ES2353297B1 - Procedimiento para la preparación de n-(1-feniletil)anilinas, sales, y solvatos de las mismas útiles como antagonistas de 5-ht6 de serotonina. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de
N-(1-feniletil)anilinas, sales, y
solvatos de las mismas útiles como antagonistas de
5-HT6 de serotonina.
La invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de
N-(1-feniletil)anilinas, sales, y
solvatos de las mismas, a intermedios nuevos, y al uso de los
intermedios en la preparación de antagonistas de
5-HT6 de serotonina.
Description
Procedimiento para la preparación de
N-(1-feniletil)anilinas, sales, y
solvatos de las mismas útiles como antagonistas de
5-HT6 de serotonina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de
N-(1-feniletil)anilinas, sales, y
solvatos de las mismas, a nuevos intermedios, y a la utilización de
los intermedios en la preparación de antagonistas de
5-HT6 de serotonina.
Se han identificado múltiples subtipos de
receptores (5-hidroxitriptamina o
5-HT) de serotonina. De particular interés es el
receptor de serotonina 5-HT-6, cuyo
gen humano fue clonado y caracterizado por Kohen et al.
(J. Neurochem. 66: 47-56, 1996). El receptor
5-HT6 (5-HT6R) estimula la adenilil
ciclasa a través del acoplamiento G(s) y regula varios
sistemas de neurotransmisores incluyendo glutamato, aspartato y
acetilcolina.
Los 5-HT6Rs se han localizado
principalmente en tubérculos olfativos, estriato, núcleo accumbens,
e hipocampo, hallando también niveles inferiores en las amígdalas y
el hipotálamo. El ARNm de 5-HT6 parece estar
presente casi exclusivamente en el cerebro con poca evidencia de su
presencia en los tejidos periféricos. Por lo tanto, se ha propuesto
el antagonismo de 5-HT6 como una estrategia
prometedora para el tratamiento del deterioro cognitivo asociado
con trastornos neuropsiquiátricos (por ejemplo, enfermedad de
Alzheimer, trastornos afectivos bipolares, Parkinson,
esquizofrenia) sin tener potenciales efectos secundarios
periféricos.
Como tales, los compuestos con una mayor
afinidad y selectividad por el receptor 5-HT6
representan un potencial real para el tratamiento de la disfunción
cognitiva. En una serie de estudios se han identificado varios
antagonistas de 5-HT6R, por ejemplo, por Isaac, M.
et al. (2000) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
10: 1719-1721); y en publicaciones de patentes tales
como WO00/34242, WO99/37623, WO99/42465, y WO99/02502.
De particular interés son los compuestos
descritos en WO06/081332 que tienen actividad antagonista del
receptor 5-HT6 y se cree que son útiles en el
tratamiento o la prevención de la obesidad y la diabetes tipo II,
así como en el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema
nervioso central tales como ansiedad, depresión, ataques de pánico,
trastornos de memoria, trastornos del sueño, trastornos por apetito
desenfrenado, migraña, anorexia, bulimia, trastornos obsesivos
compulsivos, psicosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, corea de Huntington y/o esquizofrenia, abuso de drogas,
y Trastornos por Déficit de Atención con Hiperactividad (ADHD).
Entre los compuestos descritos en WO06/081332,
se ha hallado que el Compuesto A (sal de clorhidrato de
[1-(5-Cloro-2,3-dimetoxi-fenil)-etil]-(2-metanosulfonil-5-piperacin-1-il-fenil)-amina),
es un antagonista del receptor 5-HT6 (K = 4 nM)
altamente selectivo (más de 100 veces el margen de seguridad para
más de 70 receptores ensayados), con una excelente biodisponibilidad
en perros (F = 81%) y vida media (T1/2 = 5 h) después de la
administración oral (5 mg/kg). El Compuesto A también mostró una
inhibición de CYP no significativa (IC_{50} > 7,5 mM para
CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19; IC_{50} = 7,8 \muM para
CYP2D6) y posee una excelente estabilidad (HLM = > 90 minutos).
Se indica que en estudios in vivo, el Compuesto A induce una
reducción significativa en la ingesta de alimentos y el peso
corporal en ratas y ratones después de la dosificación subcrónica
(10 y 30 mg/kg qd, i.p.).
Según la ruta sintética general y el
procedimiento descrito en el Ejemplo 25 de la solicitud de patente
mencionada anteriormente, el Compuesto A puede prepararse mediante
la reacción de una feniletil amina con el benceno sustituido
apropiado en presencia de la base N,N-diisopropiletilamina, y
el disolvente acetonitrilo o DMF, seguido de la reacción del
producto resultante purificado con piperacina en presencia de la
misma base.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar una ruta sintética alternativa para la preparación del
Compuesto A y N-(1-feniletil)anilinas
en general, así como sales y solvatos de las mismas.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar una ruta sintética alternativa para la preparación del
Compuesto A y N-(1-feniletil)anilinas
en general, así como sales y solvatos de los mismos, donde dicha
ruta puede mejorar por lo menos uno o más de los siguientes
parámetros relacionados con el procedimiento, es decir, pureza,
rendimiento, simplificación de la ruta sintética, uso de
procedimientos "one-pot", uso de condiciones
accesibles, uso de condiciones respetuosas con el medio ambiente,
uso de reactivos no tóxicos, mejor procesabilidad de los reactivos,
procedimiento adaptable a escala industrial.
En uno de los diversos intentos para diseñar y
evaluar un procedimiento sintético optimizado para la producción
industrial del Compuesto A y
N-(1-feniletil)anilinas en general,
los inventores han hallado sorprendentemente que dichos compuestos
se pueden preparar haciendo reaccionar una fenilamina con un
benzaldehído sustituido deseado, dando lugar a la correspondiente
N-bencilidenanilina, que puede reaccionar posteriormente con
un metilo nucleófilo, dando lugar de este modo a la estructura base
buscada de
N-(1-feniletil)anilinas.
\newpage
La N-bencilideanilina es un reactivo
particularmente útil ya que contribuye a una mejor ruta en la
preparación de
N-(1-feniletil)anilinas, ofrece
versatilidad a la ruta y permite la adaptación a escala industrial
del procedimiento.
Este procedimiento sintético optimizado es
adecuado para la producción industrial ya que permite la producción
de N-(1-feniletil)anilinas con mayores
rendimientos, tal y como se demostrará en los ejemplos ilustrados
más adelante.
En una realización particular, este
procedimiento sintético optimizado conlleva la ventaja adicional de
que puede realizarse en un procedimiento de
"one-pot", tal y como se describirá en la parte
experimental.
Una realización de la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula (X), y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del
mismo,
comprendiendo dicho procedimiento
la reacción de un compuesto de formula (IX) con un metilo nucleófilo
en un disolvente orgánico a una temperatura entre -100 y
50ºC;
donde en cada uno de los compuestos
de fórmula (IX) y (X),
independientemente,
Y
\hskip0.6cmes halo o
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3-7}, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, -C(=O)-R^{7}, o un grupo protector;
- n
- representa cero, 1, 2, 3, ó 4;
- X
- es -SO_{2}- o -S-;
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
y R^{6} son, cada uno independientemente, hidrógeno; halo; alcoxi
C_{1-3}; o dos sustituyentes adyacentes del grupo
de R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} que junto con los
dos átomos de carbono del anillo de benceno al que están unidos,
forman el
anillo
donde
- p
- es 2, 3, 4, 5, ó 6; y
- R^{7}
- es alquilo C_{1-6} o amino.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula (IX), tal y como se ha definido en el párrafo anterior,
comprendiendo dicho procedimiento la reacción de un compuesto de
fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII) en condiciones
deshidratantes, utilizando opcionalmente un agente desecante, y
opcionalmente en presencia de un catalizador,
donde
Y, R^{1}, n, X, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, y R^{6} son tal y como se han definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención
proporciona una combinación de los procedimientos anteriores en un
procedimiento de "one-pot".
Realizaciones adicionales de la presente
invención están dirigidas a compuestos per se. Una de estas
realizaciones proporciona los compuestos de fórmula (IX), en los
que
Y
\hskip0.6cmes halo, o
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3-7}, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, -C(=O)-R^{7}, o un grupo protector;
- n
- representa cero, 1, 2, 3, ó 4;
- X
- es -SO_{2}- o -S-;
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
y R^{6} con, cada uno independientemente, hidrógeno; halo; alcoxi
C_{1-3}; o dos de entre R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, y R^{6} adyacentes que junto con los dos átomos
de carbono del anillo de benceno al que están unidos, forman el
anillo
donde
- p
- es 2, 3, 4, 5, ó 6; y
- R^{7}
- es alquilo C_{1-6} o amino.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra de estas realizaciones proporciona
compuestos de fórmula (X) per se, en los que
- Y
- es halo;
- X
- es -S-;
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
y R^{6} son, cada uno independientemente, hidrógeno; halo; alcoxi
C_{1-3}; o dos de entre R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, y R^{6} adyacentes que junto con los dos átomos
de carbono del anillo de benceno al que están unidos, forman el
anillo
donde
- p
- es 2, 3, 4, 5, o 6,
\vskip1.000000\baselineskip
Otra de estas realizaciones proporciona
compuestos de fórmula (VI) per se,
en los
que
Y
\hskip0.6cmes
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3-7}, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, -C(=O)-R^{7}, o un grupo protector;
- n
- representa cero, 1, 2, 3, ó 4;
- X
- es -SO_{2}-; y
- R^{7}
- es alquilo C_{1-6} o amino.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre las realizaciones adicionales de la
presente invención se incluyen la utilización de compuestos
comprendidos por las fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI),
(VII), (VIII), (IX), (X), (Xa), (Xb), y (Xc), como intermedios en
la preparación de antagonistas de 5-HT6 de
serotonina, particularmente aquellos compuestos de fórmula (IX),
(X), y (VI).
Tal y como se utiliza anterior y posteriormente
en la presente invención el término halo es genérico para fluoro,
cloro, bromo y yodo. De manera similar, el término haluro es
genérico para flúor, cloro, bromo y yodo.
El término alquilo C_{1-3}
como grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburos
saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 3 átomos
de carbono, tales como metilo, etilo, propilo,
1-metiletilo; alquilo C_{1-6}
como grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburos
saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos
de carbono, tales como el grupo definido para alquilo
C_{1-3}, y n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, tert-butilo, pentilo,
hexilo, 2-metilbutilo, y similares.
El término alcoxi C_{1-3}
significa alquiloxi C_{1-3} o un radical alquil
C_{1-3} éter, donde el término alquilo
C_{1-3} es tal y como se ha definido
anteriormente. Entre los ejemplos de radicales alquil
C_{1-3} éter se incluyen metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, y similares. Alcoxi
C_{1-6} significa alquiloxi
C_{1-6} o un radical alquilo
C_{1-6} éter, donde el término alquilo
C_{1-6} es tal y como se ha definido
anteriormente. Entre los ejemplos de radicales alquil
C_{1-6} éter adecuados se incluyen aquellos
definidos para alcoxi C_{1-3}, y
n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi,
tert-butoxi, pentoxi, hexoxi,
2-metilbutoxi, y similares.
El término cicloalquilo
C_{3-7} es genérico para ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "grupo protector" en R^{1} se
refiere a uno o más sustituyentes eliminables de manera selectiva
en el grupo amino del anillo, utilizado habitualmente para bloquear
o proteger la funcionalidad del grupo amino frente a reacciones
laterales indeseables durante los procedimientos sintéticos e
incluye todos los grupos protectores de amino convencionales. Entre
los ejemplos de grupos protectores de amino se incluyen los grupos
protectores que bloquean uretanos, tales como
t-butoxi-carbonilo (Boc),
2-(4-bifenilil)propil(2)oxicarbonilo
(Bpoc), 2-fenilpropil(2) oxicarbonilo (Poc),
2-(4-xenil)isopropoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, 1,
1-difeniletil(1)-oxicarbonilo,
1,1-difenilpropil(1)oxicarbonilo,
2-(3,5-dimetoxifenil)propil(2)-oxicarbonilo
(Ddz),
2-(p-5-toluil)propil(2)oxicarbonilo,
1-metilciclopentaniloxicarbonilo,
ciclohexaniloxicarbonilo,
1-metilciclohexaniloxicarbonilo,
2-metilciclohexaniloxicarbonilo, etoxicarbonilo,
2-(4-toluilsulfonil)etoxicarbonilo,
2-(metilsulfonil)-etoxicarbonilo,
2-(trifenilfosfino)-etoxicarbonilo,
9-fluoroenilmetoxicarbonilo (Fmoc),
2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo,
1-(trimetilsililmetil)prop-1-eniloxicarbonilo,
5-benzisoxalilmetoxicarbonilo,
4-acetoxibenciloxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo,
tribromoetoxicarbonilo, 2-etinil(2)
propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo,
isoborniloxicarbonilo, 1-piperidiloxicarbonilo,
benciloxicarbonilo (Z o Cbz),
4-fenilbenciloxicarbonilo,
2-metilbenciloxi-carbonilo,
\alpha-2,4,5,-tetrametilbenciloxicarbonilo (Tmz),
4-metoxibenciloxicarbonilo,
4-fluorobenciloxicarbonilo,
4-clorobenciloxicarbonilo,
3-clorobenciloxicarbonilo,
2-clorobenciloxicarbonilo,
diclorobenciloxicarbonilo,
4-bromobenciloxicarbonilo,
orto-bromobenciloxicarbonilo,
3-bromobenciloxicarbonilo,
4-nitrobenciloxicarbonilo,
4-cianobenciloxicarbonilo, 4-(deciloxi)
benciloxicarbonilo, y similares; el grupo benzoilmetilsulfonilo, el
grupo ditiasuccinoilo (Dts), el grupo 2-(nitro)fenilsulfenilo
(Nps), el grupo óxido de difenilfosfina, y similares. Los
compuestos de grupo protector de amino utilizados normalmente no son
críticos siempre y cuando el grupo amino derivado sea estable para
las condiciones de las reacciones posteriores y puedan eliminarse en
el punto apropiado sin romper el resto del compuesto.
