ES2237080T3 - Derivados de n-((anillo di- o triaza dinsaturado de cinco miembros sustituido)carbonil)guanidina para el tratamiento de isquemia. - Google Patents
Derivados de n-((anillo di- o triaza dinsaturado de cinco miembros sustituido)carbonil)guanidina para el tratamiento de isquemia.Info
- Publication number
- ES2237080T3 ES2237080T3 ES99901083T ES99901083T ES2237080T3 ES 2237080 T3 ES2237080 T3 ES 2237080T3 ES 99901083 T ES99901083 T ES 99901083T ES 99901083 T ES99901083 T ES 99901083T ES 2237080 T3 ES2237080 T3 ES 2237080T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- mono
- amino
- alkoxy
- optionally
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
- C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto que tiene la **fórmula** o a una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en la que R1 es cicloalquilo (C3-C7), fenilo o fenilalquilo (C1-C4), estando dicho cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, estando dicho sustituyente R1 opcionalmente mono o disustituidos independientemente con alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)tio, alquil (C1-C4) sulfinilo o alquil (C1-C4) sulfonilo; y R2 es alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C4), M o M- alquilo (C1-C4), teniendo opcionalmente dichos restos alquilo (C1-C4) anteriores de uno a nueve átomos de flúor; estando dicho alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C4) opcionalmente mono o disustituido independientemente con hidroxi, alcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)tio, alquil (C1-C4) sulfinilo, alquil (C1-C4) sulfonilo, alquilo (C1-C4), mono- N- o di-N, N-alquil (C1-C4) carbamoílo o mono-N- o di-N, N- alquil (C1-C4) aminosulfonilo; y teniendo dicho cicloal quilo (C3-C4) opcionalmente de uno a siete átomos de flúor.
Description
Derivados de N-[(anillo di- o triaza
diinsaturado de cinco miembros
sustituido)carbonil]guanidina para el tratamiento de
isquemia.
Esta invención se refiere a inhibidores del
intercambiador de sodio-hidrógeno de tipo 1
(NHE-1), a las composiciones farmacéuticas que
contienen dichos inhibidores y al uso de dichos inhibidores en la
fabricación de un medicamento para tratar, por ejemplo, la isquemia,
especialmente la lesión isquémica miocárdica perioperatoria en
mamíferos, incluyendo el hombre.
La lesión isquémica miocárdica se puede producir
en pacientes externos, así como en el marco perioperatorio, pudiendo
producir muerte súbita, infarto de miocardio o insuficiencia
cardiaca congestiva. Existe una necesidad médica insatisfecha para
evitar o minimizar la lesión isquémica miocárdica, especialmente el
infarto de miocardio perioperatorio. Se prevé que una terapia de
este tipo salve vidas y reduzca el número de hospitalizaciones,
mejore la calidad de vida y reduzca los costes globales sanitarios
de los pacientes de alto riesgo.
La protección cardiaca farmacológica podría
reducir la incidencia y progresión del infarto de miocardio y de la
disfunción que se produce en este marco quirúrgico (perioperatorio).
Además de reducir el daño miocárdico y mejorar la función
miocárdica postisquémica en pacientes con cardiopatía isquémica, la
protección cardiaca debería también disminuir la incidencia de la
morbilidad y mortalidad cardiaca debido al infarto de miocardio y a
la disfunción en pacientes "de riesgo" (tales como los mayores
de 65 años, que no pueden practicar ejercicio, con enfermedad
arterial coronaria, diabetes mellitus, hipertensión) que requieran
cirugía no cardiaca.
El mecanismo(s) responsable de la lesión
miocárdica observada tras la isquemia y reperfusión no se conoce
totalmente.
En varias publicaciones se ha descrito el uso de
derivados de la guanidina como útiles para el tratamiento de por
ejemplo las arritmias.
En la patente estadounidense nº 5.698.581,
concedida el 16 de diciembre de 1997 (EP 676395 A2, publicada en
1995) se describen determinadas
N-heteroarilguanidinas sustituidas como inhibidores
del sistema de transporte de intercambio (Na+/H+) útil para el
tratamiento de por ejemplo las arritmias.
En el documento EP 803 501 A1, publicado el 10 de
octubre de 1997, se describen determinados derivados de la
guanidina sustituidos útiles como inhibidores del intercambio
(Na+/H+).
En el documento WO 94/26709 se describen
derivados de la guanidina como inhibidores del intercambio (Na+/H+)
en las células.
En la solicitud PCT/JP97/04650 publicada el 25 de
junio de 1998 (documento
WO-A-98/27061) se describen
compuestos N-[(heteroarilo de cinco eslabones
sustituido)carbonil]guanidina de los que se dice que
son útiles como inhibidores del intercambio (Na+/H+) y por lo tanto
eficaces para el tratamiento de varias enfermedades, tales como
hipertensión, arritmia, angina de pecho, infarto de miocardio,
arteriosclerosis y complicaciones de la diabetes.
El documento
DE-A-2144568 describe derivados de
fenilpirazol que se dice que tienen diversas aplicaciones
terapéuticas, por ejemplo, como antiinflamatorios.
El documento
EP-A-0708091 describe derivados de
indoloilguanidina que se dice que inhiben la actividad del
intercambiador Na+/H+.
El documento
EP-A-0639573 describe un grupo de
heterociclos de 5 eslabones benzo - condensados que se dice que
inhiben la actividad de los intercambiadores Na+/H+.
El documento
EP-A-0622356 describe derivados de
indoloilguanidina que se dice que inhiben en intercambio sodio -
hidrógeno.
Por ello, existe una clara necesidad y una
continua búsqueda en este campo de la técnica de tratamientos para
la isquemia miocárdica perioperatoria.
Esta invención se refiere a un compuesto de
fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
o a una sal farmacéuticamente
aceptable de dicho compuesto, en la que
bien
Z es
en la que R^{1} es cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), fenilo o fenilalquilo
(C_{1}-C_{4}), estando dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con de
uno a tres átomos de flúor, estando dicho sustituyente R^{1} y
R^{3} opcionalmente mono o disustituidos independientemente con
alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo o alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo;
y
R^{2} es alquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{4}), M o M-alquilo
(C_{1}-C_{4}), teniendo opcionalmente dichos
restos alquilo (C_{1}-C_{4}) anteriores de uno
a nueve átomos de flúor; estando dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{4}) opcionalmente independientemente
mono o disustituido con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo; y teniendo dicho
cicloalquilo (C_{3}-C_{4}) opcionalmente de uno
a siete átomos de flúor;
en la que M es un anillo parcialmente saturado,
totalmente saturado o totalmente insaturado de entre cinco y ocho
eslabones, teniendo opcionalmente entre uno y tres heteroátomos
seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
o un anillo bicíclico constituido por dos anillos condensados
parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente
insaturados de tres a seis eslabones, considerados
independientemente, teniendo opcionalmente de uno a cuatro
heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno,
azufre y oxígeno;
dicho M está opcionalmente sustituido, sobre un
anillo si el resto es monocíclico, sobre uno o ambos anillos si el
resto es bicíclico, sobre carbono o nitrógeno con hasta tres
sustituyentes independientemente seleccionados entre R^{6},
R^{7} y R^{8}, donde uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es
opcionalmente un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o
totalmente insaturado de tres a siete eslabones, teniendo
opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente
sustituido con alquilo (C_{1}-C_{4}) y
adicionalmente R^{6}, R^{7} y R^{8} son opcionalmente
hidroxi, nitro, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo, alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}) o cicloalquenilo
(C_{5}-C_{7}),
(C_{5}-C_{7}),
en los que dichos sustituyentes R^{6}, R^{7}
y R^{8} alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) estando opcionalmente
monosustituidos independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, nitro,
alquil (C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituido con uno a nueve átomos de flúor; o
\newpage
Z es
en las que R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), fenilo o fenilalquilo
(C_{1}-C_{4}), estando dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con de
uno a nueve átomos de flúor, estando dichos sustituyentes R^{1} y
R^{3} opcionalmente mono o disustituidos independientemente con
hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo o alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo;
y
R^{2} es un anillo heterocíclico no aromático
de cinco a seis eslabones que tiene uno a dos heteroátomos
seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno o
R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{4}) no sustituido o
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) no sustituido; o
R^{2} es fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) o un
anillo bicíclico constituido por dos anillos condensados de cinco
y/o seis eslabones, parcialmente saturados, totalmente saturados o
totalmente insaturados considerados independientemente, teniendo de
uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre
nitrógeno, azufre y oxígeno, estando dichos sustituyentes R^{2}
opcionalmente sustituidos sobre carbono o nitrógeno con hasta tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{6},
R^{7} y R^{8}, en los que uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es
opcionalmente un anillo de tres a siete eslabones parcialmente
saturado, totalmente saturado, o totalmente insaturado opcionalmente
teniendo uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente
entre oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente sustituidos con
alquilo (C_{1}-C_{4}) y adicionalmente R^{6},
R^{7} y R^{8} son opcionalmente hidroxi, nitro, halo, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoil
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonilamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo, alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}) o cicloalquenilo
(C_{5}-C_{7}),
en los que dichos sustituyentes R^{6}, R^{7}
y R^{8} alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) estando opcionalmente
monosustituidos independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, nitro,
alquil (C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituido con uno a nueve átomos de flúor; o
Z es
en las que R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), fenilo o fenilalquilo
(C_{1}-C_{4}), estando dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con de
uno a nueve átomos de flúor, estando dicho sustituyente R^{4}
opcionalmente mono o disustituidos independientemente con alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo o alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo;
y
R^{5} es un anillo heterocíclico no aromático
de cinco a seis eslabones que tiene uno a dos heteroátomos
seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno o
R^{5} es alquilo (C_{1}-C_{4}) no sustituido o
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) no sustituido; o
R^{5} es fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) o un
anillo bicíclico constituido por dos anillos condensados de cinco
y/o seis eslabones, parcialmente saturados, totalmente saturados o
totalmente insaturados considerados independientemente, teniendo de
uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre
nitrógeno, azufre y oxígeno, estando dichos sustituyentes R^{5}
opcionalmente sustituidos sobre carbono o nitrógeno con hasta tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{6},
R^{7} y R^{8}, en los que uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es
opcionalmente un anillo de tres a siete eslabones parcialmente
saturado, totalmente saturado, o totalmente insaturado opcionalmente
teniendo uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente
entre oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente sustituidos con
alquilo (C_{1}-C_{4}) y adicionalmente R^{6},
R^{7} y R^{8} son opcionalmente hidroxi, nitro, halo, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoil
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonilamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo, alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}) o cicloalquenilo
(C_{5}-C_{7}),
en los que dichos sustituyentes R^{6}, R^{7}
y R^{8} alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) están opcionalmente
monosustituidos independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, nitro,
alquil (C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituido con uno a nueve átomos de flúor; o
Z es
en la que R^{2} es alquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{4}), M o M-alquilo
(C_{1}-C_{4}), cualquiera de dichos restos
alquilo (C_{1}-C_{4}) anteriores teniendo
opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; estando dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{4}) opcionalmente mono o disustituido
independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo; y teniendo dicho
cicloalquilo (C_{3}-C_{4}) opcionalmente de uno
a siete átomos de
flúor;
en la que M es un anillo parcialmente saturado,
totalmente saturado o totalmente insaturado de entre cinco y ocho
eslabones, teniendo opcionalmente entre uno y tres heteroátomos
seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
o un anillo bicíclico constituido por dos anillos condensados
parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente
insaturados de tres a seis eslabones, considerados
independientemente, teniendo opcionalmente de uno a cuatro
heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno,
azufre y oxígeno;
dicho M está opcionalmente sustituido, sobre un
anillo si el resto es monocíclico, sobre uno o ambos anillos si el
resto es bicíclico, sobre carbono o nitrógeno con hasta tres
sustituyentes independientemente seleccionados entre R^{6},
R^{7} y R^{8}, donde uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es
opcionalmente un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o
totalmente insaturado de tres a siete eslabones, teniendo
opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente
sustituido con alquilo (C_{1}-C_{4}) y
adicionalmente R^{6}, R^{7} y R^{8} son opcionalmente
hidroxi, nitro, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo, alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}) o cicloalquenilo
(C_{5}-C_{7}),
en los que dichos sustituyentes R^{6}, R^{7}
y R^{8} alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) estando opcionalmente
monosustituidos independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, nitro,
alquil (C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituido con uno a nueve átomos de flúor; y
R^{3} es alquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), fenilo o fenil alquilo
(C_{1}-C_{4}), dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con
entre uno a nueve átomos de flúor, dicho sustituyente R^{3} es
opcionalmente mono- o di-sustituido
independientemente con alcoxi (C_{1}-C_{4}),
alquilo (C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o alquilo
(C_{1}-C_{4}).
Los compuestos especialmente preferidos de
Fórmula I son los compuestos:
[5-ciclopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[5-ciclopropil-1-fenil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[5-ciclopropil]-1-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos especialmente preferidos de
fórmula I en los que Z es
son compuestos en los
que
- a.
- R^{2} es 2-trifluorometilfenilo; y
R^{1} es ciclopropilo;
- b.
- R^{2} es fenilo; y
R^{1} es ciclopropilo; y
- c.
- R^{2} es 2,6-diclorofenilo; y
R^{1} es ciclopropilo o las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un grupo de compuestos preferidos, designado como
el grupo C, contiene aquellos compuestos de fórmula I en los que Z
es
R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7});
R^{2} es quinolinilo, isoquinolinilo,
cinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo,
benzopiranilo, benzotiofenilo, benzodioxanilo o benzodioxolilo,
estando dicho sustituyente R^{2} opcionalmente monosustituido; o
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos especialmente preferidos de
Fórmula I son los compuestos
[5-metil-1-(quinolín-6-il)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[5-ciclopropil-1-(quinolín-5-il)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[5-ciclopropil-1-(quinolín-8-il)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos especialmente preferidos dentro
del Grupo C de los compuestos son los compuestos en los que:
- a.
- R^{2} es 5-quinolinilo y
R^{1} es ciclopropilo;
- b.
- R^{2} es 8-quinolinilo; y
R^{1} es ciclopropilo; y
- c.
- R^{2} es 6-quinolinilo; y
R^{1} es metilo o las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Un compuesto especialmente preferido de fórmula I
es el compuesto
[3-metil-1-(isoquinolín-5-il)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un grupo preferido de compuestos, designado como
el grupo J, contiene aquellos compuestos de fórmula I en la que Z
es
R^{2} es fenilo, opcionalmente mono- o
disustituido; y
R^{3} es alquilo
(C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}).
Los compuestos especialmente preferidos de
Fórmula I son los compuestos:
[2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-carbonil]guanidina;
[2-metil-5-(naftalén-1-il)-2H-pirazol-3-carbonil]guanidina
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un compuesto especialmente preferido dentro del
Grupo J de compuestos es el compuesto en el que
R^{2} es fenilo; y
R^{3} es metilo o las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo.
Un grupo preferido de compuestos, designado como
el grupo K, contiene aquellos compuestos de fórmula I en la que Z
es
R^{2} es naftalenilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, benzopiranilo, benzotiofenilo, benzodioxanilo o
benzodioxolilo, estando dicho sustituyente R^{2} opcionalmente
monosustituido; y
R^{3} es alquilo
(C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) o las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Un grupo preferido de compuestos, designado como
el grupo Q, contiene aquellos compuestos de fórmula I en la que Z
es
R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}); y
R^{5} es quinolinilo, isoquinolinilo,
cinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo,
benzopiranilo, benzotiofenilo, benzodioxanilo o benzodioxolilo,
estando dicho sustituyentes R^{5} opcionalmente monosustituidos o
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos especialmente preferidos de
Fórmula I son los compuestos:
[2-(isoquinolin-5-il)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-carbonil]guanidina;
[5-metil-2-(quinolin-5-il)-2H-1,2,3-triazol-4-carbonil]guanidina;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos especialmente preferidos dentro
del Grupo Q de compuestos son los compuestos en los que:
- a.
- R^{5} es 5-isoquinolinilo; y
- \quad
- R^{4} es metilo; y
- c.
- R^{5} es 5-quinolinilo; y
- \quad
- R^{4} es metilo o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otro aspecto de esta invención se refiere a los
siguientes compuestos:
Ácido
5-metil-2-(5-quinolinil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico,
Ácido
5-metil-2-(5-isoquinolinil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico,
5-Ciclopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-Metil-1-(6-quinolinil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-Ciclopropil-1-(quinolín-8-il)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-Ciclopropil-1-(quinolín-5-il)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-Etil-1-(quinolín-5-il)-1H-pirazol-4-carboxilato
de metilo,
1-(Isoquinolín-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carboxilato
de n-butilo,
Ácido
5-metil-1-(6-quinolinil)-1H-pirazol-4-carboxílico,
Ácido
5-ciclopropil-1-(quinolín-8-il)-1H-pirazol-4-carboxílico,
Ácido
5-ciclopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-carboxílico,
Ácido
5-etil-1-(quinolín-5-il)-1H-pirazol-4-carboxílico,
Ácido
5-ciclopropil-1-(quinolín-5-il)-1H-pirazol-4-carboxílico
o
Ácido
1-(isoquinolín-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
o una sal farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos.
Un grupo preferido de compuestos, designado como
Grupo R, contiene aquellos compuestos que tienen la Fórmula I como
la mostrada antes en la que Z es
R^{1} es cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), fenilo o fenilalquilo
(C_{1}-C_{4}), estando dicho cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido con uno
a tres átomos de flúor, estando dicho sustituyente R^{1}
opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo o alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo y R^{2} es alquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{4}), M o M-alquilo
(C_{1}-C_{4}), teniendo opcionalmente todos los
restos alquilo (C_{1}-C_{4}) anteriormente
mencionados de uno a nueve átomos de flúor; estando dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{4}) opcionalmente mono- o
disustituidos independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo y teniendo dicho
cicloalquilo (C_{3}-C_{4}) opcionalmente de uno
a siete átomos de flúor;
siendo M un anillo parcialmente saturado,
totalmente saturado o totalmente insaturado de cinco a ocho
eslabones, teniendo opcionalmente de uno a tres heteroátomos
seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
o un anillo bicíclico constituido por dos anillos condensados
parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente
insaturados de tres a seis eslabones, considerados
independientemente, teniendo opcionalmente de uno a cuatro
heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno,
azufre y oxígeno;
estando dicho M opcionalmente sustituido, sobre
un anillo si el resto es monocíclico, o sobre uno o ambos anillos si
el resto es bicíclico, sobre carbono o nitrógeno con hasta tres
sustituyentes independientemente seleccionados entre R^{6},
R^{7} y R^{8}, donde uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es
opcionalmente un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o
totalmente insaturado de tres a siete eslabones, teniendo
opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, opcionalmente
sustituido con alquilo (C_{1}-C_{4}) y
adicionalmente R^{6}, R^{7} y R^{8} son opcionalmente hidroxi,
nitro, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo, alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}) o cicloalquenilo
(C_{5}-C_{7}),
estando dichos sustituyentes R^{6}, R^{7} y
R^{8} alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) opcionalmente monosustituidos
independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, nitro,
alquil (C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a nueve átomos de flúor o las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un compuesto especialmente preferido de Fórmula I
es el compuesto
[1-(Naftalén-1-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina
o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Un grupo de compuestos preferido entre el grupo R
de compuestos, designado como Grupo S, contiene aquellos compuestos
en los que
R^{1} es ciclopropilo; y
R^{2} es 1-naftalenilo o las
sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Un grupo de compuestos preferidos entre el grupo
R de compuestos, designado como Grupo T, contiene aquellos
compuestos en los que
R^{1} es cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}); y
R^{2} es un anillo aromático monocíclico de
cinco a seis eslabones que tiene opcionalmente de uno a dos
heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre
y nitrógeno;
estando dicho anillo R^{2} opcionalmente
monosustituido sobre carbono o sobre nitrógeno con un anillo
totalmente saturado o totalmente insaturado de cinco a seis
eslabones, teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos
seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y, nitrógeno,
estando dicho anillo opcionalmente monosustituido con alquilo
(C_{1}-C_{4});
estando también dicho anillo R^{2}
opcionalmente mono- o disustituido independientemente sobre carbono
o el nitrógeno con hidroxi, halógeno, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo;
estando dichos alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino opcionalmente
monosustituidos con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a nueve átomos de flúor o las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un grupo de compuestos preferido entre el grupo T
de compuestos, designado como Grupo U, contiene aquellos compuestos
en los que
R^{1} es ciclopropilo; y
R^{2} es fenilo, opcionalmente mono- o
disustituido independientemente con hidroxi, halógeno, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo;
estando dichos sustituyentes alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino opcionalmente
monosustituidos con hidroxi, alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, mono-N- o
di-N,N- alquil (C_{1}-C_{4})
carbamoílo, alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a cinco átomos de flúor;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los compuestos especialmente preferidos de
Fórmula I son los compuestos:
[5-ciclopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[5-ciclopropil-1-fenil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
o
[5-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina
o las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
Otros compuestos especialmente preferidos de
Fórmula I son los compuestos:
[1-(2-Cloro-4-metilsulfonilfenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2-Clorofenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2-Trifluorometil)-4-fluorofenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2-Bromofenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2-Fluorofenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2-Cloro-5-metoxifenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2-Cloro-4-metilaminosulfonilfenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2,5-Diclorofenil-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2,3-Diclorofenil-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2-Cloro-5-aminocarbonilfenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2-Cloro-5-aminosulfonilfenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2-Fluoro-6-trifluorometilfenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2-Cloro-5-metilsulfonilfenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2-Cloro-5-dimetilaminosulfonilfenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2-Trifluorometil-4-clorofenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los compuestos especialmente preferidos dentro
del Grupo U son los compuestos en los que:
a. R^{2} es
2-cloro-4-metilsulfonilfenilo;
b. R^{2} es 2-clorofenilo;
c. R^{2} es
2-trifluorometil-4-fluorofenilo;
d. R^{2} es 2-bromofenilo;
e. R^{2} es 2-fluorofenilo;
f. R^{2} es
2-cloro-5-metoxifenilo;
g. R^{2} es
2-cloro-5-metilaminosulfonilfenilo;
h. R^{2} es
2,5-diclorofenilo;
i. R^{2} es
2,3-diclorofenilo;
j. R^{2} es
2-cloro-5-aminocarbonilfenilo;
k. R^{2} es
2-cloro-5-aminosulfonilfenilo;
l. R^{2} es
2-fluoro-6-trifluorometilfenilo;
m. R^{2} es
2-cloro-5-metilsulfonilofenilo;
n. R^{2} es
2-cloro-5-dimetilaminosulfonilfenilo;
o. R^{2} es
2-trifluorometil-4-clorofenilo;
o las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
Un grupo de compuestos preferido entre el grupo R
de compuestos, designado como Grupo W, contiene aquellos compuestos
en los que
R^{2} es un anillo heterocíclico no aromático
de cinco a seis eslabones que tiene de uno a dos heteroátomos
seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno o
R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{4}) no sustituido,
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) no sustituido o
fenilalquilo (C_{1}-C_{4}), en el que dicho
fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) está opcionalmente
mono- o disustituido independientemente con hidroxi, halógeno,
alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo,
estando dichos sustituyentes alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino están opcionalmente
monosustituidos con hidroxi, alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, mono-N- o
di-N,N- alquil (C_{1}-C_{4})
carbamoílo, alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o di-N,N- alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo u opcionalmente
sustituidos con uno a cinco átomos de flúor;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Un grupo de compuestos preferido entre el grupo R
de compuestos, designado como Grupo X, contiene aquellos compuestos
en los que
R^{2} es un anillo bicíclico consistente en dos
anillos condensados de cinco y/o seis eslabones parcialmente
saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados,
considerados independientemente, que tiene de uno a cuatro
heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno,
azufre y oxígeno, estando dicho sustituyente R^{2} opcionalmente
sustituido sobre carbono o nitrógeno con hasta tres sustituyentes
independientemente seleccionados entre R^{6}, R^{7} y R^{8},
donde uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es opcionalmente un anillo
parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado
de tres a siete eslabones, teniendo opcionalmente de uno a tres
heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre
y nitrógeno opcionalmente sustituido con alquilo
(C_{1}-C_{4}) y adicionalmente R^{6}, R^{7}
y R^{8} son opcionalmente hidroxi, nitro, halógeno, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoil
(C_{1}-C_{4}), alcanoíloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo, alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}) o cicloalquenilo
(C_{5}-C_{7}),
estando dichos sustituyentes R^{6}, R^{7} y
R^{8} alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) opcionalmente monosustituidos
independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoil
(C_{1}-C_{4}) oxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, nitro,
alquil (C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a nueve átomos de flúor,
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Un grupo de compuestos preferido entre el grupo X
de compuestos, designado como Grupo Y, contiene aquellos compuestos
en los que
R^{1} es cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}); y
R^{2} es un anillo bicíclico constituido por
dos anillos condensados de cinco y/o seis eslabones parcialmente
saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados,
considerados independientemente, teniendo de uno a cuatro
heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno,
azufre y oxígeno,
estando dicho anillo bicíclico R^{2}
opcionalmente monosustituido sobre carbono o nitrógeno con un anillo
totalmente saturado o totalmente insaturado de cinco y seis
eslabones teniendo opcionalmente uno a dos heteroátomos
independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
estando dicho anillo opcionalmente monosustituido con alquilo
(C_{1}-C_{4}) y
estando dicho anillo bicíclico R^{2}
opcionalmente mono o disustituido sobre carbono o el nitrógeno con
hidroxi, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo,
estando dicho alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino opcionalmente
monosustituidos con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoil
(C_{1}-C_{4}) oxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a nueve átomos de flúor,
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Un grupo de compuestos preferido entre el grupo Y
de compuestos, designado como Grupo Z, contiene aquellos compuestos
en los que
R^{1} es ciclopropilo; y
R^{2} es un anillo quinazolinilo, ftalazinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, benzodioxanilo,
quinoxalinilo, benzopiranilo, benzotiofenilo, benzodioxolilo,
benzimidazolilo, indazolilo, indolilo, benzotriazolilo,
benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo,
benzoxadiazolilo o benzotiadiazolilo,
estando dicho anillo bicíclico R^{2}
opcionalmente mono- o disustituido independientemente sobre carbono
o nitrógeno con hidroxi, halógeno, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo, estando dichos
sustituyentes alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino opcionalmente
monosustituidos con hidroxi, alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a cinco átomos de flúor,
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Un grupo de compuestos preferido entre el Grupo Z
de compuestos, designado como Grupo AA, contiene aquellos
compuestos en los que
R^{2} es un anillo quinolinilo, isoquinolinilo,
indazolilo o benzimidazolilo,
estando dicho anillo bicíclico R^{2} está
opcionalmente mono- o disustituido independientemente sobre carbono
o nitrógeno con hidroxi, halógeno, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo,
estando dichos sustituyentes alcoxi
(C_{1}-C_{4}) o alquilo
(C_{1}-C_{4}) están opcionalmente
monosustituidos con hidroxi, alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituido con uno a cinco átomos de flúor,
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los compuestos especialmente preferidos de
Fórmula I son los compuestos:
[5-ciclopropil-1-(quinolín-8-il)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
o
[5-ciclopropil-1-(quinolín-5-il)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
o
las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Las sales preferidas del compuesto señalado en
último lugar son las sales mono o dimesilato.
