ES2341858T3 - Produccion mejorada de sal de calcio de rosuvastatina. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la formación de la sal de calcio del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, que comprende las etapas a) a g): a) hacer reaccionar un éster de alquilo (C1-6) del ácido (E)-(6-{2-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]vinil} (4R,65)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)acético en un disolvente orgánico miscible en agua con ácido acuoso a una temperatura de 35-50ºC; b) hacer reaccionar la solución resultante con un hidróxido de metal alcalino acuoso y opcionalmente lavar la disolución de sal de metal alcalino acuosa resultante con un disolvente orgánico adecuado, en el que un disolvente adecuado es un disolvente orgánico que sea inmiscible con agua pero miscible con el disolvente orgánico miscible en agua usado en la etapa a); c) ajustar el pH de la disolución a pH 9-10,5 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso; d) eliminar el disolvente orgánico miscible en agua; e) filtrar opcionalmente la mezcla resultante; f) añadir una sal de calcio soluble en agua al filtrado de modo que se forme la sal de calcio del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico; y g) aislar el producto de la etapa f).
Description
Producción mejorada de sal de calcio de
rosuvastatina.
Esta invención se refiere a mejoras en un
procedimiento químico para la fabricación de la sal de calcio del
ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
(1) (representado más abajo), que es útil para la producción de un
producto farmacéutico útil en el tratamiento de, inter alia,
hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia y aterosclerosis.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La sal de sodio (2) y la sal de calcio (1) del
compuesto ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
(de aquí en adelante en este documento denominado el "Agente")
se han descrito en la patente europea 0521471. Esta patente también
describe un procedimiento para la síntesis de la sal de calcio (1),
vía la sal de sodio (2), como se muestra en el Esquema 1 más abajo.
La sal de calcio así formada luego se recupera y se seca y puede
tratarse después según se requiera.
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Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
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La solicitud de patente internacional WO
00/49014 de los inventores describe una ruta alternativa a la sal de
calcio (1), también vía la sal de sodio (2), a partir del compuesto
BEM (3), que se ejemplifica como se muestra en el Esquema 2 más
abajo:
Esquema
2
Como se describe en el documento internacional
WO 00/49014, la transformación de BEM (3) en la sal de calcio (1)
puede llevarse a cabo vía la sal de metilamina (4) como se muestra
en el Esquema 2. El aislamiento de esta sal de metilamina cristalina
intermedia permite la purificación por recristalización antes de la
formación final de la sal de calcio (amorfa).
La solicitud co-pendiente de los
inventores WO 2004/014872 describe un mejor procedimiento para el
aislamiento de la sal de calcio a partir de una sal soluble en agua,
tal como la transformación de la sal de metilamina (4) en la sal de
calcio (1) en el Esquema 2 anterior, en el que la mejora comprende
ajustar los parámetros tiempo y temperatura tal que se obtiene la
forma física óptima del producto.
Los inventores han descubierto sorprendentemente
una mejora al procedimiento de fabricación de la sal de calcio, que
da lugar a un mejor rendimiento global y a un menor número de etapas
para realizar la transformación de BEM (3) en la sal de calcio (1),
por medio del cual se evita la etapa de aislar una sal del
intermedio. Sorprendentemente, no se ve afectada de forma adversa la
calidad del producto de la sal de calcio resultante. El
procedimiento de esta invención también es aplicable a ésteres de
alquilo del otro agente distinto del éster de
terc-butilo, BEM (3).
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un mejor procedimiento para la formación de la sal de
calcio del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
que comprende las etapas a) a g):
a) hacer reaccionar un éster de alquilo
(C1-6) del ácido
(E)-(6-{2-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]vinil
(4R,6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxin-4-il)acético
en un disolvente orgánico miscible en agua con ácido acuoso a una
temperatura elevada en el intervalo de 35ºC a 50ºC;
b) hacer reaccionar la solución resultante con
un hidróxido de metal alcalino acuoso y opcionalmente lavar la
disolución de sal de metal alcalino acuosa resultante con un
disolvente orgánico adecuado;
c) ajustar el pH de la solución resultante a
entre pH 9 - 10,5 por la adición de ácido clorhídrico acuoso y,
d) eliminar el disolvente orgánico miscible en
agua;
e) filtrar opcionalmente la mezcla
resultante;
f) añadir una sal de calcio soluble en agua al
filtrado de modo que se forme la sal de calcio del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico;
y
g) aislar el producto de la etapa f).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se debe apreciar que este procedimiento logra la
conversión del éster en la sal de calcio (1) sin aislamiento de una
sal intermedia del ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a)
Los disolventes adecuados para la etapa a) son,
en general, cualquier disolvente orgánico miscible en agua; por
ejemplo, disolventes tales como acetonitrilo y acetona. Un
disolvente preferido es el acetonitrilo.
Los ácidos acuosos adecuados son ácidos cuya sal
de calcio es soluble en agua de modo que no se precipita en la Etapa
f). En una realización, el ácido acuoso es el ácido clorhídrico. En
un aspecto de esta realización, el ácido clorhídrico acuoso tiene
aproximadamente una concentración de 0,1M. En otro aspecto de esta
realización, el ácido clorhídrico acuoso tiene una concentración de
\leq aproximadamente 0,1M. De forma conveniente, el ácido
clorhídrico acuoso tiene una concentración de <0,05M, por ejemplo
0,02M.
