ES2354609T3 - Polipéptido t20 pegilado. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): R1-(CH2CH2O)n-CH2CH2-O-(CH2)m-C-NH-(CH2)p-CH2-NHT20 (I) en donde R1 es un grupo de cabeza, m es de 1 a 17, n es de 10 a 1.000, p es de 1 a 3, y NHT20 es un polipéptido T20 unido covalentemente a través de su grupo α-amino terminal.
Description
La presente invención se refiere a compuestos de polipéptidos T20 pegilados, y a los métodos relacionados de 5 uso y fabricación de tales compuestos, así como a composiciones farmacéuticas y métodos terapéuticos de tratamiento.
Algunos virus, especialmente VIH deben sufrir un proceso complejo llamado fusión para entrar en la célula 10 del huésped y reproducirse. Durante la fusión, la membrana externa de los virus se fusionan con la membrana de la célula del huésped. En el caso de VIH, la membrana externa de los virus VIH se fusiona con la membrana de la célula T CD4+ durante la reproducción. 15
T20 es un miembro de una nueva clase de agentes antivirales que inhiben virus/fusión de membrana. En el caso de VIH, este proporciona dos efectos saludables: la reproducción de VIH se bloquea y no ocurre la muerte resultante de los linfocitos T CD4+. 20
Los datos de dos grandes, ensayos de fase III dirigidos internacionalmente indican que la terapia de combinación con T-20 redujo VIH a niveles indetectables en la sangre en al menos dos veces el porcentaje de pacientes y suministró una respuesta inmunológica mejorada a las 24 25 semanas, comparada con aquellos que tomaron la terapia de combinación sin T-20. Adicionalmente, aquellos que recibieron T-20 fueron menos sensibles a sufrir al fallo
virológico o recaída durante 24 semanas.
En el primer ensayo de Fase III, llevada en América del Norte y Brasil, el 37 por ciento de los pacientes que se trataron con T-20 en combinación con un régimen de fondo optimizado, tenía niveles sanguíneos indetectables (menos 5 de 400 copias/mL) de VIH a las 24 semanas, comparado con el 16 por ciento que recibieron un solo régimen de fondo optimizado (p< 0,0001). Terapia de combinación con T-20 redujo además la carga viral del VIH en menos de 50 copias/mL en el 20 por ciento de los pacientes comparado 10 con el 7 por ciento que tomaron sólo terapias de combinación (P= 0,0002).
El punto final de eficacia primaria para el estudio, la diferencia media en la magnitud de la disminución en VIH entre los dos grupos en el estudio, fue de 0,934 log10 15 copias/ mL (p<0,0001). Los pacientes que recibieron T-20 como parte de su régimen de combinación consiguieron una reducción en los niveles de VIH de 1,697 log10 copias/mL, comparado con 0,763 log10 copias/mL para aquellos en el grupo control. Además, el 52 por ciento de los pacientes 20 que recibieron T-20 experimentaron un 1,0 log10 o mayor reducción en los niveles de VIH, comparado con el 29 por ciento de los que no recibieron T-20 (P<0,0001). Pacientes de los grupos de T-20 experimentaron un incremento medio de los linfocitos CD4+ de 76 células/mm3, comparado con 32 25 células/mm3 en el grupo control (p<0,0001).
Los resultados del segundo ensayo clínico de Fase III, conducida en Europa y Australia, fueron consistentes con
los hallazgos del primer estudio. El 28 por ciento de los pacientes que fueron tratados con T-20 en combinación con un régimen de fondo optimizado tenía niveles en sangre indetectables (menos de 400 copias/mL) de VIH a las 24 semanas, comparado con el 14 por ciento que recibieron sólo 5 el régimen de fondo optimizado (p<0.0001). Terapia de combinación con T-20 carga viral del VIH reducida en menos de 50 copias/mL en un 12 por ciento de los pacientes comparada con el 5 por ciento de los que tomaron sólo terapia combinada (P=0,0099). 10
La diferencia media en la magnitud de la disminución en VIH entre los dos grupos a las 24 semanas fue 0,78 log10 copias/mL (p<0,0001). Los pacientes que recibieron T-20 como parte del régimen de combinación consiguieron una reducción media en los niveles de VIH de 1,43 log10 15 copias/mL, comparado con una media de 0,65 log10 copias/mL para aquellos en el grupo control. Además, el 43 por ciento de los pacientes que recibieron T-20 experimentaron un 1,0 log10 o mayor reducción en los niveles de VIH, comparado con el 21 por ciento de los que no lo recibieron T-20 20 (p<0,0001). Los pacientes en el grupo T-20 experimentaron un incremento de células CD4+ medio de 65 células/mm3,, comparado con 38 células mm3 en el grupo control (p=0,023).
De entrada, un régimen de fondo optimizado (que contiene de 3 a 5 fármacos, incluyendo dos aprobados 25 nuevamente o fármacos en investigación, si es apropiado) se escogieron para cada paciente basándose en la historia del tratamiento y prueba de resistencia antiretroviral. Después
de la selección del régimen, se aleatorizaron los pacientes 2:1 para recibir cualquier régimen en combinación con T-20 o el régimen sólo. Los pacientes aleatorizados con T-20 recibieron T-20 administrado como una autoinyección subcutánea de 90 mg dos veces al día. 5
La resistencia viral de los fármacos anti-VIH aprobados actualmente es un tema significativo en la gestión clínica del VIH hoy. Muchos de los pacientes que empezaron con tratamiento antiretroviral de combinación con medicaciones aprobadas actualmente desarrollaron 10 resistencia a uno o más de estos agentes en un cierto plazo. La investigación sugiere, sin embargo, que T20 puede no estar afectado por cualquiera de las resistencias a las clases de antiretrovirales aprobados actualmente. (Datos presentados en el 5th International Workshop on Drug 15 Resistance and Treatment Strategies in Scottsdale, Arizona, 4-8 Junio, 2001) Experimentos adicionales mostraron que en la actividad in vitro de T2O no está afectada por mutaciones asociadas con la resistencia a los inhibidores de la transcriptasa reversa e inhibidores de proteasa. 20
Como muchos agentes terapéuticos de polipéptidos, T20 se administra generalmente por inyección. Protocolos terapéuticos actuales frecuentemente implican más de una inyección diaria.
