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ES2355572T3 - Derivados de tetrahidronaftiridina útiles como ligandos del receptor h3 de histamina. - Google Patents

Derivados de tetrahidronaftiridina útiles como ligandos del receptor h3 de histamina. Download PDF

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ES2355572T3
ES2355572T3 ES05736116T ES05736116T ES2355572T3 ES 2355572 T3 ES2355572 T3 ES 2355572T3 ES 05736116 T ES05736116 T ES 05736116T ES 05736116 T ES05736116 T ES 05736116T ES 2355572 T3 ES2355572 T3 ES 2355572T3
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ES
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formula
alkyl
compound
optionally substituted
mmol
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ES05736116T
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Graham Pfizer Global R & D LUNN
John Paul Pfizer Global R & D MATHIAS
Ross Sinclair Pfizer Global R & D STRANG
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Pfizer Ltd
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Ltd
Pfizer Inc
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (I): **Fórmula** o de fórmula (I') **Fórmula** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que: R1 es het1, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: halógeno alquilo(C1 - C4), opcionalmente sustituido con halógeno alcoxi(C1 - C4), opcionalmente sustituido con halógeno CN morfolino -NR2R3 -(CH2)nC(O)NR2R3 -(CH2)nC(O)O-R4 -(CH2)n-NR5-C(O)-R4 -(CH2)n-NR5-C(O)-NR2R3 -SO2-NR2R3 -SO2-alquilo(C1 - C4) -R6 -O-R6 en los que independientemente para cada sustituyente: n es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2 y 3 R2, R3, están independientemente uno del otro seleccionados entre hidrógeno y alquilo(C1 - C4) o R2 y R3 tomados juntos con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros R4 y R5 30 están independientemente uno del otro seleccionados entre hidrógeno y alquilo(C1 - C4), R6 es fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo(C1 - C4), o alcoxi(C1 - C4), A es: (i) un grupo de fórmula **Fórmula** en la que m es un número entero entre 2 y 6 R7 y R8 están cada uno de ellos seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo(C1 - C6), cicloalquilo(C3 - C7) e hidroxialquilo(C1 - C6) o R7 y R8 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4-, 5-, 6- ó 7- miembros, en el que un átomo de C está opcionalmente reemplazado por N, O, S, SO o SO2 y en el que dicho heterociclo saturado está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo(C1 - C4), alcoxi(C1 - C4), alcoxi(C1 - C4)alquilo(C1 - C4), hidroxialquilo (C1 - C4), hidroxi, C(O)O-alquilo(C1 - C4), -C(O)-alquilo(C1 - C4)-NH2, -C(O)NH2, halo, amino, alquil(C1 - C4)amino y di[alquil(C1 - C4)]amino o (ii) un grupo de fórmula: **Fórmula** en la que p es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2 Q representa un heterociclo saturado de 4, 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con hidrógeno, alquilo(C1 - C6), cicloalquilo(C3 - C7), hidroxialquilo(C1 - C6), -alquil(C1 - C4)-COOH y -alquil(C1 - C4)-O-alquil(C1 - C4)-COOH en la que het1 se selecciona entre grupos heteroaromáticos monocíclilos o bicíclicos que tienen 5 a 10 miembros en el anillo, que contienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomo (s) seleccionado (s) entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

Description

La presente invención se refiere a derivados de tetrahidronaftiridina y a procedimientos para la preparación de, intermedios usados en la preparación de, composiciones que contienen y los usos de, tales derivados.
Los derivados de tetrahidronaftiridina de la presente invención son ligandos del receptor 5 H3 de histamina y tienen numerosas aplicaciones terapéuticas, particularmente en el tratamiento de rinitis alérgica.
Los receptores H3 de histamina se encuentran entre otros en las terminales presinápticas de los nervios periféricos, donde modulan la neurotransmisión autonómica y modulan una diversidad de respuestas orgánicas terminales bajo control del sistema nervioso 10 autonómico. También son heterorreceptores, que modulan la liberación de otros numerosos neurotransmisores tales como dopamina, glutamato, noradrenalina, serotonina, GABA, acetilcolina, algunos péptidos y co - transmisores.
Recientemente se han desarrollado numerosos ligandos del receptor H3 de histamina. Una visión general del actual avance en la investigación de ligandos del H3 y patentes se 15 proporciona en Expert Opin. Ther. Patents (2003) 13 (6). Los ejemplos de ligandos del receptor H3 de histamina se pueden encontrar en los documentos WO 02/76925, WO 00/06254, WO 02/12190, WO 02/12214 y WO 02/06223 EP1295883.
Los ligandos del receptor H3 se cree que son adecuados para el tratamiento de diversas enfermedades incluyendo tanto trastornos del sistema nervioso central como transtornos 20 inflamatorios. Los ejemplos de enfermedades en las que el tratamiento con ligandos del H3 se cree que son útiles son enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, trastornos del sueño, migraña, discinesia, ansiedad inducida por estrés, trastornos sicóticos, epilepsia, enfermedades de deficiencia de cognición tales como enfermedad de Alzheimer o alteración cognitiva suave, depresión, trastornos de ánimo, esquizofrenia, 25 trastornos de ansiedad, trastorno de hiperactividad y déficit de atención (ADHD), trastornos sicóticos, obesidad, mareo, epilepsia, nauseas por movimiento, vértigo, disfunción sexual femenina y masculina, enfermedades respiratorias tales como síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis, 30 sinusitis crónica, alergia, respuestas de las vías aéreas inducidas por alergia, rinitis alérgica, rinitis viral, rinitis no alérgica, rinitis perenne y estacional, congestión nasal, congestión alérgica.
Aunque se conocen los ligandos de H3 todavía existe una necesidad de proporcionar nuevos ligandos de H3 que sean buenos candidatos de fármacos. En particular, los compuestos preferidos se deben unir potencialmente al receptor H3 de histamina mientras muestran poca 35
afinidad para los otros receptores. Se deben absorber bien desde el tracto gastrointestinal, ser metabólicamente estables y poseer propiedades farmacocinéticas favorables. No deben ser tóxicos y mostrar pocos efectos secundarios.
Por consiguiente la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
5
o de fórmula (I‟)
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que: 10
 R1 es het1, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre:
halógeno
alquilo(C1 - C4), opcionalmente sustituido con halógeno 15
alcoxi(C1 - C4), opcionalmente sustituido con halógeno
-CN
morfolino
-NR2R3
-(CH2)nC(O)NR2R3 20
-(CH2)nC(O)O-R4
-(CH2)n-NR5-C(O)-R4
-(CH2)n-NR5-C(O)-NR2R3
-SO2-NR2R3
-SO2-alquilo(C1 - C4) 25
-R6
-O-R6
en los que independientemente para cada sustituyente:
n es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2 y 3
R2, R3, están independientemente uno del otro seleccionados entre hidrógeno y 30 alquilo(C1 - C4) o R2 y R3 tomados juntos con el átomo de N al que están unidos
forman un heterociclo saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros
R4 y R5 están independientemente uno del otro seleccionados entre hidrógeno y alquilo(C1 - C4), R6 es fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo(C1 - C4), o alcoxi(C1 - C4)
5
 A es:
(i) un grupo de fórmula
en la que
m es un número entero entre 2 y 6 10
R7 y R8 están cada uno de ellos seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo(C1 - C6), cicloalquilo(C3 - C7) e hidroxialquilo(C1 - C6) o
R7 y R8 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4-, 5-, 6- ó 7- miembros, en el que un átomo de C está opcionalmente reemplazado por N, O, S, SO o SO2 y en el que dicho heterociclo saturado está 15 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo(C1 - C4), alcoxi(C1 - C4), alcoxi(C1 - C4)alquilo(C1 - C4), hidroxialquilo (C1 - C4), hidroxi, C(O)O-alquilo(C1 - C4), -C(O)-alquilo(C1 - C4)-NH2, -C(O)NH2, halo, amino, alquil(C1 - C4)amino y di[alquil(C1 - C4)]amino
o 20
(ii) un grupo de fórmula
en la que
p es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2
Q representa un heterociclo saturado de 4, 5 o 6 miembros 25
opcionalmente sustituido con hidrógeno, alquilo(C1 - C6), cicloalquilo(C3 - C7), hidroxialquilo(C1 - C6), -alquil(C1 - C4)-COOH y -alquil(C1 - C4)-O-alquil(C1 - C4)-COOH
en la que het1 se selecciona entre grupos heteroaromáticos monocíclilos o bicíclicos que tienen 5 a 10 miembros en el anillo, que contienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomo (s) seleccionado (s) entre 30 nitrógeno, oxígeno y azufre.
La ventaja de los compuestos de la invención es que combinan un aumento de potencia de H3 con una reducción de potencial para los efectos secundarios cardiovasculares. Los ensayos para determinar la potencia de H3 y efectos secundarios cardiovasculares se proporcionan en al sección experimental más adelante (el ensayo funcional basado en células de H3 y unión de dofetilida al producto hERG, respectivamente). 5
En la presente descripción se usan las siguientes definiciones, salvo que se especifique otra cosa:
“halo” significa un átomo de halógeno seleccionado entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo y yodo. “Alquilo (C1 - Cx)” significa un grupo hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y x átomos de carbono e incluye por ejemplo (cuando x 10 = 4) metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t- butilo y además (cuando x = 6) pentilo, l-pentilo, n-pentilo y hexilo. Esto también se aplica si llevan sustituyentes o aparecen como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales alcoxi(C1 - C4), radicales hidroxialquilo(C1 - C6), radicales alcoxi(C1 - C4)alquilo(C1 - C4), radicales alquil(C1 - C4)amino, radicales di[alquil(C1 - C4)]amino, radicales alquil(C1 - C4)-COOH, radicales 15 alquil(C1 - C4)-O-alquil(C1 - C4)-COOH, etc … Los ejemplos de radicales alcoxi(C1 - C4) adecuados son metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Los radicales hidroxialquilo(C1 - C4) son radicales alquilo sustituidos con hidroxi. Pueden contener 1 o varios sustituyentes hidroxi, si no se establece de otra manera. Los ejemplos de radicales hidroxialquilo(C1 - C6) adecuados son hidroximetilo, 1-hidroxietilo o 2-20 hidroxietilo.
En el caso en el que los radicales alquilo(C1 - Cx) están sustituidos con halo, tal radical puede contener 1 o varios átomos de halógeno, si no se establece otra cosa. Dicho halo es preferiblemente un fluoro, un cloro, un bromo o un yodo, en particular fluoro o cloro. Por ejemplo en un radical alquilo fluoro - sustituido, un grupo metilo puede estar presente como un 25 grupo difluorometilo o uno trifluorometilo.
“Cicloalquilo(C3 - C7)” significa un grupo carbocíclico monocíclico saturado que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono e incluye por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. “Heterociclo saturado” significa un grupo saturado monocíclico que tiene entre 4 y 7 miembros en el anillo, que contiene 1 átomo de nitrógeno y otro heteroátomo 30 seleccionado entre nitrógeno (N), oxígeno (O) y azufre (S). Los ejemplos de heterociclos saturados adecuados son azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y azepanilo.
“Het1” se define en la presente invención como un grupo heteroaromático monocíclico o bicíclico que tiene entre 5 y 10 miembros en el anillo, que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomo (s). 35
Los heteroátomos se seleccionan entre nitrógeno (N), oxígeno (O) y azufre (S). En particular el grupo heteroaromático contiene bien (a) 1 a 4 átomos de nitrógeno, (b) un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o (c) 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre y 1 ó 2 átomos de nitrógeno. Preferiblemente el grupo heteroaromático contiene entre 1 y 4 átomo (s) de nitrógeno en el anillo o 1 ó 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno. El grupo heteroaromático está unido 5 preferiblemente en C, lo que significa que el grupo está unido al átomo adyacente por un átomo de carbono en el anillo. El grupo heteroaromático puede estar no sustituido, monosustituido o disustituido, como se indica en la definición de R1 anteriormente para la fórmula general (I) e (I‟) según la presente invención. La sustitución es preferiblemente sobre un átomo de carbono en el anillo. Los ejemplos de grupos heteroaromáticos incluyen, pero no se limitan a: tiofenilo, 10 furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piranilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tiadiazinilo, isobenzofuranilo, benzofuranilo, cromenilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo y benzotienilo. 15
Según un aspecto preferido de la invención, het1 se selecciona entre grupos heteroaromáticos monocíclicos que tienen 5 ó 6 miembros en el anillo, que contienen 1 a 2 átomos de nitrógeno o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno y grupos heteroaromáticos aromáticos bicíclicos que tienen 9 ó 10 miembros en el anillo, que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno. Más preferiblemente, het1 se 20 selecciona entre grupos heteroaromáticos monocíclicos que tienen 5 ó 6 miembros, que contienen entre 1 y 2 átomos de nitrógeno. Het1 está unido preferiblemente en C.
En los compuestos de fórmula (I) o (I‟) R4 y R5 son preferiblemente hidrógeno o metilo y R6 es preferiblemente fenilo sustituido con metoxi.
Los uno o dos sustituyentes sobre R1 se seleccionan preferiblemente entre 25
halógeno
alquilo(C1 - C4), opcionalmente sustituido con halógeno
alcoxi(C1 - C4), opcionalmente sustituido con halógeno
CN
morfolino 30
-NR2R3
-C(O)NR2R3
-SO2-NR2R3
-R6
-O-R6 35
en los que R2, R3 y R6 son como se han definido anteriormente.
Más preferiblemente, R1 está no sustituido o sustituido con alquilo(C1 - C4), alcoxi(C1 - C4), C(O)NR2R3 o -SO2-NR2R3, en los que R2 y R3 están independientemente uno del otro seleccionados entre hidrógeno y alquilo(C1 - C4), preferiblemente metilo
Según un aspecto preferido A es un grupo de fórmula 5
en la que m es 2 ó 3, preferiblemente 3 y R7 y R8 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros, que está no sustituido o sustituido con uno o dos alquilo(C1 - C4), preferiblemente metilo. Más preferiblemente R7 y R8 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo saturado de 5 miembros, 10 que está no sustituido o sustituido con uno o dos metilo.
Según otro aspecto preferido A es un grupo de fórmula:
en la que p es 0 y Q es un heterociclo saturado de 6 miembros, opcionalmente sustituido sobre el átomo de nitrógeno con alquilo(C1 - C4), preferiblemente isopropilo. 15
Los compuestos específicos preferidos según la invención son los listados en los ejemplos de la sección más adelante, y más particularmente:
7-pirazinil-3-il-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridina,
6-pirazin-2-il-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina,
6-(6-metilpiridin-3-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina, 20
6-pirazin-3-il-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina,
N-metil-6-[2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)- il]nicotinamida,
6-[2-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)- il]nicotinamida,
2-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-6-piridazin-3-il-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina,
N,N-dimetil-6-[2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)- il]nicotinamida, 25
2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}-6-piridazin-3-il-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina,
6-(6-metilpiridin-3-il)-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina,
2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}-6-piridazin-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina,
N-metil-5-[2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il]piridina-2-30 carboxamida,
2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}-6-piridazin-3-il-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina,
2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}-6-piridazin-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina,
6-(6-metilpiridin-3-il)-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina,
N-metil-6-[2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}-7,8-dihidro-1,6- naftiridin-6(5H)-5 il]nicotinamida,
2-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]-6-pirazin-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina,
N,N-dimetil-5-[2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)- il]piridina-2-carboxamida,
N-metil-5-[2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi)-7,8-dihidro-1,6- naftiridin-6(5H)-10 il]piridina-2-carboxamida,
N-metil-6-[2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}-7,8-dihidro-1,6- naftiridin-6(5H)-il]nicotinamida,
2-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]-6-(6-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro- 1,6- naftiridina,
6-[2-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il]-N- metilnicotinamida, 15
5-[2-[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il]-N- metilpiridina-2-carboxamida y
5-[2-[(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il]piridina-2- carboxamida, y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) o fórmula (I‟) 20 incluyen las sales de adición de ácidos y básicas de los mismos.
Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, 25 bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno fosfato/dihidrógeno fosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Las sales básicas adecuadas son las formadas a partir de bases que forman sales no 30 tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
También se pueden formar las hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, las sales de hemisulfato y de hemicalcio. 35
Para una revisión sobre sales adecuadas, véase Hanbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use por Stahl y Wermuth (Wiley - VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) o fórmula (I‟) se pueden preparar mediante uno o más de tres procedimientos:
(i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I‟) con el ácido o base 5 deseado;
(ii) retirando un grupo protector de ácido- o base lábil de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (I) o fórmula (I‟) o abriendo un anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o la base deseado; o
(iii) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula (I) o fórmula (I‟) en otra mediante 10 reacción con un ácido o base apropiado o mediante una columna de intercambio iónico adecuado.
Las tres reacciones típicamente se llevan a cabo en solución. La sal resultante puede precipitar y recogerse por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar desde completamente ionizada a casi no 15 ionizada.
Los compuestos de la invención pueden existir tanto en forma no solvatada como solvatada. El término „solvato‟ se usa en esta memoria descriptiva para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término 20 „hidrato‟ se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Incluido dentro del alcance de la invención están complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco - huésped en los que, al contrario de los solvatos anteriormente mencionados, el fármaco y huésped están presentes en cantidades estequiométricas y no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más 25 componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas y no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados, o no ionizados. Para una revisión de tales complejos, véase J. Pharm Sci, 64 (8), 1269 - 1288, por Haleblian (agosto 1975).
De aquí en adelante todas las referencias a los compuestos de fórmula (I) o fórmula (I‟) 30 incluyen referencias a sales, solvatos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de las sales de los mismos.
Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) o fórmula (I‟) como se han definido en esta memoria descriptiva anteriormente, incluyendo todos los polimorfismos y usos cristalinos de los mismos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, 35
geométricos y tautoméricos) como se define en esta memoria descriptiva más adelante y compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) o fórmula (I‟).
Ciertos derivados de los compuestos de fórmula (I) o fórmula (I‟) que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por si mismos se pueden, cuando se administran en o sobre el cuerpo, convertir en compuestos de fórmula (I) o fórmula (I‟) que tienen la actividad deseada, 5 por ejemplo, mediante escisión hidrolítica. Tales derivados se denominan „profármacos‟. Información adicional sobre el uso de profármacos se puede encontrar en Pro - drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). 10
Los profármacos se pueden, por ejemplo, producir reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) o fórmula (I‟) con ciertos restos conocidos por los expertos en la técnica como „pro - restos‟ como se describe, por ejemplo, en Design of Prodrugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Algunos ejemplos de profármacos incluyen: 15
(i) cuando el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I‟) contiene una funcionalidad de ácido carboxílico (-COOH), un éster del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad de ácido carboxílico del compuesto de fórmula (I) o fórmula (I‟) se reemplaza por alquilo(C1 - C8);
(ii) cuando el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I‟) contiene una funcionalidad alcohol 20 (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad alcohol del compuesto de fórmula (I) o fórmula (I‟) se reemplaza por alcanoil(C1 - C6)oximetilo; y
(iii) cuando el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I‟) contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH2 o -NHR donde R ≠ H), una amida del mismo, por ejemplo, un 25 compuesto en el que, como puede ser el caso, uno o ambos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de fórmula (I) o fórmula (I‟) está/están reemplazado(s) por alcanoílo(C1 - C10).
Ejemplos adicionales de grupos de reemplazo de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármaco se pueden encontrar en las referencias anteriormente 30 mencionadas. Además, ciertos compuestos de fórmula (I) o fórmula (I‟) pueden ellos mismos actuar como profármacos de otros compuestos de fórmula (I) o fórmula (I‟).
También incluidos dentro del alcance de la invención son metabolitos de compuestos de fórmula (I) o fórmula (I‟), es decir, compuestos formados in vivo tras administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo a la invención incluyen: 35
(i) cuando el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I‟) contiene un grupo metilo, un derivado hidroximetilo del mismo (-CH3 - > -CH2OH):
(ii) cuando el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I‟) contiene un grupo alcoxi, un derivado hidroxi del mismo (-OR -> -OH);
(iii) cuando el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I‟) contiene un grupo amino terciario, 5 un derivado amino secundario del mismo (-NRaRb - > - NHRa o -NHRb);
(iv) cuando el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I‟) contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo (- NHRa - > -NH2);
(v) cuando el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I‟) contiene un resto fenilo, un derivado fenólico del mismo (-Ph - > -PhOH); y 10
(vi) cuando el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I‟) contiene un grupo amida, un derivado de ácido carboxílico del mismo (- CONRcRd - > COOH).
Los compuestos de fórmula (I) o fórmula (I‟) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros: Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles mediante una barrera de baja energía, se puede 15 producir isomerismo tautomérico („tautomerismo‟). Esto puede tomar la forma de tautomerismo protónico en los compuestos de fórmula (I) o fórmula (I‟) que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto, u oxima, o también llamado tautomerismo de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. A esto sigue que un compuesto individual pueda exhibir más de un tipo de isomerismo. 20
Incluidos dentro del alcance de la presente invención están todos los etereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I) o fórmula (I‟), que incluyen compuestos que muestran más de un tipo de isomerismo, y las mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácidos o básicas en las que el contraión está ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato o l-lisina, o racémico, por ejemplo, dl-25 tartrato o dl-arginina.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor adecuado ópticamente puro o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral de alta presión (HPLC). 30
Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I‟) contenga un resto ácido o básico, una base o ácido tal como 1-feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla resultante diastereoisomérica se puede separar mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos de los 35
diastereoisómeros convertidos en el/los enantiómero(s) puro(s) correspondiente(s) por medios bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) se pueden obtener en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, en una resina asimétrica con una fase móvil constituida por un hidrocarburo, típicamente 5 heptano o hexano, que contiene entre 0 y 50% en volumen de isopropanol, típicamente entre 2% y 20%, y entre 0 y 5% en volumen de una alquilamina, típicamente 0,1% de dietilamina. La concentración del eluato produce la mezcla enriquecida.
Los conglomerados estereoisoméricos se pueden separar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en al técnica - véase, por ejemplo, Stereochemistry 10 of Organic Compounds por E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, Nueva York, 1994).
La presente invención incluye todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) o fórmula (I‟) en los que uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en la 15 naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tal como 2H y 3H, carbono, tal como 11C, 13C y 14C, cloro, tal como 36Cl, flúor, tal como 18F, yodo, tal como 123I y 125I, nitrógeno tal como 13N y 15N, oxígeno, tal como 15O, 17O y 18O, fósforo, tal como 32P, y azufre, tal como 35S. 20
Ciertos compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) o fórmula (I‟), por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono - 14, es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su fácil incorporación y medios disponibles de detección. 25
La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, pueden producir ciertas ventajas terapéuticas que se producen de una mayor estabilidad terapéutica, por ejemplo, incremento de la semivida in vivo o reducción de los requerimientos de dosificación, y por lo tanto se pueden preferir en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, 30 pueden ser útiles en estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de receptores en sustratos.
Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) o fórmula (I‟) se pueden generalmente preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones 35
que se acompañan usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO. 5
Los compuestos de fórmula (I) o fórmula (I‟) según la presente invención se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en los procedimientos generales presentados más adelante o mediante los procedimientos específicos descritos en la sección de ejemplos y la sección de preparaciones, o mediante modificaciones rutinarias de los mismos. La presente invención también comprende uno cualquiera o más de estos procedimientos para preparar los 10 compuestos de fórmula (I) o fórmula (I‟), además de cualquier intermedio novedoso usado en ellas.
Los compuestos de fórmula general (I) en la que A y R1, son como se han definido anteriormente se pueden preparar según el esquema de reacción 1:
15
Esquema 1
Los compuestos de fórmula general (II) están bien comercialmente disponibles o se conocen en la bibliografía. PG es un grupo protector tal como bencilo o alilo y es 20 preferiblemente bencilo. El uso de grupos protectores se describe en “Protective Groups in Organic Synthesis”, T. Greene y P. Wutz, 3ª edición, 1999, John Wiley y Sons.
Los compuestos de fórmula general (III) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (II) mediante la etapa (i) del procedimiento: reacción con pirrolidina en condiciones de Dean Stark con la retirada simultánea de agua, a temperatura elevada (por ejemplo, 111 - 25 145ºC) en un disolvente adecuado tal como tolueno o xileno durante 1 a 24 horas.
Como alternativa el compuesto (III) se puede preparar en condiciones deshidratantes, por ejemplo, en presencia de un agente deshidratante tal como tamices moleculares o sulfato de magnesio, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente del compuesto (II) y 1 - 1,5 equivalentes (molares) de pirrolidina en tolueno, calentado a reflujo con condiciones de Dean Stark durante 5 horas. 5
Los compuestos de fórmula general (V) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula general (III) mediante la etapa (ii) del procedimiento: reacción con un exceso del compuesto (IV) [J. Amer. Chem. Soc. 110 (12), 3965 - 9; 1988], a temperatura elevada (por ejemplo, 111ºC) en un disolvente adecuado tal como tolueno, etanol, xileno o tetrahidrofurano, durante 1 a 24 horas. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente del compuesto (III) y 10 1,5 - 2 equivalentes del compuesto (IV) en tolueno, calentado a reflujo y condiciones de Dean Stark durante 8 horas.
Como alternativa los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (III) mediante un procedimiento de dos etapas que implica tratamiento secuencial con etoximetilenmalonato de dietilo en dioxano a reflujo, NH4OAc y HCl a reflujo 15 (para PG = bencilo véase el documento EP 588500) seguido de descarboxilación a temperaturas elevadas (por ejemplo, 220 - 240ºC) en un disolvente adecuado tal como di(etilenglicol).
Los compuestos de fórmula general (VI) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (V) mediante la etapa (iii) del procedimiento: reacción con un agente de cloración 20 adecuado tal como oxicloruro de fósforo/pentacloruro de fósforo, opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como trietilamina y un disolvente adecuado tal como dioxano, a temperaturas elevadas (por ejemplo, hasta 145ºC) durante 1 a 24 horas. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente del compuesto (V) y 1 equivalente de pentacloruro de fósforo en exceso de pentacloruro de fósforo calentado a reflujo durante 3 horas. 25
Como alternativa, los compuestos de fórmula general (VI) se pueden preparar como sigue:
Los compuestos de fórmula general (XVI) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (II) mediante la etapa (xi) del procedimiento: reacción con acetamida en condiciones de Dean Stark con la retirada simultánea de agua, a temperatura elevada, en presencia de un ácido adecuado tal como ácido para-toluenosulfónico o ácido trifluoroacético, en un disolvente 5 adecuado tal como xileno o tolueno durante 1 a 24 horas. Las condiciones típicas comprenden 1,0 equivalente del compuesto (II), 1,0 - 3,0 equivalentes de acetamida y 1,0 - 1,2 equivalentes de ácido para-toluenosulfónico en tolueno, calentado a 50ºC durante 18 horas.
Los compuestos de fórmula general (VI) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (XVI) mediante la etapa (xii) del procedimiento: reacción de tipo Vilsemeier - Haack en 10 presencia de un reactivo adecuado de Vilsemeier tal como N,N-dimetilformamida o cloruro de (clorometilen)dimetiliminio, y oxicloruro de fósforo, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado tal como diclorometano, a temperatura elevada, durante 6 a 72 horas. Las condiciones típicas comprenden 1,0 equivalente del compuesto (XVI), 1,0 - 1,2 equivalentes de N,N-dimetilformamida y un exceso de oxicloruro de fósforo, calentado a 75ºC durante 6 horas. 15
Los compuestos de fórmula general (VII) se pueden preparar a partir del compuesto (V) mediante la etapa (iv)[a] del procedimiento: una reacción de Mitsunobu con un alcohol adecuado A - OH en presencia de una fosfina adecuada tal como tri-nbutilfosfina o trifenilfosfina y un compuesto azo adecuado tal como azodicarboxilato de dietilo o 1‟,1‟-azobis(N,N- dimetilformamida), en un disolvente adecuado tal como tolueno, tetrahidrofurano o N,N-20 dimetilformamida, a temperatura elevada durante 1 - 48 horas. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente del compuesto (V), 1,0 - 1,2 equivalentes de A - OH, 1,0 - 1,2 equivalentes de tri-nbutilfosfina y 1,0 - 1,2 equivalentes de 1‟,1‟-azobis(N, N-dimetilformamida) en tolueno calentado a 85ºC durante 18 horas.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula general (VII) se pueden preparar a partir de 25 los compuestos de fórmula general (VI) mediante la etapa (iv)[b] del procedimiento: reacción con
alcohol A - OH en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio o tbutóxido de potasio en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida a temperatura elevada (por ejemplo, 67ºC) durante 12 - 24 horas. Las condiciones típicas comprenden 1,0 equivalente del compuesto (VI), 1 - 2 equivalentes de tbutóxido de potasio y 1,0 - 1,5 equivalentes de alcohol A - OH, en tetrahidrofurano, calentado a reflujo durante 18 5 horas.
Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula general (VII) mediante la etapa (v) del procedimiento: desprotección del compuesto (VII) usando la metodología convencional como se describe en “Protective Groups in Organic Synthesis”, T. Greene y P. Wutz, (véase anteriormente). Cuando PG es bencilo, las 10 condiciones típicas comprenden 1,0 equivalente del compuesto (VII), 5,0 equivalentes de formiato de amonio y Pd al 10% (p/p)/C (catalizador) calentado a reflujo en etanol, durante 1 hora.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (VIII) mediante la etapa (vi)[a] del procedimiento: reacción con haluro R1X, (donde R1 es 15 como se ha definido anteriormente y X es halo y preferiblemente cloro o bromo), en presencia de una base adecuada tal como tbutóxido de sodio o trietilamina y un sistema catalizador adecuado tal como Pd2(dba)3 con BINAP, en un disolvente adecuado tal como tbutanol, calentado a temperatura elevada (por ejemplo, 110ºC) en un calentador de reacción de microondas. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente del compuesto (VIII), 1 - 3 20 equivalentes R1 - X, 1,2 - 3,6 equivalentes de tbutóxido de sodio, Pd2(dba)3 al 5 - 15% molar y BINAP al 10 - 30% molar en tbutanol, a 110ºC durante 0,5 - 3,0 horas.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (VIII) mediante la etapa (vi)[b] del procedimiento: reacción con haluro R1X, (donde R1 es como se ha definido anteriormente y X es halo y preferiblemente cloro o 25 bromo), en presencia de una base adecuada tal como carbonato potásico, tbutóxido de sodio o carbonato sódico, en un disolvente adecuado tal como clorobenceno, dimetilsulfóxido, o tbutanol y NMP, a 25 - 150ºC durante 1 - 48 horas. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente del compuesto (VIII), 1 - 1,5 equivalentes R2X y 1 - 1,5 equivalentes de carbonato potásico en clorobenceno y NMP, calentado a reflujo durante 24 - 48 horas. 30
Los compuestos de fórmula general (I‟) en la que A y R1 son como se han definido anteriormente se pueden preparar según el esquema de reacción 2:
Esquema 2
El compuesto (IX) se puede preparar por analogía con el procedimiento de L. Estel y col., (J. Org. Chem. 53 (12), 2740 - 4; 1988). 5
El compuesto (X) se puede preparar a partir del compuesto (IX) mediante la etapa (vii) del procedimiento: hidrólisis con un ácido adecuado tal como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico, en un disolvente adecuado tal como agua o metanol, a temperatura elevada (por ejemplo, 100ºC) durante 1 - 6 horas. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente del compuesto (IX) en exceso de ácido sulfúrico diluido, calentado a reflujo durante 1 hora. 10
El compuesto (XI) se puede preparar a partir del compuesto (X) mediante la etapa (viii) del procedimiento: un procedimiento análogo al de T. Sakamoto y col., (Chem. and Pharm. Bull. 33 (11) 4764 - 8; 1985). Las condiciones típicas comprenden 1,0 equivalente del compuesto (X), 1,2 equivalentes de acrilato de etilo, acetato de paladio al 10% molar, tri-(O- tolil)fosfina al 20% molar, 1 - 1,5 equivalentes de trietilamina en N,N- dimetilformamida a 80ºC durante 3 15 horas.
