ES2238079T3 - Derivados de indazol sustituidos y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa (pde) tipo iv y de la produccion del factor de necrosis tumoral (tnf). - Google Patents
Derivados de indazol sustituidos y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa (pde) tipo iv y de la produccion del factor de necrosis tumoral (tnf).Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE FORMULA (() Y A SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS, EN LA QUE R Y R 1 REPRESENTAN LO DEFINIDO EN LA ESPECIFICACION, R 2 SE SELECCIONA DEL GRUPO QUE CONSISTE EN (IA), (IB), (IC) E (ID). LA INVENCION TAMBIEN SE REFIERE A INTERMEDIOS PARA LA PREPARACION DE LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I) Y A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN, ASI COMO A PROCEDIMIENTOS DE UTILIZACION DE LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I), O LAS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS, PARA INHIBIR LA FOSFODIESTERASA (PDE) TIPO IV O LA PRODUCCION DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNF) EN MAMIFEROS.
Description
Derivados de indazol sustituidos y su uso como
inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) tipo IV y de la producción
del factor de necrosis tumoral (TNF).
Esta invención hace referencia a una serie de
análogos del indazol nuevos que son inhibidores selectivos de la
fosfodiesterasa (PDE) tipo IV y de la producción del factor de
necrosis tumoral (TNF) y como tales son útiles en el tratamiento del
asma, artritis, bronquitis, enfermedad obstructiva crónica de las
vías respiratorias, psoriasis, rinitis alérgica, dermatitis y otras
enfermedades inflamatorias, SIDA, choque séptico y otras
enfermedades que implican la producción del TNF. Esta invención
también se refiere a un procedimiento de uso de dichos compuestos
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las
enfermedades anteriores en mamíferos, especialmente en seres
humanos, y a las composiciones farmacéuticas que contienen dichos
compuestos.
Desde que se reconoció que el adenosinmonofosfato
cíclico (AMP) es un segundo mensajero intracelular, E.W. Sutherland
y T.W. Rall, Pharmacol. Rev., 12, 265 (1960), la inhibición
de las fosfodiesterasas ha sido un objetivo para la modulación y,
por consiguiente, para la intervención terapéutica en una serie de
procesos patológicos. Más recientemente, se han reconocido distintas
clases de PDE, J.A. Beavo et al., TIPS, 11, 50 (1990),
y su inhibición selectiva ha llevado a conseguir una terapia
farmacológica mejorada, C.D. Nicholson, M.S. Hahid, TIPS, 12,
19 (1991). Más particularmente, se ha reconocido que la inhibición
de la PDE tipo IV puede llevar a la inhibición de la liberación del
mediador de la inflamación, M.W. Verghese et al., J. Mol.
Cell Cardiol., 12 (Supl. II), S 61, (1989) y la relajación del
músculo liso de las vías respiratorias (T.J. Torpy en "Directions
for New Anti-Asthma Drugs", eds. S.R. O'Donnell y
C.G. A. Persson, 1988, 37 Birkhauser Verlag). Por ello, los
compuestos que inhiben la PDE tipo IV, pero que presentan una
actividad pobre frente a otros tipos de PDE, inhibirían la
liberación de mediadores de la inflamación y relajarían el músculo
liso de las vías respiratorias sin causar efectos cardiovasculares o
efectos antiplaquetarios.
El TNF se sabe que está implicado en muchas
enfermedades infecciosas y autoinmunes, W. Friers, FEBS
Letters, 285, 199 (1991). Asimismo, se ha mostrado que el TNF es
el mediador fundamental de la respuesta inflamatoria en la sepsis y
en el choque séptico, C. E. Spooner et al., Clinical
Immunology and Immunopathology, 62, S11 (1992).
El documento WO 96/12720 da a conocer compuestos
de fórmula genérica (I)
como inhibidores de
PDE4.
El documento WO 93/19749 da a conocer compuestos
de fórmula genérica (I)
como útiles para el tratamiento de
enfermedades alérgicas y
respiratorias.
El documento EP0242167B1 da a conocer compuestos
de fórmula genérica (I)
como antagonistas de
leucotrieno.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula I
y a sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en la
que:
R es alquilo C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{n}(cicloalquilo
C_{3}-C_{7}), donde n es 0 a 2, (alcoxi
C_{1}-C_{6})alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6},
-(CH_{2})_{n}(heterociclilo
C_{3}-C_{9}), donde n es 0 a 2 o
-(Z')_{b}(Z'')_{c}(arilo
C_{6}-C_{10}), donde b y c son
independientemente 0 ó 1, Z' es alquileno
C_{1}-C_{6} o alquenileno
C_{2}-C_{6} y Z' es O, S, SO_{2} o NR_{9}, y
donde dichos radicales alquilo, alquenilo, alcoxialquilo,
heterociclilo y arilo de dichos grupos R están opcionalmente
sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados
entre halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{5},
alquenilo C_{2}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{5}, cicloalcoxi
C_{3}-C_{6}, trifluorometilo, nitro,
CO_{2}R_{9}, C(O)NR_{9}R_{10},
NR_{9}R_{10} y SO_{2}NR_{9}R_{10};
R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de halo;
R_{2} se selecciona entre el grupo formado
por:
en el
que:
m es 0 a 4;
R_{3} es H, halo, ciano, alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1 a 3
grupos halo, CH_{2}NHC(O)C(O)NH_{2},
ciclopropilo opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{17},
CH_{2}OR_{9}, NR_{9}R_{10}, CH_{2}NR_{9}R_{10},
CO_{2}R_{9}, C(O)NR_{9}R_{10},
C\equivCR_{11}, C(Z)H o CH=CR_{11}R_{11};
R_{4} es H, C(Y)R_{14},
CO_{2}R_{14}, C(Y)NR_{17}R_{14}, CN,
C(NR_{17})NR_{17}R_{14},
C(NOR_{9})R_{14},
C(O)NR_{9}NR_{9}C(O)R_{9},
C(O)NR_{9}
NR_{17}R_{14}, C(NOR_{14})R_{9}, C(NR_{9})NR_{17}R_{14}, C(NR_{14})NR_{9}NR_{10}, C(NCN)NR_{17}R_{14}, C(NCN)S(alquilo C_{1}-C_{4}), CR_{9}R_{10}OR_{14}, CR_{9}R_{10}SR_{14}, CR_{9}R_{10}S(O)_{n}R_{15}, donde n es 0 a 2, CR_{9}R_{10}NR_{14}R_{17}, CR_{9}R_{10}NR_{17}SO_{2}R_{15}, CR_{9}R_{10}NR_{17}C(Y)R_{14}, CR_{9}R_{10}
NR_{17}CO_{2}R_{15}, CR_{9}R_{10}NR_{17}C(Y)NR_{17}R_{14}, CR_{9}R_{10}NR_{17}C(NCN)NR_{17}R_{14}, CR_{9}R_{10}NR_{17}C(CR_{9}NO_{2})S(alquilo C_{1}-C_{4}),
CR_{9}R_{10}CO_{2}R_{15}, CR_{9}R_{10}C(Y)NR_{17}R_{14}, CR_{9}R_{10}C(NR_{17})NR_{17}R_{14}, CR_{9}R_{10}CN, CR_{9}R_{10}C(NOR_{10})R_{14}, CR_{9}R_{10}C(NOR_{14})R_{10}, CR_{9}R_{10}NR_{17}C(NR_{17})S(alquilo C_{1}-C_{4}), CR_{9}R_{10}NR_{17}C(NR_{17})NR_{17}R_{14}, CR_{9}R_{10}NR_{17}C(O)C(O)NR_{17}R_{14}, CR_{9}R_{10}
NR_{17}C(O)C(O)OR_{14}, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirazolilo, tiazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, triazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, CR_{9}R_{10}(tetrazolilo), CR_{9}R_{10}(tiazolilo), CR_{9}R_{10}(imidazolilo), CR_{9}R_{10}(imidazolinilo), CR_{9}R_{10}(pirazolilo), CR_{9}R_{10}(tiazolidinilo), CR_{9}R_{10}(oxazolilo), CR_{9}R_{10}(oxazolidinilo), CR_{9}R_{10}(triazolilo), CR_{9}R_{10}(isoxazolilo), CR_{9}R_{10}(oxadiazolilo), CR_{9}R_{10}(tiadiazolilo), CR_{9}R_{10}(morfolinilo), CR_{9}R_{10}(piperidinilo), CR_{9}R_{10}(piperazinilo) o CR_{9}R_{10}(pirrolilo), donde dichos grupos heterocíclicos y restos para dichos sustituyentes R_{4} están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes R_{14};
NR_{17}R_{14}, C(NOR_{14})R_{9}, C(NR_{9})NR_{17}R_{14}, C(NR_{14})NR_{9}NR_{10}, C(NCN)NR_{17}R_{14}, C(NCN)S(alquilo C_{1}-C_{4}), CR_{9}R_{10}OR_{14}, CR_{9}R_{10}SR_{14}, CR_{9}R_{10}S(O)_{n}R_{15}, donde n es 0 a 2, CR_{9}R_{10}NR_{14}R_{17}, CR_{9}R_{10}NR_{17}SO_{2}R_{15}, CR_{9}R_{10}NR_{17}C(Y)R_{14}, CR_{9}R_{10}
NR_{17}CO_{2}R_{15}, CR_{9}R_{10}NR_{17}C(Y)NR_{17}R_{14}, CR_{9}R_{10}NR_{17}C(NCN)NR_{17}R_{14}, CR_{9}R_{10}NR_{17}C(CR_{9}NO_{2})S(alquilo C_{1}-C_{4}),
CR_{9}R_{10}CO_{2}R_{15}, CR_{9}R_{10}C(Y)NR_{17}R_{14}, CR_{9}R_{10}C(NR_{17})NR_{17}R_{14}, CR_{9}R_{10}CN, CR_{9}R_{10}C(NOR_{10})R_{14}, CR_{9}R_{10}C(NOR_{14})R_{10}, CR_{9}R_{10}NR_{17}C(NR_{17})S(alquilo C_{1}-C_{4}), CR_{9}R_{10}NR_{17}C(NR_{17})NR_{17}R_{14}, CR_{9}R_{10}NR_{17}C(O)C(O)NR_{17}R_{14}, CR_{9}R_{10}
NR_{17}C(O)C(O)OR_{14}, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirazolilo, tiazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, triazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, CR_{9}R_{10}(tetrazolilo), CR_{9}R_{10}(tiazolilo), CR_{9}R_{10}(imidazolilo), CR_{9}R_{10}(imidazolinilo), CR_{9}R_{10}(pirazolilo), CR_{9}R_{10}(tiazolidinilo), CR_{9}R_{10}(oxazolilo), CR_{9}R_{10}(oxazolidinilo), CR_{9}R_{10}(triazolilo), CR_{9}R_{10}(isoxazolilo), CR_{9}R_{10}(oxadiazolilo), CR_{9}R_{10}(tiadiazolilo), CR_{9}R_{10}(morfolinilo), CR_{9}R_{10}(piperidinilo), CR_{9}R_{10}(piperazinilo) o CR_{9}R_{10}(pirrolilo), donde dichos grupos heterocíclicos y restos para dichos sustituyentes R_{4} están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes R_{14};
R_{5} es R_{9}, OR_{9}, CH_{2}OR_{9},
ciano, C(O)R_{9}, CO_{2}R_{9},
C(O)NR_{9}R_{10} o NR_{9}R_{10};
o R_{4} y R_{5} se unen para formar =O o
=R_{8};
o R_{5} es hidrógeno y R_{4} es OR_{14},
SR_{14}, S(O)_{n}R_{15}, donde n es 0 a 2,
SO_{2}NR_{17}R_{14}, NR_{17}R_{14},
NR_{14}C(O)R_{9},
NR_{17}C(Y)R_{14},
NR_{17}C(O)R_{15},
NR_{17}C(Y)NR_{17}R_{14},
NR_{17}SO_{2}NR_{17}R_{14},
NR_{17}C(NCN)NR_{17}R_{14},
NR_{17}SO_{2}R_{15},
NR_{17}C(CR_{9}NO_{2})NR_{17}R_{14},
NR_{17}C(NCN)S(alquilo
C_{1}-C_{4}),
NR_{17}C(CR_{9}NO_{2})S(alquilo
C_{1}-C_{4}),
NR_{17}C(NR_{17})NR_{17}R_{14},
NR_{17}C(O)C(O)NR_{17}R_{14} o
NR_{17}C(O)C(O)OR_{14};
cada R_{6} está seleccionado independientemente
entre metilo y etilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos
halo;
R_{8} es =NR_{15},
=NCR_{9}R_{10}(alquenilo
C_{2}-C_{6}), =NOR_{14}, =NOR_{19},
=NOCR_{9}R_{10}(alquenilo
C_{2}-C_{6}), =NNR_{9}R_{14},
=NNR_{9}
R_{19}, =NCN, =NNR_{9}C(Y)NR_{9}R_{14}, =C(CN)_{2}, =CR_{14}CN, =CR_{14}CO_{2}R_{9}, =CR_{14}C(O)NR_{9}R_{14}, =C(CN)NO_{2}, =C(CN)CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), =C(CN)OCO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), =C(CN)(alquilo C_{1}-C_{4}), =C(CN)C(O)NR_{9}R_{14}, 2-(1,3-ditiano), 2-(1,3-ditiolano), dimetiltiocetal, dietiltiocetal, 2-(1,3-dioxolano), 2-(1,3-dioxano), 2-(1,3-oxatiolano), dimetilcetal o dietilcetal;
R_{19}, =NCN, =NNR_{9}C(Y)NR_{9}R_{14}, =C(CN)_{2}, =CR_{14}CN, =CR_{14}CO_{2}R_{9}, =CR_{14}C(O)NR_{9}R_{14}, =C(CN)NO_{2}, =C(CN)CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), =C(CN)OCO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), =C(CN)(alquilo C_{1}-C_{4}), =C(CN)C(O)NR_{9}R_{14}, 2-(1,3-ditiano), 2-(1,3-ditiolano), dimetiltiocetal, dietiltiocetal, 2-(1,3-dioxolano), 2-(1,3-dioxano), 2-(1,3-oxatiolano), dimetilcetal o dietilcetal;
cada R_{9} y R_{10} es independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente
sustituido con hasta 3 flúor;
cada R_{11} es independientemente fluoro o
R_{10};
cada R_{14} es independientemente hidrógeno o
R_{15}, o cuando R_{14} y R_{17} están como NR_{17}R_{14},
entonces R_{17} y R_{14} se unen junto con el nitrógeno para
formar un anillo de 5 a 7 elementos que contiene opcionalmente al
menos un heteroátomo adicional seleccionado entre O, N y S;
cada R_{15} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{6} o
-(CR_{9}R_{10})_{n}R_{16}, donde n es 0 a 2 y
R_{16} y dicho alquilo C_{1}-C_{6} están
opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente
seleccionados entre halo, nitro, ciano, NR_{10}R_{17},
C(O)R_{9}, OR_{9},
C(O)NR_{10}R_{17},
OC(O)NR_{10}R_{17},
NR_{17}C(O)NR_{17}R_{10},
NR_{17}C(O)R_{10},
NR_{17}C(O)O(alquilo
C_{1}-C_{4}),
C(NR_{17})NR_{17}R_{10},
C(NCN)NR_{17}R_{10},
C(NCN)S(alquilo
C_{1}-C_{4}),
NR_{17}C(NCN)S(alquilo
C_{1}-C_{4}),
NR_{17}C(NCN)NR_{17}R_{10},
NR_{17}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}),
S(O)_{n}(alquilo
C_{1}-C_{4}), donde n es 0 a 2,
NR_{17}C(O)C(O)NR_{17}R_{10},
NR_{17}C(O)C(O)R_{17}, tiazolilo,
imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo y
alquilo C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido con
uno a tres flúor;
cada R_{16} es independientemente cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, piridilo, pirimidilo, pirazolilo,
imidazolilo, triazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo,
morfolinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, quinolinilo, naftilo o
fenilo;
cada R_{17} es independientemente OR_{9} o
R_{10};
R_{19} es -C(O)R_{14},
-C(O)NR_{9}R_{14},
-S(O)_{2}R_{15} o
-S(O)_{2}NR_{9}R_{14};
cada Y es independientemente =O o =S; y,
Z es =O, =NR_{17}, =NCN,
=C(CN)_{2}, =CR_{9}CN, =CR_{9}NO_{2},
=CR_{9}CO_{2}R_{9},
=CR_{9}C(O)NR_{9}R_{10},
=C(CN)CO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4}) o
=C(CN)C(O)NR_{9}R_{10}.
