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ES2239717T3 - Agonistas de oxitocina. - Google Patents

Agonistas de oxitocina.

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Publication number
ES2239717T3
ES2239717T3 ES02732974T ES02732974T ES2239717T3 ES 2239717 T3 ES2239717 T3 ES 2239717T3 ES 02732974 T ES02732974 T ES 02732974T ES 02732974 T ES02732974 T ES 02732974T ES 2239717 T3 ES2239717 T3 ES 2239717T3
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ES
Spain
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methyl
alkyl
general formula
group according
compound according
Prior art date
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ES02732974T
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English (en)
Inventor
Gary Robert William Pitt
Michael Bryan Ferring Research Limited ROE
David Philip Ferring Research Limited ROOKER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ferring BV
Original Assignee
Ferring BV
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Publication date
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Abstract

Un compuesto según la fórmula general 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo **(Fórmula)** donde: G1 se selecciona entre un grupo según la fórmula general 2 y un grupo según la fórmula general 3; **(Fórmula)** G2 se selecciona entre un grupo según la fórmula general 4, un grupo según la fórmula general 5, un grupo según la fórmula general 6, un grupo según la fórmula general 7, un grupo según la fórmula general 8 y un grupo según la fórmula general 9; **(Fórmula)** A1 se selecciona entre CH2, CH(OH), NH, N-alquilo, N-(CH2)n-R27, O y S; A2 se selecciona entre CH2, CH (OH), C(=O) y NH; A3 se selecciona S, NH, N-alquilo, -CH=CH- y -CH=N-.

Description

Agonistas de oxitocina.
La presente invención se refiere a una serie de agonistas de oxitocina no peptídicos y a composiciones farmacéuticas que comprenden semejantes compuestos. Las composiciones son útiles para el tratamiento de ciertos trastornos fisiológicos, tales como la disfunción eréctil.
Antecedentes Hormonas Neurofisiarias
Las hormonas neurofisarias oxitocina (OT) y vasopresina (VP) son nonapéptidos cíclicos secretados por la glándula pituitaria posterior. La estructura de la oxitocina se muestra más abajo.
1
La vasopresina difiere de la oxitocina en que tiene fenilalanina en la posición 3 en lugar de isoleucina y arginina en la posición 8 en lugar de leucina. Ambas hormonas son sintetizadas in vivo en forma de precursores más grandes, las neurofisinas, que son sometidos a transformación post-traduccional para liberar los péptidos maduros. La OT y la VP actúan a través de una familia de receptores heptahelicoidales. Solamente un receptor de OT ha sido bien caracterizado hasta ahora, mientras que se conocen tres receptores de VP. Estos son denominados receptores V_{1a}, V_{1b} y V_{2}.
Los primeros órganos diana identificados por la OT fueron el útero, donde está implicada en el inicio y progreso del parto, y las glándulas mamarias, donde está implicada en la regulación de la expresión de la leche. Otros órganos también expresan los receptores de OT, y resulta evidente que la OT tiene un rango de roles fisiológicos que todavía no han sido completamente elaborados. En concreto, se ha sugerido que la OT que actúa en el SNC está implicada en la respuesta eréctil en varones, y en la regulación de la excitación sexual femenina. Por ejemplo, la OT es erectógena cuando se administra i.c.v. a ratas macho. También tiene actividad erectógena cuando se administra i.v. pero las dosis requeridas son de hasta dos órdenes de magnitud superiores, lo que concuerda con un modo de acción central.
La vasopresina actúa sobre los vasos sanguíneos, donde es un potente vasoconstrictor, y sobre los riñones, donde promueve la reabsorción de agua conduciendo a un efecto antidiurético.
Agonistas y antagonistas de oxitocina
Algunos análogos peptídicos de OT son conocidos en la literatura. Entre estos se incluyen tanto los agonistas como los antagonistas. La OT y sus agonistas se utilizan, por ejemplo, para acelerar el parto y para incrementar el tono de la musculatura uterina para controlar la hemorragia post-parto, y un antagonista, el atosiban, ha sido registrado recientemente como tratamiento para el parto prematuro. No obstante, la naturaleza peptídica de estos compuestos significa que probablemente no serán biodisponibles tras la dosificación oral ni cruzaran al SNC. Con el fin de obtener fármacos que puedan ser administrados oralmente y que sean susceptibles de explotar los efectos centrales de la OT, se ha desviado crecientemente la atención a sustancias no peptídicas. Como resultado, existen muchas publicaciones que describen antagonistas de OT no peptídicos en una fase temprana de desarrollo. Hasta ahora, no obstante, no se ha informado sobre agonistas de OT no peptídicos. Esto no es inesperado, puesto que generalmente se mantiene que es más fácil encontrar un antagonista de un receptor que un agonista.
Así, persiste la necesidad de agonistas del receptor de OT no peptídico. Tales compuestos deben ser preferiblemente selectivos para el receptor de OT sobre los receptores de VP. Se podría esperar que mostraran utilidad terapéutica en la disfunción sexual masculina y femenina, concretamente en la disfunción eréctil masculina, para promover el parto y para controlar la hemorragia post-parto, para aumentar la bajada de leche así como para algunas otras indicaciones.
Compendio de la invención
Los autores de la presente invención describen aquí una serie de agonistas del receptor de OT potentes y específicos. En un primer aspecto, la presente invención comprende compuestos novedosos según la fórmula general 1, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2
En la fórmula general 1, G^{1} es un grupo según la fórmula general 2 o 3.
3
G^{2} es un grupo según la fórmula general 4, 5, 6, 7, 8 o 9.
4
5
A^{1} es CH_{2}, CH (OH), NH, N-alquilo, N-(CH_{2})_{n}-R^{27}, O o S; A^{2} es CH_{2}, CH(OH), C(=O) o NH; A^{3} es S, NH, N-alquilo, -CH=CH- o -CH=N-; cada uno de A^{4} y A^{5} es CH o N; A^{6} es CH_{2}, NH, N-alquilo u O; A^{7} y A^{11} son C o N; A^{8} y A^{9} son CH, N, NH, N (CH_{2})_{m}R^{26} o S; A^{10} es -CH=CH-, CH, NH, N-(CH_{2})_{m}-R^{26} o S; A^{12} y A^{13} son N o C y A^{14}, A^{15} y A^{16} son NH, N-CH_{3}, S, N o CH, siempre que no más de uno de A^{8}, A^{9} y A^{10} sea NH, N-(CH_{2})_{m}-R^{26} o S; que A^{7} y A^{11} no sean ambos simultáneamente N; que ni A^{7} ni A^{11} sean N si uno de A^{8}, A^{9} y A^{10} es NH, N-(CH_{2})_{m}-R^{26} o S; que si A^{10} es -CH=CH- A^{8} es N, A^{9} es CH y tanto A^{7} como A^{11} son C; que si A^{10} no es -CH=CH- uno de A^{8}, A^{9} y A^{10} es NH, N-(CH_{2})_{m}-R^{26} o S o uno de A^{7} y A^{11} es N; que no más de uno de A^{14}, A^{15} y A^{16} sea NH, N-CH_{3} o S; que A^{12} y A^{13} no sean ambos simultáneamente N; que si uno de A^{14}, A^{15} y A^{16} es NH, N-CH_{3} o S, A^{12} y A^{13} son ambos C; y que uno de A^{14}, A^{15} y A^{16} sea NH, N-CH_{3} o S o uno de A^{12} y A^{13} sea N.
X^{1} es O, NH; X^{2} es NR^{16}, CH-NR^{17}R^{18}, CH-CH_{2}NR^{17}R^{18}, N^{+}R^{19}R^{20}, CH-N^{+}R^{21}R^{22}R^{23} o CH-CH_{2}N^{+}R^{21}R^{22}R^{23} e Y es O o S.
Cada uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} es H, alquilo, O-alquilo, F, Cl o Br; cada uno de R^{4} y R^{5} es H, O-alquilo, O-bencilo o F, o R^{4} y R^{5} juntos son =O, -O(CH_{2}) _{a}O- o -S(CH_{2}) _{a}S- y R^{6} es un grupo según una de las fórmulas generales 10 a 25.
6
7
8
9
R^{7} es H, alquilo o cualquier grupo definido antes para R^{3}; R^{8}, R^{9} y R^{10} son independientemente H o alquilo, o R^{8} y R^{9} juntos pueden ser -(CH_{2})_{g}-; R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son todos alquilo, o R^{11} y R^{12} juntos o R^{14} y R^{15} juntos pueden ser -(CH_{2})_{g}-; R^{16}, R^{17} y R^{18} son independientemente H o alquilo, o R^{17} y R^{18} juntos pueden ser - (CH_{2})_{j}-; R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22} y R^{23} son todos alquilo, o R^{19} y R^{20} juntos o R^{21} y R^{22} juntos pueden ser -(CH_{2})_{j}-; R^{24} y R^{25} son independientemente alquilo, Ar o -(CH_{2})_{k}-Ar; R^{26} es H, alquilo, fenilo opcionalmente sustituido, piridilo, tienilo, OH, O-alquilo, NH_{2}, NH-alquilo, N(alquilo)_{2}, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, CO-NH_{2}, CONH-alquilo, CON(alquilo)_{2}, CN o CF_{3}, R^{27} es OH, O-alquilo, O-CO-alquilo, NH_{2}, NH-alquilo o N-(alquilo)_{2}.
Ar es tienilo o fenilo opcionalmente sustituido
a es 2 o 3, b es 1, 2 o 3; c es 1 o 2, d es 1, 2 o 3; e es 1 o 2; f es 1, 2 o 3; g es 4, 5 o 6; h es 1, 2 o 3; i es 1, 2, 3 o 4; j es 4, 5 o 6; k es 1, 2 o 3; l es 1 o 2; m es 1, 2 o 3, y n es 2, 3 o 4.
En un segundo aspecto, la presente invención comprende composiciones farmacéuticas de estos compuestos novedosos, cuyas composiciones son útiles para el tratamiento, entre otros, de la disfunción eréctil masculina. En aspectos adicionales, la presente invención comprende el uso de tales composiciones en terapia y los métodos terapéuticos en los que se utilizan las composiciones.
Descripción detallada de la invención
En un primer aspecto, la presente invención comprende carbamatos de bencilo y ureas novedosos según la fórmula general 1.
10
En esta fórmula general los sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre hidrógeno (H), grupos alquilo, grupos alcoxi (O-alquilo), y los halógenos flúor (F), cloro (Cl) y bromo (Br). Preferiblemente, al menos uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} es H y al menos uno no es H. Más preferiblemente, uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} es un grupo alquilo o un halógeno y los otros son H. Muy preferiblemente, R^{1} es metilo o Cl y R^{2} y R^{3} son ambos H.
Los sustituyentes R^{4} y R^{5} se pueden seleccionar independientemente entre H, O-alquilo, O-bencilo y F. Alternativamente, R^{4} y R^{5} juntos pueden ser =O para formar (junto con el átomo de carbono al que están anclados) el grupo carbonilo de una cetona. Finalmente, R^{4} y R^{5} juntos pueden ser -O-(CH_{2})_{a}O- o-S(CH_{2})_{a}S-, donde a es 2 o 3, para formar (junto con el átomo de carbono al que están anclados) un 1,3-dioxolano, un 1,3-ditiolano, un 1,3-dioxano o un 1,3-ditiano. Preferiblemente, tanto R^{4} como R^{5} son H o uno es H y el otro es O-alquilo. Más preferiblemente, tanto R^{4} como R^{5} son H o uno es H y el otro es metoxi. Adicionalmente, en las realizaciones en las que uno de R^{4} y R^{5} es F, se prefiere que el otro sea también F.
El grupo conector X^{1} se selecciona entre oxígeno (O) y nitrógeno no sustituido (NH). Preferiblemente, X^{1} es NH.