De forma adecuada, la reacción del éster de
alquilo (C1-6) del Agente con ácido acuoso se lleva
a cabo entre 35 y 50ºC, de manera adecuada entre 35 y 40ºC.
Más adecuadamente, el éster de alquilo
(C1-6) del Agente, disuelto en acetonitrilo a 35ºC
se hace reaccionar con ácido clorhídrico acuoso a 35ºC.
Los ésteres de alquilo (C1-6)
adecuados del Agente son, por ejemplo ésteres de metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo,
iso-butilo, pentilo o hexilo. El BEM es un ejemplo
preferido de un éster de alquilo (C1-6) del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico.
El material de partida BEM puede prepararse como
se describe en el documento WO 00/49014. Los análogos de BEM pueden
prepararse mediante procedimientos análogos, como se ilustra en los
Ejemplos de aquí en adelante en este documento.
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Etapa
b)
La Etapa b) puede llevarse a cabo a una
temperatura de entre aproximadamente 10ºC y aproximadamente 40ºC. De
manera adecuada, la etapa b) se lleva a cabo a temperatura ambiente,
que generalmente se entiende que significa 20-25ºC,
de manera adecuada aproximadamente 25ºC.
De forma adecuada, el hidróxido de metal
alcalino acuoso es hidróxido de potasio acuoso o hidróxido de sodio
acuoso.
En una realización, el hidróxido de metal
alcalino acuoso es hidróxido de sodio. En esta realización, de
manera adecuada el hidróxido de sodio acuoso tiene aproximadamente
una concentración 1M y se añade cantidad suficiente para formar la
sal de sodio (2). Se puede apreciar que la sal de sodio (2) no está
aislada y que el producto de la etapa b) es una disolución de sal de
sodio acuosa. Se puede apreciar que esta disolución de sal de sodio
acuosa también contiene acetonitrilo.
La disolución de sal de metal alcalino acuoso
puede lavarse con tolueno, u otro disolvente orgánico adecuado para
eliminar el éster de alquilo (C1-6) no reaccionado
del Agente, tal como BEM (3), u otros componentes minoritarios no
deseados si se requiere, antes de llevar a cabo la etapa c). Los
disolventes orgánicos adecuados para esta etapa de lavado son en
general disolventes orgánicos que sean inmiscibles en agua pero
miscibles con el disolvente orgánico miscible en agua usado en la
etapa a). Cuando el disolvente orgánico miscible en agua en la etapa
a) es acetonitrilo, los disolventes orgánicos adecuados para la
etapa de lavado son disolventes de éster, éter e hidrocarburo
conocidos en la técnica. Los ejemplos de dichos disolventes
adecuados son xileno (disolvente de hidrocarburo),
metil-t-butiléter (MTBE) (disolvente
de éter) y acetato de etilo (disolvente de éster). El tolueno u otro
disolvente orgánico adecuado puede eliminarse de manera adecuada del
procedimiento mediante separación de fases. Cualquier disolvente que
quede después de la separación de fases puede eliminarse en la Etapa
d). Preferiblemente, el disolvente es tolueno.
En una realización, la sal de metal alcalino
acuosa es una sal de sodio acuosa. En esta realización, en la etapa
b), la disolución de sal de sodio acuosa se lava con un disolvente
orgánico adecuado. En un aspecto de esta realización, la disolución
de sal de sodio acuosa se lava con tolueno, xileno, MTBE o acetato
de etilo. En un aspecto más de esta realización, la disolución de
sal de sodio acuosa se lava con tolueno o xileno. En un aspecto más
de esta realización, la disolución de sal de sodio acuosa se lava
con tolueno. En un aspecto más de esta realización, la disolución de
sal de sodio acuosa se lava con MTBE.
En un aspecto más de esta realización, la
disolución de sal de sodio acuosa se lava con acetato de etilo.
En otra realización, en la etapa b), la
disolución de sal de sodio acuosa no se lava con un disolvente
orgánico adecuado.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En una realización alternativa de esta
invención, el hidróxido de metal alcalino acuoso es hidróxido
potásico. Se puede apreciar que en esta realización, se forma como
resultado la sal de potasio equivalente de la sal de sodio (2). En
esta realización, las temperaturas adecuadas, las concentraciones de
hidróxido potásico y el lavado de disolventes son los descritos como
adecuados para el hidróxido de sodio anterior en este documento.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
c)
El ajuste de la disolución acuosa a pH
9-10,5 se lleva a cabo de manera adecuada por la
adición de ácido clorhídrico, por ejemplo ácido clorhídrico acuoso
de 0,02 a 1M. La disolución se ajusta a pH 9-10,5
usando ácido clorhídrico \leq0,1M. Más adecuadamente, la
disolución se ajusta a pH 10,5 usando aproximadamente ácido
clorhídrico 0,1M. Preferiblemente la disolución se ajusta a pH 9, de
manera adecuada, usando ácido clorhídrico acuoso 0,02M. También
pueden usarse otros ácidos inorgánicos conocidos en la técnica, a
condición de que la sal de calcio del ácido inorgánico sea soluble
en agua de tal modo que no precipite en la Etapa f).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
d)
El disolvente orgánico miscible en agua (y las
cantidades residuales de cualquier disolvente orgánico usado como un
lavado en la etapa b) anterior), puede eliminarse generalmente
mediante destilación, de manera adecuada, llevada a cabo bajo el
vacío.