Debe indicarse que las posiciones de los
radicales en cualquier grupo molecular utilizado en las definiciones
pueden estar en cualquier punto de dicho grupo siempre y cuando
sean químicamente estables.
Entre los radicales utilizados en las
definiciones de las variables se incluyen todos los posibles
isómeros a menos que se indique lo contrario. Por ejemplo, pentilo
incluye 1-pentilo, 2-pentilo y
3-pentilo.
Cuando cualquier variable aparece más de una vez
en cualquier constituyente, cada definición es independiente.
El término "sal" tal y como se menciona en
la presente invención significa que comprende cualquier sal estable,
que puedan formar los compuestos de la presente invención, en
particular aquellos compuestos fórmula (X), (Xa), (Xb), y (Xc). Se
prefiere las sales farmacéuticamente aceptables, que son formas de
sales no tóxicas. Las sales que no son farmacéuticamente aceptables
también están comprendidas en el alcance de la presente invención,
cuando se refieren a intermedios que son útiles en la preparación de
los compuestos farmacéuticamente activos finales.
El término "solvato" se refiere a aquellas
formas cristalinas de los compuestos de fórmula (X), (Xa), (Xb), o
(Xc) que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas
de disolvente. Dado que el agua es un disolvente, los solvatos
también incluyen hidratos. El término "pseudopolimorfo" es
sinónimo de solvato ya que se aplica a formas cristalinas
polimórficas que tienen moléculas de disolvente incorporadas en sus
estructuras de red. Algunos ejemplos de solvatos son hidratos y
alcoholatos tales como metanolatos o etanolatos.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (X) y
sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
comprendiendo dicho procedimiento
la reacción de un compuesto de fórmula (IX) con un metilo nucleófilo
en un disolvente orgánico a una temperatura entre -100 y
50ºC;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde en cada uno de los compuestos
de fórmula (IX) y (X),
independientemente,
Y
\hskip0.6cmes halo o
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3-7}, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, -C(=O)-R^{7}, o un grupo protector;
- n
- representa cero, 1, 2, 3, ó 4;
- X
- es -SO_{2}- o -S-;
\newpage
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
y R^{6} son, cada uno independientemente, hidrógeno; halo; alcoxi
C_{1-3}; o dos sustituyentes adyacentes del grupo
de R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} que junto con los
dos átomos de carbono del anillo de benceno al que están unidos,
forman el
anillo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- p
- es 2, 3, 4, 5, ó 6; y
- R^{7}
- es alquilo C_{1-6} o amino.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, la presente invención se
refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula (IX),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
comprendiendo dicho procedimiento
la reacción de un compuesto de formula (VII) con un compuesto de
formula (VIII) en condiciones deshidratantes, opcionalmente
utilizando un agente desecante y opcionalmente en presencia de un
catalizador,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde
Y
\hskip0.6cmes halo o
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3-7}, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, -C(=O)-R^{7}, o un grupo protector;
- n
- representa cero, 1, 2, 3, ó 4;
- X
- es -SO_{2}- o -S-;
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
y R^{6} son, cada uno independientemente, hidrógeno; halo; alcoxi
C_{1-3}; o dos sustituyentes adyacentes del grupo
de R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} que junto con los
dos átomos de carbono del anillo de benceno al que están unidos,
forman el
anillo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- p
- es 2, 3, 4, 5, ó 6; y
- R^{7}
- es alquilo C_{1-6} o amino.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se
refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula (X),
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
comprendiendo dicho procedimiento
la reacción de un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de
fórmula(VIII) en condiciones deshidratantes, opcionalmente
utilizando un agente desecante, y opcionalmente en presencia de un
catalizador,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
obteniéndose así un compuesto de
fórmula
(IX)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y seguidamente se adiciona a la
mezcla de reacción un metilo nucleófilo en un disolvente orgánico a
una temperatura entre -100 y
50ºC;
donde en los compuestos de fórmula (VII),
(VIII), (IX), y (X)
Y
\hskip0.6cmes halo o
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3-7}, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, -C(=O)-R^{7}, o un grupo protector;
- n
- representa cero, 1, 2, 3, ó 4;
- X
- es -SO_{2}- o -S-;
\newpage
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
y R^{6} son, cada uno independientemente, hidrógeno; halo; alcoxi
C_{1-3}; o dos sustituyentes adyacentes del grupo
de R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} que junto con los
dos átomos de carbono del anillo de benceno al que están unidos,
forman el
anillo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- p
- es 2, 3, 4, 5, ó 6; y
- R^{7}
- es alquilo C_{1-6} o amino.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se
refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula (X), y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del
mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
comprendiendo dicho procedimiento
la reacción de un compuesto de fórmula (IX) con un metilo nucleófilo
en un disolvente orgánico a una temperatura entre -100 y
50ºC;
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en el que el compuesto de fórmula
(IX) se obtiene mediante la reacción de un compuesto de formula
(VII) con un compuesto de fórmula (VIII) en condiciones
deshidratantes, opcionalmente utilizando un agente desecante, y
opcionalmente en presencia de un
catalizador;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde en cada uno de los compuestos
de fórmula (VII), (VIII), (IX), y (X),
independientemente,
Y
\hskip0.6cmes halo o
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3-7}, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, -C(=O)-R^{7}, o un grupo protector;
- n
- representa cero, 1, 2, 3, ó 4;
- X
- es -SO_{2}- o -S-;
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
y R^{6} son, cada uno independientemente, hidrógeno; halo; alcoxi
C_{1-3}; o dos sustituyentes adyacentes del grupo
de R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} que junto con los
dos átomos de carbono del anillo de benceno al que están unidos,
forman el
anillo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- p
- es 2, 3, 4, 5, ó 6; y
- R^{7}
- es alquilo C_{1-6} o amino.
\newpage
Para facilitar la descripción y la
interpretación, los procedimientos descritos anteriormente se pueden
representar mediante el siguiente esquema 1,
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
Etapa (VII) + (VIII) \rightarrow
(IX)
La reacción de un compuesto de fórmula (VII) con
un compuesto de fórmula (VIII) que da lugar a un compuesto de
fórmula (IX) se lleva a cabo en condiciones deshidratantes,
opcionalmente utilizando un agente desecante, y opcionalmente en
presencia de un catalizador.
En una realización de la presente invención, las
condiciones deshidratantes utilizadas en la reacción de un
compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII) son la
eliminación azeotrópica de agua de un disolvente orgánico, o
mediante la utilización de tamices moleculares, entre otros. El
disolvente orgánico se puede seleccionar entre benceno, tolueno,
tetrahidrofurano, xileno, y diclorometano. Preferiblemente, el
disolvente orgánico es tolueno o tetrahidrofurano.
En una realización de la presente invención, la
reacción de un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de
fórmula (VIII) se puede llevar a cabo en presencia de un agente
desecante. Los agentes desecantes adecuados se pueden seleccionar
entre otros de MgSO_{4} anhidro, NaSO_{4} anhidro y tamices
moleculares. Preferiblemente, el agente desecante se selecciona
entre MgSO_{4} anhidro, NaSO_{4} anhidro y tamices
moleculares.
En una realización de la presente invención, la
reacción de un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de
fórmula (VIII) se puede llevar a cabo sin la presencia de un agente
desecante.
En una realización de la presente invención, la
reacción de un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de
fórmula (VIII) se puede llevar a cabo en presencia de un
catalizador. Los catalizadores adecuados para esta reacción se
pueden seleccionar entre ácido canforsulfónico, ácido sulfúrico,
ácido p-toluenosulfónico, BF_{3}\cdotEt_{2}O,
SiO_{2}, TiCl_{4}, SnCl_{2}, ZnCl_{2},
Bi(OTf)_{3}, y AlCl_{3}, Preferiblemente, el
catalizador se selecciona entre ácido canforsulfónico, SiO_{2},
TiCl_{4}, y ácido p-toluenosulfónico.
En una realización de la presente invención, la
reacción de un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de
fórmula (VIII) se puede llevar a cabo en presencia de un
catalizador.
En una realización preferida de la presente
invención, la reacción de un compuesto de fórmula (VII) con un
compuesto de fórmula (VIII) se lleva a cabo bajo una combinación de
destilación azeotrópica y un agente desecante. En una realización
más preferida, la reacción de un compuesto de fórmula (VII) con un
compuesto de fórmula (VIII) se lleva a cabo bajo la eliminación
azeotrópica de agua con tolueno como disolvente orgánico y la
utilización de tamices moleculares como agente desecante.
En una reacción preferida de un compuesto de
fórmula (VII) con un compuesto de formula (VIII), bajo cualquiera
de las condiciones mencionadas en los párrafos anteriores, Y es
halo, y X es -S- en el compuesto de fórmula (VII). Estas
restricciones en el compuesto de formula (VII) dan lugar a un
aumento en el rendimiento de la reacción cuando se sintetiza el
compuesto de fórmula (IX).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa (IX) \rightarrow
(X)
La conversión de un compuesto de fórmula (IX) en
un compuesto de fórmula (X) comprende la reacción de un compuesto
de fórmula (IX) con un metilo nucleófilo en un disolvente orgánico a
una temperatura entre -100 y 50ºC.
En una realización de la presente invención, el
metilo nucleófilo utilizado en la conversión de un compuesto de
fórmula (IX) en un compuesto de fórmula (X) se puede seleccionar,
entre otros, de un haluro de metil magnesio y metil litio.
En una realización de la presente invención, el
disolvente orgánico utilizado durante la adición nucleófila se
puede seleccionar entre tetrahidrofurano (THF), heptanos, dioxano, y
tolueno, entre otros. Preferiblemente, el disolvente orgánico de
elección para la conversión de un compuesto de fórmula (IX) en un
compuesto de fórmula (X) es tolueno o THF, más preferiblemente
tolueno.
En una realización, cuando una o más de las
siguientes restricciones se aplican a un compuesto de fórmula
(IX):
- \bullet
- Y es halo;
- \bullet
- X es -S-;
la adición nucleófila sobre el compuesto de
fórmula (IX) se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura
entre -100 y -40ºC, más preferiblemente a una temperatura entre -85
y -70ºC.
\newpage
En una realización, cuando una o más de las
siguientes restricciones se aplican a un compuesto de fórmula
(IX):
- \bullet
- Y es
31
- \bullet
- R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3-7}, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, -C(=O)-R^{7}, o un grupo protector;
- \bullet
- n representa cero, 1, 2, 3, ó 4; y
- \bullet
- X es -SO_{2}-;
la adición nucleófila sobre un compuesto de
fórmula (IX) se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura
entre -40 y -10ºC, más preferiblemente a una temperatura entre -25 y
-20ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida de la presente
invención, la formación de un compuesto de fórmula (IX) y la adición
de un metilo nucleófilo para producir un compuesto de fórmula (X)
se lleva a cabo en un procedimiento "one-pot".
Este procedimiento "one-pot" permite la
simplificación y la economización del procedimiento, ya que evita
la separación y la purificación del compuesto de fórmula (IX). Como
tal, después de reaccionar el compuesto de fórmula (VII) con un
compuesto de fórmula (VIII) en condiciones deshidratantes,
opcionalmente utilizando un agente desecante, y opcionalmente en
presencia de un catalizador, la mezcla de reacción resultante -que
comprende el compuesto de fórmula (IX)- se enfría directamente a una
temperatura entre -100 y 50ºC y el metilo nucleófilo se añade en un
disolvente orgánico adecuado.
En aquellas realizaciones de la presente
invención, en las que en el compuesto obtenido de fórmula (X),
- \bullet
- Y es halo;
- \bullet
- X es -S-;
dicho compuesto de fórmula (X) puede reaccionar
adicionalmente para introducir los sustituyentes deseados -el
anillo heterocíclico opcionalmente sustituido y el grupo sulfonilo,
respectivamente- y obtener el producto final, es decir un compuesto
de fórmula (Xc), y las sales y solvatos del mismo.