Otros compuestos especialmente preferidos de
Fórmula I son los compuestos
[1-(8-Bromoquinolín-5-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(6-Cloroquinolín-5-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(Indazol-7-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(Benzimidazol-5-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(1-Isoquinolín)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[5-Ciclopropil-1-(4-quinolín)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los compuestos especialmente preferidos dentro
del Grupo AA son los compuestos en los que
a. R^{2} es
8-bromoquinolín-5-ilo;
b. R^{2} es
6-cloroquinolín-5-ilo;
c. R^{2} es
indazol-7-ilo;
d. R^{2} es
benzimidazol-5-ilo;
e. R^{2} es 1-isoquinolilo;
f. R^{2} es 4-quinolinilo;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Un grupo preferido de compuestos, designado como
Grupo BB, contiene aquellos compuestos que tienen la Fórmula I como
la mostrada anteriormente en la que Z es
R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), fenilo o fenil alquilo
(C_{1}-C_{4}), estando dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno
a nueve átomos de flúor, estando dicho sustituyente R^{1}
opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo o alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo y R^{2} es un anillo
heterocíclico no aromático de cinco a seis eslabones que tiene de
uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre
nitrógeno, azufre y oxígeno o R^{2} es alquilo
(C_{1}-C_{4}) no sustituido o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) no sustituido; o R^{2} es fenil
alquilo (C_{1}-C_{4}) o un anillo bicíclico
constituido por dos anillos condensados de cinco y/o seis eslabones
parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente
insaturados, considerados independientemente, teniendo de uno a
cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre
nitrógeno, azufre y oxígeno, estando dichos sustituyentes R^{2}
opcionalmente sustituidos sobre carbono o nitrógeno con hasta tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{6},
R^{7} y R^{8}, donde uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es
opcionalmente un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado
o totalmente insaturado de tres a siete eslabones teniendo
opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente
sustituido con alquilo (C_{1}-C_{4}) y
adicionalmente R^{6}, R^{7} y R^{8} son opcionalmente
hidroxi, nitro, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo, alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}) o cicloalquenilo
(C_{5}-C_{7}),
(C_{5}-C_{7}),
estando dichos R^{6}, R^{7} y R^{8} alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) y los sustituyentes opcionalmente
monosustituidos independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, nitro,
alquil (C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a nueve átomos de flúor,
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Un grupo de compuestos preferido entre el grupo
BB de compuestos, designado como Grupo CC, contiene aquellos
compuestos en los que
R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{4}); y
R^{2} es un anillo bicíclico constituido por
dos anillos condensados de cinco y/o seis eslabones parcialmente
saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados,
considerados independientemente, que tiene de uno a tres
heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno,
azufre y oxígeno,
estando dicho anillo bicíclico R^{2}
opcionalmente monosustituido sobre carbono o nitrógeno con un anillo
de cinco a seis eslabones, totalmente saturado o totalmente
insaturado que tiene de uno a dos heteroátomos independientemente
seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, estando dicho
anillo opcionalmente monosustituido con alquilo
(C_{1}-C_{4})
estando dicho anillo bicíclico R^{2}
opcionalmente mono o disustituido independientemente sobre carbono o
nitrógeno con hidroxi, halógeno, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo,
estando dichos alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino opcionalmente
monosustituidos con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a nueve átomos de flúor,
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Un grupo de compuestos preferido entre el Grupo
CC de compuestos, designado como Grupo DD, contiene aquellos
compuestos en los que
R^{2} es un anillo quinazolinilo, ftalazinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, benzodioxanilo,
quinoxalinilo, benzopiranilo, benzotiofenilo, benzodioxolilo,
benzimidazolilo, indazolilo, indolilo, benzotriazolilo,
benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo,
benzoxadiazolilo o benzotiadiazolilo,
estando dicho anillo bicíclico R^{2}
opcionalmente mono- o disustituido independientemente con hidroxi,
halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo,
estando dichos sustituyentes alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino opcionalmente
monosustituidos con hidroxi, alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a cinco átomos de flúor,
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los compuestos especialmente preferidos de
Fórmula I son los compuestos:
[1-(Indazol-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(Indazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(Benzimidazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(1-Metilbenzimidazol-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(5-Quinolín-5)-n-propil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(5-Quinolín-5)-isopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[5-Etil-1-(6-quinolín-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2-Metilbenzimidazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(1,4-Benzodioxan-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(Benzotriazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(3-Cloroindazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(5-Quiniolín)-5-butil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[5-Propil-1-(6-quinolín)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[5-Isopropil-1-(6-quinolín)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los compuestos especialmente preferidos dentro
del Grupo DD son compuestos en los que
a. R^{1} es etilo; y
R^{2} es
indazol-6-ilo;
b. R^{1} es etilo; y
R^{2} es
indazol-5-ilo;
c. R^{1} es etilo; y
R^{2} es
benzimidazol-5-ilo;
d. R^{1} es etilo; y
R^{2} es
1-metilbenzimidazol-6-ilo;
e. R^{1} es n-propilo; y
R^{2} es 5-quinolinilo;
f. R^{1} es isopropilo; y
R^{2} es 5-quinolinilo;
g. R^{1} es etilo; y
R^{2} es 6-quinolinilo;
h. R^{1} es etilo; y
R^{2} es
2-metilbenzimidazol-5-ilo;
i. R^{1} es estilo; y
R^{2} es
1,4-benzodioxan-6-ilo;
j. R^{1} es estilo; y
R^{2} es
benzotriazol-5-ilo;
k. R^{1} es etilo; y
R^{2} es
3-cloroindazol-5-ilo;
l. R^{1} es butilo; y
R^{2} es 5-quinolinilo;
m. R^{1} es n-propilo; y
R^{2} es 6-quinolinilo;
n. R^{1} es isopropilo; y
R^{2} es 6-quinolinilo;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Un grupo preferido de compuestos, designado como
Grupo EE, contiene aquellos compuestos que tienen la Fórmula I como
la mostrada anteriormente en la que Z es
R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), fenilo o fenil alquilo
(C_{1}-C_{4}), estando dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno
a nueve átomos de flúor, estando dicho sustituyente R^{1}
opcionalmente mono-, o disustituido independientemente con alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo o alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo y R^{2} es un anillo
heterocíclico no aromático de cinco a seis eslabones, que tiene de
uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre
nitrógeno, azufre y oxígeno; o R^{2} es alquilo
(C_{1}-C_{4}) no sustituido o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) no sustituido; o R^{2} es fenil
alquilo (C_{1}-C_{4}) o un anillo bicíclico
constituido por dos anillos condensados de cinco y/o seis eslabones
parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente
insaturados, considerados independientemente, teniendo entre uno y
cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre
nitrógeno, azufre y oxígeno, estando dichos sustituyentes R^{2}
opcionalmente sustituidos sobre carbono o nitrógeno con hasta tres
sustituyentes independientemente seleccionados entre R^{6},
R^{7} y R^{8}, donde uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es
opcionalmente un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o
totalmente insaturado de tres a siete eslabones, teniendo
opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente
sustituido con alquilo (C_{1}-C_{4}) y
adicionalmente R^{6}, R^{7} y R^{8} son opcionalmente
hidroxi, nitro, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo, alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}) o cicloalquenilo
(C_{5}-C_{7}),
estando dichos sustituyentes R^{6}, R^{7} y
R^{8} alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) opcionalmente monosustituidos
independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, nitro,
alquil (C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a nueve átomos de flúor,
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\newpage
Un grupo de compuestos preferido entre el grupo
EE de compuestos, designado como Grupo FF, contiene aquellos
compuestos en los que
R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{4}); y
R^{2} es un anillo bicíclico constituido por
dos anillos condensados de cinco y/o seis eslabones parcialmente
saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados,
considerados independientemente, que tiene de uno a tres
heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno,
azufre y oxígeno,
estando dicho anillo bicíclico R^{2}
opcionalmente monosustituido sobre carbono o nitrógeno con un anillo
totalmente saturado o totalmente insaturado de cinco a seis
eslabones, teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos
seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
estando dicho anillo opcionalmente monosustituido con alquilo
(C_{1}-C_{4})
estando dicho anillo bicíclico R^{2} también
opcionalmente mono o disustituido sobre carbono o nitrógeno con
hidroxi, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo,
estando dichos alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino opcionalmente
monosustituidos con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a nueve átomos de flúor,
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Un grupo de compuestos preferidos entre el Grupo
FF de compuestos, designado como Grupo GG, contiene aquellos
compuestos en los que
R^{2} es un anillo quinazolinilo, ftalazinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, benzodioxanilo,
quinoxalinilo, benzopiranilo, benzotiofenilo, benzodioxolilo,
benzimidazolilo, indazolilo, indolilo, benzotriazolilo,
benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo,
benzoxadiazolilo o benzotiadiazolilo,
estando dicho anillo bicíclico R^{2} está
opcionalmente mono- o disustituido independientemente con hidroxi,
halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo,
estando dichos sustituyentes alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino opcionalmente
monosustituidos con hidroxi, alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a cinco átomos de flúor,
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los compuestos especialmente preferidos de
Fórmula I son los compuestos
[1-(Indazol-7-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2,1,3-Benzotiadiazol-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[3-(Metil-(1-quinolín-5-il)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los compuestos especialmente preferidos entre el
Grupo GG de compuestos son los compuestos en los que
a. R^{1} es metilo; y
R^{2} es
indazol-7-ilo;
b. R^{1} es metilo; y
R^{2} es
1,2,3-benzotiadiazol-4-ilo;
c. R^{1} es metilo; y
R^{2} es
quinolin-5-ilo;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Un grupo preferido de compuestos, designado como
Grupo HH, contiene aquellos compuestos que tienen la fórmula I,
como la mostrada anteriormente en la que Z es
R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), fenilo o fenil alquilo
(C_{1}-C_{4}), estando dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno
a nueve átomos de flúor, estando dicho sustituyente R^{4}
opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo o alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo y R^{5} es un anillo
heterocíclico no aromático de cinco a seis eslabones, teniendo de
uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente entre
nitrógeno, azufre y oxígeno o R^{5} es alquilo
(C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) no sustituido; o R^{5} es fenil
alquilo (C_{1}-C_{4}) o un anillo bicíclico
constituido por dos anillos condensados de cinco y/o seis eslabones
parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente
insaturados, considerados independientemente, que tiene de uno a
cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre
nitrógeno, azufre y oxígeno, estando dichos sustituyentes R^{5}
opcionalmente sustituidos sobre carbono o nitrógeno con hasta tres
sustituyentes independientemente seleccionados entre R^{6},
R^{7} y R^{8}, donde uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es
opcionalmente un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado
o totalmente insaturado de tres a siete eslabones, teniendo
opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente
sustituido con alquilo (C_{1}-C_{4}) y
adicionalmente R^{6}, R^{7} y R^{8} son opcionalmente
hidroxi, nitro, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo, alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}) o cicloalquenilo
(C_{5}-C_{7}),
(C_{5}-C_{7}),
estando dichos sustituyentes R^{6}, R^{7} y
R^{8} alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) opcionalmente monosustituidos
independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, nitro,
alquil (C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a nueve átomos de flúor,
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Un grupo de compuestos preferido entre el grupo
HH de compuestos, designado como Grupo II, contiene aquellos
compuestos en los que
R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{4}); y
R^{5} es un anillo bicíclico constituido por
dos anillos condensados de cinco y/o seis eslabones parcialmente
saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados,
considerados independientemente, teniendo independientemente de uno
a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre
nitrógeno, azufre y oxígeno,
estando dicho anillo R^{5} bicíclico
opcionalmente monosustituido sobre carbono con un anillo totalmente
saturado o totalmente insaturado de cinco a seis eslabones,
teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, estando dicho
anillo opcionalmente monosustituido con alquilo
(C_{1}-C_{4}) y estando dicho anillo bicíclico
R^{5} opcionalmente mono o disustituido independientemente sobre
carbono o nitrógeno con hidroxi, halógeno, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo,
estando dicho alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino opcionalmente
monosustituidos con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}) oxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituido con uno a nueve átomos de flúor,
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Un grupo de compuestos preferido entre el Grupo
II de compuestos, designado como Grupo JJ, contiene aquellos
compuestos en los que
R^{5} es un anillo quinazolinilo, ftalazinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, benzodioxanilo,
quinoxalinilo, benzopiranilo, benzotiofenilo, benzodioxolilo,
benzimidazolilo, indazolilo, indolilo, benzotriazolilo,
benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo,
benzoxadiazolilo o benzotiadiazolilo,
estando dicho anillo bicíclico R^{5}
opcionalmente mono- o disustituido independientemente con hidroxi,
halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo,
estando dichos sustituyentes alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino opcionalmente
monosustituidos con hidroxi, alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a cinco átomos de flúor,
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Un grupo preferido de compuestos, designado como
Grupo KK contiene aquellos compuestos que tienen la Fórmula I como
la mostrada anteriormente en la que Z es
R^{2} es alquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), M o M- alquilo
(C_{1}-C_{4}), teniendo opcionalmente cualquiera
de dichos restos alquilo (C_{1}-C_{4})
anteriores de uno a nueve átomos de flúor; estando dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{4}) opcionalmente mono o disustituido
independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo y teniendo dicho
cicloalquilo (C_{3}-C_{4}) opcionalmente de uno
a siete átomos de
flúor;
flúor;
siendo M es un anillo parcialmente saturado,
totalmente saturado o totalmente insaturado de cinco a ocho
eslabones, teniendo opcionalmente de uno a tres heteroátomos
seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
o un anillo bicíclico constituido por dos anillos condensados
parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente
insaturados de tres a seis eslabones, considerados
independientemente, teniendo opcionalmente de uno a cuatro
heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno,
azufre y oxígeno;
estando dicho M opcionalmente sustituido, sobre
un anillo si el resto es monocíclico, sobre uno o ambos anillos si
el resto es bicíclico, sobre carbono o nitrógeno con hasta tres
sustituyentes independientemente seleccionados entre R^{6},
R^{7} y R^{8}, donde uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es
opcionalmente un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o
totalmente insaturado de tres a siete eslabones, teniendo
opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente
sustituido con alquilo (C_{1}-C_{4}) y
adicionalmente R^{6}, R^{7} y R^{8} son opcionalmente hidroxi,
nitro, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoil
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo, alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}) o cicloalquenilo
(C_{5}-C_{7}),
estando dichos sustituyentes R^{6}, R^{7} y
R^{8} alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) opcionalmente monosustituidos
independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, nitro,
alquil (C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituido con uno a nueve átomos de flúor; y
R^{3} es alquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), fenilo o fenil alquilo
(C_{1}-C_{4}), estando dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno
a nueve átomos de flúor, estando dicho sustituyente R^{3}
opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo o alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o alquilo
(C_{1}-C_{4}) o una sal farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Un grupo de compuestos preferido entre el Grupo
KK de compuestos, designado como Grupo LL, contiene aquellos
compuestos en los que
R^{3} es alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{2} es fenilo, estando dicho fenilo
opcionalmente monosustituido sobre carbono con un anillo totalmente
saturado o totalmente insaturado de cinco a seis eslabones, teniendo
opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, estando dicho
anillo opcionalmente monosustituido con alquilo
(C_{1}-C_{4}),
estando dicho anillo R^{2} también
opcionalmente mono- o disustituido independientemente sobre carbono
con hidroxi, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo,
estando dichos alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino opcionalmente
monosustituidos con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a nueve átomos de flúor,
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Un grupo de compuestos preferidos entre el Grupo
KK de compuestos, designado como Grupo MM, contiene aquellos
compuestos en los que
R^{3} es alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{2} es un anillo bicíclico constituido por
dos anillos condensados de cinco y/o seis eslabones parcialmente
saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados
considerados independientemente,
estando dicho anillo R^{2} bicíclico
opcionalmente monosustituido sobre carbono con un anillo totalmente
saturado o totalmente insaturado de cinco a seis eslabones,
teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, estando dicho
anillo opcionalmente monosustituido con alquilo
(C_{1}-C_{4}),
estando dicho anillo bicíclico R^{2}
opcionalmente mono o disustituido independientemente sobre carbono o
nitrógeno con hidroxi, halógeno, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo,
estando dicho alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino opcionalmente
monosustituidos con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a nueve átomos de flúor,
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Un grupo de compuestos preferidos entre el Grupo
KK de compuestos, designado Grupo NN, contiene aquellos compuestos
en los que
R^{3} es alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{2} es un anillo aromático monocíclico de
cinco a seis eslabones teniendo de uno a dos heteroátomos
independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y
nitrógeno;
estando dicho anillo R^{2} bicíclico
opcionalmente monosustituido sobre carbono con un anillo totalmente
saturado o totalmente insaturado de cinco a seis eslabones,
teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, estando dicho
anillo opcionalmente monosustituido con alquilo
(C_{1}-C_{4}),
estando dicho anillo R^{2} también
opcionalmente mono o disustituido independientemente sobre carbono o
nitrógeno con hidroxi, halógeno, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo,
estando dichos alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino opcionalmente
monosustituidos con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a nueve átomos de flúor,
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Un grupo de compuestos preferidos entre el Grupo
KK de compuestos, designado como Grupo OO, contiene aquellos
compuestos en los que
R^{3} es alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{2} es un anillo bicíclico constituido por
dos anillos condensados de cinco y/o seis eslabones parcialmente
saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados
considerados independientemente, teniendo de uno a tres heteroátomos
seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y
oxígeno,
estando dicho anillo R^{2} bicíclico
opcionalmente monosustituido sobre carbono con un anillo totalmente
saturado o totalmente insaturado de cinco a seis eslabones,
teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, estando dicho
anillo opcionalmente monosustituido con alquilo
(C_{1}-C_{4})
estando dicho anillo bicíclico R^{2}
opcionalmente mono o disustituido independientemente sobre carbono o
nitrógeno con hidroxi, halógeno, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo,
estando dichos alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino están opcionalmente
monosustituidos con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoil
(C_{1}-C_{4}) oxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a nueve átomos de flúor,
o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Otro aspecto de esta invención se refiere a los
ésteres
5-ciclopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-carboxilato,
5-metil-1-(6-quinolinilo)-1H-pirazol-4-carboxilato,
5-ciclopropil-1-(quinolín-8-il)-1H-pirazol-4-carboxilato,
5-ciclopropil-1-(quinolín-5-il)-1H-pirazol-4-carboxilato,
5-etil-1-(quinolín-5-il)-1H-pirazol-4-carboxilato
o
1-(isoquinolín-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carboxilato,
donde dichos ésteres son de bencilo, alquilo
(C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo
(C_{4}-C_{8}), estando dicho cicloalquilo
(C_{4}-C_{8}) opcionalmente monosustituido con
alquilo (C_{1}-C_{4}) o una sal de dichos
ésteres.
Todavía otro aspecto de esta invención se refiere
a los siguientes compuestos
Ácido
5-metil-2-(5-quinolinilo)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico,
Ácido
5-metil-2-(5-isoquinolinilo)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico,
Ácido
5-metil-1-(6-quinolinilo)-1H-pirazol-4-carboxílico,
Ácido
5-ciclopropil-1-(quinolín-8-il)-1H-pirazol-4-carboxílico,
Ácido
5-ciclopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-carboxílico,
Ácido
5-etil-1-(quinolín-5-il)-1H-pirazol-4-carboxílico,
Ácido
5-ciclopropil-1-(quinolín-5-il)-1H-pirazol-4-carboxílico,
o
Ácido
1-(isoquinolín-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
o los cloruros de ácido de los mismos o una sal de dichos
compuestos o de dichos cloruros de ácido.
Otro aspecto de esta invención es el uso de un
compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
un mamífero (por ejemplo, el hombre) que tiene una enfermedad o
trastorno en el que está implicado el NHE-1.
Otro aspecto de esta invención es el uso de un
compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para la fabricación de un medicamento para reducir daño en el
tejido (por ejemplo, sustancialmente prevenir daño en el tejido,
incluyendo protección del tejido) que se produce como consecuencia
de isquemia.