Sería, por lo tanto, ventajoso proporcionar 25 polipéptidos de T20 y composiciones farmacéuticas que tienen un funcionamiento y características farmacocinéticas mejoradas. Sería particularmente ventajoso proporcionar
para dosis terapéuticas inferiores de T20, adminitraciones menos frecuentes, y/o duración alargada de la acción.
Estos y otros objetos de la presente invención se describen más detalladamente abajo.
La presente invención proporciona un compuesto de 5 fórmula:
O
║
R1-(CH2CH2O)n-CH2CH2-O-(CH2)m-C-NH-(CH2)p-CH2-NHT20 (I)
en donde: 10
R1 es un grupo de cabeza,
m es de 1 a 17,
n es de 10 a 1.000,
p es de 1 a 3, y
NHT20 es un polipétido T20 covalentemente unido a 15 través de su grupo α-amino terminal.
En una realización del compuesto de la presente invención R1 es metoxi, m es 1, n a partir de 100 a 750, y p es 3.
También se proporciona una composición farmacéutica 20 que comprende, en mezcla con un excipiente aceptable farmacéuticamente, un compuesto de fórmula (I),
en donde R1, m, n, p, y NHT20 como se define anteriormente.
En una realización de la composición farmacéutica de 25 la presente invención R1 es metoxi, m es 1, n es de 100 a 750, y p es 3.
La presente invención además proporciona un método de
inhibición de la infección por VIH que comprende la administración de una composición farmacéutica que comprende, en mezcla con un excipiente aceptable farmacéuticamente, un compuesto de fórmula (I),
donde R1, m, n, p, y NHT20 como se define 5 anteriormente.
En una realización del método de inhibición de la infección por VIH R1 es metoxi, m es 1, n a partir de 100 a 750, y p es 3.
Si la presente invención se refiere a un "método para 10 elaborar" significa un "proceso para elaborar".
Se proporciona además un método para elaborar un polipéptido T20 pegilado que comprende reaccionar un polipéptido T20 con un aldehído de polietilenglicol de fórmula: 15
O
║
R1-(CH2CH2O)n-CH2CH2-O-(CH2)m-C-NH-(CH2)p-CHO (II)
en donde R1, m, n, n, y p como se define anteriormente
para producir un compuesto de fórmula (I): 20
en donde la molécula de aldehído de polietilenglicol se unió al grupo amino N-terminal del polipéptido T20.
Si la presente invención se refiere a un "método de inhibición de la infección por VIH que comprende un compuesto”, significa “uso de un compuesto para la 25 preparación de un medicamento de la inhibición de VIH"
También proporcionado por la invención es un compuesto de fórmula:
CH3-O-(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH2-NHT20 (III)
en donde n es de 10 a 1.000 y NHT20 es un polipéptido T20 covalentemente unido a través de su grupo α-amino terminal.
También proporcionado por la invención es una 5 composición farmacéutica que comprende, en una mezcla con una excipiente aceptable farmacéuticamente, un compuesto de fórmula (III),
en donde n es de 10 a 1.000 y NHT20 es un polipéptido T20 covalentemente unido a través de su grupo α-amino terminal 10
También se proporciona un método de inhibición de la infección por VIH que comprende la administración de una composición farmacéutica que comprende, en una mezcla con un excipiente aceptable farmacéuticamente, un compuesto de fórmula (III), 15
en donde n es de 10 a 1.000 y NHT20 es un T20 polipéptido covalentemente unido a través de este terminal grupo α-amino.
La WO 9428920 A1 se refiere a péptidos que tienen actividad anti-retroviral. Sin embargo, la patente no 20 ilustra o sugiere la invención actualmente reivindicada con un compuesto de fórmula (I).
La WO9948513 alega que el péptido T20 puede modificarse con un amplio género de fracciones. Estas fracciones incluyen, por ejemplo, un grupo amino, un grupo 25 hidrofóbico, incluyendo, pero sin limitación, carbobenzoxil dansilo, o t-butiloxicarbonilo, un grupo acetilo, FMOC, un grupo portador macromolecular incluyendo, pero sin
limitación conjugados de lípidos-ácido graso, polietilen-glicol y carbohidratos.
Bailon P et al. (Bioconjugate Chem., 2001, Vol. 12, nº 2, págs. 195-202) y la WO 01/02017 A describen que la estabilidad y tiempo de circulación puede aumentar y la 5 inmunogenicidad de un péptido farmacéutico puede disminuir con el uso de polietilenglicol.
Yowell SL et al (Cancer Treatment Reviews 2002, 28(Suppl. A), págs. 3-6 describe específicamente pegfilgrastim y doxorrubicina liposomal pegilada. Sin 10 embargo, ninguno de los documentos del arte previo antes citado revela el presente invento como se describe a continuación. Un experto en el arte apreciará que pegilando simplemente una proteina no se obtiene automáticamente un compuesto que tenga, por ejemplo, prestaciones y 15 características farmacocinéticas mejoradas (véase Reddy, K.R., Contrled-Release, Pegylation, Liposomal Formulations: New Mech. in the Delivery of inject. Drugs (2000), 34, 915-923). Reddy reconoce que no todas las proteinas pegiladas son iguales y repetidamente advierte que se requiere 20 experimentación sobre una base de proteina-por-proteina (Reddy, extracto en la página 915). Además Reddy indica que "una cadena PEG que es insuficiente para proteger la molécula no ofrece ventaja para la molécula parental, mientras que el uso de un conjugado PEG excesivamente 25 grande y conjugados PEG excesivos unidos puede resultar en una disminución de la actividad biológica.
Como se indicó anteriormente, T20 es un polipéptido “inhibidor de fusión”. T20 contiene 36 aminoácidos. La secuencia de polipéptido de T20 es:
YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF [ID.SEC. NO:1]
El aminoácido N-terminal (o amino terminal) es 5 tirosina (Y). El aminoácido C-terminal (o carboxi terminal) es fenilalanina (F).