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Como tal, las reacciones que el compuesto de
fórmula (X) puede experimentar en la preparación del compuesto de
fórmula (Xc) se pueden representar mediante el siguiente esquema
2,
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Como tal, en una realización, la presente
invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (Xa), y sales farmacéuticamente aceptables y
solvatos del mismo,
\newpage
comprendiendo dicho procedimiento
la reacción de un compuesto de fórmula (IX) con un metilo nucleófilo
en un disolvente orgánico a una temperatura entre -100 y
50ºC;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
dando lugar a un compuesto de
fórmula (X), que reacciona adicionalmente con un oxidante en un
disolvente seleccionado entre agua, uno o más disolventes
orgánicos, y mezclas de los mismos, obteniendo de este modo un
compuesto de fórmula (Xa), y sales farmacéuticamente aceptables y
solvatos del
mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde en cada uno de los compuestos
de fórmula (IX), (X), y (Xa),
independientemente,
Y
\hskip0.6cmes halo o
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3-7}, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, -C(=O)-R^{7}, o un grupo protector;
- n
- representa cero, 1, 2, 3, ó 4;
- X
- es -S-;
\newpage
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
y R^{6} son, cada uno independientemente, hidrógeno; halo; alcoxi
C_{1-3}; o dos sustituyentes adyacentes del grupo
de R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} que junto con los
dos átomos de carbono del anillo de benceno al que están unidos,
forman el
anillo
donde
- p
- es 2, 3, 4, 5, o 6; y
- R^{7}
- es alquilo C_{1-6} o amino.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se
refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula (Xb) o (Xc) y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos
del mismo,
comprendiendo dicho
procedimiento
- \bullet
- la reacción de un compuesto de fórmula (IX) con un metilo nucleófilo en un disolvente orgánico a una temperatura entre -100 y 50ºC;
- dando lugar a un compuesto de fórmula (X); o
- \bullet
- la reacción adicional del compuesto de fórmula (X) con un oxidante en un disolvente seleccionado entre agua, uno o más disolventes orgánicos, y mezclas de los mismos, obteniendo de este modo el compuesto de fórmula (Xa);
dicho compuesto de fórmula (X) o
(Xa) reacciona posteriormente con un compuesto de fórmula (IV) en un
disolvente orgánico, opcionalmente en presencia de una base, a una
temperatura entre 20 y
150ºC,
obteniendo de este modo compuestos
de fórmula (Xb) y (Xc),
respectivamente;
donde en cada uno de los compuestos
de fórmula (IV), (IX), (X), (Xa), (Xb), y (Xc), independientemente,
y cuando sea
aplicable,
- Y
- es halo;
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3-7}, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, -C(=O)-R^{7}, o un grupo protector;
- n
- representa cero, 1, 2, 3, ó 4;
- X
- es -SO_{2}- o -S-;
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
y R^{6} son, cada uno independientemente, hidrógeno; halo; alcoxi
C_{1-3}; o dos sustituyentes adyacentes del grupo
de R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} que junto con los
dos átomos de carbono del anillo de benceno al que están unidos,
forman el
anillo
donde
- p
- es 2, 3, 4, 5, ó 6; y
- R^{7}
- es alquilo C_{1-6} o amino.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se
refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula (Xc) y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del
mismo,
comprendiendo dicho procedimiento
la reacción de un compuesto de fórmula (IX) con un metilo nucleófilo
en un disolvente orgánico a una temperatura entre -100 y
50ºC;
dando lugar a un compuesto de
fórmula
(X),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
dicho compuesto de fórmula (X)
reacciona posteriormente con un compuesto de fórmula (IV) en un
disolvente orgánico, opcionalmente en presencia de una base, a una
temperatura entre 20 y
150ºC,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
obteniendo de este modo un
compuesto de fórmula
(Xb),
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
dicho compuesto de fórmula (Xb)
reacciona posteriormente con un oxidante en un disolvente
seleccionado entre agua, uno o más disolventes orgánicos, y mezclas
de los mismos, obteniendo de este modo un compuesto de fórmula
(Xc), y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del
mismo,
donde en cada uno de los compuestos
de fórmula (IV), (IX), (X), (Xb), y (Xc), independientemente, y
cuando sea
aplicable,
- Y
- es halo;
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3-7}, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, -C(=O)-R^{7}, o un grupo protector;
- n
- representa cero, 1, 2, 3, ó 4;
- X
- es -S-;
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
y R^{6} son, cada uno independientemente, hidrógeno; halo; alcoxi
C_{1-3}; o dos sustituyentes adyacentes del grupo
de R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} que junto con los
dos átomos de carbono del anillo de benceno al que están unidos,
forman el
anillo
donde
- p
- es 2, 3, 4, 5, ó 6; y
- R^{7}
- es alquilo C_{1-6} o amino.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa (X) \rightarrow
(Xa)
La producción de un compuesto de fórmula (Xa),
sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo, se realiza
mediante la reacción de un compuesto de fórmula (X) con un oxidante
en un disolvente seleccionado entre agua, uno o más disolventes
orgánicos, y mezclas de los mismos.
En una realización de la presente invención, el
oxidante se puede seleccionar entre ácido peracético, ácido
trifluoroperacético, oxone® (peroximonosulfato potásico),
H_{2}O_{2}, ácido
3-cloroperoxi-benzoico
(m-CPBA),
(\pm)-trans-2-(fenilsulfonil)-3-feniloxiaziridina,
oxaziridina, entre otros. Preferiblemente, el oxidante se
selecciona entre m-CPBA y oxone®, más
preferiblemente el oxidante es oxone®, que está comprendido en un
disolvente orgánico tal como agua, mezclas de agua con disolventes
orgánicos, o mezclas de disolventes orgánicos que incluyen, pero
sin limitación, a diclorometano, metanol, THF, dimetiléter, o metil
tert-butil éter (MTBE). También preferiblemente, el
disolvente que comprende el oxidante es una mezcla de agua y
disolventes orgánicos. Más preferiblemente, el oxidante se disuelve
en una mezcla de THF/MeOH/agua a una temperatura entre -20 y 60ºC,
preferiblemente a una temperatura entre 0 y 40ºC, y más
preferiblemente a una temperatura entre 15 y 25ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas (X) \rightarrow (Xb) y
(Xa) \rightarrow
(Xc)
La producción de un compuesto de fórmulas (Xb) o
(Xc), sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo, se
realiza mediante la reacción de un compuesto de fórmula (X) o (Xa),
respectivamente, con un compuesto de fórmula(IV) en un
disolvente orgánico, opcionalmente en presencia de una base, a una
temperatura entre 20 y 150ºC,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
obteniendo de este modo un
compuesto de fórmula (Xb) o (Xc), respectivamente, y las sales
farmacéuticamente aceptables y solvatos del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
El disolvente orgánico que se puede utilizar
durante la conversión de compuestos de fórmula (X) o (Xa) en
compuestos de fórmula (Xb) o (Xc), respectivamente, se puede
seleccionar entre tolueno, N-metilpirrolidinona
(NMP), dimetilformamida (DMF), dimetoxietano (DME), dimetilacetamida
(DMA), o dimetil sulfóxido (DMSO), preferiblemente DMSO, DMA, y
NMP, más preferiblemente DMA.
La base que se puede añadir opcionalmente a la
mezcla de reacción para la conversión de compuestos de fórmula (X)
o (Xa) en compuestos de fórmula (Xb) o (Xc), respectivamente, se
puede selecciona entre carbonato potásico, carbonato de cesio, y
trietilamina. En una realización preferida, la conversión de
compuestos de fórmula (X) o (Xa) en compuestos de fórmula (Xb) o
(Xc) se lleva a cabo en ausencia de base.
La conversión de compuestos de fórmula (X) o
(Xa) en compuestos de fórmula (Xb) o (Xc), respectivamente, se
puede llevar a cabo a una temperatura que varía entre 20 y 150ºC,
preferiblemente a una temperatura entre 80 y 150ºC, más
preferiblemente a una temperatura entre 120 y 140ºC, incluso más
preferiblemente a una temperatura entre 125 y 130ºC.
En una realización alternativa, el acoplamiento
de compuestos de fórmula (X) o (Xa) con un compuesto de fórmula
(IV) con el fin de obtener compuestos de fórmula (Xb) o (Xc),
respectivamente, se puede realizar en condiciones de acoplamiento
organometálico en un disolvente orgánico adecuado. Estas condiciones
de acoplamiento organometálico incluyen reacciones catalizadas por
paladio, condiciones Buchwald o Ullmann, entre otras.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa (Xb) \rightarrow
(Xc)
La producción de un compuesto de fórmula (Xc),
sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo, se realiza
mediante la reacción de un compuesto de fórmula (Xb) con un oxidante
en un disolvente seleccionado entre agua, uno o más disolventes
orgánicos, y mezclas de los mismos.
En una realización de la presente invención, el
oxidante se puede seleccionar entre ácido peracético, ácido
trifluoroperacético, oxone®, H_{2}O_{2}, m-CPBA,
(\pm)-trans-2-(fenilsulfonilo)-3-feniloxiaziridina,
oxaziridina, entre otros. Preferiblemente, el oxidante se
selecciona entre m-CPBA y oxone®, más
preferiblemente el oxidante es oxone®, que está comprendido en un
disolvente orgánico tal como agua, mezclas de agua con disolventes
orgánicos, o mezclas de disolventes orgánicos que incluyen, pero sin
limitación, a diclorometano, metanol, THF, dimetiléter, o MTBE.
También preferiblemente, el disolvente que comprende el oxidante es
una mezcla de agua y disolventes orgánicos. Más preferiblemente, el
oxidante se disuelve en una mezcla de THF/metanol/agua a una
temperatura entre -20 y 60ºC, preferiblemente a una temperatura
entre 0 y 40ºC, y más preferiblemente a una temperatura entre 15 y
25ºC.
Los compuestos de fórmula (X), (Xa), (Xb), y
(Xc) tienen al menos un centro de quiralidad y existen como formas
isoméricas estereoquímicamente. El término "formas isoméricas
estereoquímicamente" tal y como se utiliza en la presente
invención define todos los posibles compuestos formados por los
mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero que
tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son
intercambiables, y que dichos compuestos de fórmula (X), (Xa),
(Xb), o (Xc) pueden poseer.
En referencia a casos en los que (R) o (S) se
utilizan para designar la configuración absoluta de un átomo quiral
en un sustituyente, la designación se realiza tomando en
consideración el compuesto global y no el sustituyente aislado.
A menos que se mencione o indique lo contrario,
la designación química de un compuesto comprende la mezcla de todas
las posibles formas isoméricas estereoquímicamente, y que dichos
compuestos mencionados pueden poseer. Dicha mezcla puede contener
todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular
básica de dicho compuesto. Todas las formas isoméricas
estereoquímicamente de los compuestos de la presente invención en
forma pura o mezcladas entre sí se pretende que estén comprendidos
en el alcance de la presente invención.
Las formas estereoisoméricas puras de los
compuestos e intermedios tal y como se han mencionado anteriormente
se definen como isómeros sustancialmente libres de otras formas
enantioméricas o diastereoméricas de la misma estructura molecular
básica de dichos compuestos o intermedios. En particular, el término
"estereoisoméricamente pura" se refiere a compuestos o
intermedios que tienen un exceso estereoisomérico de por lo menos un
80% (es decir, un mínimo de un 90% de un isómero y un máximo de un
10% de los otros posibles isómeros) hasta un exceso
estereoisomérico del 100% (es decir, un 100% de un isómero y ninguno
del otro), más en particular, compuestos o intermedios que tienen
un exceso estereoisomérico del 90% hasta el 100%, incluso más en
particular que tiene un exceso estereoisomérico del 94% hasta el
100% y más en particular que tiene un exceso estereoisomérico de un
97% hasta un 100%. Los términos "enantioméricamente pura" y
"diastereoméricamente pura" deben entenderse de la misma
manera, pero entonces teniendo en cuenta el exceso enantiomérico, y
el exceso diastereomérico, respectivamente, de la mezcla en
cuestión.
Las formas estereoisoméricas puras de los
compuestos e intermedios de la presente invención se pueden obtener
mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica.
Por ejemplo, los enantiómeros se pueden separar entre sí mediante
la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos
o bases ópticamente activos. Algunos ejemplos de las mismas son
ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido
ditoluoiltartárico y ácido canforsulfónico. Alternativamente, los
enantiómeros se pueden separar mediante técnicas cromatográficas
utilizando fases estacionarias quirales. Dichas formas isoméricas
estereoquímicamente puras también pueden derivar de las
correspondientes formas isoméricas estereoquímicamente puras de los
materiales de partida apropiados, siempre y cuando la reacción
tenga lugar de manera estereoespecífica. Preferiblemente, si se
desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetiza
mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos
utilizarán de manera ventajosa materiales de partida
enantioméricamente puros.
Los racematos diastereoméricos de los compuestos
de fórmula (I) se pueden obtener por separado mediante métodos
convencionales. Los métodos apropiados de separación que se pueden
utilizar de manera ventajosa son, por ejemplo, la cristalización
selectiva y la cromatografía, por ejemplo, cromatografía en
columna.
Para algunos de los compuestos de fórmula (X),
(Xa), (Xb), o (Xc), sus sales, solvatos, y los intermedios
utilizados en la preparación de los mismos, la configuración
estereoquímica absoluta no se determinó experimentalmente. Un
experto en la materia es capaz de determinar la configuración
absoluta de dichos compuestos utilizando métodos conocidos en la
técnica tales como, por ejemplo, la difracción de rayos X.
La presente invención también pretende incluir
todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes
compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el
mismo número atómico, pero diferentes números másicos. A modo de
ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen
tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen
C-13 y C-14,
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
En el esquema 3, se representa una ruta
sintética que conduce al compuesto de fórmula (VII).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa (VI) \rightarrow
(VII)
El compuesto de fórmula (VII), un intermedio
útil en la preparación de compuestos de fórmulas (IX), (X), (Xa),
(Xb), y (Xc), se puede preparara mediante el tratamiento de un
compuesto de fórmula (VI) con un agente reductor en un disolvente
orgánico a una temperatura entre -20 y 80ºC,
donde
Y
\hskip0.6cmes halo o
- X
- es -SO_{2}- o -S-.