El compuesto (XII) se puede preparar a partir del compuesto (XI) mediante la etapa (ix)
del procedimiento como se describe en Chem. and Pharm. Bull. 33 (11) 4764 - 8; 1985. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente del compuesto (XI) y 4 equivalentes de etóxido de sodio en etanol calentado a reflujo durante 1 hora.
Los compuestos de fórmula (XIII) se pueden preparar a partir del compuestos (XII) mediante la etapa (x) del procedimiento: protección del átomo N con un agente protector 5 adecuado tal como bromuro de alilo o bromuro de bencilo, usando la metodología convencional como se describe en “Protective Groups in Organic Synthesis”, T. Greene y P. Wutz, seguido de reducción con un agente reductor adecuado tal como borohidruro de sodio, hidruro de diisobutilamonio o hidruro de litio y aluminio. Las condiciones típicas comprenden 1 equivalente del compuesto (XII) y 1 - 1,5 equivalentes de bromuro de bencilo, en etanol, calentado a reflujo 10 durante 1 - 5 horas, seguido de la adición de 4,0 - 6,0 equivalentes de borohidruro de sodio a 0 - 4ºC durante 0 - 60 minutos.
Los compuestos de fórmula general (XIV) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula general (XIII) mediante la etapa (iv)[a] del procedimiento como se describe en el esquema 1. 15
Los compuestos de fórmula general (XV) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula general (XIV) mediante la etapa (v) del procedimiento como se describe en el esquema 1.
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula general (XV) mediante la etapa (vi)[a] del procedimiento como se describe en el 20 esquema 1.
Todas las reacciones y las preparaciones anteriores de materiales de partida novedosas usando los procedimientos precedentes son convencionales y los reactivos y condiciones de reacción apropiados para su realización o preparación así como procedimientos para aislar los productos lo conocen bien los expertos en la técnica con referencia a los precedente en la 25 bibliografía y los ejemplos y preparaciones en ella.
Los compuestos de la invención propuestos para uso farmacéutico se pueden administrar en forma de productos amorfos o cristalinos. Se pueden obtener, por ejemplo, en forma de lechos sólidos, polvos, o películas mediante procedimientos tales como precipitación, cristalización, secado por congelación, secado por pulverización o secado por evaporación. 30 Secado por microondas o radiofrecuencia se puede usar para este propósito.
Se pueden administrar solos o en combinación con uno o más otros componentes de la invención o en combinación con uno o más otros fármacos (o como cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán como una formulación en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término „excipiente‟ se usa en esta memoria 35
descriptiva para describir cualquier ingrediente distinto(s) del (de los) compuesto(s) de la invención. La elección del excipiente dependerá en gran grado de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la distribución de compuestos de la 5 presente invención y procedimientos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Tales composiciones y procedimientos para su preparación se pueden encontrar en por ejemplo, Remington‟s Pharmaceutical Sciences, edición 19 (Mack Publishing Company, 1995).
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral. La administración 10 oral puede implicar deglución, de manera que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o administración bucal o sublingual se puede emplear mediante la cual el compuesto entra en la corriente sanguínea directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos, o polvos, grageas 15 (incluyendo cargadas de líquido), gomas de mascar, multi y nano partículas, geles, solución sólida, liposoma, películas, óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones se pueden emplear como cargas en cápsulas blandas y duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, 20 metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, de un sobre.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en formas de dosificación de disolución rápida, disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinion in 25 Therapeutics Patents, 11 (6), 981 - 986, por Liang y Chen (2001).
Para las formas de dosificación de comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede completar entre 1% en peso y 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente entre 5% en peso y 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos generalmente contienen un disgregante. Los ejemplos de disgregantes 30 incluyen almidón glicolato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida por alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. En general, el disgregante comprenderá entre 1% en peso y 25% en peso, preferiblemente entre 5% en peso y 20% en peso de la forma de dosificación. 35
Los aglutinantes generalmente se usan para impartir calidades cohesivas a una formulación de comprimidos. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidiona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por 5 pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidrato.
Los comprimidos también pueden contener opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender entre 0,2% en peso y 10 5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender entre 0,2% en peso y 1% en peso del comprimido,.
Los comprimidos también contienen en general lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearil fumarato de sodio, y las mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes en general comprenden entre 15 0,25% en peso y 10% en peso, preferiblemente entre 0,5% en peso y 3% en peso del comprimido.
Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes de enmascaramiento del sabor.
Los comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente 80% de fármaco, entre 20 aproximadamente 10% en peso y aproximadamente 90% en peso de aglutinante, entre aproximadamente 0% en peso y aproximadamente 85% en peso de diluyente, entre aproximadamente 2% en peso y aproximadamente 10% en peso de disgregante, y entre aproximadamente 0,25% e peso y aproximadamente 10% en peso de lubricante.
Las mezclas de comprimidos se pueden comprimir directamente o mediante un cilindro 25 para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden alternativamente ser húmedas, secas, o granuladas por fusión, coaguladas por fusión, o extrudidas antes de la formación de comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar revestida o sin revestir; puede incluso estar encapsulada.
La formulación de comprimidos se describe en Pharmaceutical Dosage Forms: Tables, 30 vol. 1, por H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
Las películas orales consumibles para uso humano o veterinario son típicamente formas de dosificación de películas finas solubles en agua o que se pueden hinchar con agua flexibles que se pueden disolver rápidamente o mucoadhesivas y típicamente comprenden un compuesto de fórmula (I) o fórmula (I‟), un polímero formador de película, un aglutinante, un 35
disolvente, un humectante, un plastificante, un estabilizador, o emulsionante, un agente modificador de viscosidad y un disolvente. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función.
El compuesto de fórmula (I) o fórmula (I‟) puede ser soluble o insoluble en agua. Un compuesto soluble en agua típicamente comprende entre 1% en peso y 80% en peso, más 5 típicamente entre 20% en peso y 50% en peso, de los solutos. Los compuestos menos solubles pueden comprender una proporción mayor de la composición, típicamente hasta 88% en peso de los solutos. Como alternativa, el compuesto de fórmula (I) o fórmula (I‟) puede estar en al forma de perlas multipartículadas.
El polímero formador de película se puede seleccionar entre polisacáridos naturales, 10 proteínas, o hidrocoloides sintéticos y está típicamente presente en el intervalo entre 0,01 y 99% en peso, más típicamente en el intervalo entre 30 y 80% en peso.
Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores de sabor, conservantes, agentes estimulantes de saliva, agentes de enfriamiento, co - disolventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes de volumen, agentes 15 antiespumantes, tensioactivos y agentes de enmascaramiento de sabor.
Las películas de acuerdo a la invención se preparan típicamente por secado por evaporación de las películas acuosas finas revestidas en un soporte de respaldo desprendible o papel. Esto se puede hacer en un horno o túnel de secado, típicamente un secador de revestimiento combinado, o mediante secado por congelación o a vacío. 20
Las formulaciones sólidas para administración oral se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la patente de Estados Unidos Nº 6.106.864. Los detalles de otras 25 tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y revestidas se encuentran en Pharmaceutical Technology On - line, 25 (2), 1 - 14, por Verma y col (2001). El uso de goma de mascar para lograr la liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente en la 30 corriente sanguínea, en el músculo, o en un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, untrauretral, intrasternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores con aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión. 35
Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes de tamponación (preferiblemente hasta un pH de entre 3 y 9), pero, para algunas aplicaciones, se pueden formular más adecuadamente en forma de una solución no acuosa estéril o como una forma seca a usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos. 5
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, se pueden llevar a cabo fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica.
La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) o fórmula (I‟) usados en la preparación de soluciones parenterales se puede incrementar mediante el uso de técnicas de formulación 10 adecuada, tales como la incorporación de agentes potenciadores de solubilidad.
Las formulaciones para administración parenteral se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. De este modo los compuestos de la invención se pueden formular como un sólido, semisólido o líquido 15 tixotrópico para administración como un depósito implantado que proporciona liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen extensores revestidos de fármacos y microesferas de ácido poli (d-láctico - coglicólico) (PGLA).
Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía tópica a la piel o mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este 20 propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos sueltos, vendajes, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Se pueden incorporar potenciadores de penetración - véase por ejemplo, J.Pharm Sci, 88 (10), 25 955 - 958, por Finnin y Morgan (octubre 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen la distribución mediante electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject ™, Bioject ™, etc).
Las formulaciones para administración tópica se pueden formular para que sean de 30 liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía intranasal o mediante inhalación, típicamente en la forma de un polvo seco (bien solo, o en forma de una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o en forma de una partícula de 35
componentes mezclados, por ejemplo, mezclada con fosfolípidos, tal como fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvos secos o en forma de un pulverizador de aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa electrodinámica para producir una niebla fina), o un nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para 5 uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo quitosán o ciclodextrina.
El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador, o nebulizador contiene una solución o suspensión del (de los) compuesto(s) activo(s) de la invención que comprende(n), por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para la liberación por 10 dispersión, solubilización, o extensión del compuesto activo, un (unos) propelente(s) como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico.
Antes del uso en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto fármaco se microniza hasta un tamaño adecuado para la distribución mediante inhalación (típicamente 15 menos de 5 micras). Esto se puede lograr mediante un procedimiento de fragmentación apropiado, tal como molienda de chorro en espiral, molienda de chorro en lecho fluido, procesamiento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogenización por alta presión, o secado por pulverización.
Las cápsulas (hechas por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), envases 20 blister y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de comportamiento tal como I-leucina, manitol, o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma del monohidrato, preferiblemente el último. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, 25 sacarosa y trehalosa.
Una formulación en solución adecuada para uso en un atomizador que usa electrodinámica para producir una niebla fina puede contener entre 1 μg y 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar entre 1 μl y 100 μl. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I) o fórmula (I‟), 30 propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que se pueden usar en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Los sabores adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina de sodio, se pueden añadir a las formulaciones de la invención propuestas para la administración inhalada/intranasal. 35
Las formulaciones para la administración inhalada/intranasal se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada usando por ejemplo, PGLA. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.
En el caso de los inhaladores y aerosoles de polvo seco, la unidad de dosificación se 5 determina mediante una válvula que libera una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se disponen habitualmente para administrar una dosis medida o “bocanada” que contiene entre 1 μg y 4000 μg del compuesto de fórmula (I) o (I‟). La dosis diaria global será típicamente entre 1 μg y 20 mg que se puede administrar en una dosis individual o, más habitualmente, en forma de dosis divididas a lo largo del día. 10
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en la forma de un supositorio, pesario, o enema. La manteca de cacao es una base de supositorios tradicional, pero se pueden usar diversas alternativas según sea apropiado.
Las formulaciones para administración rectal/vaginal se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen 15 liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente al ojo u oído, típicamente en la forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril isotónica, ajustada al pH. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y graduada incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de 20 geles absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, o metilcelulosa, o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelan, se pueden incorporar junto con un conservante, 25 tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones también se pueden administrar mediante iontoforesis.
Las formulaciones para administración ocular/óptica se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. 30
Los compuestos de la invención se pueden combinar con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen polietilenglicol, con el fin de mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento de sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para uso en cualquiera de los modos de administración anteriormente mencionados. 35
Por ejemplo, los complejos fármaco - ciclodextrina, se encuentra que son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Se pueden usar los complejos tanto de inclusión como de no inclusión. Como una alternativa para dirigir la formación de complejos con el fármaco, se puede usar la ciclodextrina como un aditivo auxiliar, es decir como un vehículo, diluyente, o solubilizante. Los más comúnmente usados para estos 5 propósitos son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, los ejemplos de las cuales se pueden en las solicitudes de patentes Internacionales números WO/ 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
Considerando que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el propósito de tratar una enfermedad o afección particular, está 10 dentro del alcance de la presente invención que se puedan combinar convenientemente dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con la invención, en forma de kit adecuado para la coadministración de las composiciones.
De esta forma, el kit de la invención comprende dos o más composiciones 15 farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I) o fórmula (I‟) de acuerdo con la invención, y medios para conservar por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, botella dividida o envase de lámina de aluminio dividido. Un ejemplo de tal kit es el envase tipo blister familiar usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares. 20
El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar distintas formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a distintos intervalos de dosificación, o para valorar las composiciones separadas contra otra. Para mejorar la aceptación, el kit comprende típicamente instrucciones para la administración y puede proporcionarse con un llamado recordatorio. 25
Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está típicamente en el intervalo de 0,001 mg a 2000 mg, dependiendo, por supuesto, de la vía de administración. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de 1 mg a 2000 mg, mientras que una dosis intravenosa puede requerir solamente de 0,01 mg a 100 mg. La dosis diaria total puede administrarse en una única dosis o 30 en dosis divididas, y puede, a la discreción del médico, caer fuera del intervalo típico proporcionado en esta memoria descriptiva.
Estas dosificaciones están basadas en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 60 a 70 kg. El médico será capaz de determinar fácilmente dosis para sujetos cuyo peso está fuera de este intervalo, tales como niños y ancianos. 35
Para evitar dudas, las referencias en este documento a “tratamiento” incluyen referencias a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
Según otra realización de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) o (I‟) o las sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de las mismas, también se pueden usar como una combinación con uno o más agentes terapéuticos 5 adicionales para co - administrarse a un paciente con el fin de obtener algún resultado final terapéutico particularmente deseado. El segundo y más agentes terapéuticos adicionales pueden también ser un compuesto de fórmula (I) o (I‟), o una sal farmacéuticamente aceptable, formas derivadas o las composiciones de las mismas, o uno o más ligandos de los receptores H3 de histamina conocidos en la técnica. Más típicamente, el segundo y más agentes 10 terapéuticos se seleccionarán entre una clase diferente de agentes terapéuticos.
Como se usa en esta memoria descriptiva, los términos “co - administración”, “co - administrado” y “en combinación con”, con referencia a los compuestos de fórmula (I) o (I‟) y uno o más agentes terapéuticos, propone significar, y hace referencia a e incluye los siguientes: 15
 administración simultánea de tal combinación del (de los) compuesto (s) de fórmula (I) o (I‟) y agente (s) terapéutico (s) a un paciente en necesidad de tal tratamiento, cuando tales componentes se formulan juntos en una forma de dosificación individual que libera dichos componentes sustancialmente en el mismo tiempo a dicho paciente,
 sustancialmente la administración simultánea de tal combinación del (de los) compuesto (s) 20 de fórmula (I) o (I‟) y agente (s) terapéutico (s) a un paciente en necesidad de tal tratamiento, cuando tales componentes se formulan separados entre sí en formas de dosificación separadas que se toman sustancialmente al mismo tiempo por dicho paciente, después de lo cual dichos componentes se liberan sustancialmente al mismo tiempo a dicho paciente, 25
 administración secuencial de tal combinación del (de los) compuesto (s) de fórmula (I) o (I‟) y agente (s) terapéutico (s) a un paciente en necesidad de tal tratamiento, cuando tales componentes se formulan separados entre sí en formas de dosificación separadas que se toman en tiempos consecutivos por dicho paciente con un intervalo de tiempo significativo entre cada administración, después de lo cual dichos componentes se liberan 30 sustancialmente en diferentes momentos a dicho paciente, y
 administración secuencial de tal combinación del (de los) compuesto (s) de fórmula (I) o (I‟) y agente (s) terapéutico (s) a un paciente en necesidad de tal tratamiento, cuando tales componentes se formulan juntos en una sola forma de dosificación individual que libera dichos componentes de una manera controlada después de lo cual se administran 35
simultáneamente, consecutivamente y/o por superposición en el mismo o diferentes momentos a dicho paciente.
cuando cada parte se puede administrar por la misma vía o diferente.