Y se selecciona entre O y azufre (S).
El grupo G^{1} es un átomo de nitrógeno mono- o disustituido, de manera que el enlace C(=Y)-G^{1} es un enlace amida o tioamida. Un requerimiento de G^{1} es la presencia de al menos un átomo de nitrógeno alcalino o una sal cuaternaria derivada de semejante átomo de nitrógeno alcalino en el grupo. El átomo de nitrógeno alcalino puede estar presente en forma de un grupo amino primario, secundario o terciario o de un nitrógeno de piridilo. Cuando G^{1} incluye más de uno de tales átomos de nitrógeno alcalinos, estos pueden ser iguales o diferentes. Por consiguiente, G^{1} se selecciona entre un grupo acíclico según la fórmula general 2 y un grupo cíclico según la fórmula general 3.
11
En la fórmula general 2, R^{6} y R^{7} pueden ser iguales o diferentes. R^{6} se selecciona entre un grupo según una de las fórmulas generales 10 a 25.
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En lo anterior se deberá observar que, para uno de los grupos que incluyen un átomo de nitrógeno alcalino (es decir para las fórmulas generales 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 y 24) existe un derivado cuaternario correspondiente (es decir 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23 y 25 respectivamente). Para los grupos polimetileno espaciadores b es 1, 2 o 3; c es 1 o 2, d es 1, 2 o 3; e es 1 o 2 y f es 1, 2 o 3. R^{8}, R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente entre H y alquilo. Alternativamente R^{8} y R^{9} juntos pueden ser una cadena de polimetileno -(CH_{2})_{g}-, donde g es 4, 5 o 6 para formar junto con el átomo de nitrógeno al que están anclados, un anillo de pirrolidina, piperidina o perhidroazepina. R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son todos alquilo, o R^{11} y R^{12} juntos o R^{14} y R^{15} juntos pueden ser -(CH_{2})_{g}-, dando de nuevo los anillos de pirrolidina, piperidina o perhidroazepina.
Para los grupos según las fórmulas generales 12 y 13, el anclaje al anillo de piridina puede ser en la posición 2, 3 o 4.
R^{7} puede ser cualquiera de los grupos precedentes descritos para R^{6}, o puede ser un grupo no alcalino seleccionado entre H y alquilo.
En el grupo según la fórmula general 3, h es 1, 2 o 3 e i es 1, 2, 3 o 4. X^{2} se selecciona entre los grupos alcalinos NR^{16}, CH-NR^{17}R^{18} y CH-CH_{2}NR^{17}R^{18} y los grupos cuaternarios correspondientes N^{+}R^{19}R^{20}, CH-N^{+}R^{21}R^{22}R^{23} y CH-CH_{2}N^{+}R^{21}R^{22}R^{23}. R^{16}, R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente entre H y alquilo, o R^{17} y R^{18} juntos pueden ser -(CH_{2})_{j}-, donde j es 4, 5 o 6, de manera que R^{17}, R^{18} y el átomo de nitrógeno al que están anclados puedan constituir un anillo de pirrolidina, piperidina o perhidroazepina. R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22} y R^{23} son todos alquilo, o R^{19} y R^{20} juntos o R^{21} y R^{22} juntos pueden ser -(CH_{2})_{j}-.
El grupo G^{2} es un nitrógeno disustituido de manera que el enlace C(=O)-G^{2} es un enlace amida. G^{2} se selecciona entre un grupo acíclico según la fórmula general 4, un grupo bicíclico fusionado según las fórmulas generales 5, 7 y 8, y un grupo tricíclico fusionado según las fórmulas generales 6 y 9.
16
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En la fórmula general 4, R^{24} y R^{25} se seleccionan independientemente entre alquilo, Ar y -(CH_{2})_{k}-Ar, donde K es 1, 2 o 3 y Ar se selecciona entre tienilo y fenilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes adecuados para el grupo fenilo son los grupos alquilo, OH, los grupos alcoxi, los halógenos, NH_{2}, NH-alquilo y N(alquilo)_{2}. El grupo fenilo puede estar sustituido con hasta tres de tales sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes.
En la fórmula general 5, A^{1} se selecciona entre CH_{2}, CH(OH), NH, N-alquilo, N-(CH_{2})_{n}-R^{27}, O y S, donde n es 2, 3 o 4 y R^{27} se selecciona entre OH, grupos alcoxi, grupos aciloxi (O-CO-alquilo), NH_{2}, NH-alquilo y N(alquilo)_{2}. A^{2} se selecciona entre CH_{2}, CH(OH), C(=O) y NH, y 1 es 1 o más preferiblemente 2. Se prefiere que cuando A^{2} es NH A^{1} sea CH_{2}. También se prefiere que cuando A^{2} es C(=O) A^{1} sea NH o N-alquilo.
En las fórmulas generales 5, 6 y 9, A^{3} se selecciona entre S, NH, N-alquilo, -CH=CH- y -CH=N- y cada uno de A^{4} y A^{5} se selecciona entre CH y N. En una realización preferida, A^{3} es S y A^{4} y A^{5} son ambos CH, para formar un anillo de tiofeno. En otra realización preferida, A^{3} es -CH=CH- y A^{4} y A^{5} son ambos CH, para formar un anillo de benceno. En otra realización preferida, A^{3} es -CH=N- y A^{4} y A^{5} son ambos CH, para formar un anillo de piridina. En otra realización preferida, A^{3} es -CH=CH-, A^{4} es CH y A^{5} es N, para formar de nuevo un anillo de piridina.
En las fórmulas generales 6 y 7, A^{6} se selecciona entre CH_{2}, NH, N-alquilo y O, A^{7} y A^{11} se seleccionan entre C y N, A^{8} y A^{9} se seleccionan entre CH, N, NH, N-(CH_{2})_{m}-R^{26} y S y A^{10} se selecciona entre -CH=CH-, CH, N, NH, N- (CH_{2})_{m}-R^{26} y S, donde m es 1, 2 o 3 y R^{26} se selecciona entre H, alquilo, fenilo opcionalmente sustituido, piridilo, tienilo, OH, O-alquilo, NH_{2}, NH-alquilo, N(alquilo)_{2}, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, CONH_{2}, CONH-alquilo, CON(alquilo)_{2},
CN y CF_{3}. Los sustituyentes adecuados para el grupo fenilo son los grupos alquilo, OH, los grupos alcoxi, los halógenos, NH_{2}, NH-alquilo y N(alquilo)_{2}. El grupo fenilo puede estar sustituido con hasta tres de tales sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes.
El anillo constituido por A^{7}, A^{8}, A^{9}, A^{10} y A^{11} es aromático, y por consiguiente los grupos pueden satisfacer ciertos requerimientos. Cuando A^{10} -CH=CH- el anillo es un anillo de seis miembros. Como tal, sólo puede comprender átomos del tipo -C(R)= y -N=. Por tanto A^{7} y A^{11} deben ser ambos C y A^{8} y A^{9} pueden ser o CH o N. Los autores de la presente invención han encontrado que sólo se obtiene la actividad adecuada cuando A^{8} es N y A^{9} es CH. Cuando A^{10} no es -CH=CH- el anillo es un anillo de cinco miembros. En este caso uno, y sólo uno, de los átomos de anillo debe ser S o un nitrógeno trigonal. En este contexto, un "nitrógeno trigonal" es un átomo de nitrógeno unido covalentemente a tres átomos diferentes. Dos de estos átomos son vecinos inmediatos del átomo de nitrógeno en el anillo de cinco miembros. El tercero es un hidrógeno, carbono u otro átomo unido al anillo de cinco miembros. De ahí se deduce que, cuando A^{10} no es-CH=CH- uno (y sólo uno) de A^{7}, A^{8}, A^{9}, A^{10} y A^{11} debe ser S o un átomo de nitrógeno trigonal. Por tanto la selección de A^{7}, A^{8}, A^{9}, A^{10} y A^{11} esta sometida a las siguientes restricciones.
1) Si A^{10} no es -CH=CH- uno de A^{8}, A^{9}, A^{10} es NH, N-(CH_{2})_{m}-R^{26} o S o uno de A^{7} y A^{11} es N.
2) No más de uno de A^{8}, A^{9}, A^{10} puede ser NH, N-(CH_{2})_{m}-R^{26} o S
3) A^{7} y A^{11} no pueden ser simultáneamente N.
4) Ni A^{7} ni A^{11} puede ser N si uno de A^{8}, A^{9}, A^{10} es NH, N(CH_{2})_{m}R^{26} o S.
En una realización preferida, A^{6} es NH. En una realización preferida, A^{8} es NH o N-(CH_{2})_{m}-R^{26}. En una realización mas preferida, A^{8} es NH o N- (CH_{2})_{m}-R^{26}, A^{9} es N y A^{10} es CH.
En las fórmulas generales 8 y 9, A^{12} y A^{13} se seleccionan entre N y C y A^{14}, A^{15} y A^{16} se seleccionan entre NH, N-CH_{3}, S, N y CH. De nuevo, estos átomos constituyen un anillo de cinco miembros aromático y por tanto debe haber uno, y solamente uno, azufre o nitrógeno trigonal. Por tanto la selección de A^{12}, A^{13}, A^{14}, A^{15} y A^{16} esta sometida a las siguientes restricciones.
1) Si A^{10} no es -CH=CH- uno de A^{8}, A^{9} y A^{10} es NH, N-(CH_{2})_{m}-R^{26} o S o uno de A^{7} y A^{11} es N.
2) No más de uno de A^{8}, A^{9} y A^{10} puede ser NH, N-(CH_{2})_{m}-R^{26} o S.
3) A^{7} y A^{11} no pueden ser simultáneamente N.
4) Ni A^{7} ni A^{11} pueden ser N si uno de A^{8}, A^{9} y A^{10} es NH, N-(CH_{2})_{m}-R^{26} o S.
En una realización preferida, A^{6} es NH. En otra realización preferida, A^{8} es NH o N- (CH_{2})_{m}-R^{26}. En una realización más preferida, A^{8} es NH o N-(CH_{2})_{m}-R^{26}, A^{9} es N y A^{10} es CH.
En las formulas generales 8 y 9, A^{12} y A^{13} se seleccionan entre N y C y A^{14}, A^{15} y A^{16} se seleccionan entre NH, C-NH_{3}, S, N y CH. De nuevo, estos átomos constituyen un anillo de cinco miembros aromático y por tanto debe haber un, y solamente uno, azufre o nitrógeno trigonal. Por tanto la selección de A^{12}, A^{13}, A^{14}, A^{15} y A^{16} esta sometida a las siguientes restricciones.
1) Uno de A^{14}, A^{15} y A^{16} es NH, N-CH_{3} o S o uno de A^{12} y A^{13} es N.
2) No más de uno de A^{14}, A^{15} y A^{16} es NH, N-CH_{3} o S.
3) A^{12} y A^{13} no pueden ser simultáneamente N.
4) Si uno de A^{14}, A^{15} y A^{16} es NH, N-CH_{3} o S, A^{12} y A^{13} son ambos C.
Según se utiliza aquí, el término "alquilo" está destinado a designar grupos alquilo inferior, esto es grupos hidrocarbonados saturados de entre uno y seis átomos de carbono, incluyendo grupos alquilo lineales, ramificados y cíclicos. Entre los ejemplos de "alquilo" se incluyen, pero no están limitados a; C_{1} - metilo, C_{2} - etilo, C_{3} - propilo, isopropilo, ciclopropilo, C_{4} - n-butilo, sec-butilo, isobutilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, metilciclopropilo, C_{5} - n-pentilo, neopentilo, ciclopentilo, ciclopropiletilo, dimetilciclopropilo, y C_{6} - n-hexilo, ciclohexilo, biciclo[3,1,0]hexilo.