Entre los tejidos isquémicos preferidos,
considerados individualmente o como grupo son en los que el tejido
isquémico es cardíaco, de cerebro, hígado, riñón, pulmón, intestino,
músculo esquelético, bazo, páncreas, nervioso, médula espinal,
tejido retiniano, el sistema vascular o el tejido intestinal.
Un tejido isquémico especialmente preferido es el
tejido cardíaco.
Se prefiere especialmente administrar los
compuestos para prevenir el daño isquémico miocárdico
perioperatorio.
Preferentemente, los compuestos de esta invención
se administran profilácticamente.
El daño isquémico se puede producir durante el
transplante de un órgano.
Preferentemente, los compuestos de esta invención
se administran antes de, durante o poco después de la cirugía
cardiaca o la cirugía no cardiaca.
En un aspecto de esta invención un compuesto de
Fórmula I se administra localmente.
Una dosificación preferida está entre
aproximadamente 0,001 y 100 mg/kg/día de un compuesto de Fórmula I
o un profármaco del mismo. Una dosificación especialmente preferida
está entre aproximadamente 0,01 y 50 mg/kg/día de un compuesto de
Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente
aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para la fabricación de un medicamento para reducir daño
en el tejido (por ejemplo, sustancialmente prevenir daño en el
tejido, incluyendo protección del tejido) durante la cirugía (por
ejemplo, en la cirugía para el injerto de un bypass en la arteria
coronaria (CABG), cirugía vascular, angioplastia coronaria
transluminal percutánea (PTCA) o cualquier intervención coronaria
transluminal percutánea (PTCI), transplante de órganos o cirugía no
cardiaca).
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para la fabricación de un medicamento para reducir daño
en el tejido miocárdico (por ejemplo, evitando sustancialmente el
daño en el tejido, induciendo la protección del tejido) en
pacientes que presentan cardiopatía progresiva (síndromes coronarios
agudos, por ejemplo, infarto de miocardio o angina inestable) o
episodios de isquemia cerebral (por ejemplo, derrame cerebral).
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para la fabricación de un medicamento para reducir daño
en el tejido miocárdico (por ejemplo, evitando sustancialmente el
daño en el tejido, induciendo la protección del tejido) en un
paciente con cardiopatía coronaria diagnosticada previamente (por
Ejemplo, infarto de miocardio o angina inestable) o pacientes con
alto riesgo de sufrir un infarto de miocardio (edad > 65 y dos o
más factores de riesgo para la cardiopatía coronaria).
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para la fabricación de un medicamento para prevenir el
daño isquémico.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar
enfermedades cardiovasculares.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar
arteriosclerosis.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar
hipertensión.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar
arritmia.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar angina
de pecho.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar
hipertrofia cardiaca.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar
enfermedades renales.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar
complicaciones diabéticas.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar
reestenosis.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar
enfermedades de proliferación celular.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar
enfermedades cancerosas.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar
enfermedades fibróticas.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar
nefrosclerosis glomerular.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar
hipertrofias o hiperplasias de órganos.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar
fibrosis pulmonar.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar
trastornos cerebrales isquémicos.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar choque
miocárdico.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar
disfunción miocárdica.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar
enfermedades cerebrovasculares.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar
hipertrofias o hiperplasias de órganos.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso
de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar
hipertrofias o hiperplasias de órganos.
Esta invención también se refiere a las
composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a las
composiciones farmacéuticas para la reducción del daño en un tejido
como consecuencia de la isquemia, que contienen una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto incluso de esta invención son
combinaciones de un compuesto de Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y otros compuestos como se
describe posteriormente.
Otro aspecto incluso de esta invención se refiere
a las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de
Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un
agente cardiovascular y al uso de dichas composiciones para la
fabricación de un medicamento para la reducción del daño en el
tejido como consecuencia de la isquemia en mamíferos (por Ejemplo,
humanos, una mujer o un hombre).
En las anteriores composiciones farmacéuticas y
usos, los compuestos de Fórmula I preferidos incluyen los grupos
preferidos de compuestos descritos anteriormente.
Otro aspecto de esta invención es el uso de
a. un primer compuesto, siendo dicho primer
compuesto un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho
profármaco; y
b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo
compuesto un agente cardiovascular
para la fabricación de un medicamento para
reducir daño en el tejido (por Ejemplo, sustancialmente prevenir
daño en el tejido, incluyendo protección del tejido) que se produce
como consecuencia de isquemia.
Otro aspecto de esta invención es un estuche que
comprende
a. una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco
y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en
una primera forma de dosificación unitaria;
b. una cantidad terapéuticamente eficaz de un
agente cardiovascular y un excipiente, vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación
unitaria; y
c. los medios para contener dichas primera y
segunda formas de dosificación en el que las cantidades del primero
y segundo compuestos producen un efecto terapéutico.
En las anteriores composiciones de combinación,
métodos de combinación y estuches, preferentemente los agentes
cardiovasculares son por ejemplo,
\beta-bloqueantes (por ejemplo, acebutolol,
atenolol, bopindolol, labetolol, mepindolol, nadolol, oxprenol,
pindolol, propanolol, sotalol), bloqueantes del canal de calcio
(por ejemplo, amlodipina, nifedipina, nisoldipina, nitrendipina,
verapamilo), agentes que producen la abertura del canal de potasio,
adenosina, agonistas de la adenosina, inhibidores de la ACE (por
ejemplo, captoprilo, enalaprilo), nitratos (por ejemplo, dinitrato
de isosorbida, 5-mononitrato de isosorbida,
trinitrato de glicerilo), diuréticos (por ejemplo,
hidroclorotiazida, indapamida, piretanina, xipamida), glucósidos
(por ejemplo, digoxina, metildigoxina), trombolíticos (por ejemplo,
tPA), inhibidores plaquetarios (por ejemplo, reopro), aspirina,
dipiridamol, cloruro potásico, clonidina, prazosina o agonistas del
receptor A_{3} de la adenosina.
En las anteriores composiciones de combinación,
métodos de combinación y estuches, los compuestos de Fórmula I
preferidos incluyen los grupos preferidos de los compuestos
descritos anteriormente.
Esta invención también se refiere a una
composición de una combinación farmacéutica que comprende: una
cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que
contiene:
un primer compuesto, siendo dicho primer
compuesto un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho
profármaco;
un segundo compuesto, siendo dicho segundo
compuesto un inhibidor de la glucógeno fosforilasa; y/o
opcionalmente
un excipiente, vehículo o diluyente
farmacéutico.
Otro aspecto de esta invención es el uso de
a. un primer compuesto, siendo dicho primer
compuesto un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho
profármaco; y
b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo
compuesto un inhibidor de la glucógeno fosforilasa
para la fabricación de un medicamento para
reducir daño en el tejido (por Ejemplo, sustancialmente prevenir
daño en el tejido, incluyendo protección del tejido) que se produce
como consecuencia de isquemia.
Otro aspecto de esta invención es un estuche que
comprende
a. una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco
y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en
una primera forma de dosificación unitaria;
b. una cantidad terapéuticamente eficaz de un
inhibidor de la glucógeno fosforilasa y un excipiente, vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de
dosificación unitaria; y
c. el medio para contener dicha primera y segunda
forma de dosificación en el que las cantidades del primero y
segundo compuesto producen un efecto terapéutico.
En las anteriores composiciones de combinación,
usos de combinación y estuches, los compuestos de Fórmula I
preferidos incluyen los grupos preferidos de los compuestos
descritos anteriormente.
En las anteriores composiciones de combinación,
métodos de combinación y estuches los inhibidores de la glucógeno
fosforilasa preferidos son
[(1S)-((R)-hidroxi-dimetilcarbamoil-metil)-2-fenil-etil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
{(1S)-[(R)-hidroxi-(metoxi-metil-carbamoil-metil]-2-fenil-etil}-amida
del ácido
5,6-dicloro-1H-indol-2-carboxílico,
{(1S)-[(R)-hidroxi-(metoxi-metil-carbamoil-metil]-2-fenil-etil}-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
((1S)-{(R)-hidroxi-[(2-hidroxi-etil)-metil-carbamoil-metil}-2-fenil-etil}-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
{(1S)-[(R)-hidroxi-(metil-piridin-2-il-carbamoil)-metil]-2-fenil-etil}-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
o
((1S)-{(R)-hidroxi-[metil-(2-piridin-2-il-etil)-carbamoil]-metil}-2-fenil-etil)-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
Clorhidrato de la
[(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-1-il)-3-oxo-propil]amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-3-oxo-propil]amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
((1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-isoxazolidin-2-il-3-oxo-propil)amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
((1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-[1,2]oxazinan-2-il)-3-oxo-propil)amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-((3S)-hidroxi-pirrolidin-1-il)-3-oxo-propil]amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-3-((3S,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxo-propil]amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-3-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxo-propil]amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
o
((1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-2-(3-hidroxiimino-pirrolidin-1-il-2-oxo-etil]amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[2-(cis-3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[2-((3S,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]
amida del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-2-(cis-3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[2-(1,1-dioxo-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
(2-oxo-2-tiazolidin-3-il-etil)-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-(4-fluoro-bencil)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-2-((3RS)-hidroxi-piperidin-il)-2-oxo-etil]amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[2-oxo-2-((1RS)-oxo-1-tiazolidin-3-il)-etil]amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-(2-fluoro-bencil)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-2-((3S,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-2-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-2-(3-hidroxiimino-azetidin-1-il)-2-oxo-etil]amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
o
[(1S)-bencil-2-(4-hidroxiimino-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico.
Esta invención también se refiere a una
composición de una combinación farmacéutica que comprende: una
cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que
contiene:
un primer compuesto, siendo dicho primer
compuesto un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho
profármaco;
un segundo compuesto, siendo dicho segundo
compuesto un inhibidor de la aldosa reductasa, y/o
opcionalmente
un excipiente, vehículo o diluyente
farmacéutico.
Otro aspecto de esta invención es el uso de
a. un primer compuesto, siendo dicho primer
compuesto un compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho
profármaco; y
b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo
compuesto un inhibidor de la aldosa reductasa
para la fabricación de un medicamento para
reducir daño en el tejido (por Ejemplo, sustancialmente prevenir
daño en el tejido, incluyendo protección del tejido) que se produce
como consecuencia de isquemia.
Otro aspecto de esta invención es un estuche que
comprende
a. una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de Fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco
y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en
una primera forma de dosificación unitaria;
b. una cantidad terapéuticamente eficaz de un
inhibidor de la aldosa reductasa y un excipiente, vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de
dosificación unitaria; y
c. el medio para contener dicha primera y segunda
forma de dosificación en el que las cantidades del primero y segundo
compuesto producen un efecto terapéutico.
En las anteriores composiciones de combinación,
usos de combinación y estuches, los compuestos de Fórmula I
preferidos incluyen los grupos preferidos de los compuestos
descritos anteriormente designados.
En las anteriores composiciones de combinación,
métodos de combinación y estuches un inhibidor preferido de la
aldosa reductasa es el zopolrestat: ácido
3,4-dihidro-4-oxo-3-[[5-trifluorometil)-2-benzotiazolil]metil]-1-ftlazinacético.
En los usos como se han aplicado a las
combinaciones descritas antes, las siguientes son las vías de
administración, modos, etc. preferidos.
Entre los tejidos isquémicos preferidos,
considerados individualmente o como grupo, se encuentran el tejido
cardíaco, de cerebro, hígado, riñón, pulmón, intestino, músculo
esquelético, bazo, páncreas, nervioso, médula espinal, tejido
retiniano, el sistema vascular o el tejido intestinal.
Un tejido isquémico especialmente preferido es el
tejido cardíaco.
Se prefiere especialmente administrar los
compuestos para prevenir la lesión isquémica miocárdica
perioperatoria.
Preferentemente, los compuestos de esta invención
se administran profilácticamente.
El daño isquémico se puede producir durante el
transplante de un órgano.
Preferentemente, los compuestos de esta invención
se administran antes de, durante o poco después de la cirugía
cardiaca o la cirugía no cardiaca.
En un aspecto de esta invención los compuestos se
administran localmente.
En un aspecto de este método, el daño en el
tejido miocárdico se reduce durante la cirugía.
En otro aspecto de este método, el daño en el
tejido miocárdico se reduce en los pacientes que presentan una
cardiopatía progresiva o episodios isquémicos cerebrales.
En otro aspecto incluso de este método, el daño
en el tejido miocárdico se reduce mediante la administración
crónica de la combinación a un paciente diagnosticado de
cardiopatía coronaria.
Se pretende que el término "reducción"
incluya la prevención parcial o la prevención que, aunque mayor que
la que resultaría si no se tomase ningún compuesto o placebo, es
menor del 100% además de la prevención sustancialmente total.
El término "daño como consecuencia de la
isquemia" tal y como se utiliza en la presente se refiere a los
trastornos directamente asociados a una reducción del flujo
sanguíneo en el tejido, por ejemplo debido a un coágulo u
obstrucción de los vasos sanguíneos que suministran sangre a dicho
tejido y que produce, entre otros, una disminución del transporte de
oxígeno a dicho tejido, una alteración de la función del tejido y la
disfunción y/o necrosis del tejido. En otros casos aunque el flujo
sanguíneo o la perfusión en el órgano puede ser cuantitativamente
adecuada, la capacidad de transporte del oxígeno de la sangre o el
medio de perfusión al órgano se puede ver reducida, por ejemplo, en
un entorno hipóxico, de forma que disminuye el suministro de oxígeno
al tejido y se produce una alteración de la función del tejido, una
disfunción del tejido y/o la subsiguiente necrosis del tejido.
El término "para tratar", "tratar" o
"tratamiento" como se utiliza en la presente incluye un
tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo.
Por "farmacéuticamente aceptable" se
entiende que el vehículo, diluyente, excipientes y/o sal debe ser
compatible con otros ingredientes de la formulación y no ser
deletéreo para el receptor.
La expresión "profármaco" se refiere a
compuestos que son precursores de fármacos y que una vez
administrados liberan el fármaco in vivo a través de algunos
procesos químicos o fisiológicos (por ejemplo, un profármaco que
llevado a pH fisiológico se convierte en el fármaco deseado por la
acción enzimática).
Ejemplos de anillos aromáticos de cinco a seis
eslabones con opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre son fenilo,
furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridiazanilo,
pirimidinilo y pirazinilo.
Ejemplos de anillos de cinco a ocho eslabones
parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente
insaturados que tienen opcionalmente uno a tres heteroátomos
seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno
son ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y fenilo.
Otros ejemplos de anillos de cinco eslabones son furilo, tienilo,
pirrolilo, 2-pirrolinilo,
3-pirrolinilo, pirrolidinilo,
1,3-dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
2H-imidazolilo, 2-imidazolinilo,
imidazolidinilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo,
pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
1,2-ditiolilo, 1,3-ditiolilo,
3H-1,2-oxatiolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
3H-1,2,3-dioxazolilo,
1,2,4-dioxazolilo,
1,3,2-dioxazolilo,
1,3,4-dioxazolilo,
5H-1,2,5-oxatiazolilo y
1,3-oxatiolilo.
Otros ejemplos de anillos de seis eslabones son
2H-piranilo, 4H-piranilo,
piridinilo, piperidinilo, 1,2-dioxinilo,
1,3-dioxinilo, 1,4-dioxanilo,
morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo,
1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo,
1,2,3-triazinilo, 1,3,5-tritianilo,
4H-1,2-oxazinilo,
2H-1,3-oxazinilo,
6H-1,3-oxazinilo,
6H-1,2-oxazinilo,
1,4-oxazinilo,
2H-1,2-oxazinilo,
4H-1,4-oxazinilo,
1,2,5-oxatiazinilo, 1,4-oxazinilo,
o-isoxazinilo, p-isoxazinilo,
1,2,5-oxatiazinilo,
1,2,6-oxatiazinilo y
1,4,2-oxadiazinilo.
Otros ejemplos de anillos de siete eslabones son
azepinilo, oxepinilo, tiepinilo y
1,2,4-diazepinilo.
Otros ejemplos de anillos de ocho elementos son
ciclooctilo, ciclooctenilo y ciclooctadienilo.
Ejemplos de anillos bicíclicos que constan de dos
anillos condensados con cinco y/o seis eslabones parcialmente
saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados,
considerados independientemente, teniendo opcionalmente de uno a
cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre
nitrógeno, azufre y oxígeno son indolizinilo, indolilo, isoindolilo,
ciclopenta(b)piridinilo,
piran(3,4-b)pirrolilo, benzofurilo,
isobenzofurilo, benzo(b)tienilo,
benzo(c)tienilo, 1H-indazolilo,
indoxazinilo, benzoxazolilo, antranililo, benzimidazolilo,
benzatiazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo,
ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo,
1,8-naftiridinilo, pteridinilo, indenilo,
isoindenilo, naftilo, tetralinilo, decalinilo,
2H-1-benzopiranilo, pirido
(3,4-b)-piridinilo,
pirido(3,2-b)-piridinilo,
pirido(4,3-b)-piridinilo,
2H-1,3-benzoxazinilo,
2H-1,4-benzoxazinilo,
1H-2,3-benzoxazinilo,
4H-3,1-benzoxazinilo,
2H-1,2-benzoxazinilo y
4H-1,4-benzoxazinilo.
Por alquileno se entiende un hidrocarburo
saturado (de cadena lineal o ramificada), en el que se ha eliminado
un átomo de hidrógeno de cada uno de los carbonos terminales.
ejemplos de tales grupos (asumiendo que la longitud señalada incluye
un ejemplo en particular) son metileno, etileno, propileno,
butileno, pentileno, hexileno y heptileno.
Por halógeno se entiende cloro, bromo, yodo o
fluoro.
Por alquilo se entiende un hidrocarburo saturado
de cadena lineal o un hidrocarburo saturado ramificado. ejemplos de
tales grupos alquilo (asumiendo que la longitud señalada incluye un
ejemplo en particular) son metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo,
isopentilo, neopentilo, pentilo terciario,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, hexilo, isohexilo, heptilo y
octilo.
Por alcoxi se entiende un alquilo saturado de
cadena lineal o un alquilo saturado ramificado unido mediante un
oxi. ejemplos de tales grupos alcoxi (asumiendo que la longitud
señalada incluye un ejemplo en particular) son metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi, iso-butoxi, butoxi
terciario, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, pentoxi terciario,
hexoxi, isohexoxi, heptoxi y octoxi.
Tal y como se utiliza en la presente, el término
mono-N o
di-N,N-alquilo
(C_{1}-C_{x})... se refiere al resto alquilo
(C_{1}-C_{x}) considerado independientemente
cuando es di-N,N'-alquilo
(C_{1}-C_{x})...(x se refiere a números
enteros).
Se sobreentiende que si un resto carbocíclico o
heterocíclico puede estar unido o de otra forma enlazado al
substrato indicado mediante diferentes átomos del anillo sin señalar
un punto de unión específico, entonces se consideran todos los
puntos posibles, bien mediante un átomo de carbono o, por Ejemplo,
un átomo de nitrógeno trivalente. Por ejemplo, el término
"piridilo" indica 2-, 3-, o 4-piridilo, el
término "tienilo" indica 2-, o 3-tienilo
etc.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" se refiere a las sales aniónicas no tóxicas que
contienen aniones, tales como (pero sin estar limitados a) cloruro,
bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, maleato,
fumarato, oxalato, lactato, tartrato, citrato, gluconato,
metanosulfonato y
4-tolueno-sulfonato. Cuando exista
más de un resto básico, la expresión incluye sales múltiples (por
ejemplo, di-sal). La expresión también se refiere a
las sales catiónicas no tóxicas, tales como (pero sin estar
limitadas a) benzatina de sodio, potasio, calcio, magnesio, amónica
o protonada, (N,N'-dibenciletilendiamina), colina,
etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, meglamina
(N-metil-glucamina), benetamina
(N-bencilfenetilamina), piperazina o trometamina
(2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol).
Tal y como se utiliza en la presente, las
expresiones "disolvente inerte para la reacción" y
"disolvente inerte" se refieren a un disolvente o mezcla de
disolventes que no interactúa con los materiales de partida,
reactivos, intermedios o productos de forma que afecte adversamente
al rendimiento del producto deseado.
El químico experto en la técnica se dará cuenta
de que determinados compuestos de esta invención contendrán uno o
más átomos que pueden estar en una configuración estereoquímica o
geométrica particular, dando lugar a estereoisómeros e isómeros
configuracionales. Todos estos isómeros y mezclas de los mismos
están incluidos en esta invención. Los hidratos de los compuestos de
esta invención también están incluidos.
DMF significa
N,N-dimetilformamida. DMSO significa dimetil
sulfóxido. THF significa tetrahidrofurano.
La invención presente también incluye los
compuestos marcados radioactivamente, los cuales son idénticos a los
citados en la Fórmula I, a excepción del hecho de que uno o más
átomos están sustituidos con un átomo que tiene una masa atómica o
número másico diferente de la masa atómica o del número másico que
habitualmente existe en la naturaleza. ejemplos de isótopos que se
pueden incorporar a los compuestos de la invención incluyen los
isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor o
cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N,
^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y
^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente
invención, profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente
aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que
contienen los isótopos anteriormente mencionados y/o otros isótopos
de otros átomos están dentro del alcance de esta invención.
Determinados compuestos marcados con isótopos de la presente
invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos
radioactivos, tales como ^{3}H y ^{14}H, son útiles en los
ensayos de distribución de fármacos y/o de distribución en el tejido
substrato. Los isótopos tritiados, es decir, con ^{3}H y carbono
14, esto es ^{14}C, se prefieren especialmente por su facilidad
de preparación y detectabilidad. Asimismo, la sustitución con
isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede
representar determinadas ventajas terapéuticas como consecuencia de
su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento de la
semivida in vivo o menores requerimientos de la
dosificación, y por consiguiente, pueden ser preferidos en
determinadas circunstancias. Los compuestos de Fórmula I de esta
invención marcados con isótopos y profármacos de los mismos, se
pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos
descritos en los Esquemas y/o en los Esquemas siguientes,
sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo
marcado con isótopos de fácil disposición.
Otras características y ventajas se harán
evidentes a partir de la memoria descriptiva y de las
reivindicaciones que describen la invención.
En general, los compuestos de la invención se
pueden preparar mediante procedimientos que incluyen procedimientos
conocidos en la técnica química, particularmente a la luz de la
descripción contenida en la presente. Se proporcionan determinados
procedimientos para la preparación de los compuestos de esta
invención como otras características de la invención y se ilustran
mediante los siguientes esquemas de reacción. Otros procedimientos
se describen en la parte experimental.
En resumen y en general, un compuesto de Fórmula
Z-C(O)OH se acopla con guanidina en
presencia de un agente de acoplamiento apropiado.
Esquema
I
Esquema
II
Esquema
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
IV
\newpage
Esquema
V
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
VI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
VII
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
VIII
De acuerdo con el Esquema I el compuesto de
Fórmula IA, en la que R^{4} es como se ha descrito antes, se
disuelve o se suspende en una solución acuosa de hidróxido metálico
alcalino (por ejemplo, hidróxido sódico 1N) junto con nitrito sódico
y la mezcla se añade a una solución acuosa ácida (por ejemplo, ácido
sulfúrico al 10% v/v) a un pH de aproximadamente 0 a una temperatura
de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 5ºC entre
aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 1 hora. La mezcla
resultante se filtra dando la oxima de Fórmula II. Como alternativa,
el compuesto de Fórmula IA se disuelve en ácido acético/ácido
propiónico 1:1 y se añade nitrito sódico sólido a aproximadamente
0ºC. La mezcla de reacción se agita a aproximadamente 0ºC durante
aproximadamente 2 horas, a continuación se vierte en agua helada y
se obtiene la oxima de Fórmula II por filtración.
