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ES2237234B1 - Preparacion de (+) y (-)-trans-ciclopentano-1,2-diamina. - Google Patents

Preparacion de (+) y (-)-trans-ciclopentano-1,2-diamina.

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ES2237234B1
ES2237234B1 ES200201870A ES200201870A ES2237234B1 ES 2237234 B1 ES2237234 B1 ES 2237234B1 ES 200201870 A ES200201870 A ES 200201870A ES 200201870 A ES200201870 A ES 200201870A ES 2237234 B1 ES2237234 B1 ES 2237234B1
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trans
formula
cyclopentane
compound
diamine
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Universidad de Oviedo
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Abstract

Resolución de (+) y (-) - trans-ciclopentano-1,2-diamina. Se describe un método de resolución biocatalítico de (+) -trans-ciclopentanodiamina utilizando hidrolasas, principalmente lipasas en medios orgánicos. El agente de acilación más eficaz es el malonato de dietilo, lo que permite obtener un bisamidoéster ópticamente enantiopuro con configuración (R, R) y la trans-ciclopentanodiamina con configuración (S,S). El mejor biocatalizador es la lipasa de Candida antarctica. El amidoéster obtenido en este proceso es precursor de una poliamina. Esta nueva tetramina ópticamente pura, es un compuesto que puede tener un gran interés para la preparación, por ejemplo, de azamacrociclos quirales. La síntesis de (+) y (-) trans-ciclopentanodiamina se puede conseguir también a partir de (+) y (-)-cis- aminociclopentanol ópticamente puros por métodos químicos convencionales.

Description

Preparación de (+) y (-)-trans-ciclopentano-1,2-diamina.
Campo de la invención
La trans-ciclopentano-1,2-diamina es un compuesto de gran utilidad en química supramolecular, pudiéndose complejar con diferentes cationes (Inorg. Chem. 1996, 35, 5213), lo que produce un anillo macrocíclico que presenta potencial actividad en la lucha contra enfermedades infecciosas, inflamatorias y cancerígenas. También se ha descrito la complejación con derivados de platino en la patente japonesa JP 55130992, Nº de solicitud JP 1979-39233, compuestos que presentan propiedades como inhibidores del neoplasma. Por otro lado, recientes resultados (Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2001, 40, 4289) sugieren que derivados de fósforo de la trans-ciclopentano-1,2-diamina, donde el portador de la quiralidad sea la diamina, tienen potencial utilidad si se obtienen de forma enantiopura. En estos casos, la trans-ciclopentano-1,2-diamina ha sido descrita como mezcla rácemica.
El objeto de la presente invención es la resolución por primera vez de la trans-ciclopentano-1,2-diamina a través de un un procedimiento biocatalítico que consiste en la obtención de uno de los enantiómeros en forma de clorhidrato o de carbamato de bencilo (sustrato), y un producto que es un bisamidoéster (compuesto II), y que procede de la acilación del otro enantiomero de la ciclopentanodiamina. Los dos enantiómeros de trans-ciclopentano-1,2-diamina libres se pueden preparar fácilmente a partir de los productos acilados, sales o carbamatos, sin embargo, se debe tener en cuenta que se conservan mejor como derivados, pues los enantiómeros libres descomponen con facilidad. Este procedimiento nos lleva además a preparar nuevos derivados de trans-ciclopentano-1,2-diamina de fórmulas II, III, IV, V y VI (Figura 1). Algunos de estos compuestos son importantes intermedios en la preparación de poliaminas y azamacrociclos quirales.
Estado de la técnica
La preparación de la diamina rácemica 1 ha sido descrita recientemente (Synth. Commun. 2000, 30, 2593; patente norteamericana US 96/16585, WO 9717356 e Inorg. Chem. 1964, 4, 616).