Aquellos compuestos según la presente invención que contienen un átomo de nitrógeno alcalino son capaces de formar sales de adición con ácidos próticos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido benzoico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido metanosulfónico y similares. Aquellos compuestos que contienen un átomo de nitrógeno cuaternario existirán en forma de sales con un contraión apropiado tal como cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, acetato, trifluoroacetato, benzoato, maleato, citrato, fumarato, metanosulfonato y similares. Los compuestos de la presente invención pueden contener también un grupo ácido tal como un grupo ácido carboxílico en R^{26}. Estos compuestos pueden existir en forma de sales internas (zwitteriones) o en forma de sales tales como las sales de sodio, potasio, magnesio, calcio o tetraalquilamonio. En la medida que tales sales sean farmacéuticamente aceptables, están incluidas dentro del alcance de la presente
invención.
Los compuestos según la presente invención tienen todos al menos un centro estereogénico ("átomo de carbono asimétrico") y por tanto pueden manifestar isomería óptica. En el alcance de la presente invención se incluyen todos los epímeros, enantiómeros y diastereómeros de los compuestos según la fórmula general 1, incluyendo los isómeros individuales, las mezclas y los racematos.
Las realizaciones particularmente preferidas de la presente invención son aquellos compuestos que combinan dos o más de las características descritas antes. Una de tales realizaciones particularmente preferidas es una tioamida según la fórmula general 26.
18 
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula general 26, R^{1A} es metilo o Cl y R^{4A} es H u O-metilo. G^{1} y G^{2} se definen como antes.
Otra realización particularmente preferida es una amida según la fórmula general 27.
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula general 27, R^{1A}, R^{4A}, G^{1} y G^{2} se definen como antes.
Otra realización particularmente preferida es un compuesto según la fórmula general 28.
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula general 28, R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{16}, G^{2} e Y se definen como antes.
Otra realización particularmente preferida es un compuesto según la fórmula general 29.
21
En la fórmula general 29, R^{1A}, R^{4A}, R^{26}, A^{3}, G^{1} e Y se definen como antes.
Una realización muy preferida es un compuesto según la fórmula general 30.
22
En la fórmula general 30, R^{1A}, R^{4A}, R^{16}, R^{26}, A^{3} e Y se definen como antes.
Entre los compuestos individuales preferidos de la invención se incluyen:
4-metil-1-(N-(2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-4-on-1-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-tioprolil)perhidro-1,4-diazepina,
4-metil-1-(N-(2-metil-4-(1-metil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin-5-il-carbonil)bencilcarbamoil)-L-tioprolil)perhidro-1,4-diazepina,
yoduro de 4,4-dimetil-1-(N-(2-metil-4-(1-metil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin-5-il-carbonil)bencilcarbamoil)-L-tioprolil)perhidro-1,4-diazepinio,
4-metil-1-(N-(2-metil-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-tioprolil)perhidro-1, 4-diazepina,
4-metil-1-(N-(2-metil-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)benciloxicarbonil)-L-prolil)perhidro-1, 4-diazepina,
(4R)-N^{\alpha}-(2-cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno [3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina-N-metil-N-(2-picolil)amida, y
1-((4R)-N^{\alpha}-(2-cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolil)-4-(1-pirrolidinil)piperidina
Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados mediante manipulaciones químicas normalizadas. En general, se puede considerar que los compuestos según la fórmula general 1 constan de cuatro partes componentes:
\bullet El componente C^{1} correspondiente a G^{2}
\bullet El componente C^{2} correspondiente a la unidad de benzoílo sustituido
\bullet El componente C^{3} correspondiente a la unidad de pirrolidina
\bullet El componente C^{1} correspondiente a G^{1}.
23
Los intermedios correspondientes a estos componentes se preparan y después se ensamblan para dar el producto final. Estos cuatro componentes son:
(i) para C^{1}, una amina secundaria 
\hskip3cm
G^{2}-H
(ii) para C^{2}, un ácido benzoico sustituido 
\hskip1cm
24
(iii) para C^{3}, un derivado de prolina 
\hskip1,5cm
25
(iv) para C^{4}, una amina primaria o secundaria 
\hskip2cm
H-G^{1}
Se reconocerá que tanto el ácido benzoico sustituido para C^{2} como el derivado de prolina para C^{3} tienen dos grupos funcionales que necesitarán temporalmente protección durante el ensamblaje del compuesto final. Los principios de la protección de grupos funcionales son bien conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Chemistry" de J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; "Protective Groups in Organic Synthesis" de T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 2ª edición, John Wiley, 1991; y "Protecting Groups" de P.J. Kocienski, Georg Thierme Verlag, 1994. El grupo ácido carboxílico se protegerá usualmente en forma de un éster, tal como éster metílico, bencílico o t-butílico. La amina secundaria de la prolina y la amina primaria del ácido benzoico (cuando X^{1} = NH) se protegerán usualmente en forma de un derivado carbamato tal como carbamato de t-butilo (derivado BOC), carbamato de bencilo (CBZ o más sencillamente derivado Z) o carbamato de 9-fluorenilmetilo (derivado Fmoc). Cuando X^{1} = O la función alcohólica resultante se protegerá usualmente en forma de un éster tal como un acetato, o de un éter tal como un metoximetil-, tetrahidropiranil- o trialquilsilil-éter. Otros grupos funcionales pueden requerir protección. Por ejemplo, en el grupo G^{1} ser pueden incluir uno o más grupos amino primarios o secundarios que puedan requerir protección. En la siguiente descripción general de la metodología sintética se supone que semejante protección se utiliza cuando sea necesario.
(i) Preparación de la amina secundaria para C^{1}
Las aminas secundarias acíclicas correspondientes a HNR^{24}R^{25} son bien conocidas. Muchas son artículos comerciales. Aquellas que no lo son pueden ser preparadas conforme a métodos publicados o mediante una simple modificación de tales métodos. Algunos métodos particularmente útiles se enumeran más abajo.
a) Alquilación
26
(Este método es únicamente aplicable en los casos en los que se puede evitar la alquilación adicional).
b) Aminación reductiva
27
(donde R^{a}CHR^{b} corresponde a R^{25}).
c) Reducción de la amida
28
(donde R^{a}CH_{2} corresponde a R^{25}).
La propia amida de partida puede ser preparada mediante métodos bien conocidos.
29
Las aminas secundarias correspondientes a C^{1} donde G^{2} es un grupo según las fórmulas generales 5-9 no son generalmente asequibles comercialmente. Se pueden preparar conforme a métodos publicados, o mediante modificaciones obvias de tales métodos. Los métodos particularmente útiles se describen en: Aranapakam et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 1733; Artico et al., Farmaco. Ed. Sci. 24, 1969, 276; Artico et al., Farmaco. Ed. Sci. 32, 1977, 339; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 878; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 884; Chakrabarti et al., J. Med. Chem. 32, 1989, 2573; Chimirri et. al. Heterocycles 36, 1993, 601; Grunewald et al., J. Med. Chem. 39, 1996, 3539; Klunder et al., J. Med. Chem. 35, 1992, 1887; Liegéois et al., J. Med. Chem. 37, 1994, 519; Olagbemiro et al., J. Het. Chem. 19, 1982, 1501; Wright et al., J. Med. Chem. 23, 1980, 462; Yamamoto et al., Tet. Lett. 24, 1983, 4711; y la solicitud de patente Internacional, número de publicación WO99/06403.
(ii) Preparación del ácido benzoico sustituido para C^{2}
Los ácidos benzoicos sustituidos correspondientes a C^{2} no son generalmente artículos comerciales, pero pueden ser preparados utilizando métodos publicados o variaciones obvias de tales métodos. El principal reto es generalmente la elaboración de la funcionalidad -CH_{2}X^{1}H en la posición 4. Algunas transformaciones útiles se enumeran más abajo.
a) Bromación/Sustitución
30
b) Reacción de Sandmeyer/reducción
31
(iii) Preparación del derivado de prolina para C^{3}
Los derivados de prolina e hidroxiprolina son artículos comerciales. Otros derivados de prolina correspondientes a C^{3} pueden ser preparados conforme a los métodos expuestos por Dugave et al., Tet. Lett. 39, 1998, 1169; Petrillo et al., J. Med. Chem. 31, 1988, 1148; y Smith et al., J. Med. Chem. 31, 1988, 875.
(iv) Preparación de la amina primaria o secundaria para C^{4}
Como se ha observado en el apartado (i) anterior muchas aminas son asequibles comercialmente y otras son fácilmente accesibles utilizando química bien conocida. Las sales de amonio cuaternario pueden ser preparadas tratando una amina primaria, secundaria o terciaria con un agente alquilante en exceso.
Con los cuatro componentes, adecuadamente protegidos si fuera necesario, disponibles, el ensamblaje del compuesto final requiere la formación de tres enlaces: entre C^{1} y C^{2}, entre C^{2} y C^{3}, y entre C^{3} y C^{4}. Estas etapas de formación de enlace se pueden efectuar en cualquier orden. De ese modo, se pueden proponer las siguientes secuencias.
\quad
C^{1} + C^{2} \rightarrow C^{1}C^{2} \rightarrow C^{1}C^{2}C^{3} \rightarrow C^{1}C^{2}C^{3}C^{4}
\quad
C^{3} + C^{4} \rightarrow C^{3}C^{4} \rightarrow C^{2}C^{3}C^{4} \rightarrow C^{1}C^{2}C^{3}C^{4}
\quad
C^{2} + C^{3} \rightarrow C^{2}C^{3} \rightarrow C^{2}C^{3}C^{4} \rightarrow C^{1}C^{2}C^{3}C^{4}
\quad
C^{2} + C^{3} \rightarrow C^{2}C^{3} \rightarrow C^{1}C^{2}C^{3} \rightarrow C^{1}C^{2}C^{3}C^{4}
\quad
C^{1} + C^{2} \rightarrow C^{1}C^{2}; C^{3} + C^{4} \rightarrow C^{3}C^{4}; C^{1}C^{2} + C^{3}C^{4} \rightarrow C^{1}C^{2}C^{3}C^{4}
(i) Formación del enlace C^{1}-C^{2}
En enlace entre C^{1} y C^{2} es un enlace amida sencillo. La química para formar tales enlace a partir de un ácido carboxílico y una amina secundaria es bien conocida en la técnica de la síntesis orgánica, y concretamente en el campo de la síntesis de péptidos. El ácido carboxílico puede ser convertido en una especie más reactiva tal como un cloruro de ácido (utilizando, por ejemplo cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo) o un anhídrido mixto (utilizando cloroformiato de isobutilo). Esta especie reactiva se añade después a la amina secundaria en un disolvente adecuado, generalmente un disolvente aprótico tal como diclorometano o dimetilformamida, en presencia de una base tal como trietilamina o 4-dimetilaminopiridina, y se deja que la reacción prosiga a la temperatura ambiente entre -20ºC y el punto de ebullición del disolvente. La elección de la temperatura y el tiempo concedido para la reacción dependerán de la reactividad de los dos componentes.
Alternativamente, el ácido carboxílico y la amina secundaria pueden ser mezclados en un disolvente adecuado como antes, opcionalmente en presencia de una base, y de un agente condensante añadido. Entre los agentes condensantes adecuados se incluyen carbodiimidas, tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC) y N-etil-N'-dimetilaminopropilcarbodiimida (EDC, también WSCDI para la carbodiimida soluble en agua), reactivos de fósforo tales como hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tris-dimetilaminofosfonio (BOP), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP®) y hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP®), y ureas tales como hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU).