El compuesto de Fórmula II reacciona con un
compuesto de Fórmula III, en la que R^{5} es como se ha descrito
anteriormente en un disolvente prótico, tal como etanol a una
temperatura de entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 110ºC
entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 1 hora dando la
hidrazona de Fórmula IV.
La hidrazona de Fórmula IV se cicla y se
hidroliza dando el triazol de Fórmula V en un disolvente alcohólico,
tal como 2-etoxietanol en condiciones básicas (por
ejemplo, hidróxido potásico) a una temperatura de entre
aproximadamente 100ºC y aproximadamente 175ºC entre aproximadamente
1/2 hora y aproximadamente 2 horas seguido de acidificación dando el
ácido triazol de Fórmula V.
El ácido de Fórmula V se acopla con guanidina en
presencia de un agente de acoplamiento apropiado. Un agente de
acoplamiento apropiado es aquel que transforma un ácido carboxílico
en una especie reactiva que durante la reacción forma una unión
amida con una amina.
El agente de acoplamiento puede ser un reactivo
que efectúe esta condensación en un procedimiento sin aislamiento de
intermedios cuando se mezcla con el ácido carboxílico y la
guanidina. ejemplos de reactivos de acoplamiento son clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida-hidroxibenzotriazol
(EDC/HBT), diciclohexilcarbodiimida/hidroxibenzotriazol (HBT),
2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinoleína
(EEDQ) y cianuro de dietilfosforilo. El acoplamiento se realiza en
un disolvente inerte, preferentemente un disolvente aprótico a una
temperatura de entre aproximadamente -20ºC y aproximadamente 50ºC
entre aproximadamente 1 y aproximadamente 48 horas, en presencia de
un exceso de guanidina como base. Ejemplos de disolventes incluyen
acetonitrilo, diclorometano, dimetilformamida y cloroformo o
mezclas de los mismos.
El agente de acoplamiento también puede ser un
agente que convierta el ácido carboxílico en un intermedio activado
que se aísla y/o forma en un primer paso y que se deja reaccionar
con guanidina en un segundo paso. Ejemplos de dichos agentes de
acoplamiento e intermedios activados son cloruro de tionilo o
cloruro de oxalilo para formar el cloruro de ácido, fluoruro
cianúrico para formar un fluoruro de ácido o un cloroformiato de
alquilo, tal como cloroformiato de isobutilo o isopropenilo o
anhídrido propanofosfónico (anhídrido del ácido propanofosfónico,
PPA) (con una base amina terciaria) dando un anhídrido mixto del
ácido carboxílico o carbonildiimidazol dando un acilimidazol. Si el
agente de acoplamiento es cloruro de oxalilo, resulta ventajoso
utilizar una pequeña cantidad de dimetilformamida como cosolvente
con otro disolvente (tal como diclorometano) para catalizar la
formación del cloruro de ácido. Este derivado del ácido activado se
puede acoplar mezclándolo con exceso de guanidina en un disolvente
apropiado junto con una base apropiada. Las combinaciones apropiadas
de disolvente/base son, por ejemplo, diclorometano, dimetilformamida
o acetonitrilo o mezclas de los mismos en presencia de un exceso de
guanidina como base. Otras combinaciones de disolvente/base
apropiadas incluyen agua o un alcohol
(C_{1}-C_{5}) o una mezcla de los mismos junto
con un cosolvente, tal como diclorometano, tetrahidrofurano o
dioxano y una base, tal como hidróxido sódico, potásico o de litio
en cantidad suficiente para consumir el ácido liberado en la
reacción. El uso de estos agentes de acoplamiento y selección
apropiada de disolventes y temperaturas es conocido por aquellos
expertos en la técnica o se puede determinar fácilmente a partir de
la literatura. Estas condiciones y ejemplos de otras condiciones
útiles para el acoplamiento de ácidos carboxílicos se describen en
Houben-Weyl, Vol. XV, parte II, E. Wunsch, Ed., G.
Theime Verlag, 1974, Stuttgart; M. Bodansky, Principles of Peptide
Synthesis, Springer Verlag, Berlin 1984; y The Peptides, Analysis,
Synthesis and Biology (ed. E. Gross and J. Meienhofer), vols
1-5 (Academic Press, NY
1979-1983).
1979-1983).
De acuerdo con el esquema II, la amina primaria
de Fórmula X en la que R^{5} es como se ha descrito antes
reacciona con un
\alpha-diazo-\beta-ceto-éster
de Fórmula XI en la que R^{4} es como se ha descrito antes y R es
un alquilo inferior, en presencia de tetracloruro de titanio,
análogamente al método descrito en Eguchi S. et al. Synthesis
1993, 793 dando el éster del ácido triazol carboxílico de
Fórmula XII. El éster de Fórmula XII se convierte directamente en
la acilguanidina XIII por reacción con guanidina en un disolvente
alcohólico a una temperatura de entre aproximadamente 60 y
aproximadamente 110ºC, preferentemente a reflujo en metanol, durante
un período de entre 8 y 20 horas.
De acuerdo con el Esquema III, el compuesto de
Fórmula XV en la que R^{4} y R^{5} son como se ha descrito
anteriormente se trata con reactivo de Lawesson (es decir,
2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro)
en un disolvente aprótico, tal como dimetoxietano a una temperatura
de entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 120ºC entre
aproximadamente una y ocho horas. La tioamida resultante se trata
con un agente alquilante, tal como yoduro de metilo en un disolvente
polar inerte, tal como acetona, convenientemente a temperatura
ambiente entre aproximadamente ocho horas y aproximadamente cuarenta
y ocho horas. El compuesto resultante reacciona con hidrazina
anhidra en un disolvente alcohólico a una temperatura de entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 25ºC entre aproximadamente una
y ocho horas dando el compuesto de Fórmula XVI (de forma análoga a
lo descrito en Doyle and Kurzer, Synthesis 1974, 583).
El compuesto de Fórmula XVI se trata con un
cloruro de monoalquiloxalilo en un disolvente aprótico a una
temperatura de entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente 50ºC
entre aproximadamente una y ocho horas dando el compuesto éster
carboxílico de Fórmula XVII, en la que R es alquilo inferior. El
éster de Fórmula XVII se acopla directamente con guanidina en un
disolvente alcohólico a una temperatura de entre aproximadamente
60ºC y aproximadamente 110ºC, preferentemente metanol a reflujo
durante un período de entre ocho y veinte horas para obtener las
triazol carbonil guanidinas de Fórmula XVIII.
De acuerdo con el Esquema IV, el compuesto de
Fórmula XX en la que R^{5} es como se ha descrito antes se trata
con yoduro de metilo en un disolvente inerte, convenientemente a
temperatura ambiente entre aproximadamente cuatro y veinticuatro
horas. El compuesto resultante reacciona con
R^{4}-hidrazina anhidra (en la que R^{4} es como
se ha descrito anteriormente) en un disolvente alcohólico a una
temperatura de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 25ºC
entre aproximadamente una y ocho horas dando el compuesto
amidrazona de Fórmula XXI (de forma análoga a lo descrito en Doyle
and Kurzer, Synthesis 1974, 583).
El compuesto de Fórmula XXI se trata con un
cloruro de monoalquiloxalilo en un disolvente aprótico a una
temperatura de entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente 50ºC
entre aproximadamente una y ocho horas dando el compuesto éster
carboxílico de Fórmula XXII, en la que R es alquilo inferior. El
éster de fórmula XXII se acopla directamente con guanidina en un
disolvente alcohólico a una temperatura de entre aproximadamente
60ºC y aproximadamente 110ºC, preferentemente metanol a reflujo,
durante un período de ocho a veinte horas para obtener las triazol
carbonil guanidinas de Fórmula XXIII.
De acuerdo con el Esquema V, el compuesto de
Fórmula XXV, en la que R^{1} es como se ha descrito anteriormente,
se combina con exceso de
(CH_{3}O)_{2}C(R^{3})N(CH_{3})_{2}
(N,N-dimetil amida dimetil acetal) en la que
R^{3} es como se ha descrito anteriormente, opcionalmente en
presencia de un catalizador ácido, tal como ácido
p-toluenosulfónico a una temperatura de entre
aproximadamente 90ºC y aproximadamente 110ºC entre aproximadamente
una y aproximadamente dos horas para preparar el compuesto de
Fórmula XXVI anterior.
El compuesto de Fórmula XXVI se cicla con un
compuesto de Fórmula XXVII, en la que R^{2} es como se ha descrito
anteriormente, en un disolvente inerte, tal como etanol a una
temperatura entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 30ºC entre
aproximadamente 5 minutos y aproximadamente una hora, seguido de
calentamiento a una temperatura de entre aproximadamente 70ºC y
aproximadamente 110ºC entre aproximadamente dos horas y
aproximadamente cuatro horas para obtener el pirazol de Fórmula
XXVIII.
Como alternativa de acuerdo con el Esquema V, el
compuesto de Fórmula XXV, en la que R^{1} es como se ha descrito
anteriormente, se combina con un trietilortoéster (es decir,
R^{3}C(OEt)_{3}, en la que R^{3} es como se ha
descrito anteriormente) y anhídrido acético a una temperatura de
entre aproximadamente 120ºC y aproximadamente 150ºC entre
aproximadamente dos y aproximadamente cinco horas para preparar el
compuesto de Fórmula XXXI.
El compuesto de Fórmula XXXI se cicla con un
compuesto de Fórmula XXVII, en la que R^{2} es como se ha descrito
anteriormente, obteniéndose el pirazol de Fórmula XXVIII.
El pirazol de Fórmula XXVIII se hidroliza con una
base, tal como hidróxido sódico o hidróxido de litio en un
disolvente, tal como agua y/o metanol y/o THF convenientemente a
temperatura ambiente o a una temperatura elevada (por ejemplo,
reflujo) entre aproximadamente una hora y cinco horas para preparar
el ácido de Fórmula XXIX.
El ácido de Fórmula XXIX se acopla con guanidina
en presencia de un agente de acoplamiento apropiado como se ha
descrito para el acoplamiento anterior del ácido de Fórmula V y
guanidina. En una realización, el ácido de Fórmula XXIX se activa
con cloruro de tionilo a una temperatura de entre aproximadamente
60ºC y aproximadamente 90ºC entre aproximadamente quince minutos y
aproximadamente dos horas. El cloruro de ácido activado resultante
se combina con clorhidrato de guanidina y una base orgánica (por
Ejemplo, hidróxido sódico) en tetrahidrofurano anhidro y
opcionalmente metanol y/o agua. La solución se calienta,
convenientemente a reflujo, entre aproximadamente una hora y
aproximadamente ocho horas para preparar el compuesto de Fórmula
XXX.
Como alternativa de acuerdo con el Esquema V el
compuesto de Fórmula XXVIII se puede convertir directamente en el
compuesto de Fórmula XXX mediante varios métodos. Por ejemplo, el
compuesto de Fórmula XXVIII se puede calentar en presencia de
guanidina en exceso, en un disolvente prótico polar, por ejemplo,
metanol o isopropanol a una temperatura apropiada convenientemente a
reflujo entre aproximadamente una y aproximadamente setenta y dos
horas. Esta transformación también se puede realizar eliminando
repetidamente el disolvente, por ejemplo, eliminando etanol o
tolueno aproximadamente cuatro veces, de una mezcla del compuesto de
Fórmula XXVIII y exceso de guanidina a una presión de entre
aproximadamente uno y aproximadamente 100 mm de Hg y a una
temperatura de entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente 95ºC.
Esta reacción también se puede realizar en ausencia de disolvente
calentando la mezcla del compuesto de Fórmula XXVIII y exceso de
guanidina a una temperatura de entre aproximadamente 100ºC y
aproximadamente 180ºC, opcionalmente a aproximadamente una presión
de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 100 mm de Hg entre
aproximadamente cinco minutos y aproximadamente ocho horas.
De acuerdo con el Esquema VI, el compuesto de
Fórmula XXXV, en la que R^{3} es como se ha descrito
anteriormente, reacciona con un compuesto de Fórmula XXXVI, en la
que R^{1} y R^{2} son como se ha descrito anteriormente, en un
disolvente aprótico a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC
y aproximadamente 25ºC entre aproximadamente dos horas y
aproximadamente veinticuatro horas en presencia de una base amina
apropiada, tal como trietilamina, formándose el compuesto de
Fórmula XXXVII.
El compuesto resultante de Fórmula XXXVII se
hidroliza y se acopla con guanidina utilizando uno de los métodos
descritos en los Esquemas anteriores, tal como el método que utiliza
carbonildiimidazol, formándose el compuesto de Fórmula XXXVIII.
De acuerdo con el Esquema VII, la hidrazina de
Fórmula XL, en la que R^{2} es como se ha descrito anteriormente,
reacciona con el compuesto apropiado de Fórmula XLI dando el éster
de pirazol de Fórmula XLII, en la que R es un alquilo inferior de
acuerdo con el método de Bajnati, A. y
Hubert-Habart, M. Bull. Soc. Chim. France
1988, 540. El éster de pirazol resultante se convierte en la
acil guanidina de Fórmula XLII utilizando los métodos de hidrólisis
y de acoplamiento descritos anteriormente.
De acuerdo con el Esquema VIII, el compuesto de
Fórmula L, en la que R^{2} y R^{1} son como se ha descrito
anteriormente se transforma en la sal de litio de Fórmula LI donde
R es alquilo inferior de acuerdo con el método descrito en J.
Het. Chem. 1989, 26, 1389. La sal de litio de Fórmula LI se
combina con la hidrazina de Fórmula LII, en la que R^{3} es como
se ha descrito anteriormente, en un disolvente inerte, tal como
etanol, en presencia de un ácido mineral, a una temperatura de
entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 30ºC entre
aproximadamente cinco minutos y aproximadamente una hora, seguido
de calentamiento a una temperatura de entre aproximadamente 70ºC y
aproximadamente 110ºC entre dos horas y aproximadamente cuatro horas
formándose los pirazoles de Fórmula LIII y LIV. Los pirazoles de
Fórmula LIII y LIV se convierten en las acil guanidinas de Fórmula
LV y LVI respectivamente utilizando los métodos de hidrólisis y
acoplamiento descritos anteriormente.
Algunos de los métodos de preparación útiles para
la preparación de los compuestos descritos en la presente, pueden
requerir la protección de funcionalidades remotas (por ejemplo,
amina primaria, amina secundaria, carboxilo en los precursores de
Fórmula I). La necesidad de dicha protección variará dependiendo de
la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los
métodos de preparación. La necesidad de dicha protección será
fácilmente determinada por aquellos expertos en la técnica. El uso
de tales métodos de protección/desprotección también están dentro
del ámbito técnico. Para una descripción general de los grupos
protectores y su uso, véase T.W. Greene, Protective Groups in
Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.
Los materiales de partida y reactivos para los
compuestos descritos anteriormente son de fácil disponibilidad o se
pueden sintetizar fácilmente por aquellos expertos en la técnica
utilizando métodos convencionales de síntesis orgánica. Por ejemplo,
las hidrazinas aromáticas utilizadas en esta invención se pueden
preparar a partir de las aminas aromáticas correspondientes mediante
diazotización seguida de reducción convenientemente utilizando
cloruro estanoso utilizando procedimientos conocidos para aquellos
expertos en la técnica. Por Ejemplo, muchos de los compuestos
utilizados en la presente están relacionados con, o se derivan de,
los compuestos hallados en la naturaleza, por los que existe un
gran interés científico y una necesidad comercial y de acuerdo con
esto, muchos de estos compuestos están disponibles comercialmente o
se citan en la literatura o se preparan fácilmente a partir de
otras sustancias comúnmente disponibles mediante métodos descritos
en la literatura.
Algunos de los compuestos de esta invención
tienen al menos un átomo de carbono asimétrico y, por consiguiente,
son enantiómeros o diastereómeros. Las mezclas diastereoméricas se
pueden separar en sus diastereómeros individuales en base a sus
diferencias fisicoquímicas por métodos conocidos per se, por
ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los
enantiómeros se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica
en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto
ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un alcohol), separando
los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando), los
diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros
puros. Todos estos isómeros, incluyendo los diastereoisómeros,
enantiómeros y mezclas de los mismos se consideran parte de esta
invención. Asimismo, algunos de los compuestos de esta invención
son atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se
consideran como parte de esta invención.
Aquellos expertos en la técnica reconocerán que
los compuestos de Fórmula I pueden existir en varias formas
tautómeras. Todas estas formas tautómeras se consideran como parte
de esta invención. Por ejemplo, todas las formas tautómeras del
resto carbonilguanidina de los compuestos de Fórmula I están
incluidos en esta invención. Así, por ejemplo, todas las formas
enol-ceto de los compuestos de Fórmula I están
incluidas en esta invención.
Algunos de los compuestos de esta invención son
de naturaleza ácida y forman una sal con un catión farmacéuticamente
aceptable. Todos los compuestos de esta invención son de naturaleza
básica y forman una sal con un anión farmacéuticamente aceptable.
Todas estas sales, incluyendo las sales dobles, están dentro del
alcance de esta invención y se pueden preparar mediante métodos
convencionales. Por ejemplo, se pueden preparar simplemente poniendo
en contacto las entidades ácidas y básicas, en un medio acuoso, no
acuoso o parcialmente acuoso, dado el caso. Las sales se recogen por
filtración, por precipitación con un no disolvente seguido por
filtración, por evaporación del disolvente, o en el caso de las
disoluciones acuosas, por liofilización, dado el caso.
Además, cuando los compuestos de esta invención
forman metabolitos, los hidratos y los solvatos también están
dentro del alcance de la invención.
Otros agentes cardiovasculares conocidos por
aquellos expertos en la técnica son por ejemplo los
\beta-bloqueantes (por ejemplo, acebutolol,
atenolol, bopindolol, labetolol, mepindolol, nadolol, oxprenol,
pindolol, propanolol, sotalol), bloqueantes del canal de calcio
(por ejemplo, amlodipina, nifedipina, nisoldipina, nitrendipina,
verapamilo), agentes que producen la abertura del canal de potasio,
adenosina, agonistas de la adenosina, inhibidores de la ACE (por
ejemplo, captoprilo, enalaprilo), nitratos (por ejemplo, dinitrato
de isosorbida, 5-mononitrato de isosorbida,
glicirel trinitrato de glicerilo), diuréticos (por ejemplo,
hidroclorotiazida, indapamida, piretanina, xipamida), glucósidos
(por ejemplo, digoxina, metildigoxina), trombolíticos (por ejemplo,
tPA), inhibidores plaquetarios (por ejemplo, reopro), aspirina,
dipiridamol, cloruro potásico, clonidina, prazosina, inhibidores de
la aldosa reductasa (por Ejemplo, zopolrestat) o agonistas del
receptor A_{3} de la adenosina se pueden utilizar conjuntamente
con los compuestos de la invención.
En el tratamiento de terapia de combinación,
ambos compuestos de la invención y de otras terapias farmacológicas
se administran a mamíferos (por ejemplo, en humanos, hombre o
mujer) mediante los métodos convencionales.
Cualquier inhibidor de la aldosa reductasa se
puede utilizar como el segundo componente activo (agente activo) de
esta invención para las terapias de combinación. El término
inhibidor de la aldosa reductasa se refiere a los compuestos que
inhiben la bioconversión de glucosa en sorbitol catalizada por la
enzima aldosa reductasa. Una inhibición de este tipo es determinada
fácilmente por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con los
ensayos estándar (J. Malone, Diabetes,
29:861-864, 1980. "Red Cell Sorbitol, an
Indicator of Diabetic Control"). Se describen y se citan
posteriormente una variedad de inhibidores de la aldosa reductasa,
sin embargo, otros inhibidores de la aldosa reductasa serán bien
conocidos por aquellos expertos en la técnica. Las descripciones de
las patentes estadounidenses citadas posteriormente se incorporan a
la presente por referencia. Asimismo, los nombres químicos USAN
comunes u otra designación se dan entre paréntesis dado el caso,
junto con la referencia a la correspondiente patente que describe
el compuesto.
Se puede determinar la actividad de un inhibidor
de la aldosa reductasa en un tejido determinando la cantidad de
inhibidor de la aldosa reductasa que se requiera para disminuir el
sorbitol del tejido (es decir, inhibiendo la producción de sorbitol
como consecuencia del bloqueo de la aldosa reductasa) o para
disminuir la fructosa del tejido (por inhibición de la producción
de sorbitol como consecuencia del bloqueo de la aldosa reductasa y
la consiguiente producción de fructosa). Sin ánimo de pretender
aceptar cualquier teoría o mecanismo particular, se cree que un
inhibidor de la aldosa reductasa, mediante la inhibición de la
aldosa reductasa, evita o reduce el daño isquémico como se
describirá en la presente posteriormente.
De acuerdo con esto, ejemplos de inhibidores de
la aldosa reductasa útiles en las composiciones y métodos de la
invención incluyen:
1. Ácido
3-(4-bromo-2-fluorobencil)-3,4-dihidro-4-oxo-1-ftalazinacético
(ponalrestat, US 4.251.528);
2.
N[[(5-trifluorometil)-6-metoxi-1-naftalenil]tioxometil}-N-metilglicina
(tolrestat, US 4.600.724);
3. Ácido
5-[(Z,E)-\beta-metilcinamiliden]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinacético
(epalrestat, US 4.464.382, US 4.791.126, US 4.831.045).
4. Ácido
3-(4-bromo-2-fluorobencil)-7-cloro-3,4-dihidro-2,4-dioxo-1(2H)-quinazolinacético
(zenarestat, US
4.734.419 y 4.883.800).
4.734.419 y 4.883.800).
5. Ácido
2R,4R-6,7-dicloro-4-hidroxi-2-metilcroman-4-acético
(US 4.883.410);
6. Ácido
2R,4R-6,7-dicloro-6-fluoro-4-hidroxi-2-metilcroman-4-acético
(US 4.883.410);
7. Ácido
3,4-dihidro-2,8-diisopropil-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-4-acético
(US 4.771.050);
8. Ácido
3,4-dihidro-3-oxo-4-[[4,5,7-trifluoro-2-benzotiazolil)metil]-2H-1,4-benzotiazin-2-acético
(SPR-210, US 5.252.572);
9.
N-[3,5-dimetil-4-[(nitrometil)sulfonil]fenil]-2-metil-bencenacetamida
(ZD5522, US 5.270.342 y US 5.430.060);
10.
(S)-6-fluoroespiro[croman-4,4'-imidazolin]-2,5'-diona
(sorbinil, US 4.130.714);
11.
d-2-metil-6-fluoro-espiro(croman-4',4'-imidazolin)-2',5'-diona
(US 4.540.704);
12.
2-fluoro-espiro(9H-fluoren-9,4'imidazolin)2'5'-diona
(US 4.438.272);
13.
2,7-difluoro-espiro(9H-fluoren-9,4'imidazolin)2'5'-diona
(US 4.436.745, US 4.438.272);
14.
2,7-difluoro-5-metoxi-espiro(9H-fluoren-9,4'imidazolin)2'5'-diona
(US 4.436.745, 4.438.272);
15.
7-fluoro-espiro(5H-indenol[1,2-b]piridin-5,3'-pirrolidin)2,5'-diona
(US 4.436.745, US 4.438.272);
16.
d-cis-6'-cloro-2',3'-dihidro-2'-metil-espiro-(imidazolin-4,4'-4'-H-pirano(2,3-b)piridin)-2,5-diona
(US
4.980.357);
4.980.357);
17.
espiro[imidazolin-4,5'(6H)-quinolín]2,5-diona-3'-cloro-7',8'-dihidro-7'-metil-(5'-cis)
(US 5.066.659);
18.
(2S,4S)-6-fluoro-2'5'-dioxospiro(croman-4,4'-imidazolin)-2-carboxamida
(US 5.447.946); y
19.
2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-6-fluroespiro-[isoquinolín-4-(1H),3'-pirrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetrona
(ARI-509, US 5.037.831).