Cuando el disolvente orgánico miscible en agua
es acetonitrilo, la destilación se lleva a cabo, de manera adecuada,
por ejemplo, usando un vacío de \leq55 mBar, y una temperatura de
\leq45ºC. De manera adecuada, el vacío es de aproximadamente 52
mBar y la temperatura es de aproximadamente 33ºC. Los expertos en la
técnica apreciarán que el agua puede eliminarse azeotrópicamente con
el acetonitrilo durante la destilación y que por lo tanto puede ser
deseable añadir más agua a la mezcla durante el procedimiento de
destilación. Un método adecuado para llevar a cabo la destilación se
proporciona en los Ejemplos que se acompañan.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
e)
La filtración de la mezcla resultante de la
etapa d) elimina cualquier material de partida no reaccionado o
impurezas insolubles que puedan haber precipitado durante el
procedimiento de destilación de la etapa d). Se puede apreciar que
puede usarse agua para lavar el filtro. Puede usarse cualquier
filtro conocido en la técnica que sea adecuado. De manera adecuada,
en una escala de fabricación, puede usarse un filtro GaF (por
ejemplo, un filtro GAF E6-1825, fabricado por
"Haywood Industrial Products").
Se puede apreciar que esta filtración no siempre
sea necesaria y pueda ser omitida.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
f)
De forma general, la sal de calcio soluble en
agua es, de manera adecuada, cualquiera dicha sal cuyos
contra-iones formen una sal soluble en agua con
sodio, tal que sea fácilmente eliminable lavando el producto después
del aislamiento en la etapa g). Las sales de calcio solubles en agua
adecuadas incluyen cloruro de calcio, bromuro de calcio y acetato de
calcio. Más adecuadamente, se usa cloruro de calcio o bromuro de
calcio.
En una realización, la sal de calcio soluble en
agua es cloruro de calcio.
En esta realización, se proporciona de manera
adecuada cloruro de calcio como su forma de dihidrato y se añade de
manera adecuada al filtrado como una disolución acuosa. Puede usarse
un ligero exceso de cloruro de calcio, por ejemplo 0,6 equivalentes
molares comparado con el Agente. El cloruro de calcio se añade de
manera adecuada como una disolución acuosa a 0,1 g/ml. La
temperatura de la mezcla de reacción se mantiene de manera adecuada
a 32-43ºC, más adecuadamente a aproximadamente 40ºC,
durante el procedimiento de adición. La velocidad de adición del
cloruro de calcio puede ajustarse tal que sea así mantenida la
temperatura de la mezcla de reacción. De forma adecuada, se añade
cloruro de calcio en 15-30 minutos. La mezcla puede
mantenerse a la temperatura de adición durante un periodo
(denominado en este documento como el "tiempo de
mantenimiento") antes del aislamiento de la sal de calcio. En una
realización, el tiempo de mantenimiento es de al menos 10 minutos.
En otra realización, el tiempo de mante-
nimiento es de al menos 20 minutos. En otra realización, el tiempo de mantenimiento es de al menos 30 minutos.
nimiento es de al menos 20 minutos. En otra realización, el tiempo de mantenimiento es de al menos 30 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
g)
El aislamiento de la sal de calcio puede
llevarse a cabo de manera adecuada por filtración, de manera
adecuada, a aproximadamente 20ºC (denominada en este documento como
la "temperatura de filtración"). La mezcla puede mantenerse a
la temperatura de filtración durante un periodo antes de que se
lleve a cabo la filtración, por ejemplo durante 10 a 20 minutos, de
manera adecuada durante 15 minutos. Se puede apreciar que puede
usarse agua para lavar el filtrado.
\global\parskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la presente invención se
proporciona un mejor procedimiento para la formación de la sal de
calcio del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
que comprende las etapas a) a g):
a) hacer reaccionar
(E)-(6-{2-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]vinil}(4R,
6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)acetato de terc-butilo (BEM) en acetonitrilo con ácido clorhídrico acuoso a 35-50ºC;
6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)acetato de terc-butilo (BEM) en acetonitrilo con ácido clorhídrico acuoso a 35-50ºC;
b) hacer reaccionar la solución resultante con
hidróxido de sodio acuoso;
c) ajustar el pH de la solución resultante a
entre pH 9-10,5 por la adición de ácido clorhídrico
acuoso y,
d) eliminar el acetonitrilo;
e) filtrar la mezcla resultante;
f) añadir cloruro de calcio al filtrado de modo
que se forme la sal de calcio del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico;
y
g) aislar el producto de la etapa f).
