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ES2342833T3 - Formulacion liofilizada estabilizada, para derivados de cefalosporina. - Google Patents

Formulacion liofilizada estabilizada, para derivados de cefalosporina. Download PDF

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ES2342833T3
ES2342833T3 ES05798682T ES05798682T ES2342833T3 ES 2342833 T3 ES2342833 T3 ES 2342833T3 ES 05798682 T ES05798682 T ES 05798682T ES 05798682 T ES05798682 T ES 05798682T ES 2342833 T3 ES2342833 T3 ES 2342833T3
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ES
Spain
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ocor
cephalosporin
hydrogen
solution
mannitol
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ES05798682T
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Inventor
Markus Heubes
Wilhelm Scigalla
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Basilea Pharmaceutica AG
Original Assignee
Basilea Pharmaceutica AG
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Abstract

Formulación liofilizada para derivados de la cefalosporina, la cual es farmacéuticamente aceptable, la cual comprende por lo menos un derivado de cefalosporina como ingrediente activo, en donde el derivado de cefalosporina es un compuesto de fórmula general I siguiente: **(Ver fórmula)** en donde R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituido por fluor, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o un grupo seleccionado de -CH2C(=CHR)-COOR, -CH2OCOR, -CH(R)OCOR, -CH(R)OCOOR, -CH(OCOR)OCOR, -CH2COCH2OCOR, y **(Ver fórmula)** R3 es hidrógeno o un grupo seleccionado de -CH2C(=CH2)-COOR, -COOCH2C(=CHR)-COOR, -COOCH2OCOR, -COOCH(R)OCOR, -COOCH(R)OCOOR, -COOCH(OCOR)OCOR, -COOCH2COCH2OCOR, y **(Ver fórmula)** con la condición de que uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro de R2 y R3 es diferente de hidrógeno, R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es hidrógeno o hidroxilo, R5 es hidrógeno o ω-hidroxialquilo; y X es CH ó N, así como también sales farmacéuticamente aceptables y polimorfos de dichos compuestos e hidratos de los compuestos de fórmula I y de sus sales, y manitol como estabilizador.

Description

Formulación liofilizada estabilizada, para derivados de cefalosporina.
La presente inversión se refiere a una formulación liofilizada para derivados de cefalosporina, los cuales tienen una elevada estabilidad, una solución para su obtención, y un método para la preparación de dicha formulación, así como también el empleo de ciertos compuestos para la estabilización de los derivados de cefalosporina en formulaciones liofilizadas.
La patente WO 03/04543 A describe formulaciones obtenidas por liofilización, que comprende una cefalosporina y un agente de carga, como por ejemplo, azúcares, polialcoholes (por ejemplo manitol), aminoácidos, polímeros (por ejemplo polivinilpirrolidona), o polisacáridos.
La patente EP 0 325 112 A describe que las cefalosporinas se liofilizan con lactosa, glucosa, sacarosa, galactosa, manitol, fructosa, o sorbitol.
La revista Chem. Abs. 140:65205 (resumen de WO 2004/000 323), describe que una cefalosporina se liofiliza con un aditivo como por ejemplo, la glucosa.
Además Oguchi T et al., (1992) Chem. Pharm. Bull. 40: 1061-1063, EP 0 253 329 A y EP 0 421 227 A, describen la liofilización de las cefalosporinas en presencia de azúcares.
Es sabido que la liofilización puede tener un efecto considerable sobre la degradación de los ingredientes farmacéuticamente activos de una formulación, así como también un fuerte impacto sobre su estabilidad en forma liofilizada. Las variables que afectan estos parámetros son principalmente el pH, la cantidad presente de sales, el tipo y cantidad de excipientes de la formulación, así como también las temperaturas, la presión y el tiempo seleccionados para las operaciones de congelación, sublimación y secado.
Para la estabilización de los productos liofilizados, se emplean a menudo aminoácidos y polioles; pero la literatura que es altamente abundante sobre el tema, no da ninguna información sobre la solución al problema general de la obtención de una formulación farmacéutica estable.