La invención también se refiere a los intermedios
que son útiles en la preparación de los compuestos de fórmula I
incluyendo los compuestos de fórmula:
y
en la que X es bromo,
-C(O)O(alquilo
C_{1}-C_{6}), -CH_{2}CN, carboxi, -CH_{2}OH
o -C(O)H y R y R_{1} se definen tal como se ha
indicado anteriormente para el compuesto de fórmula I, a condición
de que cuando R_{1} es metilo y X es Br, entonces R sea distinto
de fenilo sustituido en la posición para con NO_{2} o
NH_{2} y fenilo sustituido con OCH_{3} y
COONa.
El término "halo", tal y como se utiliza en
la presente, a menos que se indique otra cosa, significa fluoro,
cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son fluoro, cloro y
bromo.
El término "alquilo", tal y como se utiliza
en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales
hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos de cadena
lineal o ramificada.
El término "alcoxi", tal y como se utiliza
en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos
O-alquilo en los que "alquilo" es lo definido
anteriormente.
El término "alquenilo", tal y como se
utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye
grupos alquilo insaturados que tienen uno o más dobles enlaces en
los que "alquilo" es lo definido anteriormente.
El término "cicloalquilo", tal y como se
utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye
radicales hidrocarburos cíclicos monovalentes saturados, que
incluyen ciclobutilo, ciclopentilo y cicloheptilo.
El término "arilo", tal y como se utiliza en
la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical
orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un
hidrógeno, tal como fenilo o naftilo.
El término "heterociclo", tal y como se
utiliza en la presente, a menos que se indique otra cosa, incluye
grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos, conteniendo uno o
más heteroátomos, cada uno de ellos seleccionados entre O, S y N.
Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos condensados a
benceno y sistemas de anillos sustituidos con un resto oxo. En lo
referente al sustituyente R_{4} de la fórmula Ia, el grupo
heterocíclico C_{3}-C_{9} se puede unir al grupo
alquilo C_{1}-C_{6} por un átomo de nitrógeno o,
preferentemente, por un átomo de carbono. Un ejemplo de un grupo
heterocíclico C_{3} es tiazolilo, y un ejemplo de un grupo
heterocíclico C_{9} es quinolinilo. Son ejemplos de grupos
heterocíclicos no aromáticos pirrolidinilo, piperidino, morfolino,
tiomorfolino y piperazinilo. Son ejemplos de grupos heterocíclicos
aromáticos piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo,
triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo y
tiazolilo. Los grupos heterocíclicos que tienen un anillo condensado
a benceno incluyen benzimidazolilo.
Cuando se citan los grupos heterocíclicos
específicamente o están como sustituyentes para el compuesto de
fórmula I, se sobrentiende que se incluyen todos los isómeros
apropiados de dichos grupos heterocíclicos. Así, por ejemplo, en la
definición del sustituyente R_{4}, el término "tiazolilo"
incluye el 2-, 4- ó 5-tiazolilo; el término
"imidazolilo" incluye el 2-, 4- ó
5-imidazolilo; el término "pirazolilo" incluye
el 3-, 4- ó 5-pirazolilo; el término
"oxazolilo" incluye el 2-, 4- ó 5-oxazolilo; el
término "isoxazolilo" incluye el 3-, 4- ó
5-isoxazolilo, etc. De forma similar, en la
definición del sustituyente R_{16}, el término "piridilo"
incluye el 2- 3- ó 4-piridilo.
Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen
aquellos en los que R_{2} es un grupo de fórmula (Ia) en la que
R_{3} y R_{5} son cis de la siguiente manera:
Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen
aquellos en los que R es ciclohexilo, ciclopentilo,
metilenciclopropilo, isopropilo, fenilo o
4-fluorofenilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen
aquellos en los que R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido con hasta
tres átomos de flúor, y más preferentemente, aquellos en los que
R_{1} es etilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen
aquellos en los que R_{2} es un grupo de fórmula (Ia), en la que
la R_{3} es ciano.
Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen
aquellos en los que R_{2} es un grupo de fórmula (Ia), en la que m
es 0 y R_{5} es hidrógeno.
Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen
aquellos en los que R_{2} es un grupo de fórmula (Ia), en la que
la R_{4} es carboxi, -CH_{2}OH, o
-CH_{2}C(O)NH_{2}.
Los compuestos preferidos de fórmulas X, XIV y
XIX incluyen aquellos en los que R_{1} es etilo.
Otros compuestos preferidos de fórmulas X y XIX
incluyen aquellos en los que R es ciclohexilo, ciclopentilo,
metilenciclopropilo, isopropilo, fenilo o
4-fluoro-fenilo.
Los compuestos preferidos específicos
incluyen:
1-(1-ciclopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-oxo-ciclohexanocarbonitrilo;
éster metílico del ácido
trans-4-ciano-4-(1-ciclopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)ciclohexanocarboxílico;
éster metílico del ácido
cis-4-ciano-4-(1-ciclopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-ciclohexanocarboxílico;
1-(1-ciclohexil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-oxociclohexanocarbonitrilo;
éster metílico del ácido
cis-4-ciano-4-(1-ciclohexil-3-etil-1H-indazol-6-il)ciclohexanocarboxílico;
éster metílico del ácido
trans-4-ciano-4-(1-ciclohexil-3-etil-1H-indazol-6-il)ciclohexanocarboxílico;
ácido
cis-4-ciano-4-(1-ciclohexil-3-etil-1H-indazol-6-il)ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-ciano-4-(1-ciclohexil-3-etil-1H-indazol-6-il)ciclohexanocarboxílico;
1-(ciclohexil-3-etil-1H-indazol-6-il)-cis-4-hidroxilmetilciclohexanocarbonitrilo;
amida del ácido
cis-4-ciano-4-(1-ciclohexil-3-etil)-1H-indazol-6-il)ciclohexanocarboxílico;
y
amida del ácido
trans-4-ciano-4-(1-(ciclohexil-3-etil)-1H-indazol-6-il)ciclohexanocarboxílico.
La frase "sal(es) farmacéuticamente
aceptable(s)", tal y como se utiliza en la presente, a
menos que se indique de otra manera, incluye sales de grupos ácidos
o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de fórmula I.
Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales
de sodio, calcio y potasio de grupos ácido carboxílico y sales
clorhidrato de grupos amino. Otras sales farmacéuticamente
aceptables de grupos amino son las sales bromhidrato, sulfato,
hidrogenosulfato, fosfato, hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato,
acetato, succinato, citrato, tartrato, lactato, mandelato,
metanosulfonato (mesilato) y p-toluenosulfonato
(tosilato).
Determinados compuestos de fórmula I pueden tener
centros asimétricos y, por consiguiente, existir en diferentes
formas enantioméricas. Todos los isómeros ópticos y estereoisómeros
de los compuestos de fórmula I, y mezclas de los mismos, se
consideran dentro del alcance de la invención. En lo que se refiere
a los compuestos de fórmula I, la invención incluye el uso de un
racemato, una forma enantiomérica única, una forma
diastereoisomérica única, o mezclas de los mismos. Los compuestos de
fórmula I pueden existir también como tautómeros. Esta invención se
refiere al uso de todos estos tautómeros y mezclas de los
mismos.
La presente invención además se refiere a una
composición farmacéutica para la inhibición de la fosfodiesterasa
(PDE) de tipo IV o de la producción del factor de necrosis tumoral
(TNF) en un mamífero, que comprende una cantidad farmacéuticamente
efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención además se refiere a un
procedimiento para la inhibición de la fosfodiesterasa (PDE) de tipo
IV o de la producción del factor de necrosis tumoral (TNF), mediante
la administración a un paciente de una cantidad efectiva de un
compuesto de acuerdo con la fórmula I o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
La presente invención además se refiere a una
composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de asma,
inflamación de articulaciones, artritis reumatoide, artritis gotosa,
espondilitis reumatoide, osteoartritis y otras afecciones
artríticas; sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram
negativa, síndrome del choque tóxico, síndrome de insuficiencia
respiratoria aguda, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria
pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de
resorción ósea, lesión por reperfusión, reacción del hospedador
frente al injerto, rechazos de aloinjertos, fiebres y mialgias
debidas a infección (por ejemplo, infección bacteriana, viral o
fúngica), tales como gripe, caquexia secundaria a la infección o
procesos malignos, caquexia secundaria al síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA) humano, SIDA, VIH, ARC (complejo
relacionado con el SIDA), formación queloide, formación de tejido
cicatricial, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, piresis,
esclerosis múltiple, diabetes mellitus de tipo 1, diabetes
autoinmune, lupus eritematoso sistémico, bronquitis, enfermedad
obstructiva crónica de las vías respiratorias, psoriasis, enfermedad
de Bechet, nefritis púrpura anafilactoide, glomerulonefritis
crónica, enfermedad inflamatoria del intestino, leucemia, rinitis
alérgica o dermatitis en un mamífero, que comprende una cantidad
farmacéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula
I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención además se refiere al uso de un
compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o
prevención de las enfermedades y trastornos específicos
anteriores.
Determinadas estructuras químicas del tipo
"aminal" o "acetal" dentro del alcance de la fórmula I
pueden ser inestables. Dichas estructuras pueden presentarse cuando
dos heteroátomos están unidos al mismo átomo de carbono. Por
ejemplo, cuando R es alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido con hidroxi, es posible que el hidroxi pueda estar unido
al mismo carbono que está unido al átomo de nitrógeno desde el que
se extiende R. Se sobrentiende que dichos compuestos inestables no
están dentro del alcance de la presente invención.
Los siguientes esquemas de reacción
1-4 ilustran la preparación de los compuestos de la
presente invención. A menos que se indique otra cosa, R y R^{1} en
los esquemas de reacción son lo definido anteriormente.
Esquema
1
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Esquema
2
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\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema 3
(continuación)
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Esquema
4
La preparación de los compuestos de fórmula I la
puede llevar a cabo alguien experto en la técnica, de acuerdo con
uno o más de los procedimientos sintéticos ilustrados en los
esquemas 1-4 anteriores y con los ejemplos
siguientes. En la etapa 1 del esquema 1, el ácido carboxílico de
fórmula II, que está disponible a partir de fuentes comerciales
conocidas o que se puede preparar de acuerdo con procedimientos
conocidos por aquellos expertos en la técnica, se nitra en
condiciones de nitración estándar (HNO_{3}/H_{2}SO_{4}, 0ºC) y
el derivado nitro resultante de fórmula III se hidrogena en la etapa
2 del esquema 1 utilizando procedimientos de hidrogenación estándar
(H_{2}Pd/C a presión) a temperatura ambiente
(20-25ºC) durante varias horas (2-10
horas) para proporcionar el compuesto de fórmula IV. En la etapa 3
del esquema 1, el ácido aminobenzoico de fórmula IV se hace
reaccionar con una base, tal como carbonato sódico en condiciones
acuosas, y se calienta ligeramente hasta que la mayoría se haya
disuelto. La mezcla de reacción se enfría a temperatura más baja
(aproximadamente 0ºC) y se trata con nitrato sódico en agua. Después
de aproximadamente 15 minutos, la mezcla de reacción se transfiere
despacio a un recipiente apropiado con hielo triturado y un ácido
fuerte, tal como ácido clorhídrico. La mezcla de reacción se agita
durante 10-20 minutos y, a continuación, se añade a
temperatura ambiente a una solución de terc-butiltiol en
exceso en un disolvente aprótico tal como etanol. La mezcla de
reacción se acidifica hasta un pH de 4-5 mediante la
adición de una base inorgánica, preferentemente Na_{2}CO_{3}
acuoso saturado, y la mezcla de reacción se deja agitar a
temperatura ambiente durante 1-3 horas. La adición
de salmuera a la mezcla de reacción, seguida de filtración,
proporciona el sulfuro de fórmula V.
En la etapa 4 del esquema 1, el sulfuro de
fórmula V se convierte en el correspondiente ácido
indazolcarboxílico de fórmula VI mediante reacción del sulfuro de
fórmula V con una base fuerte, preferentemente terc-butóxido
potásico, en dimetilsulfóxido (DMSO) a temperatura ambiente. Después
de agitar durante varias horas (1-4 horas), la
mezcla de reacción se acidifica con un ácido fuerte, tal como ácido
clorhídrico o sulfúrico, y se extrae a continuación utilizando
procedimientos convencionales. En la etapa 5 del esquema 1, el ácido
indazolcarboxílico de fórmula VI se convierte en el correspondiente
éster de fórmula VII mediante procedimientos convencionales
conocidos para aquellos expertos en la técnica. En la etapa 6 del
esquema 1, se proporciona el compuesto de fórmula VIII mediante
alquilación del éster de fórmula VII sometiendo el éster a
condiciones de alquilación convencionales (base fuerte/diversos
agentes alquilantes y, opcionalmente, un catalizador de cobre tal
como CuBr_{2}) en un disolvente aprótico polar, tal como
tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona o
dimetilformamida (DMF), a temperatura ambiente o superior
(25-200ºC) durante aproximadamente
6-24 horas, preferentemente aproximadamente 12
horas. En la etapa 7 del esquema 1, el compuesto de fórmula VIII se
convierte en el correspondiente alcohol de fórmula IX siguiendo
procedimientos convencionales conocidos para aquellos expertos en la
técnica para la reducción de ésteres a alcoholes. Preferentemente,
la reducción se efectúa mediante el uso de un agente reductor
hidruro metálico, tal como hidruro de litio y aluminio, en un
disolvente aprótico polar a baja temperatura (aproximadamente 0ºC).