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto más de la invención, se
proporciona un mejor procedimiento para la formación de la sal de
calcio del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
que comprende las etapas a), b) c), d), f) y g) como se describe de
aquí en adelante en este documento.
De acuerdo con la presente invención se
proporciona un mejor procedimiento para la formación de la sal de
calcio del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
que comprende las etapas a') a g):
a') hacer reaccionar un éster de alquilo
(C1-6) del ácido
(E)-(6-{2-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]vinil
(4R,6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)acético
en acetonitrilo con ácido clorhídrico acuoso a
35-50ºC,
b) hacer reaccionar la solución resultante con
hidróxido de sodio acuoso;
c) ajustar el pH de la solución resultante a
entre pH 9-10,5 por la adición de ácido clorhídrico
acuoso,
d) eliminar el acetonitrilo;
e) filtrar la mezcla resultante;
f) añadir cloruro de calcio al filtrado de modo
que se forme la sal de calcio del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico;
y
g) aislar el producto de la etapa f).
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto más de la invención, se
proporciona un mejor procedimiento para la formación de la sal de
calcio del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
que comprende las etapas a'), b) c), d), f) y g) como se describe
hasta aquí en este documento.
En otra realización, la presente invención
proporciona un mejor procedimiento para la formación de la sal de
calcio del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
que comprende las etapas a) a g):
a) hacer reaccionar
(E)-(6-{2-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]vinil(4R,
6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxin-4-il)acetato de terc-butilo (BEM) en acetonitrilo con ácido clorhídrico acuoso a 35-40ºC;
6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxin-4-il)acetato de terc-butilo (BEM) en acetonitrilo con ácido clorhídrico acuoso a 35-40ºC;
b) hacer reaccionar la solución resultante con
hidróxido de sodio 1M a temperatura ambiente y opcionalmente lavar
la disolución resultante de sal de sodio acuosa con un disolvente
orgánico adecuado;
c) ajustar el pH de la solución resultante a pH9
por la adición de ácido clorhídrico acuoso <0,05M;
d) eliminar el acetonitrilo por destilación a
50-55 mBar y 30-35ºC;
e) filtrar la mezcla resultante;
\newpage
f) añadir una disolución acuosa de dihidrato de
cloruro de calcio al filtrado de modo que se forme la sal de calcio
del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
a 32-43ºC; y
g) aislar el producto de la etapa f) por
filtración a aproximadamente 20ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona un mejor procedimiento para la formación de la sal de
calcio del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
que comprende las etapas a') a g):
a') hacer reaccionar un éster de alquilo de
(C1-6) del ácido
(E)-(6-{2-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]vinil}(4R,6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)acético
en acetonitrilo con ácido clorhídrico acuoso a
35-40ºC;
b) hacer reaccionar la solución resultante con
hidróxido de sodio 1M a temperatura ambiente y opcionalmente lavar
la disolución resultante de sal de sodio acuosa con un disolvente
orgánico adecuado;
c) ajustar el pH de la solución resultante a pH9
por la adición de ácido clorhídrico acuoso <0,05M;
d) eliminar el acetonitrilo por destilación a
50-55 mBar y 30-35ºC;
e) filtrar la mezcla resultante;
f) añadir una disolución acuosa de dihidrato de
cloruro de calcio al filtrado de modo que se forme la sal de calcio
del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
a 32-43ºC; y
g) aislar el producto de la etapa f) por
filtración a aproximadamente 20ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona un mejor procedimiento para la formación de la sal de
calcio del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il)(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
que comprende las etapas a) a g):
a) hacer reaccionar
(E)-(6-{2-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]vinil}(4R,
6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)acetato de terc-butilo (BEM) en acetonitrilo con ácido clorhídrico acuoso a 35-40ºC;
6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)acetato de terc-butilo (BEM) en acetonitrilo con ácido clorhídrico acuoso a 35-40ºC;
b) hacer reaccionar la solución resultante con
hidróxido de sodio 1M a temperatura ambiente y opcionalmente lavar
la disolución resultante de sal de sodio acuosa con un disolvente
orgánico adecuado;
c) ajustar el pH de la solución resultante a pH
9-10,5 usando ácido clorhídrico acuoso
\leq0,1M
d) eliminar el acetonitrilo por destilación a
50-55 mBar y 30-35ºC;
e) filtrar la mezcla resultante;
f) añadir una disolución acuosa de dihidrato de
cloruro de calcio al filtrado de modo que se forme la sal de calcio
del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
a 32-43ºC; y
g) aislar el producto de la etapa f) por
filtración a aproximadamente 20ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona un mejor procedimiento para la formación de la sal de
calcio del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