Como se describe en la Figura 1 de la Patente Estadounidense No. 5.464.933 (ID. SEC.:1), que se incopora aquí por referencia en su totalidad, la secuencia del 10 polipéptido T20 puede ser bloqueada/derivada en uno o ambos de sus amino y carboxi terminal. Como se describe en la Patente Estadounidense No. 5.464.933 el amino terminal de la tirosina puede ser bloqueado/derivado con un grupo acilo y la fenilalanina carboxi-terminal puede ser 15 bloqueada/derivada con un grupo amino (el último resultó en una conversión de un –COOH → -CONH2).
Como se usó en este punto, “T20” debe ser entendido para significar [ID. SEC..NO:1], opcionalmente bloqueado en el C-terminal de la fenilalanina con un grupo amino. En 20 otras palabras, cuando la referencia se hace hacia “T20,” el C-terminal de la fenilalanina es cualquiera–de COOH o CONH2.
La presente invención proporciona compuestos T20 pegilados de la fórmula siguiente: 25
O
║
R1-(CH2CH2O)n-CH2CH2-O-(CH2)m-C-NH-(CH2)p-CH2-NHT20 (I)
en donde
R1 es un grupo de cabeza, 5
m es de 1 a 17,
n es de 10 a 1.000,
p es de 1 a 3, y
NHT20 es un polipéptido T20 covalentemente unido a través de su grupo α-amino terminal 10
Como se usó en este punto el R1 “grupo de cabeza” es cualquier grupo químico adecuado que, depende de la preferencia, es generalmente no reactivo o generalmente reactivo con otras porciones químicas. En el compuesto anterior el polietilenglicol está covalentemente unido al 15 grupo α-amino del T20. El grupo de cabeza R1 se selecciona para permitir o prevenir bifuncionalidad, por ejemplo, unión covalente a una segunda porción química de interés.
En el caso que el grupo de cabeza es generalmente no reactivo con otras porciones químicas, R1 es relativamente 20 inerte y por consiguiente no se unirá covalentemente con otra porción química. Grupos de cabeza R1 generalmente no reactivos adecuados incluyen: hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, cicloalquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquenilo inferior, arilo, y 25 heteroarilo.
Como se usó en este punto, el término “alquilo inferior”, significa una cadena lineal o grupo alquilo
sustituido o no sustituido, de cadena ramificada conteniendo a partir de 1 a 7, preferiblemente a partir de 1 a 4, átomos de carbono, como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo y similares. 5
El término “alcoxilo inferior” significa un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente que está unido a través de un átomo de oxígeno, siendo ejemplos de grupos de alcoxilo inferior metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y 10 similares.
El término “cicloalquilo inferior” significa un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido que contiene de 3 a 7, preferiblemente a partir de 4 a 6, átomos de carbono, es decir ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo 15 o cicloheptilo.
Como se usó en este punto, el término “alquenilo inferior” significa una sustituida o no sustituida, cadena lineal o cadena ramificada del grupo alquenilo conteniendo a partir de 2 a 7, preferiblemente a partir de 2 a 5, 20 átomos de carbono, por ejemplo, etenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo y similares.
El término “cicloalquenilo inferior” significa un grupo cicloalquenilo sustituido o no sustituido, que contiene de 4 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, 25 ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.
El término “arilo” significa un grupo fenilo o naftilo que está no sustituido o opcionalmente mono- o multi-
sustituido por un halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, trifluorometilo, hidroxilo, ácido carboxílico, carboxilato, nitro, amino, o fenilo, particularmente por un halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, trifluorometilo, hidroxilo, nitro, amino y fenilo 5
El término “heteroarilo” significa un grupo de 5- o 6-miembros heteroaromáticos que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, S, y O y que pueden estar fusionados con benzil y/o sustituido de la misma manera como el “arilo”definido anteriormente. 10
Grupos de cabeza R1 no reactivos generalmente preferidos incluyen metoxi, hidroxilo, o benziloxi. Un grupo de cabeza R1 especialmente preferido e, es metoxi. Cuando R1 es metoxi los compuestos polipéptidos pegilados se refieren algunas veces en este punto, en parte, como 15 compuestos “mPEG”, donde el “m” indica metoxi.
Si el grupo de cabeza R1 es generalmente reactivo con otras porciones químicas, entonces R1 es un grupo funcional capaz de reaccionar con algún grupo funcional, como una amina y/o sulfidrilo en un péptido y/o proteína. En tal 20 caso, R1 puede ser un grupo funcional que es capaz de reaccionar fácilmente con grupos electrofílicos o nucleofílicos en otras moléculas, al contrario que aquellos grupos que requiere catálisis fuerte o condiciones de reacción altamente impracticables para reaccionar. Si R1 es 25 relativamente reactivo, el aldehído polietilenglicol se puede unir covalentemente con otra porción química.
Ejemplos de un grupo de cabeza reactivo R1 adecuado
generalmente incluye: halógeno, epóxido, maleimida, disulfuro de ortopiridilo, tosilato, isocianato, hidrato de hidrazina, haluro cianúrico, N-succinimidiloxi, sulfo-N-succinimidiloxi, 1-benzotriazoliloxi, 1-imidazoliloxi, p-nitrofenilóxi, y 5
O
║
-CH2CH2-O-(CH2)m-C-NH-(CH2)p-CHO.
El término “halógeno” significa flúor, cloro, bromo, o yodo. Un grupo de cabeza R1 reactivo, preferido generalmente 10 es:
O
║
-CH2CH2-O-(CH2)m-C-NH-(CH2)p-CHO. Cuando este grupo de cabeza R1 está presente, se apreciará que en los compuestos 15 de la presente invención el primer m, n, y/o p puede ser el mismo o diferente del segundo m, n, y/o p en la fórmula. Se prefiere, sin embargo, que ambos m tengan el mismo valor, ambos n tengan el mismo valor, y ambos p tienen el mismo valor. 20
En la presente invención, m es de 1 a 17. En una realización preferida, m es de 1 a 14. Más preferiblemente m es de 1 a 7, y aún más preferido, m es de 1 a 4. El más preferido, m es 1.