\vskip1.000000\baselineskip
La reducción del grupo nitro se realiza mediante
el tratamiento de un compuesto de fórmula (VI) con un agente
reductor tal como una fuente de H_{2} y un catalizador metálico
tal como Pd, Pt, SnCl_{2}, o Fe en medio ácido. Preferiblemente,
la reducción se lleva a cabo utilizando hidrogenación catalítica con
un catalizador heterogéneo, más preferiblemente utilizando Pd sobre
carbono como catalizador en atmósfera de H_{2,} También
preferiblemente, la reducción se lleva a cabo utilizando SnCl_{2}
con ácido clorhídrico acuoso.
La reducción de grupo nitro se realiza en un
disolvente orgánico seleccionado entre acetato de etilo, acetato de
isopropilo, THF, MTBE, y alcoholes tales como metanol o etanol;
preferiblemente el disolvente orgánico utilizado en la reducción
del grupo nitro es metanol o THF; más preferiblemente THF.
Alternativamente, la reducción del grupo nitro se realiza en un
disolvente orgánico seleccionado entre alcoholes
C_{1-4} tales como metanol, etanol, y
isopropanol, preferiblemente metanol o etanol, más preferiblemente
etanol.
La temperatura de reacción durante la reducción
del grupo nitro se establece entre -20 y 80ºC, preferiblemente a
una temperatura que varía entre 0 y 40ºC, y más preferiblemente a
una temperatura entre 15 y 25ºC. Alternativamente, la reducción del
grupo nitro se realiza a una temperatura entre 20 y 80ºC,
preferiblemente a una temperatura entre 40 y 60ºC, y más
preferiblemente a una temperatura entre 50 y 55ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa (III) + (IV) \rightarrow
(VI)
En una realización de la presente invención, se
proporciona un procedimiento para obtener aquellos compuestos de
fórmula (VI), en los que Y es 55 y X es -SO_{2}-,
dicho procedimiento comprende la reacción de un compuesto de fórmula
(III) con un compuesto de fórmula(IV) en un disolvente
orgánico, opcionalmente en presencia de una base, a una temperatura
entre 20 y 150ºC;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- R^{IV}
- es halo, o un sulfonato seleccionado entre nonaflato, tresilato, nosilato, mesilato, tosilato, brosilato, y triflato;
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3-7}, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, -C(=O)-R^{7}, o un grupo protector;
- n
- representa cero, 1, 2, 3, ó 4; y
- R^{7}
- es alquilo C_{1-6} o amino.
\vskip1.000000\baselineskip
El disolvente orgánico utilizado durante el
acoplamiento de un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de
fórmula (IV) se puede seleccionar entre tolueno, NMP, DMF, DME, DMA,
y DMSO, preferiblemente el disolvente orgánico se selecciona entre
DMSO, DMA, y NMP; más preferiblemente el disolvente orgánico es
NMP.
En una realización de la presente invención, el
acoplamiento de un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de
fórmula (IV) se realiza en presencia de una base seleccionada entre
carbonato potásico, carbonato de cesio, y trietilamina. En una
realización alternativa de la presente invención, el acoplamiento de
un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV) se
realiza en ausencia una base.
La temperatura utilizada durante el acoplamiento
de un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV)
se establece entre 20 y 150ºC, preferiblemente de 20 a 120ºC, más
preferiblemente entre 40 y 100ºC, y más preferiblemente entre 60 y
80ºC.
\newpage
Etapa (II) \rightarrow
(III)
En una realización de la presente invención, se
proporciona un procedimiento para obtener aquellos compuestos de
fórmula (III), en los que R^{IV} es un sulfonato, dicho
procedimiento comprende la desprotección del compuesto de fórmula
(II) y la reacción del grupo hidroxilo resultante con un agente
sulfonilante, en un disolvente orgánico, en presencia de una
base,
donde
R^{III} es alquilo C_{1-6},
bencilo, sililo, p-metoxibencilo, o
-C(=O)-R^{V}; y
R^{V} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, fenilo, o-tolilo, m-tolilo,
p-tolilo, o p-nitrofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Como tal, el grupo sulfonato de R^{IV} en el
compuesto de fórmula (III) se puede seleccionar entre nonaflato,
tresilato, nosilato, mesilato, tosilato, brosilato, y triflato,
entre otros. Preferiblemente, el grupo sulfonato de R^{IV} en el
compuesto de fórmula (III) es triflato o tosilato, más
preferiblemente el grupo sulfonato es triflato.
La desprotección del grupo protector de
hidroxilo en el compuesto de fórmula (II) se puede realizar mediante
diversos métodos conocidos en la técnica, tales como mediante
hidrólisis alcalina, en condiciones ácidas, mediante hidrólisis en
general, y mediante la reacción de desprotección de un grupo sililo,
entre otros.
La reacción de desprotección mediante hidrólisis
alcalina se puede llevar a cabo a una temperatura entre 0 y 40ºC en
un disolvente orgánico tal como metanol, tetrahidrofurano, dioxano,
o mezclas de los mismos, utilizando un metal alcalino tal como
hidróxido sódico, hidróxido potásico e hidróxido de litio, un metal
alcalinotérreo tal como hidróxido bárico o hidróxido cálcico, un
carbonato tal como carbonato sódico o carbonato potásico.
La reacción de desprotección en condiciones
ácidas se puede llevar a cabo a una temperatura entre 0 y 100ºC,
utilizando un ácido orgánico tal como acetato, ácido
trifluoroacético, y ácido metanosulfónico, o un ácido inorgánico
tal como ácido clorhídrico y sulfato, en presencia o ausencia de un
disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, cloroformo,
dioxano, acetato de etilo, anisol, metanol, etanol, e isopropil
alcohol.
La reacción de desprotección mediante hidrólisis
en general se puede llevar a cabo a la temperatura entre 0 y 200ºC
en un disolvente tal como éteres como tetrahidrofurano, dioxano,
dimetoxietano, y dietil éter, alcoholes como metanol y etanol,
bencenos como benceno y tolueno, cetona como acetona y etil metil
cetona, nitrilos como acetonitrilo, amidas como dimetil formamida,
agua, acetato de etilo, acetato, o mezclas de los mismos, en
presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbón, paladio
negro, hidróxido de paladio, óxido de platino, y níquel raney, a
presión atmosférica o atmósfera de hidrógeno presurizada, o formiato
de amonio.
La reacción de desprotección de un grupo sililo
se puede llevar a cabo a una temperatura entre 0 y 40ºC en agua o
un disolvente orgánico como tetrahidrofurano y acetonitrilo, y
mezclas de los mismos, utilizando fluoruro de tetrabutilamonio.
El agente sulfonilante que puede reaccionar con
el grupo hidroxilo resultante se puede seleccionar entre
N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida),
cloruro de metanosulfonilo, cloruro de trifluorometanosulfonilo,
anhídrido metanosulfónico, anhídrido trifluorometanosulfónico,
cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de toluenosulfonilo, bromuro de
bencenosulfonilo, bromuro de toluenosulfonilo, preferiblemente
N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida),
anhídrido trifluorometanosulfónico, o cloruro de toluenosulfonilo,
más preferiblemente anhídrido trifluorometanosulfónico.
El disolvente orgánico que se puede utilizar
durante la reacción de sulfonilación se puede seleccionar entre
hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, e hidrocarburos
alifáticos. Entre los ejemplos de disolventes orgánicos adecuados
se incluyen THF, tolueno, diclorometano, dioxano, preferiblemente
diclorometano y THF, y más preferiblemente diclorometano.
Entre los ejemplos de base que se puede utilizar
durante la reacción de sulfonilación se incluyen, entre otras,
aminas tales como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina
(DIPEA), piridina, picolina, lutidina,
4-dimetilaminopiridina,
diaza(1,3)biciclo[5,4,0]undecano (DBU),
1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO),
1,5-diazabiciclo(4,3,0)non-5-eno
(DBN). Las bases preferibles son DIPEA y trietilamina; una base más
preferible es trietilamina.
La reacción de sulfonilación se lleva a cabo en
un intervalo de temperaturas habitualmente entre -100 y 50ºC,
preferiblemente a una temperatura entre -90 y temperatura ambiente.
Incidentalmente la temperatura puede aumentar durante la
reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas (I) \rightarrow (III) y
(I) \rightarrow
(II)
En una realización de la presente invención, se
proporciona un procedimiento para la obtención de un compuesto de
fórmula (II), o aquellos compuestos de fórmula (III) en los que
R^{IV} es halo. Dichos compuestos se pueden obtener mediante la
reacción de un compuesto de fórmula (I) con un azufre nucleófilo en
un disolvente orgánico, a una temperatura entre 50 y 150ºC,
donde
R^{I} es halo o -OR^{III};
R^{II} es halo;
R^{III} es alquilo C_{1-6},
bencilo, sililo, p-metoxibencilo, o
-C(=O)-R^{V}; y
R^{V} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, fenilo, o-tolilo, m-tolilo,
p-tolilo, o p-nitrofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El azufre nucleófilo se puede seleccionar entre
sulfuros, hidrogenosulfuros, ácido tiocarbónico, ácido tiosulfónico,
ácido tiofosfórico, y tiourea. Entre los ejemplos de azufre
nucleófilo se incluyen ácido tiolacético, tiolacetato sódico,
tiofenol, ácido mercaptoacético, sulfito sódico, y metanosulfinato
sódico. Un azufre nucleófilo preferido es metanosulfinato
sódico.
El disolvente orgánico utilizado en la reacción
con el azufre nucleófilo anterior se selecciona entre DMSO, DMF, y
acetonitrilo. Preferiblemente, el disolvente orgánico es DMF o DMSO,
más preferiblemente el disolvente orgánico es DMSO.
La reacción con el azufre nucleófilo se lleva a
cabo a una temperatura entre 50 y 150ºC, preferiblemente a una
temperatura entre 50 y 100ºC, y más preferiblemente a una
temperatura entre 75ºC y 85ºC.
Para aquellos compuestos de fórmula (I) en los
que R^{I} es halo, los preferidos son aquellos en los que R^{I}
es fluoro o cloro. Más preferidos son aquellos compuestos de fórmula
(I) en los que R^{I} es fluoro.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son
también aquellos en los que R^{II} es fluoro o cloro. Más
preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que
R^{II} es fluoro.
Los compuestos de fórmula (I), en los que tanto
R^{I} como R^{II} son halo, son por ejemplo:
\bullet
1,4-difluoro-2-nitrobenceno
[CAS: 364-74-9];
\bullet
2-cloro-5-fluoronitrobenceno
[CAS: 345-17-5];
\bullet
1-Bromo-4-fluoro-2-nitrobenceno
[CAS: 446-09-3];
\bullet
4-fluoro-1-yodo-2-nitrobenceno
[CAS: 364-77-2];
\bullet
2,5-dicloro-1-nitrobenceno
[CAS: 89-61-2];
\bullet
5-cloro-2-fluoro-nitrobenceno
[CAS: 345-18-6];
\bullet
1-bromo-4-cloro-2-nitrobenceno
[CAS: 41513-04-6];
\bullet
1-bromo-4-fluoro-3-nitrobenceno
[CAS: 364-73-8];
\bullet
2,5-dicloro-1-nitrobenceno
[CAS: 89-61-2]; y
\bullet
2,5-dibromonitrobenceno [CAS:
3460-18-2];
que están disponibles comercialmente de Sigma
Aldrich, Acros Organics, Alfa Aesar, Apollo Scientific Ltd,
Fluorochem Limited, Fluka, ABCR, entre otros.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I), en los que
R^{I} es metoxi y R^{II} es halo, son por ejemplo:
\bullet
4-cloro-3-nitroanisol
[CAS: 10298-80-3];
\bullet
4-bromo-3-nitroanisol
[CAS: 5344-78-5]; o
\bullet
4-yodo-3-nitroanisol
[CAS: 58755-70-7];
que están disponibles comercialmente de Sigma
Aldrich, Acros Organics, Alfa Aesar, Apollo Scientific Ltd,
Fluorochem Limited, Fluka, ABCR, entre otros.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa (V) \rightarrow
(VI)
En una realización de la presente invención, se
proporciona un procedimiento para la preparación de aquellos
compuestos de fórmula (VI) en los que X es -S- e Y es halo,
comprendiendo dicho procedimiento la reacción de un compuesto de
fórmula (V) con un azufre nucleófilo portador de metilo, en una
mezcla de un disolvente orgánico y agua, a una temperatura entre
-40 y 150ºC,
\vskip1.000000\baselineskip
donde
Y es halo; y
R^{II} es halo.
\vskip1.000000\baselineskip
La introducción del tiometil éter en el
compuesto de fórmula (V) se lleva a cabo con un azufre nucleófilo
portador de metilo tal como tiometóxido sódico, tiometóxido
potásico, u otra sal adecuada.
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un
disolvente orgánico que incluye éteres tal como tetrahidrofurano,
dietil éter, y metil t-butil éter; amidas ácidas tal
como N,N-dimetilformamida; nitrilos tal como
acetonitrilo; alcoholes tal como metanol y etanol;
dimetilsulfóxido; acetonitrilo; NMP; mezclas de los mismos; y
mezclas de los disolventes orgánicos anteriores con agua. Un
disolvente orgánico preferido es DMF o una mezcla de DMSO y agua.
Un disolvente orgánico más preferido es una mezcla de DMF y
agua.
La temperatura de reacción está habitualmente en
el intervalo de -40 a 150ºC, preferiblemente entre -20 y 20ºC, y
más preferiblemente entre 0 y 5ºC.