(ii) Formación del enlace C^{2}-C^{3}
El enlace entre C^{2} y C_{3} es un carbamato (cuando X^{1} = O) o una urea (cuando X^{1} = NH). La primera etapa en la formación de este enlace consiste generalmente en hacer reaccionar el derivado de prolina con fosgeno o un equivalente a fosgeno tal como cloroformiato de triclorometilo, bis(triclorometil)carbonato o carbonildiimidazol. De nuevo, se utilizarán generalmente un disolvente aprótico y una base amínica terciaria. Usualmente no se aísla el intermedio formado en esta etapa. Se añade el alcohol (X^{1} = O) o la amina (X^{1} = NH) y se permite continuar la reacción, formando directamente el carbamato o la urea. Como alternativa, cuando X^{1} = NH el intermedio reactivo se puede formar mediante la reacción de C^{2} añadiendo el equivalente a fosgeno y la prolina en la segunda parte de la síntesis.
(iii) Formación del enlace C^{3}-C^{4}
Cuando Y = O, el enlace entre C^{3} y C^{2} es un enlace amida sencillo, y se puede formar mediante los métodos descritos antes para la formación del enlace C^{1}-C^{2}. Cuando Y = S, el enlace es una tioamida. Esta se prepara generalmente formando primero la amida sencilla y tratando ésta después con reactivo de Lawesson (2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro).
Los compuestos según la presente invención son útiles en la terapia humana y animal. Cuando se utilizan de este modo, se formularán generalmente de una manera apropiada. Así, un segundo aspecto de la presente invención es una formulación farmacéutica que incluye un compuesto como se ha descrito antes como ingrediente activo. Un tercer aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto según el primer aspecto en la elaboración de semejante composición.
La composición según la presente invención puede ser presentada en cualquier forma que sea conocida en la técnica. Por ejemplo, la formulación puede ser presentada en forma de una tableta, cápsula, supositorio, crema, solución o suspensión, o en una forma más compleja tal como un parche adhesivo. En la formulación se incluirán generalmente uno o más excipientes, tales como diluyentes, agentes para conferir volumen, agentes aglutinantes, dispersantes, disolventes, conservantes, agentes aromatizantes y similares. Cuando la formulación es presentada en forma de una tableta o cápsula entre los excipientes se pueden incluir opcionalmente uno o más agentes para controlar la liberación de la especie activa, por ejemplo un recubrimiento de un polímero que sea insoluble a bajo pH pero soluble a pH neutro o elevado. Semejante recubrimiento (conocido como "recubrimiento entérico") evita la liberación del agente activo en el estómago pero permite su liberación en los intestinos. En la formulación también se pueden incluir una o más especies farmacológicamente activas. Preferiblemente en la formulación no se incluyen tales agentes activos adicionales.
En aspectos adicionales, la presente invención comprende el uso de tales composiciones, y por tanto de los compuestos de la invención, en la terapia humana y animal, y los métodos de tratamiento que implican semejante uso de las composiciones y compuestos. Los compuestos de la presente invención son agonistas potentes y selectivos del receptor de oxitocina, y de este modo las composiciones son útiles en el tratamiento de las afecciones para las que la inadecuada actividad de tipo oxitocina está implicada en la patofisiología. Entre tales afecciones se incluyen, pero no están limitadas a: trastornos sexuales tales como la disfunción eréctil masculina y los trastornos eyaculatorios, la disfunción sexual femenina, el cáncer de próstata, mama, ovario y huesos, la osteoporosis, la hiperplasia prostática benigna, la hemorragia post-parto, y la depresión. La composición puede ser utilizada también para inducir el parto o la liberación de la placenta, para disminuir la presión sanguínea arterial, para disminuir las respuestas exageradas al estrés y para incrementar el umbral nociceptivo.
En una realización preferida, la composición se utiliza para tratar la disfunción sexual masculina o femenina, y más preferiblemente la disfunción eréctil.
Cuando se utilizan como agentes terapéuticos, las composiciones de la presente invención pueden ser administradas mediante una ruta apropiada que sea conocida en la técnica. Por ejemplo, pueden ser administradas por las rutas oral, bucal, sublingual, rectal, intravaginal, nasal, pulmonar o transdérmica. Alternativamente, pueden ser administradas mediante inyección, incluyendo la inyección intravenosa, subcutánea e intramuscular. La cantidad administrada será determinada por el médico que atienda tomando en consideración todos los factores apropiados. Generalmente una dosis sencilla comprenderá entre 0,1 mg y 1.000 mg, preferiblemente entre 1 mg y 250 mg, de compuesto activo. La dosis puede ser administrada en una sola ocasión o repetidamente. Cuando se administra repetidamente, puede ser administrada a intervalos, por ejemplo de una, dos o tres veces al día, o cuando se requiera, según la afección que siendo tratada.
Para el tratamiento a largo plazo una alternativa a la repetida dosificación puede ser la administración de una forma de depósito. Para este método de administración el agente activo es introducido generalmente en una matriz de polímero biodegradable, tal como un copolímero de ácidos láctico y glicólico, y la formulación es administrada s.c. o i.m. para formar un depósito desde el cual el agente activo va a ser liberado a medida que se degrade el polímero.
La descripción anterior es ilustrada adicionalmente en los siguientes ejemplos, que tienen la finalidad de demostrar la aplicación de la invención pero no limitan el alcance de la misma.
Ejemplos
Se han utilizado las siguientes abreviaturas:
Bu
butilo - los restos alquílicos pueden ser nombrados como n (normal, esto es no ramificado), i (iso) y t (terciario)
DIEA
N,N-diisopropiletilamina
DMF
dimetilformamida
Et
etilo
HOBt
1-hidroxibenzotriazol
HPLC
cromatografía de líquidos de alta presión
hr
hora(s)
Me
metilo
MS
espectro de masas
NMR
espectro de resonancia magnética nuclear
OVA
análogo de ornitin-vasotocina
pet.eter
éter de petróleo con un punto de ebullición en el intervalo de 60-80ºC
Ph
fenilo
Pn
pentilo
Pr
propilo
RT
temperatura ambiente
THF
tetrahidrofurano
WSCD
carbodiimida soluble en agua hidrocloruro de (N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
En los Ejemplos 1-10 se describe la síntesis de intermedios. Los compuestos según la presente invención se describen en los Ejemplos 11 a 105.
Ejemplo 1 1-Bencil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepina
32
1A: 5-Amino-1-bencilpirazolo-4-carboxilato de etilo
Se añadió dihidrocloruro de bencilhidrazina (4,29 g, 22 mmoles) a una solución de (etoximetilen)cianoacetato de etilo (3,38 g, 20 mmoles) y trietilamina (6,15 ml, 44 mmoles, 2 equiv.) en etanol (40 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 hr. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente pet. eter al 60%/acetato de etilo al 40%) para rendir un sólido de color amarillo claro identificado como 5-amino-1-bencilpirazolo-4-carboxilato de etilo (4,3 g, 88%).
1B: 1-Bencil-5-(2'-nitrofenilamino)pirazolo-4-carboxilato de etilo
Se añadió en porciones hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 520 mg, 13 mmoles) a una solución de 5-amino-1-bencilpirazolo-4-carboxilato de etilo (2,2 g, 9 mmoles) en THF anhidro (30 ml) a 0ºC. La mezcla se dejó templando a la temperatura ambiente y se agitó durante dos hr, después se añadió 1-fluoro-2-nitrobenceno (1,26 g, 9 mmoles) y la suspensión de color púrpura oscuro resultante se agitó a RT durante 18 horas. Se añadió KHSO_{4} 1 M para sofocar la reacción y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con KHSO_{4}, NaHCO_{3} sat. y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente pet. eter al 75%/acetato de etilo al 25%) para rendir 1-bencil-5-(2'-nitrofenilamino)pirazolo-4-carboxilato de etilo (2,5 g, 76%).
MS [M+H]^{+} 366,8.
1C: 5-(2'-Aminofenilamino)-1-bencilpirazolo-4-carboxilato de etilo
Se disolvió 1-bencil-5-(2'-nitrofenilamino)pirazolo-4-carboxilato de etilo (2,5 g, 6,8 mmoles) en acetato de etilo/etanol (1:1, 100 ml) y se hidrogenó sobre catalizador de Pd/C al 10% durante 70 minutos. La mezcla se filtró a través de un agente de filtración de Celite® y el producto filtrado se concentró a vacío para dar un sólido de color blanco identificado como 5-(2'-aminofenilamino)-1-bencilpirazolo-4-carboxilato de etilo (1,5 g, 86%).
MS [M+H]^{+} 337,2.
1D: 1-Bencil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzo-diazepin-4(5H)-ona
Una solución de 5-(2'-aminofenilamino)-1-bencilpirazol-4-carboxilato de etilo (1,75 g, 5,2 mmoles) en ácido acético/2-propanol (1:9, 40 ml) se calentó a reflujo durante 3 días. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno para dar un sólido de color blanquecino que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente pet. eter al 35%/acetato de etilo al 65%) para rendir un sólido de color blanco identificado como 1-bencil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzo-diazepin-4(5H)-ona (780 mg, 52%).
1E: 1-Bencil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzo-diazepina
Se añadió en porciones LiAlH_{4} (365 mg, 10 mmoles) a una suspensión de 1-bencil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin-4(5H)-ona (780 mg, 2,7 mmoles) en THF anhidro (15 ml) a 0ºC a lo largo de 10 minutos. La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 18 hr, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió una porción adicional de LiAlH_{4} (90 mg, 2,5 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió a 0ºC, se añadió gota a gota una solución de amoníaco al 35% (1 ml) a lo largo de 10 minutos y la mezcla se agitó a RT durante 1 hora. La suspensión resultante se filtró a través de un agente de filtración de Celite® y el producto filtrado se concentró a vacío para dar un sólido de color blanco identificado como 1-bencil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepina (450 mg, 60%).
MS [M+H]^{+} 276,9.
Ejemplo 2 1-Metil-4,10-dihidropirazolo[4,5-c]pirido[2,3-b][1,4]diazepina
33
2A: 1-Metil-2-(3'-nitro-2'-piridilamino)pirazolo-4-carboxilato de etilo
Se añadió en porciones hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 600 mg, 15 mmoles) a una solución de 5-amino-1-metilpirazolo-4-carboxilato de etilo (1,69 g, 10 mmoles) en THF anhidro (15 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó durante dos hr a RT, después se añadió 1-cloro-3-nitropiridina (1,58 g, 10 mmoles) y la suspensión de color púrpura oscuro resultante se agitó a RT durante 18 horas. Se añadió KHSO_{4} 1 M para sofocar la reacción y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con KHSO_{4}, NaHCO_{3} sat. y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente pet. eter al 30%/acetato de etilo al 70%) para dar 1-metil-2-(3'-nitro-2'-piridilamino)pirazolo-4-carboxilato de etilo (1,95 g, 67%).
MS [M+H]^{+} 292,0.
2B: 2-(3'-amino-2'-piridilamino)-1-metilpirazolo-4-carboxilato de etilo
Una solución de 1-metil-2-(3'-nitro-2'-piridilamino)pirazolo-4-carboxilato de etilo (1,95 g, 6,7 mmoles) en etanol (100 ml) se hidrogenó sobre un catalizador de Pd/C al 10% durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un agente de filtración de Celite® y el producto filtrado se concentró a vacío para dar un sólido de color blanco identificado como 2-(3'-amino-2'-piridilamino)-1-metilpirazolo-4-carboxilato de etilo (1,5 g, 86%).
2C: 1-Metil-4,10-dihidropirazolo[4,5-c]pirido[2,3-b][1,4]diazepin-4(5H)-ona
Una solución de 2-(3'-amino-2'-piridilamino)-1-metilpirazolo-4-carboxilato de etilo (1,5 g, 5,75 mmoles) en ácido acético/2-propanol (1:9, 50 ml) se calentó a reflujo durante 3 días. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno. El residuo se purificó mediante recristalización en etanol y después se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente cloroformo al 95%/metanol al 4%/ácido acético al 1%) para dar un sólido de color blanco identificado como 1-metil-4,10-dihidropirazolo[4,5-c]pirido[2,3-b][1,4]diazepin-4(5H)-ona (560 mg, 45%).