Los ejemplos adecuados de otros agentes terapéuticos que se pueden usar en combinación con el (los) compuesto (s) de fórmula (I) o (I‟), o las sales farmacéuticamente 5 aceptables, formas derivadas o las composiciones de los mismos, incluyen, pero no se limitan a:
 antagonistas del receptor H1 de histamina, por ejemplo loratidina, desloratidina, fexofenadina y cetirizina, 10
 antagonisas del receptor H4 de histamina
 antagonisas del receptor H2 de histamina
 antagonistas de leucotrieno, que incluyen los antagonistas LTB4, LTC4, LTD4, y LTE4, en particular Montelukast,
 inhibidores de fosfodiesterasa tales como inhibidores de la PDE4 o inhibidores de la PDE5, 15
 inhibidores de la re - captación de neurotransmisores, por ejemplo, fluoxetina, setralina, paroxetina, ziprasidona,
 inhibidores de la lipoxigenasa - 5 (5 - LO) o antagonistas de la proteína activadora de la lipoxigenasa - 5 (FLAP),
 agentes simpatomiméticos de vasoconstrictores de agonistas de los adrenoceptores α1 y α2 20 para uso descongestivo,
 antagonistas de los receptores muscarínicos M3 o agentes anticolinérgicos,
 agonistas de los adrenoceptores β2,
 teofilina,
 cromoglicato sódico, 25
 inhibidores de la COX - 1 (NSAID) e inhibidores selectivos de la COX - 2,
 glucocorticosteroides orales o inhalados,
 anticuerpos monoclonales activos contra entidades inflamatorias endógenas,
 agentes de factor de necrosis antitumoral (anti-TNF-α),
 inhibidores de las moléculas de adhesión incluyendo antagonistas VLA - 4, 30
 antagonistas de los receptores Kinin-B1 y B2,
 agentes inmunosupresores,
 inhibidores de las metaloproteasas de matriz (MMP),
 antagonistas de los receptores de taquicininas NK1, NK2 y NK3,
 inhibidores de las elastasas, 35
 agonistas de los receptores de adenosina A2a,
 inhibidores de la uroquinasa,
 compuestos que actúan sobre receptores de la dopamina, por ejemplo, agonistas D2,
 moduladores de la ruta NFκβ, por ejemplo inhibidores del IKK,
 agentes que se pueden clasificar como mucolíticos o antitusígenos, 5
 antibióticos,
 moduladores de las rutas de señalización de citocinas tales como inhibidor de la p38 MAP quinasa, syk quinasa o JAK quinasa,
 inhibidores del HDAC, e
 inhibidores de la pI3 quinasa. 10
Según la presente invención, se prefiere la combinación de los compuestos de fórmula (I) o (I‟) con antagonistas del receptor H1 de histamina (por ejemplo, loratidina, desloratadina, fenoxadieno y cetrizina), antagonistas del receptor H4 de histamina, antagonistas del receptor H2 de histamina, antagonistas de leucotrieno, que incluyen antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4, y LTE4 (en particular Montelukast), inhibidores de la fosfodiesterasa PDE4 e inhibidores de la 15 recaptación de neurotransmisores (por ejemplo, fluoxetina, setralina, paroxetina, zipresidona).
Los compuestos de fórmula (I) o (I‟) tiene la capacidad de interactuar con el receptor H3 y por lo tanto tienen un amplio intervalo de aplicaciones terapéuticas, como se describe adicionalmente más adelante, debido al papel esencial que juega el receptor H3 en la fisiología de todos los mamíferos. Según esta invención los ligandos del H3 significa que incluyen los 20 antagonistas, agonistas y agonistas inversos del receptor H3. Para las indicaciones preferidas a tratar según la invención, los antagonistas de H3 se cree que son los más adecuados.
Por lo tanto, un aspecto adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o (I‟), o las sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de las mismas, para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos, y 25 afecciones en los que está implicado el receptor H3. Más específicamente, la presente invención también se refiere a los compuestos de fórmula (I) o (I‟), o las sales farmacéuticamente aceptables, formas derivadas o composiciones de las mismas, para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos, y afecciones seleccionadas entre el grupo constituido por: 30
 enfermedades del sistema nervioso central: trastornos del sueño, migraña, discinesia, ansiedad inducida por estrés, trastornos sicóticos, epilepsia, enfermedades de deficiencia de cognición tales como enfermedad de Alzheimer o alteración cognitiva suave, depresión, trastornos de ánimo, esquizofrenia, trastornos de ansiedad, trastorno de hiperactividad y
déficit de atención (ADHD), trastornos sicóticos, obesidad, mareo, vértigo, epilepsia, nauseas por movimiento
 enfermedades inflamatorias
 enfermedades respiratorias (síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar 5 obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis, sinusitis crónica), alergia, respuestas de las vías aéreas inducidas por alergia, rinitis alérgica, rinitis viral, rinitis no alérgica, rinitis perenne y estacional, congestión nasal, congestión alérgica
 disfunción sexual femenina incluyendo trastorno de deseo sexual hipoactivo, trastorno de excitación sexual, trastorno orgásmico y trastorno de dolor sexual 10
 disfunción sexual masculina, incluyendo trastorno de deseo masculino, disfunción eréctil masculina, trastornos orgásmicos masculinos tales como eyaculación precoz
 disfunciones cardiacas tales como isquemia miocardial y arritmia
 enfermedades del tracto gastrointestinal tal como enfermedad inflamatoria del intestino , enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa 15
 cáncer
 hipotensión
 dolor y
 afecciones de la vejiga superactiva.
Los compuestos de la fórmula (I) o (I‟) de la invención son particularmente adecuados 20 para el tratamiento de alergia, respuestas de las vías aéreas inducidas por alergia, rinitis alérgica, rinitis viral, rinitis no alérgica, rinitis perenne y estacional, congestión nasal y congestión alérgica.
Otro aspecto adicional de la presente invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) o (I‟), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, 25 formas derivadas o composiciones de los mismos, para la fabricación de un fármaco que es un ligando de H3. En particular, la presente invenciones refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) o (I‟), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, formas derivadas o composiciones de los mismos, para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones mediadas por H3, en particular las enfermedades y/o afecciones 30 enumeradas anteriormente.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de fórmula (I) o (I‟) según la presente invención.
SECCIÓN DE EJEMPLOS
Los espectros de resonancia magnética nuclear de 1H (RMN) eran en todos los casos 35
consistentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos (δ) característicos se proporcionan en partes por millón campo abajo de tetrametilsilano usando abreviaturas convencionales para la designación de picos principales: por ejemplo, s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuartete; m, multiplete; a, ancho. Los espectros de masas (m/z) se registraron usando bien ionización por electropulverización (IEP) o ionización química a presión 5 atmosférica (IQPA). Se han usado las siguientes abreviaturas: Pd2(dba)3 es tris(dibencilidenacetona)dipaladio, BINAP es 2,2‟- bis(difenilfosfina)-1,1‟-binaftilo, TMEDA es N,N,N‟N‟-tetrametiletilendiamina, NMP es 1-metil-2-pirrolidinona. „Amoníaco‟ se refiere a una solución concentrada de amoníaco en agua que posee un peso específico de 0,88. Cuando se ha usado cromatografía en capa fina (TLC) se refiere a TLC en gel de sílice que usa 60 placas 10 de gel de sílice F254, R1 es la distancia viajada por un compuesto dividida por la distancia viajada por el frente del disolvente en una placa de TLC. El equipo de microondas es Personal Chemistry Emrys Liberator, o Personal Chemistry Smith Creator.
Ejemplo 1
6-Pirimidin-2-il-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina 15
Se mezclaron el producto de la preparación 16 (80 mg, 0,31 mmoles) y 2-bromopiridina (49 mg, 0,31 mmoles) juntos en t-butanol (8 ml) y se agitaron a 25ºC durante 12 horas. Después la temperatura se incrementó hasta 45ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 7 horas, añadiéndose 2-bromopiridina adicional (5 mg) después de 3 horas. Después el 20 disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:pentano:amoníaco 0,88, 20:80:1 a 60:40:1, seguido de diclorometano:metanol. amoníaco 0,88, 100:0:1 a 90:10:1, para producir un sólido blanco. La recristalización del sólido con ciclohexano dió el compuesto del título en forma de un sólido blanco con 24% de rendimiento, 25 mg. 25
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,70 - 1,90 (m, 4H), 2,00 - 2,10 (m, 2H), 2,47 - 2,75 (m, 6H), 2,93 - 3,00 (m 2H), 4,18 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,50 - 6,60 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 8,39 (d, 2H)
EM IQPA+ m/z 340 [MH]+
30
Ejemplo 2
6-Piridin-2-il-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina
Una mezcla del producto de la preparación 16 (68 mg, 0,26 mmoles), 2- bromopiridina (62 mg, 0,39 mmoles), terc-butóxido de sodio (30 mg, 0,31 mmoles), Pd2(dba)3 (4 mg, 4 μmoles) y BINAP (9 mg, 14 μmoles) se suspendieron en terc-butanol (2 ml) y la mezcla se calentó a 110ºC en el horno de microondas durante 30 minutos. Después la mezcla de reacción 5 se disolvió en metanol, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol: amoníaco 0,88, 100:0:0 a 80:20:1, para dar el compuesto del título con un 64% de rendimiento, 57 mg.
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,70 - 1,90 (m, 4H), 1,92 - 2,10 (m, 2H), 2,47 - 2,72 (m, 6H), 2,90 - 3,00 (m 2H), 3,90 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,59 - 6,70 (m, 2H), 6,86 (d, 10 2H), 7,45 - 7,60 (m, 2H), 8,10 (m, 1H)
EM IQPA+ m/z 339 [MH]+
Ejemplo 3
6-Pirazin-2-il-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina
15
El producto de la preparación 16 (83 mg, 0,32 mmoles) y 2-cloropirazina (36 mg, 0,31 mmoles), terc-butóxido de sodio, (36 mg, 0,37 mmoles), Pd2(dba)3 (7 mg, 8 μmoles) y BINAP (22 mg, 35 μmoles) se suspendieron en terc- butanol (2 ml) y la mezcla se calentó a 110ºC en el horno de microondas durante 3 horas. La mezcla se volvió a abastecer con cantidades adicionales de 2- cloropirazina (36 mg, 0,31 mmoles), terc- butóxido de sodio, (36 mg, 0,37 20 mmoles), Pd2(dba)3 (7 mg, 8 μmoles) y BINAP (22 mg, 30 μmoles) a intervalos horarios. Después la mezcla de reacción se destiló azeotrópicamente con metanol y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol: amoníaco 0,88, 100:0:0 a 90:10:1. A esto siguió la purificación adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage ® amino, eluyendo con 25 pentano:acetato de etilo, 100:0 a 0:100, para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con un 76% de rendimiento, 80 mg.
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,70 - 1,90 (m, 4H), 1,91 - 2,04 (m, 2H), 2,47 - 2,63 (m, 6H), 2,93 - 3,02 (m 2H), 3,90 - 3,98 (m, 2H), 4,28 - 4,35 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,21 (m, 1H) 30
EM IQPA+ m/z 340 [MH]+
Microanálisis encontrado (%); C (67, 21), H (7,46), N (20,60); C19H25N5O requiere (%);C (67, 31), H (7,42); N (20,63).
Ejemplo 4 a 32
Los siguientes ejemplos de la fórmula general mostrada más adelante se prepararon a 5 partir del producto de las preparaciones 16, 17, 18, 19, 20, 21 y 28 y el haluro heterocíclico apropiado: R1Cl o R1Br. Un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 3 se utilizó cuando la mezcla de reacción se calentó en un horno microondas a 110ºC durante 1 a 3 horas. El progreso de las reacciones se controlaron mediante TLC y la mezcla de reacción se trató con cantidades adicionales de haluro heterocíclico, terc-butóxido de sodio, Pd2(dba)3 y BINAP a 10 intervalos regulares hasta que todo el material de partida se ha consumido.