que comprende las etapas a') a g):
a') hacer reaccionar un éster de alquilo de
(C1-6) del ácido
(E)-(6-{2-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]vinil}(4R,6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)acético
en acetonitrilo con ácido clorhídrico acuoso a
35-40ºC;
b) hacer reaccionar la solución resultante con
hidróxido de sodio 1M a temperatura ambiente y opcionalmente lavar
la disolución resultante de sal de sodio acuosa con un disolvente
orgánico adecuado;
c) ajustar el pH de la solución resultante a pH
9-10,5 usando ácido clorhídrico acuoso
\leq0,1M
d) eliminar el acetonitrilo por destilación a
50-55 mBar y 30-35ºC;
e) filtrar la mezcla resultante;
f) añadir una disolución acuosa de dihidrato de
cloruro de calcio al filtrado de modo que se forme la sal de calcio
del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
a 32-43ºC; y
g) aislar el producto de la etapa f) por
filtración a aproximadamente 20ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona un mejor procedimiento para la formación de la sal de
calcio del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
que comprende las etapas a') a g):
a') hacer reaccionar un éster de alquilo de
(C1-6) del ácido
(E)-(6-{2-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]vinil}(4R,6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)acético
en acetonitrilo con ácido clorhídrico acuoso a
35-40ºC;
b) hacer reaccionar la solución resultante con
hidróxido de sodio 1M a temperatura ambiente y opcionalmente lavar
la disolución resultante de sal de sodio acuosa con un disolvente de
hidrocarburo adecuado, éster o éter;
c) ajustar el pH de la solución resultante a pH
9-10,5 usando ácido clorhídrico acuoso
\leq0,1M
d) eliminar el acetonitrilo por destilación a
50-55 mBar y 30-35ºC;
e) filtrar la mezcla resultante;
f) añadir una disolución acuosa de dihidrato de
cloruro de calcio al filtrado de modo que se forme la sal de calcio
del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
a 32-43ºC; y
g) aislar el producto de la etapa f) por
filtración a aproximadamente 20ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona un mejor procedimiento para la formación de la sal de
calcio del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
que comprende las etapas a') a g):
a') hacer reaccionar un éster de alquilo de
(C1-6) del ácido
(E)-(6-{2-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]vinil}(4R,6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)acético
en acetonitrilo con ácido clorhídrico acuoso a
35-40ºC;
b) hacer reaccionar la solución resultante con
hidróxido de sodio 1M a temperatura ambiente y opcionalmente lavar
la disolución resultante de sal de sodio acuosa con tolueno, xileno,
MTBE o acetato de etilo;
c) ajustar el pH de la solución resultante a pH
9-10,5 usando ácido clorhídrico acuoso
\leq0,1M
d) eliminar el acetonitrilo por destilación a
50-55 mBar y 30-35ºC;
e) filtrar la mezcla resultante;
f) añadir una disolución acuosa de dihidrato de
cloruro de calcio al filtrado de modo que se forme la sal de calcio
del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
a 32-43ºC; y
g) aislar el producto de la etapa f) por
filtración a aproximadamente 20ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona un mejor procedimiento para la formación de la sal de
calcio del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
que comprende las etapas a') a g):
a') hacer reaccionar un éster de alquilo de
(C1-6) del ácido
(E)-(6-{2-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]vinil}(4R,6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)acético
en acetonitrilo con ácido clorhídrico acuoso a
35-40ºC;
b) hacer reaccionar la solución resultante con
hidróxido de sodio 1M a temperatura ambiente y opcionalmente lavar
la disolución resultante de sal de sodio acuosa con tolueno;
c) ajustar el pH de la solución resultante a pH
9-10,5 usando ácido clorhídrico acuoso
\leq0,1M
d) eliminar el acetonitrilo por destilación a
50-55 mBar y 30-35ºC;
e) filtrar la mezcla resultante;
f) añadir una disolución acuosa de dihidrato de
cloruro de calcio al filtrado de modo que se forme la sal de calcio
del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il)(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
a 32-43ºC; y
g) aislar el producto de la etapa f) por
filtración a aproximadamente 20ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona un mejor procedimiento para la formación de la sal de
calcio del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il)(3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
que comprende las etapas a') a g):
a') hacer reaccionar un éster de alquilo de
(C1-6) del ácido
(E)-(6-{2-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]vinil}(4R,6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)acético
en acetonitrilo con ácido clorhídrico acuoso a
35-40ºC;
b) hacer reaccionar la solución resultante con
hidróxido de sodio 1M a temperatura ambiente y lavar la disolución
resultante de sal de sodio acuosa con un disolvente de hidrocarburo
adecuado, éster o éter;
c) ajustar el pH de la solución resultante a pH
9-10,5 usando ácido clorhídrico acuoso
\leq0,1M
d) eliminar el acetonitrilo por destilación a
50-55 mBar y 30-35ºC;
e) filtrar la mezcla resultante;
f) añadir una disolución acuosa de dihidrato de