2D: 1-Metil-4,10-dihidropirazolo[4,5-c]pirido[2,3-b][1,4]diazepina
Se añadió en porciones LiAlH_{4} (365 mg, 10 mmoles) a una suspensión de 1-metil-4,10-dihidropirazolo[4,5-c]pirido[2,3-b][1,4]diazepin-4(5H)-ona (560 mg, 2,6 mmoles) en THF anhidro (30 ml) a 0ºC a lo largo de 10 minutos. La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 18 hr. La reacción se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota una solución de amoníaco al 35% (1 ml) a lo largo de 10 minutos, después la mezcla se agitó a RT durante 1 hora. La suspensión resultante se filtró a través de un agente de filtración de Celite® y el producto filtrado se concentró a vacío para dar un sólido de color blanco identificado como 1-metil-4,10-dihidropirazolo[4,5-c]pirido[2,3-b][1,4]diazepina (410 mg, 78%).
MS [M+H]^{+} 202, 1.
Ejemplo 3 N-Metil-N-(2-picolil)carbamato de t-butilo
34
Se añadió dicarbonato de di-t-butilo (546 mg, 2,5 mmoles) a una solución enfriada con hielo de 2-(aminometil)piridina (260 mg, 2,4 mmoles) y trietilamina (340 \mul, 2,4 mmoles) en diclorometano (10 ml). La solución se agitó a RT durante 2 hr y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en THF anhidro (10 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 200 mg, 3 mmoles), la mezcla se agitó durante 30 minutos, y después se añadió yodometano (186 \mul, 3 mmoles). La suspensión resultante se agitó a RT durante 18 horas. La reacción se sofocó con agua y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente, cloroformo al 98%/metanol al 2%) para dar una goma de color amarillo identificada como N-metil-N-(2-picolil)carbamato de t-butilo (100 mg, 19%).
Ejemplo 4 4-Aminometil-3-clorobenzoato de t-butilo
35
4A: 3-Cloro-4-metilbenzoato de t-butilo
Se añadió cloruro de tionilo (11 ml, 150 mmoles) a una suspensión de ácido 3-cloro-4-metilbenzoico (5,12 g, 30 mmoles) en tolueno (25 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 hr. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno tres veces, después se disolvió en THF anhidro (40 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió t-butóxido de litio (2,4 g, 30 mmoles) y la mezcla se agitó a RT durante 3 días. Se añadió agua (5 ml) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con KHSO_{4} 0,3 M, NaHCO_{3} sat. y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar una goma de color amarillo claro identificada como 3-cloro-4-metilbenzoato de t-butilo (5,4 g, 79%).
4B: 4-Bromometil-3-clorobenzoato de t-butilo
Se añadieron N-bromosuccinimida (4,27 g, 24 mmoles) y 2,2'-azo-bis(2-metilpropionitrilo) (394 mg, 2,4 mmoles) a una solución de 3-cloro-4-metilbenzoato de t-butilo (5,4 g, 23,8 mmoles) en tetracloruro de carbono (75 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 hr. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente, pet. eter al 95%/acetato de etilo al 5%) para dar un sólido de color blanco identificado como 4-bromometil-3-clorobenzoato de t-butilo (5,7 g, 78%).
4C: 4-Aminometil-3-clorobenzoato de t-butilo
Se saturó etanol (100 ml) con amoníaco, después se añadió 4-bromometil-3-clorobenzoato de t-butilo (5,7 g, 18,7 mmoles) y la mezcla se agitó a RT durante 2 hr. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se trituró con éter dietílico para dar un sólido de color blanco identificado como 4-aminometil-3-clorobenzoato de t-butilo (4,1 g, 91%).
Ejemplo 5 Ácido 4-(t-butiloxicarbonilaminometil)-3-clorobenzoico
36
5A: 4-Bromometil-3-clorobenzoato de metilo
A una solución de 3-cloro-4-metilbenzoato de metilo (5,0 g, 27,1 mmoles) en tetracloruro de carbono (50 ml) se añadieron N-bromosuccinimida (5,8 g, 32,0 mmoles) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (0,442 g, 2,70 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas, después se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente, pet. eter \rightarrow acetato de etilo al 5%/pet. eter al 95%) para dar un aceite identificado como 4-bromometil-3-clorobenzoato de metilo (5,96 g, 84%).
5B: Ácido 4-(t-butoxicarbonilamino)-3-clorobenzoico
A una solución saturada de amoníaco en etanol (170 ml) se añadió 4-bromometil-3-clorobenzoato de metilo del Ejemplo 5A (5,5 g, 20,9 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr y después se concentró a vacío. El residuo se trituró con éter dietílico y los cristales de color blanco resultantes se separaron mediante filtración y se lavaron con más éter dietílico. A una solución de este sólido en agua (100 ml) se añadieron soluciones de dicarbonato de di-t-butilo (5,0 g, 23,0 mmoles en dioxano (100 ml) e hidróxido de sodio (1,86 g, 46,0 mmoles) en agua (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se concentró a vacío. El residuo acuoso se aciduló con ácido cítrico y se extrajo con cloroformo/2-propanol. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío para dar un sólido de color blanco identificado como ácido 4-(t-butoxicarbonilamino)-3-clorobenzoico (2,8 g, 67%).
Ejemplo 6 Ácido 4-(t-butiloxicarbonilaminometil)-3-nitrobenzoico
37
Se hizo reaccionar ácido 4-bromometil-3-nitrobenzoico (4,75 g, 18,2 mmoles) siguiendo el método del Ejemplo 5B para dar un sólido de color amarillo identificado como ácido 4-(t-butiloxicarbonilaminometil)-3-nitrobenzoico (2,6 g, 49%).
Ejemplo 7 Ácido 4-ciano-3-metilbenzoico
38
A una solución de 4-bromo-2-metilbenzonitrilo (2,0 g, 10,2 mmoles) en THF (100 ml) a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota una solución 2,5 M de n-butil litio 2,5 M (4,48 ml, 11,2 mmoles). La mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora y después se vertió sobre dióxido de carbono sólido (5 g) en THF (50 ml). La mezcla se dejó templando a la temperatura ambiente. Se añadió agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 veces). La capa acuosa se aciduló mediante la adición de HCl concentrado y se extrajo con cloroformo (3 veces). Los extractos en cloroformo combinados se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío para dar un sólido de color blanco identificado como ácido 4-ciano-3-metilbenzoico (1,2 g, 73%).
Ejemplo 8 Ácido 4-ciano-2-metilbenzoico
39
Se hizo reaccionar 4-bromo-3-metilbenzonitrilo (2,0 g, 10,2 mmoles) siguiendo el método del Ejemplo 7. El producto se trituró con hexano para dar un sólido de color amarillo identificado como ácido 4-ciano-2-metilbenzoico (0,96 g, 59%).
Ejemplo 9 Ácido 4-(t-butoxicarbonilaminometil)-2-fluorobenzoico
40
9A: Ácido 2-fluoro-4-metilbenzoico
Se hizo reaccionar 4-bromo-3-fluorotolueno (8,33 g, 44,07 mmoles) siguiendo el método del Ejemplo 7 para dar un sólido de color blanco identificado como ácido 2-fluoro-4-metilbenzoico (4,89 g, 72%).
9B: 2-Fluoro-4-metilbenzoato de metilo
A una solución de ácido 2-fluoro-4-metilbenzoico (6,04 g, 39,18 mmoles) en tolueno (80 ml) se añadió cloruro de tionilo (65 ml, 89,11 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 horas, se enfrió y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (50 ml) y se añadió metanol (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas y después se concentró a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (100 ml), se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío para dar un sólido identificado como 2-fluoro-4-metilbenzoato de metilo (5,07 g, 77%).
9C: 4-Bromometil-2-fluorobenzoato de metilo
Se hizo reaccionar 2-fluoro-4-metilbenzoato de metilo (5,07 g, 30,16 mmoles) siguiendo el método del Ejemplo 5A. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice (eluyente, acetato de etilo al 20%/pet. eter al 80%) para dar un aceite identificado como 4-bromometil-2-fluorobenzoato de metilo (5,9 g, 80%).
9D: Ácido 4-(t-butiloxicarbonilaminometil)-2-fluorobenzoico
Se hizo reaccionar 4-bromometil-2-fluorobenzoato de metilo (5,9 g, 24,13 mmoles) siguiendo el método del Ejemplo 5B. El producto se recristalizó en dioxano/pet. eter para dar cristales de color blanco identificados como ácido 4-(t-butiloxicarbonilaminometil)-2-fluorobenzoico (2,46 g, 38%).
Ejemplo 10 Ácido 4-ciano-3,5-dimetilbenzoico
41
10A: 4-Bromo-2,6-dimetilbenzonitrilo
Se recogió 4-bromo-2,6-dimetilanilina (4,49 g, 22,4 mmoles) en agua (25 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (8,0 ml). La mezcla se sometió a sonicación para formar una suspensión fina y después se enfrió a 0ºC. Después se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (1,67 g, 24,2 mmoles) en agua (5 ml) para mantener la temperatura de la mezcla de reacción entre 0 y 5ºC. La mezcla se agitó a 0-5ºC durante 30 minutos y después se neutralizó mediante la adición de bicarbonato de sodio sólido. La solución resultante se añadió después en porciones a una solución de cianuro de cobre (2,42 g, 27,0 mmoles) y cianuro de potasio (3,65 g, 56,1 mmoles) en agua (25 ml) a 70ºC. La mezcla se agitó a 70ºC durante 30 minutos, se dejó enfriar y después se extrajo con tolueno (2 veces). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron MgSO_{4}, y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice (eluyente, acetato de etilo al 5%/pet. eter al 95%) para dar un sólido identificado como 4-bromo-2,6-dimetilbenzonitrilo (3,2 g, 68%).
10B: Ácido 4-ciano-3,5-dimetilbenzoico
Se hizo reaccionar 4-bromo-2,6-dimetilbenzonitrilo (3,20 g, 15,2 mmoles) siguiendo el método del Ejemplo 7 para dar un sólido de color tostado identificado como ácido 4-ciano-3,5-dimetilbenzoico (1,5 g, 56%).
Ejemplo 11 4-Metil-1-(N-(2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-4-on-1-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-tioprolil)perhidro-1,4-diazepina
42
43 
\vskip1.000000\baselineskip
11A: 1-(N-Benciloxicarbonil-L-prolil)-4-(t-butiloxicarbonil)perhidro-1,4-diazepina
Se añadieron HOBt (3,04 g, 20 mmoles), WSCD (5,3 g, 26 mmoles) y N-benciloxicarbonil-1-prolina (4,7 g, 18,8 mmoles) a una solución de homopiperazin-1-carboxilato de t-butilo (3,8 g, 18,8 mmoles) y trietilamina (5,4 ml, 37,6 mmoles) en diclorometano (100 ml) a 0ºC. La solución resultante se agitó a RT durante 18 hr. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con NaHCO_{3} sat. y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para dar una goma de color amarillo claro identificada como 1-(N-benciloxicarbonil-L-prolil)-4-(t-butiloxicarbonil)-perhidro-1,4-diazepina (8,1 g, 100%).
11B: 1-(N-Benciloxicarbonil-L-tioprolil)-4-(t-butiloxicarbonil)perhidro-1,4-diazepina
Se añadió reactivo de Lawesson (6,79 g, 16,8 mmoles) a una solución de 1-(N-benciloxicarbonil-L-prolil)-4-(t-butiloxicarbonil)-perhidro-1,4-diazepina (12 g, 28 mmoles) en tolueno (200 ml) y se agitó a 90ºC durante 1 hora, después a 85ºC durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente, cloroformo al 98%/metanol al 2%) para dar 1-(N-benciloxicarbonil-L-tioprolil)-4-(t-butiloxicarbonil)-perhidro-1,4-diazepina (8,4 g, 67%).