En la etapa 8 del esquema 1, el alcohol de fórmula IX se oxida al
correspondiente aldehído de fórmula X de acuerdo con procedimientos
convencionales conocidos para aquellos expertos en la técnica. Por
ejemplo, la oxidación se puede efectuar mediante el uso de una
cantidad catalítica de perrutenato de tetrapropilamonio y exceso de
N-óxido de N-metilmorfolina, tal y como se describe en
J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1625 (1987), en un disolvente
anhidro, preferentemente cloruro de metileno.
El esquema 2 proporciona un procedimiento
alternativo para la preparación del aldehído de fórmula X. En la
etapa 1 del esquema 2, el compuesto de fórmula XI se nitra
utilizando condiciones de nitración convencionales (ácido nítrico y
sulfúrico) para proporcionar el compuesto de fórmula XII. En la
etapa 2 del esquema 2, el derivado nitro de fórmula XII se reduce a
la correspondiente amina de fórmula XIII de acuerdo con
procedimientos convencionales conocidos por aquellos expertos en la
técnica. Preferentemente, el compuesto de fórmula XII se reduce a la
amina de fórmula XIII utilizando cloruro estannoso anhidro en un
disolvente aprótico anhidro, tal como etanol. En la etapa 3 del
esquema 2, la amina de fórmula XIII se convierte en el indazol
correspondiente de fórmula XIV mediante la preparación de los
correspondientes fluoroforatos de diazonio, tal y como se describe
en A. Roe, Organic Reactions, Vol. 5, Wiley, Nueva York,
1949, págs. 198-206, seguida por la ciclación
catalizada por transferencia de fase, tal y como se describe en R.A.
Bartsch y I.W. Yang, J. Het. Chem. 21, 1063 (1984). En la
etapa 4 del esquema 2, la alquilación del compuesto de fórmula XIV
se realiza utilizando procedimientos estándar conocidos por aquellos
expertos en la técnica (es decir, base fuerte, disolvente aprótico
polar y haluro de alquilo) para dar el compuesto N-alquilado
de fórmula XV. En la etapa 5 del esquema 2, el compuesto de fórmula
XV se somete al intercambio de halógeno por metal empleando un
alquil-litio, como
n-butil-litio, en un disolvente
aprótico polar, como el THF, a baja temperatura (-50ºC a 100ºC (se
prefiere -78ºC)) seguido de inactivación con DMF a baja temperatura
y calentamiento a temperatura ambiente para dar el compuesto
aldehído de fórmula X.
El esquema 3 ilustra la preparación de un
compuesto de fórmula XXII, que es un compuesto de fórmula I en la
que R_{2} es un resto de anillo de fórmula (Ia). En la etapa 1 del
esquema 3, el resto aldehído del compuesto de fórmula X se convierte
en un grupo saliente apropiado, tal como un halógeno, mesilato u
otro grupo saliente familiar para aquellos expertos en la técnica,
seguido por la reacción del compuesto resultante con cianato sódico
en un disolvente polar tal como DMF para proporcionar el compuesto
de fórmula XVI. En la etapa 2 del esquema 3, el compuesto de fórmula
XVI reacciona en condiciones básicas con acrilato de metilo (o
derivados relacionados dependiendo del grupo R_{2} que se añada)
en un disolvente aprótico, tal como etilenglicoldimetiléter (DME) a
elevadas temperaturas, preferentemente a reflujo, para dar el
compuesto de fórmula XVII. En la etapa 3 del esquema 3, el compuesto
de fórmula XVII se convierte en el compuesto de fórmula XVIII
utilizando una base fuerte, tal como el hidruro sódico, y un
disolvente aprótico polar, tal como DMF o THF, a temperatura
elevada, preferentemente a reflujo.
En la etapa 4 del esquema 3, el compuesto de
fórmula XVIII se descarboxila utilizando procedimientos
convencionales, tales como la utilización de cloruro sódico en DMSO
a una temperatura de aproximadamente 140ºC, para proporcionar el
compuesto de fórmula XIX. En la etapa 5 del esquema 3, la
derivatización del compuesto de fórmula XIX al correspondiente
ditian-2-ilidinciclohexanocarbonitrilo
de fórmula XX se hace mediante reacción con
2-litio-1,3-ditiano.
En la etapa 6 del esquema 3, el compuesto de fórmula XX se convierte
en el correspondiente éster de fórmula XXI utilizando cloruro de
mercurio (II) y ácido perclórico en un disolvente prótico polar, tal
como metanol. En la etapa 7 del esquema 3, el compuesto de fórmula
XXI se convierte mediante hidrólisis en el correspondiente ácido
carboxílico de fórmula XXII utilizando un procedimientos estándar de
hidrólisis, tal como la utilización de hidróxido sódico acuoso en un
disolvente polar, o utilizando cualquiera de los numerosos
procedimientos de hidrólisis existentes conocidos por aquellos
expertos en la técnica, tal y como se describe en T. Green y P.G.M.
Wets, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2ª Ed. (John
Wiley and Sons, Nueva York (1991)). Las etapas de síntesis descritas
para el esquema 3 son análogas a las de los procedimientos
sintéticos proporcionados para la preparación de los
correspondientes compuestos que contienen catecol en las solicitudes
PCT publicadas WO 93/19751 y WO 93/17949.
Otros compuestos de fórmula I, en la que R_{2}
es (Ia), se pueden preparar a partir de uno o más de los compuestos
intermedios descritos en los esquemas I-III. En
particular, el aldehído de fórmula X o el compuesto ceto de fórmula
XIX se pueden utilizar para preparar diversos compuestos de fórmula
I. R_{2} se puede introducir en uno o más de los compuestos
intermedios referidos anteriormente utilizando procedimientos
sintéticos proporcionados para los correspondientes análogos no
indazólicos en las solicitudes PCT publicadas WO 93/19748, WO/93
19749, WO 93/09751, WO 93/19720, WO 93/19750, WO 95/03794, WO
95/09623, WO 95/09624, WO 95/09627, WO 95/09836 y WO 93/09837. Por
ejemplo, en lo referente a la etapa 1 del esquema 4, el ácido
carboxílico de fórmula XXII se puede convertir en el alcohol de
fórmula XXIII mediante reducción con diversos hidruros metálicos en
un disolvente polar, tal y como se describe en el ejemplo 9, citado
más adelante, y de acuerdo con los procedimientos sintéticos
proporcionados para los correspondientes análogos no indazólicos en
las solicitudes PCT publicadas números WO 93/19747, WO 93/19749 y WO
95/09836. Además, con referencia a la etapa 2 del esquema 4, el
ácido carboxílico de fórmula XXII se puede convertir en la
correspondiente carboxamida de fórmula XXIV mediante conversión en
un cloruro de ácido intermedio utilizando procedimientos sintéticos
convencionales y haciendo reaccionar a continuación el cloruro de
ácido con amoníaco en un disolvente aprótico. Otros análogos de la
carboxamida de fórmula XXIV se pueden preparar mediante reacción del
intermedio cloruro de ácido con diversas aminas primarias o
secundarias de acuerdo con los procedimientos convencionales
conocidos por aquellos expertos en la técnica y tal y como se
describe en las solicitudes PCT publicadas citadas
anteriormente.
Otros compuestos de fórmula I se pueden preparar
a partir del compuesto intermedio de fórmula XIX de acuerdo con los
procedimientos sintéticos proporcionados para los correspondientes
análogos no indazólicos en las solicitudes PCT publicadas citadas
anteriormente. Los compuestos de fórmula I en la que R_{2} es un
resto de fórmula (Ia) y R_{4} o R_{5} es H, se pueden preparar a
partir del intermedio ceto de fórmula XIX mediante reacción con una
base, tal como diisopropilamiduro de litio en un disolvente aprótico
polar, tal como THF y un exceso de
N-feniltrifluorometilsulfonamida, tal como se describe en la
solicitud PCT publicada WO 93/19749 para los correspondientes
análogos no indazólicos. Los compuestos de fórmula I, en la que
R_{2} es un resto de fórmula Ia, R_{4} es hidrógeno y R_{5} es
-CO_{2}CH_{3} o -CO_{2}H, se pueden preparar a partir del
intermedio ceto de fórmula XIX mediante reacción con anhídrido
tríflico en presencia de una base amina terciaria, seguida por la
reacción del triflato resultante con (trifenilfosfina)paladio
y monóxido de carbono en presencia de un alcohol o amina para dar
los compuestos de éster metílico de fórmula I, en la que R_{5} es
-CO_{2}CH_{3}. El compuesto de éster metílico se puede
hidrolizar para obtener el correspondiente compuesto de ácido
carboxílico empleando procedimientos estándar para la hidrólisis,
tales como hidróxido sódico o potásico en metanol
acuoso/tetrahidrofurano. Dichos procedimientos sintéticos se
describen además en la solicitud PCT publicada WO 93/19749 para los
correspondientes análogos no indazólicos.
Otros compuestos de fórmula I se pueden preparar
a partir del compuesto intermedio de fórmula XIX de acuerdo con los
procedimentos sintéticos descritos para los correspondientes
análogos no indazólicos en las solicitudes PCT publicadas citadas
anteriormente. Los compuestos de fórmula I, en la que R_{2} es un
resto de fórmula (Ia), R_{5} es hidrógeno y R_{4} es hidroxi, se
pueden preparar mediante reacción del intermedio de fórmula XIX con
un agente reductor apropiado, tal como borohidruro de litio,
diamilborano, tris(terc-butóxido) de litio y aluminio o
borohidruro sódico en un disolvente no reactivo apropiado, tal como
1,2-dimetoxietano, THF o alcohol. Los compuestos de
fórmula I, en la que R_{2} es un resto de fórmula (Ia), R_{5} es
hidrógeno y R_{4} es -NH_{2}, -NHCH_{3}, o
-N(CH_{3})_{2}, se pueden preparar mediante
reacción del intermedio de fórmula XIX con una sal amónica, tal como
formiato amónico, clorhidrato de metilamina o clorhidrato de
dimetilamina, en presencia de cianoborohidruro sódico en un
disolvente apropiado, tal como alcohol.
Como alternativa, los compuestos de fórmula I, en
la que R_{2} es un resto de fórmula Ia, R_{4} es amino y R_{5}
es hidrógeno, se pueden preparar mediante reacción del
correspondiente alcohol de fórmula I (R_{4} = OH, R_{5} = H) con
un complejo de un éster azadicarboxilato en presencia de una imida o
ftalimida seguida de reacción en un disolvente alcohólico, tal como
etanol. Los compuestos de fórmula I, en la que R_{2} es un resto
de fórmula (Ia), R_{5} es H y R_{4} es -SR_{14}, se pueden
preparar mediante reacción del correspondiente compuesto, en el que
R_{4} es un grupo saliente tal como mesilato, tosilato, bromo o
cloro, con una sal metálica de mercaptano, tal como NaSR_{14}, en
un disolvente aprótico apropiado. Los compuestos correspondientes de
fórmula I, en la que R_{4} es -SH, se pueden preparar mediante
reacción del correspondiente alcohol (R_{4} = OH) con un complejo
de fosfina, como la trifenilfosfina, y un éster azidocarboxilato en
presencia de ácido tiolacético seguida por hidrólisis del
tiolacetato resultante. Asimismo, los compuestos de esta estructura,
en la que R_{4} es hidroxi, se pueden interconvertir utilizando un
procedimiento de inversión alcohólico estándar conocido por aquellos
expertos en la técnica. Los compuestos anteriores de fórmula I, en
la que R_{2} es un resto de fórmula (Ia), R_{5} es hidrógeno y
R_{4} es hidroxi, -SH o -NH_{2}, se pueden convertir en otros
diversos compuestos de fórmula I mediante uno o más de los
procedimientos sintéticos descritos en las solicitudes PCT
publicadas WO 93/19751 y WO 93/19749 para los correspondientes
análogos no indazólicos.
Los compuestos de fórmula I, en la que R_{2} es
un resto de fórmula (Ia) y R_{4} y R_{5} se unen para formar =O
o =R_{8}, en la que R_{8} es como se ha define anteriormente, se
pueden preparar a partir del correspondiente intermedio cetona de
fórmula XIX siguiendo uno o más procedimientos sintéticos
proporcionados para los correspondientes análogos no indazólicos en
la solicitud PCT publicada WO 93/19750. Otros compuestos de fórmula
I, en la que R_{2} es un resto de fórmula (Ia) y R_{4} y R_{5}
se unen para formar =O o =R_{8}, se pueden preparar a partir del
intermedio de fórmula XIX siguiendo uno o más procedimientos
sintéticos proporcionados para la preparación de los
correspondientes análogos no indazólicos en la solicitud PCT
publicada WO 93/19748.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se
limitan a, aquellas formadas con HCl, HBr, HNO_{3},
H_{2}SO_{4}, H_{3}PO_{4}, CH_{3}SO_{3}H,
p-CH_{3}C_{6}H_{4}SO_{3}H,
CH_{3}CO_{2}H, ácido glucónico, ácido tartárico, ácido maleico y
ácido succínico. Las sales catiónicas farmacéuticamente aceptables
de los compuestos de esta invención de fórmula I, en la que, por
ejemplo R^{3} es CO_{2}R^{9} y R^{9} es hidrógeno, incluyen
pero no se limitan a, aquellas de sodio, potasio, calcio, magnesio,
amonio, N,N'-dibenciletilendiamina,
N-metilglucamina (meglumina), etanolamina, trometamina y
dietanolamina.
Para la administración a seres humanos en el
tratamiento curativo o profiláctico de las enfermedades
inflamatorias, las dosificaciones orales de un compuesto de fórmula
I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (los compuestos
activos) están generalmente en el intervalo de
0,1-1000 mg diarios para un paciente adulto medio
(70 kg). Los comprimidos o cápsulas individuales deberían contener
por lo general de 0,1 a 100 mg del compuesto activo, en un vehículo
o portador farmacéuticamente aceptable. Las dosificaciones para
administración intravenosa están típicamente dentro del intervalo de
0,1 a 10 mg por dosis única, según se necesite. Para administración
intranasal o para inhalación, la dosificación se formula
generalmente como una solución del 0,1 al 1% (p/v). En la práctica,
el médico determinará la dosis real que será más apropiada para un
paciente en concreto y ésta variará con la edad, peso y respuesta
del paciente en particular. Las dosificaciones anteriores son un
ejemplo del caso medio, pero pueden por supuesto darse casos
individuales donde se deban considerar dosificaciones más elevadas o
más bajas, estando dichas dosificaciones dentro del alcance de esta
invención.
Para administración a seres humanos para la
inhibición del TNF, se pueden utilizar varias rutas convencionales
incluyendo la oral, parenteral, tópica y rectal (supositorios). En
general, el compuesto activo se administrará oralmente o
parenteralmente a dosificaciones entre aproximadamente 0,1 y 25
mg/kg de peso corporal del individuo que vaya a ser tratado por día,
preferentemente desde aproximadamente 0,3 a 5 mg/kg. Sin embargo,
aparecerá necesariamente alguna variación en la dosificación
dependiendo de la condición del individuo que vaya a ser tratado. La
persona responsable de la administración determinará, en cualquier
caso, la dosis apropiada para el individuo en concreto.
