ES2340180T3 - 3-amino-1-arilpropil-indoles como inhibidores de reabsorcion de monoaminas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: p es 1 ó 2; Ar es: indolilo elegido entre indol-1-ilo, indol-2-ilo e indol-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido; 2,3-dihidroindolilo elegido entre 2,3-dihidroindol-1-ilo, 2,3-dihidroindol-2-ilo y 2,3-dihidroindol-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido; indazolilo elegido entre indazol-1-ilo, indazol-2-ilo e indazol-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido; bencimidazolilo elegido entre bencimidazol-1-ilo y bencimidazol-2-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido; benzofuranilo elegido entre benzofuran-2-ilo y benzofuran-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido; benzotiofenilo elegido entre benzotiofen-2-ilo y benzotiofen-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido; benzoxazol-2-ilo opcionalmente sustituido; o benzotiazol-2-ilo opcionalmente sustituido; R1 es: arilo elegido entre fenilo y naftilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido; heteroarilo elegido entre tienilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo quinolinilo e isoquinolinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido; arilalquilo opcionalmente sustituido, en donde arilalquilo significa un radical -R''R'''' donde R'' es un grupo alquileno, donde alquileno significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono y R'''' es un grupo arilo como se ha definido antes; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, en donde heteroarilo significa un radical -R''R'''' en donde R'' es un grupo alquileno como se ha definido antes y R'''''' es un grupo heteroarilo como se ha definido antes; cicloalquilo; cicloalquilmetilo; o alquilo C3-C12 ramificado; R2 y R3 cada uno con independencia del otro es: hidrógeno; alquilo C1-C12; hidroxialquilo C1-C12; alcoxialquilo, que significa una fracción de la fórmula -R''RIV donde R'' es alquileno como se ha definido antes y RIV es alcoxi C1-C12; bencilo; o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cuatro a siete eslabones opcionalmente sustituido que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre N, O y S; Ra es: hidrógeno; o alquilo C1-C12; Rb es: hidrógeno; alquilo C1-C12; hidroxi; alcoxi C1-C12; o hidroxialquilo C1-C12; Rc y Rd cada uno con independencia del otro es: hidrógeno; o alquilo C1-C12; o uno de R2 y R3 junto con uno de Ra y Rb y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de cinco o seis eslabones que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre O, N y S; o uno de R2 y R3 junto con uno de Rc y Rd junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo de cuatro a seis eslabones que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre O, N y S; y Re es hidrógeno o alquilo C1-C12; con la condición de que cuando p es 1, Ra, Rb, Rc y Rd son hidrógeno, Ar es indol-1-ilo y R1 es fenilo, entonces R2 y R3 no sean simultáneamente metilo y no formen un anillo de seis eslabones y además con la condición de que cuando Ar es indol-3-ilo, p es 1, Ra, Rb, Rc y Rd son hidrógeno y R1 es fenilo o 3-metoxifenilo, entonces R2 y R3 no sean simultáneamente hidrógeno; y cuando p es 1, Ra, Rb, Rc y Rd son hidrógeno, Ar es benzotiazol-2-ilo y R1 es fenilo, entonces de R2 y R3 no sean simultáneamente metilo; y con la condición adicional de que cuando p es 1, Ra, Rb, Rc y Rd son hidrógeno, Ar es indolilo o 2-metilindolilo y R1 es un heteroarilo elegido entre tienilo, furanilo, piridinilo y quinolinilo, entonces R2 y R3 no sean simultáneamente hidrógeno o metilo; y en donde "opcionalmente sustituido" significa sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes, elegidos entre alquilo C1-C12, cicloalquilo, alcoxi C1-C12,halo, haloalquiloC1-C12, haloalcoxilo C1-C12,ciano, nitro, heteroalquilo, como se ha definido en la reivindicación 3, amino, acilamino, mono-alquilamino C1-C12, di-alquilamino C1-C12, hidroxialquilo C1-C12, alcoxi-C1-C12-alquilo-C1-C6, benciloxi, cicloalquilo-alquilo-C1-C6, cicloalcoxi, cicloalquilo-alcoxi-C1-C6, tienilo, pirazolilo, piridinilo, morfolino-carbonilo, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-C(=O)-C(=O)-NRgRh; -(CH2)q-SO2-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-R1; -(CH2)q-C(=O)-R1; o -(CH2)qN(Rf)-SO2-Rg; donde q is 0 o 1, r es de 0 a 2, Rf, Rg, and Rh cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo C1-C12, y cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12, hidroxi, o alcoxi C1-C12.
Description
3-Amino-1-arilpropil-indoles
como inhibidores de reabsorción de monoaminas.
La GB 705 652 se refiere a la preparación de
compuestos de 3-aminopropano. En particular, el
documento describe compuestos de la fórmula general
R^{1}R^{2}-CH_{2}-CH_{2}-N(R^{3})_{2},
en donde R^{1} y R^{2} representan un radical aromático o
heterocíclico sustituido o no sustituido y por lo menos uno de
R^{1} y R^{2} representa un radical indolilo y R^{3}
representa hidrógeno o un grupo metilo. Estos compuestos se
excluyen de la reivindicación 1.
Lindner (Arch. exper. Path .u. Pharmakol (1950),
vol. 211, 328-344 describe el
1-fenil-1-benzotiazol-2-il-3-dimetilaminopropano
también excluido de la reivindicación 1.
Tsai et al. (Bioorganic and Medicinal
Chemistry Letters (2000), vol. 10, 2295-2299, se
refiere a N1-(bencen-sulfonil)triptaminas
como antagonistas de 5-HT6. Los receptores de
5-HT6 se encuentran en el sistema nervioso y pueden
utilizarse ligandos en el tratamiento de trastornos de tales como
depresión.
Esta invención se refiere a compuestos de la
fórmula I y a métodos útiles para el tratamiento de enfermedades
asociadas con inhibidores de reabsorción de monoaminas:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos,
en la que:
p es 1 ó 2;
Ar es:
- indolilo elegido entre indol-1-ilo, indol-2-ilo e indol-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- 2,3-dihidroindolilo elegido entre 2,3-dihidroindol-1-ilo, 2,3-dihidroindol-2-ilo y 2,3-dihidroindol-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- indazolilo elegido entre indazol-1-ilo, indazol-2-ilo e indazol-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- bencimidazolilo elegido entre bencimidazol-1-ilo y bencimidazol-2-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- benzofuranilo elegido entre benzofuran-2-ilo y benzofuran-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- benzotiofenilo elegido entre benzotiofen-2-ilo y benzotiofen-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- benzoxazol-2-ilo opcionalmente sustituido; o
- benzotiazol-2-ilo opcionalmente sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es:
- arilo elegido entre fenilo y naftilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- heteroarilo elegido entre tienilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo quinolinilo e isoquinolinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- arilalquilo opcionalmente sustituido, en donde arilalquilo significa un radical -R'R'' donde R' es un grupo alquileno, donde alquileno significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono y R'' es un grupo arilo como se ha definido antes;
- heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, en donde heteroarilo significa un radical -R'R'' en donde R' es un grupo alquileno como se ha definido antes y R''' es un grupo heteroarilo como se ha definido antes;
- cicloalquilo;
- cicloalquilmetilo; o
- alquilo C_{3}-C_{12} ramificado;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} y R^{3} cada uno con independencia del
otro es:
- hidrógeno;
- alquilo C_{1}-C_{12};
- hidroxialquilo C_{1}-C_{12};
- alcoxialquilo, que significa una fracción de la fórmula -R'R^{IV} donde R' es alquileno como se ha definido antes y R^{IV} es alcoxi C_{1}-C_{12};
- bencilo;
- o R^{2} y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cuatro a siete eslabones opcionalmente sustituido que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre N, O y S;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{a} es:
- hidrógeno; o
- alquilo C_{1}-C_{12};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{b} es:
- hidrógeno;
- alquilo C_{1}-C_{12};
- hidroxi;
- alcoxi C_{1}-C_{12}; o
- hidroxialquilo C_{1}-C_{12};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{c} y R^{d} cada uno con independencia del
otro es:
- hidrógeno; o
- alquilo C_{1}-C_{12};
o uno de R^{2} y R^{3} junto con uno de
R^{a} y R^{b} y los átomos a los que están unidos pueden formar
un anillo de cinco o seis eslabones que incluye opcionalmente un
heteroátomo adicional elegido entre O, N y S;
o uno de R^{2} y R^{3} junto con uno de
R^{c} y R^{d} junto con los átomos a los que están unidos
pueden formar un anillo de cuatro a seis eslabones que incluye
opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre O, N y S;
y
R^{e} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{12};
con la condición de que cuando p es 1, R^{a},
R^{b}, R^{c} y R^{d} son hidrógeno, Ar es
indol-1-ilo y R^{1} es fenilo,
entonces R^{2} y R^{3} no sean simultáneamente metilo y no
formen un anillo de seis eslabones y además con la condición de que
cuando Ar es indol-3-ilo, p es 1,
R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} son hidrógeno y R^{1} es
fenilo o 3-metoxifenilo, entonces R^{2} y R^{3}
no sean simultáneamente hidrógeno; y cuando p es 1, R^{a},
R^{b}, R^{c} y R^{d} son hidrógeno, Ar es
benzotiazol-2-ilo y R^{1} es
fenilo, entonces de R^{2} y R^{3} no sean simultáneamente
metilo; y con la condición adicional de que cuando p es 1, R^{a},
R^{b}, R^{c} y R^{d} son hidrógeno, Ar es indolilo o
2-metilindolilo y R^{1} es un heteroarilo elegido
entre tienilo, furanilo, piridinilo y quinolinilo, entonces R^{2}
y R^{3} no sean simultáneamente hidrógeno o metilo; y en donde
"opcionalmente sustituido" significa sustituido
independientemente con uno a cuatro sustituyentes, de preferencia
uno o dos sustituyentes, elegidos entre alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo, alcoxi
C_{1}-C_{12},halo,
haloalquiloC_{1}-C_{12}, haloalcoxilo
C_{1}-C_{12},ciano, nitro, heteroalquilo,
amino, acilamino, mono-alquilamino
C_{1}-C_{12}, di-alquilamino
C_{1}-C_{12}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{12},
alcoxi-C_{1}-C_{12}-alquilo-C_{1}-C_{6},
benciloxi,
cicloalquilo-alquilo-C_{1}-C_{6,}
cicloalcoxi,
cicloalquilo-alcoxi-C_{1}-C_{6},
tienilo, pirazolilo, piridinilo, morfolinocarbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{1};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{1};
o
-(CH_{2})_{q}N(R^{f})-SO_{2}-R^{g};
donde q is 0 o 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g}, and R^{h}
cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{12}, y cada R^{1} es
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, hidroxi, o alcoxi
C_{1}-C_{12}.
Las condiciones citadas en la reivindicación 1
son aplicables a través de toda la descripción, de ser
apropiado.
La invención proporciona también composiciones
farmacéuticas, métodos de uso y métodos de obtención de los
compuestos mencionados anteriormente.
Más en particular, esta invención proporciona
compuestos utilizables como inhibidores de reabsorción dual de
serotonina y norepinefrina, así como los métodos oportunos para
obtener y utilizar dichos compuestos.
La deficiencia de monoamina se ha relacionado
desde hace mucho tiempo con trastornos depresivos, ansiolíticos y
diversos (véase, p.ej.: Charney y col., J. Clin. Psychiatry (1998)
59, 1-14; Delgado y col., J. Clin. Psychiatry
(2000) 67, 7-11; Resser y col., Depress.
Anxiety (2000) 12 (supl. 1) 2-19; y
Hirschfeld y col., J. Clin. Psychiatry (2000) 61,
4-6. En particular, la serotonina
(5-hidroxitriptamina) y la norepinefrina se han
reconocido como neurotransmisores moduladores clave que desempeñan
un papel importante en la regulación del humor. Los inhibidores
selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRI), por ejemplo la
fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram y
escitalopram, han proporcionado tratamientos de trastornos
depresivos (Masand y col., Harv. Rev. Psychiatry (1999) 7,
69-84). Los inhibidores de reabsorción de
noradrenalina o norepinefrina, como son la reboxetina, atomoxetina,
desipramina y nortriptilina han proporcionado tratamientos eficaces
contra trastornos depresivos, de déficit de atención y de
hiperactividad (Scates y col., Ann. Pharmacother. (2000)
34, 1302-1312; Tatsumi y col., Eur. J.
Pharmacol. (1997) 340, 249-258).
Se ha reconocido que la ampliación de la
neutrotransmisión de la serotonina y la norepinefrina es sinergética
en la farmacoterapia de trastornos depresivos y ansiolíticos, en
comparación con la ampliación únicamente de la neurotransmisión de
la serotonina o de norepinefrina solas (Thase y col., Br. J.
Psychiatry (2001) 178, 234, 241; Tran y col., J. Clin.
Psychopharmacology (2003) 23, 78-86). Los
inhibidores tanto de la serotonina y como de la norepinefrina, por
ejemplo la duloxetina, milnacipran y venlafaxina, se hallan
actualmente en desarrollo para el tratamiento de trastornos
depresivos y ansiolíticos (Mallinckrodt y col., J. Clin. Psychiatry
(2003) 5(1) 19-28; Bymaster y col., Expert
Opin. Investig. Drugs (2003) 12(4) 531-543).
Los inhibidores duales de reabsorción de la serotonina y de la
norepinefrina ofrecen además un potencial tratamiento de la
esquizofrenia y otras sicosis, discinesias, adicción a los
fármacos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, conducta
obsesiva-compulsiva, trastornos de déficit de
atención, ataques de pánico, fobias sociales, trastornos de
ingestión de comida, por ejemplo la obesidad, anorexia, bulimia y
"comilonas excesivas" ("binge-eating"),
estrés, hiperglucemia, hiperlipidemia, diabetes no dependiente de la
insulina, trastornos manifestados en ataques, por ejemplo la
epilepsia y tratamiento de estados patológicos asociados con la
lesión neurológica resultante de la apoplejía, trauma cerebral,
isquemia cerebral, lesión craneal y hemorragias. Los inhibidores
duales de reabsorción de la serotonina y la norepinefrina ofrecen
además tratamientos potenciales de trastornos y estados patológicos
del tracto urinario, del dolor y de la inflamación.
Existe, por consiguiente, demanda de compuestos
que sean eficaces como inhibidores de reabsorción de serotonina,
inhibidores de reabsorción de norepinefrina y/o inhibidores de
reabsorción dual de serotonina y norepinefrina, así como de métodos
de obtención y de utilización de tales compuestos en el tratamiento
de trastornos depresivos, ansiolíticos, genitourinarios y diversos.
La presente invención satisface esta demanda.
Los métodos de obtención de los compuestos de la
invención consisten, en ciertas formas de ejecución, en:
hacer reaccionar un indol a:
con un aldehído
b:
en presencia de la
2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona,
para obtener un compuesto
c:
hacer reaccionar el compuesto c con
una amina
d:
para obtener un compuesto de la
fórmula
e:
reducir el compuesto e para obtener
un compuesto de la fórmula
VI:
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados
definidos en esta
descripción.
En otras formas de ejecución, los métodos en
cuestión consisten en:
calentar un compuesto de la fórmula VI en la que
R^{5} es hidrógeno, en presencia de ácido polifosfórico, para
obtener un compuesto de la fórmula V:
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados
definidos en esta
descripción.
En otras formas de ejecución adicionales, los
métodos en cuestión consisten en:
hacer reaccionar un indol k
con un éster acrílico
l
para obtener un éster
indol-propiónico
m
reducir el éster
indol-propiónico m, para obtener un
indol-propanol
n
tratar el
indol-propanol n con cloruro de metanosulfonilo y
después con cloruro de litio, para obtener un cloruro de
indol-propilo
o
hacer reaccionar el cloruro de
indol-propilo o con una amina
d
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de yoduro sódico,
obteniéndose un compuesto de la fórmula
IV;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados
definidos en esta
descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
En otras formas de ejecución adicionales, los
métodos pueden consistir en:
hace reaccionar un compuesto aminopropilo f
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con anhídrido trifluoracético para
obtener un compuesto trifluoracetato
g
\vskip1.000000\baselineskip
hacer reaccionar el compuesto
trifluoracetato g con un compuesto indol
h
\vskip1.000000\baselineskip
tratar el compuesto resultante con
una base, obteniéndose un compuesto de la fórmula
VI;
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados
definidos en esta
descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
A menos que se diga lo contrario, los términos
siguientes que se emplean en esta solicitud, incluidas la
descripción y las reivindicaciones, tienen los significados
siguientes. Cabe reseñar que tal como se emplean en la descripción
y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un",
"una", "el" y "la" incluyen también los referentes
plurales, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.
"Agonista" significa un compuesto que
amplía la actividad de otro compuesto o sitio receptor.
"Alquilo" significa un resto hidrocarburo
saturado monovalente, lineal o ramificado, formado exclusivamente
por átomos de carbono e hidrógeno, y que consta de uno a doce átomos
de carbono. "Alquilo inferior" significa un resto alquilo de
uno a seis átomos de carbono, es decir alquilo
C_{1}-C_{6}. Los ejemplos de restos alquilo
incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo,
isobutilo, sec-butilo, tert-butilo,
pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo y similares.
"Alquilo ramificado" significa isopropilo, isobutilo,
tert-butilo.
"Alquileno" significa un resto hidrocarburo
saturado divalente lineal, de uno a seis átomos de carbono o un
resto hidrocarburo saturado divalente ramificado, de tres a seis
átomos de carbono, p.ej., metileno, etileno,
2,2-dimetiletileno, propileno,
2-metilpropileno, butileno, pentileno y
similares.
"Alcoxi" significa un resto de la fórmula
-OR, en la que R es un reto alquilo, ya definido antes. Los ejemplos
de restos alcoxi incluyen, pero no se limitan a: metoxi, etoxi,
isopropoxi y similares.
"Alcoxialquilo" significa un resto de la
fórmula -R'-R'', en la que R' es alquileno y R'' es
alcoxi, definidos en esta descripción. Los ejemplos de restos
alcoxialquilo incluyen a título ilustrativo el
2-metoxietilo, 3-metoxipropilo,
1-metil-2-metoxietilo,
1-(2-metoxietil)-3-metoxipropilo
y
1-(2-metoxietil)-3-metoxipropilo.
"Alquilcarbonilo" significa un resto de la
fórmula -R'-R'', en la que R' es oxo y R'' es
alquilo, ya definido.
"Alquilsulfonilo" significa un resto de la
fórmula -R'-R'', en la que R' es -SO_{2}- y R'' es
alquilo, ya definido.
"Alquilsulfonilalquilo" significa un resto
de la fórmula
R^{a}-SO_{2}-R^{b}-, en la que
R^{a} es alquilo y R^{b} es alquileno, ya definido. Los
ejemplos de restos alquilsulfonilalquilo incluyen a título
ilustrativo el 3-metanosulfonilpropilo,
2-metanosulfoniletilo,
2-metanosulfonilpropilo y similares.
"Antagonista" significa un compuesto que
disminuye o impide la acción de otro compuesto o sitio receptor.
"Arilo" significa un resto hidrocarburo
cíclico aromático monovalente que contiene un anillo aromático
mono-, bi- o tricíclico. El resto arilo puede estar opcionalmente
sustituido del modo que se define en esta descripción. Los ejemplos
de restos arilo incluyen, pero no se limitan a: fenilo opcionalmente
sustituido, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo,
azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenodifenilo, aminodifenilo,
difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo,
benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo,
benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo,
benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo,
metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo y similares, incluidos los
derivados parcialmente hidrogenados de los mismos.
"Ariloxi" significa un resto de la fórmula
-OR, en la que R es un resto arilo, ya definido antes.
"Arilalquilo" y "aralquilo", que
pueden utilizarse indistintamente, significan un resto
-R^{a}R^{b} en el que R^{a} es un resto alquileno y R^{b}
es un resto arilo, ya definidos antes; p.ej., fenilalquilos tales
como el bencilo, feniletilo,
3-(3-clorofenil)-2-metilpentilo
y similares son ejemplos de arilalquilo.
"Aralcoxi" significa un resto de la fórmula
-OR, en la que R es un resto aralquilo ya definido antes.
"Cianoalquilo" denota un resto de la
fórmula -R'-R'', en la que R' es alquileno ya
definido y R'' es ciano o nitrilo.
"Cicloalquilo" significa un resto
carbocíclico saturado monovalente que contiene anillos mono- o
bicíclicos. Cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido por
uno o varios sustituyentes, cada sustituyente con independencia de
su aparición es hidroxi, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo,
amino, monoalquilamino o dialquilamino, a menos que se indique
específicamente lo contrario. Los ejemplos de restos cicloalquilo
incluyen, pero no se limitan a: ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares, incluidos los
derivados parcialmente insaturados de los mismos.
"Cicloalquilalquilo" significa un resto de
la fórmula -R'-R'', en la que R' es alquileno y R''
es cicloalquilo ya definidos antes.
"Heteroalquilo" significa un resto alquilo
ya definido antes, incluido un alquilo
C_{4}-C_{7} ramificado, en el que uno, dos o
tres átomos de hidrógeno se han reemplazado por un sustituyente,
elegido con independencia entre el grupo formado por -OR^{j},
-NR^{k}R^{l} y -S(O)_{n}R^{m} (en el que n es
un número entero de 0 a 2), con el entendimiento de que el punto de
unión del resto heteroalquilo es mediante un átomo de carbono, en
el que R^{j} es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o
cicloalquilalquilo; R^{k} y R^{l} con independencia entre sí
son hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y
cuando n es 0, R^{m} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o
cicloalquilalquilo y cuando n es 1 ó 2, R^{m} es alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino
o dialquilamino. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se
limitan a: 2-hidroxietilo,
3-hidroxipropilo,
2-hidroxi-1-hidroximetiletilo,
2,3-dihidroxipropilo,
1-hidroximetiletilo,
3-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxibutilo,
2-hidroxi-1-metilpropilo,
2-aminoetilo, 3-aminopropilo,
2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo,
aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo,
metilaminosulfo-nilmetilo, metilaminosulfoniletilo,
metilaminosulfonilpropilo y similares.
"Heteroarilo" significa un resto
monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos de anillo que tiene por lo
menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos
en el anillo, elegidos entre N, O y S, los demás átomos del anillo
son C, dando por supuesto que el punto de unión del resto
heteroarilo será en un anillo aromático. El anillo heteroarilo
puede estar opcionalmente sustituido del modo definido en esta
descripción. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen, pero no
se limitan a: imidazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
pirazinilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo,
pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
benzofurilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo,
bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo,
benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo,
triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo,
quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo,
diazepinilo, acridinilo y similares, incluidos los derivados
parcialmente hidrogenados de los mismos.
Los términos "halo" y "halógeno", que
pueden utilizarse indistintamente, significan un sustituyente flúor,
cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo" significa alquilo ya definido
antes, en el que uno o varios hidrógenos se han sustituido por
halógenos iguales o diferentes. Los ejemplos de haloalquilos
incluyen al -CH_{2}Cl, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3},
perfluoralquilo (p.ej. -CF_{3}) y similares.
"Haloalcoxi" significa un resto de la
fórmula -OR, en la que R es un resto haloalquilo ya definido antes.
Los ejemplos de restos haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a:
trifluormetoxi, difluormetoxi, 2,2,2-trifluoretoxi
y similares.
"Hidroxialquilo" denota un subgrupo de
heteroalquilo y significa en particular un resto alquilo ya definido
antes que está sustituido por uno o varios, con preferencia uno,
dos o tres grupos hidroxi, con la condición de que el mismo átomo
de carbono no lleva más de un grupo hidroxi. Los ejemplos
representativos incluyen, pero no se limitan a: hidroximetilo,
2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo,
3-hidroxipropilo,
1-(hidroximetil)-2-metilpropilo,
2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo,
4-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxipropilo,
2-hidroxi-1-hidroximetiletilo,
2,3-dihidroxibutilo,
3,4-dihidroxibutilo y
2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo.
"Heterocicloamino" significa un anillo
saturado en el que por lo menos un átomo del anillo es N, NH o
N-alquilo y los demás átomos del anillo forman un
grupo alquileno.
"Heteroarilalquilo" y
"heteroaralquilo", que pueden utilizarse indistintamente,
significan un resto -RaRb en el que Ra es un grupo alquileno y Rb
es un grupo heteroarilo ya definidos antes.