MS [M+H]^{+} 447,3.
11C: 1-(N-Benciloxicarbonil-L-tioprolil)-4-metilperhidro-1,4-diazepina
Una solución de 1-(N-benciloxicarbonil-L-tioprolil)-4-(t-butiloxicarbonil)-perhidro-1,4-diazepina (8,4 g, 18,1 mmoles) en HCl/dioxano 4 N (20 ml) se agitó a RT durante 35 minutos. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno. La goma resultante se disolvió en ácido acético/metanol (1:9, 100 ml) y se agitó a 0ºC. Se añadió formaldehído (solución al 20%, 8,4 ml, 56 mmoles), la solución se agitó durante 20 minutos, después se añadió cianoborohidruro de sodio (2,35 g, 37 mmoles) y la solución se agitó a RT durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente, cloroformo al 96%/metanol al 3%/trietilamina al 1%) para dar una goma incolora identificada como (6,56 g, 97%).
MS [M+H]^{+} 362,2.
11D: 4-Metil-1-L-tioprolilperhidro-1,4-diazepina
Se disolvió 1-(N-benciloxicarbonil-L-tioprolil)-4-metilperhidro-1,4-diazepina (3 g, 8,3 mmoles) en HBr/ácido acético al 30% enfriado con hielo (20 ml). La solución de color pardo resultante se agitó a RT durante 3 horas, el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno. Se añadió NaHCO_{3} sat. (100 ml) hasta que la solución mostró un pH>8. La solución se lavó con éter dietílico (2 x 40 ml), después se evaporó a vacío y se sometió a destilación azeotrópica con tolueno. El sólido resultante se extrajo con cloroformo caliente (3 x 100 ml) y el disolvente se eliminó a vacío para rendir una goma de color pardo identificada como 4-metil-1-L-tioprolilperhidro-1,4-diazepina (1,72 g, 91%).
MS [M+H]^{+} 228,1.
11E: 1-(4-Ciano-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-4-ona
Se añadió cloruro de tionilo (0,4 ml, 6,0 mmoles) a una suspensión de ácido 4-ciano-3-metilbenzoico (322 mg, 2,0 mmoles) en tolueno (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 90 minutos, después se enfrió a RT y se concentró a vacío. El residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno, después se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió a una suspensión de 2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-2-ona (324 mg, 2,0 mmoles) y trietilamina (280 \mul, 2,0 mmoles) en diclorometano (3 ml). La mezcla se agitó durante la noche a RT, después se concentró a vacío. El residuo se repartió entre diclorometano y HSO_{4} 0,3 M. La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} sat. y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar un sólido de color rojo identificado como 1-(4-ciano-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-4-ona (600 mg, 98%).
11F: 1-(4-Aminometil-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-4-ona
Se añadió en porciones borohidruro de sodio (734 mg, 19,3 mmoles) a una suspensión enfriada con hielo de 1-(4-ciano-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-4-ona (590 mg, 1,93 mmoles) y CoCl_{2}\cdot6H_{2}O (920 mg, 3,86 mmoles) en metanol (10 ml). La mezcla se agitó a RT durante 1 hora, después se sofocó con HCl 1 M y se concentró a vacío. El residuo acuoso se diluyó con HCl 1M (50 ml) y se filtró a través de un agente de filtración de Celite®. El producto filtrado se lavó con éter dietílico (2 x 50 ml), después se alcalinizó con NaOH 4 M y se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para dar un sólido de color amarillo claro identificado como 1-(4-aminometil-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-4-ona (300 mg, 50%).
11G: 4-Metil-1-(N-(2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-4-on-1-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-tioprolil)perhidro-1,4-diazepina
Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (18 mg, 0,11 mmoles) a una solución de 1-(4-aminometil-3-metilbenzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-4-ona (31 mg, 0,1 mmoles) y DIEA (54 \mul, 0,3 mmoles) en DMF (2 ml) en gas nitrógeno y la solución se agitó a RT durante 1 hr. Se añadió una solución de 4-metil-1-L-tioprolilperhidro-1,4-diazepina (22,7 mg, 0,1 mmoles) y DIEA (54 \mul, 0,3 mmoles) en DMF (2 ml) y la solución se agitó a RT durante 18 horas en gas nitrógeno. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (eluyente, cloroformo 97%/metanol al 2%/trietilamina al 1%) para dar un sólido de color blanco identificado como 4-metil-1-(N-(2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-4-on-1-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-tioprolil)perhidro-1,4-diazepina (17 mg, 30%).
MS [M+H]^{+} 563,2.
Ejemplo 12 4-Metil-1-(N-(2-metil-4-(1-metil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin-5-ilcarbonil)-bencilcarbamoil)-L-tioprolil)perhidro-1,4-diazepina 
\vskip1.000000\baselineskip
44
12A: 5-(4-Ciano-3-metilbenzoil)-1-metil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepina
Se añadió cloruro de tionilo (1,8 ml, 27 mmoles) a una suspensión de ácido 4-ciano-3-metilbenzoico (1,29 g, 8,0 mmoles) en tolueno (25 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 hr., después se enfrió a RT y se concentró a vacío. El residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno, después se disolvió en diclorometano (10 ml) y se añadió a una suspensión de 1-metil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepina (1,6 g, 8 mmoles) y trietilamina (1,4 ml, 10 mmoles) en diclorometano (15 ml). La mezcla se agitó durante la noche a RT, después se concentró a vacío. El residuo se repartió entre cloroformo y KHSO_{4} 0,3 M. La fase acuosa se extrajo con cloroformo/2-propanol (80:20). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} sat. y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (eluyente, cloroformo 95%/metanol al 5%) para dar un sólido de color amarillo claro identificado como 5-(4-ciano-3-metilbenzoil)-1-metil-4,10-dihidropirazolo-[5,4-b][1,5]benzodiazepina (2,4 g, 87%).
12B: 5-(4-Aminometil-3-metilbenzoil)-1-metil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepina
Se añadió en porciones borohidruro de sodio (1,27 g, 33,5 mmoles) a una suspensión enfriada con hielo de 5-(4-ciano-3-metilbenzoil)-1-metil-4,10-dihidropirazolo-[5,4-b] [1,5]benzodiazepina (1,15 g, 3,35 mmoles) y CoCl_{2}\cdot6H_{2}O (1,59 g, 3,35 mmoles) en metanol (35 ml). La mezcla se agitó a RT durante 1 hora, después se sofocó con KHSO_{4} 1 M y se concentró a vacío. El residuo acuoso se diluyó con KHSO_{4} 1M (40 ml) y se filtró a través de un agente de filtración de Celite®. El producto filtrado se lavó con éter dietílico (2 x 50 ml), después se alcalinizó con NaOH 2 M y se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml). La fase orgánica se seco sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar un sólido de color pardo claro identificado como 5-(4-aminometil-3-metilbenzoil)-1-metil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepina (745 mg, 64%).
12C: 4-Metil-1-(N-(2-metil-4-(1-metil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin-5-ilcarbonil)-bencilcarbamoil)-L-tioprolil)perhidro-1,4-diazepina
Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (267 mg, 1m65 mmoles) a una solución de 5-(4-aminometil-3-metilbenzoil)-1-metil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepina (520 mg, 1,5 mmoles) y DIEA (276 \mul, 1,5 mmoles) en DMF (10 ml) en gas nitrógeno y la solución se agitó a RT durante 1 hr. Se añadió una solución de 4-metil-1-L-tioprolilperhidro-1,4-diazepina (374 mg, 1,65 mmoles) y DIEA (276 \mul, 1,5 mmoles) en DMF (10 ml) y la solución resultante se agitó a RT durante 18 horas en gas nitrógeno. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente, cloroformo al 96%/metanol al 3%/trietilamina al 1%, después cloroformo al 92%/metanol al 6%/trietilamina al 2% para rendir un sólido de color crema identificado como 4-metil-1-(N-(2-metil-4-(1-metil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin-5-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-tioprolil)perhidro-1,4-diazepina (568 mg, 63%).
NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,91-2,77 (18H, m), 3,33-3,43 (2H, m), 3,62-3,64 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,75-3,95 (3H, m), 4,11-4,29 (2H, m), 4,55-4,57 (1H, m), 5,05-5,06 (1H, m), 5,85-5,91 (1H, m), 6,65-6,77 (3H, m), 6,94-6,98 (4H, m), 7,21-7,24 (1H, m) ppm.
Ejemplo 13 Yoduro de 4,4-dimetil-1-(N-(2-metil-4-(1-metil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin-5-ilcarbonil)-bencilcarbamoil)-L-tioprolil)perhidro-1,4-diazepinio
45 
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Se añadió yodometano (13,9 mg, 6,1 \mul, 0,098 mmoles) a una solución de 4-metil-1-(N-(2-metil-4-(1-metil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin-5-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-1-tioprolil)perhidro-1,4-diazepina (30 mg, 0,049 mmoles) en THF (10 ml) y la mezcla se agitó a RT durante 4 hr. El sólido resultante se recogió y se disolvió en agua (5 ml). La solución se lavó con acetato de etilo (2 x 10 ml) y se liofilizó para dar un sólido de color blanco identificado como 4,4-dimetil-1-(N-(2-metil-4-(1-metil-4,10-dihidropirazolo-[5,4-b][1,5]benzodiazepin-5-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-tioprolil)perhidro-1,4-diazepinio (29 mg, 79,6%).
MS [M]^{+} 615,3.
Ejemplo 14 4-Metil-1-(N-(2-metil-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-tioprolil)perhidro-1,4-diazepina 
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46 
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Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (20 mg, 0,12 mmoles) a una solución de 4-(4-aminometil-3-metilbenzoil)-5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepina (36 mg, 0,1 mmoles) y DIEA (50 \mul, 0,3 mmoles) en DMF (10 ml) en gas nitrógeno y la solución se agitó a RT durante 1 hora. Se añadió una solución de 4-metil-1-L-tioprolilperhidro-1,4-diazepina (34 mg, 0,15 mmoles) y DIEA (50 \mul, 0,3 mmoles) en DMF (10 ml) y la solución resultante se agitó a RT durante 18 horas en gas nitrógeno. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente, cloroformo 96%/metanol al 3%, trietilamina al 1%) y después mediante HPLC semipreparativa (columna Vydac C_{18}; TFA/acetonitrilo al 1% en TFA/agua al 0,1% 30% \rightarrow 80% a lo largo de 40 minutos a 6 ml/min). Las fracciones que contenían producto se reunieron y se liofilizaron para dar un sólido de color blanco identificado como trifluoroacetato de 4-metil-1-(N-(2-metil-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-tioprolil)-perhidro-1,4-diazepina (17 mg, 25%).
NMR (270 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,79-2,32 (10H, m), 2,71-2,99 (5H, m), 3,40-3,91 (10H, m), 4,26-4,53 (3H, m), 4,86-5,10 (2H, m), 6,27-6,28 (1H, m), 6,79-6,81 (1H, m), 7,13-7,41 (3H, m) ppm.
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(Ejemplo pasa a página siguiente)
Ejemplo 15 4-Metil-1-(N-(2-metil-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]diazepin-4-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-prolil)perhidro-1,4-diazepina
47
15A: 4-(4-Carboxi-3-metilbenzoil)-5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepina
Una suspensión de 4-(4-ciano-3-metilbenzoil)-5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepina (1 g, 3,3 mmoles) en ácido sulfúrico conc./agua (1:1, 30 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. La solución resultante se enfrió a RT, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con cloroformo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con NaHCO_{3} sat. (2 x 20 ml). Los extractos acuosos combinados se acidularon con HSO_{4} y se extrajo con cloroformo (3 x 20 ml). Estos extractos en cloroformo se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para dar un sólido de color pardo claro identificado como 4-(4-carboxi-3-metilbenzoil)-5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepina (225 mg, 23%).