Para el uso humano, los compuestos activos de la
presente invención se pueden administrar solos, pero generalmente se
administrarán mezclados con un diluyente o vehículo farmacéutico
seleccionado según la ruta prevista de administración y la práctica
farmacéutica estándar. Por ejemplo, pueden administrarse oralmente
en forma de comprimidos que contienen excipientes tales como almidón
o lactosa, o en cápsulas, solos o mezclados con excipientes, o en
forma de elixires o suspensiones que contienen agentes aromatizantes
o colorantes. Se pueden inyectar parenteralmente, por ejemplo,
intravenosamente, intramuscularmente o subcutáneamente. Para la
administración parenteral, es mejor utilizarlos en forma de una
solución acuosa estéril que puede contener otra sustancia, por
ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer la solución
isotónica.
Adicionalmente, los compuestos activos se pueden
administrar tópicamente cuando se tratan trastornos inflamatorios de
la piel, y ello se puede hacer por medio de cremas, gelatinas,
geles, pastas y ungüentos, de acuerdo con la práctica farmacéutica
estándar.
Los compuestos activos también se pueden
administrar a un mamífero distinto de un ser humano. La dosificación
a administrar a un mamífero dependerá de la especie animal y de la
enfermedad o trastorno que se vaya a tratar. Los compuestos activos
se pueden administrar a los animales en forma de cápsulas, bolos,
comprimidos o poción líquida. Los compuestos activos también se
pueden administrar a animales por inyección o como un implante.
Dichas formulaciones se preparan de forma convencional de acuerdo
con la práctica veterinaria estándar. Como una alternativa, los
compuestos se pueden administrar con el pienso animal, y para ello
se puede preparar un aditivo alimentario concentrado o bien
premezclado para ser mezclado con el pienso normal del animal.
La capacidad de los compuestos de fórmula I o de
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para inhibir la
PDE IV se puede determinar mediante el siguiente ensayo.
Se colocan de treinta a cuarenta gramos de tejido
pulmonar humano en 50 ml de tampón Tris/ fluoruro de
fenilmetilsulfonilo (PMSF)/sacarosa pH 7,4 y se homogeneizan
utilizando un Tekmar Tissumizer® (Tekmar Co., 7143 Kemper Road,
Cincinnati, Ohio, 45249) a velocidad máxima durante 30 segundos. El
homogeneizado se centrifuga a 48.000 x g durante 70 minutos a 4ºC.
El sobrenadante se filtra dos veces a través de un filtro de 0,22
\mum y se aplica a una columna de FPLC Mono-Q
(Pharmacia LKB Biotechnology, 800 Centennial Avenue, Piscataway,
Nueva Jersey 08854) equilibrada previamente con tampón Tris/PMSF pH
7,4. Se utiliza un caudal de 1 ml/minuto para aplicar la muestra a
la columna, seguido de un caudal de 2 ml/min para el posterior
lavado y elución. La muestra se eluye utilizando un gradiente
escalonado de NaCl en el tampón Tris/PMSF pH 7,4. Se recogen
fracciones de 8 ml. En las fracciones se ensaya la actividad
PDE_{IV} específica, determinada por la hidrólisis de
[^{3}H]AMPc y la capacidad de un inhibidor de PDE_{IV}
conocido (por ejemplo rolipram) para inhibir esa hidrólisis. Las
fracciones apropiadas se combinan, se diluyen con etilenglicol (2 ml
de etilenglicol/5 ml de preparado enzimático) y se almacenan a -20ºC
hasta que se utilicen.
Los compuestos se disuelven en dimetilsulfóxido
(DMSO) a una concentración de 10 mM y diluidos 1:25 en agua
(compuesto 400 \muM, 4% de DMSO). Además, se realizan diluciones
en serie en DMSO al 4% para alcanzar las concentraciones deseadas.
La concentración final de DMSO en el tubo de ensayo es del 1%. Se
añade lo siguiente, por duplicado y por orden, a tubos de vidrio de
12 x 75 mm (todas las concentraciones se dan como la concentración
final en el tubo de ensayo).
- i)
- 25 \mul del compuesto o DMSO (1%, para el control y el blanco)
- ii)
- 25 \mul pH 7,5 de tampón Tris
- iii)
- [^{3}H]AMPc (1 \muM)
- iv)
- 25 \mul de enzima PDE IV (para el blanco, la enzima se incuba previamente en agua a ebullición durante 5 minutos).
Los tubos de reacción se agitan y se colocan en
un baño de agua (37ºC) durante 20 minutos, tiempo en el que la
reacción se detiene colocando los tubos en un baño de agua a
ebullición durante 4 minutos. Se añade tampón de lavado (0,5 ml,
ácido
4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico
(HEPES) 0,1 M / NaCl 0,1 M, pH 8,5) a cada tubo en un baño de hielo.
Los contenidos de cada tubo se aplican a una columna
AFF-Gel 601 (Biorad Laboratories, P.O. Box 1229, 85A
Marcus Drive, Melvile, Nueva York 11747) (gel de afinidad boronato,
1 ml de volumen del lecho) previamente equilibrada con tampón de
lavado. El [^{3}H]AMPv se lava con 2 x 6 ml de tampón de
lavado y a continuación el [^{3}H]5'AMP se eluye con 4 ml
de ácido acético 0,25 M. Después de agitar con vórtex, se añade 1 ml
de la elución a 3 ml de fluido de centelleo en un vial apropiado, se
agita con vórtex y se realiza el recuento de [^{3}H].
% \ de \
inhibición = 1 - \frac{cpm \ medias \ (comp. \ ensayo) \ - \ cpm \
medias \ (blanco)}{cpm \ medias \ (control) \ - \ cpm \ medias \
(blanco)}
La CI_{50} se define como la concentración del
compuesto que inhibe el 50% de la hidrólisis específica de
[^{3}H]AMPc a [^{3}H]5'AMP.
La capacidad de los compuestos I o de las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos para inhibir la
producción de TNF y, consiguientemente, demostrar su eficacia para
el tratamiento de la enfermedad que implica la producción de TNF se
muestra en el siguiente ensayo in vitro:
Se recoge sangre periférica (100 ml) de
voluntarios humanos en ácido etilendiaminotetraacético (EDTA). Se
aíslan células mononucleares mediante FICOLL/Hipaque y se lavan tres
veces en HBSS incompleto. Las células se resuspenden a una
concentración final de 1 x 10^{6} células por ml en RPMI
precalentado (que contiene 5% de FCS, glutamina, pen./estrep. y
nistatina). Los monocitos se siembran a 1 x 10^{6} células en 1,0
ml en placas de 24 pocillos. Las células se incuban a 37ºC (dióxido
de carbono al 5%) y se dejan adherir a las placas durante 2 horas,
tiempo tras el cual las células no adheridas se eliminan lavando
suavemente. Se añaden a continuación los compuestos de ensayo (10
\mul) a las células a 3-4 concentraciones cada uno
y se incuban durante 1 hora. Se añade LPS (10 \mul) a los pocillos
apropiados. Las placas se incuban durante una noche (18 horas) a
37ºC. Al final del período de incubación, se analiza el TNF con un
ELISA sándwich (kit R&D Quantikine). Las determinaciones de la
CI_{50} se hacen para cada compuesto basadas en los análisis de
regresión lineal.
Los siguientes ejemplos ilustran además la
invención. En los siguientes ejemplos, "DMF" significa
dimetilformamida, "THF" significa tetrahidrofurano, "DMSO"
significa dimetilsulfóxido y "DMAP" significa
4-dimetilaminopiridina.
Se disolvieron parcialmente 9,44 mg (57,5 mmol,
1,0 equiv) de ácido 4-propilbenzoico en 50 ml de
H_{2}SO_{4} conc. y se enfriaron en un baño de hielo. Se añadió
gota a gota durante 1-2 minutos una solución de 4,7
ml (74,7 mmol, 1,3 equiv) de HNO_{3} conc. en 10 ml de
H_{2}SO_{4} conc. Después de agitar durante 1 hora a 0ºC, la
mezcla de reacción se vertió en un vaso de precipitados de 1 l,
medio lleno con hielo. Después de agitar durante 10 minutos, el
sólido blanco formado se filtró, se lavó 1 x H_{2}O y se secó
dando 12,01 g (100%) del compuesto del título: pf
106-109ºC; IR (KBr) 3200-3400, 2966,
2875, 2667, 2554, 1706, 1618, 1537, 1299, 921 cm^{-1};
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,59 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 7,63
(d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,12 (dd, 1H, J = 1,7, 8,0 Hz), 8,33 (d, 1H, J
= 1,7 Hz); ^{13}C-RMN (75,5 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 14,2, 23,7, 34,2, 125,4,
130,5, 132,9, 133,6, 141,4, 149, 5, 165,9; Anal. calc. para
C_{10}H_{11}NO_{4}\cdot1/4H_{2}O: C, 56,20; H, 5,42; N,
6,55. Hallado: C, 56,12; H, 5,31; N, 6,81.
Se colocó una mezcla de 11,96 g (57,2 mmol) de
ácido
3-nitro-4-propilbenzoico
y 1,5 g de Pd/C al 10%, 50% de agua en 250 ml de CH_{3}OH un un
aparato de hidrogenación Parr y se agitó a 1,72 bar de H_{2} a
temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se
filtró a través de Celite y el filtrado se concentró y se secó dando
9,80 g (96%) de un sólido cristalino amarillo pálido; pf
139,5-142,5º; IR (KBr) 3200-2400,
3369, 3298, 2969, 2874, 2588, 1690, 1426, 916, 864 cm^{-1};
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 0,90 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,52 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 5,08
(sa, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 1,7, 7,8 Hz),
7,20 (d, 1H, J = 1,7 Hz); EM (Cl, NH_{3}) m/z 180 (M + H^{+},
base); Anal. calc. para C_{10}H_{13}NO_{2}\cdot1/3H_{2}O:
C, 64,85; H, 7,89; N, 7,56. Hallado: C, 64,69; H, 7,49; N, 7,86.
Se calentó suavemente con una pistola de aire
caliente una mezcla de 8,80 g (49,1 mmol, 1,0 equiv) de ácido
3-amino-propilbenzoico y 2,34 g
(22,1 mmol, 0,45 equiv) de carbonato sódico en 55 ml de H_{2}O
hasta que la mayor parte se hubo disuelto. La mezcla de reacción se
enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota una disolución de
3,73 g (54,0 mmol, 1,0 equiv.) de nitrito sódico en 27 ml de
H_{2}O. Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se transfirió
a un embudo de goteo y se añadió durante 10 minutos a un vaso de
precipitados que contenía 55 g de hielo triturado y 10,6 ml de HCl
concentrado. Después de agitar durante 10 minutos, los contenidos
del vaso de precipitados se transfirieron a un embudo de goteo y se
añadieron durante 5 minutos a una solución a temperatura ambiente de
5,31 ml (47,1 mmol, 0,96 equiv) de terc-butiltiol en 130 ml
de etanol. El pH se ajustó a 4-5 mediante la adición
de una disolución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y la mezcla de
reacción se dejó agitar 1 hora a temperatura ambiente. Se añadieron
200 ml de salmuera y la mezcla se filtró. El sólido se lavó 1 x
H_{2}O y se secó durante una noche dando 12,25 g (89%) de un polvo
coloreado marrón/oxidado (precaución - hedor): pf: 102ºC (desc); IR
(KBr) 3200-2400, 2962, 2872, 2550, 1678, 1484, 1428,
1298, 1171 cm^{-1}; ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,84 (t, 3H, J = 7,3 Hz),
1,48 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 2,42 (m, 2H), 7,29 (d, 1H, J = 1,6 Hz),
7,50 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 1,7, 7,9 Hz), 13,18 (sa,
1H); EM (termonebulización, NH_{4}OAc) m/z 281 (M+H^{+}, base);
Anal. calc. para C_{14}H_{20}N_{2}O_{2}S: C, 59,96; H, 7,19;
N, 9,99. Hallado: C, 59,71; H, 7,32; N, 10,02.
Se añadió gota a gota durante 15 minutos una
solución de 12,0 g (42,8 mmol, 1,0 equiv) de sulfuro de
3-carboxi-6-propilbencenodiazo-terc-butilo
en 150 ml de DMSO a una solución a temperatura ambiente de 44,6 g
(398 mmol, 9,3 equiv) de terc-butóxido potásico en 200 ml de
DMSO. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se vertió en 1,5 l de HCl 1N a 0ºC, se agitó
durante 5 minutos, se extrajo a continuación con 2 x 350 ml de
acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo (precaución -
hedor) se combinaron, se lavaron, 2 x 250 ml H_{2}O, y se secaron
sobre MgSO_{4}. La filtración, concentración del filtrado y secado
dieron un sólido de color tostado, el cual se trituró con 1 l de
Et_{2}O/hexanos 1:3 y se secó, dando 7,08 g (87%) de un polvo
cristalino de color tostado: pf: 248-251ºC; IR (KBr)
3301, 3300-2400, 2973, 2504, 1702, 1455, 1401, 1219
cm^{-1}; ^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,31 (t, 3H, J = 7,6 Hz),
2,94 (c, 2H, J = 7,6 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 1,1 8,4 Hz), 7,81 (d,
1H, J = 8,4 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 12,95 (sa, 1H); EM (Cl,
NH_{3}) m/z 191 (M+H^{+}, base); Anal. calc. para
C_{10}H_{10}N_{2}O_{2}: C, 63,14; H, 5,30; N, 14,73.
Hallado: C, 62,66; H, 5,42; N, 14,80.
Se añadieron de una vez 8,78 g (45,8 mmol, 1,1
equiv) de clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
a una solución a temperatura ambiente de 7,92 g (41,6 mmol, 1,0
equiv) de ácido
3-etil-1H-indazol-6-carboxílico,
16,9 ml (416 mmol, 10 equiv) de metanol y 5,59 g (45,8 mmol, 1,1
equiv) de DMAP en 250 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después de 18 horas a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró hasta 150
ml, se diluyó con 500 ml de acetato de etilo, se lavó 2 x 100 ml de
HCl 1N, 1 x 100 ml de H_{2}O, 1 x 100 ml de salmuera, y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración, concentración del filtrado y
secado dieron 7,8 g de un sólido tostado, que se purificó en una
columna de gel de sílice (gradiente de acetato de etilo 30% a
50%/hexanos) para dar 6,41 g (75%) de un sólido de color tostado:
pf: 107-108ºC; IR (KBr) 3100-2950,
1723, 1222 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,19 (m, 1H), 7,7-7,8 (m, 2H),
3,96 (s, 3H), 3,05 (c, 2H, J = 7,7 Hz), 1,43 (t, 3H, J = 7,7 Hz); EM
(Cl, NH_{3}) m/z 205 (M+H^{+}, base); Anal. calc. para
C_{11}H_{12}N_{2}O_{2}: C, 64,70; H, 5,92; N, 13,72.
Hallado: C, 64,88; H, 6,01; N, 13,96.