cloruro de calcio al filtrado de modo que se forme la sal de calcio
del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
a 32-43ºC; y
g) aislar el producto de la etapa f) por
filtración a aproximadamente 20ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona un mejor procedimiento para la formación de la sal de
calcio del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
que comprende las etapas a') a g):
a') hacer reaccionar un éster de alquilo de
(C1-6) del ácido
(E)-(6-{2-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]vinil}(4R,6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)acético
en acetonitrilo con ácido clorhídrico acuoso a
35-40ºC;
b) hacer reaccionar la solución resultante con
hidróxido de sodio 1M a temperatura ambiente y lavar la disolución
resultante de sal de sodio acuosa con tolueno, xileno, MTBE o
acetato de etilo;
c) ajustar el pH de la solución resultante a pH
9-10,5 usando ácido clorhídrico acuoso
\leq0,1M
d) eliminar el acetonitrilo por destilación a
50-55 mBar y 30-35ºC;
e) filtrar la mezcla resultante;
f) añadir una disolución acuosa de dihidrato de
cloruro de calcio al filtrado de modo que se forme la sal de calcio
del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
a 32-43ºC; y
g) aislar el producto de la etapa f) por
filtración a aproximadamente 20ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona un mejor procedimiento para la formación de la sal de
calcio del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
que comprende las etapas a') a g):
a') hacer reaccionar un éster de alquilo de
(C1-6) del ácido
(E)-(6-{2-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]vinil}(4R,6S)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)acético
en acetonitrilo con ácido clorhídrico acuoso a
35-40ºC;
b) hacer reaccionar la solución resultante con
hidróxido de sodio 1M a temperatura ambiente y lavar la disolución
resultante de sal de sodio acuosa con tolueno;
c) ajustar el pH de la solución resultante a pH
9-10,5 usando ácido clorhídrico acuoso
\leq0,1M
d) eliminar el acetonitrilo por destilación a
50-55 mBar y 30-35ºC;
e) filtrar la mezcla resultante;
f) añadir una disolución acuosa de dihidrato de
cloruro de calcio al filtrado de modo que se forme la sal de calcio
del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
a 32-43ºC; y
g) aislar el producto de la etapa f) por
filtración a aproximadamente 20ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona un mejor procedimiento para la formación de la sal de
calcio del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
que comprende las etapas a') a g) como se describe en cualquier
aspecto o realización hasta aquí en este documento o de aquí en
adelante en este documento, en el que, en la etapa b), se usa
hidróxido potásico en vez de hidróxido de sodio.
El procedimiento de la invención da como
resultado generalmente un mejor rendimiento en porcentaje global
(comenzando con BEM u otro éster de alquilo (C1-6))
y un menor número de etapas en comparación con los procedimientos
conocidos en la técnica. Se puede apreciar que un rendimiento con un
porcentaje mayor puede proporcionar un beneficio de gastos
significativo cuando la fabricación se lleve a lugar en una escala
comercial. El menor número de etapas en el procedimiento de la
invención da como resultado menores procedimientos operativos
durante la fabricación, lo que puede traducirse en un procedimiento
más robusto. El menor número de etapas en el procedimiento de la
invención implica una menor manipulación del material, lo que da
como resultado una menor oportunidad para la degradación o
contaminación del producto. Además, ciertos reactivos químicos ya no
se requieren más y se reduce la cantidad total de residuos y/o
efluentes, proporcionando un beneficio medioambiental.
La invención se ilustra además por los ejemplos
siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió BEM (20,0 g) en acetonitrilo (140
ml) a 40ºC, luego se enfrió a 35ºC antes de la adición gradual de
ácido clorhídrico (0,02 M, 35 ml) a 35ºC. La disolución resultante
se agitó a 35ºC hasta que la reacción se completó, luego se enfrió a
25ºC. Se añadió hidróxido de sodio (1,0 M, 38 ml) a 25ºC y la mezcla
resultante se agitó a esta temperatura hasta que se completó la
reacción. Se añadió ácido clorhídrico acuoso (1M) para ajustar el pH
de la disolución a pH 9. La disolución se destiló bajo presión
reducida (52 mBar, \leq40ºC) hasta que se hubieron eliminado
aproximadamente 100 ml de acetonitrilo/agua. Se añadió agua (100 ml)
y la destilación se continuó hasta que se hubieran eliminado 100 ml
más de acetonitrilo/agua. La mezcla resultante se filtró a través de
una almohadilla de filtro, el filtro se lavó con agua (30 ml) y los
filtrados se calentaron a 40ºC antes de la adición de una disolución
de dihidrato
de cloruro de calcio (3,07 g) en agua (29,5 ml) durante 20 min, manteniendo la mezcla de reacción a 38-41ºC.
de cloruro de calcio (3,07 g) en agua (29,5 ml) durante 20 min, manteniendo la mezcla de reacción a 38-41ºC.
La mezcla de reacción se agitó durante 15 min
más a 40ºC, luego se enfrió a 20ºC y se agitó a esta temperatura
durante 15 min más. La suspensión resultante se filtró, se lavó con
agua (3 x 50 ml) y se secó para dar la sal de calcio del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
(15,8 g, rendimiento 84%).