En la bibliografía sólo se encuentran recogidos dos métodos para la resolución de la trans-ciclopentano-1,2-diamina, ambos métodos resuelven sus enantiómeros por métodos convencionales, como la cristalización de sus sales diastereoméricas con ácidos quirales. El primero de ellos (Inorg. Chem. 1964, 4, 616) utiliza L-malato, D-10-canforsulfonato y D-bromocanforsulfonato, pero no se obtuvieron buenos resultados. Con D-tartrato se resolvió la diamina racémica, pero con muy bajo rendimiento, ya que este proceso requiere de treinta ciclos de recristalización. Una mejora a este procedimiento (Acta Chem. Scand. 1972, 26, 4019) se obtiene cuando se forma la sal diastereomérica con el ácido (+)- tartárico. Este procedimiento tiene como desventaja el paso de recristalización, el cual resulta laborioso, de bajo rendimiento y relativamente caro.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 representa la obtención de uno de los dos enantiómeros de trans-ciclopentano-1,2-diamina en forma de clorhidrato o carbamato (compuestos III y IV) y algunos derivados del otro enantiómero, productos de fórmulas II, V y VI.
La Figura 2 muestra la resolución del compuesto racémico de fórmula trans-I, con un agente acilante en presencia de una enzima.
La Figura 3 muestra la transformación de los enantiómeros enantioméricamente enriquecidos de los aminoalcoholes (1S,2R)-VII y (1R,2S)-VII en la correspondiente diamina, siguiendo procedimientos conocidos como la mesilación del grupo hidróxilo seguida por una sustitución nucleófila, una reacción de hidrogenación y una posterior reacción de protección para así obtener los compuestos de fórmula (1R,2R)-IV y (1S,2S)-IV.
Descripción de la invención
En la presente invención se describen los nuevos compuestos de fórmulas trans-II y trans-III, trans-IV, trans-V, trans-VI, cis-VIII y trans-IX en forma enantioméricamente enriquecida.
También es objeto de la presente invención un procedimiento de resolución enzimática de la diamina de fórmula (\pm)-trans-I, que permite obtener a la vez los compuestos de estructuras II y III, enantioméricamente enriquecidos. Dicho procedimiento consiste en la aminólisis enantioselectiva -catalizada por una enzima- de los grupos amino del compuesto (\pm)-trans-I para dar lugar a un compuesto de fórmula trans-II. Este procedimiento permite obtener el compuesto trans-II de forma enantioméricamente pura con la configuración (1R,2R)-II; además, en el mismo proceso se obtiene el correspondiente isómero trans-III con la configuración opuesta, (1S,2S)-III de forma ópticamente activa.
También es objeto de la presente invención un procedimiento de preparación del compuesto de fórmula IV a partir del compuesto de fórmula (1S,2S)-III.
También es objeto de la presente invención un procedimiento de preparación de compuestos de fórmula trans-V y trans-VI ópticamente enriquecidos a partir del compuesto de fórmula (1R,2R)-II, que consiste en la amonólisis de los grupos éster para dar lugar a un compuesto de fórmula (1R,2R)-V y la posterior reducción de los grupos amida permite obtener el compuesto (1R,2R)-VI.
También es objeto de la presente invención un procedimiento alternativo de obtención de ambos enantiómeros de la diamina a través de la preparación de compuestos de fórmula (1S,2R)-VIII, (1R,2S)-VIII, (1R,2R)-IX y (1S,2S)-IX a partir de los compuestos enantioméricamente enriquecidos de fórmula (1S,2R)-VII y (1R,2S)-VII (Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 4483). Este procedimiento permite obtener los carbamatos de los dos enantiómeros de la diamina (1R,2R)-I y (1S,2S)-I.
Descripción detallada de la invención
El procedimiento objeto de la presente invención consiste en hacer reaccionar un compuesto racémico de fórmula trans-I, con un agente acilante en presencia de una enzima. Por acción de este biocatalizador, uno de los enantiómeros del sustrato es acilado selectivamente, obteniéndose el bis(amidoéster) trans-II, mientras que el otro enantiómero permanece sin acilar.
En la resolución (Figura 2), la enzima cataliza preferentemente la acilación del enantiómero de configuración (1R,2R)-I, dando lugar a un compuesto (1R,2R)-II, mientras que el isómero (1S,2S)-1 permanece mayoritariamente sin acilar.