Se añadieron de una vez 1,17 g (29,4 mmol, 1,05
equiv) de hidruro sódico, dispersión en aceite al 60%, a una
solución a temperatura ambiente de 5,7 g (27,9 mmol, 1,0 equiv) de
éster metílico del ácido
3-etil-1H-indazol-6-carboxílico
en 125 ml de DMF anhidra. Después de 20 minutos, se añadieron gota a
gota 3,89 ml (36,6 mmol, 1,3 equiv.) de bromuro de ciclopentilo y la
mezcla de reacción se dejó agitar durante una noche a temperatura
ambiente. La mezcla se vertió en 1 l de H_{2}O y se extrajo con 3
x 450 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron,
se lavaron con 3 x 400 ml de H_{2}O, 1 x 200 ml de salmuera y se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración, concentración del
filtrado y secado dieron un aceite ámbar, que se purificó sobre una
columna de gel de sílice (10% de acetato de etilo/hexanos, gravedad)
dando 5,48 g (72%) de un aceite transparente:
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,16 (d,
1H, J =
1,0 Hz), 7,7 (m, 2H), 5,00 (quinteto, 1H, J = 7,5 Hz), 3,97 (s, 3H), 3,01 (c, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J = 7,6 Hz); EMAR calc. para C_{16}H_{20}N_{2}O_{2}; 272,1526. Hallado: 272,15078.
1,0 Hz), 7,7 (m, 2H), 5,00 (quinteto, 1H, J = 7,5 Hz), 3,97 (s, 3H), 3,01 (c, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J = 7,6 Hz); EMAR calc. para C_{16}H_{20}N_{2}O_{2}; 272,1526. Hallado: 272,15078.
Se añadieron 7 ml (7,0 mmol, 1,0 equiv.) de una
solución de hidruro de litio y aluminio 1,0 M en THF a una solución
a 0ºC de 1,02 g (7,05 mmol, 1,0 equiv) de éster metílico del ácido
1-ciclopentil-3-etil-1H-indazol-6-carboxílico
en 50 ml de THF anhidro. Después de 20 minutos, se añadió
cuidadosamente 1 ml de metanol, la mezcla de reacción se vertió a
continuación en 500 ml de H_{2}SO_{4} al 5% y se extrajo con 3 x
50 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se
lavaron con 2 x 40 ml de H_{2}O, 1 x 40 ml de salmuera, y se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración, la concentración del
filtrado y secado dieron 1,58 g de un aceite transparente, el cual
fue purificado en una columna de gel de sílice dando 1,53 g (89%) de
un aceite transparente: IR (CHCl_{3}) 3606, 3411, 3009, 2972,
2875, 1621, 1490 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,65 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,06
(dd, 1H, J = 1,0, 8,2 Hz), 4,92 (quinteto, 1H, J = 7,7 Hz), 4,84 (s,
2H), 2,98 (c, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m,
3H), 1,38 (t, 3H, J = 7,6 Hz); EM (termopulverización, NH_{4}OAc)
m/z 245 (M+H^{+}, base); EMAR calc. para C_{15}H_{20}N_{2}O
+ H: 245,1654. Hallado: 245,1675.
Se añadieron 106 mg (0,301 mmol, 0,05 equiv.) de
perrutenato de tetrapropilamonio (VII) a una suspensión a
temperatura ambiente de 1,47 g (6,02 mmol, 1,0 equiv) de
(1-ciclopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)metanol,
1,06 g (9,03 mmol, 1,5 equiv) de N-óxido de
N-metilmorfolina y 3,01 g de tamices moleculares de
4\ring{A} en 12 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro. Después de 30
minutos, la mezcla de reacción se filtró a través de una columna
corta de gel de sílice (eluida con CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones
que contenían el producto se concentraron y el residuo se purificó
por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (15% de acetato
de etilo/ hexanos, ultrarrápida), dando 924 mg (63%) de un sólido de
color amarillo pálido: pf: 41ºC; IR (KBr) 3053, 2966, 2872, 2819,
1695 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 10,13 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 7,77 (d, 1H, J =
8,4 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 1,2, 8,4 Hz), 5,00 (quinteto, 1H, J = 7,5
Hz), 3,01 (c, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m,
2H), 1,39 (t, 3H, J = 7,5 Hz); EM (Cl, NH_{3}) m/z 243 (M+H^{+},
base); Anal. calc. para C_{15}H_{18}N_{2}O: C, 74,35; H, 7,49;
N, 11,56. Hallado: 74,17; H, 7,58; N, 11,79.
Se añadieron 125 g (628 mmol, 1,0 equiv) de
1-bromo-4-propilbenceno
de una vez a una solución a 10ºC de 600 ml de H_{2}SO_{4}
concentrado y 200 ml de H_{2}O. Con agitación mecánica vigorosa,
se añadió gota a gota una mezcla a temperatura ambiente de 43,2 ml
(691 mmol, 1,1 equiv) de HNO_{3} conc. (69-71%, 16
M) en 150 ml de H_{2}SO_{4} conc. y 50 ml de H_{2}O durante 30
minutos. Se dejó calentar el baño de hielo hasta temperatura
ambiente y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 68
horas. La mezcla de reacción se vertió en un vaso de precipitado de
4 l, y se rellenó holgadamente con hielo triturado. Después de
agitar durante 1 hora, la mezcla se transfirió a un embudo de
decantación de 4 l y se extrajo con 4 x 800 ml de éter isopropílico.
Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con 3 x 800 ml de
H_{2}O, 1 x 500 ml de salmuera, y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. La filtración, concentración del filtrado y secado
dieron 150 ml de un líquido amarillo, que se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (2 columnas, 3 kg de gel de sílice
cada una, 2% de acetato de etilo / hexanos) obteniéndose 63,9 g
(42%) de un líquido amarillo. El regioisómero deseado es el menos
polar de los dos, los cuales se forman en una proporción 1:1. pe:
108ºC, 2,0 mm; IR (CHCl_{3}) 3031, 2966, 2935, 2875, 1531, 1352
cm^{-1}; ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,01 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 2,1, 8,3 Hz),
7,23 (d, 1H, J = 8,3, Hz), 2,81 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 0,98 (t, 3H,
J = 7,4 Hz); ^{13}C-RMN (75,5 MHz, CDCl_{3})
\delta 13,94, 23,74, 34,43, 119,6, 127,4, 133,3, 135,7, 136,4,
149,8; EMCG (PI) m/z 245/243 (M^{+}.) 147 (base); EMAR calc. para
C_{9}H_{10}NO_{2}Br+H: 243,9973. Hallado: 243,9954.
Se añadieron 121 g (639 mmol, 3,0 equiv.) de
cloruro estannoso (anhidro) de una sola vez a una solución a
temperatura ambiente de 51,9 g (213 mmol, 1,0 equiv) de
4-bromo-2-nitro-1-propilbenceno
en 1200 ml de etanol absoluto y 12 ml (6 equiv) de H_{2}O. Después
de 24 horas a temperatura ambiente, la mayoría del etanol se eliminó
en un rotavapor. El residuo se vertió en un vaso de precipitados de
4 l, lleno en sus tres cuartas partes con hielo triturado y
H_{2}O. Se añadieron por partes 150 g de gránulos de NaOH, con
agitación, hasta que el pH = 10 y la mayoría del hidróxido de estaño
se hubo disuelto. La mezcla se dividió en dos partes y cada una de
las partes se extrajo con 2 x 750 ml de acetato de etilo. Los cuatro
extractos de acetato de etilo se combinaron, se lavaron cada uno con
1 x 500 ml de NaOH 1N, H_{2}O y salmuera y se secaron a
continuación sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración, concentración
del filtrado y secado dieron un líquido amarillo, que se purificó
sobre una columna de gel de sílice de 1,2 kg (acetato de etilo 1:12
/ hexanos) dando 41,83 g (92%) de un líquido amarillo pálido: IR
(CHCl_{3}) 3490, 3404, 3008, 2962, 2933, 2873, 1620, 1491
cm^{-1}; ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 6,8-6,9 (m, 3H), 3,90 (sa, 2H), 2,42 (m,
2H), 1,62 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J = 7,3 Hz); EMCG (PI) m/z 215/213
(M^{+}.) 186/184 (base); Anal. calc. para C_{9}H_{12}NBr: C,
50,49: H, 5,65; N, 6,54. Hallado: C, 50,77: H, 5,70; N, 6,50.
Se dispusieron 49,22 g (230 mmol, 1,0 equiv) de
5-bromo-2-propilfenilamina
en un matraz de 3 l y se enfriaron en un baño de hielo. Se añadió
una solución a 0ºC de 57,5 ml (690 mmol, 3,0 equiv) de HCl conc. en
165 ml de H_{2}O, y la masa sólida resultante que se formó se
trituró hasta que se formó una suspensión blanca fina. Se añadieron
100 ml más de H_{2}O, se añadió a continuación gota a gota una
solución de 15,9 g (230 mmol, 1,0 equiv) de nitrito sódico en 75 ml
de H_{2}O durante 10 minutos. El baño de hielo se retiró y la
reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos.
La mezcla de reacción se filtró a continuación a través de un embudo
de cristal sinterizado, enfriadao previamente a 0ºC. El filtrado se
enfrió en un baño de hielo y se añadió con agitación mecánica una
solución/suspensión a 0ºC de 32,8 g (313 mmol, 1,36 equiv) de
tetrafluoroborato de amonio en 110 ml de H_{2}O durante 10
minutos. La suspensión blanca espesa que se formó (sal
tetrafluoroborato de arildiazonio) se dejó agitar durante 1,5 horas
a 0ºC. La mezcla se filtró a continuación, y el sólido se lavó con 1
x 200 ml con NH_{4}BF_{4} acuoso al 5% (enfriado a 0ºC), 1 x 150
ml de CH_{3}OH (enfriado a 0ºC) y a continuación 1 x 200 ml de
Et_{2}O. El secado a alto vacío a temperatura ambiente durante 1
hora dio 54,47 g (76%) de la sal de diazonio, un sólido
grisáceo.
Se dispusieron 1500 ml de cloroformo libre de
etanol en un matraz de 3 l, se añadieron a continuación 34,16 g (348
mmol, 2,0 equiv) de acetato potásico (en polvo y secado) y 2,3 g
(8,7 mmol, 0,05 equiv) de
18-corona-6. Después de 10 minutos,
se añadió de una sola vez la sal e diazonio y la mezcla de reacción
se dejó agitar a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno
durante 18 horas. La mezcla se filtró a continuación, el sólido se
lavó 2 x con CHCl_{3} y el filtrado se concentró, dando 47 g del
producto bruto (cristales marrones). La cromatografía sobre gel de
sílice (1,23 kg de gel de sílice, gradiente de acetato de
etilo/hexanos al 15%, 20%, 40%) dio 21,6 g (55% para la segunda
etapa paso, 42% global) de cristales de color tostado: pf:
112-114ºC: IR (KBr) 3205, 3008, 2969, 2925, 1616,
1340, 1037 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9,86 (sa, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,57
(d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 1,5, 8,6 Hz), 2,99 (c, 2H, J
= 7,6 Hz), 1,41 (t, 3H, J = 7,6 Hz); EM (Cl, NH_{3}) m/z 227/225
(M+H^{+}, base); Anal. calc. para C_{9}H_{9}N_{2}Br: C,
48,02; H, 4,03; N, 12,45. Hallado: C, 48,08; H, 3,87; N, 12,45.
Se añadieron 2,46 g (61,4 mmol, 1,05 equiv) de
hidruro sódico, dispersión en aceite al 60%, en porciones de 0,5 g,
a una solución a 10ºC de 13,17 g (58,5 mmol, 1,0 equiv) de
6-bromo-3-etil-1H-indazol
en 500 ml de DMF anhidra. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 20 minutos, y a continuación se añadió gota a gota una
solución de 8,8 ml (81,9 mmol, 1,4 equiv) de bromuro de ciclopentilo
en 10 ml de DMF anhidra. Después de 18 horas, la mezcla de reacción
se vertió en 2 l de H_{2}O y se extrajo con 2 x 1 l de acetato de
etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con 2 x 750
ml de H_{2}O, 1 x 500 ml de salmuera y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. La filtración, concentración del filtrado y secado
dieron 20,7 g del producto bruto, el cual se purificó sobre una
columna de gel de sílice (1,1 kg de gel de sílice, 3% de acetato de
etilo/hexanos) dando 10,6 g (62%) de un líquido ámbar: IR
(CHCl_{3})2972, 2875, 1606, 1501, 1048 cm^{-1};
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,56 (d,
1H, J = 1,3 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 1,5,
8,5 Hz), 4,83 (quinteto, 1H, J = 7,6 Hz), 2,96 (c, 2H, J = 7,6 Hz),
2,15 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J = 7,7 Hz);
EM (termopulverización, NH_{4}OAc) m/z 295/293 (M+H^{+}, base);
Anal. calc. para C_{14}H_{17}N_{2}Br: C, 57,35; H, 5,84; N,
9,55. Hallado: C, 57,48; H, 5,83; N, 9,90.
Se añadieron 11,6 ml (28,4 mmol, 1,0 equiv) de
n-BuLi 2,45 M en hexanos a una solución a -78ºC de
8,32 g (28,4 mmol, 1,0 equiv) de
6-bromo-1-ciclopentil-3-etil-1H-indazol
en 200 ml de THF anhidro. Después de 30 minutos a -78ºC, se
añadieron gota a gota 8,8 ml (114 mmol, 4,0 equiv) de DMF anhidra y
la mezcla de reacción se dejó agitar adicionalmente durante 30 min a
-78ºC. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora y
a continuación se añadieron 125 ml de HCl 1N. Después de agitar
durante 10 minutos, la mayoría del THF se eliminó en un rotavapor.
El residuo se diluyó con 500 ml de H_{2}O y se extrajo con 2 x 250
ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se
lavaron con 1 x 100 ml de H_{2}O, 1 x 100 ml de salmuera y se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración, concentración del
filtrado y secado dieron un aceite amarillo, que se purificó sobre
una columna de gel de sílice (15% de acetato de etilo/hexanos,
gravedad) dando 4,70 g (68%) de un sólido cristalino amarillo:
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) idéntico al
espectro del compuesto del ejemplo 8.
Se añadieron gota a gota 4,44 ml (35,0 mmol, 1,5
equiv) de cloruro de trimetilsililo a una suspensión a temperatura
ambiente de 5,65 g (23,3 mmol, 1,0 equiv) de
1-ciclopentil-3-etil-1H-indazol-6-carbaldehído
y 3,84 g (44,3 mmol, 1,9 equiv) de bromuro de litio en 115 ml de
acetonitrilo anhidro. Después de 15 minutos, la mezcla de reacción
se enfrió en un baño de hielo y se añadieron gota a gota 6,84 ml
(38,7 mmol, 1,66 equiv) de
1,1,3,3-tetrametildisiloxano, y la reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 6 horas, se enfrió a
continuación a temperatura ambiente, se diluyó con 300 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se filtró a través de Celite®. El filtrado se
concentró y se secó a alto vacío, a temperatura ambiente, dando
13,08 g de un sólido oleoso de color tostado.
Este sólido se disolvió en 200 ml de DMF anhidra,
se añadieron 259 g (52,9 mmol, 2,27 equiv) de cianuro sódico y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de
reacción se vertió a continuación en 500 ml de H_{2}O y se extrajo
con 3 x 200 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se
combinaron, se lavaron con 3 x 200 ml H_{2}O, 1 x 200 ml de
salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración,
concentración del filtrado y secado dieron un aceite marrón que se
purificó sobre una columna de gel de sílice (gradiente de 10%-20% de
acetato de etilo/hexanos) dando 2,98 g del producto impuro y 2,05 g
del material de partida recuperado (impuro).