En la presente invención, n es de 10 a 1.000. En una 25 realización preferida de la presente invención n es de 20 a 1.000. Preferiblemente, n es de 50 a 1.000, aún más preferido n es de 75 a 1.000. El más preferido, n es de 100
a 750.
En la presente invención, p es de 1 a 3. Preferiblemente, p es 3.
En realizaciones preferidas, p es 3, R1 es metoxi, m es 1, y n es de 100 a 750; o p es 2, R1 es metoxi, m es 1, y n 5 es de 100 a 750; o p es 1, R1 es metoxi, m es 1, y n es de 100 a 750.
La presente invención proporciona realizaciones de fórmula (I),
donde R1 es metoxi, m es 1, n es de 100 a 750, p es 3, y 10 NHT20 es un T20 polipéptido covalentemente unido a través de su grupo α-amino terminal.
Como se resaltó anteriormente, los compuestos T20 pegilados de la invención unen covalentemente el grupo α-amino de T20 a un derivado de polietilenglicol que tiene 15 una estructura particular. Los compuestos pegilados puede realizarse de cualquier manera deseada, pero generalmente se preparan reaccionando T20 con derivados de polietilenglicol preparados por separado.
El polipéptido T20 se puede preparar de cualquier 20 manera adecuada. Por ejemplo, los compuestos se pueden sintetizar usando las técnicas de fase sólida Merifield clásicas que involucran un método de fase sólida empleando el aminoácido Boc (Chem. Soc., 85, 2149, 1963), usando procedimientos manuales o automatizados, usando un método 25 de fase sólida empleando el aminoácido Fmoc (Sheppard, R.C. et al., J.Chem. Soc. Chem. Comm., pp. 165-166 (1985)), usando un modelo Advanced Chemtech disponible de Advanced
Chemtech., Louisville, Ky., usando un Millipore 9050+ disponible de Millipore, Bedford Mass, u otra instrumentación adecuada.
T20 puede producirse por incorporación de compuestos codificantes de cDNA de la invención en vectores 5 plasmídicos funcionales circulares o virales de DNA. Los vectores o plásmidos pueden usarse para transfectar o transformar microorganismos seleccionados. Los microoganismos transformados o transfectadas se pueden cultivar bajo condiciones que conducen a la expresión de 10 las secuencias de DNA portadas por el vector y puede conseguirse el aislamiento de los péptidos deseados del medio de cultivo pueden ser conseguidos. (Ver, por ejemplo Patente Estadounidense No. 5.955.422, que se incorpora aquí íntegramente por referencia como si se recitara en su 15 totalidad.
T20 puede prepararse también por tecnología de DNA recombinante estándar usando técnicas que son bien conocidas en la materia. Por ejemplo, los procedimientos resaltados en Sambrook et al. Molecular Cloning: A 20 Laboratory Manual, 2º edición (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y.) o Ausubel et al., Current Protocol in Molecular Biology, John Wiley and Sons, New York (1995), ambos de los cuales se incorporan aquí a modo de referencia. 25
Un método particular para la elaboración de T20 se describe en la Patente Estadounidense, 6.015.881 que se incorpora aquí.
Tras la escisión y la desprotección, T20 se puede purificar por cualquier método apropiado. Por ejemplo, intercambio iónico, Cromatografía de filtración en gel y/o un sistema HPLC/columna de fase reversa que se puede usar para purificar T20 de longitud completa a partir de 5 fragmentos del mismo. En el caso de que se prepare inicialmente un precursor de T20, con un grupo protector/bloqueante unido al extremo N-terminal (por ejemplo, un grupo acilo) y/o en el extremo C-terminal (por ejemplo, grupo amino), uno o ambos de aquellos grupos se 10 pueden eliminar usando técnicas conocidas.
La secuencia de aminoácidos de T20 se puede confirmar e identificar usando el análisis de aminoácidos estándar así como la degradación de Edman automatizada o manual y la determinación de cada aminoácido. El análisis por HPLC y 15 espectroscopía de masas también se pueden utilizar para verificar la producción de T20.
Los compuestos aldehídos de polietilenglicol que se pueden hacer reaccionar con T20 también se pueden elaborar de cualquier método deseado. Se prefiere, no obstante, que 20 el polietilenglicol se elabore de acuerdo con los métodos descritos en la Solicitud de Patente Estadounidense depositada con el número de serie 60/398,196 del 24 de Julio del 2002 titulada “Polyethylene Glycol Aldehydes,” que la integridad de la misma se incorpora aquí a modo de 25 referencia.
Generalmente, un aldehído de polietilenglicol de la fórmula:
O
║
R1-(CH2CH2O)n-CH2CH2-O-(CH2)m-C-NH-(CH2)p-CHO (II)
en donde R1, m, n, y p son tal como se definen anteriormente se usan para pegilar el T20. El aldehído de 5 polietilenglicol usado para pegilar el T20 se puede preparar mediante métodos apropiados. Un aldehído de polietilenglicol preferido se prepara tal como sigue:
1-hidroxibenzotriazol/
diciclohexilcarbodiimida
4-aminobutiraldehido
Dietil acetal
Esquema reaccional para mPEG10k-butanoaldehido
t-butóxido potásico
1-butil bromoacetato
hidrólisis
10
15
Los aldehídos de polietilenglicol de tamaño variable (por ejemplo, con valores n variables) se pueden preparar 20 siguiendo el esquema de reacción general anterior.
Los compuestos T20 pegilados de la presente invención se pueden preparar mediante cualquier método apropiado.