Los compuestos de fórmula (V), en los que tanto
Y como R^{II} son halo, son por ejemplo:
\bullet
1,4-difluoro-2-nitrobenceno
[CAS: 364-74-9];
\bullet
2-cloro-5-fluoronitrobenceno
[CAS: 345-17-5];
\bullet
1-Bromo-4-fluoro-2-nitrobenceno
[CAS: 446-09-3];
\bullet
4-fluoro-1-yodo-2-nitrobenceno
[CAS: 364-77-2];
\bullet
2,5-dicloro-1-nitrobenceno
[CAS: 89-61-2];
\bullet
5-cloro-2-fluoro-nitrobenceno
[CAS: 345-18-6];
\bullet
1-bromo-4-cloro-2-nitrobenceno
[CAS: 41513-04-6];
\bullet
1-bromo-4-fluoro-3-nitrobenceno
[CAS: 364-73-8];
\bullet
2,5-dicloro-1-nitrobenceno
[CAS: 89-61-2];
\bullet
2,5-dibromonitrobenceno [CAS:
3460-18-2];
que están disponibles comercialmente de Sigma
Aldrich, Acros Organics, Alfa Aesar, Apollo Scientific Ltd,
Fluorochem Limited, Fluka, ABCR, entre otros.
\vskip1.000000\baselineskip
En las respectivas reacciones mencionadas
anteriormente, cada uno de compuestos obtenidos, cuando sea
necesario, se puede aislar de la mezcla de reacción según los
métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, cuando están
presentes materiales insolubles, el compuesto deseado se puede
obtener -después de eliminar los materiales insolubles mediante
filtración- eliminando el disolvente, por ejemplo, eliminando el
disolvente a presión reducida, y/o añadiendo agua al residuo y
extrayendo la mezcla con un disolvente orgánico inmiscible en agua
tal como acetato de etilo, etc. Opcionalmente, el compuesto deseado
se puede obtener después del secado sobre sulfato sódico anhidro,
por ejemplo y, posteriormente, si es necesario, purificando con
cualquier método convencional, tal como recristalización,
cromatografía en columna, u otras técnicas.
En una realización de la presente invención, se
proporciona un procedimiento adicional en el que el compuesto de
fórmula (X), (Xa), (Xb), o (Xc) reacciona posteriormente con un
ácido en un disolvente orgánico, obteniendo de este modo una sal
del compuesto de fórmula (X), (Xa), (Xb), o (Xc), respectivamente.
Como tales, los compuestos de fórmula (X), (Xa), (Xb), o (Xc) se
pueden convertir en una sal farmacéuticamente aceptable mediante el
tratamiento de la forma básica con ácidos apropiados tales como
ácidos inorgánicos, por ejemplo, hidrácidos, por ejemplo
clorhídrico, bromhídrico y similares; ácido sulfúrico ácido nítrico;
ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo,
acético, propanoico, hidroxiacético,
2-hidroxipropanoico,
2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico,
maleico, fumárico, málico, tartárico,
2-hidroxi-1,2,3-propano-tricarboxílico,
metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico,
4-metillbenceno-sulfónico,
ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzoico,
4-amino-2-hidroxibenzoico,
y ácidos similares. La formación de la sal se lleva a cabo de manera
adecuada en un disolvente inerte, preferiblemente éteres tal como
dietil éter, tetrahidrofurano, dimetoxietano, dietoxietano,
dioxano, etc.; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol,
isopropanol, butanol, etc.; hidrocarburos halogenados tales como
cloruro de metileno, cloroformo, etc.; o agua). Después de la
reacción de la forma básica con dichos ácidos apropiados, se extrae
el disolvente, o sino, se aíslan los cristales precipitados mediante
filtración para obtener la sal deseada. Además, se puede separar
directamente como una sal de la mezcla de reacción en la etapa
final de reacción. De forma inversa, la forma de sal se puede
convertir mediante el tratamiento con álcali en la forma de base
libre.
Una sal preferida de los compuestos de fórmula
(X), (Xa), (Xb), o (Xc) es la sal clorhidrato de los mismos, que se
puede preparar mediante la adición de ácido clorhídrico a cualquiera
de los compuestos de fórmula (X), (Xa), (Xb), o (Xc),
respectivamente. El ácido clorhídrico se puede aplicar como HCl gas,
o disuelto en un disolvente orgánico o solución acuosa.
Preferiblemente, el ácido clorhídrico se presenta en solución en un
disolvente orgánico seleccionado entre etanol, isopropanol, dioxano,
y dietil éter; más preferiblemente el disolvente orgánico es
dioxano o dietil éter, incluso más preferiblemente el disolvente
orgánico es dietil éter. La mezcla de reacción se disuelve
opcionalmente en un disolvente orgánico seleccionado entre acetato
de etilo, acetato de isopropilo, acetato de
n-butilo, tetrahidrofurano, dietil éter;
preferiblemente en dietil éter, tetrahidrofurano, o acetato de
etilo; más preferiblemente en acetato de
etilo.
etilo.
La temperatura de reacción durante la formación
de la sal está entre -20 y 80ºC, preferiblemente la temperatura
está entre 0 y 40ºC y más preferiblemente la temperatura está entre
15 y 25ºC.
El sólido resultante opcionalmente se puede
volver a suspender en un disolvente orgánico y concentrarse hasta
eliminar el exceso de ácido. Esta operación se puede llevar a cabo
tantas veces como sea necesario.
\newpage
Una realización adicional de la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula (IX) per
se
donde
Y
\hskip0.6cmes halo, o
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3-7}, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, -C(=O)-R^{7}, o un grupo protector;
- n
- representa cero, 1, 2, 3, ó 4;
- X
- es -SO_{2}- o -S-;
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
y R^{6} son, cada uno independientemente, hidrógeno; halo; alcoxi
C_{1-3}; o dos de entre R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, y R^{6} adyacentes que junto con los dos átomos
de carbono del anillo de benceno al que están unidos, forman el
anillo
donde
- p
- es 2, 3, 4, 5, ó 6; y
- R^{7}
- es alquilo C_{1-6} o amino.
\vskip1.000000\baselineskip
En el compuesto de fórmula (IX), existen 2
isómeros geométricos (E,Z) debido a la presencia de un carbono
insaturado. Los isómeros respectivos se pueden separar mediante el
tratamiento de los correspondientes isómeros racémicos o mezcla de
isómeros geométricos mediante métodos de resolución óptica
habituales tales como método de recristalización fraccionada,
método de cromatografía en columna con resolución óptica, o método
para diastereómeros; o métodos de separación tales como método de
recristalización, método de cromatografía en columna, entre otros.
Por ejemplo, cuando se separan isómeros ópticos, la mezcla racémica
del compuesto de fórmula (IX) reacciona con un compuesto de ácido
sulfónico ópticamente activo, por ejemplo ácido (S) o
(R)-canfor-10-sulfónico,
para obtener una de las sales diastereoméricas, y si es necesario,
someterla adicionalmente a purificación, la sal diastereomérica
resultante se resuelve según la manera convencional para obtener un
isómero óptico. Además, cuando la reacción anterior se lleva a cabo
utilizando el compuesto de partida, que previamente se ha sometido
a resolución óptica o separación, se puede obtener un isómero óptico
o isómero geométrico deseado.
Un grupo interesante de compuestos son aquellos
compuestos de fórmula (IX) en los que se aplican una o más de las
siguientes restricciones:
- \bullet
- Y es halo, o
63
- \bullet
- R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -C(=O)-R^{7}, o un grupo protector;
- \bullet
- n representa 1 ó 2;
- \bullet
- X es -SO_{2}- o -S-;
- \bullet
- R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} son, cada uno independientemente, hidrógeno, halo, o alcoxi C_{1-3}; o
- \bullet
- R^{7} es alquilo C_{1-6} o amino.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo más interesante de compuestos son
aquellos compuestos de fórmula (IX) en los que se aplican una o más
de las siguientes restricciones:
- \bullet
- Y es fluoro, cloro, o
64
- \bullet
- R^{1} es hidrógeno, metilo, etilo, o un grupo protector;
- \bullet
- n representa 1 o 2;
- \bullet
- X es -SO_{2}- o -S-; o
- \bullet
- R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} son, cada uno independientemente, hidrógeno, fluoro, cloro, metoxi, o etoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo más interesante de compuestos son
aquellos compuestos de fórmula (IX) en los que se aplican una o más
de las siguientes restricciones:
- \bullet
- Y es fluoro, cloro, o
65
- \bullet
- R^{1} es hidrógeno o un grupo protector;
- \bullet
- n representa 2;
- \bullet
- X es -SO_{2}- o -S-; o
- \bullet
- R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} son, cada uno independientemente, hidrógeno, cloro, o metoxi.
\newpage
Un grupo más interesante de compuestos son
aquellos compuestos de fórmula (IX) en los que se aplican una o más
de las siguientes restricciones:
- \bullet
- Y es fluoro, cloro, o
66
- \bullet
- R^{1} es hidrógeno o un grupo protector;
- \bullet
- n representa 2;
- \bullet
- X es -SO_{2}- o -S-; o
- \bullet
- R^{2} es hidrógeno;
- \bullet
- R^{3} es cloro;
- \bullet
- R^{4} es hidrógeno;
- \bullet
- R^{5} es metoxi; o
- \bullet
- R^{6} es metoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización adicional de la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula (X) per se
donde
- Y
- es halo;
- X
- es -S-;
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
y R^{6} son, cada uno independientemente, hidrógeno; halo; alcoxi
C_{1-3}; o dos de entre R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, y R^{6} adyacentes que junto con los dos átomos
de carbono del anillo de benceno al que están unidos, forman el
anillo
donde
- p
- es 2, 3, 4, 5, ó 6,
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo interesante de compuestos son aquellos
compuestos de fórmula (X) en los que se aplican una o más de las
siguientes restricciones:
- \bullet
- Y es halo;
- \bullet
- X es -S-;
- \bullet
- R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} son, cada uno independientemente, hidrógeno, halo, o alcoxi C_{1-3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo más interesante de compuestos son
aquellos compuestos de fórmula (X) en los que se aplican una o más
de las siguientes restricciones:
- \bullet
- Y es fluoro o cloro;
- \bullet
- X es -S-;
- \bullet
- R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} son, cada uno independientemente, hidrógeno, fluoro, cloro, metoxi o etoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo más interesante de compuestos son
aquellos compuestos de fórmula (X) en los que se aplican una o más
de las siguientes restricciones:
- \bullet
- Y es fluoro;
- \bullet
- X es -S-;
- \bullet
- R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} son, cada uno independientemente, hidrógeno, cloro, o metoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo más interesante de compuestos son
aquellos compuestos de fórmula (X) en los que se aplican una o más
de las siguientes restricciones:
- \bullet
- Y es fluoro;
- \bullet
- X es -S-;
- \bullet
- R^{2} es hidrógeno;
- \bullet
- R^{3} es cloro;
- \bullet
- R^{4} es hidrógeno;
- \bullet
- R^{5} es metoxi; o
- \bullet
- R^{6} es metoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización adicional de la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula (VI) per
se,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde
Y
\hskip0.6cmes
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3-7}, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, -C(=O)-R^{7}, o un grupo protector;
- n
- representa cero, 1, 2, 3, ó 4;
- X
- es -SO_{2}-; y
- R^{7}
- es alquilo C_{1-6} o amino.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo interesante de compuestos son aquellos
compuestos de fórmula (VI) en los que se aplican una o más de las
siguientes restricciones:
- \bullet
- Y es
71
- \bullet
- R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -C(=O)-R^{7}, o un grupo protector;
- \bullet
- n representa 1 ó 2;
- \bullet
- X es -SO_{2}-; o
- \bullet
- R^{7} es alquilo C_{1-6} o amino.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo más interesante de compuestos son
aquellos compuestos de fórmula (VI) en los que se aplican una o más
de las siguientes restricciones:
- \bullet
- Y es
72
- \bullet
- R^{1} es hidrógeno, metilo, etilo, o un grupo protector;
- \bullet
- n representa 1 ó 2; o
- \bullet
- X es -SO_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo más interesante de compuestos son
aquellos compuestos de fórmula (VI) en los que se aplican una o más
de las siguientes restricciones:
- \bullet
- Y es
73
- \bullet
- R^{1} es hidrógeno o un grupo protector;
- \bullet
- n representa 2; o
- \bullet
- X es -SO_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos representados en la presente
invención, es decir aquellos compuestos incluidos por las fórmulas
(I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (Xa),
(Xb), y (Xc), son todos útiles como intermedios en la preparación
de antagonistas de 5-HT6 de serotonina.
Como tal, una realización particular de la
presente invención se refiere a la utilización del compuesto de
fórmula (IX), como intermedio en la preparación de un compuesto de
fórmula (X), (Xa), (Xb), o (Xc), sales, y solvatos de los
mismos,
donde
Y
\hskip0.6cmes halo, o
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3-7}, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, -C(=O)-R^{7}, o un grupo protector;
- n
- representa cero, 1, 2, 3, ó 4;
- X
- es -SO_{2}- o -S-;
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
y R^{6} son, cada uno independientemente, hidrógeno; halo; alcoxi
C_{1-3}; o dos de entre R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, y R^{6} adyacentes que junto con los dos átomos
de carbono del anillo de benceno al que están unidos, forman el
anillo
donde
- p
- es 2, 3, 4, 5, ó 6; y
- R^{7}
- es alquilo C_{1-6} o amino.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización particular adicional de la
presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula
(X), como intermedio en la preparación de un compuesto de fórmula
(Xa), (Xb), o (Xc), sales, y solvatos de los mismos,
donde
- Y
- es halo;
- X
- es -S-;
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
y R^{6} son, cada uno independientemente, hidrógeno; halo; alcoxi
C_{1-3}; o dos de entre R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, y R^{6} adyacentes que junto con los dos átomos
de carbono del anillo de benceno al que están unidos, forman el
anillo
donde
- p
- es 2, 3, 4, 5, ó 6,
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización particular adicional de la
presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula
(VI) como intermedio en la preparación de un compuesto de fórmula
(X), (Xa), (Xb), o (Xc), sales, y solvatos de los mismos,
donde
Y
\hskip0.6cmes
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3-7}, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, -C(=O)-R^{7}, o un grupo protector;
- n
- representa cero, 1, 2, 3, ó 4;
- X
- es -SO_{2}-; y
- R^{7}
- es alquilo C_{1-6} o amino.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos específicos se
proporcionan para ilustrar de manera adicional la invención y
diversas realizaciones preferidas.