El material de partida recuperado se volvió a
someter a las condiciones de reacción descritas anteriormente,
utilizando 50 ml de 1,1,3,3-tetrametildisiloxano,
seguido de 50 ml de DMF y 940 mg de cianuro sódico. La cromatografía
en gel de sílice dio 0,62 g del producto impuro, el cual se combinó
a continuación con el lote de 2,98 g de producto impuro y se volvió
a purificar mediante cromatografía (10% de acetato de etilo/hexanos)
dando 3,27 g (55%) de un aceite amarillo: IR (CHCl_{3}) 3062,
2972, 2874, 2255, 1623 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,66 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,39 (s, 1H),
6,97 (dd, 1H, J = 1,1, 8,4 Hz), 4,90 (quinteto, 1H, J = 7,6 Hz),
3,89 (s, 2H), 2,98 (c, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H),
1,7 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J = 7,4 Hz); EM (Cl, NH_{3}) m/z 254
(M+H^{+}, base); Anal. calc. para C_{16}H_{19}N_{3}: C,
75,86; H, 7,56; N, 16,59. Hallado: C, 75,84; H, 7,84; N, 16,60.
Se añadieron 530 \mul (1,26 mmol, 0,1 equiv) de
tritón B en metanol al 40% a una solución a temperatura ambiente de
3,19 g (12,6 mmol, 1,0 equiv) de
(1-ciclopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)acetonitrilo
en 100 ml de acetonitrilo anhidro. La mezcla de reacción se calentó
a reflujo y se añadieron gota a gota 11,3 ml (126 mmol, 10,0 equiv)
de acrilato de metilo. Después de 15 minutos, la mezcla de reacción
se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en un rotavapor. El
residuo se diluyó con 300 ml de éter, se lavó con 1 x 50 ml de HCl
1N, 1 x 50 ml de salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La
filtración, concentración del filtrado y secado dieron un aceite
marrón, que se purificó sobre una columna de gel de sílice (20% de
acetato de etilo/hexanos, flash) dando 4,00 g (75%) de un aceite
amarillo: IR (CHCl_{3}) 3031, 2972, 2955, 2874, 2250, 1735
cm^{-1}; ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,68 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,49 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J =
8,5 Hz), 4,93 (quinteto, 1H, J = 7,6 Hz), 3,58 (s, 6H), 2,97 (c, 2H,
J = 7,7 Hz), 2,45 (m, 6H), 2,2 (m, 6H), 2,0 (m, 2H), 1,8 (m, 2H),
1,37 (t, 3H, J = 7,7 Hz); EM (Cl, NH_{3}) m/z 426 (M+H^{+},
base); Anal. calc. para C_{24}H_{31}N_{3}O_{4}: C, 67,74; H,
7,34; N, 9,88. Hallado: C, 67,76; H, 7,40; N, 10,08.
Se añadieron de una vez 924 mg (23,1 mmol, 2,5
equiv) de hidruro sódico, dispersión en aceite al 60%, a una
solución a temperatura ambiente de 3,93 g (9,24 mmol, 1,0 equiv) del
éster dimetílico del ácido
4-ciano-4-(1-ciclopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)heptanodioico
en 100 ml de 1,2-dimetoxietano anhidro. La mezcla de
reacción se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 1,5
horas, enfriándose a continuación a temperatura ambiente. Después de
18 horas, la mezcla de reacción se inactivó con 50 ml de H_{2}O,
se vertió en 200 ml de acetato de etilo y se lavó con 1 x 100 ml de
HCl 1N. La fase acuosa se extrajo con 1 x 50 ml de acetato de etilo.
Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con 1 x 50 ml de
salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración,
concentración del filtrado y secado dieron un aceite amarillo, que
fue purificado en una columna de gel de sílice (10% de acetato de
etilo/hexanos) dando 2,78 g (76%) de un sólido amorfo blanco: IR
(KBr) 2954, 2871, 2240, 1663, 1619 cm^{-1};
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,27 (s,
1H), 7,70 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H, J = 1,6,
8,5 Hz), 4,93 (quinteto, 1H, J = 7,6 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,05 (m,
1H), 2,98 (c, 2H, J = 7,6 Hz), 2,9 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,6 (m,
2H), 2,35 (m, 2H), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,38 (t,
3H, J = 7,6 Hz); EM (Cl, NH_{3}) m/z 394 (M+H^{+}, base); Anal.
calc. para C_{23}H_{27}N_{3}O_{3}: C, 70,22; H, 6,92; N,
10,68. Hallado: C, 70,07; H, 7,01; N, 10,70.
Se calentó en un baño de aceite a 140ºC en
atmósfera de nitrógeno una mezcla de 2,72 g (6,91 mmol, 1,0 equiv)
del éster metílico del ácido
(\pm)-5-ciano-5-(1-ciclopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-2-oxociclohexanocarboxílico
y 2,58 g (44,2 mmol, 6,4 equiv) de cloruro sódico en 50 ml de
dimetilsulfóxido y 4 ml de H_{2}O. Después de 3 horas, la mezcla
de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dejó agitar
durante 72 horas. La mezcla de reacción se vertió en 250 ml de
H_{2}O y se extrajo con 2 x 150 ml de acetato de etilo. Los
extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con 2 x 100 ml de
salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El producto crudo se
purificó sobre una columna de gel de sílice (20% de acetato de
etilo/hexanos) dando 1,82 g (78%) de un sólido cristalino blanco: pf
81-89ºC; IR (KBr) 2969, 2951, 2872, 2236, 1716
cm^{-1}; ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,71 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,16 (dd, 1H, J =
1,5, 8,5 Hz), 4,93 (quinteto, 1H, J = 7,6 Hz), 3,0 (m, 4H), 2,7 (m,
4H), 2,45 (m, 2H); (NH_{4}OAc) m/z 336 (M+H^{+}, base); Anal.
calc. para C_{21}H_{25}N_{3}O: C, 75,20; H, 7,51; N, 12,53.
Hallado: 336,2088.
Se añadieron gota a gota 3,94 ml (9,84 mmol, 2,09
equiv) de n-BuLi 2,5 M en hexanos a una solución a
0ºC de 1,88 ml (9,89 mmol, 2,1 equiv) de
2-trimetilsilil-1,3-ditiano
en 80 ml de THF anhidro. Después de 25 minutos a 0ºC, la mezcla de
reacción se enfrió a -78ºC y se añadió una solución de 1,58 g (4,71
mmol, 1,0 equiv) de
1-(1-ciclopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-oxociclohexanocarbonitrilo
en 40 ml de THF anhidro. Después de 1 hora a -78ºC, la mezcla de
reacción se inactivó mediante la adición de 50 ml de salmuera, a
continuación se calentó a temperatura ambiente, se diluyó con 100 ml
de H_{2}O, se extrajo con 1 x 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y 1 x 50
ml de salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración,
concentración del filtrado y secado dieron un aceite transparente,
que se purificó en una columna de gel de sílice (10% de acetato de
etilo/hexanos) dando 1,51 g (73%) de un sólido amorfo blanco. IR
(KBr) 2962, 2870, 2232, 1620, 1569, 1508, 1434, 1217 cm^{-1};
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67 (d,
1H, J = 8,5 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H, J = 1,5, 8,6 Hz), 4,92
(quinteto, 1H, J = 7,6 Hz), 3,36 (m, 2H), 3,0 (m, 6H), 2,42 (m, 2H),
2,34 (m, 2H), 2,2 (m, 6H), 2,0 (m, 4H), 1,8 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J
= 7,5 Hz); EM (Cl, NH_{3}) m/z 438 (M+H^{+}, base); Anal. calc.
para C_{25}H_{31}N_{3}S_{2}: C, 68,60; H, 7,14; N, 9,60.
Hallado: 68,26; H, 7,29; N, 9,58.
Se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno
una mezcla de 1,45 g (3,31 mmol, 1,0 equiv) de
1-(1-ciclopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-[1,3]ditian-2-ilidenciclohexanocarbonitrilo,
3,59 g (13,2 mmol, 4,0 equiv) de cloruro de mercurio (II) y 1,48 ml
(16,9 mmol, 1,5 equiv) de ácido perclórico al 70% en 60 ml de
metanol. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se diluyó con 250 ml de CH_{2}Cl_{2} y se
filtró a través de Celite®. El filtrado se lavó con 1 x 100 ml de
NaHCO_{3} acuoso saturado, 1 x 75 ml de sulfito sódico acuoso al
10%, 1 x 100 ml de H_{2}O y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La
filtración, concentración del filtrado y secado dieron un aceite
transparente, que se purificó sobre una columna de gel de sílice
(15% de acetato de etilo/hexanos) dando 340 mg (27%) del isómero
trans (menos polar) en forma de un sólido blanco y 794 mg
(63%) del isómero cis (más polar) en forma de un sólido
blanco:
Datos para el isómero trans: pf:
79-82ºC; IR (KBr) 2973, 2949, 2890, 2871, 2235,
1721, 1618, 1484, 1453, 1217, 1170 cm^{-1};
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,67 (d,
1H, J = 8,4 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,14 (dd, 1H, J = 1,4, 8,5 Hz), 4,93
(quinteto, 1H, J = 7,6 Hz), 3,74 (s, 3H), 2,97 (c, 2H, J = 7,6 Hz),
2,85 (m, 1H), 2,3 (m, 2H), 2,2 (m, 10H), 2,0 (m, 2H), 1,75 (m, 2H),
1,37 (t, 3H, J = 7,6 Hz); EM (Cl, NH_{3}) m/z 380 (M+H^{+},
base); Anal. calc. para C_{23}H_{29}N_{3}O_{2}: C, 72,79; H,
7,70; N, 11,07. Hallado: C, 73,05; H, 7,80; N, 11,03.
Datos para el isómero cis: pf:
112-114ºC; IR (KBr) 3065, 2952, 2866, 2234, 1731,
1622, 1487, 1445, 1220, 1204 cm^{-1}; ^{1}H-RMN
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,68 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,55 (s,
1H), 7,14 (dd, 1H, J = 1,3, 8,4 Hz), 4,93 (quinteto, 1H, J = 7,6
Hz), 3,73 (s, 3H), 2,98 (c, 2H, J = 7,6 Hz), 2,42 (m, 1H), 2,36 (m,
1H), 1,9-2,3 (m, 13H), 1,8 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J =
7,5 Hz); EM (Cl, NH_{3}) m/z 380 (M+H^{+}, base); Anal. calc.
para C_{23}H_{29}N_{3}O_{2}: C, 72,79; H, 7,70; N, 11,07.
Hallado: C, 72,93; H, 7,56; N, 10,92.
Se dejó agitar a temperatura ambiente una mezcla
de 337 mg (0,888 mmol, 1,0 equiv) del éster metílico del ácido
trans-4-ciano-4-(1-ciclopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)ciclohexanocarboxílico
en 10 ml de metanol, 2 ml de THF y 2,7 ml (2,66 mmol, 3,0 equiv) de
NaOH 1N. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se concentró en
un rotavapor, se diluyó con 100 ml de H_{2}O, se acidificó a pH 1
y se extrajo con 2 x 70 ml de acetato de etilo. Los extractos
orgánicos se combinaron, se lavaron con 1 x 50 ml de H_{2}O, 1 x
50 ml de salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La
filtración, concentración y secado dieron un sólido blanco que se
purificó sobre una columna de gel de sílice (5% de
CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) dando 197 mg (61%) de un sólido amorfo
blanco: IR (KBr) 3200-2500, 3060, 2963, 2871, 2245,
1729, 1702, 1621, 1453, 1219 cm^{-1}; ^{1}H-RMN
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,4 (sa, 1H), 7,77
(d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H, J = 1,3, 8,5 Hz),
5,17 (quinteto, 1H, J = 7,6 Hz), 2,90 (c, 2H, J = 7,6 Hz), 2,75 (m,
1H), 1,9-2,3 (m, 16H), 1,7 (m, 2H), 1,28 (t, 3H, J =
7,6 Hz); EM (Cl, NH_{3}) m/z 366 (M+H^{+}, base); Anal. calc.
para C_{22}H_{27}N_{3}O_{2}: C, 72,29; H, 7,45; N, 11,50.
Hallado: C, 71,98; H, 7,75; N, 11,21.
Se dejó agitar a temperatura ambiente una mezcla
de 831 mg (2,19 mmol, 1,0 equiv) del éster metílico del ácido
cis-4-ciano-4-(1-ciclopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)ciclohexanocarboxílico
en 20 ml de metanol, 4 ml de THF y 6,6 ml (6,57 mmol, 3,0 equiv) de
NaOH 1N. Después de 1,5 horas, la mezcla de reacción se concentró en
un rotavapor, se diluyó con 100 ml de H_{2}O, se acidificó a pH 1
y se extrajo con 2 x 70 ml de acetato de etilo. Los extractos
orgánicos se combinaron, se lavaron con 1 x 50 ml de H_{2}O, 1 x
50 ml de salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La
filtración, concentración y secado dieron 0,80 g de un sólido blanco
que se purificó sobre una columna de gel de sílice (5% de
CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) dando 730 mg (91%) de un sólido
cristalino blanco. La recristalización en acetato de etilo/hexanos
dio 538 mg de cristales blancos: pf: 197-199ºC; (IR)
(KBr) 3200-2600, 3061, 2961, 2948, 2939, 2871, 2245,
1732, 1625, 1451, 1255, 1185, 1169 cm^{-1};
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 12,35 (sa, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,73 (s, 1H),
7,27 (dd, 1H, J = 1,5, 8,5 Hz), 5,13 (quinteto, 1H, J = 7,5 Hz),
2,90 (c, 2H, J = 7,6 Hz), 2,42 (m, 1H), 2,30 (m, 2H),
1,7-2,1 (m, 14H), 1,29 (t, 3H, J = 7,5 Hz); EM (Cl,
NH_{3}) m/z 366 (M+H^{+}, base); Anal. calc. para
C_{22}H_{27}N_{3}O_{2}: C, 72,29; H, 7,45; N, 11,50.
Hallado: C, 72,01; H, 7,60; N, 11,29.
Se añadieron en cuatro porciones durante 10
minutos 2,12 g (52,9 mmol, 1,05 equiv) de hidruro sódico, dispersión
en aceite al 60%, a una solución a temperatura ambiente de 11,35 g
(50,4 mmol, 1,0 equiv) de
6-bromo-etil-1H-indazol
en 300 ml de DMF anhidra. Después de agitar durante 20 min, se
añadieron gota a gota 9,0 ml (70,6 mmol, 1,4 equiv) de
3-bromociclohexeno y la reacción se concentró y se
secó a alto vacío a temperatura ambiente, dando 7,52 g de un sólido
naranja/amarillo.