También proporcionado por la invención, no obstante, es un método para la pegilación del polipéptido T20 que comprende la reacción de un polipéptido T20, NHT20, con un aldehído de polietilenglicol de fórmula:
O 5
║
R1-(CH2CH2O)n-CH2CH2-O-(CH2)m-C-NH-(CH2)p-CHO (II)
en donde R1, m, n, n, y p son tal como se definen anteriormente;
para producir un compuesto de fórmula: 10
R1-(CH2CH2O)n-CH2CH2-O-(CH2)m-CO-NH-(CH2)p-CH2-NHT20 (I)
En donde la molécula de aldehído de polietilenglicol se une al grupo amino N-terminal del polipéptido T20.
El T20 pegilado se prepara por adición de T20 y el reactivo PEG en un rango de proporción molar de 1:1 a 15 1:100. El T20 tiene un grupo α-amino libre (se elimina cualquier grupo acilo) y tanto un grupo carboxilo libre o un grupo carboxilo amino-protegido, tal como se muestra anteriormente. La mezcla de reacción se dispone en un tampón borato, fosfato, o tris a temperatura ambiente o a 4 20 grados Celsius durante alrededor de 0,5 a 24 horas a un rango de pH de 5,5 a 7,4. La proporción molar del reactivo PEG en referencia a péptido/proteínas está entre 1:1 a 100:1. La concentración de péptido/proteínas está entre 1 a 10 mg/mL. La concentración de tampón es normalmente de 10 a 25 500 mM.
El T20 pegilado se purifica recogiendo la mezcla de reacción del T20 pegilado y diluyendo éste en un tampón de
equilibrio (20mM Tris, pH 7,5). La mezcla resultante entonces se aplica a una columna de Q-Sefarosa. Tras la mezcla se aplica a una columna QA, se lava con el tampón de equilibrio eluyendo con 75 M NaCl; eluyendo con 200 mM NaCl; eluyendo con 1M NaCl; y regenerado con 1M HOAC + 1M 5 NaCl y 0,5 NaOH.
Utilizando la HPLC de fase reversa, es posible separar y aislar fácilmente el producto monopegilado N-terminal, de otros subproductos de la mezcla.
En realizaciones preferidas de los polipéptidos T20 10 pegilados de la presente invención, p es 3, R1 es metilo, m es 1, y n es desde 100 a 750; o p es 2, R1 es metoxi, m es 1, y n es desde 100 a 750; o p es 1, R1 es metoxi, m es 1, y n es desde 100 a 750.
La presente invención también proporciona un 15 polipéptido T20 pegilado de la siguiente fórmula:
CH3-O-(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH2-NHT20 (III)
en donde n es desde 10 a 1.000 y NHT20 es un polipéptido T20 covalentemente unido a traves de su grupo α-amino terminal. En una realización n es aproximadamente 20 225, por ejemplo 227.
Este polipéptido T20 pegilado se puede elaborar del modo deseado, preferiblemente, se realiza mediante el método descrito en el Ejemplo 3.
Las composiciones farmacéuticas de la invención 25 comprenden, en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de fórmula (I),
en donde R1, m, n, p, y NHT20 son tal como se han
definido anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden polipéptidos T20 pegilados o las sales de las mismas, pudiéndose elaborar de cualquier método apropiado, por ejemplo, por métodos de mezcla convencional, 5 encapsulación, disolución, granulación, emulsión, enmarañamiento, o liofilización. Estas preparaciones farmacéuticas se pueden formular con excipientes y vehículos orgánicos o inorgánicos terapéuticamente inertes. Los excipientes apropiados para inyectables incluyen agua, 10 alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales, fosfolípidos y surfactantes.
Las preparaciones farmacéuticas también pueden contener agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes 15 emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento, o antioxidantes. Éstos también pueden contener otras sustancias terapeuticamente valiosas, incluyendo 20 ingredientes activos adicionales.
Las formulaciones apropiadas para administración parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratraqueal, y epidural) se pueden presentar convenientemente en forma de dosis 25 unitaria y se pueden preparar y se pueden preparar mediante técnicas farmacéuticas convencionales. Tales técnicas incluyen el paso de llevar en asociación los polipéptidos
T20 pegilados y los vehículo(s) o excipiente(s) farmacéuticos. En general, las formulaciones se preparan llevando a asociación uniformemente e íntimamente los polipéptidos T20 pegilados con vehículos líquidos. Las formulaciones apropiadas para administración parenteral 5 incluyen: soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que pueden contener anti-oxidantes, tampones, bacterioestáticos y solutos que pueden hacer a la formulación isotónica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden 10 incluir agentes de suspensión o agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en envases unidosis o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden conservarse en condiciones de congelación seca (liofilizados) requiriendo sólo la adición de un vehículo 15 acuoso estéril, por ejemplo, agua para inyectables, inmediatamente antes de su uso.
Las formulaciones de unidosis preferidas son aquellas que contienen una dosis o unidad diaria, una sub-dosis diaria, tal como se mencionan aquí anteriormente, o una 20 fracción apropiada de las mismas, del ingrediente administrado.
Preferiblemente, el polipéptido T20 pegilado se encuentra en forma de una dosis unitaria. Tal como se usa aquí, “forma de dosis unitaria” indica que una cantidad 25 apropiada para una dosis simple del polipéptido T20 pegilado se encuentra en una forma pre-medida y/o pre-empaquetada. Esto permite la conveniente preparación del
polipéptido T20 pegilado para la administración, y puede permitir también la auto-administración por parte del paciente. La cantidad de la dosis unitaria dependerá obviamente de la cantidad de polipéptido T20 pegilado a distribuir, y la frecuencia de las dosis. 5
El polipéptido T20 pegilado se puede también proporcionar en forma de polvo liofilizado en una cantidad de dosis unitaria, apropiada para la reconstitución con un excipiente farmacéuticamente aceptable justo antes del momento de administración. 10
Una composición farmacéutica particular de la invención comprende, en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de fórmula (I),
en donde R1 es metoxi, m es 1, n es desde 100 a 750, y p es 3. 15
Otra composición farmacéutica de la invención es una composición farmacéutica que comprende, en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de fórmula (III),
en donde n es desde 10 a 1.000 y NHT20 es un polipéptido 20 T20 unido covalentemente a través de su grupo α-amino terminal. En una realización n es aproximadamente 225, por ejemplo 227.