"Heterociclilo" significa un resto saturado
monovalente, que contiene de uno a tres anillos y que incorpora
uno, dos, tres o cuatro heteroátomos (elegidos entre nitrógeno,
oxígeno y azufre). El anillo heterocíclico puede estar
opcionalmente sustituido del modo definido en esta descripción. Los
ejemplos de restos heterocíclico incluyen, pero no se limitan a:
piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo,
homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo,
imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo,
tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazolilidinilo,
benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo, dihidrofurilo,
tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo,
tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfona,
dihidroquinolinilo, dihidrisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo,
tetrahidrisoquinolinilo y similares.
"Opcionalmente sustituido", utilizado en
asociación con "arilo", "fenilo", "heteroarilo"
(incluidos el indolilo, por ejemplo el
indol-1-ilo,
indol-2-ilo e
indol-3-ilo; el
2,3-dihidroindolilo, por ejemplo el
2,3-dihidroindol-1-ilo,
2,3-dihidroindol-2-ilo
y
2,3-dihidroindol-3-ilo;
el indazolilo, por ejemplo el
indazol-1-ilo,
indazol-2-ilo e
indazol-3-ilo; el bencimidazolilo,
por ejemplo el bencimidazol-1-ilo y
bencimidazol-2-ilo; el
benzofuranilo, por ejemplo el
benzofuran-2-ilo y
benzofuran-3-ilo; el benzotiofenilo,
por ejemplo el benzotiofen-2-ilo y
benzotiofen-3-ilo,
benzoxazol-2-ilo,
benzotiazol-2-ilo, tienilo,
furanilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo,
oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo,
pirazolilo y quinolinilo) o "heterociclilo", significa un
resto arilo, fenilo, heteroarilo o heterocíclico que está
opcionalmente sustituido con independencia de una a cuatro veces
por sustituyentes, con preferencia por uno o dos sustituyentes
elegidos entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno,
haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, heteroalquilo, amino,
acilamino, mono-alquilamino,
di-alquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo,
benciloxi, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi,
tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente
sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido,
morfolinocarbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i}; -(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i}; y -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g}; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h} cada uno con independencia de los demás es hidrógeno o alquilo y cada R^{i} con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi.
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i}; -(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i}; y -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g}; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h} cada uno con independencia de los demás es hidrógeno o alquilo y cada R^{i} con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi.
"Grupo saliente" significa el grupo que
tiene el significado asociado convencionalmente con este término en
la química orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo
desplazable en condiciones de reacción de sustitución. Los ejemplos
de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a: halógeno,
alcano- o arilenosulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi,
etanosulfoniloxi, tiometilo, bencenosulfoniloxi, tosiloxi y
tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi opcionalmente sustituido,
isopropiloxi, aciloxi y similares.
"Modulador" significa una molécula que
interacciona con una diana. Las interacciones incluyen, pero no se
limitan a: agonista, antagonista y similares, ya definidos
antes.
"Opcional" u "opcionalmente" significa
que el acontecimiento o circunstancia descritos a continuación
pueden ocurrir, pero no de forma obligada y que la descripción
incluye los casos en los que el acontecimiento o circunstancia
ocurre y los casos en los que no.
"Enfermedad" y "estado patológico"
significa cualquier enfermedad, condición, síntoma, trastorno o
indicación.
"Disolvente orgánico inerte" o
"disolvente inerte" significa que el disolvente es inerte en
las condiciones de la reacción que se describe en relación con el
mismo, incluidos por ejemplo, el benceno, tolueno, acetonitrilo,
tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo,
cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter de dietilo,
acetato de etilo, acetona,
metil-etil-cetona, metanol, etanol,
propanol, isopropanol, tert-butanol, dioxano,
piridina y similares. A menos que se indique lo contrario, los
disolventes que se utilizan en las reacciones de la presente
invención son disolventes inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que
es útil para la fabricación de una composición farmacéutica, que es
por lo general seguro, no tóxico y no molesto en sentido biológico
ni en ningún otro sentido, incluyendo además que es aceptable para
el uso veterinario y también para el uso farmacéutico humano.
"Sales farmacéuticamente aceptables" de un
compuesto significa sales que son farmacéuticamente aceptables, en
el sentido recién definido y que poseen la actividad farmacológica
deseada del compuesto original. Tales sales incluyen:
las sales de adición de ácido formadas con
ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y
similares; o las formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo el
ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido
alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido
fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico,
ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido
maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido
metanosulfónico, ácido mucónico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido
salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético y
similares; o
las sales formadas cuando un protón ácido,
presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico,
p.ej., un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un
ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica o inorgánica.
Las bases orgánicas aceptables incluyen a la dietanolamina,
etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina,
trometamina y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen
al hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de
potasio, carbonato sódico e hidróxido sódico.
Las sales farmacéuticamente aceptables
preferidas son las sales formadas con el ácido acético, ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico,
ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio,
calcio, cinc y magnesio.
Se da por supuesto que todas las referencias a
las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de
adición de disolvente (solvatos) y las formas cristalinas
(polimorfas) definidas en esta descripción, de la misma sal de
adición de ácido.
\newpage
El término "profármaco" (prodrug) indica
cualquier compuesto que "in vivo" libera el fármaco
activo original, ajustado a la fórmula I, cuando dicho profármaco
se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto
de la fórmula I se obtienen modificando uno o varios grupos
funcionales presentes en el compuesto de la fórmula I de tal manera
que la o las modificaciones pueden eliminarse "in vivo"
para liberar de nuevo el compuesto original. Los profármacos
incluyen compuestos de la fórmula I en la que un grupo hidroxi,
amino o sulfhidrilo de un compuesto de la fórmula I está unido a
cualquier grupo que pueda eliminarse "in vivo" para
regenerar el grupo hidroxilo, amino y sulfhidrilo libre,
respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se
limitan a: ésteres (p.ej., los derivados acetato, formiato y
benzoato), carbamatos (p. ej.,
N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales
hidroxi de compuestos de la fórmula I; derivados
N-acilo (p.ej. N-acetilo), bases N
de Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos funcionales
amino, oximas, acetales, cetales y enol-ésteres de grupos
funcionales cetona y aldehído de los compuestos de la fórmula I y
similares, véase Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p.
1-92, Elsevier, Nueva York-Oxford
(1985) y similares.
"Grupo protector" significa el grupo que
bloquea selectivamente un sitio reactivo de un compuesto
multifuncional, de tal manera que puede llevarse a cabo una
reacción química selectivamente en otro sitio no protegido, en el
significado asociado convencionalmente con este término en la
química sintética. Ciertos procesos de esta invención recurren a
grupos protectores para bloquear átomos reactivos de nitrógeno y/o
de oxígeno que están presentes en los reactivos. Por ejemplo, los
términos "grupo protector de amino" y "grupo protector de
nitrógeno" se utilizan indistintamente en esta descripción y
denotan aquellos grupos orgánicos con los que se pretende proteger
al átomo de nitrógeno de reacciones molestas durante los
procedimientos de síntesis. Los ejemplos de grupos protectores de
nitrógeno incluyen, pero no se limitan a: trifluoracetilo,
acetamido, bencilo (Bn), benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ),
p-metoxibenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo,
tert-butoxicarbonilo (BOC) y similares. Los
expertos en la materia sabrán elegir un grupo tal que sea fácil de
eliminar posteriormente y que sea capaz de resistir las condiciones
de las reacciones inmediatas.
"Solvatos" significa formas de adición de
disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no
estequiométricas del disolvente. Algunos compuestos tienen
tendencia a ocluir una cantidad molar fija de moléculas de
disolventes en su estado sólido cristalino, formando de este modo
un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato que se forma es un
hidrato, cuando el disolvente es un alcohol, el solvato formado es
un alcoholato. Los hidratos se forman por combinación de una o
varias moléculas de agua con una de las sustancias que retienen el
agua dentro de su estado molecular en forma de H_{2}O, tal
combinación es capaz de formar uno o varios hidratos.
"Sujeto" significa mamíferos y no
mamíferos. Mamíferos significa cualquier miembro del grupo de los
mamíferos, incluidos, pero sin limitarse a ellos, los humanos; los
primates no humanos, por ejemplo los chimpancés y otras especies de
monos y simios; los animales de interés ganadero, por ejemplo vacas,
caballos, ovejas, cabras y cerdos; los animales domésticos, tales
como conejos, perros y gatos; los animales de laboratorio, incluidos
los roedores, por ejemplo las ratas, ratones y cobayas; y
similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no se
limitan a: aves y similares. El término "sujeto" no indica una
edad o un sexo determinados.
"Estados patológicos" asociados con la
neurotransmisión de la serotonina y norepinefrina incluyen los
trastornos depresivos y ansiolíticos, así como la esquizofrenia y
otras sicosis, discinesias, adicción a las drogas, trastornos
cognitivos, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos por déficit
de atención, tales como el ADHD, la conductiva
obsesiva-compulsiva, los ataques de pánico, las
fobias sociales, los trastornos de ingestión de comida, tales como
la obesidad, anorexia, bulimia y comilonas
("binge-eating"), el estrés, la hiperglucemia,
hiperlipidemia, la diabetes no dependiente de insulina, trastornos
manifestados en ataques o convulsiones, por ejemplo la epilepsia y
el tratamiento de estados patológicos asociados con la lesión
neurológica resultante de una apoplejía, traumatismo craneal,
isquemia cerebral, lesión craneal, hemorragias, trastornos y estados
patológicos del tracto urinario.
"Depresión" en el sentido de esta invención
incluye, pero no se limita a: la depresión mayor, la depresión de
larga duración, la distimia, los estados mentales de humor
depresivo, caracterizados por sentimientos de tristeza,
desesperación, desánimo, "blues" (tristeza), melancolía,
sentimientos de baja autoestima, traición y autorreproche,
retraimiento de los contactos interpersonales y síntomas somáticos
tales como los trastornos de comida y de sueño.
"Ansiedad" tal como se utiliza en esta
descripción, incluye pero no se limita a estados emocionales
molestos o indeseables, asociados a respuestas psicofisiológicas de
anticipación de un peligro o un daño irreal, imaginario o exagerado
y los fenómenos físicos concomitantes, por ejemplo un aumento del
número de pulsaciones cardíacas, alteración del ritmo respiratorio,
sudoración, temblor, debilidad y fatiga, sentimientos de peligro
inminente, impotencia, aprensión y tensión.
"Trastornos del tracto urinario" o
"uropatía" que se utiliza indistintamente como "síntomas del
tracto urinario" significa los cambios patológicos del tracto
urinario. Los ejemplos de trastornos del tracto urinario incluyen,
pero no se limitan a: incontinencia por estrés, incontinencia por
urgencia, hipertrofia benigna de la próstata (BPH), prostatitis,
hiperreflexia del detrusor, obstrucción de la salida, frecuencia
urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva,
hipersensibilidad pélvica, uretritis, prostatodinia, cistitis,
hipersensibilidad idiopática de la vejiga y similares.
Los "estados patológicos asociados con el
tracto urinario" o "estados patológicos del tracto urinario"
o "uropatía" que se utilizan indistintamente con los
"síntomas del tracto urinario" significan las alteraciones
patológicas del tracto urinario o la disfunción del músculo liso de
la vejiga urinaria o su innervación que provoca trastornos
urinarios de almacenaje o vaciado. Los síntomas del tracto urinario
incluyen, pero no se limitan a: vejiga hiperactiva (también
conocida como hiperactividad del detrusor), obstrucción de la
salida, insuficiencia de la salida e hipersensibilidad pélvica.
"Vejiga hiperactiva" o "hiperactividad
del detrusor" incluye, pero no se limita a: los cambios
manifestados sintomáticamente como urgencia, frecuencia, alteración
de la capacidad de la vejiga, incontinencia, umbral de micción,
contracciones de vejiga inestable, espasmos del esfínter,
hiperreflexia del detrusor (vejiga neurogénica), inestabilidad del
detrusor y similares.
"Obstrucción de la salida" incluye, pero no
se limita a: hipertrofia benigna de próstata (BPH), enfermedad de
estrictura (estrechez) uretral, tumores, chorro débil, dificultad en
iniciar la micción, urgencia, dolor suprapúbico y similares.
"Insuficiencia de la salida" incluye, pero
no se limita a: hipermovilidad uretral, deficiencia intrínseca del
uréter, incontinencia mixta, incontinencia por estrés y
similares.
"Hipersensibilidad pélvica" incluye, pero
no se limita a: dolor pelviano, cistitis intersticial (célula),
prostatodinia, prostatitis, vulvadinia, uretritis, orquidalgia,
vejiga hiperactiva y similares.
"Dolor" significa la sensación más o menos
localizada de incomodidad, embarazo o agonía, resultante de la
estimulación de terminales nerviosos especializados. Existen muchos
tipos de dolor, incluidos, pero sin limitarse a ellos: dolor por
descarga eléctrica, dolores fantasma, dolores por disparo, dolor
agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor de complejo
regional, neuralgia, neuropatía y similares (Dorland's
Illustrated Medical Dictionary, 28ª edición, W. B. Saunders
Company, Philadelphia, PA). El objetivo de tratamiento del dolor
consiste en reducir la gravedad del dolor percibido por un sujeto
sometido a tratamiento.
"Dolor neuropático" significa el dolor
resultante de los trastornos funcionales y/o alteraciones
patológicas así como de las lesiones no inflamatorias del sistema
nervioso periférico. Los ejemplos de dolor neuropático incluyen,
pero no se limitan a: hiperalgesia térmica o mecánica, alodinia
térmica o mecánica, dolor diabético, dolor constrictivo (de
opresión) y similares.
"Cantidad terapéuticamente eficaz"
significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a
un sujeto para tratar un estado patológico, es suficiente para que
tal tratamiento del estado patológico produzca efecto. La
"cantidad terapéuticamente eficaz" variará en función del
compuesto, el estado patológico a tratar, la gravedad de la
enfermedad tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la vía y
la forma de administración, el criterio del facultativo médico o
veterinario que atiende al paciente y otros factores.
Los términos "ya definido anteriormente" y
"definido en esta descripción" cuando se refieren a una
variable incorporan por referencia la definición amplia de la
variable así como las definiciones preferidas, más preferidas y
especialmente preferidas, si las hubiera.
"Tratar" o "tratamiento" de un estado
patológico incluye:
- (i)
- prevenir el estado patológico, es decir, conseguir que no se desarrollen los síntomas clínicos del estado patológico en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto a dicho estado patológico, pero que todavía no experimenta ni manifiesta los síntomas de tal estado.
- (ii)
- inhibir el estado patológico, es decir, interrumpir el desarrollo del estado patológico o de sus síntomas clínicos, o
- (iii)
- aliviar el estado patológico, es decir, conseguir la regresión temporal o permanente del estado patológico o de sus síntomas clínicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los términos "tratar", "poner en
contacto" y "reaccionar" referidos a una reacción química
significa añadir o mezclar dos o más reactivos en condiciones
apropiadas para obtener el producto indicado y/o deseado. Se
observará que la reacción que permite obtener el producto indicado
y/o deseado puede no ser el resultado directo de la combinación de
dos reactivos, que se cargan inicialmente, es decir, puede haber uno
o varios productos intermedios obtenidos en la que, en último
término, conducen a la formación del producto indicado y/o
deseado.
En general, la nomenclatura que se utiliza en
esta solicitud se basa en el programa AUTONOM^{TM} v. 4.0, un
sistema computerizado del Instituto Beilstein para generar la
nomenclatura sistemática de la IUPAC. Las estructuras químicas que
se presentan se preparan con el programa ISIS® versión 2.2.
Cualquier valencia abierta que aparece en un átomo de carbono,
oxígeno o nitrógeno de las estructuras mencionadas indica la
presencia de un átomo de hidrógeno. Por conveniencia, la numeración
de la IUPAC de las posiciones del indol representativo y de
compuestos afines descritos en esta memoria se ajusta a la fórmula
siguiente:
Siempre que en una estructura química exista un
carbono quiral, se da por supuesto que todos los estereoisómeros
asociados con este carbono quiral están comprendido en dicha
estructura.
Tal como se mencionado con anterioridad, la
invención proporciona compuestos de la fórmula I:
o una farmacéuticamente aceptable
de los
mismos,
en la que:
p es 1 ó 2;
Ar es:
- indolilo elegido entre indol-1-ilo, indol-2-ilo e indol-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- 2,3-dihidroindolilo elegido entre 2,3-dihidroindol-1-ilo, 2,3-dihidroindol-2-ilo y 2,3-dihidroindol-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- indazolilo elegido entre indazol-1-ilo, indazol-2-ilo e indazol-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- bencimidazolilo elegido entre bencimidazol-1-ilo y bencimidazol-2-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- benzofuranilo elegido entre benzofuran-2-ilo y benzofuran-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- benzotiofenilo elegido entre benzotiofen-2-ilo y benzotiofen-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- benzoxazol-2-ilo opcionalmente sustituido; o
- benzotiazol-2-ilo opcionalmente sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es:
- arilo elegido entre fenilo y naftilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- heteroarilo elegido entre tienilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo quinolinilo e isoquinolinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- arilalquilo opcionalmente sustituido, en donde aril-arilalquilo opcionalmente sustituido, en donde arilalquilo significa un radical -R'R'' donde R' es un grupo alquileno, donde alquileno significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono y R'' es un grupo arilo como se ha definido antes;
- heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, en donde heteroarilo significa un radical -R'R'' en donde R' es un grupo alquileno como se ha definido antes y R''' es un grupo heteroarilo como se ha definido antes;
- cicloalquilo;
- cicloalquilmetilo; o
- alquilo C_{3}-C_{12} ramificado;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} y R^{3} cada uno con independencia del
otro es:
- hidrógeno;
- alquilo C_{1}-C_{12};
- hidroxialquilo C_{1}-C_{12};
- alcoxialquilo, que significa una fracción de la fórmula -R'R^{IV} donde R' es alquileno como se ha definido antes y R^{IV} es alcoxi C_{1}-C_{12};
- bencilo;
- o R^{2} y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cuatro a siete eslabones opcionalmente sustituido que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre N, O y S;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{a} es:
- hidrógeno; o
- alquilo C_{1}-C_{12};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{b} es:
- hidrógeno;
- alquilo C_{1}-C_{12};
- hidroxi;
- alcoxi C_{1}-C_{12}; o
- hidroxialquilo C_{1}-C_{12};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{c} y R^{d} cada uno con independencia del
otro es:
- hidrógeno; o
- alquilo C_{1}-C_{12};
o uno de R^{2} y R^{3} junto con uno de
R^{a} y R^{b} y los átomos a los que están unidos pueden formar
un anillo de cinco o seis eslabones que incluye opcionalmente un
heteroátomo adicional elegido entre O, N y S;
o uno de R^{2} y R^{3} junto con uno de
R^{c} y R^{d} junto con los átomos a los que están unidos
pueden formar un anillo de cuatro a seis eslabones que incluye
opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre O, N y S;
y
R^{e} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{12};
con la condición de que cuando p es 1, R^{a},
R^{b}, R^{c} y R^{d} son hidrógeno, Ar es
indol-1-ilo y R^{1} es fenilo,
entonces R^{2} y R^{3} no sean simultáneamente metilo y no
formen un anillo de seis eslabones y además con la condición de que
cuando Ar es indol-3-ilo, p es 1,
R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} son hidrógeno y R^{1} es
fenilo o 3-metoxifenilo, entonces R^{2} y R^{3}
no sean simultáneamente hidrógeno; y cuando p es 1, R^{a},
R^{b}, R^{c} y R^{d} son hidrógeno, Ar es
benzotiazol-2-ilo y R^{1} es
fenilo, entonces de R^{2} y R^{3} no sean simultáneamente
metilo; y con la condición adicional de que cuando p es 1, R^{a},
R^{b}, R^{c} y R^{d} son hidrógeno, Ar es indolilo o
2-metilindolilo y R^{1} es un heteroarilo elegido
entre tienilo, furanilo, piridinilo y quinolinilo, entonces R^{2}
y R^{3} no sean simultáneamente hidrógeno o metilo; y en donde
"opcionalmente sustituido" significa sustituido
independientemente con uno a cuatro sustituyentes, de preferencia
uno o dos sustituyentes, elegidos entre alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo, alcoxi
C_{1}-C_{12},halo,
haloalquiloC_{1}-C_{12}, haloalcoxilo
C_{1}-C_{12},ciano, nitro, heteroalquilo,
amino, acilamino, mono-alquilamino
C_{1}-C_{12}, di-alquilamino
C_{1}-C_{12}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{12},
alcoxi-C_{1}-C_{12}-alquilo-C_{1}-C_{6},
benciloxi,
cicloalquilo-alquilo-C_{1}-C_{6,}
cicloalcoxi,
cicloalquilo-alcoxi-C_{1}-C_{6},
tienilo, pirazolilo, piridinilo, morfolinocarbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{1};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{1};
o
-(CH_{2})_{q}N(R^{f})-SO_{2}-R^{g};
donde q is 0 o 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g}, and R^{h}
cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{12}, y cada R^{1} es
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, hidroxi, o alcoxi
C_{1}-C_{12}.
- alquilo significa un radical -R'R'' donde R' es un grupo alquileno, donde alquileno significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono y R'' es un grupo arilo como se ha definido antes;
- heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, en donde heteroarilo significa un radical -R'R'' en donde R' es un grupo alquileno como se ha definido antes y R''' es un grupo heteroarilo como se ha definido antes;
- cicloalquilo;
- cicloalquilmetilo; o
- alquilo C_{3}-C_{12} ramificado;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} y R^{3} cada uno con independencia del
otro es:
- hidrógeno;
- alquilo C_{1}-C_{12};
- hidroxialquilo C_{1}-C_{12};
- alcoxialquilo, que significa una fracción de la fórmula -R'R^{IV} donde R' es alquileno como se ha definido antes y R^{IV} es alcoxi C_{1}-C_{12};
- bencilo;
- o R^{2} y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cuatro a siete eslabones opcionalmente sustituido que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre N, O y S;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{a} es:
- hidrógeno; o
- alquilo C_{1}-C_{12};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{b} es:
- hidrógeno;
- alquilo C_{1}-C_{12};
- hidroxi;
- alcoxi C_{1}-C_{12}; o
- hidroxialquilo C_{1}-C_{12};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{c} y R^{d} cada uno con independencia del
otro es:
- hidrógeno; o
- alquilo C_{1}-C_{12};
o uno de R^{2} y R^{3} junto con uno de
R^{a} y R^{b} y los átomos a los que están unidos pueden formar
un anillo de cinco o seis eslabones que incluye opcionalmente un
heteroátomo adicional elegido entre O, N y S;
o uno de R^{2} y R^{3} junto con uno de
R^{c} y R^{d} junto con los átomos a los que están unidos
pueden formar un anillo de cuatro a seis eslabones que incluye
opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre O, N y S;
y
R^{e} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{12};
con la condición de que cuando p es 1, R^{a},
R^{b}, R^{c} y R^{d} son hidrógeno, Ar es
indol-1-ilo y R^{1} es fenilo,
entonces R^{2} y R^{3} no sean simultáneamente metilo y no
formen un anillo de seis eslabones y además con la condición de que
cuando Ar es indol-3-ilo, p es 1,
R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} son hidrógeno y R^{1} es
fenilo o 3-metoxifenilo, entonces R^{2} y R^{3}
no sean simultáneamente hidrógeno; y cuando p es 1, R^{a},
R^{b}, R^{c} y R^{d} son hidrógeno, Ar es
benzotiazol-2-ilo y R^{1} es
fenilo, entonces de R^{2} y R^{3} no sean simultáneamente
metilo; y con la condición adicional de que cuando p es 1, R^{a},
R^{b}, R^{c} y R^{d} son hidrógeno, Ar es indolilo o
2-metilindolilo y R^{1} es un heteroarilo elegido
entre tienilo, furanilo, piridinilo y quinolinilo, entonces R^{2}
y R^{3} no sean simultáneamente hidrógeno o metilo; y en donde
"opcionalmente sustituido" significa sustituido
independientemente con uno a cuatro sustituyentes, de preferencia
uno o dos sustituyentes, elegidos entre alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo, alcoxi
C_{1}-C_{12},halo,
haloalquiloC_{1}-C_{12}, haloalcoxilo
C_{1}-C_{12},ciano, nitro, heteroalquilo,
amino, acilamino, mono-alquilamino
C_{1}-C_{12}, di-alquilamino
C_{1}-C_{12}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{12},
alcoxi-C_{1}-C_{12}-alquilo-C_{1}-C_{6},
benciloxi,
cicloalquilo-alquilo-C_{1}-C_{6,}
cicloalcoxi,
cicloalquilo-alcoxi-C_{1}-C_{6},
tienilo, pirazolilo, piridinilo, morfolinocarbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{1};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{1};
o
-(CH_{2})_{q}N(R^{f})-SO_{2}-R^{g};
donde q is 0 o 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g}, and R^{h}
cada uno independientemente es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{12}, y cada R^{1} es
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, hidroxi, o alcoxi
C_{1}-C_{12}.