Otros inhibidores de la aldosa reductasa incluyen
los compuestos que tienen la fórmula IB
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos,
donde
Z es O o S;
R^{1} es hidroxi o un grupo capaz de ser
separado in vivo para dar un compuesto de fórmula IB, donde
R^{1} es OH; y
X e Y son iguales o diferentes y se seleccionan
entre hidrógeno, trifluorometilo, fluoro y cloro.
Un subgrupo preferido dentro del grupo anterior
de inhibidores de la aldosa reductasa incluye varios compuestos
numerados 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10 y 17 y los siguientes compuestos
de Fórmula IB:
20. Ácido
3,4-dihidro-3-(5-fluorobenzotiazol-2-ilmetil)-4-oxoftalazin-1-il-acético
[R^{1}= hidroxi; X=F; Y=H];
21. Ácido
3-(5,7-difluorobenzotiazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-il-acético
[R^{1}= hidroxi; X=Y=F];
22. Ácido
3-(5-clorobenzotiazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-il-acético
[R^{1}= hidroxi; X=Cl; Y=H];
23. Ácido
3-(5,7-diclorobenzotiazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-il-acético
[R^{1}= hidroxi; X=Y=Cl];
24. Ácido
3,4-dihidro-4-oxo-3-(5-trifluorometilbenzoxazol-2-ilmetil)ftalazin-1-ilacético
[R^{1}= hidroxi; X= CF_{3}; Y=H];
25. Ácido
3,4-dihidro-3-(5-fluorobenzoxazol-2-ilmetil)-4-oxoftalazin-1-il-acético
[R^{1}=hidroxi; X=F; Y=H];
26. Ácido
3-(5,7-difluorobenzoxazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-il-acético
[R^{1}=hidroxi; X=Y=F];
27. Ácido
3-(5-clorobenzoxazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-il-acético
[R^{1}= hidroxi; X=Cl; Y=H];
28. Ácido
3-(5,7-diclorobenzoxazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-il-acético
[R^{1}=hidroxi; X=Y=Cl]; y
29. zopolrestat; Ácido
3,4-dihidro-4-oxo-3-[[5-(trifluorometil)-2-benzotiazolil]metil]-1-ftalazinacético
[R^{1}=hidro-
xi; X=trifluorometil; Y=H].
xi; X=trifluorometil; Y=H].
En los compuestos 20-23 y 29 Z es
S. En los compuestos 24-28, Z es O.
Del subgrupo anterior, los compuestos
20-29 son los más preferidos, prefiriéndose
especialmente el 29.
Un inhibidor de la aldosa reductasa especialmente
preferido es el ácido
3,4-dihidro-4-oxo-3-[[5-trifluorometil)-2-benzotiazolil]metil]-1-ftalazinacético.
Los compuestos inhibidores de la aldosa reductasa
de esta invención son asequibles fácilmente o se pueden sintetizar
fácilmente por aquellos expertos en la técnica utilizando métodos
convencionales de síntesis orgánica, especialmente a la vista de
las memorias descriptivas de la patente correspondiente.
Se puede utilizar una cantidad de inhibidor de la
aldosa reductasa de esta invención que sea eficaz para las
actividades de esta invención. Típicamente, una dosificación eficaz
para los inhibidores de la aldosa reductasa de esta invención está
en el intervalo de entre aproximadamente 0,1 mg/kg/día y 100
mg/kg/día en dosis únicas o divididas, preferentemente entre 0,1
mg/kg/día y 20 mg/kg/día en dosis únicas o dosis divididas.
Se puede usar cualquier inhibidor de la glucógeno
fosforilasa como el segundo compuesto de esta invención. El término
inhibidor de la glucógeno fosforilasa se refiere a cualquier
sustancia o agente o a cualquier combinación de sustancias y/o
agentes que reduce, retrasa o elimina la acción enzimática de la
glucógeno fosforilasa. La acción enzimática actualmente conocida de
la glucógeno fosforilasa es la degradación del glucógeno por
catálisis de la reacción reversible de una macromolécula de
glucógeno y fosfato inorgánico en
glucosa-1-fosfato y una
macromolécula de glucógeno que es un residuo glucosilo más corto
que la macromolécula original de glucógeno (detección de avance de
la glucogenólisis). Dichas acciones pueden ser fácilmente
determinadas por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con los
ensayos estándar (por ejemplo, como se describe en la presente
posteriormente). Se incluyen una variedad de estos compuestos en las
siguientes solicitudes internacionales de patentes: solicitud de
publicación PCT WO 96/39384 y WO96/39385. Sin embargo, otros
inhibidores de la glucógeno fosforilasa serán conocidos por aquellos
expertos en la técnica.
Los inhibidores de la glucógeno fosforilasa
preferidos incluyen compuestos que tienen la Fórmula IC
\newpage
Fórmula
IC
y las sales farmacéuticamente
aceptables y profármacos de los
mismos
donde
la línea de puntos (- - -) es un enlace
opcional;
A es -C(H)=, C(alquilo
(C_{1}-C_{4})= o -C(halo))= donde la
línea de puntos (- - -) es un enlace, o A es metileno o
-CH(alquilo (C_{1}-C_{4}))- donde la
línea de puntos (- - -) no es un enlace;
R_{1}, R_{10} o R_{11} son cada uno de
ellos independientemente H, halógeno, 4-, 6- o
7-nitro, ciano, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), fluorometilo, difluorometilo o
trifluorometilo;
R_{2} es H;
R_{3} es H o alquilo
(C_{1}-C_{5});
R_{4} es H, metilo, etilo,
n-propilo, hidroxialquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxi
(C_{1}-C_{3}) alquilo
(C_{1}-C_{3}), fenilalquilo
(C_{1}-C_{4}), fenilhidroxi alquilo
(C_{1}-C_{4}), fenilalcoxi
(C_{1}-C_{4}) alquilo
(C_{1}-C_{4}), tien-2- o
3-il alquilo (C_{1}-C_{4}) o
fur-2- o 3-il alquilo
(C_{1}-C_{4}), donde dichos anillos R_{4}
están mono-, di- o trisustituidos independientemente sobre carbono
con H, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), trifluorometilo, hidroxi, amino o
ciano; o
R_{4} es pirid-2, -3- o
-4-il alquilo (C_{1}-C_{4}),
tiazol-2-, -4-
o-5-il alquilo
(C_{1}-C_{4}), imidazol -1-, -2-, -4- o
-5-il alquilo (C_{1}-C_{4}),
pirrol-2-o -3-il
alquilo (C_{1}-C_{4}),
oxazol-2-, -4-
-5-il-alquilo
(C_{1}-C_{4}), pirazol-3-, -4- o
-5-il alquilo (C_{1}-C_{4}),
isoxazol-3-, -4- o -5-il alquilo
(C_{1}-C_{4}), isotiazol-3, -4-
o -5-il alquilo (C_{1}-C_{4}),
piridazin-3- o -4-il alquilo
(C_{1}-C_{4}), pirimidin-2-,
-4-, -5- o -6-il alquilo
(C_{1}-C_{4}), pirazin-2- o
-3-il alquilo (C_{1}-C_{4}) o
1,3,5-triazin-2-il
alquilo (C_{1}-C_{4}), donde dichos heterociclos
R_{4} precedentes están opcionalmente mono- o disustituidos
independientemente con halógeno, trifluorometilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), amino o hidroxi y estando dichos
mono o disustituyentes unidos a un carbono;
R_{5} es H, hidroxi, fluoro, alquilo
(C_{1}-C_{5}), alcoxi (C_{1}- C_{5}),
alcanoílo (C_{1}-C_{6}), amino alcoxi
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino alcoxi
(C_{1}-C_{4}), carboxi alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{5})-carbonil alcoxi
(C_{1}-C_{4}), benciloxicarbonil alcoxi
(C_{1}-C_{4}) o carboniloxi, donde dicho
carboniloxi está unido carbono con carbono, tiazolilo, imidazolilo,
1H-indolilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo,
pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo o 1,3,5-triazinil y estando dichos
anillos R_{5} precedentes opcionalmente monosustituidos con
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), hidroxi, amino o trifluorometilo,
estando dichos monosustituyentes unidos carbono;
R_{7} es H, fluoro o alquilo
(C_{1}-C_{5}); o
R_{5} y R_{7} se pueden unir y formar un
oxo;
R_{6} es carboxi, alcoxi
(C_{1}-C_{8}) carbonilo,
C(O)NR_{8}R_{9} o C(O)R_{12},
donde
R_{8} es H, alquilo
(C_{1}-C_{3}), hidroxi o alcoxi
(C_{1}-C_{3}); y
R_{9} es H, alquilo
(C_{1}-C_{8}), hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{8}), metilenalquilo
(C_{1}-C_{8}) perfluorado, fenilo, piridilo,
tienilo, furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo,
isotiazolilo, piranilo, piperidinilo, morfolinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo o
1,3,5-triazinilo, estando dichos anillos R_{9}
precedentes unidos mediante carbono-nitrógeno;
o
R_{9} es alquilo
(C_{1}-C_{5}) mono-, di- o trisustituido, donde
dichos sustituyentes son independientemente H, hidroxi, amino,
mono-N-o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{5}) amino; o
R_{9} es alquilo
(C_{1}-C_{5}) mono- o disustituido, donde dichos
sustituyentes son independientemente fenilo, piridilo, furilo,
pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo,
isotiazolilo, piranilo, piridinilo, piperidinilo, morfolinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo o
1,3,5-triazinilo,
donde los anillos R_{9} no aromáticos que
contienen nitrógeno están opcionalmente monosustituidos sobre
nitrógeno con alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo,
benzoílo o alcoxi (C_{1}-C_{6}) carbonilo y
donde los anillos R_{9} están opcionalmente monosustituidos sobre
carbono con halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4}), hidroxi, amino o
mono-N- y
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{5}) amino, con la condición de que no
esté incluido un nitrógeno cuaternizado y que no existan enlaces
nitrógeno-oxígeno,
nitrógeno-nitrógeno o
nitrógeno-halógeno;
R_{12} es
piperazin-1-ilo,
4-alquil (C_{1}-C_{4})
piperazin-ilo,
4-formilpiperazin-1-ilo,
morfolino, tiomorfolino,
1-oxo-tiomorfolino,
1,1-dioxo-tiomorfolino,
tiazolidin-3-ilo,
1-oxo-tiazolidin-3-ilo,
1,1-dioxo-tiazolidin-3-ilo,
2-alcoxi (C_{1}-C_{6})
carbonilpirrolidin-1-ilo,
oxazolodin-3-ilo o
2(R)-hidroximetilpirrolidin-1-ilo;
o
R_{12} es
oxazetidin-2-ilo 3- y/o 4- mono o
disustituido, oxazolidin-3-ilo 2-,
4- y/o 5- mono o disustituido,
tiazolidin-3-ilo 2-, 4- y/o 5- mono
o disustituido,
1-oxotiazolidin-3-ilo
2-, 4- y/o 5- mono o disustituido,
1,1-dioxotiazolidin-3-ilo
2- 4 y/o 5- mono o disustituido,
pirrolidin-1-ilo 3- y/o
4-mono o disustituido,
piperidin-1-ilo 3-,4- y/o
5-mono-, di- o trisustituido,
piperazin-1-ilo 3- 4- y/o 5 mono-,
di- o trisustituido, azetidin-1-ilo
3- sustituido,
1,2-oxazinan-2-ilo
4- y/o 5 mono-, o disustituido,
pirazolidin-1-ilo 3- y/o 4 mono-, o
disustituido, isoxazolidin-2-ilo 4-
y/o 5 mono-, o disustituido,
isotiazolidinzin-2-ilo 4- y/o 5
mono- y/o disustituido, siendo dichos sustituyentes de R_{12}
independientemente H, halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{5}), hidroxi, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{5}) amino, formilo, oxo,
hidroxiimino, alcoxi (C_{1}-C_{5}), carboxi,
carbamoílo, mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) imino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) metoxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) carbonilo, carboxi alquilo
(C_{1}-C_{5}) o hidroxi alquilo
(C_{1}-C_{5});
con la condición de que si R_{4} es H, metilo,
etilo o n-propilo R_{5} es OH;
con la condición de que si R_{5} y R_{7} son
H, entonces R_{4} no es H, metilo, etilo,
n-propilo, hidroxi alquilo
(C_{1}-C_{3}) o alcoxi
(C_{1}-C_{3}) alquilo
(C_{1}-C_{3}) y R_{6} es
C(O)NR_{8}R_{9}, C(O)R_{12} o
alcoxi (C_{1}-C_{4}) carbonilo.
Los inhibidores de la glucógeno fosforilasa
preferidos incluyen los compuestos que tienen la Fórmula ID
y las sales farmacéuticamente
aceptables y profármacos de los
mismos
donde
la línea de puntos (- - -) es un enlace
opcional;
A es -C(H)=, C(alquilo
(C_{1}-C_{4})=), -C(halo)= o -N=, donde
la línea de puntos (- - -) es un enlace, o A es metileno o
-CH(alquilo (C_{1}-C_{4}))- donde la
línea de puntos (- - -) no es un enlace;
R_{1}, R_{10} o R_{11} son cada uno de
ellos independientemente H, halógeno, ciano, 4-, 6- o
7-nitro, alquilo (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4}), fluorometilo,
difluorometilo o trifluorometilo;
R_{2} es H;
R_{3} es H o alquilo
(C_{1}-C_{5});
R_{4} es H, metilo, etilo,
n-propilo, hidroxialquilo
(C_{1}-C_{3}), alcoxi
(C_{1}-C_{3}) alquilo
(C_{1}-C_{3}), fenilalquilo
(C_{1}-C_{4}), fenilhidroxi alquilo
(C_{1}-C_{4}), fenilalcoxi
(C_{1}-C_{4}) alquilo
(C_{1}-C_{4}), tien-2- o
-3-il alquilo (C_{1}-C_{4}) o
fur-2- o 3-il alquilo
(C_{1}-C_{4}), donde dichos anillos R_{4}
están mono-, di- o trisustituidos independientemente sobre carbono
con H, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), trifluorometilo, hidroxi, amino,
ciano o
4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo;
R_{4} es pirid-2, -3- o
-4-il alquilo (C_{1}-C_{4}),
tiazol-2-, -4-
o-5-il alquilo
(C_{1}-C_{4}), imidazol-2-, -4-
o -5-il alquilo (C_{1}-C_{4}),
pirrol-2- o -3-il alquilo
(C_{1}-C_{4}), oxazol-2-, -4- o
5-il-alquilo
(C_{1}-C_{4}), pirazol-3-, -4- o
-5-il alquilo (C_{1}-C_{4}),
isoxazol-3-, -4- o -5-il alquilo
(C_{1}-C_{4}), isotiazol-3, -4-
o -5-il alquilo (C_{1}-C_{4}),
piridazin-3- o -4-il alquilo
(C_{1}-C_{4}), pirimidin-2-,
-4-, -5- o -6-il alquilo
(C_{1}-C_{4}), pirazin-2- o
-3-il alquilo (C_{1}-C_{4}),
1,3,5-triazin-2-il
alquilo (C_{1}-C_{4}) o
indol-2-alquilo
(C_{1}-C_{4}), donde dichos heterociclos R_{4}
precedentes están opcionalmente mono- o disustituidos
independientemente con halógeno, trifluorometilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), amino, hidroxi o ciano y estando
dichos sustituyentes unidos a un carbono; o
R_{4} es
R_{15}-carboniloximetilo, donde dicho R_{15} es
fenilo, tiazolilo, imidazolilo, 1H-indolilo,
furilo, pirrolilo, oxazolilo, pirazolilo, isoxazolilo,
isotiazolilo, piridilo, piridizanilo, pirimidinilo, pirazinilo o
1,3,5-triazinilo y donde dichos anillos R_{15}
anteriores están opcionalmente mono- o disustituidos
independientemente con halógeno, amino, hidroxi, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) o trifluorometilo y estando dichos
mono o disustituyentes unidos a un carbono;
R_{5} es H;
R_{6} es carboxi, alcoxi
(C_{1}-C_{8}) carbonilo, benciloxicarbonilo,
C(O)NR_{8}R_{9} o C(O)R_{12},
donde
R_{8} es H, alquilo
(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}) alquilo
(C_{1}-C_{5}), hidroxi o alcoxi
(C_{1}-C_{8}); y
R_{9} es H, cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) alquilo
(C_{1}-C_{5}), cicloalquenilo
(C_{4}-C_{7}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) alcoxi
(C_{1}-C_{5}), cicloalquiloxi
(C_{3}-C_{7}), hidroxi, metilenalquilo
(C_{1}-C_{8}) perfluorado, fenilo o un
heterociclo, siendo dicho heterociclo piridilo, furilo, pirrolilo,
pirrolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piranilo,
piridinilo, piperidinilo, morfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, piperazinilo, 1,3,5-triazinilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzimidazol, tiocromanilo o
tetrahidrobenzotiazol, estando dichos anillos heterocíclicos unidos
mediante carbono-nitrógeno; o
R_{9} es alquilo
(C_{1}-C_{6}) o alcoxi
(C_{1}-C_{8}) donde dicho alquilo
(C_{1}-C_{6}) o alcoxi
(C_{1}-C_{8}) está opcionalmente monosustituido
con cicloalquen
(C_{4}-C_{7})-1-ilo,
fenilo, tienilo, piridilo, furilo, pirrolilo, pirrolidinilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazolinilo,
pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piranilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo,
1,1-dioxotiomorfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, piperazinilo, 1,3,5-triazinilo o
indolilo y donde dichos alquilo (C_{1}-C_{6}) o
alcoxi (C_{1}-C_{8}) están adicionalmente
opcionalmente independientemente mono- o disustituidos con halógeno,
hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{5}), amino,
mono-N- o
di-N,N-alquilo
(C_{1}-C_{5}) amino, ciano, carboxi o alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo; y
donde los anillos R_{9} están opcionalmente
mono- o disustituidos independientemente sobre carbono con halógeno,
alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}), hidroxi, hidroxi alquilo
(C_{1}-C_{4}), aminoalquilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) alquilo
(C_{1}-C_{4}), amino, mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, ciano, carboxi, alcoxi
(C_{1}-C_{5}) carbonilo, carbamoílo, formilo o
trifluorometilo y dichos anillos R_{9} pueden estar opcionalmente
y adicionalmente mono- o disustituidos independientemente con
alquilo (C_{1}-C_{5}) o halógeno;
con la condición de que no esté incluido un
nitrógeno cuaternizado sobre cualquier heterociclo R_{9};
R_{12} es morfolino, tiomorfolino,
1-oxo-tiomorfolino,
1,1-dioxo-tiomorfolino,
tiazolidin-3-ilo,
1-oxo-tiazolidin-3-ilo,
1,1-dioxo-tiazolidin-3-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
piperazin-1-ilo,
piperazin-4-ilo,
azetidin-1-ilo,
1,2-oxazinan-2-ilo,
pirazolidin-1-ilo,
isoxazolidin-2-ilo,
isotiazolidin-2-ilo,
1,2-oxazetidin-2-ilo,
oxazolidin-3-ilo,
3,4-dihidroisoquinolín-2-ilo,
1,3-dihidroisoindol-2-ilo,
3,4-dihidro-2H-quinol-1-ilo,
2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilo,
2,3-dihidro-benzo[1,4]-tiazin-4-ilo,
3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-ilo,
3,4-dihidro-benzo[c][1,2]-oxazin-1-ilo,
1,4-dihidro-benzo[d][1,2]oxazin-3-ilo,
3,4-dihidro-benzo[e][1,2]-oxazin-2-ilo,
3H-benzo[d]isoxazol-2-ilo,
3H-benzo[c]isoxazol-1-ilo
o azepan-1-ilo,
donde dichos anillos R_{12} están opcionalmente
mono-, di- o trisustituidos independientemente con halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{5}), alcoxi
(C_{1}-C_{5}), hidroxi, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{5}) amino, formilo, carboxi,
carbamoílo, mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{5}) carbamoílo, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) alcoxi
(C_{1}-C_{3}), alcoxi
(C_{1}-C_{5}) carbonilo, benciloxicarbonilo,
alcoxi (C_{1}-C_{5}) carbonilo alquilo
(C_{1}-C_{5}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, carboxi alquilo
(C_{1}-C_{5}), carbamoil alquilo
(C_{1}-C_{5}), mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{5}) carbamoil alquilo
(C_{1}-C_{5}), hidroxi alquilo
(C_{1}-C_{5}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) alquilo
(C_{1}-C_{4}), amino alquilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino alquil
(C_{1}-C_{4}), oxo, hidroxiimino o alcoxi
(C_{1}-C_{6}) iimino y cuando no más de dos
sustituyentes se seleccionan entre oxo, hidroxiimino o alcoxi
(C_{1}-C_{6}) imino y oxo, hidroxiimino o
alcoxi (C_{1}-C_{6}) imino están sobre un
carbono no aromático; y
cuando dichos anillos R_{12} están
opcionalmente adicionalmente mono- o disustituidos
independientemente con alquilo (C_{1}-C_{5}) o
halógeno;
con la condición de que cuando R_{6} es alcoxi
(C_{1}-C_{5}) carbonilo o benciloxicarbonilo,
entonces R_{1} es 5-halógeno,
5-alquilo (C_{1}-C_{4}) o
5-ciano y R_{4} es (fenil)(hidroxi)alquilo
(C_{1}-C_{4}), (fenil)(alcoxi
(C_{1}-C_{4})) alquilo
(C_{1}-C_{4}), hidroximetilo o
Ar-alquilo (C_{1}-C_{2}), donde
Ar es tien-2- o -3-ilo,
fur-2- o -3-ilo o fenilo, donde
dicho Ar está opcionalmente mono- o disustituido independientemente
con halógeno, con la condición de que cuando R_{4} es bencilo y
R_{5} es metilo, R_{12} no es
4-hidroxi-piperidin-1-ilo
o cuando R_{4} es bencilo y R_{5} es metilo, R_{6} no es
C(O)N(CH_{3})_{2};
con la condición de que cuando R_{1} y R_{10}
y R_{11} son H, R_{4} no es
imidazol-4-ilmetilo,
2-feniletilo o
2-hidroxi-2-feniletilo;
con la condición de que cuando R_{8} y R_{9}
son ambos n-pentilo, R_{1} es
5-cloro, 5-bromo,
5-ciano, 5-alquilo
(C_{1}-C_{5}), 5-alcoxi
(C_{1}-C_{5}) o trifluorometilo;
con la condición de que cuando R_{12} es
3,4-dihidroisoquinol-2-ilo,
dicho
3,4-dihidroisoquinol-2-ilo
no está sustituido con carboxi alquilo
(C_{1}-C_{4});
con la condición de que cuando R_{8} es H y
R_{9} es alquilo (C_{1}-C_{6}), R_{9} no
está sustituido con carboxi o alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo sobre carbono, que está
unido al átomo de nitrógeno N del NHR_{9}; y
con la condición de que cuando R_{6} es carboxi
y R_{1}, R_{10}, R_{11} y R_{5} son todos ellos H, entonces
R_{4} no es bencilo, H, (fenil)(hidroxi)metilo, metilo,
etilo o n-propilo.
En general una dosificación eficaz para las
composiciones de combinación farmacológicas de esta invención, por
ejemplo, para las actividades de reducción del daño isquémico de las
combinaciones que contienen los compuestos inhibidores de la
glucógeno fosforilasa de esta invención, está en el intervalo de
entre 0,005 y 50 mg/kg/día, preferentemente entre 0,01 y 25
mg/kg/día y más preferentemente entre 0,1 y 15 mg/kg/día.