Nº
R1 Datos Rendimiento
4
6-(3-metilpiridin-2-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,70 - 1,90 (m a, 4H), 1,98 - 2,06 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,50 - 2,68 (m a, 6H), 2,93 - 3,02 (m 2H), 3,40 - 3,44 (m, 2H), 4,28 - 4,35 (m, 4H), 6,59 (d, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 8,19 (m, 1H) EM IQPA+ m/z 353 [MH]+ 28%
5
6-(6-metilpiridin-3-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,70 - 1,90 (m a, 4H), 1,98 - 2,06 (m, 2H), 2,42 - 2,68 (m a, 9H), 2,93 - 3,02 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,22 - 4,35 (m, 4H), 6,59 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 8,22 (m, 1H) EM IQPA+ m/z 353 [MH]+ 30%
6
2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-6-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-5,6,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina
(CONT)
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,70 - 1,90 (m a, 4H), 1,85 - 2,06 (m, 2H), 2,45 - 2,62 (m a, 6H), 2,93 - 3,02 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,41 (s, 1H) EM IQPA+ m/z 407 [MH]+ 71%
7
2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-6-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-5,6,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,70 - 1,90 (m a, 4H), 1,98 - 2,06 (m, 2H), 2,50 - 2,68 (m a, 6H), 2,93 - 3,02 (m, 2H), 3,84 - 3,95 (m, 2H), 4,28 - 4,35 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,53 (d, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,60 (m, 1H) EM IQPA+ m/z 407 [MH]+ 31%
8
2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-6-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-5,6,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,70 - 1,90 (m a, 4H), 1,98 - 2,02 (m, 2H), 2,41 - 2,61 (m a, 6H), 2,96 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,53 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 8,39 (d, 1H) EM IQPA+ m/z 407 [MH]+ 13%
9
2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-6-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il]-5,6,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,65 - 1,82 (m a, 4H), 1,91 - 2,01 (m, 2H), 2,45 - 2,62 (m a, 6H), 2,93 - 3,00 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 55%
(CONT)
4,59 (s, 2H), 4,75 (m, 2H), 6,08 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,38 - 7,42 (m, 2H) EM IQPA+ m/z 437 [MH]+
10
6-(5-fluoropiridin-2-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,85 - 1,90 (m, 4H), 1,95 - 2,06 (m, 2H), 2,45 - 2,70 (m a, 6H), 2,93 - 3,02 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,70 (m, 1H), 7,20 - 7,40 (m, 2H), 8,03 (m, 1H) EM IQPA+ m/z 357 [MH]+ 52%
11
6-(6-metoxipiridin-2-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,70 - 1,82 (m, 4H), 1,91 - 2,01 (m, 2H), 2,45 - 2,62 (m a, 6H), 2,93 - 3,00 (m, 2H), 3,90 (m, 5H), 4,30 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,08, (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,38 - 7,42 (m, 2H) EM IQPA+ m/z 369 [MH]+ 85%
12
2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-6-quinolin-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,03 - 2,20 (m, 4H), 2,30 - 2,45 (m, 2H), 3,00 - 3,35 (m a, 8H), 4,05 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 6,60, (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,50 - 7,62 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,95 (m, 1H) EM IQPA+ m/z 389 [MH]+ 23%
13
2-[2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il]-1,5-naftiridina
(CONT)
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,98 - 2,18 (m a, 4H), 2,22 - 2,40 (m, 2H), 2,98 - 3,24 (m a, 8H), 4,05 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,60, (d, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,60 (m, 1H) EM IQPA+ m/z 390 [MH]+ 6%
14
6-(4-etil-5-fluoropiridin-2-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,22 (t, 3H), 1,70 - 1,90 (m a, 4H), 2,06 - 2,20 (m, 2H), 2,50 - 2,65 (m a, 8H), 3,00 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,37 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,57 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,99 (s, 1H) EM IQPA+ m/z 385 [MH]+ 36%
15
6-(4-etilpiiridin-2-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,20 (t, 3H), 1,70 - 1,90 (m a, 4H), 1,98 - 2,02 (m, 2H), 2,43 - 2,63 (m a, 8H), 2,96 (m, 2H), 3,80 - 4,00 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,24 - 6,40 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 8,02 (m, 1H) EM IQPA+ m/z 367 [MH]+ 26%
16
6-(6-etilpiridin-2-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,22 (t, 3H), 1,70 - 1,82 (m, 4H), 1,98 - 2,03 (m, 2H), 2,45 - 2,70 (m a, 8H), 2,93 - 3,02 (m, 2H), 3,90 - 3,98 (m, 2H), 4,28 - 4,35 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,50 - 6,60 (m, 3H), 7,37 - 7,42 (m, 2H) 67%
(CONT)
EM IQPA+ m/z 367 [MH]+
17
6-(4-propoxipiridin-2-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,00 (t, 3H), 1,70 - 1,90 (m a, 6H), 1,98 - 2,02 (m, 2H), 2,41 - 2,61 (m a, 6H), 2,96 (m, 2H), 3,80 - 4,00 (m, 4H), 4,30 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 6,20 (m 1H), 6,59 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 8,00 (m, 1H) EM IQPA+ m/z 397 [MH]+ 55%
18
6-(3-cloropiridin-2-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,70 - 1,85 (m, 2H), 1,95 - 2,05 (m, 4H), 2,45 - 2,63 (m a, 6H), 3,03 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,28 - 4,35 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,81 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 8,20 (m, 1H) EM IQPA+ m/z 373 [MH]+ 22%
19
N,N-dimetil-6-[2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-7,8-tdihidro-1,6-naftiridin-6(5H)- il]piridin-2-amina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,70 - 1,84 (m, 2H), 1,91 - 2,01 (m, 2H), 2,45 - 2,62 (m a, 6H), 2,93 - 3,00 (m, 2H), 3,10 (s, 6H), 3,90 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 5,92 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,38 - 7,42 (m, 2H) EM IQPA+ m/z 382 [MH]+ 82%
20
N,N-dimetil-6-[2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)- il]piridina-2-sulfonamida
(CONT)
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,83 - 2,00 (m, 4H), 2,10 - 2,22 (m, 2H), 2,65 - 3,01 (m a, 14H), 3,98 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,63 (m, 1H) EM IQPA+ m/z 446 [MH]+ 24%
21
6-pirazin-3-il-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,70 - 1,82 (m, 4H), 1,98 - 2,03 (m, 2H), 2,45 - 2,70 (m a, 6H), 2,97 - 3,02 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,76 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 8,60 (m, 1H) EM IQPA+ m/z 340 [MH]+ 43%
22
2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}-6-piridazin-3-il-5,6,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,14 (d, 3H), 1,43 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,96 - 2,04 (m, 3H), 2,26 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,96 (t, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 4,00 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,64 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 8,49 (m, 1H) EM EP+ m/z 354 [MH]+ [α]D = -40 (c = 0,185 en MeOH, 95% de ee) 62%
23
2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}-6-piridazin-2-il-5,6,7,8-tetrahidro- 1,6-
(CONT)
naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,12 (d, 3H), 1,44 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,93 - 2,04 (m, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,95 (t, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,99 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,79 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,27 (d, 1H) EM IQPA+ m/z 354 [MH]+ [α]D = -54 (c = 0,140 en MeOH, 95% de ee) 63%
24
6-(6-metilpiridin-3-il)-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}-5,6,7,8- tetrahidro- 1,6-naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,11 (d, 3H), 1,43 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,91 - 2,02 (m, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,03 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,62 (t, 2H), 4,28 - 4,34 (m, 4H), 6,63 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 8,26 (d, 1H) EM IQPA+ m/z 367 [MH]+ [α]D = -44 (c = 0,160 en MeOH, 95% de ee) 46%
25
2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}-6-piridazin-3-il-5,6,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,10 (d, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,70 (m, 3H), 1,95 (m, 3H), 2,25 (m, 2H), 41%
(CONT)
2,99 (m, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,96 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 8,60 (m, 1H) EM IQPA+ m/z 354 [MH]+ [α]D = +46 (c = 0,115 en MeOH, 90% de ee)
26
2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}-6-piridazin-2-il-5,6,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,09 (d, 3H), 1,41 (m, 1H), 1,60 - 1,80 (m, 2H), 1,83 - 2,30 (m, 6H), 2,99 (m, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,96 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,61 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,22 (s, 1H) EM IQPA+ m/z 354 [MH]+ [α]D = +43 (c = 0,115 en MeOH, 90% de ee) 64%
27
6-(6metilpiridin-3-il)-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}-5,6,7,8- tetrahidro- 1,6-naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,15 (d, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,78 - 1,81 (m, 2H), 1,88 - 2,10 (m, 3H), 2,20 - 2,38 (m, 2H), 2,42 (s, 4H), 2,93 - 3,00 (m, 2H), 3,01 - 3,10 (m, 1H), 3,20 - 3,39 (s, 1H), 3,60 - 3,65 (m, 2H), 4,30 - 4,38 (m, 4H), 6,61 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,19 (d, 1H) EM IQPA+ m/z 354 [MH]+ [α]D = +42 (c = 0,145 en MeOH, 90% de ee) 35%
(CONT)
28
2-{3-[(2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidin-1-il]propoxi}-6-(6-metilpiridin-3-il)- 5,6,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,96 (d, 6H), 1,28 - 1,42 (m, 2H), 1,88 - 2,03 (m, 4H), 2,40 - 2,58 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,98 - 3,10 (m, 4H), 3,59 (m, 2H), 4,20 - 4,38 (m, 4H), 6,59 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 8,22 (d, 1H) EM IQPA+ m/z 381 [MH]+ 11%
29
2-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-6-piridazin-3-il-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,20 - 1,30 (m, 2H), 1,30 - 1,70 (m a, 4H), 1,90 - 2,05 (m, 2H), 2,30 - 2,50 (m a, 6H), 2,95 - 3,05 (m, 2H), 3,90 - 4,00 (m, 2H), 4,25 - 4,35 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 8,60 (d, 1H) EM IQPA+ m/z 354 [MH]+ 35%
30
2-(3-azepan-1-ilpropoxi)-6-piridazin-3-il-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina
(CONT)
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,40 - 1,80 (m, 8H), 1,85 - 2,05 (m, 2H), 2,50 - 2,80(m, 6H), 2,95 - 3,05 (m, 2H), 3,90 - 4,00 (m, 2H), 4,25 - 4,35 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 8,60 (d, 1H) EM IQPA+ m/z 368 [MH]+ 34%
31
7-piridin-2-il-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,83 (m a, 4H), 1,98 - 2,06 (m, 2H), 2,61 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 8,10 (d, 1H) EM IQPA+ m/z 339 [MH]+ 77%
32
7-piridazin-3-il-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,83 (m a, 4H), 2,02 (m, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,66 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,61 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,42 - 7,48 (m, 2H), 8,48 (d, 1H) EM IQPA+ m/z 340 [MH]+ 74%
Ejemplo 9: Usando el 2-bromo-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina de la preparación 29.
Ejemplo 13: se puede preparar el precursor 1-bromo-2,6-naftiridina como se describe en Eur. J. Org. Chem (24), 4181 - 4184; 2002.
Ejemplo 14: Usando el 2-cloro-4-etil-5-fluoropiridina de la preparación 31. 5
Ejemplo 16: se puede preparar el precursor 2-cloro-6-etilpiridina como se describe en Heterocycles 24 (12) 3337 - 3340; 1986
Ejemplo 17: Usando el 2-bromo-4-propoxipiridina de la preparación 32.
Ejemplo 19: se puede preparar el precursor 6-bromo-2-(dimetilamino) como se describe en J. Org. Chem 53 (4), 786 - 790; 1988.
Ejemplo 20: Usando el 6-bromo-N,N-dimetilpiridina-2-sulfonamida de la preparación 33.
Ejemplo 21: se puede preparar el precursor 3-cloropiridazina como se describe en J. Med. 5 Chem 30 (2), 239 - 49; 1987.
Ejemplo 33 a 41
Los siguientes compuestos de la fórmula general mostrada más adelante se prepararon a partir del producto de las preparaciones 16 ó 17 y el haluro heterocíclico apropiado: R1Cl o R1Br. Un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 3 se utilizó cuando la mezcla de 10 reacción se calentó en un horno microondas a 110ºC durante 30 - 60 minutos.
Nº
R1 Datos Rendimiento
33
6-pirimidin-4-il-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,73 - 1,90 (m a, 4H), 1,98 - 2,06 (m, 2H), 2,48 - 2,62 (m a, 6H), 2,93 - 3,02 (m 2H), 3,90 - 3,98 (m, 2H), 4,28 - 4,35 (m, 2H), 4,61 - 4,65 (m, 2H), 6,60 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,62 (s, 1H) EM IQPA+ m/z 340 [MH]+ 6%
34
6-(6-metilpiridin-2-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,70 - 1,90 (m a, 4H), 1,98 - 2,06 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,50 - 2,68 (m a, 6H), 2,93 - 3,02 (m, 2H), 3,90 - 3,98 (m, 2H), 4,28 - 4,35 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,50 - 6,60 (m, 3H), 7,37 - 7,41 (m, 2H) EM IQPA+ m/z 353 [MH]+ 46%
35
6-(5-metilpiridin-2-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-
(CONT)
naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,70 - 1,90 (m a, 4H), 1,98 - 2,06 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,50 - 2,68 (m a, 6H), 2,93 - 3,02 (m, 2H), 3,80 - 3,85 (m, 2H), 4,28 - 4,35 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 8,01 (s, 1H) EM IQPA+ m/z 353 [MH]+ 66%
36
6-(4-metilpiridin-2-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,70 - 1,90 (m, 4H), 1,98 - 2,06 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,50 - 2,68 (m a, 6H), 2,93 - 3,02 (m, 2H), 3,84 - 3,95 (m, 2H), 4,28 - 4,35 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,50 - 6,60 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 8,05 (m, 1H) EM IQPA+ m/z 353 [MH]+ cuantitativo
37
6-(5-cloropiridin-2-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,90 - 2,02 (m, 4H), 2,13 - 2,29 (m, 2H), 2,35 - 3,05 (m a, 8H), 3,85 - 3,90 (m, 2H), 4,32 - 4,37 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,66 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,13 (s, 1H) EM IQPA+ m/z 373 [MH]+ 24%
38
6-(4-metoxipiridin-2-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,70 - 1,90 (m a, 4H), 1,98 - 2,06 (m, 2H), 2,50 - 2,68 (m a, 6H), 2,93 - 3,02 (m, 2H), 3,84 - 3,95 (m, 5H), 4,28 - 4,35 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,19 (m, 1H), 68%
6,22 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 8,01 (m, 1H) EM IQPA+ m/z 369 [MH]+
39
6-(3-metoxipiridin-2-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,80 - 1,90 (m, 4H), 2,06 - 2,20 (m, 2H), 2,75 - 2,90 (m a, 6H), 3,00 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,28 - 4,35 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,81 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,92 (m, 1H) EM IQPA+ m/z 369 [MH]+ 35%
40
6-(6-morfolin-4-ilpiridin-2-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro- 1,6- naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,70 - 1,90 (m a, 4H), 1,98 - 2,06 (m, 2H), 2,50 - 2,68 (m a, 6H), 2,93 - 3,02 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,84 - 4,00 (m, 6H), 4,28 - 4,35 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,00, (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,39 (m, 2H) EM IQPA+ m/z 424 [MH]+ 51%
41
2-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-6-piridin-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,42 - 1,50 (m, 2H), 1,60 - 1,68 (m, 4H), 1,95 - 2,05 (m, 2H), 2,45 - 2,55 (m, 6H), 2,90 - 2,95 (m, 2H), 3,93 (t, 2H), 4,28 (t, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,61 - 6,68 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 8,11 (m, 1H) EM IQPA+ m/z 353 [MH]+ 36%
Ejemplo 33: se puede preparar el precursor 4-cloropirimidina como se describe en Bioor. Chem 30 (3), 188 - 198; 2002.
Ejemplo 39: se puede preparar el precursor 2-cloro-3-metoxipiridina como se describe en J. Med. Chem 31 (3), 618 - 624; 1988. 5
Ejemplo 40: se puede preparar el precursor 2-bromo-5-morfolinopiridina como se describe Tet. Lett. 43 (44), 7967 - 7969; 2002.
Ejemplo 42
6-[2-(3-Pirrolidin-1-ilpropoxi)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6-(5H)- il]nicotinonitrilo 10
Se añadió carbonato de potasio (26,5 mg, 0,19 mmoles) a una solución del producto de la preparación 16 (50 mg, 0,19 mmoles) y 4-clorobenzonitrilo (53 mg, 0,38 mmoles) en clorobenceno (2 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Después la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. Se separó la fase orgánica, se secó sobre 15 sulfato de magnesio y se concentró a vacío para proporcionar un aceite naranja. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol:amoníaco 0,88, 100:0:0 a 80:20:1, para producir el compuesto del título en forma de un sólido naranja con 55% de rendimiento, 38 mg.
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,90 - 2,06 (m, 2H), 2,45 - 2,70 (m a, 6H), 2,93 - 3,02 (m, 20 2H), 3,98 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,42 (m, 1H)
EM IQPA+ m/z 364 [MH]+
Ejemplo 43 a 48 25
Los siguientes compuestos de la fórmula general mostrada más adelante se prepararon a partir del producto de las preparaciones 16, 17 y 20 y el haluro heterocíclico apropiado: R1Cl o R1Br usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 42. El progreso de las reacciones se controló mediante TLC y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 - 48 horas hasta que todo el material de partida se consumió. 30
Nº
R1 Datos Rendimiento
43
6-[2-(3-pirrolidin-ilpropoxi)-7,8-dihidro-1,6- naftiridin-6(5H)-il]nicotinamida
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,70 - 1,90 (m a, 4H), 1,95 - 2,01 (m, 2H), 2,42 - 2,61 (m a, 6H), 2,95 - 3,01 (m 2H), 3,93 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,60 - 5,90 (s a, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,62 (m, 1H) EM IQPA+ m/z 382 [MH]+ 41%
44
N-metil-6-[2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-7,8-dihidro-1,6-naftiridina-6(5H)- il]nicotinamida
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,75 - 1,81 (m, 4H), 2,01 - 2,05 (m, 2H), 2,42 - 2,61 (m a, 6H), 2,95 - 3,03 (m, 5H), 3,93 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,95 (s a, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,58 (m, 1H) EM IQPA+ m/z 396 [MH]+ 56%
45
N,N-dimetil-[6-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6-(5H)- il]nicotinamida
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,58 - 1,90 (m a, 4H), 1,95 - 2,07 (m, 2H), 2,27 - 2,65 (m a, 6H), 2,95 - 3,03 (m, 2H), 3,05 - 3,15 (s, 6H), 3,90 - 4,00 (m, 2H), 4,28 - 4,37 (m, 2H), 4,61 - 4,70 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,64 - 7,70 (m, 1H), 8,31 - 8,38 (m, 1H) EM IQPA+ m/z 410 [MH]+ 39%
46
N,N-dimetil-[6-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)- il]piridina-3-sulfonamida
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,76 - 1,84 (m, 4H), 1,99 - 2,08 (m, 2H), 2,45 - 3,75 (m a, 12H), 3,00 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,60 (m, 1H) EM IQPA+ m/z 446 [MH]+ 45%
47
6-[2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)- il]nicotinamida
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,11 (d, 3H), 1,43 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,91 - 2,03 (m, 3H), 2,16 - 2,24 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 4,01 (m, 2H), 4,29 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,66 (d, 1H) EM IQPA+ m/z 396 [MH]+ 40%
48
6-[2-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il]nicotinamida
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,30 - 1,80 (m a, 4H), 1,91 - 2,03 (m, 2H), 2,30 - 2,50 (m, 6H), 2,95 - 3,05 (m, 2H), 3,95 - 4,05 (m, 5H), 4,27 - 4,33 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,90 - 8,20 (m, 1H), 8,61 (d, 1H) EM IQPA+ m/z 396 [MH]+ 58%
Ejemplo 44, 45 y 47 y 48: también se añadieron unas pocas gotas de NMP para ayudar a la solubilidad.