En el proceso enzimático, cuando se alcanza la conversión deseada, normalmente cercana al 50%, se detiene la reacción -mediante filtración de la enzima, por ejemplo- y los compuestos resultantes se separan. Debe tenerse en cuenta que la elección de la enzima y de las condiciones concretas de reacción determina el enantiómero acilado.
Cuando la reacción es suficientemente enantioselectiva, la conversión de la reacción debe ser cercana al 50% para obtener el máximo rendimiento de producto acilado y de sustrato remanente ópticamente enriquecidos. No obstante, cuando la enantioselectividad es moderada, otros valores de conversión pueden ser preferibles para asegurar un valor del exceso enantiomérico lo bastante alto de alguno de los componentes de la mezcla de reacción. Por ejemplo, es sabido que a medida que aumenta la conversión, en unas condiciones de reacción dadas, el exceso enantiomérico del sustrato remanente va aumentando y el exceso enantiomérico del producto va disminuyendo. El valor concreto de conversión a que hay que detener la reacción dependerá de la enantioselectividad de cada caso particular y de los requerimientos de pureza óptica de los productos. Dicho valor se determina de forma conocida por el experto en la materia, tal como se describe, por ejemplo, en J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 7294. Es de resaltar que en nuestro caso en particular es una resolución cinética secuencial, en la cual, se obtiene un intermedio monoacilado, que no se tomará en cuenta por utilizarse cantidades esquiométricas de agente acilante y diamina.
El proceso se lleva a cabo disolviendo el sustrato en un disolvente adecuado, y añadiendo la enzima y el agente acilante. Como medio de reacción puede emplearse un disolvente orgánico. Un disolvente adecuado puede ser un éter cíclico.
Como agente acilante se emplea un éster no activado. La relación de moles de agente acilante y sustrato puede ser igual, inferior o superior a 1:1.
Las enzimas adecuadas para catalizar este proceso son las hidrolasas, tanto de origen animal como microbiano, en forma pura o semipurificada, libres o inmovilizadas. Especial objeto de la presente invención es el uso de la lipasa de Candida antarctica (CALB).
La reacción puede llevarse a cabo entre 20 y 40ºC.
De acuerdo con el proceso, una vez que se ha obtenido el isómero (1R,2R)-II con alta riqueza enantiomérica, éste puede ser transformado en los compuestos (1R,2R)-V y (1R,2R)-VI siguiendo procedimientos conocidos, como la amonólisis con NH_{3} en metanol y una posterior reacción de reducción con BH_{3}\cdotTHF.
El isómero remanente del proceso enzimático (1S,2S)-I se aisla en su forma biscarbamato de bencilo para dar lugar al compuesto (1S,2S)-IV.
También es objeto de la presente invención una síntesis complementaria a este proceso enzimático, que transforma los enantiómeros (1S,2R)-VII y (1R,2S)-VII en diamina, siguiendo procedimientos conocidos como la mesilación del grupo hidróxilo seguida por una sustitución nucleófila, una reacción de hidrogenación y una posterior reacción de protección para así obtener los compuestos de fórmula (1R,2R)-IV y (1S,2S)-IV (Figura 3).
Para una mejor comprensión del procedimiento objeto de la presente invención, se exponen los siguientes ejemplos, que deben entenderse sin carácter limitativo del alcance de la invención.
Ejemplos de realización Resolución por aminólisis enzimática de la diamina racémica I Ejemplo 1 (1R,2R)-N,N'-(Ciclopentano-1,2-diil)bis(2-carbamoiletanoato de metilo) II
En un erlenmeyer bajo atmósfera de nitrógeno se mezclan 0.66 mmol de (\pm)-trans-ciclopentano-1,2-diamina (I) con 0.66 mmol de malonato de dimetilo en presencia de tamiz molecular de 4\ring{A} (66 mg) y de CALB (330 mg), usando 1,4-dioxano como disolvente (3.5 ml). La mezcla se agita a 30ºC. Cuando se alcanza la conversión deseada, se filtra la enzima y se lava con diclorometano.