Debe entenderse que el alcance de esta invención
abarca no solo los diversos isómeros que puedan existir sino
también las diversas mezclas de isómeros que se puedan formar.
Además, el alcance de la presente invención abarca también los
solvatos y sales de los compuestos de la fórmula I.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 1.
En muchas formas de ejecución de la fórmula I,
R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} son hidrógeno.
En muchas formas de ejecución de la fórmula I,
R^{e} es hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
R^{1} es arilo opcionalmente sustituido, con preferencia fenilo
opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
R^{1} es heteroarilo opcionalmente sustituido. En tales formas de
ejecución, R^{1} puede ser piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
pirazinilo, tienilo o quinolinilo, cada uno de ellos opcionalmente
sustituido. Con preferencia, cuando R^{1} es heteroarilo
opcionalmente sustituido, R^{1} es piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo o piridazinilo, cada uno de ellos opcionalmente
sustituido. Con mayor preferencia, R^{1} puede ser piridinilo
opcionalmente sustituido, por ejemplo
piridin-2-ilo opcionalmente
sustituido, piridin-3-ilo
opcionalmente sustituido o
piridin-4-ilo opcionalmente
sustituido y más específicamente
piridin-2-ilo opcionalmente
sustituido o piridin-3-ilo
opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
R^{1} es piridinilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
R^{1} es arilalquilo, con preferencia bencilo opcionalmente
sustituido o feniletilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
R^{1} es heteroarilalquilo, con preferencia piridinilmetilo
opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
R^{1} es cicloalquilo, con preferencia ciclohexilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
R^{1} es alquilo ramificado, por ejemplo isobutilo o
isopropilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
R^{1} es fenilo,
3,4-metilenodioxi-fenilo,
4-metoxi-fenilo,
3-metoxi-fenilo,
2-metoxi-fenilo,
4-fluor-fenilo,
3-fluor-fenilo,
2-fluor-fenilo,
4-cloro-fenilo,
3-cloro-fenilo,
2-cloro-fenilo,
naftilen-1-ilo,
naftilen-2-ilo,
tien-2-ilo,
tien-3-ilo,
piridin-4-ilo,
piridin-3-ilo,
piridin-2-ilo,
pirimidin-5-ilo,
2-metoxi-piridin-3-ilo,
quinolin-2-ilo,
2-cloro-piridin-3-ilo,
6-fluor-2-metil-piridin-3-ilo,
2-cloro-5-fluor-piridin-3-ilo,
5-cloro-4-metoxi-piridin-3-ilo
o
4-metoxi-piridin-3-ilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
R^{1} es fenilo,
3,4-metilenodioxi-fenilo,
4-metoxi-fenilo,
3-metoxi-fenilo,
2-metoxi-fenilo,
4-fluor-fenilo,
3-fluor-fenilo,
2-fluor-fenilo,
4-cloro-fenilo,
3-cloro-fenilo,
2-cloro-fenilo,
naftilen-1-ilo o
naftilen-2-ilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
R^{1} es fenilo,
3,4-metilenodioxi-fenilo,
4-metoxi-fenilo,
3-metoxi-fenilo,
2-metoxi-fenilo,
4-fluor-fenilo,
3-fluor-fenilo,
2-fluor-fenilo,
4-cloro-fenilo,
3-cloro-fenilo o
2-cloro-fenilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
R^{1} es tien-2-ilo,
tien-3-ilo,
piridin-4-ilo,
piridin-3-ilo,
piridin-2-ilo,
pirimidin-5-ilo,
2-metoxi-piridin-3-ilo,
quinolin-2-ilo,
2-cloro-piridin-3-ilo,
6-fluor-2-metil-piridin-3-ilo,
2-cloro-5-fluor-piridin-3-ilo,
5-cloro-4-metoxi-piridin-3-ilo
o
4-metoxi-piridin-3-ilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
R^{1} es piridin-4-ilo,
piridin-3-ilo,
piridin-2-ilo,
2-metoxi-piridin-3-ilo,
quinolin-2-ilo,
2-cloro-piridin-3-ilo,
6-fluor-2-metil-piridin-3-ilo,
2-cloro-5-fluor-piridin-3-ilo,
5-cloro-4-metoxi-piridin-3-ilo
o
4-metoxi-piridin-3-ilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
Ar es indolilo, indazolilo, 2,3-dihidroindolilo,
bencimidazolilo o benzofuranilo, cada uno de ellos opcionalmente
sustituido. En tales formas de ejecución, Ar es con preferencia
indolilo opcionalmente sustituido o indazolilo opcionalmente
sustituido. Cuando Ar es indolilo opcionalmente sustituido, Ar es
con mayor preferencia indol-1-ilo
opcionalmente sustituido o
indol-3-ilo opcionalmente
sustituido. Cuando Ar es indazolilo opcionalmente sustituido, Ar es
con mayor preferencia indazol-1-ilo
opcionalmente sustituido o
indazol-2-ilo opcionalmente
sustituido.
En muchas formas de ejecución de la fórmula I,
uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro es alquilo, con
preferencia metilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 2 y R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} son hidrógeno. En
tales formas de ejecución, Ar puede ser indolilo opcionalmente
sustituido, R^{1} puede ser fenilo opcionalmente sustituido y uno
de R^{2} y R^{3} es hidrógeno mientras que el otro es alquilo,
con preferencia metilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 1, R^{a}, R^{b} y R^{c} son hidrógeno y R^{d} es
alquilo, con preferencia metilo. En tales formas de ejecución, Ar
puede ser indolilo opcionalmente sustituido, R^{1} puede ser
fenilo opcionalmente sustituido y uno de R^{2} y R^{3} es
hidrógeno mientras que el otro es alquilo, con preferencia
metilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 1, R^{a}, R^{c} y R^{d} son hidrógeno y R^{b} es
alquilo, con preferencia metilo. En tales formas de ejecución, Ar
puede ser indolilo opcionalmente sustituido, R^{1} puede ser
fenilo opcionalmente sustituido y uno de R^{2} y R^{3} es
hidrógeno mientras que el otro es alquilo, con preferencia
metilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 1, R^{a}, R^{c} y R^{d} son hidrógeno y R^{b} es
hidroxi. En tales formas de ejecución, Ar puede ser indolilo
opcionalmente sustituido, R^{1} puede ser fenilo opcionalmente
sustituido y uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno mientras que el
otro es alquilo, con preferencia metilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 2, R^{a}, R^{c} y R^{d} son hidrógeno, R^{2} es
hidrógeno y R^{b} junto con R^{3} y los átomos a los que están
unidos forman un anillo de seis eslabones. En tales formas de
ejecución, Ar puede ser indolilo opcionalmente sustituido y R^{1}
puede ser fenilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 2, R^{a}, R^{c} y R^{d} son hidrógeno, R^{2} es
hidrógeno y R^{b} junto con R^{3} y los átomos a los que están
unidos forman un anillo de cuatro eslabones. En tales formas de
ejecución, Ar puede ser indolilo opcionalmente sustituido y R^{1}
puede ser fenilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 1, R^{a}, R^{b} y R^{c} son hidrógeno, R^{2} es
hidrógeno y R^{3} y R^{d} junto con los átomos a los que están
unidos forman un anillo de cinco eslabones, con preferencia un
anillo imidazolinilo. En tales formas de ejecución, Ar puede ser
indolilo opcionalmente sustituido y R^{1} puede ser fenilo
opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I,
p es 1 y R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} son hidrógeno y
R^{e} es alquilo, con preferencia metilo. En tales formas de
ejecución, Ar puede ser indolilo opcionalmente sustituido, R^{1}
puede ser fenilo opcionalmente sustituido y uno de R^{2} y R^{3}
es hidrógeno mientras que el otro es alquilo, con preferencia
metilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I:
p es 1; R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d} y R^{e} son hidrógeno;
Ar es indolilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro
veces por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi,
ciano, nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo,
benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente
sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo
opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i};
o
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g};
en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h}
con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i}
con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi o
alcoxi; R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o
cuatro veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo,
haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo; y uno de R^{2} y
R^{3} es hidrógeno mientras que el otro es alquilo, con
preferencia metilo. En tales formas de ejecución, Ar puede ser
indol-1-ilo. Como alternativa, en
tales formas de ejecución, Ar puede ser
indol-3-ilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I:
p es 1; R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d} y R^{e} son hidrógeno;
Ar es indolilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro
veces por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi,
ciano, nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo,
benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente
sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo
opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i};
o
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g};
en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h}
con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i}
con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o
alcoxi; R^{1} es piridinilo opcionalmente sustituido una, dos o
tres veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo,
haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo; y uno de R^{2} y
R^{3} es hidrógeno mientras que el otro es alquilo, con
preferencia metilo. En tales formas de ejecución, Ar puede ser
indol-1-ilo. Como alternativa, en
tales formas de ejecución, Ar puede ser
indol-3-ilo. En tales formas de
ejecución, R^{1} es con preferencia
piridin-3-ilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I:
p es 1; R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d} y R^{e} son hidrógeno;
Ar es indazolilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro
veces por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi,
ciano, nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo,
benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente
sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo
opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i};
o
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g};
en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h}
con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i}
con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o
alcoxi; R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o
cuatro veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo,
haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo; y uno de R^{2} y
R^{3} es hidrógeno mientras que el otro es alquilo, con
preferencia metilo. En tales formas de ejecución, Ar puede ser
indazol-1-ilo. Como alternativa, en
tales formas de ejecución, Ar puede ser
indazol-2-ilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I:
p es 1; R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d} y R^{e} son hidrógeno;
Ar es indazolilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro
veces por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi,
ciano, nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo,
benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente
sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo
opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i};
o
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g};
en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h}
con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i}
con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o
alcoxi; R^{1} es piridinilo opcionalmente sustituido una, dos o
tres veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo,
haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo; y uno de R^{2} y
R^{3} es hidrógeno mientras que el otro es alquilo, con
preferencia metilo. En tales formas de ejecución, Ar puede ser
indazol-1-ilo. Como alternativa, en
tales formas de ejecución, Ar puede ser
indazol-2-ilo. En tales formas de
ejecución, R^{1} es con preferencia
piridin-3-ilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula I
en la que p es 1 y R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d} y R^{e} son
hidrógeno, los compuestos en cuestión puede representarse mediante
la fórmula II:
en la
que:
R^{2} y R^{3} con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo; y
Ar y R^{1} tienen los significados definidos
en esta descripción;
con la condición de que cuando Ar es
indol-1-ilo y R^{1} es fenilo,
entonces R^{2} y R^{3} no sean simultáneamente metilo y además
con la condición de que cuando Ar es
indol-3-ilo y R^{1} es fenilo o
3-metoxifenilo, entonces R^{2} y R^{3} no sean
simultáneamente hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro es alquilo, con
preferencia metilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
R^{1} es arilo opcionalmente sustituido, con preferencia fenilo
opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
R^{1} es heteroarilo opcionalmente sustituido. En tales formas de
ejecución, R^{1} puede ser piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
pirazinilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo o quinolinilo, cada uno
de ellos opcionalmente sustituido. Con preferencia, cuando R^{1}
es heteroarilo opcionalmente sustituido, R^{1} es piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, cada uno de ellos
opcionalmente sustituido. Con mayor preferencia, R^{1} puede ser
piridinilo o pirimidinilo. Todavía con mayor preferencia, R^{1}
puede ser piridinilo opcionalmente sustituido, por ejemplo
piridin-2-ilo opcionalmente
sustituido, piridin-3-ilo
opcionalmente sustituido o
piridin-4-ilo opcionalmente
sustituido y más específicamente
piridin-2-ilo opcionalmente
sustituido o piridin-3-ilo
opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente
sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
R^{1} es piridilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
R^{1} es arilalquilo, con preferencia bencilo opcionalmente
sustituido o feniletilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
R^{1} es heteroarilalquilo, con preferencia piridinilmetilo
opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
R^{1} es cicloalquilo, con preferencia ciclohexilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
R^{1} es alquilo ramificado, por ejemplo isobutilo o
isopropilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
R^{1} es piridinilmetilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
R^{1} es cicloalquilmetilo, con preferencia ciclohexilmetilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
R^{1} es fenilo,
3,4-metilenodioxi-fenilo,
4-metoxi-fenilo,
3-metoxi-fenilo,
2-metoxi-fenilo,
4-fluor-fenilo,
3-fluor-fenilo,
2-fluor-fenilo,
4-cloro-fenilo,
3-cloro-fenilo,
2-cloro-fenilo,
naftilen-1-ilo o
naftilen-2-ilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
R^{1} es fenilo,
3,4-metilenodioxi-fenilo,
4-metoxi-fenilo,
3-metoxi-fenilo,
2-metoxi-fenilo,
4-fluor-fenilo,
3-fluor-fenilo,
2-fluor-fenilo,
4-cloro-fenilo,
3-cloro-fenilo o
2-cloro-fenilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
R^{1} es tien-2-ilo,
tien-3-ilo,
piridin-4-ilo,
piridin-3-ilo,
piridin-2-ilo,
pirimidin-5-ilo,
2-metoxi-piridin-3-ilo,
quinolin-2-ilo,
2-cloro-piridin-3-ilo,
6-fluor-2-metil-piridin-3-ilo,
2-cloro-5-fluor-piridin-3-ilo,
5-cloro-4-metoxi-piridin-3-ilo
o
4-metoxi-piridin-3-ilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
R^{1} es piridin-4-ilo,
piridin-3-ilo,
piridin-2-ilo,
2-metoxi-piridin-3-ilo,
quinolin-2-ilo,
2-cloro-piridin-3-ilo,
6-fluor-2-metil-piridin-3-ilo,
2-cloro-5-fluor-piridin-3-ilo,
5-cloro-4-metoxi-piridin-3-ilo
o
4-metoxi-piridin-3-ilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
Ar es indolilo, indazolilo, 2,3-dihidroindolilo,
bencimidazolilo o benzofuranilo, cada uno de ellos opcionalmente
sustituido. En tales formas de ejecución, Ar es con preferencia
indolilo opcionalmente sustituido o indazolilo opcionalmente
sustituido. Cuando Ar es indolilo opcionalmente sustituido, Ar es
con mayor preferencia indol-1-ilo
opcionalmente sustituido o
indol-3-ilo opcionalmente
sustituido. Cuando Ar es indazolilo opcionalmente sustituido, Ar es
con mayor preferencia indazol-1-ilo
opcionalmente sustituido o
indazol-2-ilo opcionalmente
sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
Ar es indolilo opcionalmente sustituido o indazolilo opcionalmente
sustituido. Cuando Ar es indolilo opcionalmente sustituido, Ar es
con mayor preferencia indol-1-ilo
opcionalmente sustituido o
indol-3-ilo opcionalmente
sustituido. Cuando Ar es indazolilo opcionalmente sustituido, Ar es
con mayor preferencia indazol-1-ilo
opcionalmente sustituido o
indazol-2-ilo opcionalmente
sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
Ar es indolilo opcionalmente sustituido elegido entre
indol-1-ilo opcionalmente
sustituido, indol-2-ilo
opcionalmente sustituido o
indol-3-ilo opcionalmente
sustituido. Con mayor preferencia, en tales formas de ejecución, Ar
es indol-1-ilo opcionalmente
sustituido o indol-3-ilo
opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
Ar es indazolilo opcionalmente sustituido elegido entre
indazol-1-ilo opcionalmente
sustituido, indazol-2-ilo
opcionalmente sustituido o
indazol-3-ilo opcionalmente
sustituido. Con mayor preferencia, en tales formas de ejecución, Ar
es indazol-1-ilo opcionalmente
sustituido o indazol-2-ilo
opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
Ar es 2,3-dihidroindolilo opcionalmente sustituido,
con preferencia
2,3-dihidroindol-1-ilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
Ar es bencimidazolilo opcionalmente sustituido, con preferencia
bencimidazol-1-ilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
Ar es benzofuranilo opcionalmente sustituido, con preferencia
benzofuran-2-ilo opcionalmente
sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
Ar es benzotienilo opcionalmente sustituido, con preferencia
benzotiofen-2-ilo opcionalmente
sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
Ar es benzoxazol-2-ilo opcionalmente
sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
Ar es benzotiazol-2-ilo
opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
Ar es: indol-1-ilo;
indol-2-ilo;
indol-3-ilo;
2,3-dihidroindol-1-ilo;
indazol-1-ilo;
indazol-2-ilo; o
indazol-3-ilo; cada uno de ellos
opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces por alquilo,
alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro,
hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi,
cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido,
pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente
sustituido, morfolinocarbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i}; -(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i}; o -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g}; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i} con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi.
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i}; -(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i}; o -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g}; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i} con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
Ar es: indol-1-ilo;
indol-2-ilo;
indol-3-ilo;
2,3-dihidroindol-1-ilo;
indazol-1-ilo;
indazol-2-ilo; o
indazol-3-ilo; cada uno de ellos
opcionalmente sustituido una, dos o tres o cuatro veces por flúor,
cloro, bromo, metoxi, ciano, etoxi, isopropoxi,
dimetilamino-oxo-acetamida,
carboxilato de metilo, amida de ácido carboxílico, metilamida de
ácido carboxílico, dimetilamida de ácido carboxílico, acetamida,
metanosulfonamido, metanosulfonilo, benciloxi, trifluormetilo,
2,2,2-trifluoretoxi,
tien-2-ilo, ciclopropilmetoxi,
ciclobutilmetoxi,
morfolin-4-ilmetanona,
piridin-3-ilo y
1-metil-pirazol-4-ilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
Ar es: indol-1-ilo;
indol-2-ilo; o
indol-3-ilo; cada uno de ellos
opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por alquilo, alcoxi,
halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, hidroxialquilo,
heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalcoxi,
cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido,
pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo, -(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i}; -(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i}; o -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g}; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i} con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi.
pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo, -(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i}; -(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i}; o -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g}; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i} con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
Ar es: indol-1-ilo;
indol-2-ilo; o
indol-3-ilo; cada uno de ellos
opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por flúor, cloro,
bromo, metoxi, ciano, etoxi, isopropoxi,
dimetilamino-oxo-acetamida,
carboxilato de metilo, amida de ácido carboxílico, metilamida de
ácido carboxílico, dimetilamida de ácido carboxílico, acetamida,
metanosulfonamido, metanosulfonilo, benciloxi, trifluormetilo,
2,2,2-trifluoretoxi,
tien-2-ilo, ciclopropilmetoxi,
ciclobutilmetoxi,
morfolin-4-ilmetanona,
piridin-3-ilo o
1-metil-pirazol-4-ilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
Ar es: indazol-1-ilo; o
indazol-2-ilo; cada uno de ellos
opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por alquilo, alcoxi,
halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, hidroxialquilo,
heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalcoxi,
cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo
opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido,
morfolinocarbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i}; -(CH_{2})_{q}-
C(=O)-R^{i}; o -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g}; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i} con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi.
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i}; -(CH_{2})_{q}-
C(=O)-R^{i}; o -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g}; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i} con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II,
Ar es: indazol-1-ilo; o
indazol-2-ilo; cada uno de ellos
opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por flúor, cloro,
bromo, metoxi, ciano, etoxi, isopropoxi,
dimetilamino-oxo-acetamida,
carboxilato de metilo, amida de ácido carboxílico, metilamida de
ácido carboxílico, dimetilamida de ácido carboxílico, acetamida,
metanosulfonamido, metanosulfonilo, benciloxi, trifluormetilo,
2,2,2-trifluoretoxi,
tien-2-ilo, ciclopropilmetoxi,
ciclobutilmetoxi,
morfolin-4-ilmetanona,
piridin-3-ilo o
1-metil-pirazol-4-ilo.
En muchas formas de ejecución de la fórmula II:
Ar es indolilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro
veces por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano,
nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi,
cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido,
pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente
sustituido, morfolinocarbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i}; -(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i}; o -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g}; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i} con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi; R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo; y uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno mientras que el otro es alquilo, con preferencia metilo. En tales formas de ejecución, Ar puede ser indol-1-ilo, que puede estar sustituido una vez en la posición 4 ó 7 por halógeno o alcoxi. Como alternativa, en tales formas de ejecución, Ar puede ser indol-3-ilo, que puede estar sustituido una vez en la posición 4 ó 7 por halógeno o alcoxi. Un halógeno preferido en tales formas de ejecución es cloro y un alcoxi preferido en tales formas de ejecución es metoxi.
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i}; -(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i}; o -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g}; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i} con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi; R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo; y uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno mientras que el otro es alquilo, con preferencia metilo. En tales formas de ejecución, Ar puede ser indol-1-ilo, que puede estar sustituido una vez en la posición 4 ó 7 por halógeno o alcoxi. Como alternativa, en tales formas de ejecución, Ar puede ser indol-3-ilo, que puede estar sustituido una vez en la posición 4 ó 7 por halógeno o alcoxi. Un halógeno preferido en tales formas de ejecución es cloro y un alcoxi preferido en tales formas de ejecución es metoxi.
En muchas formas de ejecución de la fórmula II:
Ar es indolilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro
veces por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano,
nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi,
cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido,
pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente
sustituido, morfolinocarbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i}; -(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i}; o -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g}; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i} con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi; R^{1} es piridinilo opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo; y uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno mientras que el otro es alquilo, con preferencia metilo. En tales formas de ejecución, Ar puede ser indol-1-ilo, que puede estar sustituido una vez en la posición 4 ó 7 por halógeno o alcoxi. Como alternativa, en tales formas de ejecución, Ar puede ser indol-3-ilo, que puede estar sustituido una vez en la posición 4 ó 7 por halógeno o alcoxi. Un halógeno preferido en tales formas de ejecución es cloro y un alcoxi preferido en tales formas de ejecución es metoxi.
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i}; -(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i}; o -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g}; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i} con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi; R^{1} es piridinilo opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo; y uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno mientras que el otro es alquilo, con preferencia metilo. En tales formas de ejecución, Ar puede ser indol-1-ilo, que puede estar sustituido una vez en la posición 4 ó 7 por halógeno o alcoxi. Como alternativa, en tales formas de ejecución, Ar puede ser indol-3-ilo, que puede estar sustituido una vez en la posición 4 ó 7 por halógeno o alcoxi. Un halógeno preferido en tales formas de ejecución es cloro y un alcoxi preferido en tales formas de ejecución es metoxi.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II:
Ar es indazolilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro
veces por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano,
nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi,
cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido,
pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente
sustituido, morfolinocarbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i}; -(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i}; o -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g}; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i} con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi; R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo; y uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno mientras que el otro es alquilo, con preferencia metilo. En tales formas de ejecución, Ar puede ser indazol-1-ilo, que puede estar sustituido una vez en la posición 4 ó 7 por halógeno o alcoxi. Como alternativa, en tales formas de ejecución, Ar puede ser indazol-2-ilo, que puede estar sustituido una vez en la posición 4 ó 7 por halógeno o alcoxi. Un halógeno preferido en tales formas de ejecución es cloro y un alcoxi preferido en tales formas de ejecución es metoxi.
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i}; -(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i}; o -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g}; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i} con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi; R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo; y uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno mientras que el otro es alquilo, con preferencia metilo. En tales formas de ejecución, Ar puede ser indazol-1-ilo, que puede estar sustituido una vez en la posición 4 ó 7 por halógeno o alcoxi. Como alternativa, en tales formas de ejecución, Ar puede ser indazol-2-ilo, que puede estar sustituido una vez en la posición 4 ó 7 por halógeno o alcoxi. Un halógeno preferido en tales formas de ejecución es cloro y un alcoxi preferido en tales formas de ejecución es metoxi.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula II:
Ar es indazolilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro
veces por alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano,
nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo,
benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente
sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo
opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i};
o
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g};
en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h}
con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i}
con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o
alcoxi; R^{1} es piridinilo opcionalmente sustituido una, dos o
tres veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo,
haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo; y uno de R^{2} y
R^{3} es hidrógeno mientras que el otro es alquilo, con
preferencia metilo. En tales formas de ejecución, Ar puede ser
indazol-1-ilo, que puede estar
sustituido una vez en la posición 4 ó 7 por halógeno o alcoxi. Como
alternativa, en tales formas de ejecución, Ar puede ser
indazol-2-ilo, que puede estar
sustituido una vez en la posición 4 ó 7 por halógeno o alcoxi. Un
halógeno preferido en tales formas de ejecución es cloro y un
alcoxi preferido en tales formas de ejecución es metoxi.