15B: 4-(4-Hidroximetil-3-metilbenzoil)-5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepina
Se añadió cloroformiato de isobutilo (250 \mul, 2 mmoles) a una solución de 4-(4-carboxi-3-metilbenzoil)-5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepina (470 mg, 1,48 mmoles) y N-metilmorfolina (230 \mul, 2,1 mmoles) en THF (15 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 1 hr. La suspensión resultante se filtró y el producto filtrado se añadió a una solución de borohidruro de sodio (131 mg, 3,45 mmoles) en agua (15 ml) a 0ºC. La solución se agitó a RT durante 2 horas, después se añadió NH_{4}Cl sat. (5 ml) y el THF se eliminó a vacío. La solución restante se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para dar un sólido de color pardo claro identificado como 4-(4-hidroximetil-3-metilbenzoil)-5,6,7,8-tetrahidrotieno-[3,2-b]azepina (330 mg, 74%).
15C: 4-(4-(1-Imidazolocarboniloximetil)-3-metilbenzoil)-5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepina
Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (36 mg, 0,22 mmoles) a una solución de 4-(4-hidroximetil-3-metilbenzoil)-5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepina (60 mg, 0,17 mmoles) en DMF (2 ml) en gas nitrógeno y la solución se agitó a RT durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente, cloroformo al 97%/metanol al 3%) para dar una goma incolora identificada como 4-(4-(1-imidazolocarbonil-oximetil)-3-metilbenzoil)-5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepina (60 mg, 45%).
15D: 4-Metil-1-(N-(2-metil-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno-[3,2-b]diazepin-4-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-prolil)perhidro-1,4-diazepina
Una solución de 4-(4-(1-imidazolocarboniloximetil)-3-metilbenzoil)-5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepina (27,24 mg, 0,12 mmoles), 4-metil-1-L-prolilperhidro-1,4-diazepina (47 mg, 0,12 mmoles) y DIEA (45 \mul, 0,125 mmoles) en acetato de etilo (20 ml) se calentó a reflujo durante 48 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente, cloroformo 96%/metanol al 3%, trietilamina al 1%) y después mediante HPLC semipreparativa (columna Vydac C_{18}; TFA/acetonitrilo al 1% en TFA/agua al 0,1% 25% \rightarrow
65% a lo largo de 40 minutos a 6 ml/min). Las fracciones que contenían producto se reunieron y se liofilizaron para dar un sólido de color blanco identificado como 4-Metil-1-(N-(2-metil-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]diazepin-4-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-prolil)perhidro-1,4-diazepina (11 mg, 13%)
NMR (270 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,80-2,46 (15H, m), 2,92-2,98 (5H, m), 3,29-3,79 (11H, m), 4,07-4,15 (1H, m), 4,84-5,13 (3H, m), 6,21-6,25 (1H, m), 6,75-6,78 (1H, m), 7,02-7,21 (3H, m) ppm.
MS [M+H]^{+} 585.
Ejemplo 16 (4R)-N^{\alpha}-(2-cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)-bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina-N-metil-N-(2-pirolil)amida
48
16A: Éster metílico de (4R)-N^{\alpha}-(4-(4-t-butiloxicarbonil)-2-clorobencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina
Se añadió 1,1'-carbonildiimdiazol (800 mg, 4,8 mmoles) a una solución de 4-(aminometil)-3-clorobenzoato de t-butilo (967 mg, 4 mmoles) y DIEA (1 ml, 6 mmoles) en DMF (30 ml) en gas nitrógeno y la solución se agitó a RT durante 1 hr. Se añadió una solución de éter metílico de (4R)-4-metil-L-prolina (663 mg, 4,17 mmoles) en DMF (10 ml) y la solución se agitó a RT durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con KHSO_{4} 0,3 M, NaHCO_{3} sat. y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente, pet eter al 80%/acetato de etilo al 20%) para dar un sólido de color blanco identificado como (940 mg, 55%).
16B: (4R-N^{\alpha}-(4-(4-t-Butiloxicarbonil)-2-clorobencil-carbamoil)-4-metoxi-L-prolina
Se añadió hidróxido de litio (139 mg, 3,3 mmoles) a una solución de éster metílico de (4R)-N^{\alpha}-(4-(4-t-butiloxicarbonil)-2-clorobencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina (930 mg, 2,18 mg) en dioxano/agua (1:1, 30 ml) y la mezcla se agitó a RT durante 1 hora. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y KHSO_{4} 0,3 M. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre NA_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para dar un sólido de color blanco identificado como (4R)-N^{\alpha}-(4-(4-t-butiloxicarbonil)-2-clorobencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina (890 mg, 99%).
16C: (4R)-N^{\alpha}-(4-(4-t-Butiloxicarbonil)-2-clorobencil-carbamoil)-4-metoxi-L-prolina-N-metil-N-(2-picolil)-amida
Se disolvió N-metil-N-(2-picolil)carbamato de t-butilo (100 mg, 0,45 mmoles) en HC1/dioxano 4 N 810 ml) y la solución se agitó a RT durante 1 hr. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno. La goma resultante se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió trietilamina (140 \mul, 1 mmol) para dar una solución de N-metil-2-picolilamina.
En un segundo matraz, se añadieron HOBt (107 mg, 0,7 mmoles) y WSCD (106 mg, 0,55 mmoles) a la solución de (4R)-N^{\alpha}-(4-(4-t-butiloxicarbonil)-2-clorobencil-carbamoil)-4-metoxi-L-prolina (185 mg, 0,45 mmoles) en diclorometano (10 ml) a 0ºC. La solución resultante se dejó templando a RT. y se agitó durante 30 minutos. Se añadió la solución de N-metil-2-picolilamina a esta solución y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con KHSO_{4} 0,3 M, NaHCO_{3} sat. y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente, cloroformo al 96%/metanol al 4%) para dar una goma de color blanco identificada como (4R)-N^{\alpha}-(4-(4-t-Butiloxicarbonil)-2-clorobencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina-N-metil-N-(2-picolil)amida (170 mg, 73%).
16D: (4R)-N^{\alpha}-(2-Cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-proli-na-N-metil-N-(2-pirolil)amida
Se disolvió (4R)-N^{\alpha}-(4-(4-t-Butiloxicarbonil)-2-clorobencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina-N-metil-N-(2-picolil)amida (60 mg, 0,12 mmoles) en TFA/DCM (10 ml) y la solución se agitó a RT durante 90 minutos. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en diclorometano (10 ml), después se enfrió a 0ºC. Se añadieron 5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepina (20 mg, 0,12 mmoles), WCSD (48 mg, 0,25 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (15 mg, 0,12 mmoles) y trietilamina (56 \mul, 0,4 mmoles) y la solución se calentó a reflujo durante 1 hr. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con KHSO_{4} 0,3 M, NaHCO_{3} sat. y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente, cloroformo al 97%/metanol al 3%) para dar un sólido de color blanco identificado como (4R)-N^{\alpha}-(2-cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina-N-metil-N-(2-pirolil)amida (32 mg, 45%).
NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,74-2,26 (8H, m), 2,86-2,89 (3H, m), 3,07-3,32 (4H, m), 3,44-4,97 (10H, m), 6,12-6,16 (1H, m), 6,58-6,65 (1H, m), 6,99-7,28 (4H, m), 7,53-7,70 (2H, m), 8,17-8,44 (1H, m) ppm.
MS [M+H]^{+} 596,2.
Ejemplo 17 1-((4R)-N^{\alpha}-(2-Cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolil)-4-(1-pirrolidinil)piperidina
49
17A: Éster metílico de (4R)-N^{\alpha}-(2-Cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)-bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina
Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (197,8 mg, 1,22 mmoles) a una solución de 4-(4-aminometil-3-clorobenzoil)-5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepina (400 mg, 1,11 mmoles) en DIEA (306 \mul, 1,66 mmoles) en DMF (10 ml) en gas nitrógeno y la solución se agitó a RT durante 1 hora. Se añadió una solución de éster metílico de (4R)-4-metoxi-L-prolina (176 mg, 1,11 mmoles) en DMF (10 ml) y la solución se agitó a RT durante 18 horas en gas nitrógeno. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente, cloroformo al 98%/metanol al 1%/ácido acético al 1%) para dar un sólido de color blanco identificado como éster metílico de (4R)-N^{\alpha}-(2-cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)-bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina (550 mg, 98%).
17B: (4R)-N^{\alpha}-(2-Cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina
Una solución de hidróxido de litio (68,5 mg, 1,63 mmoles) y éster metílico de (4R)-N^{\alpha}-(2-cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno-[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)-bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina (555 mg, 1,08 mmoles) en THF/agua (1:1, 40 ml) se agitó a RT durante 1 hr. El dioxano se eliminó a vacío y el residuo acuoso se aciduló con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para dar un sólido de color blanco identificado como (4R)-N^{\alpha}-(2-cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)-bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina (490 mg, 92%).
17C: 1-((4R)-N^{\alpha}-(2-Cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil) bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolil)-4-(1-pirrolidinil)piperidina
Se añadieron HOBt (14,8 mg, 0,097 mmoles), WSCD (22,68 mg, 0,11 mmoles) y 4-(pirrolidinil)piperidina (13,7 mg, 0,089 mmoles) a una solución enfriada con hielo de (4R)-N^{\alpha}-(2-cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)-bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina (40 mg, 0,081 mmoles) y trietilamina (18 \mul, 0,12 mmoles) en diclorometano (10 ml). La solución resultante se agitó a RT durante 18 hr. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con NaHCO_{3} sat. y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentro a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente, cloroformo al 94%/metanol al 4%/trietilamina al 2%) para dar un sólido de color blanco identificado como 1-((4R)-N^{\alpha}-(2-cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)bencil-carbamoil)-4-metoxi-L-prolil)-4-(1-pirrolidinil)-piperidina (40,9 mg, 80%).
NMR (270 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,11-1,33 (7H, m), 1,76-2,15 (12H, m), 2,60-2,73 (3H, m), 2,88-2,92 (2H, m), 3,28 (3H, s), 3,29-3,32 (1H, m), 3,67-3,70 (1H, m), 3,95-4,23 (3H, m), 4,61-4,83 (2H, m), 4,76-4,78 (1H, m), 4,86-4,89 (1H, m), 6,16-6,17 (1H, m), 6,65-6,67 (1H, m), 7,02-7,05 (1H, m), 7,24-7,26 (3H, m) ppm.
MS [M+H]^{+} 628,3.
Los siguientes compuestos se preparan mediante métodos análogos.
50
51
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53
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62 
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Ejemplo 106 Ensayo in vitro
Los compuestos se sometieron a ensayo para determinar su capacidad para inhibir la unión de OVA[I^{125}] a una preparación de membrana celular de receptores de OT (ensayo de unión) y para imitar las consecuencias celulares de la estimulación con OT de células intactas (ensayo funcional). En el ensayo de unión los compuestos de la invención demuestran generalmente una inhibición significativa de la unión de radioligandos a concentraciones de 50 \muM o menos. En el ensayo funcional, los compuestos de la invención causan una activación celular significativa a concentraciones 30 \muM o menores. Los compuestos preferidos causan una activación significativa a concentraciones 300 nM o menores y pueden inducir el mismo efecto máximo que OT. Los compuestos son o significativamente menos activos o están completamente desprovistos de actividad en los ensayos para la actividad de tipo
vasopresina.