La presente invención además proporciona métodos de inhibición de la infección por VIH que comprende la 25 administración a un paciente de una composición farmacéutica que comprende, en mezcla con un excipiente farmacéuticamente acceptable, de un compuesto de formula
(I),
en donde R1, m, n, p, y NHT20 son tal como se han definido anteriormente.
Los polipéptidos T20 pegilados se administran generalmente en forma de polipéptidos T20 (no pegilados). 5 No obstante, se pueden realizar modificaciones, para conseguir ventajas de las propiedades farmacocinéticas de los polipéptidos T20 pegilados.
En el método de inhibición de VIH de la invención, la composición farmacéutica se puede administrar mediante 10 cualquier via y ruta deseada. En un método preferido el polipéptido T20 pegilado se administra en forma de una solución o suspensión inyectable. Preferiblemente, la solución o suspensión inyectable se administra mediante inyección subcutánea o intravenosa. 15
En otro método preferido, el polipéptido T20 pegilado se administra a través de un dispositivo de liberación transdérmica, por ejemplo, un parche transdérmico.
En el método de inhibición de VIH de la invención, la composición farmacéutica se puede administrar en cualquier 20 dosis y escala apropiada. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar de cualquier forma y cualquier via y ruta, deseadas. Generalmente, no obstante, los polipéptidos T20 pegilados de la presente invención se administran parenteralmente, por ejemplo, en forma de 25 soluciones inyectables.
La determinación de la cantidad terapéuticamente efectiva está dentro del conocimiento del campo, y la
cantidad o dosis terapéuticamente efectiva de un polipéptido T20 pegilado de acuerdo con esta invención puede variar y se deberá ajustar a los requerimientos individuales de cada caso en particular. En general, en el caso de administración parenteral a humanos adultos con un 5 peso de aproximadamente 70 Kg, una dosis diaria de alrededor de 5 mg hasta alrededor de 300 mg, preferiblemente desde alrededor de 50 mg hasta alrededor de 200 mg, debería ser la apropiada, aunque el límite superior se podrá exceder siempre que se crea indicado. La dosis se 10 puede administrar como una dosis única, en dosis divididas o en forma de infusión continua. Se pueden emplear administraciones diarias y más preferiblemente semanales.
La presente invención también proporciona un método de inhibición de la infección por VIH que comprende la 15 administración de una composición farmacéutica que comprende, en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de fórmula (I),
en donde R1 es metoxi, m es 1, n es desde 100 a 750, y p es 3. 20
También se contempla dentro del alcance de la invención un método para inhibir la infección por VIH que comprende la administración de una composición farmacéutica que comprende, en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de fórmula (III), 25
en donde n es desde 10 a 1.000 y NHT20 es un polipéptido T20 covalentemente unido a través de su grupo α-amino terminal. En una realización n es aproximadamente 225, por
ejemplo 227.
Los siguientes ejemplos se proporcionan además para ilustrar los compuestos, composiciones, y métodos de la presente invención. Estos Ejemplos son tan sólo ilustrativos y no intentan poner límite al alcance de la 5 invención de ningún modo.
Preparación de PEG10K-butanoaldehído
El mPEG de peso molecular 10.000 (30,0 g, 3 mmol) en 240 mL de tolueno se secó azeotrópicamente a reflujo 10 durante 2 horas, seguido de la eliminación de 120 mL de tolueno. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y entonces se añadió terc-butóxido potásico (0,68 g, 6 mmol) en 20 mL de terc-butanol absoluto y 20 ml de tolueno a la solución de PEG. La mezcla de reacción se 15 agitó durante dos horas a temperatura ambiente bajo argón. Se añadió terc-butil bromoacetato (1,00 mL, 6,75 mmol) a la reacción mediante una jeringa y la reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente bajo argón. La solución de reacción entonces se condensó en un rotavapor. 20 El residuo precipitó por adición de dietil éter. El producto mPEG10k t-butil carboximetil éster precipitado se filtró y se secó al vacío. Rendimiento: 28 g. RMN (d6-DMSO): 1.40 ppm (t, 9H, -CH3); 3.21 ppm (s, -OCH3); 3.50 ppm (s, -O-CH2CH2-O-); 3.96 ppm (s, 2H, -O-CH2-COO-). 25
El mPEG10k t-butil carboximetil éster (26,5 g) entonces se disolvió en 350 mL de hidróxido sódico 1N y la solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El
pH de la mezcla se ajustó a 2,5 por adición de ácido clorhídrico 6 N, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró, y precipitó en dietil éter. El producto ácido m-PEG10k-carboximetílico se recogió por filtración y se secó 5 al vacío. Rendimiento: 24 g. RMN (d6-DMSO): 3,21 ppm (s, -OCH3); 3,5 ppm (s, -O-CH2CH2-O-); 3,99 ppm (s, 2H, -O-CH2-COOH).
El ácido mPEG10k-carboximetílico (6 g, 0,6 mmol) se disolvió entonces en diclorometano anhidro (30 mL) seguido 10 de la adición de 4-aminobutilraldehído dietilacetal (140 mL, 0,9 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (80 mg, 0,6 mmol), y diciclohexilcarbodiimida (160 mg, 0,78 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla de reacción se filtró, se concentró, y 15 precipitó con una mezcla de 2-propanol y dietil éter (1:1). El producto mPEG10k-butanoacetal se secó al vacío durante toda la noche. Rendimiento: 5,4 g. RMN (d6-DMSO): 1,07-1,12 ppm (t, 6H, (-O-CH2-CH3)2); 1,46 ppm (m, 4H, -NHCH2CH2CH2-CH-); 3,08-3,11 ppm (q, 2H, -NHCH2CH2CH2-CH-); 3,21 ppm (s, -20 OCH3); 3,5 ppm (s, -O-CH2CH2-O-); 3,85 ppm (s, 2H, -O-CH2-CO-NH-); 4,44 ppm (t, 1H, -NHCH2CH2CH2-CH-); 7,67 ppm (-NH-).
mPEG10k-butanoacetal (2 g, 0,2 mmol) entonces se disolvió en 20 mL de 80% CF3COOH y la solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El pH de la 25 mezcla se ajustó a 6,0 por adición de una solución 1 N de NaOH, y se añadió cloruro sódico (10 p %) y entonces el pH de la solución se ajustó a 7,0 por adición de 1 N NaOH. La
mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró, y precipitó en dietil éter. El producto mPEG10k-butanoaldehído se recogió por filtración y se secó al vacío. Rendimiento: 1,7 g. RMN (d6-DMSO): 3,21 ppm (s, -OCH3); 3,5 ppm (s, -O-5 CH2CH2-O-); 3,85 ppm (s, 2H, -O-CH2-CO-NH-); 7,67 ppm (-NH-); 9,66 ppm (-CHO-).