Esquema
4
Se añadió gota a gota (adición de 20 minutos)
una solución de NaSMe (14,09 g, 180,98 mmol) en H_{2}O (300 mL) a
una solución de
1,4-difluoro-2-nitrobenceno
(28,50 g, 179,19 mmol) en DMF (900 mL) a 0ºC. La mezcla se agitó a
0ºC durante 0,5 h. La mezcla de reacción se filtró lavando con
H_{2}O (3x150 mL), y el sólido amarillo resultante se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (500 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró para obtener
29,10 g del producto del título (Rf = 0,3 (5% AcOEt/Hexanos),
sólido amarillo, rendimiento del 87%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz, \delta): 7,99 (ddd, J = 8,5, 2,0, 1,2 Hz, 1H, ArH);
7,36 (m, 2H, ArH); 2,51 (s, 3H, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
4-Fluoro-1-(metiltio)-2-nitrobenceno
(15,00 g, 80,13 mmol) a una suspensión de Pd/C (7,88 g, 10% en peso
de Pd sobre carbón activado, 6,84 mmol) en THF (1,0 L). La mezcla de
reacción se agitó bajo atmósfera de H_{2} (g) (globo) durante
toda la noche (19 h). Se filtró a través de Celite® lavando con
AcOEt (4x500 mL) y el disolvente se concentró para obtener 16,70 g
de la amina como un aceite marrón. El crudo se purificó mediante
cromatografía "flash" sobre gel de sílice (25% AcOEt/Hexanos),
para producir 12,32 g del producto del título (Rf = 0,5 (10%
AcOEt/hexanos), aceite de color naranja, rendimiento del 98%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250
MHz, \delta): 7,34 (m, 1H, ArH); 6,4 (m, 2H, ArH); 4,46 (brs, 2H,
NH_{2}); 2,29 (s, 3H, CH_{3}).
MS-ES- m/z: 158,3
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la amina (10,0 g, 63,61 mmol)
en tolueno (140 mL) se añadió el aldehído (17,86 g, 89,05 mmol) y
tamices moleculares de 4 \ring{A} (32,0 g). Después de calentar a
reflujo durante 5,5 h utilizando un Dean-Stark, la
mezcla de reacción se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota
(adición de 30 minutos) MeLi (79,5 mL, solución 1,6 M en Et_{2}O,
127,22 mmol). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 0,5 h,
se detuvo con H_{2}O (100 mL) y se extrajeron los tamices
moleculares mediante filtración, lavando con CH_{2}Cl_{2} (2,0
L). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2x75 mL). Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se
concentraron. El residuo crudo se sometió a cromatografía
"flash" en gel de sílice (3% AcOEt/Hexanos) para obtener 19,43
g del producto del título (Rf = 0,7 (10% AcOEt/Hexanos),
sólido amarillo claro, rendimiento del 86%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250
MHz, \delta): 7,36 (dd, J = 8,2, 6,6 Hz, 1H, ArH); 6,84 (d,
J = 2,5 Hz, 1H, ArH); 6,78 (d, J = 2,5 Hz, 1H, ArH);
6,28 (td, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H, ArH); 6,08 (dd, J =
11,7, 2,7 Hz, 1H, ArH); 5,52 (d, J = 5,2 Hz, 1H, NH); 4,79
(q, J = 6,6 Hz, 1H, CH); 3,93 (s, 3H, OCH_{3}); 3,86 (s,
3H, OCH_{3}); 2,32 (s, 3H, SCH_{3}); 1,53 (d, J = 6,6 Hz,
3H, CH_{3}).
MS-ES+ m/z: 356,2
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de material de partida (19,43
g, 54,60 mmol) en THF (100 mL), MeOH (100 mL) y H_{2}O (100 mL),
Oxone® (100,70 g, 163,80 mmol) se añadió en part4s de
aproximadamente 20 g (adición de 30 minutos). La mezcla se agitó
durante 1,5 h a temperatura ambiente, se detuvo con H_{2}O (300
mL) y se extrajo con AcOEt (3x300 mL). Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y
se concentraron. El residuo crudo se sometió a cromatografía
"flash" sobre gel de sílice (20% AcOEt/Hexanos) para obtener
19,45 g del producto del título (Rf = 0,3 (20%
AcOEt/Hexanos), sólido amarillo claro, rendimiento del 92%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250
MHz, \delta): 7,73 (dd, J = 8,8, 6,3 Hz, 1H, ArH); 6,81 (m,
2H, ArH); 6,72 (d, J = 4,9 Hz, 1H, NH); 6,42 (td, J =
8,5, 2,3 Hz, 1H, ArH); 6,23 (dd, J = 11,7, 2,3 Hz, 1H, ArH);
4,82 (q, J = 6,5 Hz, 1H, CH); 3,94 (s, 3H, OCH_{3}); 3,87
(s, 3H, OCH_{3}); 3,08 (s, 3H, SO_{2}CH_{3}); 1,54 (d, 3H,
CH_{3}).
MS-ES+ m/z: 388,2
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió piperacina (4,51 g, 52,36 mmol) a una
solución del derivado de fluorofenilo (4,04 g, 10,42 mmol) en DMA
(40 mL). La mezcla de reacción se agitó a 130ºC durante 5 h, se
detuvo con H_{2}O (100 mL) y se extrajo con AcOEt (2x100 mL). Las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se
sometió a cromatografía "flash" sobre gel de sílice (7%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para obtener 4,20 g del producto del título
(Rf = 0,3 (10% MeOH/CH_{2}Cl_{2}), sólido blanco,
rendimiento del 89%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250
MHz, \delta): 7,48 (d, J = 9,1 Hz, 1H, ArH); 6,83 (d,
J = 2,3 Hz, 1H, ArH); 6,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H, ArH);
6,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H, NH); 6,16 (dd, J = 9,1, 2,2
Hz, 1H, ArH); 5,87 (d, J = 2,2 Hz, 1H, ArH); 4,81 (q,
J = 6,3 Hz, 1H, CH); 3,84 (s, 3H, OCH_{3}); 3,79 (s, 3H,
OCH_{3}); 3,66 (m, 4H, CH_{2}); 3,00 (s, 3H, SO_{2}CH_{3});
2,87 (m, 4H, CH_{2}); 1,5 (d, J = 6,6 Hz, 3H,
CH_{3}).
MS-ES+ m/z: 454,3
(M+1).
HCl\cdotEt_{2}O (40,0 mL, solución 2,0 M en
Et_{2}O, 80,00 mmol) se añadió gota a gota a una suspensión de
amina de partida (15,13 g, 33,33 mmol) en AcOEt (340 mL). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y se
concentró el disolvente. El sólido resultante se suspendió en
Et_{2}O (100 mL) y se concentró, para eliminar el exceso de HCl.
Esta operación se realizó cinco veces para obtener 15,32 g del
producto del título (Rf = 0,3 (10% MeOH/CH_{2}Cl_{2}),
sólido blanco, rendimiento del 94%).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 250 MHz, \delta): 9,39 (brs, 2H,
NH_{2}^{+}); 7,4 (d, J = 8,9 Hz, 1H, ArH); 7,01 (m, 2H,
ArH); 6,47 (d, J = 6,7 Hz, 1H, NH); 6,36 (dd, J = 8,9,
1,6 Hz, 1H, ArH); 5,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H, ArH); 4,89 (q,
J = 6,7 Hz, 1H, CH); 3,83 (s, 3H, OCH_{3}); 3,81 (s, 3H,
OCH_{3}); 3,45 (m, 4H, CH_{2}); 3,09 (s, 3H, SO_{2}CH_{3});
3,06 (m, 4H, CH_{2}); 1,5 (d, J = 6,7 Hz, 3H,
CH_{3}).
MS-ES+ m/z: 454,7
(M-HCl).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
Se añadió gota a gota (adición de 10 minutos)
una solución de
1-cloro-4-metoxi-2-nitrobenceno
(15,0 g, 79,96 mmol) en DMSO (70 mL) a una solución de NaSO_{2}Me
(8,57 g, 83,96 mmol) en DMSO (80 mL) a 80ºC, y la mezcla se agitó a
esta temperatura durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura
ambiente, se vertió en H_{2}O (100 mL) y se extrajo con AcOEt
(3x75 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron. La
sulfona resultante se recristalizó a partir de MeOH para obtener
10,14 g del producto del título (Rf = 0,2 (30%
AcOEt/Hexanos), sólido blanco, rendimiento del 55%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz, \delta): 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H, ArH); 7,28 (d,
J = 2,3 Hz, 1H, ArH); 7,18 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H,
ArH); 3,94 (s, 3H, OCH_{3}); 3,36 (s, 3H, SO_{2}CH_{3}).
MS-EI+ m/z: 232,1
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
El material de partida (9,7 g, 41,95 mmol) se
suspendió en HBr ac. (48%, 95 mL), y la mezcla de reacción se puso
a reflujo durante 6 h. La mezcla se enfrió hasta 0ºC, el pH de la
solución se ajustó a 13 mediante la adición de una solución acuosa
de NaOH (15%) y la fase acuosa se lavó con AcOEt (3x60 mL). El pH de
la fase acuosa se ajustó a 3 mediante la adición de una solución
acuosa de HCl (15%) y se extrajo con AcOEt (3x70 mL). Las fases
orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y
se concentraron al vacío. El residuo se lavó con Et_{2}O/MeOH
4:6, obteniendo 8,30 g del compuesto del título (Rf = 0,2 (2%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}), sólido blanco, rendimiento del 91%).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 250 MHz, \delta): 7,91 (d, J
= 8,8 Hz, 1H, ArH); 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H, ArH); 7,21 (dd,
J = 8,8, 2,5 Hz, 1H, ArH); 3,37 (s, 3H,
SO_{2}CH_{3}).
MS-EI+ m/z: 216,3
(M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota Tf_{2}O (19,2 mL, 113,56
mmol) a una solución enfriada a -78ºC del fenol de partida (20,54
g, 94,65 mmol) y Et_{3}N (39,6 mL, 283,92 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (600 mL). La reacción se dejó calentarse hasta
t.a. y se agitó a esta temperatura durante 3 h. La mezcla de
reacción se vertió en agua (400 mL), las capas se separaron y se
extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2x200 mL). Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se
filtraron y se concentraron. El residuo crudo se trituró con 5%
MeOH/hexanos (3x100 mL) y 10% MeOH/hexanos (2x100 mL) para
proporcionar 26,30 g del producto del título (Rf = 0,7 (1%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}), sólido blanco, rendimiento del 80%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250
MHz, \delta): 8,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H, ArH); 7,79 (d,
J = 2,4 Hz, 1H, ArH); 7,72 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H,
ArH); 3,47 (s, 3H, SO_{2}CH_{3}).
MS-EI- m/z: 334,4
(M-15), 216,3 (M-Tf).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
1-Boc-piperacina (19,65 g, 105,50
mmol) a una solución triflato de partida (26,30 g, 75,36 mmol) en
NMP (240 mL) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 14 h. La mezcla de
reacción se diluyó con AcOEt (300 mL) y se lavó con una solución
acuosa saturada de NH_{4}Cl (2x250 mL), solución acuosa saturada
de NaCl (1x250 mL) y H_{2}O (1x250 mL). Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron
y se concentraron. La fase acuosa se volvió a extraer con AcOEt
(2x200 mL) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O
(1x150 mL) y solución acuosa saturada de NaCl (1x150 mL). Las fases
acuosas se volvieron a extraer con AcOEt (1x150 mL) y las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se
filtraron y se concentraron. Los sólidos combinados se sometieron a
cromatografía "flash" sobre gel de sílice (0,5%\rightarrow2%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para obtener 16,82 g del producto del título
(Rf = 0,3 (40% AcOEt/Hexanos), sólido amarillo, rendimiento
del 58%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250
MHz, \delta): 8,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H, ArH); 7,26 (d,
J = 2,7 Hz, 1H, ArH); 7,11 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1H,
ArH); 3,74 (m, 4H, CH_{2}); 3,56 (m, 4H, CH_{2}); 3,49 (s, 3H,
SO_{2}CH_{3}); 1,62 (s, 9H, Boc).
MS-EI+ m/z: 403,2 (M+18),
386,1 (M+1), 286,2 (M-Boc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió el material de partida (11,92 g, 30,96
mmol) a una suspensión de Pd/C (3,33 g, 10% en peso de Pd sobre
carbón activado, 3,10 mmol) en THF (550 mL). La mezcla de reacción
se agitó bajo atmósfera de H_{2} (g) (globo) (aproximadamente 25
h).