Más particularmente, la literatura describe que la presencia de un aminoácido, de un poliol, por ejemplo manitol, de una fase cristalina o de una fase amorfa, puede tener, junto a ciertas ventajas, desventajas que conducen, en el caso de los productos liofilizados que contienen ingredientes activos particularmente sensibles como por ejemplo los derivados de cefalosporina, a vidas útiles relativamente cortas y/o bajas temperaturas de almacenamiento para estos productos liofilizados.
El papel de los polioles y de los aminoácidos ha sido separadamente estudiado en el caso de la hormona de crecimiento humano (hGH), pero su efecto sinérgico está todavía pobremente aclarado (Pikal M.J., Dellermann K. M., Roy M. L., Riggin M. N., The effects of formulation variables on the stability of freeze-dried Human Growth Hormone ("Efectos de las variables de formulación sobre la estabilidad de la hormona de crecimiento humana liofilizada"), Pharm. Research., 1991, 8, No. 4, 427-436).
Las ventajas y desventajas ligadas a la presencia de aminoácidos y de manitol se relacionan a continuación.
Ventajas ligadas a la presencia de aminoácidos
Se ha demostrado que la presencia de glicina en un producto liofilizado induce la cristalización de las moléculas presentes en la solución durante el paso de congelación del liofilizado (Korey D. J., Schwartz J. B., Effects of excipients on the crystallization of pharmaceutical compounds during lyophilization ("Efectos de los excipientes sobre la cristalización de compuestos farmacéuticos durante la liofilización"), J. Parenteral Sci. Tech., 1989, 43 (2): 80-83). Esta cristalización del ingrediente activo hace posible potenciar su estabilidad.
La alanina, en forma cristalizada, tiene la ventaja de prevenir el colapso del producto liofilizado durante la sublimación y secaje, y/o permitiendo la producción de un producto liofilizado con un área de superficie específica mayor y por lo tanto permite un secado más rápido (Pikal M. J., Freeze-drying of proteins, Biopharm., 26-30 Octubre 1990).
Desventajas ligadas a la presencia de aminoácidos
La adición de un aminoácido a un azúcar o a un poliol en una solución que debe liofilizarse, tiene generalmente el efecto de disminuir la temperatura de transición vítrea del azúcar (te Booy M. P. W. M., de Ruiter R. A., de Meere A. L. J., Evaluation of the physical stability of freeze-dried sucrose containing formulations by differential scanning calorimetry ("Evaluación de la estabilidad física de formulaciones conteniendo sucrosa liofilizada mediante calorimetría diferencial de barrido"), Pharm. Research., 1992, 9, 109-114). En este caso, una disminución de la temperatura de transición vítrea, es generalmente sinónimo de una baja estabilidad de un producto liofilizado (Franks F., Freeze-drying; from empiricism to predictability ("Liofilizado; del empirismo a la previsibilidad"), Cryo-letters, 1990, 11, 93-110).
Ventajas ligadas a la presencia de manitol
La presencia de manitol en la composición de un producto proteínico liofilizado, se justifica generalmente como un agente de carga, es decir, que hace posible el mantener tanto la estructura sólida como rígida del volumen del producto liofilizado correspondiente al volumen de la solución que hay que liofilizar, pero su presencia hace también posible ajustar la isotonicidad de la solución reconstituida para ser inyectada. Cuando el manitol es el excipiente predominante en la composición de un producto proteínico liofilizado está más a menudo en forma cristalina ("Lyophilized formulations recombinant tumor necrosis factor" ("Formulaciones liofilizadas del factor de necrosis tumoral recombinante"), Hora M. S., Rana R. K., Smith F. W., Pharm. Res., 1992, 9 (1), 33-36).