Ejemplo 2
Pegilación de T20 con PEG10K-butanoaldehído
El butanoaldehído de PEG 10kDa (del Ejemplo 1) se 10 añadió a 15 mg de T20 (pureza 93,7 %) en 3,0 mL de tampón (50 mM fosfato potásico pH 6,5) en una proporción molar de 5 moles de reactivo por un mol de T20. El polipéptido T20 se desaciló en el extremo α-amino, pero se protegió en el extremo carboxilo mediante -NH2. A la mezcla de reacción 10% 15 (V/V) de una solución 0,5 M de cianoborhidruro sódico en agua se añadió y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. El T20 pegilado se purificó a partir de la mezcla de reacción usando una cromatografía de intercambio iónico (QA). Un gradiente lineal con concentraciones de sal en 20 aumento desde 150 mM a 1 M NaCl en 20 mM Tris, pH 7,5 se usó para separar el T20 pegilado y el T20 no modificado.
Pegilación de T20 con mPEG10k-propionaldehído
Un propionaldehído de PEG 10kDa, con la estructura 25 siguiente se usó.
CH3-O-(CH2-CH2-O)227-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CHO
150 mg de mPEG10k-propionaldehído se añadieron a 15 mg
de T20 (pureza 93,7 %) en 3,0 mL de tampón (50 mM fosfato potásico pH 6,5) en una proporción molar de 5 moles de reactivo por un mol de T20. El polipéptido T1249 se desaciló en el extremo α-amino, pero se protegió en el extremo carboxilo por -NH2. 5
A la mezcla de reacción 10% (V/V) de la solución 0,5 M de cianoborhidruro sódico en agua se añadió y agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. El T20 pegilado se purificó a partir de la mezcla de reacción usando una cromatografía de intercambio iónico (QA). La estructura del polipéptido 10 T20 pegilado es la siguiente:
CH3-O-(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH2-NHT20 (III)
Un gradiente lineal con concentraciones de sales en aumento desde 150 mM a 1 M NaCl en 20 mM Tris, pH 7,5 se usó para separar el T20 pegilado y el T20 no modificado. 15
Ejemplo 4
Concentración de Inhibidor para el T20 pegilado
La susceptibilidad fenotípica se cuantifica normalmente en términos de CI50 o CI90 una medida de la concentración de fármaco necesaria para inhibir el 50% o 20 90%, respectivamente, de crecimiento o carga viral.
La concentración inhibitoria 50 y la concentración inhibitoria 90 resulta del T20 pegilado con PEG10K-propionaldehído (Ejemplo 3) y T20 pegilado con mPEG10k-butanoaldehído (Ejemplo 2) como se han reproducido en la 25 Tabla 1 posterior:
- T20 pegilado
- CI50 (μg/mL) CI90 (μg/mL)
- T20 pegilado con
- 0,261 3,074
- mPEG10k-propionaldehído (Ejemplo 3)
- T20 pegilado con PEG10K-butanoaldehído (Ejemplo 2)
- 0,266 2,536
Tabla 1: Resultados de la concentración inhibitoria 50 y la concentración inhibitoria 90.
Los valores CI50 y CI90 se determinaron de acuerdo con el Ejemplo 5.
Ensayos antivirales cMAGI/MAGI
Estos ensayos puntúan para la reducción de la titulación del virus infeccioso empleando las líneas celulares indicadoras MAGI (Activación Multinuclear del Indicador de Galactosidasa) o el cMAGI derivado que expresa 10 CCR5. La línea celular MAGI deriva de las células parentales HeLa por introducción de genes para CD4 y un marcador b-gal conducido por LTR para VIH-1 con un vector retrovirus amfotrófico (Kimpton J, Emerman M, J Virol 66:2232-9, 1992). La línea celular cMAGI se derivó de la 15 línea celular MAGI por introducción del gen CCR5 usando el vector retroviral amfotrófico, PA317 (Chackerian B, Long EM, Luciw PA, Overbaugh J, J Virol 71:3932-9, 1997.). Las células cMAGI soportan la replicación del NSI (R5) primario aislado y los virus X4 adaptados al laboratorio, mientras 20 que las células MAGI soportan la replicación sólo de los virus X4. Ambas líneas celulares explotan la capacidad de VIH-1 para transactivar la expresión del gen marcador de la
b-galactosidasa conducido por VIH-LTR. El marcador b-gal se ha modificado para localizarse en el núcleo y se puede detectar en el sustrato X-gal como una tinción nuclear intensa a pocos días de la infección. El número de núcleos teñidos pueden así interpretarse como igual al número de 5 viriones infectivos en el inóculo prueba si sólo hay un ciclo por infección antes de la tinción.
Un inhibidor de la infección y de la fusión célula-célula, por ejemplo, T20 o T1249 (Wild C, Greenwell T, Matthews T, AIDS Res Hum Retroviruses 9:1051-3, 1993), se 10 añadió 24 hrs post-infección con el fin de permitir la lectura que confidencialmente representa un ciclo simple de infección. Las células infectadas se enumenaron utilizando un CCD-imager y tanto primariamente como en el laboratorio los aislamientos adaptados mostraron un relación lineal 15 entre la carga del virus y el número de células infectadas visualizadas por el imager. En los ensayos de MAGI y cMAGI una reducción del 50% en el título infeccioso (Vn/Vo = 0,5) es significante y proporciona el valor de corte primario para el aseguramiento de la actividad anti-viral. Una 20 reducción del 90% en el título infeccioso (Vn/Vo) se usó como valor de corte adicional en el aseguramiento de la actividad antiviral.