Se añadió otra parte de Pd/C (1,70 g, 10% en
peso de Pd sobre carbón activado, 1,55 mmol) suspendido en THF (50
mL), y la mezcla se agitó bajo atmósfera de H_{2} (g) (globo)
durante otras 2 h. Se filtró a través de Celite® lavando con AcOEt
(6x500 mL) y el disolvente se concentró para producir 10,72 g del
producto del título (Rf = 0,3 (5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}),
sólido blanco, rendimiento del 97%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250
MHz, \delta): 7,57 (d, J = 9,1 Hz, 1H, ArH); 6,33 (dd,
J = 9,1, 2,3 Hz, 1H, ArH); 6,07 (d, J = 2,3 Hz, 1H,
ArH); 4,93 (brs, 2H, NH_{2}); 3,55 (m, 4H, CH_{2}); 3,27 (m,
4H, 2XCH_{2}); 3,02 (s, 3H, SO_{2}CH_{3}); 1,48 (s, 9H,
Boc).
MS-EI+ m/z: 356,3 (M+1),
256,2 (M-Boc).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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A continuación, se describe el procedimiento
experimental para la entrada 2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la amina de partida (1,602 g,
4,50 mmol) en tolueno (60 mL) se añadió una solución de aldehído
(0,904 g, 4,50 mmol) en tolueno (50 mL) y tamices moleculares de 4
\ring{A} (3,00 g). Después de calentar a reflujo durante 6 h
utilizando un Dean-Stark, se añadió otra parte del
aldehído (0,093 g, 0,45 mmol) y la mezcla se agitó a la misma
temperatura durante otras 16 h. A continuación, se concentró
rápidamente, se añadió THF (110 mL) y la mezcla se enfrió a -78ºC.
Se añadió gota a gota (adición de 5 minutos) MeLi (8,4 mL, solución
1,6 M en Et_{2}O, 13,50 mmol) y la mezcla se agitó a esta
temperatura durante 2 h. La mezcla de crudo se detuvo con una
solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (50 mL). Los tamices
moleculares se filtraron, se extrajeron las aguas madre con AcOEt
(4x100 mL) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron. El crudo
se purificó mediante cromatografía "flash" (sistema Biotage
SP1, 15%\rightarrow50% AcOEt/Hexanos) para obtener 0,863 g del
producto del título (Rf = 0,3 (2% MeOH/ CH_{2}Cl_{2}),
sólido blanco, rendimiento del 35%).
\newpage
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250
MHz, \delta): 7,56 (s, 1H, ArH); 6,86 (d, J = 2,3 Hz, 1H,
ArH); 6,76 (d, J = 2,3 Hz, 1H, ArH); 6,54 (d, J = 6,0
Hz, 1H, NH); 6,24 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H, ArH); 5,97 (d,
J = 1,9 Hz, 1H, ArH); 4,85 (q, J = 6,0 Hz, 1H, CH);
3,89 (s, 3H, OCH_{3}); 3,85 (s, 3H, OCH_{3}); 3,47 (m, 4H,
CH_{2}); 3,18 (m, 4H, CH_{2}); 3,04 (s, 3H, SO_{2}CH_{3});
1,54 (d, J = 6,0 Hz, 3H, CH_{3}); 1,47 (s, 9H, Boc).
MS-ES+ m/z: 554,8
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota HCl\cdotEt_{2}O (19,6
mL, solución 2,0 M en Et_{2}O, 3,89 mmol) a una suspensión de
amina de partida (2,15 g, 3,89 mmol) en EtOH (20 mL) y Et_{2}O (20
mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
16 h. Se añadió HCl\cdotEt_{2}O (19,6 mL, solución 2 M en
Et_{2}O, 3,89 mmol) y la mezcla se agitó durante otras 2 h hasta
la desaparición del material de partida. El disolvente se concentró
y el sólido resultante se suspendió en Et_{2}O (15 mL) y se
concentró con el fin de eliminar el exceso de HCl. Esta operación
se realizó tres veces, para obtener 1,68 g del producto del título
(Rf = 0,3 (10% MeOH/CH_{2}Cl_{2}), sólido blanco,
rendimiento del 88%).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 250 MHz, \delta): 9,39 (brs, 2H,
NH_{2}^{+}); 7,4 (d, J = 8,9 Hz, 1H, ArH); 7,01 (m, 2H,
ArH); 6,47 (d, J = 6,7 Hz, 1H, NH); 6,36 (dd, J = 8,9,
1,6 Hz, 1H, ArH); 5,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H, ArH); 4,89 (q,
J = 6,7 Hz, 1H, CH); 3,83 (s, 3H, OCH_{3}); 3,81 (s, 3H,
OCH_{3}); 3,45 (m, 4H, CH_{2}); 3,09 (s, 3H, SO_{2}CH_{3});
3,06 (m, 4H, CH_{2}); 1,5 (d, J = 6,7 Hz, 3H,
CH_{3}).
MS-ES+ m/z: 454,7
(M-HCl).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
6
Se añadió gota a gota (adición de 10 minutos)
una solución de
1-bromo-4-fluoro-2-nitrobenceno
(3,0 g, 13,64 mmol) en DMSO (5 mL) a una solución de NaSO_{2}Me
(1,96 g, 16,32 mmol) en DMSO (5 mL) a 80ºC y la mezcla se agitó a
esta temperatura durante 6 h. La mezcla de reacción se detuvo con
H_{2}O (35 mL) y la emulsión se calentó a 80ºC durante 0,5 h. El
sólido se filtró, lavando con H_{2}O (3x10 mL) para obtener 1,66 g
del producto del título como un sólido amarillo. Las aguas madre se
extrajeron con AcOEt (3x20 mL) y las fases orgánicas combinadas se
lavaron con solución acuosa saturada de NaCl (3x15 mL). La fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se
concentraron para obtener 0,79 g del producto del título. Se añadió
MeOH (20 mL) a los sólidos combinados y la mezcla se filtró. El
filtrado se concentró y la mezcla de crudo se sometió a
cromatografía "flash" sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2})
para obtener 0,22 g del producto del título (Rf = 1,0
(CH_{2}Cl_{2}), sólido amarillo, rendimiento del 7%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250
MHz, \delta): 8,24 (dd, J = 8,8, 5,2 Hz, 1H, ArH); 7,58
(dd, J = 7,2, 2,4 Hz, 1H, ArH); 7,48 (ddd, J = 8,8,
7,2, 2,4 Hz, 1H, ArH); 3,43 (s, 3H, SO_{2}CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron K_{2}CO_{3} (0,095 g, 0,68
mmol) y 1-Boc-piperacina (0,170 g,
0,91 mmol) a una solución de fluoruro de partida (0,100 g, 0,46
mmol) en DMSO (2,0 mL) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 2 h. Se
dejó alcanzar la temperatura ambiente, se diluyó con AcOEt (15 mL)
y se lavó con H_{2}O (2x20 mL) y solución acuosa saturada de NaCl
(2x20 mL). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro,
se filtró y se concentró para producir 0,176 g del producto del
título (Rf = 0,3 (1% MeOH/CH_{2}Cl_{2}), sólido amarillo,
rendimiento del 100%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250
MHz, \delta): 8,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H, ArH); 7,26 (d,
J = 2,7 Hz, 1H, ArH); 7,11 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1H,
ArH); 3,74 (m, 4H, CH_{2}); 3,56 (m, 4H, CH_{2}); 3,49 (s, 3H,
SO_{2}CH_{3}); 1,62 (s, 9H, Boc).
MS-EI+ m/z: 403,2 (M+18),
386,1 (M+1), 286,2 (M-Boc).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la amina de partida (1,602 g,
4,50 mmol) en tolueno (60 mL) se añadió una solución de aldehído
(0,904 g, 4,50 mmol) en tolueno (50 mL) y tamices moleculares de 4
\ring{A} (3,00 g). Después de calentar a reflujo durante 6 h
utilizando un Dean-Stark, se añadió otra parte de
aldehído (0,093 g, 0,45 mmol) y la mezcla se agitó a la misma
temperatura durante otras 16 h. A continuación, se concentró
rápidamente, se añadió THF (110 mL) y la mezcla se enfrió a -78ºC.
Se añadió gota a gota (adición de 5 minutos) MeLi (8,4 mL, solución
1,6 M en Et_{2}O, 13,50 mmol) y la mezcla se agitó a esta
temperatura durante 2 h. La mezcla cruda se detuvo con una solución
acuosa saturada de NH_{4}Cl (50 mL). Los tamices moleculares se
filtraron, las aguas madre se extrajeron con AcOEt (4x100 mL) y las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro, se filtraron y se concentraron. El crudo se purificó
mediante cromatografía "flash" media (sistema Biotage SP1,
15%\rightarrow50% AcOEt/Hexanos) para obtener 0,863 g del producto
del título (Rf = 0,3 (2% MeOH/CH_{2}Cl_{2}), sólido
blanco, rendimiento del 35%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250
MHz, \delta): 7,56 (s, 1H, ArH); 6,86 (d, J = 2,3 Hz, 1H,
ArH); 6,76 (d, J = 2,3 Hz, 1H, ArH); 6,54 (d, J = 6,0
Hz, 1H, NH); 6,24 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H, ArH); 5,97 (d,
J = 1,9 Hz, 1H, ArH); 4,85 (q, J = 6,0 Hz, 1H, CH);
3,89 (s, 3H, OCH_{3}); 3,85 (s, 3H, OCH_{3}); 3,47 (m, 4H,
CH_{2}); 3,18 (m, 4H, CH_{2}); 3,04 (s, 3H, SO_{2}CH_{3});
1,54 (d, J = 6,0 Hz, 3H, CH_{3}); 1,47 (s, 9H, Boc).
MS-ES+ m/z: 554,8
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota HCl\cdotEt_{2}O (19,6
mL, solución 2,0 M en Et_{2}O, 3,89 mmol) a una suspensión de
amina de partida (2,15 g, 3,89 mmol) en EtOH (20 mL) y Et_{2}O (20
mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
16 h. Se añadió HCl\cdotEt_{2}O (19,6 mL, solución 2 M en
Et_{2}O, 3,89 mmol) y la mezcla se agitó durante otras 2 h hasta
la desaparición del material de partida. El disolvente se concentró
y el sólido resultante se suspendió en Et_{2}O (15 mL) y se
concentró, con el fin de eliminar el exceso de HCl. Esta operación
se realizó tres veces para obtener 1,68 g del producto del título
(Rf = 0,3 (10% MeOH/CH_{2}Cl_{2}), sólido blanco,
rendimiento del 88%).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 250 MHz, \delta): 9,39 (brs, 2H,
NH_{2}^{+}); 7,4 (d, J = 8,9 Hz, 1H, ArH); 7,01 (m, 2H,
ArH); 6,47 (d, J = 6,7 Hz, 1H, NH); 6,36 (dd, J = 8,9,
1,6 Hz, 1H, ArH); 5,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H, ArH); 4,89 (q,
J = 6,7 Hz, 1H, CH); 3,83 (s, 3H, OCH_{3}); 3,81 (s, 3H,
OCH_{3}); 3,45 (m, 4H, CH_{2}); 3,09 (s, 3H, SO_{2}CH_{3});
3,06 (m, 4H, CH_{2}); 1,5 (d, J = 6,7 Hz, 3H,
CH_{3}).
MS-ES+ m/z: 454,7
(M-HCl).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
7
Se añadió gota a gota (adición de 10 minutos) de
NaSMe (0,81 g, 10,37 mmol) en H_{2}O (17 mL) a una solución de
4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno
(2,14 g, 9,43 mmol) en DMF (50 mL) a 0ºC y la mezcla se agitó a esta
temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró, lavando
con H_{2}O (3x75 mL) para obtener 2,05 g del producto del título
como un sólido amarillo. Se añadió una solución acuosa saturada de
NaCl (100 mL) a las aguas madre y éstas se extrajeron con AcOEt
(2x150 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron para
obtener 0,293 g del producto del título. La combinación de ambos
sólidos produjo 2,34 g del producto (Rf = 0,3 (10%
AcOEt/hexanos), sólido amarillo, rendimiento del 100%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250
MHz, \delta): 8,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H, ArH); 7,72 (dd,
J = 8,8, 2,2 Hz, 1H, ArH); 7,29 (s, 1H, ArH); 2,53 (s, 3H,
SCH_{3}).
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Se añadió una solución de
SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (1,62 g, 7,06 mmol) en HCl ac. al 37%
(2,9 mL) a una suspensión de
4-bromo-1-(metiltio)-2-nitrobenceno
(0,50 g, 2,02 mmol) en EtOH (11,0 mL). La mezcla de reacción se
agitó a 50ºC durante 6 h. A continuación, se vertió en una solución
acuosa de NaOH (36%) y la mezcla se llevó a pH = 10 y se extrajo
con AcOEt (60 mL). La fase orgánica se lavó con H_{2}O (2x60 mL),
se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró.
El residuo crudo se sometió a cromatografía "flash" sobre gel
de sílice (5% AcOEt/hexanos) para obtener 0,26 g del producto del
título (Rf = 0,5 (10% AcOEt/ hexanos), sólido amarillo,
rendimiento del 59%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250
MHz, \delta): 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H, ArH); 6,86 (d,
J = 2,1 Hz, 1H, ArH); 6,81 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H,
ArH); 4,34 (brs, 2H, NH_{2}); 2,32 (s, 3H, SCH_{3}).