Desventajas ligadas a la presencia de manitol
Se ha informado que el grado de hidrólisis del succinato de metilprednisolona de sodio, en forma liofilizada, fue mayor en presencia de manitol que en presencia de lactosa, y que este nivel aumentó con la cantidad de manitol presente en el producto liofilizado. Esto se ha explicado por el hecho de que la cristalización del manitol durante la liofilización cambia la distribución del agua en la matriz del producto liofilizado. El aumento de la cantidad de agua presente en el microambiente del ingrediente activo resultante del mismo, potencia la hidrólisis del ingrediente activo y reduce su estabilidad ("The effect of bulking agent on the solid state stability of freeze dried methylprednisolone sodium succinate") ("Efecto del agente de carga sobre la estabilidad del estado sólido del succinato de metil prednisolona de sodio liofilizado"), Herman B. D., Sibclair B. D., Milton N., Nail S. L., Pharma. Res., 1994, 11 (10), 1467-1473).
La cinética de la degradación para varios derivados de la cefalosporina en soluciones acuosas para diversos hidratos de carbono, alcoholes polihídricos, se demostró que aumentaba al aumentar la concentración de un compuesto de hidroxilo ("The influence of carbohydrates and polyhydric alcohols on the stability of cephalosporins in aqueous solutions" ("Influencia de los hidratos de carbono y alcoholes polihídricos sobre la estabilidad de las cefalosporinas en soluciones acuosas"), Hans Bundgaard, Claus Larsen, Intl. Journal of Pharmaceutics, octubre de 1983, 16, 3, 319-325).
Además, el manitol en la liofilización se emplea corrientemente como agente de carga o como agente de constitución, dando como resultado una torta estable, homogénea, con buen aspecto, no conocido como estabilizador para compuestos no proteínicos, en particular derivados de la cefalosporina (ver por ejemplo Handbook of Pharmaceutical Excipients ("Manual de excipientes farmacéuticos"), Rowe, R.C., Sheskey, P. J, Weller, P. J. cuarta edición, PhP, Londres, 373-377).
En definitiva, la literatura científica sobre el tema del efecto de los excipientes sobre la estabilización de ingredientes activos farmacéuticos da una información contradictoria sobre sus propiedades y además no es posible obtener ninguna información sobre el tema de las relaciones entre la estructura de un producto liofilizado y su estabilidad. De manera similar, el papel de los polioles y de los aminoácidos, solos o en combinación, no está descrito como un conjunto de propiedades generalizables, sino que ha sido observado con resultados contradictorios de acuerdo con los principios activos estudiados y las cantidades de excipientes empleados.
En base al estado descrito más arriba de la ciencia anterior, es objeto de la presente invención el proporcionar una formulación liofilizada para los derivados de la cefalosporina que muestren una elevada estabilidad durante la fabricación de la formulación, y/o durante el subsiguiente almacenamiento.
Este objeto se logra mediante la formulación liofilizada de acuerdo con la reivindicación 1, una solución para obtener una formulación liofilizada de acuerdo con la reivindicación 10, un método para la preparación de dicha formulación de acuerdo con la reivindicación 11, y el empleo de manitol para la estabilización de las cefalosporinas de acuerdo con la reivindicación 12.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a una formulación liofilizada para los derivados de la cefalosporina, la cual es farmacéuticamente aceptable, la cual comprende por lo menos un derivado de la cefalosporina como ingrediente activo, en donde el derivado de la cefalosporina es un compuesto de la siguiente fórmula general I
1
en donde
R^{1} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituido por fluor, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{2} es hidrógeno o un grupo seleccionado de -CH_{2}C(=CHR)-COOR, -CH_{2}OCOR, -CH(R)OCOR, -CH(R)OCOOR, -CH(OCOR)OCOR, -CH_{2}COCH_{2}OCOR, y
2
R^{3} es hidrógeno o un grupo seleccionado de -CH_{2}C(=CH_{2})-COOR, -COOCH_{2}C(=CHR)-COOR, -COOCH_{2}OCOR, -COOCH(R)OCOR, -COOCH(R)OCOOR, -COOCH(OCOR)OCOR, -COOCH_{2}COCH_{2}OCOR,
y
3
con la condición de que uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro de R^{2} y R^{3} es diferente de hidrógeno,
R
es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{4}
es hidrógeno o hidroxilo,
R^{5}
es hidrógeno o \omega-hidroxialquilo; y
X
es CH ó N,
así como también sales farmacéuticamente aceptables y polimorfos de dichos compuestos e hidratos de los compuestos de fórmula I y de sus sales,
y manitol como estabilizador.