Ejemplo 107 Ensayo in vivo
Los compuestos representativos se sometieron a ensayo para la actividad en el modelo de contractilidad uterina en rata, que es un ensayo reconocido para el efecto agonístico de OT. Los compuestos incrementaban la fuerza y la frecuencia de las contracciones uterinas a dosis inferiores a 50 mg/kg. Se administraron compuestos seleccionados o i.c.v. o i.v. a ratas macho y se determinó la respuesta eréctil.
Ejemplo 108 Tableta para la Administración Oral
Se preparan tabletas conteniendo 100 mg del compuesto del Ejemplo 11 como agente activo:
\newpage
Compuesto del Ejemplo 11 200,0 g
Almidón de maíz 71,0 g
Hidroxipropilcelulosa 18,0 g
Sal de calcio de carboximetilcelulosa 13,0 g
Estearato de magnesio 3,0 g
Lactosa 195,0 g
Total 500,0 g
Las sustancias se combinan y se comprimen para dar 2.000 tabletas de 250 mg, conteniendo cada una 100 mg del compuesto del Ejemplo 11.
Lo anterior demuestra que los compuestos según la presente invención actúan como agonistas del receptor de oxitocina y por consiguiente pueden encontrar utilidad como agentes farmacéuticos para el tratamiento de afecciones tales como trastornos sexuales incluyendo la disfunción sexual eréctil y los trastornos eyaculatorios, la disfunción sexual femenina, el cáncer de próstata, mama, ovario y huesos, la osteoporosis, la hiperplasia prostática benigna, la hemorragia post-parto, y la depresión. Los compuestos pueden ser utilizados también para inducir el parto o la liberación de la placenta, para disminuir la presión sanguínea arterial, para disminuir las respuestas exageradas al estrés y para incrementar el umbral nociceptivo.
El alcance de la presente invención es definido adicionalmente en las siguientes reivindicaciones.

Claims (30)

1. Un compuesto según la fórmula general 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
63
donde:
G^{1} se selecciona entre un grupo según la fórmula general 2 y un grupo según la fórmula general 3;
64
G^{2} se selecciona entre un grupo según la fórmula general 4, un grupo según la fórmula general 5, un grupo según la fórmula general 6, un grupo según la fórmula general 7, un grupo según la fórmula general 8 y un grupo según la fórmula general 9;
65
66
A^{1} se selecciona entre CH_{2}, CH(OH), NH, N-alquilo, N-(CH_{2})_{n}-R^{27}, O y S;
A^{2} se selecciona entre CH_{2}, CH (OH), C(=O) y NH;
A^{3} se selecciona S, NH, N-alquilo, -CH=CH- y -CH=N-;
cada uno de A^{4} y A^{5} se selecciona entre CH y N;
A^{6} se selecciona entre CH_{2}, NH, N-alquilo y O;
A^{7} y A^{11} se seleccionan entre C y N;
A^{8} y A^{9} se seleccionan entre CH, N, NH, N(CH_{2})_{m}R^{26} y S;
A^{10} se selecciona entre -CH=CH-, CH, NH, N-(CH_{2})_{m}-R^{26} y S;
A^{12} y A^{13} se seleccionan entre N y C;
A^{14}, A^{15} y A^{16} se seleccionan entre NH, N-CH_{3}, S, N y CH;
X^{1} se selecciona entre O y NH;
X^{2} se selecciona entre NR^{16}, CH-NR^{17}R^{18}, CH-CH NR^{17}R^{18}, N^{+}R^{19}R^{20}, CH-N^{+}R^{21}R^{22}R^{23} y CH-CH_{2}N^{+}R^{21}R^{22}R^{23};
Y se selecciona entre O y S;
cada uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} se selecciona entre H, alquilo, O-alquilo, F, Cl y Br;
cada uno de R^{4} y R^{5} se selecciona entre H, O-alquilo, O-bencilo y F, o R^{4} y R^{5} juntos son =O, -O(CH_{2})_{a}O- o -S(CH_{2})_{a}S-;
R^{6} se selecciona entre un grupo según la fórmula general 10, un grupo según la fórmula general 11, un grupo según la fórmula general 12, un grupo según la fórmula general 13, un grupo según la fórmula general 14, un grupo según la fórmula general 15, un grupo según la fórmula general 16, un grupo según la fórmula general 17, un grupo según la fórmula general 18, un grupo según la fórmula general 19, un grupo según la fórmula general 12, un grupo según la fórmula general 21, un grupo según la fórmula general 22, un grupo según la fórmula general 23, un grupo según la fórmula general 24 y un grupo según la fórmula general 25;
67
68
69
70
R^{7} se selecciona entre H, alquilo y cualquier grupo definido antes para R^{6};
R^{8}, R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente entre H y alquilo, o R^{8} y R^{9} juntos pueden ser -(CH_{2})_{g}-;
R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{19} y R^{15} son todos alquilo, o R^{11} y R^{12} juntos o R^{14} y R^{15} juntos pueden ser -(CH_{2})_{g}-;
R^{16}, R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente entre H y alquilo, o R^{17} y R^{18} juntos pueden ser -(CH_{2})_{j}-;
R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22} y R^{23} son todos alquilo, o R^{19} y R^{20} juntos o R^{21} y R^{22} juntos pueden ser -(CH_{2})_{j}-;
R^{24} y R^{25} se seleccionan independientemente entre alquilo, Ar y -(CH_{2})_{k}-Ar;
R^{26} se selecciona entre H, alquilo, fenilo opcionalmente sustituido, piridilo, tienilo, OH, O-alquilo, NH_{2}, NH-alquilo, N(alquilo)_{2}, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, CO-NH_{2}, CONH-alquilo, CON(alquilo)_{2}, CN y CF_{3};
R^{27} se selecciona entre OH, O-alquilo, O-CO-alquilo, NH_{2}, NH-alquilo y N-(alquilo)_{2};
Ar se selecciona entre tienilo y fenilo opcionalmente sustituido;
a es 2 o 3, b es 1, 2 o 3; c es 1 o 2, d es 1, 2 o 3; e es 1 o 2; f es 1, 2 o 3; g es 4, 5 o 6; h es 1, 2 o 3; i es 1, 2, 3 o 4; j es 4, 5 o 6; k es 1, 2 o 3; l es 1 o 2; m es 1, 2 o 3, y n es 2, 3 o 4;
siempre que:
no más de uno de A^{8}, A^{9} y A^{10} sea NH, N-(CH_{2})_{m}-R^{26} o S;
A^{7} y A^{11} no sean ambos simultáneamente N;
ni A^{7} ni A^{11} sean N si uno de A^{8}, A^{9} y A^{10} es NH, N-(CH_{2})_{m}-R^{26} o S;
si A^{10} es -CH=CH- A^{8} es N, A^{9} es CH y tanto A^{7} como A^{11} son C;
si A^{10} no es -CH=CH- uno de A^{8}, A^{9} y A^{10} es NH, N-(CH_{2})_{m}-R^{26} o S o uno de A^{7} y A^{11} es N;
no más de uno de A^{14}, A^{15} y A^{16} sea NH, N-CH_{3} o S;
A^{12} y A^{13} no sean ambos simultáneamente N;
si uno de A^{14}, A^{15} y A^{16} es NH, N-CH_{3} o S, A^{12} y A^{13} son ambos C; y
uno de A^{14}, A^{15} y A^{16} sea NH, N-CH_{3} o S o uno de A^{12} y A^{13} sea N.
2. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde al menos uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} es H y uno no es H.
3. Un compuesto según cualquier Reivindicación anterior, donde uno de R^{1}, R^{2} y R^{3} se selecciona entre alquilo, F, Cl y Br y los otros son H.
4. Un compuesto según cualquier Reivindicación anterior, donde R^{1} es metilo o Cl y R^{2} y R^{3} son H.
5. Un compuesto según cualquier Reivindicación anterior, donde uno de R^{4} y R^{5} es H y el otro es O-alquilo.
6. Un compuesto según cualquier Reivindicación anterior, donde uno de R^{4} y R^{5} es H y el otro es O-metilo.
7. Un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, donde R^{4} y R^{5} son ambos H.
8. Un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, donde R^{4} y R^{5} son ambos F.
9. Un compuesto según cualquier Reivindicación anterior, donde X^{1} es NH.
10. Un compuesto según cualquier Reivindicación anterior, donde G^{1} es un grupo según la fórmula general 2.
11. Un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, donde G^{1} es un grupo según la fórmula general 3.
12. Un compuesto según cualquier Reivindicación anterior, donde G^{2} es un grupo según la fórmula general 4.
13. Un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11, donde G^{2} es un grupo según la fórmula general 5, 6, 7, 8 o 9.
14. Un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11, donde G^{2} es un grupo según la fórmula general 5, A^{1} es CH_{2} y A^{2} es NH.
15. Un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11, donde G^{2} es un grupo según la fórmula general 5, A^{1} es NH o N-alquilo y A^{2} es C(=O).
16. Un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11, donde G^{2} es un grupo según la fórmula general 5, 6 o 9, A^{3} es S y A^{2} y A^{5} son ambos CH.
17. Un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11, donde G^{2} es un grupo según la fórmula general 5, 6 o 9, A^{3} es -CH=CH- y A^{4} y A^{5} son ambos CH.
18. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde R^{1} es metilo o Cl, R^{2} y R^{3} son ambos H, R^{4} es H u O-metilo, R^{5} es H, X^{1} es NH e Y es S.
19. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde R^{1} es metilo o Cl, R^{2} y R^{3} son ambos H, R^{4} es H u O-metilo, R^{5} es H, X^{1} es NH e Y es O.
20. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde R^{2} y R^{3} son ambos H, X^{1} es NH y G^{1} es
71
21. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde R^{1} es metilo o Cl, R^{2} y R^{3} son ambos H, R^{4} es H u O-metilo, R^{5} es H, X^{1} es NH y G^{2} es
72
22. Un compuesto según la Reivindicación 1, donde R^{1} es metilo o Cl, R^{2} y R^{3} son ambos H, R^{4} es H u O-metilo, R^{5} es H, X^{1} es NH, G^{1} es
73
y G^{2} es
74
23. Un compuesto según la Reivindicación 1 seleccionado entre
4-metil-1-(N-(2-metil-4-(2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzodiazepin-4-on-1-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-tioprolil)perhidro-1,4-diazepina,
4-metil-1-(N-(2-metil-4-(1-metil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin-5-il-carbonil)bencilcarbamoil)-L-tioprolil)perhidro-1,4-diazepina,
yoduro de 4,4-dimetil-1-(N-(2-metil-4-(1-metil-4,10-dihidropirazolo[5,4-b][1,5]benzodiazepin-5-il-carbonil)bencilcarbamoil)-L-tioprolil)perhidro-1,4-diazepinio,
4-metil-1-(N-(2-metil-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-L-tioprolil)perhidro-1,4-diazepina,
4-metil-1-(N-(2-metil-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil) benciloxicarbonil)-L-prolil)perhidro-1,4-diazepina,
(4R)-N^{\alpha}-(2-cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolina-N-metil-N-(2-picolil)amida, y
1-((4R)-N^{\alpha}-(2-cloro-4-(5,6,7,8-tetrahidrotieno[3,2-b]azepin-4-ilcarbonil)bencilcarbamoil)-4-metoxi-L-prolil)-4-(1-pirrolidinil)piperidina.
24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 23 como ingrediente activo.
25. Una composición farmacéutica según la Reivindicación 24 que es una tableta o cápsula para la administración oral.
26. Una composición farmacéutica según la Reivindicación 24 o 25 que es para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina.
27. El uso de un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 23 en la fabricación de una composición farmacéutica.
28. El uso según la Reivindicación 27, donde la composición farmacéutica es para su uso en el tratamiento de la disfunción eréctil masculina.
29. El uso de un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 23 en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos sexuales masculinos o femeninos.
30. Uno o más isómeros ópticos de un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 22.
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