Posteriormente el crudo de reacción se extrae con HCl 2 N. La fase orgánica se concentra a sequedad. El aceite resultante se purifica por cromatografía en gel de sílice, obteniéndose el (1R,2R)-N,N'-(Ciclopentano-1,2-diil)bis(2-carbamoiletanoato de metilo) II. Rendimiento (60%). Sólido blanco, p.f. 206-208ºC. Conversión: 47%, ee>99%;
[\alpha]_{D}^{20} +7.01 (c 0.39, CHCl_{3}).
\bullet
IR (cm^{-1}): 3296, 1737, 1642.
\bullet
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1.51 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 3.30 (s, 4H), 3.68 (s, 6H), 3.99 (m, 2H), 7.40 (m, 2H).
\bullet
^{13}C-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 19.2 (CH_{2}), 29.5 (CH_{2}), 41.1 (CH_{2}), 52.4 (CH_{3}), 56.6 (CH), 165.8 (CO), 169.0 (CO).
\bullet
E.M.-ESI^{+}: 301 [M+H]^{+} (14), 323 [M+Na]^{+} (100).
Ejemplo 2 (1S,2S)-N,N'-(Ciclopentano-1,2-diil)bis(2-carbamato de bencilo) IV
La fase acuosa obtenida anteriormente, se lleva a pH básico añadiendo Na_{2}CO_{3} a 0ºC, posteriormente se añaden 1.45 mmol más de Na_{2}CO_{3} y 1.45 mmol de cloroformiato de bencilo. La mezcla se deja reaccionar durante media hora a temperatura ambiente, transcurrido este tiempo se realiza una extracción con diclorometano y se purifica el producto por cromatografía en gel de sílice. Rendimiento (90%). Sólido blanco, p.f. 147-149ºC. Conversión: 47%, ee=87%;
[\alpha]_{D}^{20} +10.2 (c 0.47, CHCl_{3}).
\bullet
I.R (cm^{-1}): 3326, 1681.
\bullet
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1.44 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 5.09-5.25 (m, 6H), 7.36 (s, 10H), 7.40 (sa, 2H).
\bullet
^{13}C-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 19.4 (CH_{2}), 29.8 (CH_{2}), 57.9 (CH), 66.7 (CH_{2}) 126.9 (CH), 127.5 (CH), 128.0 (CH), 128.4 (CH), 136.3 (C), 156.7 (CO).
\bullet
E.M.-ESI^{+}: 391 [M+Na]^{+} (100).
Ejemplo 3 (1R,2R)-N,N'-(Ciclopentano-1,2-diil)bis(2-carbamoiletanoamida) V
A una disolución del bis(amidoéster) (1R,2R)-II (0.22 mmol) en 5 ml de metanol seco se burbujea NH_{3} a 0ºC durante 25 minutos y se deja reaccionar durante 21 horas a baja temperatura (5ºC), siguiéndose el proceso por cromatografía en capa fina. Una vez que todo el bis(amidoéster) ha desaparecido se evapora el metano) a presión reducida. Rendimiento (cuantitativo). Sólido blanco, p.f. 222-224ºC. ee=99%, [\alpha]_{D}^{20} +71.8 (c 0.44, H_{2}O).
\bullet
I.R (cm^{-1}): 3387, 3296, 3189, 1651.
\bullet
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 1.37 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.93 (s, 4H), 3.88 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 7.36 (s, 2H), 8.06 (d, 2H).
\bullet
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 20.8 (CH_{2}), 30.4 (CH_{2}), 43.3 (CH_{2}), 55.1 (CH), 166.8 (CO), 168.8 (CO).
\bullet
E.M.-APCI^{+}: 271 [M+H]^{+} (100).