En esta formulación de la invención, los derivados de la cefalosporina se estabilizan a temperaturas que pueden ser hasta de 25ºC, o incluso más altas, lo cual conduce a un aumento de la vida útil.
La estabilización mediante la formulación de la invención, de dichos derivados de la cefalosporina incluye la estabilización durante la fabricación del producto.
El ingrediente activo contenido en la formulación de acuerdo con la invención puede ser un ingrediente activo único o puede ser un combinado con otro ingrediente antibióticamente activo, de naturaleza proteínica o no proteínica.
La formulación puede comprender además uno o más compuestos seleccionados entre tampones, aminoácidos, ácidos o bases para ajustar el pH, surfactantes, sales, conservantes, antioxidantes, agentes quelantes.
Mientras que los tampones y los aminoácidos pueden conducir a un efecto adicional de estabilización, los otros compuestos mencionados más arriba son excipientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos, empleados a menudo en formas liofilizadas. Además, pueden también añadirse los aditivos habituales conocidos por una persona experta en la preparación de formulaciones farmacéuticas como por ejemplo agentes saborizantes o colorantes,.
Entre los tampones que pueden incorporarse a la formulación de acuerdo con la presente invención, pueden mencionarse en particular, los tampones de citrato, tri(hidroximetil)aminometano, maleato, succinato, tartrato, carbonato, e hidrógeno carbonato, así como también tampones de monoácidos como por ejemplo, sistemas tampones de lactato, glicina o acetato. Debe comprenderse que los ácidos y las bases que forman parte de estos tampones pueden también incorporarse solos, incluyendo los hidratos, así como también cualquier combinación de los mismos.
Entre los surfactantes que pueden ser introducidos en la formulación de acuerdo con la presente invención deben mencionarse los polisorbatos, poloxámeros, tiloxapol, lecitinas.
Entre las sales que pueden ser introducidas en la formulación de acuerdo con la presente invención deben mencionarse en particular las sales de sodio, como por ejemplo el edetato (EDTA tetrasódico), cloruro, docusato (1,4-bis (2-etilhexilo) sulfosuccinato de sodio), bicarbonato, glutamato, acetato de potasio, carbonato dipotásico y estearato de magnesio.
Entre los conservantes que pueden ser introducidos en la formulación de acuerdo con la presente invención, deben mencionarse en particular el parahidroxibenzoato de metilo y propilo, cloruro de benzetonio, mercurotiolato de sodio, nitrato fenil mercúrico, alcohol bencílico, fenol y metacresol.
Las formulaciones de acuerdo con la presente invención, pueden ser o bien reconstituidas en forma líquida por adición de un disolvente adecuado o una solución de reconstitución para su administración por vía parenteral, intramuscular o ruta oral, o directamente administrado mediante la ruta oral, a hombres o animales. Además, el líquido o formas secas pueden ser administradas por inhalación.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula anterior I, que ya son conocidos por tener problemas de estabilidad en las formulaciones liofilizadas, están descritos por ejemplo en la patente europea nº EP 1 087 980 B1.
Un ejemplo particularmente preferido de los compuestos de fórmula I es el ácido (6R,7R)-7-[(Z)-2-(amino-[1,2,4] tiadiazol-3-il)-2-hidroxiimino-acetilamino]-3-[(E)-[3'R,5'R]-5'-hidroximetil-1'-(5-metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-ilmetiloxi-carbonil-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico, en
donde R^{1}, R^{a}, R^{4} y R^{s} son todos hidrógeno, R^{3} es
4 
\vskip1.000000\baselineskip
y R es metilo. A continuación, a este compuesto se le denomina BAL 5788.