Los compuestos de la presente invención inhiben
el sistema de transporte del intercambio sodio/protón (Na+/H+), y
por consiguiente son útiles como agente terapéutico o profiláctico
para las enfermedades causadas o agravadas por la aceleración del
sistema de transporte del intercambio sodio/protón (Na+/H+), por
ejemplo, en las enfermedades cardiovasculares [por Ejemplo,
arteriosclerosis, hipertensión, arritmia (por ejemplo, arritmia
isquémica, arritmia debido a infarto de miocardio, choque
miocardíaco, disfunción miocárdica, arritmia después de PTCA o
después de trombólisis, etc.), angina de pecho, hipertrofia
cardiaca, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca (por ejemplo,
insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca aguda,
hipertrofia cardiaca, etc.), reestenosis después de una PTCA, PTCI,
choque (por ejemplo, choque hemorrágico, choque por endotoxina,
etc.)], enfermedades renales (por Ejemplo, diabetes mellitus,
nefropatía diabética, insuficiencia renal aguda isquémica, etc.)
trastornos orgánicos asociados con isquemia o reperfusión isquémica
[(por ejemplo., trastornos asociados con la reperfusión isquémica
del músculo cardíaco, insuficiencia renal aguda o trastornos
inducidos por tratamiento quirúrgico, tales como cirugía para la
implantación de un bypass en la arteria coronaria (CABG), cirugía
vascular, transplante de órganos, cirugía no cardiaca o angioplastia
coronaria transluminal percutánea (PTCA)], enfermedades
cerebrovasculares (por ejemplo, apoplejía isquémica, apoplejía
hemorrágica, etc.), trastornos isquémicos cerebrales (por ejemplo,
trastornos asociados con infarto cerebral, trastornos causados tras
una apoplejía cerebral como secuelas o edema cerebral. Los
compuestos de esta invención también se pueden utilizar como un
agente para la protección miocárdica durante la cirugía para la
implantación de un bypass en la arteria coronaria (CABG), cirugía
vascular, angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA),
PTCI, transplante de órganos o cirugía no cardiaca.
Preferentemente, los compuestos de esta invención
se pueden utilizar como agentes para la protección miocárdica antes,
durante o después de la cirugía para la implantación de un bypass en
la arteria coronaria (CABG), cirugía vascular, angioplastia
coronaria transluminal percutánea (PTCA), transplante de órganos o
cirugía no cardiaca.
Preferentemente, los compuestos de esta invención
se pueden utilizar como agentes para la protección miocárdica en
pacientes que presentan cardiopatía cardiaca (síndromes coronarios
agudos, por ejemplo, infarto de miocardio o angina inestable) o
episodios isquémicos cerebrales (por ejemplo, apoplejía).
Preferentemente, los compuestos de esta invención
se pueden usar como agentes para la protección crónica miocárdica en
pacientes con cardiopatía coronaria diagnosticada (por ejemplo,
infarto de miocardio previo o anginainestable) o pacientes con alto
riesgo de sufrir infarto de miocardio (edad superior a los 65 años
y con dos o más factores de riesgo para la cardiopatía
coronaria).
Además de esto, los compuestos de esta invención
se caracterizan por su fuerte efecto inhibitorio sobre la
proliferación de células, por ejemplo, la proliferación de las
células de fibroblastos y la proliferación de células de músculo
liso de los vasos sanguíneos. Por esta razón, los compuestos de esta
invención son agentes terapéuticos valiosos para utilizar en
enfermedades en las cuales la proliferación celular representa una
causa primaria o secundaria y, que por consiguiente, pueden ser
utilizados como agentes antiateroscleróticos y como agentes contra
las complicaciones tardías de la diabetes, enfermedades cancerosas,
enfermedades fibróticas, tales como fibrosis pulmonar, fibrosis
hepática o fibrosis renal, nefrosclerosis glomerular, hipertrofias o
hiperplasias de órganos, en particular la hiperplasia o la
hipertrofia de la próstata, fibrosis pulmonar, complicaciones
diabéticas o estenosis recurrente después de una PTCA, o
enfermedades producidas por una lesión celular endotelial.
La utilidad de los compuestos de la presente
invención como agentes médicos en el tratamiento de enfermedades,
tales como las detalladas en la presente en mamíferos (por ejemplo,
humanos) por ejemplo, protección miocárdica durante la cirugía o
protección miocárdica en pacientes que presentan una cardiopatía
progresiva o episodios isquémicos cerebrales o cardioprotección
crónica en pacientes con cardiopatía coronaria diagnosticada, o con
riesgo de sufrir cardiopatía coronaria, disfunción cardiaca o choque
miocárdico, se demuestra por la actividad de los compuestos de esta
invención en ensayos convencionales de cardioprotección preclínica
[véase el ensayo in vivo en Klein, H. et al.,
Circulation 92:912-917 (1995); el ensayo en corazón
aislado en Scholz, W. et al., Cardiovascular Research
29:260-268 (1995); el ensayo antiarrítmico en
Yasukate M. et al., Am. J. Physiol.,
36:H2430-H2440 (1994); el ensayo RMN en Kolke et
al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 112:765-775
(1996)] y los ensayos adicionales in vitro e in vivo
descritos a continuación. Dichos ensayos también proporcionan un
medio por el que las actividades de los compuestos de esta
invención se pueden comparar con las actividades de otros
compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son
útiles para la determinación de los niveles de dosificación en
mamíferos, incluyendo el hombre, para el tratamiento de dichas
enfermedades.
Las metodologías para la medición de la actividad
y de la potencia inhibitoria del NHE-1 humano se
basan en las publicadas por Watson et al., Am. J. Physiol.
24:G229-G238, 1991), donde la recuperación del pH
intracelular mediado por el NHE se mide tras la acidificación
intracelular. Así, los fibroblastos que expresan de forma estable
el NHE-1 humano (Counillon, L. et al., Mol.
Pharmacol., 44:1041-1045 (1993) se colocan sobre una
placa de colágeno cubierta de 96 pocillos (50.000/pocillo) y se
dejan crecer hasta la confluencia en un medio de crecimiento (DMEM
glucosa alta, suero bovino fetal 10%, 50 u/ml de penicilina y
estreptomicina). Las placas confluentes se incuban durante 30
minutos a 37ºC con la muestra fluorescente sensible al pH BCEFC (5
\muM; Molecular Probes, Eugene, OR). Las células cargadas con
BCECF se incuban durante 30 minutos a 37ºC en un medio de carga
ácida (cloruro de colina 70 mM, NHCl_{4} 50 mM, KCl 5 mM,
MgCl_{2} 1 mM, CaCl_{2} 1,8 mM, glucosa 5 mM, HEPES 10 mM, pH
7,5) y a continuación se colocan en un Lector de Placa de Imagen
Fluorescente (Molecular Devices, CA). La fluorescencia de la BCECF
se controla utilizando longitudes de onda de excitación y emisión
de 485 nM y 525 mM, respectivamente. La acidificación intracelular
se inicia mediante la rápida sustitución del medio de carga ácido
con medio de recuperación (NaCl 120 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 1 mM,
CaCl_{2} 1,8 mM, glucosa 5 mM, HEPES 10 mM, pH 7,5) \pm
compuesto de ensayo y la recuperación del pH intracelular mediada
por el NHE se controla como el subsiguiente aumento de la
fluorescencia de la BCECF dependiendo del tiempo. La potencia de
los inhibidores del NHE-1 humanos se calcula como
la concentración que reduce la recuperación del pH intracelular en
un 50% (CI_{50}). En estas condiciones, los inhibidores del NHE de
referencia amilorida y HOE-642 tenían unos valores
de CI_{50} para el NHE-1 humano de
respectivamente 50 \mum y 0,5 \muM.
Se tienen antecedentes de que los breves períodos
de isquemia miocárdica después de la reperfusión de la arteria
coronaria protege al corazón de la subsiguiente isquemia miocárdica
severa (Murry et al., Circulation
74:1124-1136, 1986).
Los efectos terapéuticos de los compuestos de
esta invención en cuanto a la prevención del daño del tejido
cardíaco como consecuencia de un acceso isquémico se puede demostrar
in vitro de forma similar a lo presentado en Liu et
al. (Cardiovasc. Res., 28:1057-1061, 1994), como
se ha descrito específicamente en la presente. La cardioprotección,
como la indicada por una reducción en el miocardio infartado, se
puede inducir farmacológicamente utilizando agonistas del receptor
de la adenosina en corazones de conejo aislados, retrógradamente
perfundidos, como en el modelo in vitro de
preacondicionamiento isquémico del miocardio (Liu et al.
Cardiovasc. Res., 28:1057-1061, 1994). El ensayo
in vitro descrito posteriormente demuestra que un compuesto
de ensayo (es decir, un compuesto como el reivindicado en la
presente) también puede inducir farmacológicamente la
cardioprotección, es decir, reducir el tamaño del infarto de
miocardio, cuando se administra a un corazón aislado de conejo. Los
efectos del compuesto de ensayo se comparan con el
preacondicionamiento isquémico y el agonista de la adenosina A1/A3,
APNEA
(N^{6}-[2-(4-aminofenil)etil]adenosina),
que se ha visto que induce farmacológicamente la cardioprotección
en el corazón aislado de conejo (Liu et al. Cardiovasc.
Res., 28:1057-1061, 1994), conejo. La metodología
exacta se describe posteriormente.
El protocolo utilizado para estos experimentos es
muy similar al descrito por Liu et al. Cardiovasc. Res.,
28:1057-1061, 1994. Se anestesian conejos New
Zealand White macho (3-4 kg) con pentobarbital
sódico (30 mg/kg i.v.). Después de haber alcanzado la anestesia
profunda (determinada por la ausencia del reflejo de parpadeo
ocular) se entuba al animal y se ventila con O_{2} utilizando un
ventilador de presión positiva. Se realiza una toracotomía
izquierda, se expone el corazón, y se coloca un lazo (seda
2-0) de forma no apretada alrededor de una rama
prominente de la arteria coronaria izquierda, aproximadamente a 2/3
de la distancia hacia el ápex del corazón. El corazón se saca del
tórax y rápidamente (< 30 segundos) se monta sobre un aparato de
Langerdorff. El corazón se perfunde retrógradamente de forma no
recirculante con una solución de Krebs modificada (NaCl 118,5 mM,
KCl 4,7 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, NaHCO_{3}
24,8 mM, CaCl_{2} 2,5 mM y glucosa 10 mM) a una presión constante
de 80 mm de Hg y a una temperatura de 37ºC. El pH del perfundido se
mantiene a 7,4-7,5 burbujeando con O_{2}
95%/CO_{2} 5%. La temperatura del corazón se controla
rigurosamente utilizando unos depósitos calentados para la solución
fisiológica y una sobrecubierta con agua alrededor del tubo de
perfusión y del corazón aislado. Se determinan la frecuencia
cardiaca y la presión ventricular izquierda mediante un balón de
látex que está insertado en el ventrículo izquierdo y que está
conectado mediante un tubo de acero inoxidable a un transductor de
presión. El balón intraventricular se infla para proporcionar una
presión sistólica de entre 80 y 100 mm de Hg y una presión
diastólica \leq 10 mm de Hg. El flujo coronario total también se
controla de forma continua utilizando una sonda de flujo
incorporada y normalizada para el peso del corazón.
El corazón se deja para que se equilibre durante
30 minutos, tiempo en el que el corazón debe mostrar una presión
ventricular izquierda dentro de los parámetros señalados
anteriormente. Si la frecuencia cardiaca cae por debajo de 180 bpm
en cualquier momento antes del período de 30 minutos de isquemia
regional, al corazón se le marca un ritmo de 200 bpm para el resto
del experimento. El preacondicionamiento isquémico se induce
mediante el cese total de la perfusión cardiaca (isquemia global)
durante 5 minutos, seguido de reperfusión durante 10 minutos. La
isquemia regional se provoca estrechando el lazo colocado alrededor
de la rama de la arteria coronaria. Después de la isquemia regional
de 30 minutos, el lazo se afloja y el corazón se vuelve a perfundir
durante otros 120 minutos.
La cardioprotección farmacológica se induce por
infusión del compuesto de ensayo a unas concentraciones
determinadas, comenzando 30 minutos antes de la isquemia regional de
30 minutos y continuando hasta el final del período de reperfusión
de 120 minutos. Los corazones que reciben los compuestos de ensayo
no se someten al período de preacondicionamiento isquémico. El
compuesto de referencia, APNEA (500 nM) se perfunde a través de los
corazones (los cuales no reciben el compuesto de ensayo) durante un
período de 5 minutos que finaliza 10 minutos antes del período de
isquemia regional de 30 minutos.
Al final del período de reperfusión de 120
minutos, el lazo de la arteria coronaria se aprieta y se perfunde a
través del corazón una suspensión 0,5% de partículas de sulfato de
zinc y cadmio fluorescente (1-10 \muM) Duke
Scientific Corp. (Palo Alto, CA); ésta tiñe todo el miocardio, con
excepción del área de riesgo de desarrollar un infarto (área de
riesgo). El corazón se saca del aparato de Langerdorff, se seca, se
envuelve en papel de aluminio y se conserva a -20ºC durante la
noche. Al día siguiente, el corazón se cortó en secciones
transversales de 2 mm desde el ápex hasta la parte superior de los
ventrículos. Las rodajas se tiñen con cloruro de trifeniltetrazolio
(TTC) 1% en solución salina con tampón fosfato durante 20 minutos a
37ºC. Como el TTC reacciona con el tejido vivo (que contiene
deshidrogenasas dependientes de NAD), esta tinción diferencia entre
tejido vivo (teñido de rojo) y tejido muerto (tejido infartado no
teñido). Se calcula el área infartada (no teñida) y el área de
riesgo (sin partículas fluorescentes) para cada rodaja de ventrículo
izquierdo utilizando un analizador de la imagen precalibrado. Para
normalizar la lesión isquémica en cuanto a las diferencias entre los
corazones, los datos se expresan como el porcentaje de área
infartada frente al área de riesgo (% IA/AAR). Todos los datos se
expresan como media \pm EE y se comparan estadísticamente
utilizando un ensayo Mann-Whitney no paramétrico
con una corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples. La
significancia se considera como p < 0,05.
Los resultados del ensayo in vitro
anterior demuestran que los compuestos de esta invención inducen la
cardioprotección significativa en relación con el grupo control.
Los efectos terapéuticos de los compuestos de
esta invención en cuanto a la prevención del daño del tejido
cardíaco como consecuencia de un acceso isquémico se puede demostrar
también in vivo de forma similar a lo presentado en Liu et
al. (Circulation, Vol. 84:350-356, 1991) como se
ha descrito específicamente en la presente. El ensayo in
vivo demuestra la cardioprotección del compuesto de ensayo en
comparación con el grupo de control que recibe el vehículo de
solución salina. La cardioprotección, como la indicada por una
reducción en un miocardio infartado, se puede inducir
farmacológicamente utilizando agonistas del receptor de la adenosina
administrados por vía intravenosa en conejos intactos anestesiados
estudiados como en el modelo in situ de preacondicionamiento
isquémico miocárdico (Liu et al., Circulation
84:350-356, 1991). El ensayo in vivo
demuestra si los compuestos pueden inducir farmacológicamente
cardioprotección, es decir, la reducción del tamaño del infarto de
miocardio, cuando se administran parenteralmente a conejos intactos
anestesiados. Los efectos de los compuestos de esta invención se
pueden comparar con el preacondicionamiento isquémico utilizando el
agonista de la adenosina A1,
N^{6}-1-(fenil-2R-isopropil)
(PIA) que se ha visto que induce farmacológicamente la
cardioprotección en conejos anestesiados intactos estudiados in
situ (Liu et al., Circulation 84:350-356,
1991).
Cirugía: Se anestesian conejos New Zealand
White macho (3-4 kg) con pentobarbital sódico (30
mg/kg i.v.). Se realiza una traqueotomía mediante una incisión
cervical en la línea media ventral, con ventilación de los conejos
con oxígeno 100% utilizando un ventilador de presión positiva. Se
colocan catéteres en la vena yugular izquierda para la
administración del fármaco y en la arteria carótida izquierda para
medir la tensión sanguínea. Los corazones se exponen a continuación
mediante una toracotomía izquierda y un lazo (seda 00) colocado
alrededor de una rama prominente de la arteria coronaria izquierda.
Se induce la isquemia apretando el lazo y fijándolo en el sitio. La
liberación del lazo permite la reperfusión del área afectada. La
isquemia miocárdica se evidencia por una cianosis regional, la
reperfusión se evidencia por hiperemia reactiva.
Protocolo: Una vez que la presión arterial
y la frecuencia cardiaca se mantienen estable durante al menos 30
minutos, comienza el ensayo. El preacondicionamiento isquémico se
induce ocluyendo la arteria coronaria durante 5 minutos seguido de
una reperfusión de 10 minutos. El preacondicionamiento farmacológico
se induce infundiendo el compuesto de ensayo durante, por Ejemplo, 5
minutos y dejándolo 10 minutos antes de otra intervención o por
infusón del agonista de la adenosina, PIA (0,25 mg/kg). Después del
preacondicionamiento isquémico, el preacondicionamiento
farmacológico o el no acondicionamiento (no acondicionado, control
vehículo) la arteria se ocluye durante 30 minutos y a continuación
se vuelve a perfundir durante dos horas para inducir el infarto de
miocardio. El compuesto de ensayo y el PIA se disuelven en solución
salina u otro vehículo apropiado y se administra en una dosis de
entre 1 y 5 mg/kg, respectivamente.
Tinción (Liu et al.
Circulation 84:350-356, 1991): Al final del
período de reperfusión de 2 horas, los corazones se retiran
rápidamente, se colocan en un aparato de Langerdorff y se lavan
durante 1 minuto con una descarga de solución salina normal
calentada a temperatura corporal (38ºC). La sutura de seda
utilizada como lazo se aprieta fuertemente a continuación para
reocluir la arteria y se infunde una suspensión 0,5% de partículas
de sulfato de zinc y cadmio fluorescente (1-10
\muM) Duke Scientific Corp. (Palo Alto, CA) con el perfusionado
para teñir todo el miocardio, con excepción del área de riesgo
(ventrículo no teñido). A continuación los corazones se congelan
rápidamente y se conservan a -20ºC durante la noche. Al día
siguiente, los corazones se cortan en secciones transversales de 2
mm y se tiñen con cloruro de trifenil tetrazolio (TTC) 1%. Como el
TTC reacciona con el tejido vivo esta tinción diferencia entre
tejido vivo (teñido de rojo) y tejido muerto (tejido infartado no
teñido). Se calcula el área infartada (no teñida) y el área de
riesgo (sin partículas fluorescentes) para cada rodaja de
ventrículo izquierdo utilizando un analizador de la imagen
precalibrado. Para normalizar la lesión isquémica en cuanto a las
diferencias en el área de riesgo entre los corazones, los datos se
expresan como el porcentaje de área infartada frente al área de
riesgo (% IA/AAR). Todos los datos se expresan como media \pm EEM
y se comparan estadísticamente utilizando un factor único ANOVA o
un ensayo no paramétrico Mann-Whitney. La
significancia se considera como p < 0,05.
Los compuestos de esta invención se pueden
ensayar para determinar su utilidad a la hora de reducir o evitar la
lesión isquémica en tejidos no cardíacos, por ejemplo, el cerebro o
el hígado, utilizando procedimientos dados a conocer en la
literatura científica. Los compuestos de esta invención en dichos
ensayos se pueden administrar a través de la vía y vehículo de
administración preferidos o antes del episodio isquémico, durante el
episodio isquémico, después del episodio isquémico (período de
reperfusión) o durante cualquiera de las etapas experimentales
mencionadas posteriormente).
El beneficio de la invención para reducir el daño
cerebral isquémico se puede demostrar, por ejemplo, en mamíferos
utilizando el método de Park et al. (Ann. Neurol.
1988;24:543-551). De acuerdo con el procedimiento de
Park et al., las ratas macho adultas Sprague Dawley se anestesian
inicialmente con halotano 2% y a continuación por ventilación
mecánica con una mezcla de óxido nitroso-oxígeno
(70%:30%) que contiene halotano 0,5-1%. A
continuación se realiza una traqueotomía. El volumen sistólico del
ventilador se ajusta para mantener la tensión de dióxido de carbono
arterial a aproximadamente 35 mm de Hg y una oxigenación arterial
adecuada (PaO_{2}>90 mm de Hg). La temperatura corporal se
puede controlar mediante un termómetro rectal y los animales se
pueden mantener normotérmicos, si es necesario, mediante
calentamiento exterior. Los animales se someten a continuación a una
craniectomía subtemporal para exponer el tronco principal de la
arteria cerebral media izquierda (MCA) bajo un microscopio
quirúrgico y la arteria expuesta se ocluye con coagulación
microbipolar para generar lesiones isquémicas extensas en el córtex
cerebral y ganglios basales. Después de tres horas de oclusión de la
MCA, las ratas se someten a anestesia profunda con halotano 2% y se
realiza una toracotomía para infundir la solución salina
heparinizada en el ventrículo izquierdo. El efluyente se recoge
mediante una incisión de la aurícula derecha. Al lavado con
solución salina le sigue 200 ml de una solución de formaldehído 40%,
ácido acético glacial y una solución de metanol absoluto (FAM;
1:1:8, v/v/v), a continuación los animales se decapitan y la cabeza
se conserva en una solución fijadora durante 24 horas. El cerebro a
continuación se separa, se disecciona, se embebe en cera de parafina
y se secciona (aproximadamente 100 secciones de 0,2 mm por cerebro).
Las secciones se tiñen a continuación con
hematoxilina-eosina o con una combinación de violeta
de cresilo y azul Luxol y se examina con un microscopio óptico para
identificar y cuantificar el daño isquémico utilizando un analizador
de la imagen precalibrado. Los volúmenes y áreas isquémicas se
expresan en unidades absolutas (mm^{3} y mm^{2}) y como un
porcentaje de la región total examinada. El efecto de las
composiciones y métodos de esta invención para reducir el daño
cerebral isquémico inducido por la oclusión del MCA se aprecia en
base a una reducción del área o volumen del daño isquémico relativo
o absoluto en las secciones cerebrales procedentes de ratas en el
grupo de tratamiento en comparación con las secciones cerebrales
procedentes de ratas de un grupo control tratado con placebo.
Otros métodos que se podrían utilizar
opcionalmente para demostrar el beneficio de la invención para
reducir el daño cerebral isquémico incluyen aquellos descritos por
Nakayama et al. en Neurology
1988,38:1667-1673; Memezawa, et al. en Stroke
1992,23:552-559; Folbergrova, et al. en Proc.
Natl. Acad. Sci. 1995,92:5057-5059 y Gotti, et
al. en Brain Res. 1990,522:290-307.
El beneficio de los compuestos, composiciones y
métodos de esta invención para reducir el daño hepático isquémico se
puede demostrar, por Ejemplo, en mamíferos utilizando el método de
Yokoyama, et al. (Am. J. Physiol.
1990;258:G564-G570). De acuerdo con el procedimiento
de Yokoyama, et al., las ratas Sprague Dawley adultos macho
en ayuno se anestesian con pentobarbital (40 mg/kg i.p.), a
continuación los animales se traqueotomizan y se ventilan
mecánicamente con el aire de la sala. Se extirpa el hígado y se
colocan en una cámara mantenida a temperatura constante (37ºC), a
continuación se perfunde a través de la vena porta a presión
constante de 15 cm de H_{2}O con un tampón modificado sin
hemoglobina de Krebs-Henseleit (en mM: NaCl 118,
KCl 4,7, NaHCO_{3} 27, CaCl_{2} 2,5, MgSO_{4} 1,2,
KH_{2}PO_{4} 1,2, EDTA 0,05 y glucosa 11 mM, más 300 U de
heparina). El pH del perfundido se mantiene a 7,4 gaseando el tampón
con O_{2} 95% - CO_{2} 5%. Cada hígado se perfunde a una
velocidad de flujo de 20 ml/min en forma de pase único durante un
período lavado y equilibrio de 30 minutos (período preisquémico),
seguido de un período de 2 horas de isquemia global y a
continuación un período de 2 horas de reperfusión en condiciones
idénticas al período preisquémico. Se recogen alícuotas (20 ml) del
perfundido durante el período preisquémico, inmediatamente después
del período isquémico oclusivo y cada 30 minutos del período de
reperfusión de 2 horas. Las muestras de perfundido se ensayan para
determinar la existencia de enzimas hepatocelulares, por ejemplo, la
aspartato amino-transferasa (AST), la alanina
amino-transferasa (ALT) y la lactato deshidrogenasa
(LDH), las cuales se toman para reflejar cuantitativamente el grado
de daño en el tejido hepático isquémico durante el procedimiento.