En los compuestos de la fórmula II en la que Ar
es indolilo opcionalmente sustituido, los compuestos en cuestión
pueden representarse mediante la fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
m es de 0 a 4;
R^{4} y R^{5} cada uno con independencia del
otro es: hidrógeno; alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo,
haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo,
alcoxialquilo, benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi,
morfolinocarbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i}; -(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i}; o -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g}; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i} con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi;
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i}; -(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i}; o -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g}; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i} con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi;
cada R^{6} con independencia de su aparición
es: alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano,
nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi,
cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente
susti-tuido, pirazolilo opcionalmente sustituido,
morfolino-carbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i};
o
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g};
en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h}
con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i}
con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o
alcoxi; y
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los
significados definidos en esta descripción.
\newpage
En las formas de ejecución de la fórmula II en
la que Ar es indol-1-ilo
opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser
más específicamente de la fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados
definidos en esta
descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la fórmula IV,
los compuestos en cuestión pueden ser más específicamente de la
fórmula IVa o IVb:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados
definidos en esta descripción. Tales compuestos son con preferencia
de fórmula la
IVa.
\vskip1.000000\baselineskip
En las formas de ejecución de la fórmula II en
la que Ar es indol-2-ilo
opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser
más específicamente de la fórmula V:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados
definidos en esta descripción. En las formas de ejecución de la
fórmula V, R^{4} es con preferencia
hidrógeno.
\newpage
En las formas de ejecución de la fórmula II en
la que Ar es indol-3-ilo
opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser
más específicamente de la fórmula VI:
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados
definidos en esta descripción. En las formas de ejecución de la
fórmula VI, R^{4} es con preferencia
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la fórmula VI,
los compuestos en cuestión pueden ser más específicamente de la
fórmula VIa o VIb:
en las que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados
definidos en esta descripción. Con preferencia, tales compuestos
son de la fórmula VIa. En las formas de ejecución de la fórmula VIa
y VIb, R^{4} es con preferencia
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas III, IV, V, VI, VIa o VIb, uno de R^{2} y R^{3}
es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas III, IV, V, VI, VIa o VIb, R^{1} es arilo
opcionalmente sustituido, con preferencia fenilo opcionalmente
sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas III, IV, V, VI, VIa o VIb, R^{1} es heteroarilo
opcionalmente sustituido. En tales formas de ejecución, R^{1}
puede ser piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo,
tienilo o quinolinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido.
Con preferencia, cuando R^{1} es heteroarilo opcionalmente
sustituido, R^{1} es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o
piridazinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido. Con mayor
preferencia, R^{1} puede ser piridinilo o pirimidinilo. Todavía
con mayor preferencia, R^{1} puede ser piridinilo opcionalmente
sustituido, por ejemplo
piridin-2-ilo opcionalmente
sustituido, piridin-3-ilo
opcionalmente sustituido o
piridin-4-ilo opcionalmente
sustituido y más específicamente
piridin-2-ilo opcionalmente
sustituido o piridin-3-ilo
opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas III, IV, V, VI, VIa o VIb, R^{1} es fenilo
opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas III, IV, V, VI, VIa o VIb, R^{1} es fenilo
opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas III, IV, V, VI, VIa o VIb, R^{1} es piridilo
opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, VI, VIa o VIb, R^{1} es
arilalquilo, con preferencia bencilo opcionalmente sustituido o
feniletilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas III, IV, IVa, IVb, V, VI, VIa o VIb, R^{1} es
heteroarilalquilo, con preferencia piridinilmetilo opcionalmente
sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas III, IV, V, VI, VIa o VIb, R1 es cicloalquilo, con
preferencia ciclohexilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas III, IV, V, VI, VIa o VIb, R^{1} es alquilo
ramificado, por ejemplo isobutilo, tert-butilo o
isopropilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas III, IV, V, VI, VIa o VIb, R^{1} es
piridinilmetilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas III, IV, V, VI, VIa o VIb, R^{1} es
cicloalquilmetilo, con preferencia ciclohexilmetilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
III, IV, V, VI, VIa o VIb, R^{1} es fenilo,
3,4-metilenodioxi-fenilo,
4-metoxi-fenilo,
3-metoxi-fenilo,
2-metoxi-fenilo,
4-fluor-fenilo,
3-fluor-fenilo,
2-fluor-fenilo,
4-cloro-fenilo,
3-cloro-fenilo,
2-cloro-fenilo,
naftilen-1-ilo o
naftilen-2-ilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
III, IV, V, VI, VIa o VIb, R^{1} es fenilo,
3,4-metilenodioxi-fenilo,
4-metoxi-fenilo,
3-metoxi-fenilo,
2-metoxi-fenilo,
4-fluor-fenilo,
3-fluor-fenilo,
2-fluor-fenilo,
4-cloro-fenilo,
3-cloro-fenilo o
2-cloro-fenilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
III, IV, V, VI, VIa o VIb, R^{1} es
tien-2-ilo,
tien-3-ilo,
piridin-4-ilo,
piridin-3-ilo,
piridin-2-ilo,
pirimidin-5-ilo,
2-metoxi-piridin-3-ilo,
quinolin-2-ilo,
2-cloro-piridin-3-ilo,
6-fluor-2-metil-piridin-3-ilo,
2-cloro-5-fluor-piridin-3-ilo,
5-cloro-4-metoxi-piridin-3-ilo
o
4-metoxi-piridin-3-ilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
III, IV, V, VI, VIa o VIb, R^{1} es
piridin-4-ilo,
piridin-3-ilo,
piridin-2-ilo,
2-metoxi-piridin-3-ilo,
quinolin-2-ilo,
2-cloro-piridin-3-ilo,
6-fluor-2-metil-piridin-3-ilo,
2-cloro-5-fluor-piridin-3-ilo,
5-cloro-4-metoxi-piridin-3-ilo
o
4-metoxi-piridin-3-ilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas III, IV, V, VI, VIa o VIb, cada R^{6} es con
independencia de su aparición flúor, cloro, bromo, metoxi,
difluormetoxi, ciano, etoxi, isopropoxi,
dimetilamino-oxo-acetamida,
carboxilato de metilo, amida de ácido carboxílico, metilamida de
ácido carboxílico, dimetilamida de ácido carboxílico, acetamida,
metanosulfonamido, metanosulfonilo, benciloxi, trifluormetilo,
2,2,2-trifluoretoxi,
tien-2-ilo, ciclopropilmetoxi,
ciclobutilmetoxi,
morfolin-4-ilmetanona,
piridin-3-ilo o
1-metil-pirazol-4-ilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas III, IV, V, VI, VIa o VIb, m es 0, 1 ó 2 y cada
R^{6} es con independencia de su aparición cloro, metoxi,
isopropoxi, ciano o ciclopropilmetoxi.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas III, IV, V, VI, VIa o VIb, m es 0, 1 ó 2 y cada
R^{6} es con independencia de su aparición halógeno, alquilo,
alcoxi o ciano.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas III, IV, V, VI, VIa o VIb, m es 0.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas III, IV, V, VI, VIa o VIb, m es 1 y R^{6} ocupa
la posición 4 ó 7 del sistema de anillo del indol.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas III, IV, V, VI, VIa o VIb, m es 1 y R^{6} es
halógeno, ciano o alcoxi y ocupa la posición 4 ó del sistema de
anillo del indol.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas III, IV, V, VI, VIa o VIb, m es 2 y R^{6} ocupa
las posiciones 4 y 7 del sistema de anillo del indol.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas III, IV, V, VI, VIa o VIb, m es 2 y cada R^{6} es
con independencia de su aparición halógeno, ciano o alcoxi y ocupa
las posiciones 4 y 7 del sistema de anillo del indol.
En ciertas formas de ejecución de las fórmulas
III, IV, V, VI, VIa o VIb, R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas III, IV, V, VI, VIa o VIb, uno de R^{4} y R^{5}
es hidrógeno y el otro es alquilo, ciano, halógeno o alcoxi.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas III, IV, V, VI, VIa o VIb, m es 0, 1 ó 2, R^{1}
es fenilo opcionalmente sustituido y uno de R^{2} y R^{3} es
hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En tales
formas de ejecución, fenilo opcionalmente sustituido puede ser
fenilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces por
alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi,
alcoxialquilo o hidroxialquilo.
\newpage
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas III, IV, V, VI, VIa o VIb, m es 0, 1 ó 2, R^{1}
es fenilo opcionalmente sustituido, uno de R^{2} y R^{3} es
hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo y R^{4} y
R^{5} son hidrógeno. En tales formas de ejecución, fenilo
opcionalmente sustituido puede ser fenilo opcionalmente sustituido
una, dos, tres o cuatro veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno,
haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas III, IV, V, VI, VIa o VIb, m es 0, 1 ó 2, R^{1}
es fenilo opcionalmente sustituido, uno de R^{2} y R^{3} es
hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo, R^{4} y
R^{5} son hidrógeno y cada R^{6} es con independencia de su
aparición halógeno, ciano o alcoxi. En tales formas de ejecución,
fenilo opcionalmente sustituido puede ser fenilo opcionalmente
sustituido una, dos, tres o cuatro veces por alquilo, alcoxi, ciano,
halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo.
En formas de ejecución específicas, m es 1 y R^{6} es halógeno,
ciano o alcoxi que ocupa la posición 4 ó 7 del sistema de anillo
del indol. Un halógeno preferido en tales formas de ejecución es
cloro y un alcoxi preferido en tales formas de ejecución es
metoxi.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas III, IV, V, VI, VIa o VIb, m es 0, 1 ó 2, R^{1}
es piridinilo opcionalmente sustituido y uno de R^{2} y R^{3} es
hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En tales
formas de ejecución, piridinilo opcionalmente sustituido puede ser
piridinilo opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por
alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi,
alcoxialquilo o hidroxialquilo. En tales formas de ejecución,
R^{1} es con preferencia
piridin-3-ilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas III, IV, V, VI, VIa o VIb, m es 0, 1 ó 2, R^{1}
es piridinilo opcionalmente sustituido, uno de R^{2} y R^{3} es
hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo y R^{4} y
R^{5} son hidrógeno. En tales formas de ejecución, piridinilo
opcionalmente sustituido puede ser piridinilo opcionalmente
sustituido una, dos o tres veces por alquilo, alcoxi, ciano,
halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo.
En tales formas de ejecución, R^{1} es con preferencia
piridin-3-ilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas III, IV, V, VI, VIa o VIb, m es 0, 1 ó 2, R^{1}
es piridinilo opcionalmente sustituido, uno de R^{2} y R^{3} es
hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo, R^{4} y
R^{5} son hidrógeno y cada R^{6} es con independencia de su
aparición halógeno, ciano o alcoxi. En tales formas de ejecución,
piridinilo opcionalmente sustituido puede ser piridinilo
opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por alquilo, alcoxi,
ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o
hidroxialquilo. En formas de ejecución específicas, m es 1 y R^{6}
es halógeno, ciano o alcoxi que ocupa la posición 4 ó 7 del sistema
de anillo del indol. Un halógeno preferido en tales formas de
ejecución es cloro y un alcoxi preferido en tales formas de
ejecución es metoxi. En tales formas de ejecución, R^{1} es con
preferencia piridin-3-ilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula VI,
m es 1, R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido, uno de R^{2}
y R^{3} es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo,
R^{4} y R^{5} son hidrógeno y R^{6} es halógeno, ciano o
alcoxi que ocupa la posición 7 del sistema de anillo del indol. Un
halógeno preferido en tales formas de ejecución es cloro y un
alcoxi preferido en tales formas de ejecución es metoxi.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
VIa, m es 1, R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido, uno de
R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia
metilo, R^{4} y R^{5} son hidrógeno y R^{6} es halógeno o
alcoxi que ocupa la posición 7 del sistema de anillo del indol. Un
halógeno preferido en tales formas de ejecución es cloro y un
alcoxi preferido en tales formas de ejecución es metoxi.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula VI,
m es 2, R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido, uno de R^{2}
y R^{3} es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo,
R^{4} y R^{5} son hidrógeno y cada R^{6} es con independencia
de su aparición halógeno, ciano o alcoxi que ocupa las posiciones 4
y 7 del sistema de anillo del indol. Un halógeno preferido en tales
formas de ejecución es cloro y un alcoxi preferido en tales formas
de ejecución es metoxi.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
VIa, m es 1, R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido, uno de
R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia
metilo, R^{4} y R^{5} son hidrógeno y R^{6} es halógeno,
ciano o alcoxi que ocupa la posición 4 ó 7 del sistema de anillo del
indol. Un halógeno preferido en tales formas de ejecución es cloro
y un alcoxi preferido en tales formas de ejecución es metoxi.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula VI,
m es 1, R^{1} es piridinilo opcionalmente sustituido, uno de
R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia
metilo, R^{4} y R^{5} son hidrógeno y R^{6} es halógeno,
ciano o alcoxi que ocupa la posición 7 del sistema de anillo del
indol. Un halógeno preferido en tales formas de ejecución es cloro
y un alcoxi preferido en tales formas de ejecución es metoxi. En
tales formas de ejecución, R^{1} es con preferencia
piridin-3-ilo opcionalmente
sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
VIa, m es 1, R^{1} es piridinilo opcionalmente sustituido, uno de
R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia
metilo, R^{4} y R^{5} son hidrógeno y R^{6} es halógeno o
alcoxi que ocupa la posición 7 del sistema de anillo del indol. Un
halógeno preferido en tales formas de ejecución es cloro y un
alcoxi preferido en tales formas de ejecución es metoxi. En tales
formas de ejecución, R^{1} es con preferencia
piridin-3-ilo opcionalmente
sustituido.
\newpage
En ciertas formas de ejecución de la fórmula VI,
m es 2, R^{1} es piridinilo opcionalmente sustituido, uno de
R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia
metilo, R^{4} y R^{5} son hidrógeno y cada R^{6} es con
independencia de su aparición halógeno, ciano o alcoxi que ocupa las
posiciones 4 y 7 del sistema de anillo del indol. Un halógeno
preferido en tales formas de ejecución es cloro y un alcoxi
preferido en tales formas de ejecución es metoxi. En tales formas de
ejecución, R^{1} es con preferencia
piridin-3-ilo opcionalmente
sustituido.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
VIa, m es 1, R^{1} es piridinilo opcionalmente sustituido, uno de
R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia
metilo, R^{4} y R^{5} son hidrógeno y R^{6} es halógeno,
ciano o alcoxi que ocupa la posición 4 ó 7 del sistema de anillo del
indol. Un halógeno preferido en tales formas de ejecución es cloro
y un alcoxi preferido en tales formas de ejecución es metoxi. En
tales formas de ejecución, R^{1} es con preferencia
piridin-3-ilo opcionalmente
sustituido.
En las formas de ejecución de la invención en la
que Ar es indolilo opcionalmente sustituido, R^{1} es fenilo
opcionalmente sustituido y R^{3} es hidrógeno, los compuestos en
cuestión puede representarse mediante la fórmula VII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
n es de 0 a 4;
R^{2} es alquilo, con preferencia metilo;
cada R^{7} con independencia de su aparición
es alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi,
alcoxialquilo o hidroxialquilo, o dos de R^{7} pueden formar un
resto alquileno-dioxi; y
m, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los
significados definidos en esta descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
VII, los compuestos de la invención pueden representarse más
específicamente mediante la fórmula VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, n, R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los significados
definidos en esta
descripción.
\newpage
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
VIII, los compuestos de la invención pueden representarse más
específicamente mediante la fórmula VIIIa o la fórmula VIIIb:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que m, n, R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los significados
definidos en esta descripción. Con preferencia, tales compuestos
son de la fórmula
VIIIa.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
VII, los compuestos de la invención pueden representarse más
específicamente mediante la fórmula IX:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, n, R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los significados
definidos en esta descripción. En las formas de ejecución de la
fórmula IX, R^{4} es con preferencia
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
VII, los compuestos de la invención pueden representarse más
específicamente mediante la fórmula X:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, n, R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los significados
definidos en esta descripción. En las formas de ejecución de la
fórmula X, R^{4} es con preferencia
hidrógeno.
\newpage
En ciertas formas de ejecución de la fórmula X,
los compuestos de la invención pueden representarse más
específicamente mediante la fórmula Xa o la fórmula Xb:
en las que m, n, R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los significados
definidos en esta descripción. Con preferencia, en tales formas de
ejecución, los compuestos son de la fórmula Xa. En las formas de
ejecución de la fórmula Xa y Xb, R^{4} es con preferencia
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas VII, VIII, VIIIa, VIIIb, IX, X, Xa o Xb, R^{4},
R^{5} y R^{6} con independencia entre sí son flúor, cloro,
bromo, metoxi, difluormetoxi, ciano, etoxi, isopropoxi,
dimetilamino-oxo-acetamida,
carboxilato de metilo, amida de ácido carboxílico, metilamida de
ácido carboxílico, dimetilamida de ácido carboxílico, acetamida,
metanosulfonamido, metanosulfonilo, benciloxi, trifluormetilo,
2,2,2-trifluoretoxi,
tien-2-ilo, ciclopropilmetoxi,
ciclobutilmetoxi,
morfolin-4-ilmetanona,
piridin-3-ilo o
1-metil-pirazol-4-ilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas VII, VIII, VIIIa, VIIIb, IX, X, Xa o Xb, m es 0, 1
ó 2 y cada R^{6} es con independencia de su aparición cloro,
metoxi, isopropoxi, ciano o ciclopropilmetoxi.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas VII, VIII, VIIIa, VIIIb, IX, X, Xa o Xb, m es 0, 1
ó 2 y cada R^{6} con independencia de su aparición es halógeno,
alquilo, alcoxi o ciano.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas VII, VIII, VIIIa, VIIIb, IX, X, Xa o Xb, m es 1 y
R^{6} es halógeno o alcoxi y ocupa la posición 4 ó 7 del sistema
de anillo del indol.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas VII, VIII, VIIIa, VIIIb, IX, X, Xa o Xb, R^{4} y
R^{5} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas VII, VIII, VIIIa, VIIIb, IX, X, Xa o Xb, uno de
R^{4} y R^{5} es hidrógeno y el otro es alquilo, ciano, halógeno
o alcoxi.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas VII, VIII, VIIIa, VIIIb, IX, X, Xa o Xb, R^{2} es
metilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas VII, VIII, VIIIa, VIIIb, IX, X, Xa o Xb, R^{2} es
metilo y R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas VII, VIII, VIIIa, VIIIb, IX, X, Xa o Xb, R^{2} es
metilo, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, m es 0, 1 ó 2 y n es 0, 1 ó
2.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas VII, VIII, VIIIa, VIIIb, IX, X, Xa o Xb, R^{2} es
metilo, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, m es 0, 1 ó 2, n es 0 o 2 y
R^{6} es halógeno o alcoxi.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas VII, VIII, VIIIa, VIIIb, IX, X, Xa o Xb, R^{2} es
metilo, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, m es 0, 1 ó 2, n es 0, 1 ó
2 y R^{6} es halógeno, ciano o alcoxi que ocupa la posición 4 ó 7
del sistema de anillo del indol. Un halógeno preferido en tales
formas de ejecución es cloro y un alcoxi preferido en tales formas
de ejecución es metoxi.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas VII, VIII, VIIIa, VIIIb, IX, X, Xa o Xb, R^{2} es
metilo, R^{4} es hidrógeno, m es 1, n es 0, 1 ó 2 y R^{6} es
cloro o metoxi que ocupa la posición 4 ó 7 del sistema de anillo
del indol.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas X, Xa o Xb, R^{2} es metilo, R^{4} es
hidrógeno, m es 1, n es 0, 1 ó 2 y R^{6} es halógeno, ciano o
alcoxi que ocupa la posición 4 del sistema de anillo del indol. Un
halógeno preferido en tales formas de ejecución es cloro y un alcoxi
preferido en tales formas de ejecución es metoxi.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas X, Xa o Xb, R^{2} es metilo, R^{4} es
hidrógeno, m es 2, n es 0, 1 ó 2 y cada R^{6} con independencia de
su aparición es halógeno, ciano o alcoxi que ocupa las posiciones 4
y 7 del sistema de anillo del indol. Un halógeno preferido en tales
formas de ejecución es cloro y un alcoxi preferido en tales formas
de ejecución es metoxi.
En los compuestos de la fórmula II en los que Ar
es indazolilo opcionalmente sustituido, los compuestos en cuestión
puede representarse mediante la fórmula XI:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
m es de 0 a 4;
R^{4} es: hidrógeno; alquilo, alcoxi,
halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxialquilo,
heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalcoxi,
cicloalquilalcoxi, morfolinocarbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-
C(=O)-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i}; -(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i}; o -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g}; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i} con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi;
C(=O)-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i}; -(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i}; o -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g}; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i} con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi;
cada R^{6} con independencia de su aparición
es: alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano,
nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi,
cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido,
pirazolilo opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i};
o
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g};
en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h}
con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i}
con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o
alcoxi; y
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los
significados definidos en esta descripción.
En las formas de ejecución de la fórmula II en
la que Ar es indazol-1-ilo
opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser
más específicamente de la fórmula XII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{6} tienen los significados definidos en esta
descripción. En las formas de ejecución de la fórmula XII, R^{4}
es con preferencia
hidrógeno.
En las formas de ejecución de la fórmula II en
la que Ar es indazol-2-ilo
opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser
más específicamente de la fórmula XIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{6} tienen los significados definidos en esta
descripción.
En las formas de ejecución de la fórmula II en
la que Ar es indazol-3-ilo
opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser
más específicamente de la fórmula XIV:
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{6} tienen los significados definidos en esta
descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, uno de R^{2} y R^{3} es
hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, R^{1} es arilo opcionalmente
sustituido, con preferencia fenilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, R^{1} es heteroarilo
opcionalmente sustituido. En tales formas de ejecución, R^{1}
puede ser piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo,
tienilo o quinolinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido.
Con preferencia, cuando R^{1} es heteroarilo opcionalmente
sustituido, R^{1} es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o
piridazinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido. Con mayor
preferencia, R^{1} puede ser piridinilo o pirimidinilo. Todavía
con mayor preferencia, R^{1} puede ser piridinilo opcionalmente
sustituido, por ejemplo
piridin-2-ilo opcionalmente
sustituido, piridin-3-ilo
opcionalmente sustituido o
piridin-4-ilo opcionalmente
sustituido y más específicamente
piridin-2-ilo opcionalmente
sustituido o piridin-3-ilo
opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, R^{1} es fenilo opcionalmente
sustituido o piridilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, R^{1} es fenilo opcionalmente
sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, R^{1} es piridilo
opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, R^{1} es arilalquilo, con
preferencia bencilo opcionalmente sustituido o feniletilo
opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, R^{1} es heteroarilalquilo,
con preferencia piridinilmetilo opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, R^{1} es cicloalquilo, con
preferencia ciclohexilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, R^{1} es alquilo ramificado,
por ejemplo isobutilo, tert-butilo o isopropilo.
En ciertas formas de ejecución de las fórmulas
XI, XII, XIII o XIV, R^{1} es piridinilmetilo opcionalmente
sustituido.