Ejemplo 45: usando la 6-bromo-N,N-dimetilnicotinamida de la preparación 36.
Ejemplo 46: se puede preparar el precursor 2-cloro-5-N,N- dimetilsulfonamidopiridina como se describe Helv. Chim. Acta. 22 912 - 920, 1939. 5
Ejemplo 49
6-(1,3-Benzoxazol-2-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina
El producto de la preparación 16 (50 mg, 0,19 mmoles), 2- clorobenzoxazol (29 mg, 0,19 10 mmoles), terc-butóxido de sodio (20 mg, 0,21 mmoles), trifluoroacetato de paladio (cat.) y tri-tbutilfosfina (cat) se añadieron a tolueno (1 ml) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 16 horas en un tubo sellado Reactivial ®. Después la mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol:amoníaco 0,88, 90:10:1, para producir el compuesto del título en forma de un 15 sólido amarillo con 55% de rendimiento, 40 mg.
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,59 - 1,90 (m a, 2H), 1,99 - 2,05 (m, 2H), 2,45 - 2,65 (m a, 6H), 3,02 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,35 - 7,42 (m, 2H)
EM IQPA+ m/z 379 [MH]+ 20
Ejemplo 50
6-(1-Metil-1H-bencimidazol-2-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina
El producto de la preparación 16 (50 mg, 0,19 mmoles), 2-cloro-1-metil- 1H-25 bencimidazol [(32 mg, 0,19 mmoles), J. Heterocyclic. Chem, 34 (6) 1781 - 1788; 1997] fosfato potásico (45 mg, 0,21 mmoles), trifluoroacetato de paladio (cat) y tri-tbutilfosfina (cat) se añadieron a xileno (1 ml) y la mezcla se calentó a 120ºC durante 3 horas en un tubo sellado
Reactivial ®. Se añadió tri-tbutilfosfina adicional (1,8 mg) y la mezcla se calentó durante 18 horas adicionales. Después la mezcla de reacción se disolvió en metanol y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol:amoníaco 0,88, 100:0:0 a 80:20:0. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage ® amino, eluyendo con pentano:acetato de etilo: 100:0 a 0:100, para 5 producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro con 9% de rendimiento, 7 mg.
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,79 - 1,90 (m, 4H), 1,99 - 2,05 (m, 2H), 2,50 - 2,65 (m a, 6H), 3,10 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 4,30 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,38 (d, 1H), 7,60 (m, 1H)
EM IQPA+ m/z 392 [MH]+ 10
Ejemplo 51
6-(1,3-Oxazol-2-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)- 5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 16 y 2-bromoxazol (Chem. Mater. 6 (7), 1023 - 1032; 1994), usando un procedimiento similar al del 15 ejemplo 50, con un 2% de rendimiento.
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,25 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,32 (t, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,30 (d, 1H)
EM IQPA+ m/z 329 [MH]+ 20
Ejemplo 52
6-[5-(4-Metoxifenil)pirimidin-2-il]-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)- 5,6,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina
El producto de la preparación 16 (8 mg, 31 μmoles), trietilamina (4,5 μl, 34 μmoles) 25 fluoruro de cesio (9 mg, 0,059 mmoles) y 2-cloro-5-(4- metoxifenil)pirimidina [(6,8 mg, 31 μmoles), Bioorg. and Med. Chem. Lett. 13 (4), 761 - 765; 2003] se mezclaron en dimetilsulfóxido (300 μl) y se calentaron a 100ºC durante 24 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió y se purificó mediante HPLC usando un sistema Phenomenex Luna C18,
eluyendo con 95:5 a 5:95 de acetonitrilo:agua/acetonitrilo/acetato de amonio (95:5:0,005) para producir el compuesto del título.
EM EP+ m/z 446 [MH]+
Ejemplo 53 a 58 5
Los siguientes compuestos de la fórmula general mostrada más adelante se prepararon a partir del producto de la preparación 16 y el haluro heterocíclico apropiado, R2Cl o R2Br usando un procedimiento similar al descrito para el ejemplo 52.
Nº
R2 EM PE+ m/z
53
6-[5-(4-metoxifenoxi)pirimidin-2-il]-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8- tetradihidro-1,6-naftiridina
462 [MH]+
54
6-(6-metoxipirimidin-4-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetradihidro- 1,6-naftiridina
370 [MH]+
55
6-(9-etil-9H-purin-6-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetradihidro-1,6- naftiridina
408 [MH]+
56
2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-5,6,7,8- tetradihidro-1,6-naftiridina
379 [MH]+
57
6-(9-metil-9H-purin-6-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetradihidro-1,6- naftiridina
394 [MH]+
58
6-(9H-purin-6-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetradihidro-1,6- naftiridina
380 [MH]+
Ejemplo 54: se puede preparar el precursor 4-cloro-6-metoxipirimidina como se describe Helv. Chim. Acta. 42 1317 - 1321, 1959.
Ejemplo 55: se puede preparar el precursor 6-cloro-7-etilpurina como se describe J. Amer. Chem. Soc. 79, 5238 - 5242, 1957. 5
Ejemplo 59
2-(3-Piperidin-1-ilpropoxi)-6-pirazin-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 17 y 2-10 cloropirazina, usando un procedimiento similar al del ejemplo 3, con un 39% de rendimiento.
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,40 - 1,50 (m, 2H), 1,50 - 1,70 (m a, 4H), 1,90 - 2,00 (m, 2H), 2,30 - 2,50 (m a, 6H), 1,90 - 2,10 (m, 2H), 3,90 - 4,00 (t, 2H), 4,25 - 4,40 (m, 2H), 4,60 - 4,65 (s, 2H), 6,55 - 6,60 (d, 1H), 7,30 - 7,40 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,05 - 8,15 (m, 1H), 8,20- 8,25 (m, 1H) 15
EM IQPA+ m/z 354 [MH]+
Ejemplo 60
2-{3-[(2R,5R)-2,5-Dimetilpirrolidin-1-il]propoxi}-6-piridazin-3-il-5,6,7,8- tetrahidro-1,6-naftiridina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 19 y 2-5 cloropiridazina, usando un procedimiento similar al del ejemplo 3, con un 23% de rendimiento.
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,08 (d, 6H), 1,40 (t, 2H), 1,90 - 2,10 (m, 4H), 2,40 - 2,55 (m, 1H), 2,70 - 2,82 (m, 1H), 3,00 - 3,20 (m, 4H), 3,90 - 4,00 (m, 2H), 4,20 - 4,40 (m, 2H), 4,75 (d, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 8,61 (m, 1H)
EM IQPA+ m/z 368 [MH]+ 10
Ejemplo 61
Ácido 5-[2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}-7,8-dihidro-1,6-naftiridin- 6-(5H)-il]piridina-2-carboxílico
Los productos de la preparación 20 (200 mg, 0,73 mmoles) y la preparación 34 (188 mg, 15 0,73 mmoles), terc-butóxido de sodio (86 mg, 0,89 mmoles), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,02 mmoles) y BINAP (50 mg, 0,08 mmoles) se suspendieron en terc-butanol (5 ml) y la mezcla se calentó a 110ºC en el microondas durante 3 horas. La mezcla se volvió a abastecer con cantidades adicionales de terc-butóxido de sodio (86 mg, 0,89 mmoles), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,02 mmoles) y BINAP (50 mg, 0,08 mmoles) a intervalos horarios. Después la mezcla de reacción se disolvió 20 en metanol (100 ml) y ácido acético glacial (4 ml) y se concentró para reducir volumen a vacío. El residuo se purificó mediante elución a través de un cartucho de intercambio iónico SCX - 2, con metanol: amoníaco 2 M, 100:0 a 80:20. Las fracciones relevantes se concentraron a vacío y el residuo se trituró con éter dietílico para producir el compuesto del título en forma de un sólido naranja claro con un 84% de rendimiento, 285 mg. 25
1HRMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,33 (d, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 2,05 - 2,24 (m, 3H), 2,84 (m, 4H), 3,17 (m, 1H), 3,26 - 3,63 (m, 4H), 4,29 (m, 4H), 6,59 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,37 (m, 1H)
EM IQPA+ m/z 397 [MH]+
Ejemplo 62
Ácido 5-[2-(3-pirrolidin-1-il]propoxi)-7,8- dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)- 1il]piridina-2-carboxílico
5
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de la preparación 16 y 34, usando un procedimiento similar al del ejemplo 61, en forma de un sólido naranja con un 52% de rendimiento.
1HRMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,98 2,10 (m, 4H), 2,12 - 2,24 (m, 2H), 2,75 - 2,83 (m, 2H), 3,23 - 3,42 (m, 6H), 3,54 - 3,63 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,28 (m, 2H), 6,55 (d, 1H), 7,27 - 10 7,35 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,15 - 8,19 (m, 1H)
EM IQPA+ m/z 383 [MH]+
Ejemplo 63
Ácido 5-[2-(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]-7,8- dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)- 1il]piridina-2-carboxílico 15
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de la preparación 34 y 39, usando un procedimiento similar al del ejemplo 61, en forma de un sólido naranja con un 100% de rendimiento.
1HRMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,30 (m, 6H), 2,05 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 20 3,10 (m, 2H), 3,20 - 3,45 (m a, 3H), 3,70 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,30 - 7,50 (m, 2H), 7,90 (m, 1H), 8,30 (m, 1H)
EM IQPA+ m/z 397 [MH]+
Ejemplo 64
N-Metil-5-[2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6-(5H)-25 il]piridina-2-carboxamida
Se añadieron 1-hidroxibenzotriazol hidrato (97 mg, 0,72 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (194 mg, 1,00 mmol), clorhidrato de metilamina (234 mg, 3,85 mmoles) y N- etildiisopropilamina (535 μl, 3,85 mmoles) a una solución del producto del ejemplo 61 (275 mg, 0,69 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (6 ml) y la mezcla se agitó durante 5 72 horas. Después la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se suspendió en solución saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol:amoníaco 0,88, 100:0:0 a 90:10:1 para 10 proporcionar un aceite amarillo. Este aceite se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage ® amino, eluyendo con acetato de etilo:pentano, 0:100 a 100:0 para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro con un 30% de rendimiento, 84 mg.
1HRMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,13 (d, 3H), 1,42 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,92 - 2,05 (m, 15 3H), 2,13 - 2,24 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,36 (d, 1H)
EM IQPA+ m/z 410 [MH]+
Ejemplo 65 20
N-Metil-5-[2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-1il]lpiridin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 62 y clorhidrato de metilamina, usando un procedimiento similar al del ejemplo 64, en forma de una goma amarilla 25 con un 35% de rendimiento.
1HRMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,75 - 1,90 (m, 4H), 1,99 - 2,08 (m, 2H), 2,52 - 2,70 (m, 6H), 2,98 - 3,08 (m, 5H), 3,69 - 3,78 (m, 2H), 4,27 - 4,37 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,60 (d, 1H),
7,20 - 7,28 (m, 1H), 7,32 - 7,38 (d, 1H), 7,72 - 7,82 (m, 1H), 8,05 - 8,10 (d, 1H), 8,18 - 8,23 (m, 1H) (m, 1H)
EM IQPA+ m/z 396 [MH]+
Ejemplo 66
5-[2-(1-Isopropilpiperidin-4-il)oxi]-7,8- dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-1il]-N- metilpiridina-2-5 carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 63 y clorhidrato de metilamina, usando un procedimiento similar al del ejemplo 64, en forma de sólido incoloro con 10 un 13% de rendimiento.
1HRMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,05 - 1,18 (m, 4H), 1,72 - 1,85 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,70 - 3,00 (m a, 8H), 3,78(m, 2H), 4,45 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,36 (m, 1H) (m, 1H)
EM IQPA+ m/z 410 [MH]+ 15
Ejemplo 67
N,N-Dimetil-5-[2-(3-pirrolidin-1-il]propoxi}-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6-(5H)- il]piridina-2-carboxamida
20
Se añadieron clorhidrato de dimetilamina (50 mg, 0,61 mmoles) y hexafluorofosfato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N‟,N‟-tetrametiluronio (50 mg, 0,16 mmoles) a una solución del producto del ejemplo 62 (45 mg, 0,12 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (2 ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas. Después la mezcla de reacción se diluyó con agua y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 X). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico 25 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol:amoníaco 0,88, 100:0:0 a 90:10:1 para
proporcionar un aceite amarillo. Este aceite se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage ® amino, eluyendo con acetato de etilo:pentano, 0:100: a 100:0 para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro con un 27% de rendimiento, 13 mg.
1HRMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,73 - 1,82 (m, 2H), 1,87 - 2,05 (m, 4H), 2,45 - 2,63 (m, 5 6H), 2,97 - 3,05 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,65 - 3,72 (m, 2H), 4,28 - 4,36 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,21 - 7,28 (m, 1H), 7,32 - 7,38 (m, 1H), 7,61 - 7,68 (d, 1H), 8,22 - 8,28 (m, 1H)
EM IQPA+ m/z 410 [MH]+
Ejemplo 68 10
N-Metil-6-[2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}-7,8-dihidro-1,6- naftiridin-6-(5H)-il]nicotinamida
El producto de la preparación 35 (66 mg, 0,31 mmoles), carbonato potásico (38 mg, 0,28 μmoles) y NMP (10 μl) se añadieron a una solución del producto de la preparación 20 (76 15 mg, 0,28 mmoles) en clorobenceno (4 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 72 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió, se destiló azeotrópicamente con metanol (30 ml) y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de 20 etilo:metanol:amoníaco 0,88, 100:0:0 a 90:10:1. La recristalización de la fracción relevante con acetato de etilo produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un 49% de rendimiento, 55 mg.
1HRMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,13 (d, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,92 - 2,06 (m, 3H), 2,17 - 2,28 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,93 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 25 4,00 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,60 (d, 1H)
EM EP+ m/z 410 [MH]+
Ejemplo 69
N-Metil-6-[2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}-7,8-dihidro-1,6- naftiridin-6-(5H)-30 il]nicotinamida
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 21 y 35, usando un procedimiento similar al del ejemplo 68. La purificación del producto bruto se llevó a cabo primeramente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol:amoníaco 0,88, 100:0:0 a 90:10:1. En segundo lugar, el aceite 5 resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice Biotage ® amino, eluyendo con acetato de etilo:pentano, 0:100 a 100:0. La recristalización del la fracción relevante con acetato de etilo produjo después el compuesto del título en forma de un sólido con un 36% de rendimiento.
1HRMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,13 (d, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,92 - 2,06 (m, 10 3H), 2,17 - 2,28 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,93 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,60 (d, 1H)
EM EP+ m/z 410 [MH]+
Ejemplo 70 15
6-[2-[(1-Isopropilpiperidin-4-il)oxi]-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6-(5H)- il]-N- metilnicotinamida
El compuesto del título se preparó a partir de los productos de las preparaciones 35 y 39 usando un procedimiento similar al del ejemplo 69, en forma de un sólido blanco con un 47% 20 de rendimiento.
1HRMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,09 (m, 6H), 1,80 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,94 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 5,03 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,61 (m, 1H)
EM EP+ m/z 410 [MH]+ 25
Ejemplo 71
[2-[(1-Isopropilpiperidin-4-il)oxi]-6-pirazin-2-il-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 39 y 2-cloropirazina, usando un procedimiento similar al del ejemplo 33, en forma de un aceite amarillo con un 32% de rendimiento.
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,90 - 1,18 (m, 6H), 1,70 - 1,85 (m, 2H), 1,96 - 2,18 (m, 5 2H), 2,32 - 2,56 (m, 2H), 2,67 - 2,98 (m, 5H), 3,80 - 3,91 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 5,00 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,73 - 7,87 (m, 1H), 7,99 - 8,04 (m, 1H), 8,20 (m, 1H)
EM IQPA+ m/z 354 [MH]+
Ejemplo 72 10
[2-[(1-Isopropilpiperidin-4-il)oxi]-6-(6-metilpiridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro- 1,6- naftiridina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 39 y 5-cloro-2-metilpiridina, usando un procedimiento similar al del ejemplo 33. La purificación adicional del compuesto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato 15 de etilo:pentano:dietilamina, 65:30;5, produjo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo con un 16% de rendimiento.