Las actividades de la AST, ALT y LDH en el perfundido se pueden
determinar mediante varios métodos, por ejemplo, mediante el método
de reflectometría utilizando un analizador automático Kodak Ektachem
500 dado a conocer por Nakano et al. (Hepatology 1995;
22:539-545). El efecto de los compuestos,
composiciones y métodos de esta invención para la reducción del daño
hepático isquémico inducido por la oclusión se aprecia en base a una
reducción de la liberación de las enzimas hepatocelulares
inmediatamente después del período oclusivo y/o durante la
reperfusión postisquémica en los hígados perfundidos procedentes de
las ratas en el grupo de tratamiento en comparación con los hígados
perfundidos procedentes de ratas de un grupo de control tratado con
placebo.
Otros métodos y parámetros que se podrían
utilizar como alternativa para demostrar el beneficio de las
composiciones y métodos de esta invención para la reducción del daño
hepático isquémico incluye aquellos descritos por Nakano, et
al. (Hepatoloy 1995;22:539-545).
Mediante la inyección de 55 mg/kg de
estreptozocina i.v. en tampón citrato con pH 4,5 se obtienen ratas
Sprague-Dawley macho diabéticas. Se alimentan ad
libitum en condiciones controladas de alojamiento, temperatura y
luz. Después de cinco semanas de diabetes, las ratas se anestesian
con una sobredosis de pentobarbital y los tejidos se retiran
rápidamente y se analizan para determinar el sorbitol y la
fructosa.
Los niveles de sorbitol se analizan de acuerdo
con el método de Donald M. Eades et al., "Rapid Analysis of
Sorbitol, Galactitol, Mannitol and Myoinositol Mixtures From
Biological Sources", Journal of Chromatography,
490, 1-8, (1989).
Se mide enzimáticamente la fructosa en tejidos de
rata utilizando una modificación del método de Ameyama (Methods
in Enzimology, 89:20-29, 1982), en el
cual el ferricianuro se sustituye por resazurina, un tinte que se
reduce dando la resorufina altamente fluorescente. La cantidad de
resorufina fluorescente es estequiométrica con la cantidad de
fructosa oxidada por la fructosa deshidrogenasa. El ensayo contiene
extracto de nervio neutralizado con 0,1 ml de ácido perclórico 6%
en un volumen final de 1,5 ml. Después de la incubación durante 60
minutos a temperatura ambiente en una cubeta cerrada, la
fluorescencia de la muestra se determina para la excitación = 560
nm, emisión = 580 nm con ranuras de 5 mm cada una en un
espectrofotómetro de fluorescencia Perkin-Elmer
modelo 650-40. Las concentraciones de fructosa se
calculan por comparación con una serie de patrones de fructosa
conocidos.
Las tres diferentes isoenzimas de glucógeno
fosforilasa (GP) purificada, donde la glucógeno fosforilasa está en
el estado activado "a" (denominada como glucógeno fosforilasa a
o su abreviatura GPa) y denominadas aquí como glucógeno fosforilasa
hepática humana a (HLGPa), glucógeno fosforilasa de músculo humana a
(HMGPa) y glucógeno fosforilasa de cerebro humana a (HBGPa), se
pueden obtener mediante los siguientes procedimientos.
Los ADNc de la HLGP y HMGP se expresan a partir
del plásmido pKK233-2 (Pharmacia Biotech. Inc.,
Piscataway, New Jersey) en la cepa XL-1 Blue de
E. Coli (Stratagene Cloning Systems, LaJolla, CA). La cepa se
inocula en medio LB (constituido por 10 g de triptona, 5 g de
extracto de levadura, 5 g de NaCl y 1 ml de NaOH 1N por litro) más
100 mg/l de ampicilina, 100 mg/l de piridoxina y 600 mg/l de
MnCl_{2} y se hace crecer a 37ºC hasta una densidad celular de
DO_{550}=1,0. En este punto, las células se inducen con
isopropil-1-tio-\beta-D-galactósido
(IPTG) 1 mM. Tres horas después de la inducción las células se
cosechan por centrifugación y los sedimentos celulares se congelan
hasta -70ºC hasta que se necesiten para su purificación.
El ADNc de la HBGP se puede expresar mediante
varias metodologías, por ejemplo, mediante el método descrito por
Crerar, et al. (J. Biol. Chem.
270:13748-13756). El método descrito por Crerar
et al. (J. Biol. Chem. 270:13748-13756) para
la expresión de la HBGP es el siguiente: el ADNc de la HBPG se
puede expresar a partir del plásmido pTACTAC en la cepa 25A6 de
E. coli. La cepa se inocula en medio LB (constituido por 10 g
de triptona, 5 g de extracto de levadura, 5 g de NaCl y 1 ml de
NaOH 1N por litro) más 50 mg/l de ampicilina y se deja crecer
durante la noche, a continuación se resuspende en medio LB fresco
más 50 mg/l de ampicilina y se inocula de nuevo en un volumen 40X
de un medio LB/amp que contiene
isopropil-1-tio-\beta-D-
galactósido (IPTG) 250 \muM, piridoxina 0,5 mM y MgCl_{2} 3 mM y
se deja crecer a 22ºC durante 48-50 horas. Las
células se pueden cosechar a continuación por centrifugación y los
sedimentos celulares se congelan a -70ºC hasta que se necesiten
para su purificación.
El ADNc de la HLGP se expresa a partir del
plásmido pBlueBac III (Invitrogen Corp., San Diego, CA), el cual se
cotransfecta con ADN viral lineal BaculoGold (Pharmingen, San Diego,
CA) en células Sf9. El virus recombinante se purifica en placa a
continuación. Para la producción de la proteína, las células Sf9
crecidas en un medio sin suero se infectan con una multiplicidad de
infección (moi) de 0,5 y con una densidad celular de 2x10^{6}
células/ml. Después de un crecimiento durante 72 horas a 27ºC, las
células se centrifugan y los sedimentos celulares se congelan a
-70ºC hasta que se necesite para su purificación.
Las células de E. coli en los sedimentos
descritos anteriormente se resuspenden en
\beta-glicerofosfato 25 mM (pH 7,0) con DTT 0,2
mM, MgCl_{2} 1 mM, más los siguientes inhibidores de la
proteasa:
\vskip1.000000\baselineskip
| 0,7 \mug/ml | Pepstatina A |
| 0,5 \mug ml | Leupeptina |
| 0,2 mM | fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) y |
| 0,5 mM | EDTA, |
se lisan mediante pretratamiento
con 200 \mug/ml de lisozima y 3 \mug/ml de ADNasa seguido de
sonicación en lotes de 250 ml durante 5 x 1,5 minutos en hielo
utilizando un disgregador celular de ultrasonidos Branson modelo 450
(Branson Sonic Power Co., Danbury CT). Los lisados celulares de
E. coli se aclaran a continuación por centrifugación a 35.000
X g durante una hora seguido de filtración a través de filtros de
0,45 micras. La GP en la fracción soluble de los lisados (se estima
que es menor que el 1% de la proteína total) se purifica
controlando la actividad enzimática (como se ha descrito en la
sección Ensayo de Actividad de la Gpa, más adelante) tras
una serie de pasos cromatográficos detallados a
continuación.
Este paso está basado en el método de Luong et
al (Luong et al. Journal of Chromatography (1992) 584,
77-84). Se cargan 500 ml de la fracción soluble
filtrada de los lisados celulares (preparados a partir de
aproximadamente 160-250 g de sedimento celular
original) en una columna de 130 ml de IMAC con sefarosa quelante
(Pharmacia LKB Biotechnology, Piscataway, New Jersey), la cual se
ha cargado con CuCl_{2} 50 mM y
\beta-glicerofosfato 25 mM, NaCl 250 mM e
imidazol 1 mM en tampón de equilibrade a pH 7. La columna se lava
con tampón de equilibrado hasta que la A_{280} vuelve a la línea
base. La muestra se eluye a continuación de la columna con el mismo
tampón que contiene imidazol 100 mM para eliminar la GP unida y
otras proteínas unidas. Las fracciones que contienen la actividad
GP se reúnen (aproximadamente 600 ml) y se añaden ácido
etilendiaminotetracético (EDTA), DL-ditiotreitol
(DTT), fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF), leupeptina y
pepstatina A para obtener unas concentraciones de 0,3 mM, 0,2 mM,
0,2 mM, 0,5 \mug/ml y 0,7 \mug/mL respectivamente. La GP
reunida se desala en una columna Sephadex G-25
(Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri) equilibrada con
Tris-HCl 25 mM (pH 7,3), tampón DTT 3 mM (tampón A)
para eliminar el imidazol y se conserva sobre hielo hasta el
segundo paso cromatográfico.
La muestra de GP reunida desalada
(aproximadamente 600 ml) se mezcla a continuación con 70 ml de
5'-AMP Sefarosa (Pharmacia LKB Biotechnology,
Piscataway, New Jersey), la cual se equilibra con Tampón A (véase
anteriormente). Esta mezcla se agita levemente durante una hora a
22ºC y a continuación se empaqueta en una columna y se lava con
tampón A hasta que la A_{280} vuelve a la línea base. La GP y
otras proteínas se eluyen de la columna con
Tris-HCl 25 mM, DTT 0,2 mM y
adenosin-5'-monofosfato (AMP) 10 mM
a pH 7,3 (tampón B). Las fracciones que contienen GP se reúnen
después de la identificación mediante la determinación de la
actividad enzimática (descrita más abajo) y visualización de la
M_{r} de la banda de proteína de GP de aproximadamente 97 Kdal
mediante electroforesis en gel de poliacrilamida con dodecil
sulfato sódico (SDS-PAGE) seguido de tinción con
plata (2D-silver Stain II "Daiichi Estuche",
Daiichi Pure Chemicals Co., LTD., Tokyo, Japan) y se reúnen a
continuación. La GP reunida se dializa en
\beta-glicerofosfato 25 mM, DTT 0,2 mM, EDTA 0,3
mM, NaCl 200 mM, tampón pH 7,0 (Tampón C) y se conserva en hielo
hasta su uso.
Antes de usar la enzima GP, la enzima se
convierte de la forma inactiva como se expresa en la cepa
XL-1 Blue de E. coli (llamada GPb) (Stragene
Cloning Systems, La Jolla, California) a la forma activa (llamada
GPa) mediante el procedimiento descrito en la Sección (A)
Activación de la GP posterior.
Las células Sf9 en los sedimentos descritos
anteriormente se resuspenden en
\beta-glicerofosfato 25 mM (pH 7,0) con DTT 0,2
mM, MgCl_{2} 1 mM, más los siguientes inhibidores de la
proteasa:
| 0,7 \mug/ml | Pepstatina A |
| 0,5 \mug/ml | Leupeptina |
| 0,2 mM | fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) y |
| 0,5 mM | EDTA, |
se lisan mediante pretratamiento
con 3 \mug/ml de ADNasa seguido de sonicación en lotes durante 3 x
1 minutos en hielo utilizando un disgregador celular de ultrasonidos
Branson modelo 450 (Branson Sonic Power Co., Danbury CT). Los
lisados de células Sf9 se aclaran a continuación por centrifugación
a 35.000 X g durante una hora seguido de filtración a través de
filtros de 0,45 micras. La GP en la fracción soluble de los lisados
(se estima que es menor del 1,5% de la proteína total) se purifica
controlando la actividad enzimática (como se ha descrito en la
sección Ensayo de Actividad de la Gpa, más adelante) tras
una serie de pasos cromatográficos detallados a
continuación.
\newpage
La cromatografía de afinidad con metal
inmovilizado se realiza como se ha descrito en la sección anterior.
La GP reunida y desalada se conserva a continuación en hielo hasta
su procesamiento posterior.
Antes de la cromatografía, la fracción de la
enzima inactiva como se expresa en las células Sf9 (llamada GPb) se
convierte en la forma activa (llamada GPa) mediante el
procedimiento descrito en la Sección (A) Activación de la GP
posterior.
Después de la activación de la GPb purificada por
IMAC en GPa mediante reacción con la fosforilasa quinasa
inmovilizada, las fracciones reunidas de GPa se dializan frente a
Tris-HCl 25 mM, pH 7,5 que contiene DTT 0,5 mM,
EDTA 0,2 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) 1,0 mM, 1,0
\mug/ml de leupeptina A y 1,0 \mug/ml de pepstatina A. La
muestra se carga a continuación en una columna de cromatografía de
intercambio aniónico MonoQ (Pharmacia Biotech. Inc., Piscataway,
New Jersey). La columna se lava con un tampón de equilibrado hasta
que la A_{280} vuelve a la línea base. Después la muestra se
eluye de la columna con un gradiente lineal de NaCl
0-0,25 M para eliminar la GP unida y otras
proteínas unidas. Las fracciones que contienen GP eluyen en un
intervalo de NaCl entre 0,1 y 0,2 M, como se detecta por control
del eluyente para un pico de la proteína con una absorbancia a
A_{280}. La proteína GP se identifica a continuación visualizando
el M_{r} de la banda de proteína de GP de aproximadamente 97 Kdal
mediante electroforesis en gel de poliacrilamida con dodecil
sulfato sódico (SDS-PAGE) seguido de tinción con
plata (2D-silver Stain II "Daiichi Estuche",
Daiichi Pure Chemicals Co., LTD., Tokyo, Japan) y se reúnen a
continuación. La GP reunida se dializa en ácido
N,N-bis[2-hidroxietil]-2-aminoetanosulfónico
25 mM, DTT 1,0 mM, EDTA 0,5 mM, NaCl 5 mM, tampón pH 6,8 (Tampón C)
y se conserva en hielo hasta su uso.
A) Activación de la GP: Conversión de GPb
en Gpa.
Antes de la determinación de la actividad
enzimática de la GP, la enzima se convierte de la forma inactiva
como se expresa en la cepa XL-1 Blue de E.
coli (llamada GPb) (Stragene Cloning Systems, La Jolla,
California) la forma activa (llamada GPa) mediante fosforilación de
la GP utilizando fosforilasa quinasa de la forma siguiente. La
fracción de enzima inactiva como se expresa en las células Sf9
(llamada GPb) también se convierte en la forma activa (llamada GPa)
mediante el siguiente procedimiento.
La fosforilasa quinasa (Sigma Chemical Company,
St. Louis, MO) se inmoviliza sobre un gel Affi 10 (BioRad Corp.,
Melvile, NY) siguiendo las instrucciones del fabricante. En resumen,
la enzima fosforilasa quinasa (10 mg) se incuba con perlas de gel
Affi lavadas (1 ml) en 2,5 ml de HEPES 100 mM y CaCl_{2} 80 mM a
pH 7,4 durante 4 horas a 4ºC. Las perlas de gel Affi se lavan a
continuación una vez con el mismo tampón antes de bloquear con HEPES
50 mM y éster metílico de glicina 1M a pH 8,0 durante una hora a
temperatura ambiente. El tampón de bloqueo se elimina y se
sustituye con HEPES 50 mM (pH 7,4),
\beta-mercaptoetanol 1 mM y NaN_{3} 0,2% para su
conservación. Antes de su uso para convertir la GPb en GPa, las
perlas de fosforilasa quinasa inmovilizadas en el gel Affi se
equilibran lavando en el tampón utilizado para realizar la reacción
de la quinasa, constituido por
\beta-glicerofosfato 25 mM, DTT 0,3 mM y EDTA 0,3
mM a pH 7,8 (tampón de ensayo de quinasa).
La GPb parcialmente purificada inactiva obtenida
a partir de la cromatografía en
5'-AMP-Sefarosa anterior (a partir
de E. coli) o la mezcla de Gpa y GPb obtenida a partir de la
IMAC anterior (a partir de las células Sf9) se diluye 1:10 con el
tampón de ensayo de quinasa y a continuación se mezcla con la enzima
fosforilasa quinasa anteriormente mencionada inmovilizada sobre las
perlas de gel Affi. Se añade NATP hasta 5 mM y MgCl_{2} hasta 6
mM. La mezcla resultante se mezcla suavemente a 25ºC durante 30 a 60
minutos. La muestra se retira de las perlas y se estima el
porcentaje de activación de la GPb por conversión en la GPa
determinando la actividad de la enzima GP en presencia y en ausencia
de AMP 3,3 mM. El porcentaje de actividad de la enzima GP total
debido a la actividad de la enzima GPa (independiente de AMP) se
calcula de la siguiente forma:
% de HLGPa
total = \frac{\text{actividad HLGP – AMP}}{\text{actividad HLGP +
AMP}}
Como alternativa, la conversión de la GPb en la
GPa se puede controlar por focalización isoeléctrica, basada en el
desplazamiento de la movilidad electroforética que se puede apreciar
después de la conversión de la GPb en GPa. Las muestras de GP se
analizan por focalización isoeléctrica (IEF) utilizando el Sistema
Pharmacia PfastGel (Pharmacia Biotech. Inc., Piscataway, New Jersey)
utilizando geles prefundidos (intervalo pl 4-6,5) y
el método recomendado por el fabricante. Las bandas de GPa y GPb
resueltas se visualizan a continuación sobre los geles con tinción
de plata (2D-silver Stain II "Daiichi Estuche",
Daiichi Pure Chemicals Co., LTD., Tokyo, Japón). La identificación
de la GPa y la GPb se hace por comparación con los estándares de GPa
y GPb obtenidos de E. coli que corren en paralelo sobre los
mismos geles que las muestras experimentales.
Las actividades de tratamiento/prevención de la
enfermedad/trastorno descritas en la presente de los compuestos
inhibidores de la glucógeno fosforilasa de esta invención se pueden
determinar indirectamente mediante la valoración del efecto de los
compuestos de esta invención sobre la actividad de la forma activada
de la glucógeno fosforilasa (GPa) mediante uno de dos métodos; la
actividad de la glucógeno fosforilasa se mide en dirección
progresiva por control de la producción de
glucosa-1-fosfato a partir de
glucógeno o siguiendo la reacción inversa, midiendo la síntesis de
glucógeno a partir de la
glucosa-1-fosfato mediante la
liberación de fosfato inorgánico. Todas las reacciones se pueden
realizar por triplicado en placas de microvaloración de 96 pocillos
y midiendo el cambio en la absorbancia debido a la formación del
producto de reacción a la longitud de onda especificada
posteriormente en un lector MCC/340 MKII Elisa (Lab Systems,
Finlandia), conectado a un apilador de microplacas Titertech (ICN
Biomedical Co, Huntsville, Alabama).
Para medir la actividad de la enzima GPa en la
dirección progresiva, la producción de
glucosa-1-fosfato a partir de
glucógeno se controla mediante el método general acoplado
multienzimático de Pesce et al. [Pesce, M.A., Bodourian,
S.H., Harris, R.C. and Nicholson, J.F. (1977) Clinical Chemistry 23,
1711-1717] modificado de la siguiente forma: entre 1
y 100 \mug de GPa, 10 unidades de fosfoglucomutasa y 15 unidades
de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
(Boehringer Mannheim Biochemicals, Indianapolis, IN) se diluye hasta
1 ml en Tampón A (descrito seguidamente). El tampón A tiene un pH
de 7,2 y contiene HEPES 50 mM, KCl 100 mM, ácido
etilenglicoltetracético (EGTA), MgCl_{2} 2,5 mM, KH_{2}PO_{4}
3,5 mM y ditiotreitol 0,5 mM. 20 \mul de esta solución madre se
añaden a 80 \mul de tampón A que contiene 0,47 mg/ml de
glucógeno, glucosa 9,4 mM, 0,63 mM de la forma oxidada del
nicotinamido-adenín-dinucleótido
fosfato (NADP+). Los compuestos a ensayar se añaden como 5 \mul
de solución en dimetilsulfóxido (DMSO) al 14% antes de la adición
de las enzimas. El porcentaje basal de la actividad de la enzima GPa
en ausencia de inhibidores se determina añadiendo 5 \mul de DMSO
al 14% y se obtiene un porcentaje de inhibición total de la
actividad de la enzima GPa añadiendo 20 \mul de 50 mM de la
sustancia de ensayo control positiva, la cafeína. La reacción se
sigue a temperatura ambiente midiendo la conversión del NADP+
oxidado en el NADPH reducido a 340 nm.
Para medir la actividad de la enzima GPa en la
dirección inversa, la conversión de la
glucosa-1-fosfato en glucógeno más
fosfato inorgánico se mide mediante el método general descrito por
Engers et al. [Engers, H.D., Shechosky, S. and Madsen, N.B.
(1970) Can. J. Biochem. 48, 746-754] modificado de
la siguiente manera: de 1 a 100 \mug de GPa se diluye hasta 1 ml
en tampón B (descrito en la presente seguidamente). El tampón B
tiene un pH de 7,2 y contiene HEPES 50 mM, KCl 100 mM, EGTA 2,5 mM,
MgCl_{2} 2,5 mM y ditiotreitol 0,5 mM. 20 \mul de esta solución
madre se añaden a 80 \mul de tampón B con 1,25 mg/ml de
glucógeno, glucosa 9,4 mM, 0,63 mM de
glucosa-1-fosfato. Los compuestos a
ensayar se añaden como 5 \mul de solución en DMSO al 14% antes de
la adición de la enzima. El porcentaje basal de la actividad de la
enzima GPa en ausencia de inhibidores añadidos se determina
añadiendo 5 \mul de DMSO al 14% y se obtiene un porcentaje de
inhibición total de la actividad de la enzima GPa añadiendo 20
\mul de 50 mM de cafeína. Esta mezcla se incuba a temperatura
ambiente durante 1 hora y el fosfato inorgánico liberado de la
glucosa-1-fosfato se mide mediante
el método general de Lanzetta et al. [Lanzetta, P.A.,
Alvarez, L.J., Reinach, P.S. and Candia, O.A. (1979) Anal. Biochem.
100, 95-97] modificado de la siguiente forma: 150
\mul de 10 mg/ml de molibdato amónico, 0,38 mg/ml de verde
malaquita en HCl 1N se añade a 100 \mul de la mezcla de la
enzima. Después de una incubación de 20 minutos a temperatura
ambiente, la absorbancia se mide a 620 nm.
Los ensayos anteriores llevados a cabo con un
intervalo de concentraciones del compuesto de ensayo permiten la
determinación de un valor CI_{50} (concentración del compuesto de
ensayo requerido para una inhibición del 50%) para la inhibición
in vitro de la actividad de la enzima GPa por el compuesto
de ensayo.
La administración de los compuestos de esta
invención puede ser mediante cualquier método que suministre un
compuesto de esta invención preferentemente al tejido deseado (por
ejemplo, tejido hepático y/o cardíaco). Estos modelos incluyen la
vía oral, parenteral, intraduodenal, etc. Generalmente, los
compuestos de la presente invención se administran en dosis únicas
(por ejemplo, una vez al día) o en dosis múltiples o por infusión
constante.
