver abstract). El método se basa en la comparación del nivel de gelsolina del sujeto, frente a un valor predeterminado. De esta forma no solo se determina si hay fallo renal, sino también el riesgo de mortalidad de dicha enfermedad (ver página 2 líneas 28-31; página 5 líneas 30-31; página 12 líneas 27-30). El nivel de gelsolina se determina mediante inmunoensayo midiendo la cantidad de gelsolina en orina (ver página 15 líneas 2-6; y página 15 líneas 2-6).A la vista del documento D01, la invención tal y como se recoge en las reivindicaciones 1, 2, 7-12, 16, 28, 29, 34, 37, 38, 43 y 44 deriva directamente y sin ningún equívoco del documento D01. Por lo tanto, la invención según se recoge en dichas reivindicaciones carece de novedad y de actividad inventiva (art. 6.1 y 8.1 Ley 11/1986 de Patentes).Informe del Estado de la Técnica Página 4/4
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG2A | Definitive protection |
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