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,94 - 1,08 (m, 6H), 1,63 - 1,86 (m, 2H), 1,89 - 2,08 (m, 2H), 2,30 - 2,40 (m, 5H), 2,64 - 2,80 (s, 3H), 2,83 - 3,00 (m, 2H), 3,35 - 3,63 (m, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,79 - 5,12 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 8,11 (m, 1H) 20
EM IQPA+ m/z 367 [MH]+
Ejemplo 73
5-[2-(3-Pirrolidin-1-il]propoxi}-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6-(5H)-il]piridina-2- carboxamida
25
Se añadió cloruro de oxalilo (10 ml) en N,N-dimetilformamida (25 μl) a una solución del producto del ejemplo 62 (260 mg, 0,34 mmoles) en diclorometano (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (10 ml). Después el residuo se 5 redisolvió en diclorometano y se añadió una solución saturada de amoníaco en diclorometano (20 ml). La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano adicional (50 ml) y se lavó con agua (20 ml). Se separó la fase acuosa y se volvió a extraer con diclorometano (20 ml) y acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a 10 vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:metanol:amoníaco 0,88, 100:0:0 a 90:10:1 proporcionó el producto bruto en forma de un sólido marrón. El residuo se trituró con acetato de etilo y se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre una columna de gel de sílice Biotage ® amino, eluyendo con pentano:acetato de etilo, 100:0 a 0:100 para producir el 15 compuesto del título en forma de un sólido incoloro con un 3% de rendimiento, 4 mg.
1HRMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,83 (m, 4H), 2,02 (m, 2H), 2,60 - 2,72 (m a, 6H), 2,99 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,63 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,36 (m, 1H)
EM IQPA+ m/z 382 [MH]+ 20
Las siguientes preparaciones ilustran la síntesis de ciertos intermedios usados en la preparación de los ejemplos precedentes.
Preparación 1: Propiolamida
Se añadió gota a gota propiolato de metilo (12,6 g, 150 mmoles) a una solución concentrada de hidróxido amónico (42 ml) enfriada hasta -78ºC, y la mezcla se dejó en 25 agitación durante 1 hora. Después la mezcla de reacción se calentó hasta 25ºC durante un período de una hora y la solución amarilla resultante se evaporó a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro, 10,5 g.
Preparación 2: 6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2(1H)-ona 30
Se disolvieron 1-bencil-4-piperidona (15 g, 79,3 mmoles) y pirrolidina (7,5 ml, 90 mmoles) en tolueno (90 ml) y la solución se calentó a reflujo, con la retirada de agua en condiciones de Dean Stark, durante 5 horas. Después la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió el producto de la preparación 1 (10,5 g, 150 mmoles). La mezcla se volvió a calentar a reflujo, usando condiciones de Dean Stark, durante 8 horas adicionales. 5 Después la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se trituró con tolueno (150 ml) para producir un sólido de color naranja. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar un residuo oleoso rojo. El residuo se disolvió en diclorometano (400 ml), se lavó con solución saturada de carbonato ácido de sodio (2 x 300 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. La purificación del 10 residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco 0,88, 97:3:0,2 a 93:7:0,7, seguido de la trituración con éter dietílico produjo el producto del título con un 30% de rendimiento, 5,57 g.
Preparación 3: 6-Bencil-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina 15
Una mezcla del producto de la preparación 2 (15,1 g, 63 mmoles), oxicloruro de fósforo (150 ml) y pentacloruro de fósforo (13,2 g, 63 mmoles) se calentó a reflujo durante 3 horas. Después la mezcla se vertió en agua de hielo. La mezcla acuosa se neutralizó con solución saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía 20 en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco 0,88, 100:0:0 a 95:5:0,5, para producir el producto del título en forma de un sólido con un 36% de rendimiento, 6 g.
Preparación 4: 3-pirrolidin-1-ilpropan-1-ol 25
Se añadió 3-bromopropan-1-ol (27, 3 ml, 302 mmoles) a una solución de pirrolidina (47,2 g, 655 mmoles) en tolueno (1000 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se destiló y el producto del título se obtuvo en forma de un líquido incoloro a 100ºC/7 mm de Hg,( 0,933 kPa) (23,1 g, 59%). 30
Preparaciones 5 a 9
Los siguientes compuestos de la fórmula general mostrada más adelante se prepararon a partir de 3-bromopropan-1-ol y la amina cíclica apropiada, usando un procedimiento similar al de la preparación 4. 35
Nº
NR7R8 Rendimiento Nº NR7R8 Rendimiento
5
52% 8 39%
6
10% 9 42%
7
23%
Preparaciones 8 y 9: los enantiómeros puros de 2-metilpirrolidina se pueden obtener por resolución con ácido tartárico +/- como se describe en Acta. Pharm. Suecica 15, 255 - 263; 1978; 5
Preparaciones 5 - 9: los compuestos se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco 0,88, 100:0:0 a 90:10:1.
Preparación 10: 6-Bencil-2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina
El producto de la preparación 4 (1,79 g, 13,9 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano 10 (100 ml) y la solución se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una solución de terc-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (23,2 ml, 23,2 mmoles) y la solución se agitó a 0ºC durante 10 minutos. Se añadió una solución del producto de la preparación 3 (3 g, 11,6 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con una mezcla de 15 acetato de etilo (150 ml) y salmuera (150 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (2 x 150 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío para proporcionar un sólido naranja. La purificación del sólido mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con
acetato de etilo:metanol:amoníaco 0,88, 100:0:0 a 95:5:1, produjo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro con un 70% de rendimiento, 2,67 g.
Preparaciones 11 a 15
Los siguientes compuestos de la fórmula general mostrada más adelante se prepararon 5 a partir del producto de la preparación 3 y el alcohol apropiado, usando un procedimiento similar al de la preparación 10.
Nº
NR7R8 Rendimiento Nº NR7R8 Rendimiento
11
98% 14 50%
12
62% 15 21%
13
79%
Preparación 16: 2-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina 10
A una solución enfriada con hielo del producto de la preparación 10 (4,55 g, 13,0 mmoles) en metanol (250 ml) se añadió por partes formiato de amonio (4,08 g, 64,8 mmoles) y Pd/C al 10% p/p (2,5 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 35 minutos. Después la mezcla se enfrió, se diluyó con diclorometano (100 ml) y se filtró a través de Arbocel ®, lavando con diclorometano (200 ml). El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante 15
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco 0,88, 99:1:1 a 80:20:1, para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un 42% de rendimiento, 1,43 g.
Preparaciones 17 a 21 5
Los siguientes compuestos de la fórmula general mostrada más adelante se prepararon mediante desbencilación de la tetrahidro-1,6-naftiridina apropiada usando un procedimiento similar al de la preparación 16.
Nº
NR7R8 Rendimiento Nº NR7R8 Rendimiento
17
45% 20 94%
18
68% 21 14%
19
78%
10
Preparación 22: N-(4-yodopiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanamida
Se enfrió una solución de 2,2-dimetil-N-piridin-3-ilpropanamida [(1 g, 5,61 mmoles), J. Org. Chem, 48 (20), 3401; 1998] en tetrahidrofurano (10 ml) y éter dietílico (30 ml) hasta -78ºC y de añadieron gota a gota TMEDA (2,1 ml, 14 mmoles) y nbutillitio (1,6 M en hexano, 8,8 ml, 14 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 minutos y después se calentó hasta -10ºC y se 15 agitó durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo hasta -78ºC y se añadió gota a gota una solución de yodo (3,56 g, 14 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml). La suspensión resultante se agitó a -78ºC durante 2 horas. La mezcla se calentó hasta 0ºC y se inactivó con solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (50 ml). Las fases se separaron y la
fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo, 50:50 produjo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo con un 38% de rendimiento, 655 mg. 5
Preparación 23: 4-yodopiridin-3-amina
El producto de la preparación 22 (4,69 g, 15,4 mmoles) y ácido sulfúrico diluido (24%, 120 ml) se calentaron a reflujo durante 1 hora. Después la mezcla se enfrió, se basificó con carbonato ácido de sodio sólido hasta pH 8 y se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml). Las 10 soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol: 100:0 a 90:10, produjo el compuesto del título en forma de un sólido marrón con un 90% de rendimiento, 3,04 g.
15
Preparación 24: 4-yodopiridin-3-amina
El producto de la preparación 23 (1,1 g, 5 mmoles), acrilato de etilo (0,65 ml, 6 mmoles), acetato de paladio (112 mg, 0,5 mmoles), tri-(O-tolil)fosfina (3,04 mg, 1 mmol), trietilamina (0,84 ml, 6 mmoles) y N,N-dimetilformamida (10 ml) se mezclaron juntos y se calentaron a 80ºC durante 3 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió hasta 25ºC y se repartió entre 20 acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Las soluciones orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol: 100:0 a 95:5, para producir el compuesto del título en forma de un aceite marrón oscuro con un 67% de 25 rendimiento, 648 mg.
Preparación 25: 1,7-naftiridin-2(1H)-ona
Una solución del producto de la preparación 24 (1,32 g, 6,89 mmoles) y etóxido de sodio (21% en etanol, 10,3 ml, 27,56 mmoles) en etanol (30 ml) se calentó hasta 90ºC durante 1 30 hora. Después la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol: 100:0 a 90:10, para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un 63% de rendimiento, 635 mg.
35
Preparación 26: 7-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-2(1H)-ona
Una suspensión del producto de la preparación 25 (423 mg, 2,89 mmoles) en etanol (10 ml) se calentó a 70ºC durante 5 minutos, después se añadió lentamente bromuro de bencilo (0,34 ml, 2,89 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió borohidruro de sodio (0,55 g, 14,5 mmoles). La mezcla se agitó a 0ºC 5 durante 10 minutos y después se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente. Se añadió cuidadosamente ácido clorhídrico 6 M (2 ml) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla resultante se basificó hasta pH 10 con hidróxido sódico 2 M (10 ml) y se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml). Se separaron las fases y la acuosa se extrajo con una mezcla de diclorometano/metanol (95:5, 2 x 20 ml). Las fases 10 orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un 90% de rendimiento, 626 mg.
Preparación 27: 7-bencil-2-(3-pirrolidin-1-il)propoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,7- naftiridina 15
A una solución del producto de la preparación 26 (620 mg, 2,22 mmoles) en tolueno (30 ml) se añadió el producto de la preparación 4 (334 mg, 2,64 mmoles), tri-n-butilfosfina (0,66 ml, 2,64 mmoles) y 1,1‟-azobis(N,N- dimetilformamida) (458 mg, 2,24 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 85ºC durante 18 horas. Después el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, 20 eluyendo con diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 90:10:0,5, El producto bruto se disolvió en diclorometano (20 ml), se lavó con hidróxido sódico 2M, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para producir el compuesto del título con un 33% de rendimiento, 255 mg.
Preparación 28: 2-(3-pirrolidin-1-il)propoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,7- naftiridina 25
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la preparación 27, usando un procedimiento similar al de la preparación 16, en forma de un aceite incoloro con un 70% de rendimiento.
Preparación 29: 2-bromo-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina 30
Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,93 g, 23 mmoles) a una solución de 2,6-dibromopiridina (5 g, 21 mmoles) en N,N- dimetilformamida (10 ml) y la mezcla se dejó en agitación durante 10 minutos. Después se añadió 2,2,2-trifluoroetanol (2,53 g, 25,2 mmoles) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 90 minutos. Después la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo y se separaron las fases. La fase orgánica se 35
lavó con un volumen adicional de agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para producir un residuo líquido. La purificación del líquido mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo (60 - 80):diclorometano, 99:1, produjo el compuesto del título en forma de un líquido blanco con un 80% de rendimiento, 4,3 g. 5
Preparación 30: 4-etil-3-fluoropiridina
Se añadió gota a gota nbutillitio (1,6 M en tetrahidrofurano, 62,4 ml, 100 mmoles) a una solución de diisopropilamina (10 g, 100 mmoles) en tetrahidrofurano (110 m), se enfrió hasta -78ºC. Se añadió gota a gota 3- fluoropiridina (10 g, 100 ml) y la mezcla de reacción se agitó 10 durante 1 hora con la temperatura mantenida por debajo de -60ºC. Después se añadió gota a gota yoduro de etilo (31,2 g, 200 mmoles) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó lentamente con agua, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para 15 proporcionar un residuo bruto. El residuo se destiló y se obtuvo el producto del título durante un intervalo de temperatura de 152 - 156ºC, con un 35% de rendimiento, 4,46 g.
Preparación 31: 2-cloro-4-etil-5-fluoropiridina
El producto de la preparación 30 (7,4 g, 50 mmoles), peróxido de hidrógeno acuoso 20 (15%, 15 ml) y ácido acético (25 ml) se mezclaron juntos y se calentaron a 60ºC durante 24 horas. Después la mezcla de reacción concentró a vacío y de destiló azeotrópicamente con agua (2 x 50 ml). El residuo se disolvió en diclorometano (50 ml) y se añadió carbonato sódico sólido hasta que se produjo la neutralización. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se 25 concentró a vacío para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol: amoníaco 0,88 93:7:1, para producir el intermedio óxido de piridina. Después el intermedio se mezcló con oxicloruro de fósforo (40 ml) y se calentó a 120ºC durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano y se vertió en una mezcla de hielo 30 y amoníaco 0,88. Se separaron las fases y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano:éter dietílico, 95:5 para producir el compuesto del título en forma de un aceite transparente con un 28% de rendimiento, 2,31 g.
35
Preparación 32: 2-bromo-4-propoxipiridina
A una solución de sodio (480 mg, 21 mmoles) disuelto en 1-propanol (45 ml), se añadió 2-bromo-4-nitropiridina [(3,2 g, 19,2 mmoles), J. Med. Chem. 46 (7), 1273 - 1276; 2003] y la mezcla se calentó a 95ºC durante 2 horas. Después el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se suspendió en cloroformo y se filtró. El filtrado se lavó con agua, se 5 secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a vacío para proporcionar un residuo oleoso. El residuo se destiló y el producto del título se obtuvo durante un intervalo de temperatura de 145 - 150ºC, en forma de un sólido con 58% de rendimiento, 2,67 g.
Preparación 33: 6-bromo-N,N-dimetilpiridina-2-sulfonamida 10
Se disolvió 2,6-dibromopiridina (12 g, 50 mmoles) en éter dietílico (150 ml) y la solución se enfrió hasta -70ºC. Se añadió lentamente n-butillitio (1,6 M en hexano, 35 ml, 55 mmoles) y la solución se agitó durante 15 minutos. Después se pasó dióxido de azufre a través de la mezcla hasta que se produjo un precipitado amarillo. Después la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo 15 resultante se trituró con éter de petróleo para producir el intermedio. Después la sal se suspendió en diclorometano, se enfrió hasta -70ºC y se añadió lentamente cloruro de sulfurilo (75 ml, 93 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 75 minutos y después se añadió dimetilamina hasta que se logró un pH básico. La mezcla se lavó con agua y la solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. La trituración del residuo 20 con diclorometano y éter de petróleo produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco con un 38% de rendimiento, 5,1 g.
Preparación 34: éster terc-butílico del ácido 5-bromo-piridina-2- carboxílico
Se añadió cloruro de para-toluenosulfonilo (262 mg, 1,38 mmoles) a una solución de 5-25 bromo-2-carboxipiridina (118 mg, 0,58 mmoles) y piridina (0,3 ml, 0,39 mmoles) en terc-butanol (1 ml) y la mezcla se agitó a 40ºC durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas. Después se añadió una solución saturada de carbonato ácido de sodio (4 ml) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. A continuación se añadió éter dietílico y la mezcla bifásica se agitó durante 10 minutos adicionales. Después se separó la fase orgánica con salmuera, se 30 secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con pentano:acetato de etilo, 100:0 a 80:20, produjo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro con un 73% de rendimiento, 110 mg.