Este sólido se disolvió en DMF anhidra, se
añadieron 1,56 g (31,8 mmol, 2,27 equiv) de cianuro sódico y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla de
reacción se vertió a continuación en 400 ml de H_{2}O y se extrajo
con 3 x 200 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se
combinaron, se lavaron con 3 x 150 ml de H_{2}O, 1 x 150 ml de
salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración,
concentración del filtrado y secado dieron un aceite amarillo, que
se purificó en una columna de gel de sílice (gradiente de
5-10% de acetato de etilo/hexanos) dando 1,40 g
(38%) de un aceite amarillo/verde; EM (Cl, NH_{3}) 268 (M+H^{+},
base); Anal. calc. para C_{17}H_{21}N_{3}: C, 76,38; H, 7,92;
N, 15,72. Hallado C, 76,43; H, 7,53; N, 15,39.
Se dispuso una mezcla de 10,22 g (33,5 mmol, 1,0
equiv) de
6-bromo-1-ciclohex-2-enil-3-etil-1H-indazol
y 1,5 g de Pt/C al 10% en 1 l de ciclohexano en un aparato de
hidrogenación Parr®, y se agitó a 0,1379-0,3447 bar
de H_{2} a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla de
reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró en
un rotavapor y se purificó mediante cromatografía (5% de acetato de
etilo/hexanos/ultrarrápida) dando 9,70 g (94%) de un aceite amarillo
pálido: EM (Cl, NH_{3}) m/z 309/307 (M+H^{+}, base); Anal. calc.
para C_{15}H_{19}N_{2}Br: C, 58,64; H, 6,23; N, 9,12. Hallado
C, 58,56; H, 6,29; N, 8,77.
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento del ejemplo 2.E., utilizando 5,02 g (16,3 mmol, 1,0
equiv) de
6-bromo-1-ciclohexil-3-etil-1H-indazol
como material de partida, dando 3,65 g (87%) de un aceite amarillo
pálido: EM (Cl, NH_{3}) m/z 257 (M+H^{+}, base); Anal. calc.
para C_{16}H_{20}N_{2}O: C, 74,97; H, 7,87; N, 10,93. Hallado
C, 75,00; H, 7,70; N, 10,74.
Se añadieron gota a gota 2,7 ml (21,0 mmol, 1,5
equiv) de cloruro de trimetilsililo a una suspensión a temperatura
ambiente de 3,58 g (14,0 mmol, 1,0 equiv) de
1-ciclohexil-3-etil-1H-indazol-6-carbaldehído
y 2,31 g (26,6 mmol, 1,9 equiv) de bromuro de litio en 100 ml de
acetonitrilo anhidro. Después de 15 minutos, la mezcla de reacción
se enfrió en un baño de hielo y se añadieron gota a gota 4,1 ml
(23,2 mmol, 1,66 equiv) de
1,1,3,3-tetrametildisiloxano, y la reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió a continuación
a temperatura ambiente, se diluyó con 300 ml de CH_{2}Cl_{2} y
se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró y se secó a
alto vacío a temperatura ambiente dando 7,52 g de un sólido
naranja/amarillo.
Este sólido se disolvió en 100 ml de DMF anhidra,
se añadieron 1,56 g (31,8 mmol, 2,27 equiv) de cianuro sódico y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla de
reacción se vertió en 400 ml de H_{2}O y se extrajo con 3 x 200 ml
de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se
lavaron con 3 x 150 ml de H_{2}O, 1 x 150 ml de salmuera y se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración, concentración del
filtrado y secado dieron un aceite amarillo, que se purificó sobre
una columna de gel de sílice (gradiente de 5-10% de
acetato de etilo/hexanos) dando 1,40 g (38%) de un aceite
amarillo/verde: EM (Cl, NH_{3}) m/z 268 (M+H^{+}, base); Anal.
calc. para C_{17}H_{21}N_{3}: C, 76,38; H, 7,92; N, 15,72.
Hallado C, 76,43; H, 7,53; N, 15,39.
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento del ejemplo 2.G., utilizando 1,33 g (4,98 mmol, 1,0
equiv) de
(1-ciclohexil-3-etil-1H-indazol-6-il)acetonitrilo
como material de partida, dando 1,38 g (63%) de un aceite amarillo;
EM (Cl, NH_{3}) m/z 440 (M+H^{+}, base); Anal. calc. para
C_{25}H_{33}N_{3}O_{4}: C, 68,32; H, 7,57; N, 9,56. Hallado
C, 68,18; H, 7,52; N, 9,28.
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento del ejemplo 2.H., utilizando 1,33 g (3,03 mmol, 1,0
equiv) del éster dimetílico del ácido
4-ciano-4-(1-ciclohexil-3-etil-1H-indazol-6-il)heptanodioico
como material de partida, dando 983 mg (80%) de un sólido amorfo
blanco: EM (Cl, NH_{3}) m/z 408 (M+H^{+}, base); Anal. calc.
para C_{24}H_{29}N_{3}O_{3}: C, 70,75; H, 7,18; N, 10,31.
Hallado C, 70,75; H, 7,33; N, 10,19.
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento del ejemplo 2.I, utilizando 933 mg (2,29 mmol, 1,0
equiv) de éster metílico del ácido
5-ciano-5-(1-ciclohexil-3-etil-1H-indazol-6-il)-2-oxociclohexanocarboxílico
como material de partida, dando 588 mg (74%) de un sólido amorfo
blanco: EM (Cl, NH_{3}) m/z 350 (M+H^{+}, base); Anal. calc.
para C_{22}H_{27}N_{3}O: C, 75,62; H, 7,79; N, 12,03. Hallado
C, 75,57; H, 7,90; N, 12,15.
Estos compuestos se prepararon de acuerdo con el
procedimiento del ejemplo 3.B, utilizando 540 mg (1,20 mmol, 1,0
equiv) del
(1-ciclohexil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-[1,3]ditian-2-ilidenciclohexanocarbonitrilo
como material de partida, dando 117 mg (25%) del isómero
trans en forma de un sólido oleoso blanco y 233 mg (50%) del
isómero cis en forma de un sólido cristalino blanco:
Datos para el isómero trans:
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,68 (d,
1H, J = 8,4 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 0,8 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 1,6,
8,5 Hz), 4,34 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,98 (c, 2H, J = 7,6 Hz), 2,85
(m, 2H), 1,9-2,2 (m, 12H9, 1,8 (m, 2H), 1,55 (m,
2H), 1,37 (t, 3H, J = 7,6 Hz); EM (Cl, NH_{3}) m/z 394 (M+H^{+},
base); Anal. calc. para C_{24}H_{31}N_{3}O_{2}: C, 73,25; H,
7,95; N, 10,68. Hallado: C, 73,07; H, 8,12; N, 10,89.
Datos para el isómero cis:
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,68 (d,
1H, J = 8,4 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 1,6,
8,5 Hz), 4,34 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,98 (c, 2H, J = 7,6 Hz), 2,43
(m, 1H), 1,9-2,3 (m, 15H), 1,8 (m, 1H), 1,5 (m, 2H),
1,37 (t, 3H, JJ = 7,6 Hz); EM (Cl, NH_{3}) m/z 394 (M+H^{+},
base); Anal. calc. para C_{24}H_{31}N_{3}O_{2}: C, 73,25; H,
7,95; N, 10,68. Hallado: C, 73,17; H, 7,89; N, 10,43.
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
procedimiento del ejemplo 5, utilizando 201 mg (0,511 mmol, 1,0
equiv) de éster metílico del ácido
cis-4-ciano-4-(1-ciclohexil-3-etil-1H-indazol-6-il)ciclohexanocarboxílico
como material de partida, dando 178 mg (92%) de un sólido cristalino
blanco, el cual se recristalizó en acetato de etilo/hexanos dando
153 mg de un polvo cristalino blanco; pf: 192-194ºC;
Anal. calc. para C_{23}H_{29}N_{3}O_{2}: C, 72,79; H, 7,70;
N, 11,07. Hallado: C, 72,25; H, 7,99; N, 10,97.
A una solución agitada del producto del Ejemplo 8
(220 mg, 0,58 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml) a 0ºC se añadió
gota a gota una solución de borano en tetrahidrofurano (1M, 1,3 ml,
1,3 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante una hora y se inactivó a
continuación mediante la adición lenta de metanol (1 ml). La mezcla
se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x
100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua
(1 x 20 ml), salmuera (1 x 20 ml), se secaron sobre sulfato
magnésico y se concentraron dando un aceite. Se llevó a cabo un
experimento idéntico por separado utilizando el producto del Ejemplo
8 (100 mg, 0,26 mmol) y borano en tetrahidrofurano (1M, 0,6 ml, 0,58
mmol). Los productos brutos de ambos experimentos se combinaron y se
purificaron mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con
2,5 de metanol en cloruro de metileno (v/v), dando un aceite. La
recristalización en acetato de etilo/hexanos rindió 214 mg de un
sólido blanco (67%) pf: 117-119ºC. Espectro de masas
(m/e) 367 (M+1,20), 366 (M+, 100).
Se sometió a reflujo durante cuatro horas una
mezcla del producto del Ejemplo 8 (150 mg, 0,4 mmol), cloruro de
tionilo (36 \mul, 0,49 mmol) y dimetilformamida (5 \mul) en
cloruro de metileno seco (3 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC y se hizo
burbujear amoníaco gaseoso seco con cloroformo (200 ml), se lavó con
agua (1 x 40 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se concentró
dando un sólido. La recristalización en acetato de etilo/hexano dio
125 mg de un sólido blanco (83%), pf: 180-182ºC,
espectro de masas (m/e) (M+1, 20), 379 (M+, 100).
El compuesto del título se preparó de forma
análoga a la de la síntesis del ejemplo 4. El punto de fusión del
producto aislado fue de 140-143ºC.
Claims (19)
1. Un compuesto de fórmula I
y a sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, en la
que:
R es alquilo C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{n}(cicloalquilo
C_{3}-C_{7}), en el que n es 0 a 2, (alcoxi
C_{1}-C_{6})alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6},
-(CH_{2})_{n}(heterociclilo
C_{3}-C_{9}), en el que n es 0 a 2 o
-(Z')_{b}(Z'')_{c}(arilo
C_{6}-C_{10}), en el que b y c son
independientemente 0 ó 1, Z' es alquileno
C_{1}-C_{6} o alquenileno
C_{2}-C_{6} y Z'' es O, S, SO_{2} o NR_{9},
y en el que dichos radicales alquilo, alquenilo, alcoxialquilo,
heterociclilo y arilo de dichos grupos R están opcionalmente
sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados
entre halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{5},
alquenilo C_{2}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{5}, cicloalcoxi
C_{3}-C_{6}, trifluorometilo, nitro,
CO_{2}R_{9}, C(O)NR_{9}R_{10},
NR_{9}R_{10} y SO_{2}NR_{9}R_{10};
R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de halo;
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido
por:
en el
que:
m es 0 a 4;
R_{3} es H, halo, ciano, alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con 1 a 3
grupos halo, CH_{2}NHC(O)C(O)NH_{2},
ciclopropilo opcionalmente sustituido con R_{11}, R_{17},
CH_{2}OR_{9}, NR_{9}R_{10}, CH_{2}NR_{9}R_{10},
CO_{2}R_{9}, C(O)NR_{9}R_{10},
C\equivCR_{11}, C(Z)H o CH=CR_{11}R_{11};
R_{4} es H, C(Y)R_{14},
CO_{2}R_{14}, C(Y)NR_{17}R_{14}, CN,
C(NR_{17})NR_{17}R_{14},
C(NOR_{9})R_{14},
C(O)NR_{9}NR_{9}C(O)R_{9},
C(O)NR_{9}
NR_{17}R_{14}, C(NOR_{14})R_{9}, C(NR_{9})NR_{17}R_{14}, C(NR_{14})NR_{9}NR_{10}, C(NCN)NR_{17}R_{14}, C(NCN)S(alquilo C_{1}-C_{4}), CR_{9}R_{10}OR_{14}, CR_{9}R_{10}SR_{14}, CR_{9}R_{10}S(O)_{n}R_{15}, en el que n es 0 a 2, CR_{9}R_{10}NR_{14}R_{17}, CR_{9}R_{10}NR_{17}SO_{2}R_{15}, CR_{9}R_{10}NR_{17}C(Y)R_{14}, CR_{9}R_{10}NR_{17}CO_{2}R_{15}, CR_{9}R_{10}NR_{17}C(Y)NR_{17}R_{14}, CR_{9}R_{10}NR_{17}C(NCN)NR_{17}R_{14}, CR_{9}R_{10}NR_{17}C(CR_{9}NO_{2})S(alquilo C_{1}-C_{4}), CR_{9}R_{10}CO_{2}R_{15}, CR_{9}R_{10}C(Y)NR_{17}R_{14}, CR_{9}R_{10}C(NR_{17})NR_{17}R_{14}, CR_{9}R_{10}CN, CR_{9}R_{10}C(NOR_{10})R_{14}, CR_{9}R_{10}C
(NOR_{14})R_{10}, CR_{9}R_{10}NR_{17}C(NR_{17})S(alquilo C_{1}-C_{4}), CR_{9}R_{10}NR_{17}C(NR_{17})NR_{17}R_{14}, CR_{9}R_{10}NR_{17}C(O)C(O)NR_{17}R_{14},
CR_{9}R_{10}NR_{17}C(O)C(O)OR_{14}, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirazolilo, tiazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, triazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, CR_{9}R_{10}(tetrazolilo), CR_{9}R_{10}(tiazolilo), CR_{9}R_{10}(imidazolilo), CR_{9}R_{10}(imidazolinilo), CR_{9}R_{10}(pirazolilo), CR_{9}R_{10}(tiazolidinilo), CR_{9}R_{10}(oxazolilo), CR_{9}R_{10}(oxazolidinilo), CR_{9}
R_{10}(triazolilo), CR_{9}R_{10}(isoxazolilo), CR_{9}R_{10}(oxadiazolilo), CR_{9}R_{10}(tiadiazolilo), CR_{9}R_{10}(morfolinilo), CR_{9}R_{10}(piperidinilo), CR_{9}R_{10}(piperazinilo) o CR_{9}R_{10}(pirrolilo), en el que dichos grupos heterocíclicos y restos para dichos sustituyentes R_{4} están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes R_{14};
NR_{17}R_{14}, C(NOR_{14})R_{9}, C(NR_{9})NR_{17}R_{14}, C(NR_{14})NR_{9}NR_{10}, C(NCN)NR_{17}R_{14}, C(NCN)S(alquilo C_{1}-C_{4}), CR_{9}R_{10}OR_{14}, CR_{9}R_{10}SR_{14}, CR_{9}R_{10}S(O)_{n}R_{15}, en el que n es 0 a 2, CR_{9}R_{10}NR_{14}R_{17}, CR_{9}R_{10}NR_{17}SO_{2}R_{15}, CR_{9}R_{10}NR_{17}C(Y)R_{14}, CR_{9}R_{10}NR_{17}CO_{2}R_{15}, CR_{9}R_{10}NR_{17}C(Y)NR_{17}R_{14}, CR_{9}R_{10}NR_{17}C(NCN)NR_{17}R_{14}, CR_{9}R_{10}NR_{17}C(CR_{9}NO_{2})S(alquilo C_{1}-C_{4}), CR_{9}R_{10}CO_{2}R_{15}, CR_{9}R_{10}C(Y)NR_{17}R_{14}, CR_{9}R_{10}C(NR_{17})NR_{17}R_{14}, CR_{9}R_{10}CN, CR_{9}R_{10}C(NOR_{10})R_{14}, CR_{9}R_{10}C
(NOR_{14})R_{10}, CR_{9}R_{10}NR_{17}C(NR_{17})S(alquilo C_{1}-C_{4}), CR_{9}R_{10}NR_{17}C(NR_{17})NR_{17}R_{14}, CR_{9}R_{10}NR_{17}C(O)C(O)NR_{17}R_{14},