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de análogos de BEM se representa más
abajo para el análogo de iso-propilo. Pueden hacerse
otros análogos mediante procedimientos similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota
bis(trimetilsilil)amida de sodio (80,47 mL, 1,0M en
THF) a una disolución enfriada de óxido de difenil
[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]
pirimidin-5-ilmetil] fosfina (40,43
g, 75 mmol) en THF (477,1 mL) a -65ºC durante 30 minutos,
manteniendo la temperatura a -65ºC. Se añadió gota a gota
2-[(4R,6S)-6-formil-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il]-acetato
de isopropilo en tolueno (21,68 g) a la disolución en 35 minutos,
manteniendo la temperatura a -65ºC. El contenido del recipiente se
mantuvo a -65ºC durante 15 minutos, luego se dejó calentar a casi
10ºC durante 80 minutos. Se añadieron agua (40,4 mL) seguido de
ácido acético (6,87 g, 114 mmol) para dar una disolución amarilla
clara de dos fases. El lote entonces se destiló a presión
atmosférica para eliminar - 485 mL de destilados. Esta disolución se
lavó secuencialmente con agua (84 mL), bicarbonato sódico al 7,0%
p/p (92,6 g), bicarbonato sódico al 1,8% p/p (91,1 g) y agua (63,5
mL). La fase orgánica resultante se destiló bajo el vacío a 270 mbar
para dejar - 95 mL de disolución en el matraz de destilación
(eliminando - 229 mL de destilados). Se cargó metanol (202 mL) a
50ºC al matraz y la disolución se destiló a presión atmosférica,
eliminando - 134 mL de destilados. Se añadió a la disolución una
porción más de metanol (229 mL) a 50ºC y el lote se enfrió a 40ºC
durante 30 minutos. El lote se enfrió a 25ºC durante 30 minutos,
0-5ºC durante 30 minutos, luego se enfrió a -8ºC
durante 20 minutos y se mantuvo a esta temperatura durante 30
minutos. El sólido se recogió por filtración al vacío, se lavó con 2
porciones de metanol enfriado (-8ºC) (2 x 80,6 mL) luego se secó en
una estufa de vacío a 50ºC, 200 mbar, rendimiento = 28,9 g
(68,3%).
Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,15 (q,
1H) 1,24 (dd, 6H) 1,27 (dd, 6H) 1,40 (s, 3H) 1,49 (s, 3H) 1,55 (dt,
1H) 2,34 (dd, 1H) 2,50 (dd, 1H) 3,38 (spt, 1H) 3,51 (s, 3H) 3,57 (s,
3H) 4,32 (m, 1H) 4,43 (m, 1H) 5,04 (spt, 1H) 5,47 (dd, 1H) 6,52 (d,
1H) 7,08 (t, 2H) 7,65 (dd, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó gas cloro (2469,6 mL, 118 mmol) en
tolueno (373,3 mL, 16 vol rel) a -60ºC. Luego se añadió gota a gota
dimetil-sulfuro (11,67 mL, 121 mmol) a la disolución
enfriada durante 30 minutos, manteniendo el contenido a -60ºC.
Después de 30 minutos a esta temperatura, se añadió gota a gota
2-[(4R,6S)-6-hidroximetil-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il]acetato
de iso-propilo (24,56 g, 95 mmol) en tolueno (46,7
mL) al recipiente durante 30 minutos, manteniendo la temperatura
interna a -60ºC. La mezcla de reacción se agitó a -60ºC durante 30
minutos seguido de la adición gota a gota de trietilamina (26,36 g,
261 mmol) durante 30 minutos, permitiendo que la temperatura interna
alcanzara -50ºC. La mezcla de reacción se dejó entonces calentar a
25ºC casi durante 75 minutos. La mezcla resultante se agitó a 25ºC
durante 30 minutos, luego se añadió agua (77 mL) y la mezcla se
agitó durante 30 minutos. La capa acuosa se separó y se comprobó el
pH (el pH debe estar entre 7,5 y 8,5). La porción acuosa resultante
se lavó con agua (23,3 mL) y la porción orgánica se separó para
destilación al vacío a 150 mbar. La destilación se continuó hasta
que se hubieron eliminado \sim350 mL de tolueno. Se añadió al
matraz tolueno (350 mL) y la destilación al vacío se repitió a 150
mbar para eliminar \sim350 mL de tolueno. La disolución resultante
se transfirió a un matraz que contenía tamices moleculares de 4
ángstrom activados y se dejó a la temperatura ambiente toda la
noche. Esta disolución se usó directamente para la etapa de
acoplamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto puede prepararse usando los
procedimientos descritos en la patente europea EP0319847.