Ejemplo 4 (1R,2R)-N,N'-(Ciclopentano-1 ,2-diil)bis(propano-1,3-diamina) VI
La tetraamida (1R,2R)-V obtenida en el paso anterior se introduce en un bulbo provisto de una llave de tres pasos y un embudo de adición. Bajo atmósfera de nitrógeno, se disuelve la tetraamida en 50 ml de THF seco, se gotean 20 ml de una disolución 1 M de BH_{3} en THF y la mezcla se deja refluir a una temperatura de 75ºC durante 7 horas. Una vez transcurrido ese tiempo, la reacción se enfría en un baño de hielo, se hidroliza con 4.0 ml de agua y se evapora el disolvente hasta sequedad. Se añaden 40 ml de HCl 6 N y se deja refluir de nuevo durante 4 horas a 100ºC, volviendo a evaporar el disolvente una vez transcurrido ese tiempo. En este momento se dispone ya del hidrocloruro de la poliamina (1R,2R)- VI\cdot4HCl. El tetraclorhidrato se extrae con una disolución de NaOH 4N y de esta forma se obtiene como aceite la poliamina libre VI. Rendimiento (80%). ee=99%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 0.85 (m, 2H), 1.20 (m, 4H), 1.57-1.97 (m, 8H), 2.68 (m, 8H), 3.66 (m, 2H).
\bullet
^{13}C-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 21.2 (CH_{2}), 31.2 (CH_{2}), 34.0 (CH_{2}), 40.5 (CH_{2}), 46.4 (CH_{2}), 65.5 (CH).
\bullet
E.M.-APCI^{+}: 215 [M+H]^{+} (100).
Preparación de la diamina quiral a partir de un aminoalcohol ópticamente activo Ejemplo 5 (1S,2R) o (1R,2S)-2-(metanosulfoniloxi)ciclopentilcarbamato de bencilo VIII
A una disolución de 0.21 mmol de (1 S,2R)-N-(2-hidroxiclopentil)carbamato de bencilo VII o (1R,2S)-N-(2-hidroxiciclopentil)carbamato de bencilo VII y 0.42 mmol de Et_{3}N en 2 ml de diclorometano seco a 0ºC, se adicionan 0.42 mmoles de cloruro de mesilo. La mezcla se deja reaccionar durante 12 horas a 0ºC. Finalizado este tiempo, la mezcla se concentra a sequedad. El aceite resultante se purifica por cromatografía en gel de sílice. Rendimiento
(90%).
\bullet
IR (cm^{-1}): 3377, 1709, 1529, 1174.
\bullet
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1.52-2.10 (m, 6H), 2.86 (s, 3H), 4.06 (m, 1H), 5.09 (m, 4H), 7.36 (m, 5H).
\bullet
^{13}C-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 19.5 (CH_{2}), 28.3 (CH_{2}), 30.7 (CH_{2}), 37.7 (CH_{3}), 54.7 (CH), 66.8 (CH_{2}), 83.6 (CH), 128.1 (CH), 128.4 (CH), 136.2 (C), 155.8 (CO).
\bullet
E.M.-ESI^{+}: 336 [M+Na]^{+} (100).
Ejemplo 6 (1S,2S) o (1R,2R)-2-azidociclopentilcarbamato de bencilo IX
En un bulbo bajo atmósfera de nitrógeno se disuelven 0.19 mmol del producto (1S,2R) o (1R,2S)-2-(metanosulfoni-
loxi)ciclopentilcarbamato de bencilo VIII en DMF (1.5 ml), se agrega NaN_{3} (0.57 mmol) y se deja reaccionar durante 7 horas a 60ºC. Una vez finalizado este tiempo se enfría la reacción a temperatura ambiente y se adicionan 5 ml de agua. El crudo se extrae con Et_{2}O (3 \times 15 ml) y se evapora a vacío el disolvente. El aceite resultante se purifica por cromatografía en gel de sílice. Rendimiento (92%).
\bullet
IR (cm^{-1}): 3323, 2958, 1694, 1538, 1243.
\bullet
^{1}H-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 1.40-2.21 (m, 6H), 3.74 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 7.36 (m, 5H).