35
Preparación 35: 6-bromo-N-metilnicotinamida
Se añadió N,N‟-carbonildiimidazol (480 mg, 2,96 mmoles) a una solución del ácido 6-bromonicotínico (480 mg, 2,96 mmoles) en dimetilsulfóxido (2 ml) y la mezcla se agitó durante 24 horas. Después se añadió metilamina (2 M en THF, 6 ml, 12 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas adicionales. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el 5 residuo se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para producir el compuesto del título en forma de un sólido incoloro con un 59% de rendimiento, 300 mg. 10
Preparación 36: 6-bromo-N,N-dimetilnicotinamida
Se añadió N,N‟-carbonildiimidazol (1 g, 6,17 mmoles) a una solución del ácido 6-bromonicotínico (1 g, 4,95 mmoles) en dimetilsulfóxido (4,16 ml) y la mezcla se agitó durante 24 horas. Después se añadió dimetilamina (40% en agua, 8,3 ml, 37 mmoles) y la mezcla se agitó 15 durante 18 horas adicionales. Después la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con agua (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para producir el compuesto del título con un 46% de rendimiento, 520 mg.
20
Preparación 37: 1-isopropil-piperidin-4-ol
Una mezcla de 4-hidroxipiperidina (10 g, 0,10 mmoles), acetona (21,8 ml, 0,30 moles), ácido acético (5,7 ml, 0,10 mmoles) y tetrahidrofurano (150 ml) se agitó en un baño de hielo durante 15 minutos. Después se añadió por partes triacetoxiborohidruro de sodio (31,3 g, 0,15 moles) y la mezcla se agitó durante 10 minutos adicionales. Después la mezcla de reacción se 25 calentó y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y a 40ºC durante 2,5 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en agua (50 ml). La solución acuosa se basificó hasta pH 9 con amoníaco 0,88 y la solución se agitó durante 30 minutos. Después la mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico (2 x 200 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a vacío para 30 proporcionar un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol: amoníaco 0,88, 96:4:1 a 90:10:1, para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo con rendimiento cuantitativo, 14,6 g.
35
Preparación 38: 6-bencil-2-[(isopropilpiperidin-4-il)oxi]-5,6,7,8-tetrahidro- 1,6-naftiridina
Se añadió terc-butóxido de potasio (2,37 g, 21 mmoles) a una solución del producto de la preparación 37 (3 g, 21 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió una solución del producto de la preparación 3 (1,8 g, 6,9 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) y la mezcla se calentó a reflujo 5 durante 18 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (150 ml) y agua (30 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano (150 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a vacío para proporcionar un aceite amarillo. La purificación del sólido mediante cromatografía en columna 10 sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol: amoníaco 0,88, 96:4:1 a 95:5:1, produjo el compuesto del título con un rendimiento del 80%, 2,02 g.
Preparación 39: 2[(1-isopropilpiperidin-4-il)oxi]-5,6,7,8-tetrahidro-1,6- naftiridina 15
Se añadió hidróxido de paladio (II) (50 mg) a una solución del producto de la preparación 38 (500 mg, 1,37 mmoles) y ácido clorhídrico 2 M (1,37 ml) en etanol (8 ml) y la mezcla se agitó a 50 psi (344,74 kPa) de hidrógeno durante 2 horas a 50ºC. Después la mezcla se filtró a través de Arbocel ®, lavando con etanol, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con solución saturada de carbonato ácido de 20 sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato se sodio y se concentró a vacío para producir el producto del título en forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 21%, 1,43 g.
Un ensayo de unión de radioligandos para unión de [3H]-dofetilida al producto de hERG expresado en células HEK - 293S
Se obtuvieron células HEK - 293S que expresan hERG de la Universidad de Wisconsin 25 y se prepararon las membranas según protocolos convencionales. Las membranas se diluyeron en tampón de ensayo, constituido por Tris - HCl 50 mM; KCl 10 mM; MgCl2 1 mM pH 7,4 con NaOH, y se preacoplaron con 120 mg/ml de perlas de proximidad de centelleo YSi polilisina en una relación de 16 μg de proteína a 1 mg de perlas durante 2 horas a 4ºC. Se separaron las perlas acopladas de la proteína no acoplada mediante centrifugación y se 30 volvieron a suspender en tampón de ensayo frío para proporcionar una solución de trabajo de 6,25 mg/ml. Se añadieron 20 μl del compuesto de ensayo a una placa de microtitulación de 96 pocillos a una concentración máxima final de ensayo de 10 μM en diluciones en serie semilogarítmicas (1 en 3,162) para generar en la curva de CI50 de 10 puntos. Se colocaron 20 μl de 3H - UK068798 (Dolfetide, Amersham; actividad específica 78 - 83 Ci/mmoles) en cada 35
placa de 96 pocillos hasta una concentración final de aproximadamente 5 nM. A esto, se añadieron 160 μl de mezcla de perlas/membrana. Las placas de ensayo se agitaron durante 1 hora a temperatura ambiente y se incubaron durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente para que se depositaran las perlas. Después las placas se leyeron en un Packard TopCount NXT. El porcentaje de desplazamiento de 3H - UK068798 se calculó usando 0% 5 como se define por el vehículo de DMSO al 1% en pocillo y 100% como se define por UK - 068798 10 μM. Las curvas dosis respuesta se ajustaron usando un ajuste logístico de 4 parámetros y los valores de Ki se derivaron usando la ecuación de Cheng - Prusoff (Cheng, Y. C. y Prusoff, W . H. (1973). Biochem. Pharmacol., 22, 3099 - 3108.)
Ensayo funcional basado en células H3 10
Los compuestos se evaluaron usando un ensayo funcional basado en células midiendo cAMP a través de la actividad del gen reportero de β- lactamasa. Una línea celular estable se generó a partir de las células HEK - 293 que expresan un gen reportero de β-lactamasa CRE y se transfectó con cADN del receptor H3 de histamina humana. Las células se sembraron a una densidad de 500.000 células/ml, y se desarrollaron durante toda una noche en MEM 15 (Invitrogen) suplementado con FBS al 1% dializado (Sigma), glutamina 2 mM (Sigma), piruvato de sodio 1 mM (Sigma), aminoácidos no esenciales 0,1 mM (Invitrogen) y HEPES 25 mM (Sigma) en placas de 384 pocillos revestidas con poli D lisina (BD Biosciences). El agonista del receptor H3 imetit (Tocris) dependientemente de la dosis inhibió la síntesis de cAMP estimulada por forskolin (Calbiochem) 10 μM medida después de 4,5 horas por escisión de β- lactamasa 20 de tinte CCF4-AM (Invitrogen). Para la determinación de CI50, los compuestos de ensayo se prepararon en PBS (Sigma) y DMSO (Sigma) a una respuesta de dosis de 5 x 10-10 a 5 x 10-5 M con una concentración final de DMSO en el ensayo de 0,5%. Las células se incubaron durante 15 minutos más/menos compuesto y se midió su capacidad para permitir la síntesis de cAMP estimulada por forskolin 10 μM en presencia de imetit 1 nM como se ha descrito anteriormente. 25 Los valores de Ki funcionales se calcularon a partir de la CI50 de los compuestos ensayados como antagonistas basándose en la CI50 de imetit determinada experimentalmente (representada en la ecuación como Kd) de 350 pM, y una concentración de imetit [L] de 1 nM, según la ecuación de Cheng - Prusoff donde Ki = (CI50/(1 + ([L]/Kd)).
Los compuestos de los ejemplos se han analizado en los ensayos de H3 descritos 30 anteriormente y se encontraron que tenían un valor de Ki de menos de 1000 nM en el ensayo funcional basado en células H3. Los ejemplos más preferidos tenían un valor de Ki de menos de 30 nM en el ensayo funcional basado en células H3 y un valor de Ki mayor que 4500 nM en el ensayo de unión de dofetilida. Los datos para algunos de dichos compuestos preferidos se proporcionan a continuación a modo de ejemplo: 35
Nº de ej.
Ki (ensayo basado en células H3 - nM) Ki (ensayo de unión a dofetilida - nM) Nº de ej. Ki (ensayo basado en células H3 - nM) Ki (ensayo de unión a dofetilida - nM)
22
9,16 51750 64 4,67 55492
23
10,28 11500 65 16,28 46057
24
8,21 35650 67 19,65 100000
25
5,56 55900 68 8,28 100000
26
5,24 9885 70 6,32 94353
29
19,79 64400 71 13,73 22885
44
18,14 85800 72 4,86 13700
48
14,54 100000
5
10
15
20

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la fórmula (I):
    o de fórmula (I‟) 5
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que:
     R1 es het1, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre: 10
    halógeno
    alquilo(C1 - C4), opcionalmente sustituido con halógeno
    alcoxi(C1 - C4), opcionalmente sustituido con halógeno
    CN
    morfolino 15
    -NR2R3
    -(CH2)nC(O)NR2R3
    -(CH2)nC(O)O-R4
    -(CH2)n-NR5-C(O)-R4
    -(CH2)n-NR5-C(O)-NR2R3 20
    -SO2-NR2R3
    -SO2-alquilo(C1 - C4)
    -R6
    -O-R6
    en los que independientemente para cada sustituyente: 25
    n es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2 y 3
    R2, R3, están independientemente uno del otro seleccionados entre hidrógeno y alquilo(C1 - C4) o R2 y R3 tomados juntos con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros
    R4 y R5 están independientemente uno del otro seleccionados entre hidrógeno y 30
    alquilo(C1 - C4),
    R6 es fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo(C1 - C4), o alcoxi(C1 - C4),
     A es: 5
    (i) un grupo de fórmula
    en la que
    m es un número entero entre 2 y 6
    R7 y R8 están cada uno de ellos seleccionados independientemente entre hidrógeno, 10 alquilo(C1 - C6), cicloalquilo(C3 - C7) e hidroxialquilo(C1 - C6) o
    R7 y R8 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo saturado de 4-, 5-, 6- ó 7- miembros, en el que un átomo de C está opcionalmente reemplazado por N, O, S, SO o SO2 y en el que dicho heterociclo saturado está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente 15 entre alquilo(C1 - C4), alcoxi(C1 - C4), alcoxi(C1 - C4)alquilo(C1 - C4), hidroxialquilo (C1 - C4), hidroxi, C(O)O-alquilo(C1 - C4), -C(O)-alquilo(C1 - C4)-NH2, -C(O)NH2, halo, amino, alquil(C1 - C4)amino y di[alquil(C1 - C4)]amino
    o
    (ii) un grupo de fórmula: 20
    en la que
    p es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2
    Q representa un heterociclo saturado de 4, 5 ó 6 miembros
    opcionalmente sustituido con hidrógeno, alquilo(C1 - C6), cicloalquilo(C3 - C7), 25 hidroxialquilo(C1 - C6), -alquil(C1 - C4)-COOH y -alquil(C1 - C4)-O-alquil(C1 - C4)-COOH
    en la que het1 se selecciona entre grupos heteroaromáticos monocíclilos o bicíclicos que tienen 5 a 10 miembros en el anillo, que contienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomo (s) seleccionado (s) entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
  2. 2. Un compuesto de fórmula (I) o (I‟) como se define en la reivindicación 1, en el que het1 se selecciona entre grupos heteroaromáticos monocíclicos que tienen 5 ó 6 miembros en el anillo, que contienen 1 a 2 átomos de nitrógeno o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno y grupos heteroaromáticos aromáticos bicíclicos que tienen 9 ó 10 miembros en el anillo, que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de 5 oxigeno.
  3. 3. Un compuesto de fórmula (I) o (I‟) como se define en la reivindicación 2, en el que het1 se selecciona entre grupos heteroaromáticos monocíclicos que tienen 5 ó 6 miembros, que contienen 1 a 2 átomos de nitrógeno. 10
  4. 4. Un compuesto de fórmula (I) o (I‟) como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R1 está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre
    halógeno,
    alquilo(C1 - C4), opcionalmente sustituido con halógeno, 15
    alcoxi(C1 - C4), opcionalmente sustituido con halógeno,
    CN,
    morfolino,
    -NR2R3,
    -C(O)NR2R3 20
    -SO2-NR2R3
    -R6
    -O-R6
    en los que R2, R3 y R6 son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes. 25
  5. 5. Un compuesto de fórmula (I) o (I‟) como se define en la reivindicación 4, en el que R1 está no sustituido o sustituido con alquilo(C1 - C4), alcoxi(C1 - C4), C(O)NR2R3 o -SO2-NR2R3, en los que R2 y R3 están independientemente uno del otro seleccionados entre hidrógeno y alquilo(C1 - C4). 30
  6. 6. Un compuesto de fórmula (I) o (I‟) como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que A es un grupo de fórmula:
    en la que m es 2 ó 3 , preferiblemente 3 y R7 y R8 tomados juntos con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo saturado de 5 ó 6 miembros, que está no sustituido o sustituido con uno o dos alquilo(C1 - C4), preferiblemente metilo.
    5
  7. 7. Un compuesto de fórmula (I) o (I‟) como se define en la reivindicación 6, en el que R7 y R8 tomados junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo saturado de 5 miembros, que está no sustituido o sustituido con uno o dos metilo.
  8. 8. Un compuesto de fórmula (I) o (I‟) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 5, en el que A es un grupo de fórmula :
    en la que p es 0 y Q es un heterociclo saturado de 6 miembros, opcionalmente sustituido sobre el átomo de nitrógeno con alquilo(C1 - C4).
    15
  9. 9. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 6-[2-[(1- isopropilpiperidin-4-il)oxi]-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il]-N- metilnicotinamida de fórmula:
  10. 10. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 6-[2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}-20 7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il]nicotinamida de fórmula:
  11. 11. Un compuesto que tiene la fórmula (VII) o (XIV):
    en las que A es como se define en la reivindicación 1 y PG es un grupo protector, 5 preferiblemente bencilo o alilo.
  12. 12. Un compuesto que tiene la fórmula (VIII) o (XV):
    10
    en las que A es como se define en la reivindicación 1.
  13. 13. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o (I‟) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. 15
  14. 14. Un compuesto de fórmula (I) o (I‟) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.
    20
  15. 15. El uso de un compuesto de fórmula (I) o (I‟) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad para la que está indicado un ligando de H3.
  16. 16. Un compuesto de fórmula (I) o (I‟) según la reivindicación 15, para su uso en el tratamiento 25 de trastornos del sueño, migraña, discinesia, ansiedad inducida por estrés, trastornos sicóticos, epilepsia, enfermedades de deficiencia de cognición tales como enfermedad de Alzheimer o alteración cognitiva suave, depresión, trastornos de ánimo, esquizofrenia, trastornos de ansiedad, trastorno de hiperactividad y déficit de atención (ADHD), trastornos sicóticos, obesidad, mareo, vértigo, epilepsia, nauseas por movimiento, disfunción sexual 30
    femenina y masculina, enfermedades inflamatorias, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis, sinusitis crónica, alergia, respuestas de las vías aéreas inducidas por alergia, rinitis alérgica, rinitis viral, rinitis no alérgica, rinitis perenne y estacional, congestión nasal y congestión alérgica. 5
  17. 17. Una combinación de un compuesto de fórmula (I) o (I‟) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y otro agente farmacológicamente activo.
  18. 18. Una combinación según la reivindicación 17, en el que el otro agente farmacológicamente 10 activo es un antagonista del receptor H1 de histamina.
  19. 19. Un procedimiento para obtener un compuesto de fórmula (I) o (I‟) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende la etapa de hacer reaccionar un haluro de fórmula R1 – X, en la que R1 es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 15 y X es halo, en presencia de una base con respectivamente un compuesto de fórmula (VIII):
    o de fórmula (XV):
    20
    en las que A es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
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