En ciertas formas de ejecución de las fórmulas
XI, XII, XIII o XIV, R^{1} es cicloalquilmetilo, con preferencia
ciclohexilmetilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula XI,
XII, XIII o XIV, R^{1} es fenilo,
3,4-metilenodioxi-fenilo,
4-metoxi-fenilo,
3-metoxi-fenilo,
2-metoxi-fenilo,
4-fluor-fenilo,
3-fluor-fenilo,
2-fluor-fenilo,
4-cloro-fenilo,
3-cloro-fenilo,
2-cloro-fenilo,
naftilen-1-ilo, o
naftilen-2-ilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula XI,
XII, XIII o XIV, R^{1} es fenilo,
3,4-metilenodioxi-fenilo,
4-metoxi-fenilo,
3-metoxi-fenilo,
2-metoxi-fenilo,
4-fluor-fenilo,
3-fluor-fenilo,
2-fluor-fenilo,
4-cloro-fenilo,
3-cloro-fenilo o
2-cloro-fenilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula XI,
XII, XIII o XIV, R^{1} es
tien-2-ilo,
tien-3-ilo,
piridin-4-ilo,
piridin-3-ilo,
piridin-2-ilo,
pirimidin-5-ilo,
2-metoxi-piridin-3-ilo,
quinolin-2-ilo,
2-cloro-piridin-3-ilo,
6-fluor-2-metil-piridin-3-ilo,
2-cloro-5-fluor-piridin-3-ilo,
5-cloro-4-metoxi-piridin-3-ilo
o
4-metoxi-piridin-3-ilo.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula XI,
XII, XIII o XIV, R^{1} es
piridin-4-ilo,
piridin-3-ilo,
piridin-2-ilo,
2-metoxi-piridin-3-ilo,
quinolin-2-ilo,
2-cloro-piridin-3-ilo,
6-fluor-2-metil-piridin-3-ilo,
2-cloro-5-fluor-piridin-3-ilo,
5-cloro-4-metoxi-piridin-3-ilo
o
4-metoxi-piridin-3-ilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, cada R^{6} con independencia
de su aparición es flúor, cloro, bromo, metoxi, difluormetoxi,
ciano, etoxi, isopropoxi,
dimetilamino-oxo-acetamida,
carboxilato de metilo, amida de ácido carboxílico, metilamida de
ácido carboxílico, dimetilamida de ácido carboxílico, acetamida,
metanosulfonamido, metanosulfonilo, benciloxi, trifluormetilo,
2,2,2-trifluoretoxi,
tien-2-ilo, ciclopropilmetoxi,
ciclobutilmetoxi,
morfolin-4-ilmetanona,
piridin-3-ilo o
1-metil-pirazol-4-ilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, m es 0, 1 ó 2 y cada R^{6}
con independencia de su aparición es halógeno, alquilo, alcoxi o
ciano.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, m es 0.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, m es 1 y R^{6} ocupa la
posición 4 ó 7 del sistema de anillo del indazol.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, m es 1 y R^{6} es halógeno,
ciano o alcoxi y ocupa la posición 4 ó 7 del sistema de anillo del
indazol.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, m es 2 y R^{6} ocupa la
posición 4 ó 7 del sistema de anillo del indazol.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, m es 2 y cada R^{6} con
independencia de su aparición es halógeno, ciano o alcoxi y ocupa la
posición 4 ó 7 del sistema de anillo del indazol.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, R^{4} es hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, R^{4} es alquilo, ciano,
halógeno o alcoxi.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, m es 0, 1 ó 2, R^{1} es
fenilo opcionalmente sustituido y uno de R^{2} y R^{3} es
hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En tales
formas de ejecución, fenilo opcionalmente sustituido puede ser
fenilo opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces por
alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi,
alcoxialquilo o hidroxialquilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, m es 0, 1 ó 2, R^{1} es
fenilo opcionalmente sustituido, uno de R^{2} y R^{3} es
hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo y R^{4} es
hidrógeno. En tales formas de ejecución, fenilo opcionalmente
sustituido puede ser fenilo opcionalmente sustituido una, dos, tres
o cuatro veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo,
haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, m es 0, 1 ó 2, R^{1} es
fenilo opcionalmente sustituido, uno de R^{2} y R^{3} es
hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo, R^{4} es
hidrógeno y cada R^{6} con independencia de su aparición es
halógeno, ciano o alcoxi. En tales formas de ejecución, fenilo
opcionalmente sustituido puede ser fenilo opcionalmente sustituido
una, dos, tres o cuatro veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno,
haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo. En formas
de ejecución específicas, m es 1 y R^{6} es halógeno o alcoxi que
ocupa la posición 4 ó 7 del sistema de anillo del indazol. Un
halógeno preferido en tales formas de ejecución es cloro y un alcoxi
preferido en tales formas de ejecución es metoxi.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, m es 0, 1 ó 2, R^{1} es
piridinilo opcionalmente sustituido y uno de R^{2} y R^{3} es
hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo. En tales
formas de ejecución, piridinilo opcionalmente sustituido puede ser
piridinilo opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por
alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi,
alcoxialquilo o hidroxialquilo. En tales formas de ejecución,
R^{1} es con preferencia
piridin-3-ilo opcionalmente
sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, m es 0, 1 ó 2, R^{1} es
piridinilo opcionalmente sustituido, uno de R^{2} y R^{3} es
hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo y R^{4} es
hidrógeno. En tales formas de ejecución, piridinilo opcionalmente
sustituido puede ser piridinilo opcionalmente sustituido una, dos o
tres veces por alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo,
haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo. En tales formas de
ejecución, R^{1} es con preferencia
piridin-3-ilo opcionalmente
sustituido.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XI, XII, XIII o XIV, m es 0, 1 ó 2, R^{1} es
piridinilo opcionalmente sustituido, uno de R^{2} y R^{3} es
hidrógeno y el otro es alquilo, con preferencia metilo, R^{4} es
hidrógeno y cada R^{6} con independencia de su aparición es
halógeno, ciano o alcoxi. En tales formas de ejecución, piridinilo
opcionalmente sustituido puede ser piridinilo opcionalmente
sustituido una, dos o tres veces por alquilo, alcoxi, ciano,
halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxialquilo o hidroxialquilo.
En formas de ejecución específicas, m es 1 y R^{6} es halógeno o
alcoxi que ocupa la posición 4 ó 7 del sistema de anillo del
indazol. Un halógeno preferido en tales formas de ejecución es cloro
y un alcoxi preferido en tales formas de ejecución es metoxi. En
tales formas de ejecución, R^{1} es con preferencia
piridin-3-ilo opcionalmente
sustituido.
En las formas de ejecución de la invención en la
que Ar es indazolilo opcionalmente sustituido, R^{1} es fenilo
opcionalmente sustituido y R^{3} es hidrógeno, los compuestos en
cuestión puede representarse mediante la fórmula XV:
en la
que:
n es de 0 a 4;
cada R^{7} con independencia de su aparición
es alquilo, alcoxi, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi,
alcoxialquilo o hidroxialquilo, o dos de R^{7} pueden formar un
resto alquileno-dioxi; y
m, R^{2}, R^{4} y R^{6} tienen los
significados definidos en esta descripción.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula XV,
los compuestos de la invención pueden representarse más
específicamente mediante la fórmula XVI:
en la que m, n, R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{6} y R^{7} tienen los significados definidos en esta
descripción.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
VII, los compuestos de la invención pueden representarse más
específicamente mediante la fórmula XVII:
en la que m, n, R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{6} y R^{7} tienen los significados definidos en esta
descripción.
En ciertas formas de ejecución de la fórmula
VII, los compuestos de la invención pueden representarse más
específicamente mediante la fórmula XVIII:
en la que m, n, R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{6} y R^{7} tienen los significados definidos en esta
descripción. En las formas de ejecución de la fórmula XVIII,
R^{4} es con preferencia
hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XV, XVI, XVII o XVIII, m es 0, 1 ó 2 y cada R^{6}
con independencia de su aparición es halógeno, alquilo, alcoxi o
ciano.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XV, XVI, XVII o XVIII, m es 1 y R^{6} es
halógeno, ciano o alcoxi que ocupa la posición 4 ó 7 del sistema de
anillo del indazol.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XV, XVI, XVII o XVIII, R^{4} es hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XV, XVI, XVII o XVIII, R^{4} es alquilo, ciano,
halógeno o alcoxi.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XV, XVI, XVII o XVIII, R^{2} es metilo.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas VII, VIII, IX, X, Xa o Xb, R^{2} es metilo y
R^{4} es hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XV, XVI, XVII o XVIII, R^{2} es metilo, R^{4}
es hidrógeno, m es 0, 1 ó 2 y n es 0, 1 ó 2.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XV, XVI, XVII o XVIII, R^{2} es metilo, R^{4}
es hidrógeno, m es 0, 1 ó 2, n es 0 o 2 y R^{6} es halógeno o
alcoxi.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XV, XVI, XVII o XVIII, R^{2} es metilo, R^{4}
es hidrógeno, m es 0, 1 ó 2, n es 0, 1 ó 2 y cada R^{6} con
independencia de su aparición es halógeno o alcoxi que ocupa la
posición 4 ó 7 del sistema de anillo del indazol.
En ciertas formas de ejecución de una cualquiera
de las fórmulas XV, XVI, XVII o XVIII, R^{2} es metilo, R^{4}
es hidrógeno, m es 1, n es 0, 1 ó 2 y R^{6} es cloro o metoxi que
ocupa la posición 4 ó 7 del sistema de anillo del indazol.
En los compuestos de la fórmula II en la que Ar
es bencimidazolilo opcionalmente sustituido, los compuestos en
cuestión pueden representarse mediante la fórmula XIX:
en la
que:
m es de 0 a 4;
R^{4} es: hidrógeno; alquilo, alcoxi,
halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxialquilo,
heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalcoxi,
cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo
opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i};
o
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g};
en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h}
con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i}
con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o
alcoxi;
cada R^{6} con independencia de su aparición
es: alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano,
nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi,
cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido,
pirazolilo opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i};
o
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g};
en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h}
con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i}
con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o
alcoxi; y
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los
significados definidos en esta descripción.
En las formas de ejecución de la fórmula II en
la que Ar es bencimidazol-1-ilo
opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser
más específicamente de la fórmula XX:
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{6} tienen los significados definidos en esta
descripción.
En las formas de ejecución de la fórmula II en
la que Ar es bencimidazol-2-ilo
opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser
más específicamente de la fórmula XXI:
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{6} tienen los significados definidos en esta
descripción. En las formas de ejecución de la fórmula XXI, R^{4}
es con preferencia
hidrógeno.
En los compuestos de la fórmula II en la que Ar
es benzofuranilo opcionalmente sustituido, los compuestos en
cuestión pueden representarse mediante la fórmula XXII:
en la
que:
m es de 0 a 4;
R^{4} es: hidrógeno; alquilo, alcoxi,
halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxialquilo,
heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalcoxi,
cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo
opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i};
o
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g};
en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h}
con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i}
con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o
alcoxi;
cada R^{6} con independencia de su aparición
es: alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano,
nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi,
cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido,
pirazolilo opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i};
o
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g};
en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h}
con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i}
con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o
alcoxi; y
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los
significados definidos en esta descripción.
En las formas de ejecución de la fórmula II en
la que Ar es benzofuranilo opcionalmente sustituido, los compuestos
de la invención pueden ser más específicamente de la fórmula
XXIII:
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{6} tienen los significados definidos en esta
descripción.
En las formas de ejecución de la fórmula II en
la que Ar es benzofuranilo opcionalmente sustituido, los compuestos
de la invención pueden ser más específicamente de la fórmula
XXIV:
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{6} tienen los significados definidos en esta
descripción.
En los compuestos de la fórmula II en la que Ar
es benzotienilo opcionalmente sustituido, los compuestos en
cuestión pueden representarse mediante la fórmula XXV:
en la
que:
m es de 0 a 4;
R^{4} es: hidrógeno; alquilo, alcoxi,
halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxialquilo,
heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalcoxi,
cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo
opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i};
o
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g};
en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h}
con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i}
con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o
alcoxi;
cada R^{6} con independencia de su aparición
es: alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano,
nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi,
cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido,
pirazolilo opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i};
o
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g};
en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h}
con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i}
con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o
alcoxi; y
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los
significados definidos en esta descripción.
En las formas de ejecución de la fórmula II en
la que Ar es benzotienilo opcionalmente sustituido, los compuestos
de la invención pueden ser más específicamente de la fórmula
XXVI:
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{6} tienen los significados definidos en esta
descripción.
En las formas de ejecución de la fórmula II en
la que Ar es benzotienilo opcionalmente sustituido, los compuestos
de la invención pueden ser más específicamente de la fórmula
XXVII:
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{6} tienen los significados definidos en esta
descripción.
En las formas de ejecución de la fórmula II en
la que Ar es benzoxazol-2-ilo
opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser
más específicamente de la fórmula XXVIII:
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{6} tienen los significados definidos en esta
descripción.
En las formas de ejecución de la fórmula II en
la que Ar es benzotiazol-2-ilo
opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser
más específicamente de la fórmula XXIX:
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{6} tienen los significados definidos en esta
descripción.
En los compuestos de la fórmula II en la que Ar
es 2,3-dihidroindolilo opcionalmente sustituido, los
compuestos en cuestión pueden representarse mediante la fórmula
XXX:
en la
que:
m es de 0 a 4;
R^{4} y R^{5} cada uno con independencia del
otro es: hidrógeno; alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo,
haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo,
alcoxialquilo, benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo
opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido,
morfolinocarbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-
C(=O)-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i}; -(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i}; o -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g}; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i} con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi;
C(=O)-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h}; -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i}; -(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i}; o -(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g}; en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i} con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o alcoxi;
cada R^{6} con independencia de su aparición
es: alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano,
nitro, hidroxialquilo, heteroalquilo, alcoxialquilo, benciloxi,
cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi, tienilo opcionalmente sustituido,
pirazolilo opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i};
o
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g};
en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h}
con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i}
con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi, o
alcoxi; y
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los
significados definidos en esta descripción.
En las formas de ejecución de la fórmula II en
la que Ar es
2,3-dihidroindol-1-ilo
opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser
más específicamente de la fórmula XXXI:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados
definidos en esta
descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
En las formas de ejecución de la fórmula II en
la que Ar es
2,3-dihidroindol-2-ilo
opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser
más específicamente de la fórmula XXXII:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados
definidos en esta
descripción.
En las formas de ejecución de la fórmula II en
la que Ar es
2,3-dihidroindol-3-ilo
opcionalmente sustituido, los compuestos de la invención pueden ser
más específicamente de la fórmula XXXIII:
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados
definidos en esta
descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
A menos que se indique lo contrario, cuando uno
cualquiera de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e}, R^{f},
R^{g} o R^{h} es alquilo o contiene un resto alquilo, dicho
alquilo es con preferencia alquilo inferior, es decir alquilo
C_{1}-C_{6} y con mayor preferencia alquilo
C_{1}-C_{4}.
Los compuestos representativos con arreglo a los
métodos de la invención se recogen en la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
obtenerse mediante una gran variedad de métodos, representados en
los esquemas de reacción de síntesis que se muestran y describen
seguidamente.
Los materiales y reactivos de partida utilizados
para obtener estos compuestos son por lo general productos
comerciales suministrados por empresas tales como Aldrich Chemical
Co., o se obtienen por métodos ya conocidos de los expertos en la
materia aplicando procedimientos descritos en manuales de
referencia, por ejemplo: Fieser and Fieser's Reagents for Organic
Synthesis, Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes
1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,
Elsevier Science Publishers, 1989, volúmenes 1-5 y
suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York,
1991, volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de
reacciones de síntesis son meramente ilustrativos de algunos
métodos que permiten sintetizar los compuestos de la presente
invención, pudiendo introducirse diversas modificaciones en estos
esquemas de reacciones de síntesis que los expertos en la materia
intuirán con facilidad después de haber leído las descripciones
contenidas en esta solicitud.
Los materiales de partida y los productos
intermedios de los esquemas de reacciones de síntesis pueden
aislarse y purificarse, si se desea, aplicando técnicas
convencionales, incluidas, pero sin limitarse a ellas: la
filtración, la destilación, la cristalización, la cromatografía y
similares. Dichos materiales pueden caracterizarse aplicando
métodos convencionales, incluidas las constantes físicas y los datos
espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las
reacciones que se describen se realizan con preferencia en una
atmósfera inerte a presión atmosférica y en un intervalo de
temperaturas de reacción comprendido entre -78ºC y 150ºC, con mayor
preferencia entre 0ºC y 125ºC y con preferencia especial y de modo
conveniente a temperatura ambiente, p.ej., a 20ºC.
En el siguiente esquema A se ilustra un
procedimiento sintético utilizable para obtener los compuestos de
la invención, en los que m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} tienen los significados definidos en esta
descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el paso 1 del esquema A se trata el indol a
con la
2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona
y un aldehído b, aplicando el procedimiento de Tetrahedron
56 (2000) 5479 - 5492, para obtener el compuesto diona c. El
aldehído b puede ser, por ejemplo, un
aril-aldehído, tal como el benzaldehído o el
naftaldehído, un heteroaril-aldehído, tal como el
tiofeno-carbaldehído,
piridina-carbaldehído,
furano-carbaldehído, un
cicloalquil-carbaldehído, tal como el
ciclohexanocarbaldehído, un (alquil
C_{4}-C_{7})-carbaldehído, o
similares, cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido
del modo definido en esta descripción. Numerosos aril-, heteroaril-
y cicloalquil-aldehídos sustituidos b son productos
comerciales o pueden obtenerse con facilidad aplicando técnicas
bien conocidas de los expertos en la
materia.
materia.
En el paso 2 se hace reaccionar el compuesto
diona c con una amina d en presencia de piridina o de otra amina
catalítica, obteniéndose un compuesto
indol-propionamida e. La amina d puede ser, por
ejemplo, una monoalquil-amina, una
dialquil-amina o una amina cíclica. Las aminas
representativas de este tipo incluyen el amoníaco, metilamina,
etilamina, isopropilamina, anilina, bencilamina, feniletilamina,
ciclopropilamina, dimetilamina, aziridina, pirrolidina, piperidina
y piperazina.
Por reducción del compuesto propionamida e en el
paso 3 se obtiene un compuesto
3-aminopropil-indol de la fórmula X
con arreglo a la invención. Esta reducción puede llevarse a cabo
utilizando hidruro de litio y aluminio, borano o un complejo de
borano u otros agentes reductores fuertes.
En el siguiente esquema B se ilustra otro
procedimiento sintético que puede utilizarse para la obtención de
los compuestos de la invención, en los que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados
definidos en esta descripción.
\newpage
Esquema
B
\vskip1.000000\baselineskip
En el paso 1 del esquema B se trata un compuesto
3-amino-propanol f con anhídrido
trifluoracético, obteniéndose un compuesto propilo
trifluoracetilado g. Seguidamente, en el paso 2 se hace reaccionar
el compuesto trifluoracetilado g en presencia del indol h y se
trata el residuo resultante con una base, por ejemplo hidróxido
sódico, para obtener un compuesto
3-aminopropil-indol i. El compuesto
i es un compuesto de la fórmula X con arreglo a la invención, en la
que R^{3} es hidrógeno.
A continuación puede efectuarse un tercer paso,
en el que el reordenamiento térmico del compuesto i en presencia de
un ácido fuerte, por ejemplo el ácido polifosfórico, aplicando el
procedimiento de Kost y col. (1975), Moskovskogo Universiteta,
Seria 2: Khimia, 16(4), 467-71, proporciona
un compuesto j. El compuesto j es un compuesto
2-aminopropil-indol de la fórmula XI
con arreglo a la invención, en la que R^{3} es hidrógeno.
En el siguiente esquema C se ilustra otro
procedimiento de síntesis para obtener compuestos específicos de la
invención, en los que m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}
y R^{6} tienen los significados definidos en esta
descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el paso 1 del esquema B se hace reaccionar el
indol k con un éster acrílico l, obteniéndose un éster
indol-propiónico m. Numerosos ésteres acrílicos
sustituidos por arilo, heteroarilo, cicloalquilo y alquilo
C_{4}-C_{7} ramificado l, por ejemplo diversos
cinamatos, son productos comerciales o pueden obtenerse fácilmente
aplicando técnicas bien conocidas de los expertos en la materia y
pueden utilizarse en este paso.
En el paso 2 se somete el éster propiónico m a
condiciones reductoras para obtener el
indol-propanol n. Esta reducción puede llevarse a
cabo empleando el hidruro de litio y aluminio u otros agentes
reductores fuertes.
Se trata el indol-propanol n con
cloruro de metanosulfonilo en paso 3, después con cloruro de litio,
obteniéndose el cloruro de indol-propilo o. Como
alternativa puede utilizarse también en este paso el cloruro de
tionilo, un cloruro de acilo, u otra fuente de cloruro.
En el paso 4 se hace reaccionar el cloruro de
indol-propilo con la amina d, obteniéndose un
compuesto 3-aminopropil-indol de la
fórmula IX con arreglo a la invención. En este paso pueden
utilizarse diversas aminas, tal como se ha indicado antes con
respecto al esquema A.
En el esquema D se ilustra otra vía de síntesis
para llegar a los compuestos de la invención, en los que m,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los
significados definidos en esta descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
D
En el paso 1 del esquema D se hace reaccionar el
compuesto de ácido de Meldrum p con el indol a, obteniéndose el
indol-ácido q. Se trata el indol-ácido q con la amina d en el paso 2
para formar la indol-amida r. En el paso 3 se
reduce la indol-amida r, obteniéndose el compuesto
aminopropil-indol s, que es un compuesto de la
fórmula I con arreglo a la invención.
En el esquema E se presenta otro procedimiento
de obtención de los compuestos en cuestión, en los que X e Y son un
grupo saliente y pueden ser iguales o diferentes y m, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los
significados definidos en esta descripción.
Esquema
E
\vskip1.000000\baselineskip
En el paso 1 del esquema E se hace reaccionar el
indol k con un agente alquilante t, obteniéndose el indol
N-alquilado u. Después se trata el compuesto u con
la amina d, obteniéndose el aminopropil-indol v, que
es un compuesto de la fórmula I con arreglo a la invención.
Otra vía de acceso a los compuestos de la
invención se representa en el esquema F, en los que m, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados
definidos en esta descripción.
Esquema
F
\vskip1.000000\baselineskip
En el paso 1 del esquema F se trata el compuesto
indol a con cloruro de oxalilo para obtener el
indol-aldehído w, que a su vez se hace reaccionar
con el ácido de Meldrum en el paso 2, obteniéndose el compuesto
indol x. A continuación se trata el indol x con un reactivo de
Grignard y en el paso 3, obteniéndose el compuesto indol z. En el
paso 4 se hace reaccionar el compuesto z con la amina d en presencia
de piridina, obteniéndose la indol-amida r, que se
reduce seguidamente en el paso 5 para obtener el compuesto
aminopropil-indol s. El compuesto s es un compuesto
de la fórmula I con arreglo a la invención.
En el esquema G se ilustra otra estrategia de
síntesis para obtener los compuestos de la invención, en los que m,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los
significados definidos en esta descripción.
Esquema
G
En el paso 1 del esquema G se hace reaccionar el
indol k con un compuesto éster mixto aa para obtener el
indol-diéster bb. Se trata el compuesto bb con
ácido toluenosulfónico u otro ácido similar en el paso 2,
obteniéndose el compuesto indol-éster cc. En el paso 3 se reduce el
compuesto cc, obteniéndose el hidroxipropil-indol
dd. Después se trata el compuesto dd con cloruro de
metanosulfonilo, seguidamente con la amina d, obteniéndose el
aminopropil-indol v, que es un compuesto de la
fórmula I con arreglo a la invención.
Son posibles numerosas variaciones de los
procedimientos de los esquemas de A a G y los expertos en la materia
los intuirán con facilidad. Por ejemplo, los indoles a y k pueden
reemplazarse por los indazoles o dihidroindoles correspondientes, o
el indol k puede reemplazarse por el correspondiente bencimidazol
para obtener los
3-aminopropil-indazoles o
bencimidazoles con arreglo a la invención. El procedimiento del paso
3 del esquema B puede llevarse a cabo con el compuesto V del
esquema A en las formas de ejecución, en las que R^{3} es
hidrógeno. El éster acrílico l utilizado en el paso 1 se presenta
como un éster de metilo. Sin embargo, es obvio que en su lugar
pueden utilizarse también los ésteres de etilo, isopropilo o
cualquier otro alquilo. De forma similar puede reemplazarse el
cloruro de metanosulfonilo empleado en el paso 3 por cualquier otro
haluro de alquilsulfonilo o aril-sulfonilo.
Los detalles específicos para la obtención de
los compuestos de la invención se describen en la siguiente sección
de los ejemplos.
Los detalles específicos para la obtención de
los compuestos de la invención se describen en la siguiente sección
de los ejemplos.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
para el tratamiento de enfermedades o estados patológicos asociados
con la neurotransmisión de la serotonina y/o la neurotransmisión de
la norepinefrina. Tales enfermedades y estados incluyen los
trastornos depresivos y ansiolíticos, así como la esquizofrenia y
otras sicosis, discinesias, adicción a las drogas, trastornos
cognitivos, enfermedad de Alzheimer, trastornos de déficit de
atención, por ejemplo el ADHD, conducta
obsesivo-compulsiva, ataques de pánico, fobias
sociales, trastornos de ingestión de comida, por ejemplo obesidad,
anorexia, bulimia y comilonas excesivas
("binge-eating", estrés, hiperglucemia,
hiperlipidemia, diabetes no dependiente de la insulina, trastornos
manifestados en ataques, por ejemplo la epilepsia y el tratamiento
de estados asociados con lesiones neurológicas resultantes de la
apoplejía, traumatismo cerebral, isquemia cerebral, lesión craneal
y hemorragias.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
también para el tratamiento de trastornos y estados patológicos del
tracto urinario, por ejemplo incontinencia por estrés, incontinencia
por urgencia, hipertrofia benigna de la próstata (BPH),
prostatitis, hiperreflexia del detrusor, obstrucción de la salida,
frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga
hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, uretritis, prostatodinia,
cistitis e hipersensibilidad idiopática de la
vejiga.
vejiga.