Las formulaciones de acuerdo con la presente invención, pueden obtenerse mediante liofilización de una solución acuosa que comprende por lo menos un derivado de las cefalosporinas como un ingrediente activo, y manitol como estabilizador.
El estabilizador está contenido de preferencia en la solución a una concentración dentro del margen del 5 al 80% en peso. En particular, el manitol se emplea a una concentración del 2 al 40% en peso. Son especialmente preferidas las concentraciones que oscilan del 10 al 25% en peso. El tanto por ciento en peso, en esta solicitud, se refiere siempre al peso en seco.
La solución puede contener también un tampón farmacéuticamente aceptable para aumentar la estabilización y/o para ajustar el pH, como por ejemplo, los tampones de citrato, tartrato, carbonato, hidrógeno carbonato, lactato, glicina, acetato, o succinato.
El margen de pH preferido es de 2,0 a 6,5, en donde 4,0 a 5,0 es particularmente preferido.
La cantidad de ingrediente activo presente está limitada por su solubilidad en solución acuosa. Las formulaciones de la invención son en verdad resultado de la liofilización de soluciones acuosas en las cuales el ingrediente activo está perfectamente disuelto.
Una solución particularmente preferida para formar una formulación de acuerdo con la presente invención comprende un derivado de cefalosporina de acuerdo con la fórmula I, manitol como estabilizador y un tampón acuoso de citrato.
Las soluciones para ser liofilizadas están preparadas, por ejemplo, de la siguiente manera:
Las cantidades deseadas de ingrediente activo, estabilizador y tampón y opcionalmente otros aditivos como por ejemplo conservantes, se añaden a la temperatura de disolución apropiada, a la cantidad de agua para la inyección o de agente solubilizante necesario para su solubilización hasta que se obtiene la completa disolución. Las soluciones obtenidas se filtran en un medio estéril y se distribuyen en recipientes, de preferencia viales o cápsulas.
La liofilización de las soluciones puede efectuarse a continuación como sigue:
La solución sigue un ciclo que comprende la congelación, a continuación la sublimación y el secado adaptado al volumen que hay que liofilizar y al recipiente que contiene la solución.
Los tiempos de sublimación y de secado, temperaturas y presiones se ajustan de acuerdo al volumen de solución que hay que liofilizar y al contenido de agua residual deseado en el producto liofilizado.
La presente invención se describirá a continuación por medio de ejemplos específicos que sin embargo no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
Las soluciones siguientes fueron preparadas, liofilizadas, y las formulaciones resultantes fueron ensayadas para dictaminar su estabilidad:
Preparación de la solución A (con manitol)
La solución A se preparó mediante disolución de 192,0 g de BAL 5788 (sintetizado como se ha descrito en la patente EP-A-1 087 980) y 34,38 g de manitol (obtenido de Roquette America, Inc.) en un sistema tampón de hidróxido de sodio/ácido cítrico, con un pH entre 4,2-4,8 (preparado disolviendo 2,18 g de ácido cítrico monohidrato en WFI (agua para inyección) y ajuste del pH con hidróxido de sodio) para dar un resultado con un peso final de 1389,5 g. Esta solución se filtró y se envasó en viales.
Liofilización de la solución A
La solución A se liofilizó de acuerdo con el proceso resumido en la siguiente tabla para obtener la formulación A.
5
Preparación de una solución de referencia B (sin manitol)
La solución de referencia B, se preparó de la misma manera que la solución A, por disolución de igual cantidad de BAL 5788, en el mismo sistema tampón hidróxido de sodio/ácido cítrico, en WFI, con la única diferencia de que no se añadió manitol. La solución se filtró y se envasó en viales.
La solución de referencia se liofilizó como se ha descrito más arriba, obteniéndose la formulación B.
Los productos liofilizados resultantes de la solución A y la solución B, se caracterizaron analíticamente, y se inició un programa de ensayo de la estabilidad que cubría diferentes temperaturas.
Composiciones (nominal) de la formulación A y de la formulación B Composición de la formulación A (por vial)
6
Composición de la formulación B (por vial)
7
Resultados
La cantidad de productos de degradación formados durante la fabricación de la formulación A (con manitol) fue aproximadamente un 9% menor comparado con la formulación B (sin manitol).