Los análogos con diferentes grupos éster R
pueden prepararse mediante un método similar.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto puede hacerse como se describe en
la solicitud de patente internacional WO00/49014.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió BEM (20,0 g) en acetonitrilo (140
ml) a 40ºC, luego se enfrió a 35ºC antes de la adición gradual de
ácido clorhídrico (0,02 M, 35 ml) a 35ºC. La disolución resultante
se agitó a 35ºC hasta que la reacción se completó, luego se enfrió
a 25ºC. Se añadió más acetonitrilo (8 ml) antes de que se añadiera
hidróxido de sodio (1,0M, 38 ml) a 25ºC y la mezcla resultante se
agitó a esta temperatura hasta que se completó la reacción. Se
añadió ácido clorhídrico acuoso (0,1 M) para ajustar el pH de la
disolución a pH10,5. Se añadió agua de modo que el volumen
combinado de agua y ácido clorhídrico (0,1M) (a partir de la etapa
de ajuste pH previa) añadido fue 100 ml. Se añadió entonces tolueno
(125 ml) y la mezcla se agitó a 40ºC durante 30 minutos antes de
que se dejara sedimentar durante 1 hora a 40ºC. La fase acuosa se
separó entonces de la fase orgánica a 40ºC. La fase acuosa se
destiló bajo presión reducida (53 mBar, \leq40ºC) hasta que el
volumen se redujo a 135 ml. La solución acuosa resultante se filtró
a través de una almohadilla de filtro y el filtro se lavó con agua
y se combinó con la solución de reacción acuosa, tal que el volumen
total de la solución acuosa resultante fue 170 ml. Esta solución se
calentó a 40ºC antes de la adición de una solución de
di-hidrato
de cloruro de calcio (3,05 g) en agua (29,5 ml) durante 20 min, manteniendo la mezcla de reacción a 38-41ºC.
de cloruro de calcio (3,05 g) en agua (29,5 ml) durante 20 min, manteniendo la mezcla de reacción a 38-41ºC.
La mezcla de reacción se agitó durante 15 min
más a 40ºC, luego se enfrió a 20ºC y se agitó a esta temperatura
durante 15 min más. La suspensión resultante se filtró, se lavó con
agua (3 x 53 ml) y se secó para dar la sal de calcio del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico
(14,7 g @ fuerza 100%, rendimiento 85%).
Espectro RMN ^{1}H \delta: 1,21 (d+d,
6H) 1,32 (dt, 1H) 1,51 (dt, 1H) 2,00 (dd, 1H) 2,14 (dd, 1H) 3,42
(spt, 1H)* 3,45 (s, 3H) 3,54 (s, 3H) 3,77 (m, 1H) 4,21 (q, 1H) 5,53
(dd, 1H) 6,51 (dd, 1H) 7,27 (t, 2H) 7,71 (dd, 2H).
[El RMN ^{1}H se llevó a cabo como una
solución al 3% p/v en d^{6} DMSO (donde d^{5} DMSO=2,518)].
*parcialmente oscurecido.
Claims (13)
1. Un procedimiento para la formación de la sal
de calcio del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
que comprende las etapas a) a g):
a) hacer reaccionar un éster de alquilo
(C1-6) del ácido
(E)-(6-{2-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il]vinil}(4R,65)-2,2-dimetil[1,3]dioxan-4-il)acético
en un disolvente orgánico miscible en agua con ácido acuoso a una
temperatura de 35-50ºC;
b) hacer reaccionar la solución resultante con
un hidróxido de metal alcalino acuoso y opcionalmente lavar la
disolución de sal de metal alcalino acuosa resultante con un
disolvente orgánico adecuado, en el que un disolvente adecuado es un
disolvente orgánico que sea inmiscible con agua pero miscible con el
disolvente orgánico miscible en agua usado en la etapa a);
c) ajustar el pH de la disolución a pH
9-10,5 mediante la adición de ácido clorhídrico
acuoso;
d) eliminar el disolvente orgánico miscible en
agua;
e) filtrar opcionalmente la mezcla
resultante;
f) añadir una sal de calcio soluble en agua al
filtrado de modo que se forme la sal de calcio del ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico;
y
g) aislar el producto de la etapa f).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un procedimiento como se reivindica en la
reivindicación 1, en el que el disolvente orgánico miscible en agua
es acetonitrilo.
3. Un procedimiento como se reivindica en la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que en la etapa a) el
ácido acuoso es el ácido clorhídrico.
4. Un procedimiento como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa b)
comprende: hacer reaccionar la solución resultante con hidróxido de
sodio acuoso y lavar la disolución resultante de sal de sodio acuosa
con un disolvente adecuado de hidrocarburo, éster o éter, en el que
un disolvente adecuado de hidrocarburo, éster o éter es uno que sea
inmiscible con agua pero miscible con el disolvente orgánico
miscible en agua usado en la etapa a).
5. Un procedimiento como se reivindica en la
reivindicación 4, en el que la disolución de sal de sodio acuosa se
lava con tolueno, xileno, MTBE o acetato de etilo.
6. Un procedimiento como se reivindica en la
reivindicación 5, en el que la disolución de sal de sodio acuosa se
lava con tolueno.
7. Un procedimiento como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el éster de
alquilo (C1-6) es el éster de
terc-butilo.
8. Un procedimiento como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa a)
se lleva a cabo a 35-40ºC.
9. Un procedimiento como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que etapa b) se
lleva a cabo a temperatura ambiente.
10. Un procedimiento como se reivindica en la
reivindicación 1, en el que en la etapa b), el hidróxido de metal
alcalino acuoso es el hidróxido potásico.
11. Un procedimiento como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa d)
se lleva a cabo a una presión de \leq55 mBar y una temperatura de
\leq45ºC.
12. Un procedimiento como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que en la etapa
f) la sal de calcio soluble en agua es el cloruro de calcio.
13. Un procedimiento como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que en la etapa
f) la sal de calcio se añade a 32-43ºC.
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