Los compuestos de la invención poseen además
propiedades antiinflamatorias y/o analgésicas "in vivo"
y, por consiguiente, se espera que puedan utilizarse en el
tratamiento de estados patológicos asociados con estados de olor,
debidos a una gran variedad de causas, incluidos, pero sin limitarse
a ellos: el dolor inflamatorio, dolor quirúrgico, dolor visceral,
dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a
quemaduras, migraña o dolores de cabeza en racimo, lesiones
nerviosas, neuritis, neuralgias, intoxicaciones, lesión isquémica,
cistitis intersticial, dolor por cáncer, infección vírica,
parasitaria o bacteriana, lesiones post-traumáticas
(incluidas las fracturas y lesiones ocurridas en la práctica del
deporte) y dolor asociado con los trastornos intestinales
funcionales, por ejemplo el síndrome del intestino irritable.
La presente invención incluye composiciones
farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la presente
invención o un isómero individual, una mezcla racémica o no
racémica de isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable o un
solvato del mismo, junto con por lo menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable y eventualmente otros ingredientes
terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de la presente
invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz
por cualquiera de los modos de administración aceptables para los
agentes destinados a finalidades similares. Los intervalos idóneos
de dosificación se sitúan por ejemplo en 1-500 mg al
día, con preferencia 1-100 mg al día y con
preferencia especial 1-30 mg al día, en función de
muchos factores, por ejemplo la gravedad de la enfermedad a tratar,
la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto
utilizado, la vía y la forma de administración, la indicación a la
que va dirigida la administración y las preferencias y la
experiencia del facultativo que atiende al paciente. Una persona
experta en tratar estas enfermedades será capaz de evaluar la
cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente
invención para una enfermedad determinada, sin necesidad de
experimentar de modo innecesario y en base a sus conocimientos
personales y a la descripción de esta solicitud.
Los compuestos de la presente invención se
administrarán en forma de formulaciones farmacéuticas que los
contienen y son idóneas para la administración oral (incluida la
bucal y la sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o
parenteral (incluidas la intramuscular, intraarterial, intratecal,
subcutánea e intravenosa) o en una forma idónea para la
administración por inhalación o insuflación. El modo preferido de
administración es en general el oral utilizando un régimen
conveniente de dosis diarias que se puede ajustar a la gravedad de
la dolencia.
\newpage
Un compuesto o compuestos de la presente
invención, junto con uno o más adyuvantes, excipientes o diluyentes
convencionales, puede incorporar a la forma de las composiciones
farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y
las formas de dosis unitarias pueden contener ingredientes
convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos
o principios activos adicionales, y las formas unitarias de
dosificación pueden contener cualquier cantidad eficaz idónea del
principio activo, acorde con el intervalo de dosificación diaria
deseado que se vaya a aplicar. Las composiciones farmacéuticas
pueden administrarse en forma de sólidos, por ejemplo tabletas o
cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones para la
liberación persistente o líquidos, por ejemplo soluciones,
suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para uso
oral; o en forma de supositorios para uso rectal o vaginal; o en
forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Las
formulaciones que contienen un (1) miligramo de principio activo o,
con mayor amplitud, de 0,01 a cien (100) miligramos por tableta,
son por lo tanto formas de dosificación unitaria representativas e
idóneas.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse en una gran variedad de formas de dosificación para la
administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las formas de
dosificación pueden contener un compuesto o compuestos de la
presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo en calidad de principio activo. Los excipientes
farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las
preparaciones sólidas incluyen los polvos, tabletas, píldoras,
cápsulas, sellos (obleas huecas), supositorios y gránulos
dispersables. Un excipiente sólido puede contener además una o más
sustancias que actúen además como diluyentes, aromas,
solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes,
conservantes, agentes desintegrantes de tabletas o un material de
encapsulado. En los polvos, el excipiente es en general un sólido
finamente dividido, mezclado con el principio activo finamente
dividido. En las tabletas, el principio activo se mezcla por lo
general con el excipiente que tiene una capacidad aglutinante
suficiente en proporciones idóneas y se compacta para adquirir la
forma y tamaño deseados. Los polvos y las tabletas contienen con
preferencia del uno (1) al setenta (70) por cien de principio
activo. Los excipientes idóneos incluyen pero no se limitan a:
carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa,
pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión,
manteca de cacao y similares. El término "preparación" designa
la formulación del compuesto activo junto con el material de
encapsulado en calidad de excipiente, dando lugar a una cápsula en
la que el principio activo, con o sin excipiente, está envuelto por
el excipiente, que está asociado con él. De igual manera se incluyen
los sellos y las pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas,
píldoras, sellos y pastillas pueden tener formas sólidas idóneas
para la administración oral.
Otras formas idóneas para la administración oral
incluyen preparaciones en forma líquida, entre las que se cuentan
las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones
acuosas o preparaciones en forma sólida que están destinadas a
convertirse en preparaciones de forma líquida inmediatamente antes
del uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por
ejemplo, en soluciones de propilenglicol acuoso o pueden contener
agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbita o
acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el
componente activo en agua y añadiendo los colorantes, aromas,
estabilizantes y espesantes idóneos. Las suspensiones acuosas
pueden prepararse dispersando el componente activo finamente
dividido en agua con un material viscoso, por ejemplo gomas
naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión ya
conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen soluciones,
suspensiones y emulsiones y, además del componente activo, pueden
contener colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes
artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes
y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración parenteral (p.ej. por inyección,
por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden
presentarse en formas de dosificación unitarias en ampollas,
jeringuillas pre-envasadas, recipientes de infusión
de pequeño volumen o recipientes multidosis, que contienen además
un conservante. Las composiciones pueden adoptar también la forma de
suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o
acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los
ejemplos de excipientes aceitosos o no acuosos, diluyentes,
disolventes o vehículos incluyen el propilenglicol, el
polietilenglicol, los aceites vegetales (p.ej. aceite de oliva) y
ésteres orgánicos inyectables (p.ej. oleato de etilo) y pueden
contener agentes de formulación, por ejemplo agentes conservantes,
humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o
dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede
presentarse en forma pulverulenta, obtenida por aislamiento
aséptico de sólido estéril o por liofilización de la solución para
la reconstitución antes del uso en un vehículo idóneo, p.ej. agua
estéril, libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse también para la administración tópica sobre la epidermis
en forma de ungüentos, cremas o lociones o en forma de emplasto
(parche) transdérmico. Los ungüentos y las cremas pueden formularse
por ejemplo con una base acuosa o aceitosa añadiendo agentes
espesantes y/o gelificantes idóneos. Las lociones pueden formularse
sobre una base acuosa o aceitosa y llevarán en general uno o más
agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de
suspensión, espesantes o colorantes. Las formulaciones idóneas para
la administración tópica en la boca incluyen las pastillas en forma
de rombos que contienen un principio activo en una base
aromatizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto; las
pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte,
por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y las lociones
bucales que contiene el principio activo en un excipiente líquido
idóneo.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración en forma de supositorios. En
primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo
una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y
después se dispersa en ella de modo homogéneo el principio activo,
por ejemplo, por agitación. A continuación se vierte la mezcla
homogénea fundida en moldes del volumen adecuado, se deja enfriar y
solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración vaginal. Se conocen como
adecuados en la técnica los pesarios, tampones, cremas, geles,
pastas, espumas o pulverizadores que, además del principio activo,
contienen excipientes idóneos.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración nasal. Las soluciones o
suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios
convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, una pipeta o un
nebulizador. Las formulaciones pueden suministrar en forma de dosis
individual o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o
pipeta, el uso puede efectuarse por parte del mismo paciente que se
administra un volumen predeterminado adecuado de la solución o
suspensión. En el caso del nebulizador, el uso puede realizarse por
ejemplo mediante una bomba pulverizadora que atomice una cantidad
fija, calibrada.
Los compuestos de la presente invención pueden
formularse para la administración de tipo aerosol, en especial para
el tracto respiratorio, incluida la administración intranasal. En
general, el compuesto deberá tener un tamaño de partícula pequeño,
por ejemplo del orden de cinco (5) micras o menos. Semejante tamaño
de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos de la técnica,
por ejemplo por micronización. Se suministra el principio activo en
un envase presurizado que contiene un propelente idóneo, por ejemplo
un hidrocarburo clorofluorado (CFC), por ejemplo, el
diclorodifluormetano, el triclorofluormetano o el
diclorotetrafluoretano o dióxido de carbono u otro gas apropiado.
De modo conveniente, el aerosol puede contener además un
tensioactivo, por ejemplo la lecitina. La dosis de fármaco puede
controlarse mediante una válvula calibrada. Como alternativa, los
principios activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, por
ejemplo una mezcla pulverulenta que contiene el compuesto en una
base polvo idónea, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de
almidón, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y
polivinilpirrolidona (PVP). El excipiente pulverulento formará un
gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse
en forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos
p.ej. de gelatina o en envases tipo blíster, a partir de los que
puede administrarse el polvo mediante un inhalador.
Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse
con un recubrimiento entérico, adaptado a la liberación continuada
o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la
presente invención pueden formularse en dispositivos de entrega de
fármaco transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de entrega son
ventajosos en el caso de que sea necesaria una entrega continuada y
cuando es crucial la sumisión o cumplimiento de un régimen de
tratamiento por parte del paciente. Los compuestos de sistemas de
entrega transdérmicos se incorporan a menudo a un soporte sólido,
adhesivo sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse
además con un mejorador de penetración, p.ej. la azona
(1-dodecilazacicloheptan-2-ona).
Los sistemas de entrega con liberación continua se insertan de modo
subcutáneo en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los
implantes subdérmicos llevan encapsulado el compuesto en una
membrana lípida soluble, p.ej. caucho de silicona o un polímero
biodegradable, p.ej. ácido poliláctico.
Las preparaciones farmacéuticas se presentan con
preferencia en formas de dosificación unitaria. En dichas formas se
subdivida la preparación en dosis unitarias que contienen cantidades
apropiadas del principio activo. La forma de dosificación unitaria
puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades
discretas de la preparación, por ejemplo tabletas envasadas,
cápsulas y polvos en viales o ampollas. La forma de dosificación
unitaria puede ser también una cápsula, una tableta, un sello o
incluso una pastilla, o bien puede ser un número apropiado de
cualquiera de ellas en forma envasada.
Otros excipientes farmacéuticamente idóneos y
sus formulaciones se describen en Remington: The Science and
Practice of Pharmacy, 1995, coordinado por E. W. Martin, editorial
Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pennsylvania. A
continuación se describen formulaciones farmacéuticas
representativas que contienen un compuesto de la presente
invención.
Las preparaciones y ejemplos que siguen se
presentan para permitir a los expertos en la materia una mejor
comprensión y práctica de la presente invención. No deben tomarse
como limitaciones del alcance de la presente invención, sino como
meramente ilustrativas y representativas de la misma.
El procedimiento de síntesis del ejemplo 1 se
representa en el siguiente esquema D.
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Esquema
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Aplicando el procedimiento descrito en
Tetrahedron 56 (2000) 5479 - 5492, se mezclan el indol (5,0
g, 42,7 mmoles) y la
2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona
(6,15 g, 42,7 mmoles) con acetonitrilo (50 ml). A esta mezcla se le
añade benzaldehído (9,06 g, 85,4 mmoles) y
d,l-prolina (0,25 g). Se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 18 horas, después de este tiempo buena
parte de la mezcla reaccionante ha solidificado. Se evapora el
disolvente a presión reducida, se tritura el residuo con éter y se
filtra. Se lava la torta del filtro con diversas porciones de éter,
obteniéndose la
5-[(1H-indol-3-il)-fenil-metil]-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona
pura, 11,83 g, en forma de sólido de color ligeramente rosa (EM
(M-H) = 348) que se utiliza en el siguiente paso
sin más purificación.
\newpage
Paso 2
En un tubo de ensayo sellable se disuelve la
5-[(1H-indol-3-il)-fenil-metil]-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona
(0,500 g) en piridina seca (5 ml). A esta solución se le añade
metil-amina (2,0 ml, 2M en THF), se sella el tubo y
se sumerge en un baño de aceite que se ha calentado previamente a
120ºC. Se calienta el tubo a esta temperatura durante 2 horas,
pasado este tiempo se enfría y se diluye con
agua-hielo. Se extrae el producto con acetato de
etilo, se lava con HCl diluido, se seca (MgSO_{4}) y se concentra
a sequedad, obteniéndose 0,338 g de la
3-(1H-indol-3-il)-N-metil-3-fenil-propionamida,
(85%, EM (M+H) = 279), que se utiliza en el paso siguiente sin más
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3
Se disuelve la
3-(1H-indol-3-il)-N-metil-3-fenil-propionamida
(0,400 g) en THF (20 ml) y se trata con una solución de hidruro de
litio y aluminio (3 ml, 1 M en THF) a reflujo durante 4 horas,
pasado este tiempo se añaden 2 ml más de hidruro de litio y
aluminio. Después de un total de 6 horas se enfría la mezcla
reaccionante y se le añade con precaución sulfato sódico
decahidratado (5 g). Se agita el sistema heterogéneo durante 15
minutos, se filtra y se lava bien la torta del filtro con acetato de
etilo. Se concentra el líquido filtrado y se aísla el producto por
cromatografía a través de gel de sílice utilizando una mezcla de
cloruro de metileno (130): metanol (10): hidróxido amónico (1), de
este modo se obtiene la
[3-(1H-indol-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina
pura (0,235 g de sólido amorfo, EM
(M+H = 265).
(M+H = 265).
Se obtienen de modo similar, pero utilizando
como materiales de partida los indoles apropiadamente
sustituidos:
[3-(4-metoxi-1H-indol-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina,
EM (M+H = 295);
[3-(4-cloro-1H-indol-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina,
EM (M+H = 300); y
[3-(4-metoxi-1H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-propil]-metil-amina,
EM (M+H = 296);
En un procedimiento alternativo se reduce la
3-(1H-indol-3-il)-N-metil-3-fenil-propionamida
(0,400 g) por ebullición a reflujo durante una noche en THF (20 ml)
con un exceso de borano - sulfuro de dimetilo, obteniéndose la
[3-(1H-indol-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina,
que se convierte en la sal oxalato (p.eb. = 123,7 - 134,1ºC).
En la anterior tabla 1 se recogen compuestos
adicionales obtenidos por el procedimiento anterior, empleando
diversos indoles sustituidos y benzaldehídos sustituidos en el paso
1. En algunos casos, la adición de uno o varios equivalentes de
trietilamina a la mezcla reaccionante del paso 1 se traduce en
mejores rendimientos del producto deseado.
El procedimiento de síntesis del ejemplo 2 se
representa en el siguiente esquema E.
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Esquema
E
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 1
Se disuelve el
3-metilamino-1-fenil-propan-1-ol
(1,65 g, 10 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) y se le añade en
porciones el anhídrido trifluoracético (5 g, 23,8 mmoles). Después
de una breve reacción exotérmica, que provoca la ebullición del
disolvente, se concentra la mezcla a sequedad y se somete a
destilación azeotrópica dos veces con cloruro de metileno y una vez
con tolueno para eliminar cualquier exceso de anhídrido. Se recoge
el residuo en cloruro de metileno, se introduce en una columna corta
de gel de sílice y se eluye con una mezcla 3:7 de acetato de
etilo:hexano. Se seca el producto aislado de este modo con el vacío
generado por una bomba, obteniéndose
trifluor-acetato de
3-[metil-(2,2,2-trifluor-acetil)-amino]-1-fenil-propilo,
que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 2
\vskip1.000000\baselineskip
Se recoge el trifluor-acetato de
3-[metil-(2,2,2-trifluor-acetil)-amino]-1-fenil-propilo
del paso 1 en una cantidad mínima de cloruro de metileno y se
transfiere a un tubo de ensayo sellable. Se añade el indol (1,17 g,
10 mmoles) a esta solución y se elimina el disolvente a presión
reducida. Se introduce una pequeña barrita agitadora, se sella el
tubo con un tapón forrado con Teflon y se coloca en un bloque de
reacción calentado previamente a 110ºC. Se agita la mezcla
reaccionante durante 30 minutos y después se enfría.
Se añade metanol (45 ml) a la mezcla
reaccionante, después una solución de hidróxido sódico (5 ml, 2N)
(si hubiera sustituyentes sensibles a las bases, se añadirá
carbonato o bicarbonato sódico en lugar del hidróxido sódico, con
períodos de reacción más prolongados). Se mantiene la mezcla en
agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina la
mayor parte del metanol a presión reducida y se reparte la mezcla
reaccionante entre acetato de etilo y agua. Se separan las fases y
se concentra la fase orgánica a sequedad, obteniéndose 2,06 g de
producto en forma de espuma. Se recoge el producto en bruto en
cloruro de metileno y se purifica por cromatografía a través de gel
de sílice. Después de una elución inicial con cloruro de metileno y
acetato de etilo, se eluye el producto con una mezcla de cloruro de
metileno (130): metanol (10): hidróxido amónico (1) y se aísla en
forma de aceite que eventualmente puede solidificar (0,48 g).
(M+H)^{+} = 265,3.
Se obtienen de modo similar, pero empleando en
el paso 2 los indoles debidamente sustituidos:
[3-(4-metoxi-1H-indol-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina,
EM (M+H = 295); y
[3-(4-cloro-1H-indol-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina,
EM (M+H = 300).
En la anterior tabla 1 se recogen compuestos
adicionales obtenidos aplicando el procedimiento anterior y
utilizando diversos indoles sustituidos en el paso 2.
El procedimiento de síntesis del ejemplo 3 se
representa en el siguiente esquema F.
Esquema
F
Paso 1
A una solución de indol (2,88 g, 25 mmoles) y
trans-cinamato de metilo (3,98 g, 25 mmoles) en DMF
anhidra (50 ml) se le añade una suspensión de NaH al 60% (0,29 g,
7 mmoles) a temperatura ambiente. Se mantiene la mezcla
reaccionante en agitación durante 6 horas a temperatura ambiente. Se
vierte la mezcla reaccionante sobre agua (300 ml) y se extrae el
producto con EtOAc (2x200 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se
lavan con agua (5x200 ml), se secan con Na_{2}SO_{4} y se
concentran con vacío. Se purifica por cromatografía (SiO_{2},
benceno-hexano, 1:9), obteniéndose 1,51 g
(rendimiento: 22%) del
3-indol-1-il-3-fenil-propionato
de metilo en forma de polvo blanco: EM = 280
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 2
A una solución de
3-indol-1-il-3-fenil-propionato
de metilo (0,2 g, 0,71 mmoles) en THF (5 ml) se le añade a 0ºC
LiAlH_{4} 1M en THF (0,71 ml) y se agita la mezcla durante 0,5
horas a temperatura ambiente. Se interrumpe la reacción mediante la
adición cautelosa de Na_{2}SO_{4}x10H_{2}O y se agita la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h más. Se
filtra la mezcla y se elimina el disolvente con vacío. Se obtiene
el
3-indol-1-il-3-fenil-propan-1-ol
en forma de aceite transparente (0,166 g, rendimiento: 92%).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3
A una solución de
3-indol-1-il-3-fenil-propan-1-ol
(0,166 g, 0,66 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y trietilamina
(0,087 g, 0,85 mmoles) se le añade a 0ºC el cloruro de
metanosulfonilo (0,083 g, 0,72 mmoles) y se agita la mezcla durante
1 hora a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla reaccionante
sobre una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y se
extrae con CH_{2}Cl_{2} (2x50 ml). Se seca la fase orgánica con
Na_{2}SO_{4} y se elimina el disolvente con vacío. Se diluye el
residuo en MeCN (50 ml), se trata con LiCl (0,084 g, 1,98 mmoles) y
se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante
24 horas. Se elimina el disolvente con vacío y se cromatografía el
producto en bruto (SiO_{2}, hexanos/EtOAc, 9:1), obteniéndose
0,145 g (rendimiento: 81%) de
1-(3-cloro-1-fenil-propil)-1H-indol
en forma de aceite.
Paso 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta una suspensión de NaI (0,235 g, 1,56
mmoles) y
1-(3-cloro-1-fenil-propil)-1H-indol
(0,141 mg, 0,52 mmoles) en una solución etanólica de metilamina
(33%) (2 ml) a 100ºC durante 1 hora por irradiación en microondas
(tubo sellado). Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua (30 ml)
y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3x25 ml). Se reúnen las fases
orgánicas, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran con vacío. Se
purifica por cromatografía (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH,
18:1:0,1), obteniéndose 0,125 g (rendimiento: 90%) de la
(3-indol-1-il-3-fenil-propil)-metil-amina
pura en forma de aceite. Por tratamiento de este compuesto amino
con una solución etérea de HCl (2M) (0,26 ml) se obtiene la
correspondiente sal clorhidrato (0,127 g) en forma de polvo blanco:
p.eb. = 218-219ºC; RMN-H^{1}
(DMSO) \delta = 2,53 (s, 3H), 2,60-2,89 (m, 4H),
5,86-5,91 (m, 1H), 6,585 (d, 1H, J = 3,22
Hz), 6,98-7,12 (m, 2H), 7,20-7,34
(m, 5H), 7,52-7,54 (m, 2H), 7,71 (d, 1H, J =
3,22 Hz), 9,0 (ancha s, 1H); EM (EI) m/z = 265
(M+H)^{+}.
En la anterior tabla 1 se recogen compuestos
obtenido por el procedimiento anterior, empleando diversos indoles
sustituidos y/o ésteres acrílicos sustituidos en el paso 1.
Aplicando el procedimiento anterior, pero
reemplazando el indol por indazol o por bencimidazol en el paso 1
se obtienen los correspondientes compuestos indazol y bencimidazol
con arreglo a la invención, cuyos compuestos más representativos se
recogen en la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Aplicando el procedimiento de Kost y col.,
Vestnik Moskovskogo Universiteta, Seriya 2: Khimiya (1975),
16(4), 467-71, se introduce la
[3-(1H-indol-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina
(0,477 g, 1,8 mmoles) en un tubo junto con 10 g de ácido
polifosfórico y una barrita agitadora. Se sella el tubo y se coloca
en un bloque de reacción calentado a 100ºC. Pasados 90 minutos se
diluye la mezcla reaccionante con agua (aprox. 50 ml) y se basifica
cuidadosamente con la adición lenta de NaOH 2N. Se extrae la
solución basificada con acetato de etilo y se filtra una pequeña
cantidad de polímero coloreado, que se desecha. Se purifica el
residuo, obtenido por evaporación del disolvente, por cromatografía
a través de gel de sílice empleando para la elución una mezcla de
cloruro de metileno (130) : metanol (10) : hidróxido amónico (1),
obteniéndose la
[3-(1H-indol-2-il)-3-fenil-propil]-metil-amina
en forma de aceite (0,265 g), EM = 265 (M+H)^{+}.
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Se mezclan el
5-metoxibenzofurano (0,48 g) y
trifluor-acetato de
3-[metil-(2,2,2-trifluor-acetil)-amino]-1-fenil-propilo
(0,48 g) y se calientan en un tubo sellado a 110ºC durante 90
minutos. Se enfría la mezcla reaccionante, se recoge en metanol y
se trata con un exceso de una solución 1N de hidróxido sódico,
suficiente para formar una solución muy básica. Se agita la mezcla
reaccionante durante 20 minutos, se concentra a presión reducida
para eliminar el exceso de metanol. Se reparte la mezcla resultante
entre acetato de etilo y agua. Se separan las fases y se concentra
la fase orgánica a sequedad. Se purifica por cromatografía de
columna (gel de sílice, diclorometano (130): metanol (10):
hidróxido amónico (1)) y después por cromatografía de capa fina
(CCF) preparativa, obteniéndose la
[3-(5-metoxi-benzofuran-2-il)-3-fenil-propil]-metil-amina
(M+H = 296) como componente mayoritario.
En la anterior tabla 1 se recogen compuestos
adicionales obtenidos empleando el procedimiento recién
descrito.