\bullet
^{13}C-RMN (CDCl_{3}), \delta (ppm): 20.9 (CH_{2}), 29.2 (CH_{2}), 30.3 (CH_{2}), 57.7 (CH), 66.8 (CH_{2}), 128.1 (CH), 128.4 (CH), 136.2 (C), 155.7 (CO).
\bullet
E.M.-ESI^{+}: 283 [M+Na]^{+} (100).
Ejemplo 7 (1R,2R)-N,N'-(Ciclopentano-1,2-diil)bis(2-carbamato de bencilo) IV
A una mezcla de 0.15 mmol de (1R,2R)-2-azidociclopentilcarbamato de bencilo IX y 28 mg de catalizador de paladio sobre carbono se adicionan 1.5 ml de metanol desoxigenado en atmósfera de hidrógeno. Acabada la reacción, se filtra sobre celita y se concentra a sequedad, obteniéndose la diamina (1R,2R)-I. A una disolución de la diamina obtenida en 0.5 ml de agua y 0.18 mmol de Na_{2}CO_{3}, se adiciona cloroformiato de bencilo (0.18 mmol) a 0ºC. La mezcla se deja reaccionar durante 12 horas a temperatura ambiente, transcurrido este tiempo se realiza una extracción con diclorometano y se purifica el producto por cromatografía en gel de sílice. Rendimiento (90%). ee>99%;
[\alpha]_{D}^{20} -8.4 (c 0.38, CHCl_{3}).

Claims (7)

1. Un procedimiento para la preparación de (1R,2R)-N, N'-(Ciclopentano-1,2-diil)bis(2-carbamoiletanoato de metilo) II enantioméricamente enriquecido, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
\bullet
acilar enantioselectivamente una mezcla de los isómeros (+) y (-) de un compuesto de fórmula I empleando un agente acilante de fórmula C_{5}H_{8}O_{4} y una enzima,
\bullet
detener la reacción a una conversión determinada, inferior al 100%,
y
\bullet
separar el compuesto de fórmula (1R,2R)-II, así como el compuesto (1S,2S)-III remanente.
1
2. Procedimiento, según la reivindicación 1, caracterizado porque el exceso enantiomérico final del compuesto II es mayor del 99%.
3. Un trans-N, N'-(Ciclopentano-1,2-diil)bis(2-carbamato de bencilo) ópticamente activo de fórmula IV, de configuración (1S,2S)
2
4. Una trans-N, N'-(Ciclopentano-1,2-diil)bis(2-carbamoiletanoamida) enantioméricamente enriquecida de fórmula V, de configuración (1R,2R), con un ee de 99%.
3
5. Una trans-N, N'-(Ciclopentano-1,2-diil)bis(propano-1,3-diamina) enantioméricamente enriquecida de fórmula VI, de configuración (1R,2R), con un ee de 99%.
4
6. Un procedimiento para la preparación de trans-N,N'-(Ciclopentano-1,2-diil)bis(2-carbamato de bencilo) de fórmula IV, de configuración (1S,2S) y (1R,2R), ambos enantioméricamente enriquecidos, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
\bullet
Mesilación del aminoalcohol VII para dar VIII
\bullet
Una sustitución nucleófila de VIII con azida de sodio para dar IX
\bullet
Un proceso de reducción de la azida en IX y protección del aminocarbamato intermedio para dar el biscarbamato IV
5
7. Procedimiento, según la reivindicación 6, caracterizado porque el exceso enantiomérico final del compuesto IV es mayor del 99%.
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GOTOR, V. et al. Enzymatic resolution of (+/-)-trans-2-aminocyclohexanol and (+/-)-trans-2-aminocyclopentanol. Tetrahedron: Asymmetry, 1997, Volumen 8, Nº 18, páginas 3153-3159. Ver especialmente esquemas 2,3. *
GOTOR, V. et al. Sequential biocatalytic resolution of (+/-)-trans-cyclohexane-1,2-diamine. Chemoenzymatic synthesis of an optically active polyamine. Chemical Communications, 1996, páginas 2471-2472. Todo el documento. *

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