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A una solución de amina de partida (0,213 g,
0,98 mmol) en tolueno (5,0 mL) se añadió aldehído (0,255 g, 1,27
mmol) y tamices moleculares de 4 \ring{A} (2,00 g). Después de
calentar a reflujo durante 6 h utilizando un
Dean-Stark, la mezcla de reacción se enfrió a -78ºC
y se añadió gota a gota MeLi (1,2 mL, solución 1,6 M en Et_{2}O,
1,92 mmol). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 0,5 h, se
detuvo con H_{2}O (10 mL) y se extrajeron los tamices moleculares
mediante filtración. Las aguas madre se extrajeron con AcOEt (3x10
mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron. El
residuo crudo se sometió a cromatografía "flash" sobre gel de
sílice (4% AcOEt/Hexanos) para obtener 0,330 g del producto del
título (Rf = 0,7 (10% AcOEt/Hexanos), sólido amarillo claro,
rendimiento del 81%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250
MHz, \delta): 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H, ArH); 6,84 (d,
J = 2,2 Hz, 1H, ArH); 6,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H, ArH);
6,72 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H, ArH); 6,52 (d, J = 2,0
Hz, 1H, ArH); 5,35 (d, J = 6,5 Hz, 1H, NH); 4,82 (q,
J = 6,5 Hz, 1H, CH); 3,95 (s, 3H, OCH_{3}); 3,87 (s, 3H,
OCH_{3}); 2,34 (s, 3H, SCH_{3}); 1,51 (d, J = 6,5 Hz, 3H,
CH_{3}).
\newpage
La síntesis de la cetona 3 se llevó a cabo
mediante la reducción del aldehído disponible comercialmente 1 al
correspondiente alcohol 2 siguiendo el procedimiento descrito en
WO06/081332A1, seguido de la oxidación a cetona 3 con MnO_{2} con
un buen rendimiento (Esquema 8).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
8
\vskip1.000000\baselineskip
El aldehído disponible comercialmente 1 y la
cetona 3 se sometieron a una aminación reductora tal y como se
muestra en el Esquema 9 y la Tabla 2. Tal como se puede observar de
las entradas 1 y 2, la cetona 3 no condujo al producto deseado bajo
ninguna de las condiciones ensayadas, recuperando los dos compuestos
de partida; sin embargo, el aldehído 1 reaccionó con buen
rendimiento, a una escala de 10 g de 43, para obtener el compuesto
44 (ver entrada 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La síntesis del intermedio amina 43 se llevó a
cabo de manera satisfactoria en dos etapas, tal y como se muestra
en el Esquema 10 partiendo del derivado difluoro disponible
comercialmente 41,
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
10
\vskip1.000000\baselineskip
La oxidación del tioéter a sulfona se llevó a
cabo con un buen rendimiento utilizando tanto m-CPBA en
CHCl_{3} a t.a. (83%) como Oxone® en THF/MeOH/H_{2}O a t.a.
(83%) o H_{2}O_{2} en AcOH a 100ºC (77%), a una escala de 100
mg. Se escaló con 1,0 g de tioéter 44 utilizando Oxone®, ya que
estas condiciones resultaron ser las de mejor rendimiento y más
cómodas para la producción y purificación, obteniendo de este modo a
rendimiento de la sulfona 45 del 86% (Esquema 11).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
11
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Una propuesta alternativa implica la obtención
del intermedio 52, la síntesis del cual se lleva a cabo en dos
etapas tal y como se muestra en el esquema 12,
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
12
\vskip1.000000\baselineskip
El intermedio 52 se obtuvo de manera
satisfactoria.
\newpage
Los siguientes compuestos 53 y 54 se obtienen a
través de una reacción de acoplamiento Buchwald con piperacina
(Esquema 13).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
13
Claims (26)
1. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (X), y sales farmacéuticamente aceptables y
solvatos del mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
comprendiendo dicho procedimiento
la reacción de un compuesto de fórmula (IX) con un metilo nucleófilo
en un disolvente orgánico a una temperatura entre -100 y
50ºC;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde en cada uno de los compuestos
de fórmula (IX) y (X),
independientemente,
Y 112
\hskip0.6cmes halo o
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3-7}, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, -C(=O)-R^{7}, o un grupo protector;
- n
- representa cero, 1, 2, 3, ó 4;
- X
- es -SO_{2}- o -S-;
\newpage
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
y R^{6} son, cada uno independientemente, hidrógeno; halo; alcoxi
C_{1-3}; o dos sustituyentes adyacentes del grupo
de R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} que junto con los
dos átomos de carbono del anillo de benceno al que están unidos,
forman el
anillo
donde
- p
- es 2, 3, 4, 5, ó 6; y
- R^{7}
- es alquilo C_{1-6} o amino.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (IX) tal y como se ha definido en la
reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento la reacción de
un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII) en
condiciones deshidratantes, opcionalmente utilizando un agente
desecante, y opcionalmente en presencia de un catalizador,
donde
Y, X, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y
R^{6} son tal y como se han definido en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el compuesto de fórmula (IX) se obtiene mediante la reacción
de un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII)
en condiciones deshidratantes, opcionalmente utilizando un agente
desecante, y opcionalmente en presencia de un catalizador;
donde
Y, X, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y
R^{6} son tal y como se han definido en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (X) tal y como se ha definido en la
reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento la reacción de
un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII) en
condiciones deshidratantes, opcionalmente utilizando un agente
desecante, y opcionalmente en presencia de un catalizador,
obteniendo de este modo el
compuesto de fórmula
(IX)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y seguidamente se adiciona a la
mezcla de reacción de un metilo nucleófilo en un disolvente orgánico
a una temperatura entre -100 y 50ºC;
donde
Y, X, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y
R^{6} son tal y como se han definido en la reivindicación 1;
\vskip1.000000\baselineskip
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 2-4, en el que el compuesto de
fórmula (VII) se obtiene mediante el tratamiento de un compuesto de
fórmula (VI) con un agente reductor en un disolvente orgánico a una
temperatura entre -20 y 80ºC,
donde
Y y X son tal y como se han definido en la
reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que cuando X es -S- en el compuesto de fórmula (X), este
compuesto reacciona adicionalmente con un oxidante en un disolvente
seleccionado entre agua, uno o más disolventes orgánicos, y mezclas
de los mismos, obteniendo de este modo un compuesto de fórmula (Xa),
y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo,
donde
Y, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6}
son tal y como se han definido en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 6, en el que cuando Y es halo en el compuesto
de fórmula (X) o (Xa), este compuesto reacciona adicionalmente con
un compuesto de fórmula (IV) en un disolvente orgánico,
opcionalmente en presencia de una base, a una temperatura entre 20 y
150ºC,
donde
R^{1} y n son tal y como se han definido en la
reivindicación 1;
obteniendo de este modo un compuesto de fórmula
(Xb) o (Xc), respectivamente, y sales farmacéuticamente aceptables
y solvatos del mismo,
donde
X, R^{1}, n, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, y R^{6} son, cada uno independientemente, tal y como se
han definido en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en
el que cuando X es -S- en el compuesto de fórmula (Xb), este
compuesto reacciona adicionalmente con un oxidante en un disolvente
seleccionado entre agua, uno o más disolventes orgánicos, y mezclas
de los mismos, obteniendo de este modo un compuesto de fórmula (Xc),
y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1}, n, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
y R^{6} son, cada uno independientemente, tal y como se han
definido en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1, 4, 6, 7, u 8, en el que el compuesto de fórmula
(X), (Xa), (Xb), o (Xc) reacciona adicionalmente con un ácido en un
disolvente orgánico, obteniendo de este modo una sal del compuesto
de fórmula (X), (Xa), (Xb), o (Xc), respectivamente.
10. Procedimiento según la reivindicación 5, en
el que cuando Y es 123 y X es -SO_{2}- en el
compuesto de fórmula (VI), dicho compuesto se obtiene mediante la
reacción de un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de
fórmula (IV) tal y como se han definido en la reivindicación 7, en
un disolvente orgánico, opcionalmente en presencia de una base, a
una temperatura entre 20 y 150ºC;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{IV} es halo, o un sulfonato seleccionado
entre nonaflato, tresilato, nosilato, mesilato, tosilato, brosilato,
y triflato.
\newpage
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que cuando R^{IV} es un sulfonato en el compuesto de fórmula
(III), dicho compuesto se obtiene mediante la desprotección del
compuesto de fórmula (II) y la reacción del grupo hidroxilo
resultante con un agente sulfonilante, en un disolvente orgánico, en
presencia de una base,
donde
R^{III} es alquilo C_{1-6},
bencilo, sililo, p-metoxibencilo, o
-C(=O)-R^{V}; y
R^{V} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, fenilo, o-tolilo, m-tolilo,
p-tolilo, o p-nitrofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Procedimiento según la reivindicación 10 u
11, en el que cuando R^{IV} es halo en el compuesto de fórmula
(III), cada uno de los compuestos de fórmula (III) y (II) se obtiene
mediante la reacción de un compuesto de fórmula (I) con un azufre
nucleófilo en un disolvente orgánico, a una temperatura entre 50 y
150ºC
donde
R^{I} es halo o -OR^{III};
R^{II} es halo;
R^{III} es alquilo C_{1-6},
bencilo, sililo, p-metoxibencilo, o
-C(=O)-R^{V}; y
R^{V} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, fenilo, o-tolilo, m-tolilo,
p-tolilo, o p-nitrofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Procedimiento según la reivindicación 5, en
el que cuando X es -S- e Y es halo en el compuesto de fórmula (VI),
dicho compuesto se obtiene mediante la reacción del compuesto de
fórmula (V) con un azufre nucleófilo portador de metilo, en una
mezcla de un disolvente orgánico y agua, a una temperatura entre -40
y 150ºC,
donde
Y es halo; y
R^{II} es halo.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuesto de fórmula (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
Y 129
\hskip0.6cmes halo, o
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3-7}, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, -C(=O)-R^{7}, o un grupo protector;
- n
- representa cero, 1, 2, 3, ó 4;
- X
- es -SO_{2}- o -S-;
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
y R^{6} son, cada uno independientemente, hidrógeno; halo; alcoxi
C_{1-3}; o dos de entre R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, y R^{6} adyacentes que junto con los dos átomos
de carbono del anillo de benceno al que están unidos, forman el
anillo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- p
- es 2, 3, 4, 5, ó 6; y
- R^{7}
- es alquilo C_{1-6} o amino.
\newpage
15. Compuesto de fórmula (X)
donde
- Y
- es halo;
- X
- es -S-;
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
y R^{6} son, cada uno independientemente, hidrógeno; halo; alcoxi
C_{1-3}; o dos de entre R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, y R^{6} adyacentes que junto con los dos átomos
de carbono del anillo de benceno al que están unidos, forman el
anillo
donde
- p
- es 2, 3, 4, 5, ó 6.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Compuesto de fórmula (VI)
donde
Y 134
\hskip0.6cmes
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con cicloalquilo C_{3-7}, fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, -C(=O)-R^{7}, o un grupo protector;
- n
- representa cero, 1, 2, 3, ó 4;
- X
- es -SO_{2}-; y
- R^{7}
- es alquilo C_{1-6} o amino.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el metilo nucleófilo es haluro de metil magnesio o metil
litio.
18. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el disolvente orgánico se selecciona entre tetrahidrofurano,
heptanos, dioxano, y tolueno.
19. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la temperatura está entre -100 y -40ºC.
20. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 2-4, en el que las condiciones
deshidratantes son la eliminación azeotrópica de agua de un
disolvente orgánico.
21. Procedimiento según la reivindicación 20, en
el que el disolvente orgánico es tolueno o tetrahidrofurano.
22. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 2-4, en el que el agente desecante
se selecciona entre MgSO_{4} anhidro, NaSO_{4} anhidro, y
tamices moleculares.
23. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 2-4, en el que el catalizador se
selecciona entre ácido canforsulfónico, SiO_{2}, TiCl_{4}, y
ácido p-toluenosulfónico.
24. Uso del compuesto de fórmula (IX) según la
reivindicación 14, como intermedio en la preparación de un
compuesto de fórmula (X), (Xa), (Xb), o (Xc), sales, y solvatos del
mismo, tal y como se ha definido en cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 6-9.
25. Uso del compuesto de fórmula (X) según la
reivindicación 15, como intermedio en la preparación de un compuesto
de fórmula (Xa), (Xb, o (Xc), sales, y solvatos del mismo tal y
como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones
6-9.
26. Uso del compuesto de fórmula (VI) según la
reivindicación 16, como intermedio en la preparación de un
compuesto de fórmula (X), (Xa), (Xb), o (Xc), sales, y solvatos del
mismo tal y como se ha definido en cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 6-9,
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES201090060A ES2353297B1 (es) | 2008-03-18 | 2009-02-20 | Procedimiento para la preparación de n-(1-feniletil)anilinas, sales, y solvatos de las mismas útiles como antagonistas de 5-ht6 de serotonina. |
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|---|---|---|---|
| EP08384003 | 2008-03-18 | ||
| ES201090060A ES2353297B1 (es) | 2008-03-18 | 2009-02-20 | Procedimiento para la preparación de n-(1-feniletil)anilinas, sales, y solvatos de las mismas útiles como antagonistas de 5-ht6 de serotonina. |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20070097590A (ko) * | 2005-01-25 | 2007-10-04 | 에픽스 델라웨어, 인코포레이티드 | 치환된 아릴아민 화합물 및 5―ｈｔ6 조절제로서의 이의용도 |
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- 2009-02-20 ES ES201090060A patent/ES2353297B1/es not_active Expired - Fee Related
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