La cantidad de productos de degradación formados durante el almacenamiento del producto liofilizado (por ejemplo a 5ºC, después de 12 meses), obtenidos a partir de la solución A (con manitol) fue aproximadamente un 10% menor comparado con la cantidad formada durante el almacenamiento del producto liofilizado resultante de la solución B (sin manitol).
Otras formulaciones fueron preparadas de la misma manera con otros sistemas de tampón.

Claims (12)

1. Formulación liofilizada para derivados de la cefalosporina, la cual es farmacéuticamente aceptable, la cual comprende por lo menos un derivado de cefalosporina como ingrediente activo, en donde el derivado de cefalosporina es un compuesto de fórmula general I siguiente:
8
en donde
R^{1} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituido por fluor, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{2} es hidrógeno o un grupo seleccionado de -CH_{2}C(=CHR)-COOR, -CH_{2}OCOR, -CH(R)OCOR, -CH(R)OCOOR, -CH(OCOR)OCOR, -CH_{2}COCH_{2}OCOR, y
9
R^{3} es hidrógeno o un grupo seleccionado de -CH_{2}C(=CH_{2})-COOR, -COOCH_{2}C(=CHR)-COOR, -COOCH_{2}OCOR, -COOCH(R)OCOR, -COOCH(R)OCOOR, -COOCH(OCOR)OCOR, -COOCH_{2}COCH_{2}OCOR, y
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
con la condición de que uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro de R^{2} y R^{3} es diferente de hidrógeno,
R
es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{4}
es hidrógeno o hidroxilo,
R^{5}
es hidrógeno o \omega-hidroxialquilo; y
X
es CH ó N,
así como también sales farmacéuticamente aceptables y polimorfos de dichos compuestos e hidratos de los compuestos de fórmula I y de sus sales,
y manitol como estabilizador.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Formulación liofilizada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el derivado de cefalosporina es el ácido (6R,7R)-7-[(Z)-2-(amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroxiimino-acetilamino]-3-[(E)-(3'R,5'R)-5'-hidroximetil-1'-(5-
metil-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-ilmetiloxicarbonil-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-3-ilidenometil]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo
[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico.
3. Formulación liofilizada, de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que contiene además uno o más compuestos seleccionados entre tampones, aminoácidos, ácidos o bases para el ajuste del pH, surfactantes, sales, conservantes, antioxidantes y agentes quelantes.
4. Formulación liofilizada, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la reconstitución de una solución para su administración mediante ruta parenteral, ruta intramuscular, ruta oral o por via de inhalación; o para administración directa por vía de ruta oral o por vía de inhalación.
5. Formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, obtenida después de la liofilización de una solución que comprende por lo menos una cefalosporina como ingrediente activo, en donde la cefalosporina es un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, manitol y una solución acuosa.
6. Formulación de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la solución acuosa es una solución tampón.
7. Formulación de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la solución de tampón es un tampón de citrato acuoso.
8. Formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde la concentración de manitol en la solución está en el margen de 2 - 40% en peso.
9. Formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en donde el pH de la solución está en el margen de 2,0 - 6,5, en particular en el margen de 4,0 - 5,0.
10. Solución para la obtención de una formulación liofilizada, la cual comprende por lo menos un derivado de cefalosporina como ingrediente activo, en donde el derivado de cefalosporina es un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, y un estabilizador el cual es el manitol en una solución acuosa.
11. Método para la preparación de una formulación farmacéuticamente aceptable liofilizada estabilizada, para derivados de cefalosporina, en donde el derivado de cefalosporina es un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, el cual método comprende los pasos de
(a) adición del estabilizador manitol a una solución acuosa de un derivado de cefalosporina; y
(b) liofilización de la solución anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Empleo del manitol para la estabilización de derivados de cefalosporina, en donde el derivado de cefalosporina es un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, en formulaciones liofilizadas.
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