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El procedimiento de síntesis del ejemplo 6 se
representa en el siguiente esquema G.
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Esquema
G
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\newpage
Paso 1
Se mezcla el
piridina-4-carboxaldehído (2,04 g)
con el ácido de Meldrum
(2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona,
2,7 g) y prolina (0,20 g) en acetonitrilo (40 ml) con agitación en
atmósfera de nitrógeno. Casi inmediatamente empieza a precipitar el
producto. Se agita la mezcla durante una noche, se filtra y se lava
con éter, obteniéndose 3,7 g de la
2,2-dimetil-5-piridin-4-ilmetileno-[1,3]dioxano-4,6-diona,
que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación.
Paso 2
Se mezclan la
2,2-dimetil-5-piridin-4-ilmetileno-[1,3]dioxano-4,6-diona
(0,27 g) y el 4-metoxiindol (0,17 g, Miwa y col.,
WO 2001027105) y se calientan en un tubo sellado a 110ºC durante 2
h. Se purifica el residuo enfriado por cromatografía a través de
gel de sílice, eluyendo en primer lugar con acetato de etilo y
después con una mezcla de diclorometano (60): metanol (10):
hidróxido amónico (1), de este modo se obtienen 0,09 g del ácido
3-(4-metoxi-1H-indol-3-il)-3-piridin-4-il-propiónico.
Paso 3
Se disuelve el ácido
3-(4-metoxi-1H-indol-3-il)-3-piridin-4-il-propiónico
(0,09 g) en una mezcla de 5 ml de diclorometano y 1 ml de
dimetilformamida. A esta mezcla se le añade
metil-amina (0,2 ml, 2,0 M en THF), hexafluorfosfato
de
(benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)
(reactivo Bop) (0,16 g) y trietilamina (0,084 g). Se agita la
mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 2 h a temperatura ambiente.
Se añade acetato de etilo y se lava la mezcla con agua 3 veces,
después con salmuera una vez. Se seca la fase orgánica, se concentra
y se purifica a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla de
diclorometano (130): metanol (10): hidróxido amónico (1), de este
modo se obtienen 0,095 g de
3-(4-metoxi-1H-indol-3-il)-N-metil-3-piridin-4-il-propionamida.
Paso 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se reduce la
3-(4-metoxi-1H-indol-3-il)-N-metil-3-piridin-4-il-propionamida
con borano aplicando el procedimiento descrito en el paso 3 del
ejemplo 1, pero sustituyendo el hidruro de litio y aluminio por
borano, de este modo se obtiene la
[3-(4-metoxi-1H-indol-3-il)-3-piridin-4-il-propil]-metil-amina,
(M+H = 296).
En la anterior tabla 1 se recogen los compuestos
obtenidos por el procedimiento recién descrito.
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El procedimiento de síntesis del ejemplo 7 se
representa en el siguiente esquema H.
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Esquema
H
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Paso 1
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el 4-metoxiindol
(0,735 g) en ácido acético (25 ml) y se enfría en un baño de hielo.
A esta solución se le añade en porciones el cianoborhidruro sódico
(0,942 g). Una vez finalizada la adición se deja que la solución
vuelva a la temperatura ambiente y se agita la solución durante una
hora. Se elimina el disolvente con vacío y se recoge el residuo en
acetato de etilo, se lava con una solución de carbonato sódico, agua
y finalmente salmuera. Se concentra la fase orgánica y se purifica
el producto resultante a través de una columna de gel de sílice,
eluyendo con una mezcla 5:95 de acetato de etilo: diclorometano, de
este modo se obtienen 0,404 g de la
4-metoxiindolina.
\newpage
Paso 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un vial cerrado se combinan la
4-metoxiindolina (0,220 g) y el clorhidrato de la
(3-cloro-3-fenil-propil)-metil-amina
(0,162 g, Foster y col., US 4902710) y se calientan a 120ºC con
agitación durante 3 horas. Se recoge el material enfriado en
acetato de etilo, se lava con una solución de carbonato sódico y
agua, después se concentra a sequedad. Se somete el residuo a una
cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de
diclorometano (200): metanol (10): hidróxido amónico (1), de este
modo se obtienen 0,126 g de la
[3-(4-metoxi-2,3-dihidro-indol-1-il)-3-fenil-propil]-metil-amina,
(M+H = 297).
En la anterior tabla 1 se recogen compuestos
adicionales obtenidos por el procedimiento recién descrito.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un vial sellado se colocan
6-metoxiindazol (0,24 g, Tiefenthaler y col.,
Helvetica Chimica Acta (1967), 50(8),
2244-58) y trifluor-acetato de
3-[metil-(2,2,2-trifluor-acetil)-amino]-1-fenil-propilo
(0,596 g) y se calientan a 120ºC durante 4 horas. Se recoge la goma
oscura en diclorometano y se protege de nuevo con anhídrido
trifluoracético (2 ml) mediante agitación durante 2 horas. Se
concentra la mezcla a sequedad y se purifica a través de gel de
sílice eluyendo con una mezcla 3:7 de acetato de etilo - hexano, de
este modo se obtienen 0,146 g del
(3-indazol-2-il-3-fenil-propil)-metil-carbamato
de trifluormetilo (no representado). Se disuelve este
trifluoracetato en metanol (25 ml) y se le añade una solución acuosa
1N de hidróxido sódico. Se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante 3 horas, se concentra a sequedad y se reparte entre acetato
de etilo y agua. Se seca la fase orgánica y se concentra a sequedad.
La purificación se lleva a cabo por cromatografía a través de gel
de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano (200): metanol
(10): hidróxido amónico (1), de este modo se obtienen 0,067 g de la
[3-(6-metoxi-indazol-2-il)-3-fenil-propil]-metil-amina,
(M+H = 296).
En la anterior tabla 1 se recogen compuestos
adicionales obtenidos aplicando el procedimiento recién
descrito.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve la
[3-(4-metoxi-1H-indol-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina,
3,2 g (obtenidos aplicando el procedimiento del ejemplo 1), en
diclorometano (300 ml) y se les añade el carbonato de
di-tert-butilo (3,2 g). Se agita la
solución así formada a temperatura ambiente durante una noche y
después se concentra a sequedad. Se introduce la mezcla en bruto en
una columna de gel de sílice y se eluye con una mezcla 1:9 de
acetato de etilo - hexano. Cuando el producto empieza a eluir se
cambia el disolvente a una mezcla 15:85 de los dos disolventes
citados. Se concentran todas las fracciones puras por evaporación,
aislándose el producto protegido con Boc (no representado) en forma
de espuma incolora, 4,06 g después de un secado a fondo.
A continuación se separa la mezcla de
enantiómeros protegidos con Boc mediante inyecciones múltiples en
una columna preparativa Chiralpak AD de 50 x 500 mm empleando una
mezcla 75 : 25 de hexanos : isopropanol con un caudal de 50 ml/min.
Se disuelve el material del primer pico (0,99 g) en acetonitrilo
seco (50 ml) y se le añade yoduro sódico (2,02 g). Se añade por
goteo con agitación el clorotrimetilsilano (1,46 g). Veinticinco
minutos después de la adición se añade una solución saturada de
bicarbonato sódico y después acetato de etilo. Se agita suavemente
el sistema de dos fases durante 10 minutos, se separan las fases y
se concentra la fase orgánica a sequedad, obteniéndose 0,992 g de
un sólido cristalino, que se tritura en primer lugar con
diclorometano y después con acetato de etilo, obteniéndose 0,805 g
de la sal yodhidrato de la
(R)-[3-(4-metoxi-1H-indol-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina,
homogénea según un análisis por LC/EM. Esta sal se convierte en la
base libre por disolución en una mezcla de 100 ml de agua y 25 ml
de metanol y por tratamiento con 4 ml de una solución 2N de
hidróxido sódico. Después de agitar durante 10 minutos se extrae la
suspensión lechosa con dos porciones de acetato de etilo. Se reúnen
los extractos orgánicos, se lavan con agua, se secan con magnesio
sulfato y se concentran a sequedad, obteniéndose la base libre de
la
(R)-[3-(4-metoxi-1H-indol-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina
en forma de sólido blanco (0,543 g). A continuación se obtiene la
sal clorhidrato recogiendo este material en acetato de etilo y
añadiéndole por goteo 3 ml de cloruro de hidrógeno 1 M en éter. Los
disolventes se eliminan inmediatamente sin calentamiento. La sal
clorhidrato residual se recoge en diclorometano y se concentra a
sequedad, para eliminar cualquier exceso de HCl. Finalmente se
recoge el residuo en la menor cantidad posible de diclorometano, se
le añade acetato de etilo y se eliminan los disolventes a presión
reducida a 40ºC. Se seca el polvo beige resultante a 40ºC durante
una noche, obteniéndose 0,575 g de la sal clorhidrato de la
(R)-[3-(4-metoxi-1H-indol-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina,
homogénea según LC/EM, de M+H = 295.
Se repite el procedimiento anterior con el
material del segundo pico, obteniéndose la
(S)-[3-(4-metoxi-1H-indol-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina,
M+H = 295.
En la anterior tabla 1 se recogen los
estereoisómeros de los compuestos adicionales aislados aplicando el
procedimiento recién descrito.
\newpage
El procedimiento de síntesis del ejemplo 10 se
representa en el siguiente esquema I.
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Esquema
I
Paso 1
Se enfría a 0ºC una solución de DMF seca (0,75
g) en 50 ml dicloroetano y se coloca en atmósfera de nitrógeno. Se
disuelve el cloruro de oxalilo (1,03 g) en dicloroetano (5 ml) y se
añade por goteo con agitación. Se mantiene la solución en agitación
hasta que no se observa burbujeo (unos 15 - 20 m). Se añade el
4-metoxiindol (1,0 g, 6,7 mmoles) en forma sólida a
esta solución y se agita la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente durante cuatro horas. Se interrumpe la reacción por
adición cuidadosa de una solución de carbonato sódico al 10%. Se
agita la mezcla de dos fases a temperatura ambiente durante 2 horas.
Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con cloruro de
metileno, se reúnen los extractos orgánicos, se secan y se
concentran a sequedad. Se cromatografía el residuo en bruto a
través de una columna corta de gel de sílice, eluyendo con una
mezcla 3:7 de acetato de etilo : hexano para terminar en 1:1 de
acetato de etilo : hexano, de este modo se obtienen 1,13 g (95%)
del
4-metoxi-1H-indol-3-carbaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 2
Se mezclan el
4-metoxiindol-3-carboxaldehído
(5,0 g) y el ácido de Meldrum
(2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona,
4,11 g) con tolueno (200 ml). A esta mezcla se le añaden 0,6 ml
tanto de piperidina como de ácido acético. Se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante cuatro horas. Se filtra
el precipitado y se lava con tolueno, obteniéndose 4,25 g de la
5-(4-metoxi-1H-indol-3-ilmetileno)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona
en bruto, en forma de sólido anaranjado, que se utiliza sin más
purificación.
Paso 3
Se disuelve la
5-(4-metoxi-1H-indol-3-ilmetileno)-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona
(0,392 g) en THF seco (15 ml) y se vierte lentamente sobre 10 ml de
una solución 1M de bromuro de ciclohexil-magnesio a
temperatura ambiente y con agitación. Se agita la mezcla
reaccionante durante 20 minutos y se purifica por adición cuidadosa
de una solución saturada de cloruro amónico, se acidifica con HCl
diluido y se extrae con acetato de etilo. Se purifica el producto
en bruto a través de gel de sílice. La elución se realiza con una
mezcla 3:7 de acetato de etilo - hexano, obteniéndose 0,390 g de la
5-[ciclohexil-(4-metoxi-1H-indol-3-il)-metil]-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona.
Paso 4
Se trata la
5-[ciclohexil-(4-metoxi-1H-indol-3-il)-metil]-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona
con metilamina aplicando el procedimiento del paso 2 del ejemplo 1,
de este modo se obtiene la
3-ciclohexil-3-(4-metoxi-1H-indol-3-il)-N-metil-propionamida,
(M+H = 315).
Paso 5
Se trata la
3-ciclohexil-3-(4-metoxi-1H-indol-3-il)-N-metil-propionamida
con hidruro de litio y aluminio aplicando el procedimiento del paso
3 del ejemplo 1, de este modo se obtiene la
[3-ciclohexil-3-(4-metoxi-1H-indol-3-il)-propil]-metil-amina,
(M+H = 301).
Se obtiene de forma similar, utilizando los
reactivos de Grignard apropiados en el paso 3:
[3-ciclohexil-3-(1H-indol-3-il)-propil]-metil-amina;
[3-(1H-indol-3-il)-4-metil-pentil]-metil-amina;
[3-(1H-indol-3-il)-4,4-dimetil-pentil]-metil-amina;
[3-(1H-indol-3-il)-4-fenil-butil]-metil-amina;
y
[3-(1H-indol-3-il)-5-fenil-pentil]-metil-amina.
En la anterior tabla 1 se recogen compuestos
adicionales obtenidos aplicando el procedimiento recién
descrito.
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El procedimiento de síntesis del ejemplo 11 se
representa en el siguiente esquema J.
Esquema
J
Paso 1
Se añade el 4-bromoindazol (1,0
g, Judkins y col., WO 9641803) y el cianuro de cinc (0,6 g) a la
N-metilpirrolidona (12,5 ml) y se colocan en
atmósfera de argón. A esta mezcla se le añade el
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,88 g) y
se calienta la mezcla reaccionante a 85ºC durante una noche. Se
enfría la mezcla reaccionante y se reparte entre acetato de etilo y
agua, se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y
se concentra a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía a
través de gel de sílice empleando como disolvente eluyente una
mezcla 5:95 de acetato de etilo - diclorometano, de este modo se
obtienen 0,581 g del 4-cianoindazol puro.
Paso 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade hidruro sódico (0,092 g, al 60% en
aceite) a una solución de 4-cianoindazol (0,300 g)
en N-metilpirrolidona y se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añade el
metanosulfonato de
3-cloro-1-fenil-propilo
sólido (0,573 g) y después 3 ml más de
N-metilpirrolidona. Se agita la mezcla reaccionante
durante 6 horas más a temperatura ambiente. Se reparte la mezcla
reaccionante entre agua y acetato de etilo y se lava la fase
orgánica con agua, después con salmuera y se seca (MgSO_{4}). Se
concentra a sequedad, obteniéndose un residuo que se purifica por
cromatografía de columna a través de gel de sílice utilizando una
mezcla 1:9 de acetato de etilo - hexano, de este modo se obtiene el
1-(3-cloro-1-fenil-propil)-1H-indazol-4-carbonitrilo
(0,228 g) en forma de espuma, (M+H = 297).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3
\vskip1.000000\baselineskip
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Se disuelve el
1-(3-cloro-1-fenil-propil)-1H-indazol-4-carbonitrilo
(0,228 g) en 3 ml de una solución de metilamina al 33% en metanol y
se le añade yoduro sódico (0,100 g). Se somete la mezcla
reaccionante a la irradiación de un microondas a 100ºC durante 45
minutos. Se eliminan los disolventes de la mezcla reaccionante
enfriada y se reparte el producto en bruto entre acetato de etilo y
agua. Se lava la fase orgánica y se concentra y se purifica el
residuo por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con una
mezcla de diclorometano (200): metanol (10): hidróxido amónico (1),
de este modo se obtienen 0,151 g del
1-(3-metilamino-1-fenil-propil)-1H-indazol-4-carbonitrilo,
(M+H = 291).
(M+H = 291).
En la anterior tabla 1 se recogen compuestos
adicionales obtenidos aplicando el procedimiento recién descrito.
En muchos casos se omite el paso 1 y se utiliza en el paso 2 un
indol debidamente sustituido en lugar del
4-cianoindazol.
\newpage
El procedimiento de síntesis del ejemplo 12 se
representa en el siguiente esquema K.
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Esquema
K
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Paso 1
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A una solución del
(R)-3-cloro-1-fenil-propan-1-ol
(Aldrich) (0,250 g) en 40 ml diclorometano se le añade a 0ºC la
trietil-amina (0,272 g) y después se le añade por
goteo el cloruro de metanosulfonilo (0,185 g). Se agita la mezcla
reaccionante a esta temperatura durante 2 horas y después se
interrumpe la reacción por adición de una solución de bicarbonato
sódico. Se separan las fases y la fase orgánica se concentra a
sequedad, obteniéndose el metanosulfonato de
3-cloro-1-fenil-propilo
en forma de aceite que se utiliza directamente en el paso
siguiente.
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Paso 2
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A una solución de 4-cloroindol
(0,222 g) en DMF seca (7,5 ml) se le añade hidruro sódico (0,064 g)
a temperatura ambiente. Se agita la mezcla a la misma temperatura
durante 30 minutos y después se disuelve el metanosulfonato de
3-cloro-1-fenil-propilo
en bruto del paso anterior en DMF (5 ml) y se añade a 0ºC a la
mezcla reaccionante y se agita durante 2 horas. Se reparte la
mezcla reaccionante entre acetato de etilo y agua, se lava la fase
orgánica dos veces con agua y una vez con salmuera, después se seca
con magnesio sulfato, se filtra y se concentra a sequedad,
obteniéndose un aceite. La purificación del producto en bruto se
realiza por cromatografía de columna a través de gel de sílice,
eluyendo el producto deseado con una mezcla 1:9 de acetato de etilo
- hexano. El
(S)-4-cloro-1-(3-cloro-1-fenil-propil)-1H-indol
así obtenido pesa 0,251 g y es suficientemente puro para utilizarse
en el paso siguiente.
Paso 3
Se hace reaccionar el
(S)-4-cloro-1-(3-cloro-1-fenil-propil)-1H-indol
(0,228 g) con metilamina con arreglo al procedimiento del paso 3
del ejemplo 11, obteniéndose 0,135 g de la
(S)-[3-(4Cloro-indol-1-il)-3-fenil-propil]-metil-amina,
(M+H = 300).
El procedimiento de síntesis del ejemplo 12 se
representa en el siguiente esquema L.
Esquema
L
Paso 1
Se calienta a reflujo una mezcla de
piridina-3-carboxaldehído (2,72 g),
propanodioato de 1,1-dimetiletilo y de metilo (4,42
g), piperidina (0,173 g) y ácido benzoico (0,155 g) en benceno (100
ml) con eliminación continua del agua que se va formando mediante
una trampa de Dean-Stark durante 12 horas. Se enfría
la mezcla, se lava con una solución de bicarbonato, se concentra
con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna,
eluyendo con una mezcla 3:7 de acetato de etilo - hexano, de este
modo se obtiene el
2-piridin-3-ilmetileno-malonato
de tert-butilo y de metilo racémico, en forma de
aceite (3,21 g).
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Paso 2
A una solución de 7-metoxiindol
en DMF se le añade a 0ºC hidruro sódico (0,086 g, 60% en oil) y se
agita la mezcla resultante durante 30 minutos. Se añade el
2-piridin-3-ilmetileno-malonato
de tert-butilo y de metilo (0,470 g) y se agita la
mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Se reparte la mezcla
reaccionante entre acetato de etilo y agua, se lava la fase
orgánica dos veces con agua y una vez con salmuera, después se seca
con sulfato magnésico, se filtra y se concentra a sequedad,
obteniéndose el
2-[(7-metoxi-indol-1-il)-piridin-3-il-metil]-malonato
de tert-butilo y de metilo en bruto, que se
cristaliza en una mezcla de hexano - éter (0,207 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 3
Se disuelve el
2-[(7-metoxi-indol-1-il)-piridin-3-il-metil]-malonato
de tert-butilo y de metilo (0,200 g) en tolueno (50
ml) y se trata con ácido p-toluenosulfónico (0,102
g). Se calienta la mezcla a la temperatura de reflujo y se agita
durante 4 horas. Se reparte la mezcla reaccionante entre acetato de
etilo y una solución acuosa de bicarbonato, se seca la fase
orgánica con sulfato magnésico, se filtra y se concentra a sequedad,
obteniéndose el
3-(7-metoxi-indol-1-il)-3-piridin-3-il-propan-1-ol
en forma de aceite, que se purifica por cromatografía de columna
(mezcla 3:7 de acetato de etilo - hexano).
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Paso 4
A una solución de
3-(7-metoxi-indol-1-il)-3-piridin-3-il-propionato
de metilo (0,290 g) en THF (10 ml) se le añade a 0ºC una solución
de hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 1 ml). Se agita la
mezcla reaccionante durante 2 horas a temperatura ambiente. A esta
solución se le añade el sulfato sódico decahidratado (1 g) y se
continúa la agitación hasta que deja de observarse el burbujeo. Se
filtra la suspensión a través de Celite y se concentra el líquido
filtrado a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía a
través de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo, de este modo
se obtiene el
3-(7-metoxi-indol-1-il)-3-piridin-3-il-propan-1-ol
(0,178 g) en forma de aceite, (M+H = 283).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-(7-metoxi-indol-1-il)-3-piridin-3-il-propan-1-ol
en diclorometano (10 ml) se le añade por goteo a 0ºC la
trietilamina (0,086 g) y después el cloruro de metanosulfonilo
(0,071 g). Se agita la mezcla durante 30 minutos a la misma
temperatura y después se interrumpe la reacción repartiendo la
mezcla entre agua y diclorometano. Se lava la fase orgánica con una
solución de bicarbonato, se seca y se concentra a sequedad. Se
recoge el producto en bruto en una solución etanólica de
metil-amina (al 33%, 4 ml), se agita a temperatura
ambiente durante 30 minutos y después a 100ºC en un reactor de
microondas. Se enfría, se eliminan los disolventes, se reparte el
producto en bruto entre diclorometano y una solución de bicarbonato
y se separa la fase orgánica. Se purifica el residuo resultante por
cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con mezclas de
diclorometano, metanol e hidróxido amónico, de este modo se
obtienen 0,088 g de la
[3-(7-metoxi-indol-1-il)-3-piridin-3-il-propil]-metil-amina.
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Los preparados farmacéuticos para la
administración por diversas vías se formulan del modo indicado en
las tablas siguientes. El término "ingrediente activo" o
"principio activo" empleado en las tablas significa uno o
varios compuestos de la fórmula I.
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Se mezclan los ingredientes y se envasan en
cápsulas que contienen unos 100 mg cada una; una cápsula equivale
aproximadamente la dosis diaria total.
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Se combinan los ingredientes y se granulan
utilizando un disolvente, por ejemplo metanol. A continuación se
seca la formulación y se prensa para obtener tabletas (que contienen
unos 20 mg de principio activo) en una máquina idónea.
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Se mezclan los ingredientes para formar una
suspensión destinada a la administración oral.
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Se disuelve el principio activo en una porción
del agua para inyección. A continuación se añade una cantidad
suficiente de cloruro sódico con agitación para convertir la
solución en isotónica. Se completa el peso de la solución añadiendo
el resto del agua para inyección, se filtra a través de un filtro de
membrana de 0,2 micras y se envasa en condiciones estériles.
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Se funden los ingredientes juntos y se mezclan
sobre un baño de vapor, se vierte la mezcla en moldes, con
capacidad para un peso total de 2,5 g.
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\newpage
Se combinan todos los ingredientes, excepto el
agua, y se calientan con agitación a unos 60ºC. Se añade una
cantidad de agua a 60ºC con agitación vigorosa para emulsionar los
ingredientes y después se añade una cantidad suficiente de agua
para completar 100 g.
Se preparan diversas suspensiones acuosas que
contengan aproximadamente del 0,025 al 0,5 por ciento de principio
activo como formulaciones de nebulizador nasal. Las formulaciones
contienen opcionalmente ingredientes inactivos, por ejemplo
celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa y
similares. Puede añadirse ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las
formulaciones de nebulización nasal pueden administrarse mediante
una bomba calibrada de nebulización nasal, que entrega de 50 a 100
microlitros de formulación por actuación. Un programa típico de
dosificación consiste en 2-4 nebulizaciones cada
4-12 horas.
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Se aplica el ensayo de exploración de este
ejemplo para determinar la afinidad de los ligandos con el
transportador hSERT por competición con el
citalopram-[H^{3}].
El ensayo de proximidad de centelleo (SPA)
consiste en poner el radioligando en una proximidad inmediata al
foco centelleante de las esferillas (perlas) para estimular la
emisión de la luz. En este ensayo, las membranas que contienen los
receptores se fijan previamente sobre las esferillas SPA y se mide
la fijación del radioligando apropiado sobre el transportador. La
emisión de la luz es proporcionar a la cantidad de radioligando
fijado. El radioligando sin fijar no produce señal debido a
hallarse a una proximidad distante con respecto al foco
centelleante (falta de transferencia energética).