CR_{9}R_{10}NR_{17}C(O)C(O)OR_{14}, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirazolilo, tiazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, triazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, CR_{9}R_{10}(tetrazolilo), CR_{9}R_{10}(tiazolilo), CR_{9}R_{10}(imidazolilo), CR_{9}R_{10}(imidazolinilo), CR_{9}R_{10}(pirazolilo), CR_{9}R_{10}(tiazolidinilo), CR_{9}R_{10}(oxazolilo), CR_{9}R_{10}(oxazolidinilo), CR_{9}
R_{10}(triazolilo), CR_{9}R_{10}(isoxazolilo), CR_{9}R_{10}(oxadiazolilo), CR_{9}R_{10}(tiadiazolilo), CR_{9}R_{10}(morfolinilo), CR_{9}R_{10}(piperidinilo), CR_{9}R_{10}(piperazinilo) o CR_{9}R_{10}(pirrolilo), en el que dichos grupos heterocíclicos y restos para dichos sustituyentes R_{4} están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes R_{14};
R_{5} es R_{9}, OR_{9}, CH_{2}OR_{9},
ciano, C(O)R_{9}, CO_{2}R_{9},
C(O)NR_{9}R_{10} o NR_{9}R_{10};
o R_{4} y R_{5} se unen para formar =O o
=R_{8};
o R_{5} es hidrógeno y R_{4} es OR_{14},
SR_{14}, S(O)_{n}R_{15}, en el que n es 0 a 2,
SO_{2}NR_{17}R_{14}, NR_{17}R_{14},
NR_{14}C(O)R_{9},
NR_{17}C(Y)R_{14},
NR_{17}C(O)R_{15},
NR_{17}C(Y)NR_{17}R_{14},
NR_{17}SO_{2}NR_{17}R_{14},
NR_{17}C(NCN)NR_{17}R_{14},
NR_{17}SO_{2}R_{15},
NR_{17}C(CR_{9}NO_{2})NR_{17}R_{14},
NR_{17}C(NCN)S(alquilo
C_{1}-C_{4}),
NR_{17}C(CR_{9}NO_{2})S(alquilo
C_{1}-C_{4}),
NR_{17}C(NR_{17})NR_{17}R_{14},
NR_{17}C(O)C(O)NR_{17}R_{14} o
NR_{17}C(O)C(O)OR_{14};
cada R_{6} está seleccionado independientemente
entre metilo y etilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos
halo;
R_{8} es =NR_{15},
=NCR_{9}R_{10}(alquenilo
C_{2}-C_{6}), =NOR_{14}, =NOR_{19},
=NOCR_{9}R_{10}(alquenilo
C_{2}-C_{6}), =NNR_{9}R_{14},
=NNR_{9}
R_{19}, =NCN, =NNR_{9}C(Y)NR_{9}R_{14}, =C(CN)_{2}, =CR_{14}CN, =CR_{14}CO_{2}R_{9}, =CR_{14}C(O)NR_{9}R_{14}, =C(CN)NO_{2}, =C(CN)CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), =C(CN)OCO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), =C(CN)(alquilo C_{1}-C_{4}), =C(CN)C(O)NR_{9}R_{14}, 2-(1,3-ditiano), 2-(1,3-ditiolano), dimetiltiocetal, dietiltiocetal, 2-(1,3-dioxolano), 2-(1,3-dioxano), 2-(1,3-oxatiolano), dimetilcetal o dietilcetal;
R_{19}, =NCN, =NNR_{9}C(Y)NR_{9}R_{14}, =C(CN)_{2}, =CR_{14}CN, =CR_{14}CO_{2}R_{9}, =CR_{14}C(O)NR_{9}R_{14}, =C(CN)NO_{2}, =C(CN)CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), =C(CN)OCO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), =C(CN)(alquilo C_{1}-C_{4}), =C(CN)C(O)NR_{9}R_{14}, 2-(1,3-ditiano), 2-(1,3-ditiolano), dimetiltiocetal, dietiltiocetal, 2-(1,3-dioxolano), 2-(1,3-dioxano), 2-(1,3-oxatiolano), dimetilcetal o dietilcetal;
cada R_{9} y R_{10} es independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente
sustituido con hasta 3 flúor;
cada R_{11} es independientemente fluoro o
R_{10};
cada R_{14} es independientemente hidrógeno o
R_{15}, o cuando R_{14} y R_{17} están como NR_{17}R_{14},
entonces R_{17} y R_{14} se unen junto con el nitrógeno para
formar un anillo de 5 a 7 elementos que contiene opcionalmente al
menos un heteroátomo adicional seleccionado entre O, N y S;
cada R_{15} es independientemente alquilo
C_{1}-C_{6} o
-(CR_{9}R_{10})_{n}R_{16}, en el que n es 0 a 2 y
R_{16} y dicho alquilo C_{1}-C_{6} están
opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente
seleccionados entre halo, nitro, ciano, NR_{10}R_{17},
C(O)R_{9}, OR_{9},
C(O)NR_{10}R_{17},
OC(O)NR_{10}R_{17},
NR_{17}C(O)NR_{17}R_{10},
NR_{17}C(O)R_{10},
NR_{17}C(O)O(alquilo
C_{1}-C_{4}),
C(NR_{17})NR_{17}R_{10},
C(NCN)NR_{17}R_{10},
C(NCN)S(alquilo
C_{1}-C_{4}),
NR_{17}C(NCN)S(alquilo
C_{1}-C_{4}),
NR_{17}C(NCN)NR_{17}R_{10},
NR_{17}SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}),
S(O)_{n}(alquilo
C_{1}-C_{4}), en el que n es 0 a 2,
NR_{17}C(O)C(O)NR_{17}R_{10},
NR_{17}C(O)C(O)R_{17}, tiazolilo,
imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo y
alquilo C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido con
uno a tres flúor;
cada R_{16} es independientemente cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, piridilo, pirimidilo, pirazolilo,
imidazolilo, triazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo,
morfolinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, quinolinilo, naftilo o
fenilo;
cada R_{17} es independientemente OR_{9} o
R_{10};
R_{19} es -C(O)R_{14},
-C(O)NR_{9}R_{14},
-S(O)_{2}R_{15} o
-S(O)_{2}NR_{9}R_{14};
cada Y es independientemente =O o =S; y,
Z es =O, =NR_{17}, =NCN,
=C(CN)_{2}, =CR_{9}CN, =CR_{9}NO_{2},
=CR_{9}CO_{2}R_{9},
=CR_{9}C(O)NR_{9}R_{10},
=C(CN)CO_{2}(alquilo
C_{1}-C_{4}) o
=C(CN)C(O)NR_{9}R_{10}.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R es ciclohexilo, ciclopentilo, metilenciclopropilo, isopropilo,
fenilo o 4-fluorofenilo.
3. El compuesto de las reivindicaciones 1 ó 2, en
el que R_{1} es etilo.
4. El compuesto de las reivindicaciones 1, 2 ó 3,
en el que R_{3} es ciano.
5. El compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó
4, en el que m es 0 y R_{5} es hidrógeno.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{4} es carboxi, -CH_{2}OH,
C(O)NH_{2} ó
-CH_{2}C(O)NH_{2}.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{4} y R_{5} se unen para
formar =O.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R_{2} es un grupo de fórmula
(Ia) en la que R_{3} y R_{5} son cis de la siguiente manera:
9. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado del grupo constituido por:
1-(1-ciclopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-oxo-ciclohexanocarbonitrilo;
éster metílico del ácido
trans-4-ciano-4-(1-ciclopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)ciclohexanocarboxílico;
éster metílico del ácido
cis-4-ciano-4-(1-ciclopentil-3-etil-1H-indazol-6-il)-ciclohexanocarboxílico;
1-(1-ciclohexil-3-etil-1H-indazol-6-il)-4-oxociclohexanocarbonitrilo;
éster metílico del ácido
cis-4-ciano-4-(1-ciclohexil-3-etil-1H-indazol-6-il)ciclohexanocarboxílico;
éster metílico del ácido
trans-4-ciano-4-(1-ciclohexil-3-etil-1H-indazol-6-il)ciclohexanocarboxílico;
ácido
cis-4-ciano-4-(1-ciclohexil-3-etil-1H-indazol-6-il)ciclohexanocarboxílico;
ácido
trans-4-ciano-4-(1-ciclohexil-3-etil-1H-indazol-6-il)ciclohexanocarboxílico;
1-(ciclohexil-3-etil-1H-indazol-6-il)-cis-4-hidroxilmetilciclohexanocarbonitrilo;
amida del ácido
cis-4-ciano-4-(1-ciclohexil-3-etil)-1H-indazol-6-il)ciclohexanocarboxílico;
y
amida del ácido
trans-4-ciano-4-(1-(ciclohexil-3-etil)-1H-indazol-6-il)ciclohexanocarboxílico.
10. Un compuesto de fórmula
en la que R es alquilo
C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{n}(cicloalquilo
C_{3}-C_{7}), en el que n es 0 a 2, (alcoxi
C_{1}-C_{6})alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6},
-(CH_{2})_{n}(heterociclilo
C_{3}-C_{7}), en el que n es 0 a 2 o
-(Z')_{b}(Z'')_{c}(arilo
C_{6}-C_{10}), en el que b y c son
independientemente 0 ó 1, Z' es alquileno
C_{1}-C_{6} o alquenileno
C_{2}-C_{6} y Z'' es O, S, SO_{2} o NR_{9} y
en el que dichos radicales alquilo, alquenilo, alcoxialquilo,
heterociclilo y arilo de dichos grupos R están opcionalmente
sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados
entre halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{5},
alquenilo C_{2}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{5}, cicloalcoxi
C_{3}-C_{6}, trifluorometilo, nitro,
CO_{2}R_{9}, C(O)NR_{9}R_{10},
NR_{9}R_{10} y
SO_{2}NR_{9}R_{10};
R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de halo;
cada R_{9} y R_{10} es independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente
sustituido con hasta tres átomos de flúor; y
X es bromo, -C(O)O(alquilo
C_{1}-C_{6}), -CH_{2}CN, carboxi,
-CH_{2}OH o
-C(O)H,
a condición de que cuando R_{1} es metilo y X
es Br, entonces R sea distinto de fenilo sustituido en la posición
para con NO_{2} o NH_{2} y fenilo sustituido con
OCH_{3} y COONa.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en el
que R_{1} es etilo.
12. El compuesto de la reivindicación 10 ó 11, en
el que R es ciclohexilo, ciclopentilo, metilenciclopropilo,
isopropilo, fenilo o 4-fluorofenilo y R_{1} es
etilo.
13. El compuesto de las reivindicaciones 10, 11 ó
12, en el que X es bromo.
14. Un compuesto de fórmula
en la que R es alquilo
C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{n}(cicloalquilo
C_{3}-C_{7}), en el que n es 0 a 2, (alcoxi
C_{1}-C_{6})alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6},
-(CH_{2})_{n}(heterociclilo
C_{3}-C_{9}), en el que n es 0 a 2 o
-(Z')_{b}(Z'')_{c}(arilo
C_{6}-C_{10}), en el que b y c son
independientemente 0 ó 1, Z' es alquileno
C_{1}-C_{6} o alquenileno
C_{2}-C_{6} y Z'' es O, S, SO_{2} o NR_{9} y
en el que dichos radicales alquilo, alquenilo, alcoxialquilo,
heterociclilo y arilo de dichos grupos R están opcionalmente
sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados
entre halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{5},
alquenilo C_{2}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{5}, cicloalcoxi
C_{3}-C_{6}, trifluorometilo, nitro,
CO_{2}R_{9}, C(O)NR_{9}R_{10},
NR_{9}R_{10} y
SO_{2}NR_{9}R_{10};
R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{7} opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyentes independientemente seleccionados de halo; y
cada R_{9} y R_{10} es independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente
sustituido con hasta tres átomos de flúor.
15. El compuesto de la reivindicación 14, en el
que R es ciclohexilo, ciclopentilo, metilenciclopropilo, isopropilo,
fenilo o 4-fluorofenilo y R_{1} es etilo.
16. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la
reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un medicamento para la
inhibición de la fosfodiesterasa (PDE) de tipo IV o de la producción
del factor de necrosis tumoral (TNF).
18. Una composición farmacéutica para la
prevención o el tratamiento de asma, inflamación de articulaciones,
artritis reumatoide, artritis gotosa, espondilitis reumatoide,
osteoartritis y otras afecciones artríticas; sepsis, choque séptico,
choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome del choque tóxico,
síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, malaria cerebral,
enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis
pulmonar, enfermedades de resorción ósea, lesión por reperfusión,
reacción del hospedador frente a injerto, rechazos de aloinjertos,
fiebres y mialgias debidas a infección, caquexia secundaria a la
infección o procesos malignos, caquexia secundaria al síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA) humano, SIDA, VIH, ARC (complejo
relacionado con el SIDA), formación queloide, formación de tejido
cicatricial, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, piresis,
esclerosis múltiple, diabetes mellitus de tipo 1, diabetes
autoinmune, lupus eritematoso sistémico, bronquitis, enfermedad
obstructiva crónica de las vías respiratorias, psoriasis, enfermedad
de Bechet, nefritis púrpura anafilactoide, glomerulonefritis
crónica, enfermedad inflamatoria del intestino, leucemia, rinitis
alérgica o dermatitis, en un mamífero, que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 1 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. Uso según la reivindicación 17, en el que el
medicamento es para el tratamiento de asma, inflamación de
articulaciones, artritis reumatoide, artritis gotosa, espondilitis
reumatoide, osteoartritis y otras afecciones artríticas; sepsis,
choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome
del choque tóxico, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda,
malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica,
silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea,
lesión por reperfusión, reacción del hospedador frente a injerto,
rechazos de aloinjertos, fiebres y mialgias debidas a infección,
tales como gripe, caquexia secundaria a la infección o procesos
malignos, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia
adquirida (SIDA) humano, SIDA, VIH, ARC (complejo relacionado con el
SIDA), formación queloide, formación de tejido cicatricial,
enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, piresis, esclerosis múltiple,
diabetes mellitus de tipo 1, diabetes autoinmune, lupus eritematoso
sistémico, bronquitis, enfermedad obstructiva crónica de las vías
respiratorias, psoriasis, enfermedad de Bechet, nefritis púrpura
anafilactoide, glomerulonefritis crónica, enfermedad inflamatoria
del intestino, leucemia, rinitis alérgica o dermatitis.
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