Cada dilución del compuesto a ensayar se ensayó por duplicado contra un inoculo viral ajustado a un rendimiento 25 aproximado de 1500-2000 células infectadas/pocillo de una placa microtitulada de 48 pocillos. El compuesto a ensayar se añadió a las células cMAGI o MAGI, seguido del inoculo
viral, y 24 hrs después, un inhibidor de la infección y de la fusión célula-célula (Wild C, Greenwell T, Matthews T, AIDS Res Hum Retroviruses 9:1051-3, 1993) se añadió para prevenir ciclos secundarios de infección y extensión del virus célula-célula. Las células se cultivaron durante 2 5 días más, se fijaron y se tiñeron con el sustrato X-gal para detectar las células infectadas. El número de células infectadas durante cada dilución del compuesto a ensayar y el control se determinaron con el CCD-imager. La CI50 se define como la dilución de un compuesto a ensayar que 10 resulta en una reducción del 50% en el título de virus infeccioso. La CI90 se define como la dilución resultante en un 90% de reducción en el título infeccioso.
LISTADO DE SECUENCIAS
<110> BAILON, Pascal Sebastián 15
WON, Chee-Youb
<120> Polipéptido T20 pegilado
<130> 21328US
<150> US 60/398.195
<151> 2002-07-24 20
<160> 1
<170> PatentIn versión 3.1
<210> 1
<211> 36
<212> PRT 25
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica derivada sintéticamente
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> El residuo 36 está modificado opcionalmente con un grupo amino. 5
<400> 1
Claims (14)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de fórmula (I):O║R1-(CH2CH2O)n-CH2CH2-O-(CH2)m-C-NH-(CH2)p-CH2-NHT20 (I) 5en dondeR1 es un grupo de cabeza,m es de 1 a 17,n es de 10 a 1.000,p es de 1 a 3, y 10NHT20 es un polipéptido T20 unido covalentemente a través de su grupo α-amino terminal.
- 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona del grupo consistente de halógeno, epóxido, maleimida, disulfuro de ortopiridilo, tosilato, 15 isocianato, hidrato de hidrazina, haluro cianúrico, N-succinimidiloxi, sulfo-N-succinimidiloxi, 1-benzotriazolil-oxi, 1-imidazoliloxi, p-nitrofeniloxi, yO║ 20-CH2CH2-O-(CH2)m-C-NH-(CH2)p-CHO.
- 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde p es 3.
- 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde p es 3, R1 es metoxi, m es 1, y n es de 100 a 750. 25
- 5. Un compuesto de fórmula:CH3-O-(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CH2-NHT20 (III)en donde n es de 10 a 1.000 y NHT20 es un polipéptidoT20 unido covalentemente a través de su grupo α-amino terminal.
- 6. Una composición farmacéutica que comprende, en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de fórmula: 5O║R1-(CH2CH2O)n-CH2CH2-O-(CH2)m-C-NH-(CH2)p-CH2-NHT20 (I)en dondeR1 es un grupo de cabeza 10m es de 1 a 17,n es de 10 a 1.000,p es de 1 a 3, yNHT20 es un polipéptido T20 unido covalentemente a través de su grupo α-amino terminal. 15
- 7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en donde p es 3, R1 es metoxi, m es 1, y n es de 100 a 750.
- 8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 en forma de un polvo liofilizado. 20
- 9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 en forma de una solución o suspensión inyectable.
- 10. El uso de una composición farmacéutica que comprende, en mezcla con un excipiente farmacéuticamente 25 aceptable, un compuesto de fórmula I, para la preparación de un medicamento para la inhibición de la infección por VIH.O║R1-(CH2CH2O)n-CH2CH2-O-(CH2)m-C-NH-(CH2)p-CH2-NHT20 (I)en dondeR1 es un grupo de cabeza 5m es de 1 a 17,n es de 10 a 1.000,p es de 1 a 3, yNHT20 es un polipéptido T20 unido covalentemente a través de su grupo α-amino terminal. 10
- 11. Un uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la composición farmacéutica se administra en una cantidad desde alrededor de 50 mg a alrededor de 200 mg por día.
- 12. Un uso de acuerdo con la reivindicación 10, en 15 donde la composición farmacéutica se administra en una cantidad desde alrededor de 300 mg hasta alrededor de 1500 mg por semana en una dosis única.
- 13. El uso de una composición farmacéutica, que comprende, en mezcla con un excipiente farmacéuticamente 20 aceptable, un compuesto de fórmula I, para la preparación de un medicamento para la inhibición de la infección por VIH.O║ 25R1-(CH2CH2O)n-CH2CH2-O-(CH2)m-C-NH-(CH2)p-CH2-NHT20 (I)en dondeR1 es metoxi,m es 1,n es desde 100 a 750,p es 3, yNHT20 es un polipéptido T20 unido covalentementa a 5 través de su grupo α-amino terminal.
- 14. Un proceso para la unión de una molécula de polietilenglicol a un polipéptido T20 que comprende la reacción de un polipéptido T20 con un aldehído de polietilenglicol de fórmula: 10O║R1-(CH2CH2O)n-CH2CH2-O-(CH2)m-C-NH-(CH2)p-CHOen dondeR1 es un grupo de cabeza, 15m es de 1 a 17,n es de 10 a 1.000, yp es de 1 a 3;para producir un compuesto de fórmula:R1-(CH2CH2O)n-CH2CH2-O-(CH2)m-CO-NH-(CH2)p-CH2-NHT20 (I) 20en donde la molécula de aldehído de polietilenglicol está unida al grupo amino N-terminal del polipéptido T20.
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