Se mantienen las células HEK-293
(Tatsumi y col., Eur. J. Pharmacol. 30,
249-258, 1997) que expresan de forma estable los
hSERT recombinantes se mantienen con medio (DMEM de alto contenido
de glucosa con un 10% de FBS, 300 \mug/ml G418 y 2 mM
L-glutamina) y se incuban a 37ºC con un 5% de
CO_{2}. Se sacan las células de los frascos de cultivo utilizando
PBS durante 1-2 minutos. A continuación se
centrifugan las células a una velocidad de 1000 rps durante 5
minutos y se suspenden de nuevo en PBS antes de utilizarse para la
preparación de la membrana.
Las membranas celulares se preparan utilizando
un tampón de preparación de membrana de 50 mM TRIS (pH 7,4). Las
membranas se preparan a partir de un solo cubo (7,5x10^{9} células
en total). Se homogeneízan las células con un Polytron (medio de
sedimentación para una ráfaga de 4 segundos). Después se centrifuga
el material homogeneizado a 48.000 rpm durante 15 minutos, a
continuación se aparta el líquido sobrenadante y se desecha y se
suspende de nuevo el perdigón (culote) en tampón fresco. Después de
una segunda centrifugación se rehomogeneíza el perdigón y se lleva
a un volumen final que se determina durante el ensayo. Por ejemplo,
las porciones de membrana se dividen en partes alícuotas de 3 mg/ml
(p:v) y se almacenan a -80ºC.
Para la determinación del valor
IC_{50}/K_{i} en un ensayo de proximidad de centelleo se
utilizan tampones 50 mM Tris-HCl y 300 mM NaCl, (pH
7,4). Se diluyen los compuestos de la invención de 10 mM a 0,1 nM
FAC (curvas de 10 puntos, diluciones log totales/semilog) en un
aparato Beckman Biomek 2000 aplicando un programa de dilución en
serie. Después se transfieren los compuestos a ensayar (20
\mul/hoyo) y se les añade el radioligando citalopram-[H^{3}] a
razón de 50 \mul/hoyo. Se preparan la membrana y las esferillas en
proporción de 10 \mug : 0,7 mg, añadiéndose 0,7 mg de esferillas
PVT-WGA Amersham (nº de cat. RPQ0282V) a cada hoyo.
A la placa de ensayo se le añaden 130 \mul de la mezcla de
membrana : esferillas. Se mantienen las mezclas en reposo a
temperatura ambiente durante una hora y después se cuentan en un
aparato Packard TopCount LCS, con los ajustes genéricos del
programa de recuento del ensayo de proximidad de centelleo (margen
de energía: bajo, modo de eficiencia: normal, región A:
1,50-35,00, región B: 1,50-256,00,
tiempo de recuento (min.): 0,40, sustracción de fondo: ninguna,
corrección de vida media: no, indicador atenuación: tSIS,
sustracción de blanco de mapeo placa: No, reducción de diafonía:
Paro).
Se calcula para cada compuesto ensayado el % de
inhibición [(recuento de compuesto por minuto (CPM) en la
concentración máxima - CPM no específico)/CPM total * 100]. Se
determina la concentración que produce una inhibición del 50%
(IC_{50}) empleando una técnica de ajuste de curva no lineal
iterativa con base de actividad/Xlfit aplicando la ecuación
siguiente:
en la que max = fijación total, min
= fijación no específica, x = concentración (M) del compuesto
ensayado y
n = pendiente de Hill. Se determina la constante de disociación de inhibición (Ki) de cada compuesto con arreglo al método de Cheng-Prusoff y después se convierte en el logaritmo negativo (pKi) del valor Ki.
n = pendiente de Hill. Se determina la constante de disociación de inhibición (Ki) de cada compuesto con arreglo al método de Cheng-Prusoff y después se convierte en el logaritmo negativo (pKi) del valor Ki.
Utilizando el procedimiento anterior se constata
que los compuestos de la invención tienen afinidad con el
transportador de serotonina humano. Por ejemplo, la
[3-(4-metoxi-1H-indol-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina
posee una IC_{50} de aproximadamente 8,9 cuando se realiza el
ensayo recién descrito.
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Se utiliza este ensayo para determinar la
afinidad de los ligandos con el transportador hNET por competición
con la nisoxetina-[H^{3}]. Al igual que en el ensayo de los hSERT
del ejemplo anterior, se fijan previamente las membranas que
contienen receptores sobre esferillas SPA y se mide la fijación del
radioligando apropiado sobre el transportador. La emisión de luz es
proporcionar a la cantidad de radioligando fijado, mientras que el
radioligando sin fijar no produce señal.
Se mantienen las células HEK-293
(Tatsumi y col., Eur. J. Pharmacol. 30,
249-258, 1997) que expresan de forma estable los
hNET recombinantes (clon: HEK-hNET #2) se mantienen
con medio (DMEM de alto contenido de glucosa con un 10% de FBS, 300
\mug/ml G418 y 2 mM L-glutamina) y se incuban a
37ºC con un 5% de CO_{2}. Se sacan las células de los frascos de
cultivo utilizando PBS durante 1-2 minutos. A
continuación se centrifugan las células a una velocidad de 1000 rps
durante 5 minutos y se suspenden de nuevo en PBS antes de utilizarse
para la preparación de la membrana.
Las membranas celulares se preparan utilizando
un tampón de preparación de membrana de 50 mM TRIS (pH 7,4). Las
membranas se preparan a partir de un solo cubo (7,5x10^{9} células
en total). Se homogeneízan las células con un Polytron (medio de
sedimentación para una ráfaga de 4 segundos). Después se centrifuga
el material homogeneizado a 48.000 rpm durante 15 minutos, a
continuación se aparta el líquido sobrenadante y se desecha y se
suspende de nuevo el perdigón en tampón fresco. Después de una
segunda centrifugación se rehomogeneíza el perdigón y se lleva a un
volumen final que se determina durante el ensayo. Por ejemplo, las
porciones de membrana se dividen en partes alícuotas de
3-6 mg/ml (p:v) y se almacenan a -80ºC.
Para la determinación del valor
IC_{50}/K_{i} en un ensayo de proximidad de centelleo se
utilizan el radioligando nisoxetina-[H^{3}] (Amersham, nº de cat.
TRK942 o Perkin Elmer, nº de cat. NET1084, actividad específica:
70-87 Ci/mmol, concentración patrón:
1,22e-5 M, concentración final:
8,25e-9 M) y tampones 50 mM Tris-HCl
y 300 mM NaCl, (pH 7,4). Se diluyen los compuestos de la invención
de 10 mM a 0,1 nM FAC (curvas de 10 puntos, diluciones log
totales/semilog) en un aparato Beckman Biomek 2000 aplicando un
programa de dilución en serie. Después se transfieren los
compuestos a ensayar (20 \mul/hoyo) y se les añade el radioligando
a razón de 50 \mul/hoyo. Se preparan la membrana y las esferillas
en proporción de 10 \mug : 0,7 mg, añadiéndose 0,7 mg de
esferillas PVT-WGA de Amersham (nº de cat. RPQ0282V)
a cada hoyo. A la placa de ensayo se le añaden 130 \mul de la
mezcla de membrana : esferillas. Se mantienen las mezclas en reposo
a temperatura ambiente durante una hora y después se cuentan en un
aparato Packard TopCount LCS, con los ajustes genéricos del programa
de recuento del ensayo de proximidad de centelleo (margen de
energía: bajo, modo de eficiencia: normal, región A:
1,50-35,00, región B: 1,50-256,00,
tiempo de recuento (min.): 0,40, sustracción de fondo: ninguna,
corrección de vida media: no, indicador atenuación: tSIS,
sustracción de blanco de mapeo placa: No, reducción de diafonía:
Paro).
Se calcula para cada compuesto ensayado el % de
inhibición [(CPM del compuesto en la concentración máxima -
CPM no específico)/CPM total * 100]. Se determina la concentración que produce una inhibición del 50% (IC_{50}) empleando una técnica de ajuste de curva no lineal iterativa con base de actividad/Xlfit aplicando la ecuación siguiente:
CPM no específico)/CPM total * 100]. Se determina la concentración que produce una inhibición del 50% (IC_{50}) empleando una técnica de ajuste de curva no lineal iterativa con base de actividad/Xlfit aplicando la ecuación siguiente:
en la que max = fijación total, min
= fijación no específica, x = concentración (M) del compuesto
ensayado y
n = pendiente de Hill. Se determina la constante de disociación de inhibición (Ki) de cada compuesto con arreglo al método de Cheng-Prusoff y después se convierte en el logaritmo negativo (pKi) del valor Ki.
n = pendiente de Hill. Se determina la constante de disociación de inhibición (Ki) de cada compuesto con arreglo al método de Cheng-Prusoff y después se convierte en el logaritmo negativo (pKi) del valor Ki.
Utilizando el procedimiento anterior se constata
que los compuestos de la invención tienen afinidad con el
transportador de norepinefrina humano. Por ejemplo, la
[3-(4-metoxi-1H-indol-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina
posee una IC_{50} de aproximadamente 7,3 cuando se realiza el
ensayo recién descrito.
Claims (32)
1. Un compuesto de la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo,
en la que:
p es 1 ó 2;
Ar es:
- indolilo elegido entre indol-1-ilo, indol-2-ilo e indol-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- 2,3-dihidroindolilo elegido entre 2,3-dihidroindol-1-ilo, 2,3-dihidroindol-2-ilo y 2,3-dihidroindol-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- indazolilo elegido entre indazol-1-ilo, indazol-2-ilo e indazol-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- bencimidazolilo elegido entre bencimidazol-1-ilo y bencimidazol-2-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- benzofuranilo elegido entre benzofuran-2-ilo y benzofuran-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- benzotiofenilo elegido entre benzotiofen-2-ilo y benzotiofen-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- benzoxazol-2-ilo opcionalmente sustituido; o
- benzotiazol-2-ilo opcionalmente sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es:
- arilo elegido entre fenilo y naftilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- heteroarilo elegido entre tienilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo quinolinilo e isoquinolinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- arilalquilo opcionalmente sustituido, en donde arilalquilo significa un radical -R'R'' donde R' es un grupo alquileno, donde alquileno significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono y R'' es un grupo arilo como se ha definido antes;
- heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, en donde heteroarilo significa un radical -R'R'' en donde R' es un grupo alquileno como se ha definido antes y R''' es un grupo heteroarilo como se ha definido antes;
- cicloalquilo;
- cicloalquilmetilo; o
- alquilo C_{3}-C_{12} ramificado;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} y R^{3} cada uno con independencia del
otro es:
- hidrógeno;
- alquilo C_{1}-C_{12};
- hidroxialquilo C_{1}-C_{12};
- alcoxialquilo, que significa una fracción de la fórmula -R'R^{IV} donde R' es alquileno como se ha definido antes y R^{IV} es alcoxi C_{1}-C_{12};
- bencilo;
- o R^{2} y R^{3} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de cuatro a siete eslabones opcionalmente sustituido que incluye opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre N, O y S;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{a} es:
- hidrógeno; o
- alquilo C_{1}-C_{12};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{b} es:
- hidrógeno;
- alquilo C_{1}-C_{12};
- hidroxi;
- alcoxi C_{1}-C_{12}; o
- hidroxialquilo C_{1}-C_{12};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{c} y R^{d} cada uno con independencia del
otro es:
- hidrógeno; o
- alquilo C_{1}-C_{12};
o uno de R^{2} y R^{3} junto con uno de
R^{a} y R^{b} y los átomos a los que están unidos pueden formar
un anillo de cinco o seis eslabones que incluye opcionalmente un
heteroátomo adicional elegido entre O, N y S;
o uno de R^{2} y R^{3} junto con uno de
R^{c} y R^{d} junto con los átomos a los que están unidos
pueden formar un anillo de cuatro a seis eslabones que incluye
opcionalmente un heteroátomo adicional elegido entre O, N y S;
y
R^{e} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{12};
con la condición de que cuando p es 1, R^{a},
R^{b}, R^{c} y R^{d} son hidrógeno, Ar es
indol-1-ilo y R^{1} es fenilo,
entonces R^{2} y R^{3} no sean simultáneamente metilo y no
formen un anillo de seis eslabones y además con la condición de que
cuando Ar es indol-3-ilo, p es 1,
R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} son hidrógeno y R^{1} es
fenilo o 3-metoxifenilo, entonces R^{2} y R^{3}
no sean simultáneamente hidrógeno; y cuando p es 1, R^{a},
R^{b}, R^{c} y R^{d} son hidrógeno, Ar es
benzotiazol-2-ilo y R^{1} es
fenilo, entonces de R^{2} y R^{3} no sean simultáneamente
metilo; y con la condición adicional de que cuando p es 1, R^{a},
R^{b}, R^{c} y R^{d} son hidrógeno, Ar es indolilo o
2-metilindolilo y R^{1} es un heteroarilo elegido
entre tienilo, furanilo, piridinilo y quinolinilo, entonces R^{2}
y R^{3} no sean simultáneamente hidrógeno o metilo; y en donde
"opcionalmente sustituido" significa sustituido
independientemente con uno a cuatro sustituyentes, elegidos entre
alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo, alcoxi
C_{1}-C_{12},halo,
haloalquiloC_{1}-C_{12}, haloalcoxilo
C_{1}-C_{12},ciano, nitro, heteroalquilo, como
se ha definido en la reivindicación 3, amino, acilamino,
mono-alquilamino C_{1}-C_{12},
di-alquilamino C_{1}-C_{12},
hidroxialquilo C_{1}-C_{12},
alcoxi-C_{1}-C_{12}-alquilo-C_{1}-C_{6},
benciloxi,
cicloalquilo-alquilo-C_{1}-C_{6,}
cicloalcoxi,
cicloalquilo-alcoxi-C_{1}-C_{6},
tienilo, pirazolilo, piridinilo,
morfolino-carbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{1};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{1};
o
-(CH_{2})_{q}N(R^{f})-SO_{2}-R^{g};
donde q is 0 o 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g}, and R^{h} cada
uno independientemente es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{12}, y cada R^{1} es
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, hidroxi, o alcoxi
C_{1}-C_{12}.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que p es 1.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} son hidrógeno.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que R^{e} es hidrógeno.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el
que R^{1} es arilo o heteroarilo.
6. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro es alquilo.
7. El compuesto de la reivindicación 1, dicho
compuesto es de la fórmula II:
o una sal farmacéuticamente
aceptable,
en la que:
R^{2} y R^{3} con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo; y
Ar y R^{1} tienen los significados definidos
en la reivindicación 1.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en el
que R^{1} es fenilo o piridilo, cada uno de ellos opcionalmente
sustituido.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el
que Ar es: indol-1-ilo;
indol-2-ilo;
indol-3-ilo;
2,3-dihidroindol-1-ilo;
indazol-1-ilo;
indazol-2-ilo; o
indazol-3-ilo; cada uno de ellos
opcionalmente sustituido una, dos, tres o cuatro veces por alquilo
C_{1}-C_{12}, alcoxi
C_{1}-C_{12}, halógeno, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, haloalcoxi
C_{1}-C_{12}, ciano, nitro, hidroxialquilo
C_{1}-C_{12}, alcoxialquilo (que significa una
fracción de la fórmula -R^{I}-R^{IV} en donde
R^{I} es alquileno como se ha definido en la reivindicación 1 y
R^{IV} es alcoxi C_{1}-C_{12}), heteroalquilo
(que significa un radical alquilo C_{1}-C_{12},
en el que uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han reemplazado por
un sustituyente, elegido con independencia entre el grupo formado
por -OR^{j}, -NR^{k}R^{l} y -S(O)_{n}R^{m}
(en el que n es un número entero de 0 a 2), con el entendimiento de
que el punto de unión del resto heteroalquilo es mediante un átomo
de carbono, en el que R^{j} es hidrógeno, acilo, alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo
C_{1}-C_{6}; R^{k} y R^{l} con
independencia entre sí son hidrógeno, acilo, alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo o cicloalquilalquilo
C_{1}-C_{6}; y cuando n es 0, R^{m} es
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo o
cicloalquilalquilo C_{1}-C_{6}; y cuando n es 1
o 2, R^{m} es alquilo C_{1}-C_{12},
cicloalquilo o cicloalquilalquilo C_{1}-C_{6},
amino, acilamino, monoalquilamino C_{1}-C_{12},
o dialquilamino C_{1}-C_{12}), benciloxi,
cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi C_{1}-C_{6},
tienilo, pirazolilo, piridinilo, morfolinocarbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i};
o
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g};
en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h}
con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{12} y cada R^{i} con independencia
de su aparición es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, hidroxi o alcoxi
C_{1}-C_{12}.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en el
que Ar es: indol-1-ilo;
indol-2-ilo; o
indol-3-ilo; cada uno de ellos
opcionalmente sustituido una, dos o tres veces por alquilo
C_{1}-C_{12}, alcoxi
C_{1}-C_{12}, halógeno, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, haloalcoxi
C_{1}-C_{12}, ciano, hidroxialquilo
C_{1}-C_{12}, alcoxialquilo, heteroalquilo como
se ha definido en la reivindicación 9, benciloxi, cicloalcoxi,
cicloalquilalcoxi C_{1}-C_{6}, tienilo,
pirazolilo, piridinilo, morfolinocarbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i};
o
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g};
en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h}
con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{12} y cada R^{i} con independencia
de su aparición es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, hidroxi, o alcoxi.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en el
que Ar es: indol-1-ilo;
indol-2-ilo; o
indol-3-ilo; cada uno de ellos
opcionalmente sustituido.
12. El compuesto de la reivindicación 10, en el
que Ar es: indazol-1-ilo;
indazol-2-ilo; o
indazol-3-ilo; cada uno de ellos
opcionalmente sustituido.
13. El compuesto de la reivindicación 7, dicho
compuesto es de la fórmula III:
en la
que:
m es de 0 a 4;
R^{4} y R^{5} cada uno con independencia del
otro es: hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi
C_{1}-C_{12}, halógeno, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, haloalcoxi, ciano, nitro,
hidroxialquilo C_{1}-C_{12}, alcoxialquilo como
se define en la reivindicación 9, heteroalquilo como se define en la
reivindicación 9, benciloxi, cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi
C_{1}-C_{6}, tienilo, pirazolilo,
morfolinocarbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i};
o
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g};
en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h}
con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo y cada R^{i}
con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, hidroxi, o
C_{1}-C_{12};
cada R^{6} con independencia de su aparición
es: alquilo C_{1}-C_{12}, alcoxi
C_{1}-C_{12}, halógeno, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, haloalcoxi, ciano, nitro,
hidroxialquilo C_{1}-C_{12}, alcoxialquilo como
se ha definido en la reivindicación 9, heteroalquilo como se ha
definido en la reivindicación 9, benciloxi, cicloalcoxi,
cicloalquilalcoxi C_{1}-C_{6}, tienilo,
pirazolilo, morfolino-carbonilo,
-(CH_{2})_{q}-S(O)_{r}R^{f};
-(CH_{2})_{q}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-C(=O)-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-SO_{2}-NR^{g}R^{h};
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-C(=O)-R^{i};
-(CH_{2})_{q}-C(=O)-R^{i};
o
-(CH_{2})_{q}-N(R^{f})-SO_{2}-R^{g};
en los que q es 0 ó 1, r es de 0 a 2, R^{f}, R^{g} y R^{h}
con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{12} y cada R^{i} con independencia
de su aparición es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, hidroxi, o alcoxi
C_{1}-C_{12}; y
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los
significados definidos en la reivindicación 6.
14. El compuesto de la reivindicación 13, en el
que R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido o piridinilo
opcionalmente sustituido.
15. El compuesto de la reivindicación 14, en el
que uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro es alquilo
C_{1}-C_{12}.
16. El compuesto de la reivindicación 15, en el
que m es 0, 1 ó 2 y R^{6} es halógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, alcoxi o ciano.
17. El compuesto de la reivindicación 15, en el
que m es 1 y R^{6} es halógeno o alcoxi
C_{1}-C_{12} y ocupa la posición 4 ó 7 del
sistema de anillo del indol.
18. El compuesto de la reivindicación 15, en el
que R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
19. El compuesto de la reivindicación 13, dicho
compuesto es de la fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados
definidos en la reivindicación
13.
\vskip1.000000\baselineskip
20. El compuesto de la reivindicación 13, dicho
compuesto es de la fórmula V:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados
definidos en la reivindicación
13.
21. El compuesto de la reivindicación 13, dicho
compuesto es de la fórmula VI:
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados
definidos en la reivindicación
13.
\vskip1.000000\baselineskip
22. El compuesto de la reivindicación 13, dicho
compuesto es de la fórmula VIa o VIb:
en la que m, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados
definidos en la reivindicación
13.
\vskip1.000000\baselineskip
23. El compuesto de la reivindicación 13, dicho
compuesto es de la fórmula VII.
en la
que:
n es de 0 a 4;
cada R^{7} con independencia de su aparición
es halógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, haloalquilo
C_{1}-C_{12}, alcoxi
C_{1}-C_{12} o ciano, o dos de R^{7} pueden
formar un resto alquileno-dioxi; y m, R^{2},
R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los significados definidos en la
reivindicación 13.
24. El compuesto de la reivindicación 23, dicho
compuesto es de la fórmula VIII:
en la que m, n, R^{2}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los significados definidos en la
reivindicación
23.
25. El compuesto de la reivindicación 23, dicho
compuesto es de la fórmula IX:
en la que m, n, R^{2}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los significados definidos en la
reivindicación
23.
\vskip1.000000\baselineskip
26. El compuesto de la reivindicación 23, dicho
compuesto es de la fórmula X:
en la que m, n, R^{2}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los significados definidos en la
reivindicación
23.
\vskip1.000000\baselineskip
27. El compuesto de la reivindicación 26, dicho
compuesto es de la fórmula Xa o Xb:
en la que m, n, R^{2}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los significados definidos en la
reivindicación
25.
\vskip1.000000\baselineskip
28. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde
Ar es:
- indolilo elegido entre indol-1-ilo, indol-2-ilo e indol-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- 2,3-dihidroindolilo elegido entre 2,3-dihidroindol-1-ilo, 2,3-dihidroindol-2-ilo y 2,3-dihidroindol-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- indazolilo elegido entre indazol-1-ilo, indazol-2-ilo e indazol-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- bencimidazolilo elegido entre bencimidazol-1-ilo y bencimidazol-2-ilo y bencimidazol-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- benzofuranilo elegido entre benzofuran-1-ilo, benzo-furan-2-ilo y benzofuran-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- benzotiofenilo elegido entre benzotiofen-1-ilo, benzo-tiofen-2-ilo y benzotiofen-3-ilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido o
- benzoxazol-2-ilo opcionalmente sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es:
- arilo elegido entre fenilo y naftilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- heteroarilo elegido entre pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo e isoquinolinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido;
- arilalquilo opcionalmente sustituido, en donde arilalquilo significa un radical -R'R'' donde R' es un grupo alquileno, donde alquileno significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono;
- heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, en donde heteroarilo significa un radical -R'R'' en donde R' es un grupo alquileno como se ha definido antes y R'' es un grupo heteroarilo como se ha definido antes;
- cicloalquilo;
- ciclometilalquilo; o
- alquilo C_{3}-C_{12} ramificado.
29. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1 elegido del grupo de
[3-(4-cloro-1H-indol-3-il)-3-tiofen-3-il-propil]-metil-amina
y
[3-(4-cloro-1H-indol-3-il)-3-tiofen-2-il-propil]-metil-amina.
30. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la reivindicación 1 junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
31. Uso de los compuestos de fórmula I, de
conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
que se elige del grupo constituido por trastornos depresivos y
ansiolíticos, así como esquizofrenia y otras sicosis, discinesias,
adicción a los fármacos, trastornos cognitivos, enfermedad de
Alzheimer, trastornos de déficit de atención tal como ADHD,
comportamiento obsesivo-compulsivo, ataques de
pánico, fobias sociales, trastornos de ingestión de comida, por
ejemplo la obesidad, anorexia, bulimia y "comilonas excesivas"
("binge-eating"), estrés,
hiper-glucemia, hiperlipidemia, diabetes no
dependiente de la insulina, trastornos manifestados en ataques tal
como epilepsia y tratamiento de estados patológicos asociados con
lesión neurológica resultante de la apoplejía, trauma cerebral,
isquemia cerebral, lesión craneal, hemorragias y trastornos y
estados patológicos del tracto urinario.
32. El uso de la reivindicación 31, en donde
dicha enfermedad es depresión o ansiedad.
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