Los compuestos de esta invención son útiles, por
ejemplo, para la reducción o minimización del daño ejercido
directamente sobre cualquier tejido que pueda ser susceptible de
lesión por isquemia/reperfusión (por ejemplo, cardíaco, cerebral,
pulmonar, renal, hepático, intestinal, de músculo esquelético,
retiniano) como el resultado de un episodio isquémico (por ejemplo,
infarto de miocardio). Por consiguiente, el compuesto activo se
utiliza habitualmente profilácticamente para evitar, es decir
(anticipadamente o profilácticamente) para atenuar o detener el
daño en el tejido (por ejemplo, tejido miocárdico) en pacientes con
riesgo de isquemia (por ejemplo, isquemia miocárdica).
Generalmente, los compuestos de esta invención se
administran por vía oral o parenteral (por ejemplo, intravenosa,
intramuscular, subcutánea o intramedular). La administración tópica
puede también estar indicada, por Ejemplo, cuando el paciente sufre
trastornos gastrointestinales o siempre que la medicación se aplique
mejor a la superficie de un tejido u órgano según determine por el
médico al cargo.
La cantidad y el intervalo de administración de
los compuestos dependerán por lo tanto del sujeto a ser tratado, de
la severidad de la aflicción, de la manera de administración y del
dictamen del médico. Así, debido a la variabilidad que existe entre
los pacientes, las dosificaciones dadas posteriormente son una guía,
pudiendo el médico titular las dosis del fármaco para conseguir el
tratamiento que el médico considere apropiado para el paciente.
Considerando el grado del tratamiento deseado, el médico debe tener
en consideración varios factores, tales como la edad del paciente,
la existencia de una enfermedad anterior, así como de la existencia
de otras enfermedades (por Ejemplo, una enfermedad
cardiovascular).
Así, por ejemplo, en un modo de administración
los compuestos de esta invención se pueden administrar justo antes
de la cirugía (por ejemplo, en las veinticuatro horas antes de la
cirugía, por ejemplo, cirugía cardiaca) durante o posteriormente a
la cirugía (por ejemplo, en las veinticuatro horas después de la
cirugía) cuando exista riesgo de isquemia miocárdica. Los
compuestos de esta invención también se pueden administrar de forma
diaria crónica.
Una cantidad de los compuestos de esta invención
se usa de forma que sea eficaz para la protección isquémica. Una
dosificación preferida está aproximadamente entre 0,001 y 100
mg/kg/día del compuesto de esta invención. Una dosificación
especialmente preferida está entre aproximadamente 0,01 y 50
mg/kg/día del compuesto de esta invención.
Los compuestos de la presente invención se
administran generalmente en forma de una composición farmacéutica
que contiene al menos uno de los compuestos de esta invención junto
con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Así, los
compuestos de esta invención se pueden administrar individualmente o
conjuntamente en cualquier forma de dosificación oral, parenteral,
rectal o transdérmica convencional.
Para la administración oral, una composición
farmacéutica puede estar en forma de soluciones, suspensiones,
comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos y similares. Los comprimidos
que contienen varios excipientes, como citrato sódico, carbonato
cálcico y fosfato cálcico se emplean junto con diversos
disgregantes, como almidón, preferentemente almidón de patata o de
tapioca y determinados silicatos complejos, junto con agentes
aglutinantes como la polivinilpirrolidona, la sacarosa, la gelatina
y la goma arábiga. Adicionalmente, los agentes lubricantes, tales
como el estearato de magnesio, el lauril sulfato sódico y el talco,
son muy útiles para la fabricación de comprimidos. También se
utilizan composiciones sólidas de tipo similar relleno en las
cápsulas de gelatina blandas y duras; en este sentido, los
materiales preferidos también incluyen lactosa o azúcar de leche,
así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando lo que
se desea son suspensiones acuosas y/o elixires para administración
oral, los compuestos de esta invención se pueden combinar con
diversos agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes
colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, así
como diluyentes como el agua, el etanol, el propilenglicol, la
glicerina y diversas combinaciones de los mismos.
Para la administración parenteral se pueden
emplear por ejemplo soluciones en aceite de sésamo o aceite de
cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como las soluciones
acuosas estériles de las correspondientes sales solubles en agua.
Dichas soluciones acuosas pueden tamponarse apropiadamente en caso
necesario, y el diluyente líquido debe hacerse primero isotónico con
suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son
especialmente apropiadas para inyección intravenosa, intramuscular,
subcutánea e intraperitoneal. En este sentido, los medios acuosos
estériles empleados se pueden obtener todos ellos fácilmente
mediante técnicas normalizadas bien conocidas por aquellos expertos
en la técnica.
Para la administración transdérmica (por ejemplo,
tópica), se preparan soluciones estériles diluidas, acuosas o
parcialmente acuosas (habitualmente en una concentración de
aproximadamente 0,1% a 5%), y por otro lado, similares a las
soluciones anteriores para uso parenteral.
Los métodos de preparación de diversas
composiciones farmacéuticas con una determinada cantidad de
ingrediente activo son conocidos o bien, serán evidentes a la luz
de esta descripción para aquellos expertos en la técnica. Véase
Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company,
Easter, Pa., 15th Edition (1975) para ejemplos de métodos de
preparación de composiciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
invención pueden contener entre 0,0001% y 95% del
compuesto(s) de esta invención. En cualquier caso, la
composición de la formulación a administrar contendrá una cantidad
de un compuesto(s) de esta invención en una cantidad eficaz
para tratar la enfermedad/trastorno del sujeto a tratar.
Los dos compuestos diferentes de esta combinación
de esta invención se pueden coadministrar simultáneamente o
secuencialmente en cualquier orden, o como una única composición
farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula I y un inhibidor
de la aldosa reductasa como se ha descrito anteriormente o un
inhibidor de la glucógeno fosforilasa como se ha descrito
anteriormente o un agente cardiovascular.
Ya que la presente invención tiene un aspecto
relacionado con el tratamiento de las enfermedades/trastornos
descritos en la presente con una combinación de ingredientes
activos, los cuales se pueden administrar separadamente, la
invención también se refiere a la combinación de las composiciones
farmacéuticas individuales en forma de estuche. El estuche contiene
dos composiciones farmacéuticas individuales: un compuesto de
Fórmula I, un profármaco del mismo o una sal de dicho compuesto o de
dicho profármaco y un segundo compuesto, como se ha descrito
anteriormente. El estuche contiene los medios para contener las
composiciones individuales, tales como un envase, una botella
dividida o un envase de papel de aluminio dividido. Típicamente, el
estuche contiene las instrucciones para la administración de los
componentes individuales. La forma de estuche es particularmente
ventajosa cuando se prefiere administrar los compuestos individuales
en formas de dosificación diferentes (por ejemplo, oral y
parenteral), con intervalos de dosificación diferentes o cuando el
médico que los receta desee una titulación de los componentes
individuales de la combinación.
Un ejemplo de un estuche de este tipo es el
llamado envase blíster. Los envases blíster son bien conocidos en la
industria de envasado y son ampliamente usados para el envasado de
las formas de dosificación unitarias farmacéuticas (comprimidos,
cápsulas y similares). Los envases blíster consisten generalmente en
una lámina de material relativamente rígido cubierto preferentemente
con una cubierta de un material plástico transparente. Durante el
proceso de envasado, se perforan unas cavidades en la cubierta
plástica. Las cavidades tienen el tamaño y la forma de los
comprimidos o de las cápsulas a envasar. A continuación, los
comprimidos o cápsulas se colocan en las cavidades y la lámina de
material relativamente rígido se sella con la cubierta de plástico
por el lado de la cubierta opuesta a la dirección en la cual se
formaron las cavidades. De esta forma, los comprimidos o las
cápsulas quedan sellados en las cavidades entre la cubierta de
plástico y la lámina. Preferentemente, la resistencia de la lámina
es tal que los comprimidos o las cápsulas se pueden extraer del
envase blíster aplicando manualmente una presión sobre las
cavidades, de forma que se produce una abertura en la lámina en el
lugar de la cavidad. El comprimido o la cápsula se pueden extraer a
continuación a través de dicha abertura.
Podría desearse incluir un recordatorio en el
estuche, por ejemplo, en forma de números cerca de los comprimidos o
cápsulas, de forma que los números se correspondan con los días del
régimen en los cuales los comprimidos o las cápsulas así
especificadas deban ser ingeridas. Otro ejemplo de un recordatorio
de este tipo es un calendario impreso sobre el cartón, por ejemplo
de la forma siguiente, "Primera semana, lunes, martes... etc...
Segunda semana, lunes, martes..." etc. Otras variaciones de
recordatorios serán fácilmente evidentes. Una "dosis diaria"
puede ser un comprimido o una cápsula única o varias píldoras o
cápsulas para tomar en un día dado. También una dosis diaria de un
compuesto de Fórmula I puede consistir en un comprimido o cápsula,
mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir
en varios comprimidos o cápsulas y viceversa. El recordatorio
debería reflejar este
aspecto.
aspecto.
En otra realización específica de la invención,
se proporciona un dispensador diseñado para dispensar las dosis
diarias, una cada vez en el orden de su uso previsto.
Preferentemente, el dispensador está equipado con un recordatorio
para facilitar el cumplimiento con el régimen. Un ejemplo de un
recordatorio de este tipo es un contador mecánico que indica el
número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de un
recordatorio de este tipo es una microchip de memoria que funciona
con pilas, acoplado a un visualizador de cristal líquido, o una
señal recordatoria audible, la cual, por ejemplo lee la fecha de la
última dosis diaria tomada y/o recuerda cuando se debe tomar la
siguiente
dosis.
dosis.
Los compuestos de esta invención se administrarán
en una formulación conveniente. Los siguientes ejemplos de
formulación sólo son ilustrativos y no se pretende que limiten el
alcance de la presente invención.
En las formulaciones siguientes, "ingrediente
activo" indica un compuesto o compuestos de esta invención.
Formulación
1
Se prepararon cápsulas de gelatina duras
utilizando lo siguiente:
Una formulación en comprimidos se prepara
utilizando los ingredientes siguientes:
\newpage
Formulación
2
Los componentes se combinan y se comprimen para
formar los comprimidos.
Como alternativa, se preparan comprimidos que
contienen 0,25-100 mg de ingredientes activos como
sigue:
Formulación
3
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa
se pasan a través de un tamiz de malla Nº 45 U.S. y se mezclan
minuciosamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con
los polvos resultantes, los cuales se pasan a través de un tamiz de
malla Nº 14 U.S. Los gránulos así producidos se secan a 50º - 60ºC y
se pasan a través de un tamiz de malla Nº 18 U.S. El almidón
carboximetil sódico, el estearato de magnesio y el talco,
previamente pasados a través de un tamiz Nº 60 U.S., se añaden a
los gránulos los cuales, después de mezclar, se comprimen en una
máquina de comprimidos para dar los comprimidos.
Las suspensiones que contienen
0,25-100 mg de ingrediente activo por 5 ml de dosis
se preparan tal como sigue:
Formulación
4
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz de malla Nº 45 U.S. y se mezcla con la carboximetil celulosa
sódica y el sirope para formar una pasta sin grumos. La solución de
ácido benzoico, el aromatizante y el colorante se diluyen con algo
de agua y se añade con agitación. Se añade a continuación agua
suficiente como para producir el volumen requerido. Se prepara una
solución de aerosol que contiene los siguientes ingredientes:
Formulación
5
El ingrediente activo se mezcla con el etanol y
la mezcla se añade a una porción del propelente 22, se enfría a
30ºC, y se transfiere a un dispositivo de llenado. La cantidad
requerida se introduce en un recipiente de acero inoxidable y se
diluye con el resto de propelente. Se fijan a continuación las
unidades de válvulas al recipiente.
Los supositorios se preparan como sigue:
Formulación
6
El ingrediente activo se pasa a través de un
tamiz de malla Nº 60 U.S. y se suspende en los glicéridos de ácidos
grasos saturados fundidos previamente con el mínimo calor necesario.
La mezcla se vierte a continuación en un molde de supositorio de
capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar.
Una formulación intravenosa se prepara tal como
sigue:
Formulación
7
La solución de los anteriores ingredientes se
administra intravenosamente a un paciente.
El ingrediente activo anterior también puede ser
una combinación de agentes.
Los espectros de RMN se registraron en un
espectrómetro Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto,
California) un espectrómetro Bruker AM-300
AM-300 (Bruker Co., Billerica, Massachusetts) o una
unidad Varian 400 aproximadamente a 23ºC a 300 o 400 MHz para el
protón. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por
millón campo abajo del trimetilsilano. las formas de los picos se
denominan como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q,
cuadruplete; m, multiplete; sa= singlete ancho. Las resonancias
denominadas como intercambiables no aparecieron en un experimento
separado de RMN donde la muestra se agitó con varias gotas de
D_{2}O en el mismo disolvente. Los espectros de masas de
ionización química a presión atmosférica (APCIMS) se obtuvieron en
un Espectrómetro Fisons Platform II. Los espectros de masas de
ionización química (CIMS) se obtuvieron en un instrumento
Hewlett-Packard 5989
(Hewlett-Packard Co., Palo Alto, California)
(ionización de amoniaco, PBMS). Donde se describen la intensidad de
los iones que contienen cloruro o bromuro se observó la relación de
intensidad esperada (aproximadamente 3:1 para iones que contienen
^{35}Cl/^{37}Cl y 1:1 para iones que contienen
^{79}Br/^{81}Br) y M se basa en ^{35}Cl y ^{79}Br. En
algunos casos solamente se dan los picos ^{1}H RMN y APCIMS
representativos.
La cromatografía en columna se realizó bien con
Baker Silica Gel (40 \mum) (J.T., Baker. Phillipsburg, N.J.) o
Silica Gel 60 (EM Sciences, Gibbstown, N.J.) en columnas de vidrio
o en columnas Flash 40™ o Flash 12™ (Biotage) (Charlottesville, VA)
bajo presión reducida de nitrógeno. La Cromatografía Radial se
llevó a cabo utilizando un Chromatron, (Harrison Research) (Palo
Alto, CA). A menos que se especifique otra cosa, los reactivos se
utilizaron tal como se obtienen de las fuentes comerciales.
Dimetilformamida, 2-propanol, tetrahidrofurano, y
diclorometano utilizados como disolventes de reacción fueron de
grado anhidro, suministrados por Aldrich Chemical Company
(Milwaukee, Wisconsin). Los microanálisis se llevaron a cabo por el
Schwarzkopf Microanalytical Laboratory, Woodside, NY. Los términos
"concentrado" y "coevaporado" se refieren a la eliminación
del disolvente con una trompa de agua o un evaporador rotatorio con
un baño de temperatura de menos de 50ºC. Las reacciones realizadas a
"0-20ºC" o "0-25ºC" se
realizaron con un enfriamiento inicial del vaso en un baño de hielo
aislado que se dejó calentar a temperatura ambiente durante varias
horas. La abreviatura "min" y "h" significan
"minutos" y "horas", respectivamente.
La referencia a la sal clorhidrato en los
ejemplos nombrados a continuación incluye mono o di sales según sea
apropiado en el ejemplo particular.
Se disolvieron acetoacetanilida (25,0 g, 0,14
moles) y nitrito sódico (12,65 g, 0,18 moles) en una solución acuosa
de hidróxido sódico (140 ml, 1 N) y la solución resultante se añadió
gota a gota durante 20 min a una solución acuosa de ácido sulfúrico
(120 ml de H_{2}SO_{4} conc. en 950 ml de agua) enfriada en un
baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min,
a continuación se filtró el precipitado y se lavó con agua dando
2-hidroxiiminoacetanilida (22,64 g, 78% de
rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
Se añadió metóxido sódico (0,89 g, 0,017 mmoles)
a una solución de clorhidrato de metoxifenilhidrazina (2,89 g,
0,016 moles) en 10 ml de etanol y después de 5 min se filtró la
mezcla y el filtrado se añadió a una solución caliente de
2-hidroxiiminoacetoacetanilida (3,25 g, 0,0158
moles) en 5 ml de etanol. La solución resultante se calentó
brevemente a reflujo, a continuación se dejó enfriar a temperatura
ambiente, con lo que se formó un precipitado. El precipitado se
filtró y se lavó con hexano/acetato de etilo 2:1 dando anilida del
ácido
2-hidroxiimino-3-(4-metoxifenil)hidrazonobutanoico
como un sólido amarillo (3,16 g, 61% de rendimiento).
Se añadió anilida del ácido
2-hidroxiimino-3-(4-metoxifenil)hidrazonobutanoico
(3,16 g, 0,01 moles) durante un período de 2 min. a una solución a
reflujo de hidróxido potásico (3,2 g, 0,05 moles) en 12 ml de
2-etoxietanol. La mezcla de reacción se sometió a
reflujo durante 15 minutos, a continuación se enfrió a temperatura
ambiente. El precipitado que se formó, se filtró y se lavó con éter
dietílico. El sólido se disolvió en 15 ml de agua y la solución
resultante se acidificó con ácido clorhídrico acuoso diluido. La
solución acuosa se extrajo con 3 x 20 ml de acetato de etilo y los
extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con 40 ml de
agua y 40 ml de salmuera, se secó (sulfato sódico anhidro) y se
concentró a vacío dando el compuesto del título (0,84 g)
como un sólido rojizo. Mediante un tratamiento similar de los
sólidos formados en el filtrado a partir del lavado con éter, se
obtuvieron 0,805 g adicionales del producto (rinde 1,65 g totales,
73% de rendimiento).
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 2,58 (s, 3H);
3,83 (s, 3H); 6,9-7,0 (m, 2H); 7,74 (d, 1H); 7,99
(d, 1H).
Los compuestos del título de los ejemplos
3B-3T se prepararon utilizando procedimientos
análogos al que se ha utilizado en el ejemplo 3A.
67% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 2,56 (s, 3H); 7,67 (m, 1H); 7,89-7,99 (m,
2H); 8,2 (d,1H); 8,55 (d, 1 H); (9,01, s, 1H).
31% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 2,57 (s, 3H); 7,85 (t, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,17 (d, 1H);
8,34 (d, 1H); 8,63 (d, 1H); 9,48 (s, 1H).
24% de rendimiento
^{1}H RMN (400 MHz, CD3OD) \delta 2,63 (s,
3H), 7,64 (dd, J= 4,4, 8, 1H), 7,76 (t, J= 7,8, 1H), 8,00 (dd, J=
1,4, 7,4, 1H), 8,18 (dd, J= 1,2, 8,4, 1H), 8,50 (dd, J= 1,6, 8,4,
1H), 8,88 (dd, J= 1,6, 4, 1H).
APCIMS 253
[M-11]^{-}.
Ejemplo de referencia
6A
Se disolvió clorhidrato de guanidina (5,29 g,
55,3 mmoles) en 30 ml de metanol anhidro y a continuación se trató
con metóxido sódico (3,04 g, 56,2 mmoles), añadido en una porción a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno
durante 1 hora, a continuación se filtró bajo atmósfera de
nitrógeno. Los sólidos se lavaron con metanol anhidro (3 x 15 ml) y
el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se añadió benceno
anhidro (60 ml) al residuo, la mezcla se reconcentró a vacío
y la base libre de guanidina resultante se secó bajo alto vacío.
El residuo se resuspendió en una mezcla de 10 ml de THF anhidro y
10 ml de DMF anhidra y la mezcla resultante se utilizó en el
siguiente paso.
Se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno,
durante 2 h, una solución de ácido
5-metil-2-(2-metoxifenil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
(2,15 g, 9,2 mmoles) y carbonildiimidazol (1,64 g, 10 mmoles) en 30
ml de DMF. La mezcla resultante se añadió a la mezcla de guanidina
en THF y DMF preparada previamente y la mezcla de reacción se agitó
durante la noche bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se vertió entonces en 200 ml de agua fría y la mezcla
acuosa se extrajo con 10 x 70 ml de acetato de etilo. Los extractos
orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron
a vacío hasta un sólido anaranjado (1,83 g). El producto en
bruto se trituró con éter dietílico dando 0,59 g de la base libre
correspondiente al compuesto del título. El compuesto del título se
preparó disolviendo la base libre en 40 ml de metanol y burbujeando
cloruro de hidrógeno gas en exceso en la solución. Después de
agitar durante varias horas el precipitado resultante se filtró y se
lavó con éter dietílico dando el compuesto del título como un
sólido tostado (0,5 g, 17% de rendimiento).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 2,54 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 7,14 (t, 1H); 7,32 (d, 1H);
7,52-7,7 (m, 3H); 8,45 (s, 2H); 8,66 (s, 2H); 11,37
(s, 1H).
Los compuestos del título de los ejemplos
6B-6V se prepararon de acuerdo con procedimientos
análogos a los descritos en el ejemplo 6A.
67% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 2,62 (s, 3H); 7,79 (m 1H); 8,02 (m, 1H); 8,17 (d, 1H);
8,32 (d, 1H); 8,69 (sa, 4H); 8,92 (d, 1H); 9,12 (s, 1H); 11,7 (s,
1H).
52% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-_{6})
\delta 2,63 (s, 3H); 8,01 (t, 1H); 8,46 (d, 1H); 8,52 (d, 1H);
8,7 (m, 6H); 9,74 (s, 1H); 11,7 (s, 1H).
6% de rendimiento.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,64
(s, 3H), 7,61 (m, 1H), 7,73 (t, J= 7,8, 1H), 7,96 (dd, J= 1,4, 7,4,
1H), 8,13 (dd, J= 1,4, 4,2, 1H), 8,45 (dd, J= 1,8, 8,6, 1H), 8,86
(dd, J= 1,6, 4,4, 11H).
APCIMS 296 [M+1]^{+}
APCIMS 302 [M+1]^{+}
Los compuesto del título de los ejemplos
9A-9N se prepararon utilizando procedimientos
análogos a los descritos en Bajnati, A.; Kokel, B.;
Hubert-Habart, M. Bull. Soc. Chim. Fr. 1987,
318.
6% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,27 (t, 3H); 2,27 (s, 3H); 4,25 (q, 2H); 7,55 (m, 1H);
7,60 (m, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,89 (t, 1H); 8,1 (s, 1,H); 8,2 (d,
1,H); 8,97 (m, 1H).
43% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,28 (t, 3H); 2,51 (s, 3H); 4,25 (q, 2H); 7,89 (d, 1H);
8,09 (q, 1H); 8,1 (q, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,32 (d, 1H); 9, 84 (s,
1H).
68% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,19, 1,25 (2t, 3H); 2,33 (s, 3H); 4,06, 4,25 (2q, 2H);
7,41, 7,70 (2d, 1H); 7,61, 7,82 (2t, 1H); 8,15 (m, 2H); 9,06 (d,
1H).
40% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,26 (t, 3H); 2,57 (s, 3H); 4,22 (q, 2H); 7,61 (m, 1H);
7,89 (d, 1H); 8,04 (s, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,43 (d,
1H); 8,96 (d, 1H).
78% de rendimiento
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,80
(sa, 4H), 1,36 (t, J= 7,2, 3H), 1,87 (m, 1H), 4,30 (q, J= 7,2, 2H),
7,41 (m, 3H), 7,71 (dd, J= 1,4, 8, 1H), 8,03 (s, 1H).
APCIMS 335 [M+1]^{+}, 337
[M+3]^{+}
Los compuestos del título de los ejemplos
10A-10K se prepararon utilizando procedimientos
análogos a los descritos en Menozzi, G.; Mosti, L.; Schenone, P.
J. Heterocycl. Chem., 1987, 24, 1669.
82% de rendimiento.
APCIMS 325 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,77-1,84 (m, 1H), 8,07 (s, 1H).
66% de rendimiento.
APCIMS 282 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,33 (s, 3H),
8,13 (s, 1H).
89% de rendimiento.
APCIMS 308 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,81-1,88 (m, 1H), 8,10 (s, 1H).
88% de rendimiento.
APCIMS 308 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta, 8,95 (dd, J=
1,8, 4,2, 1H), 8,24 (d, J= 8,8, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,79 (t, J= 7,8,
1H), 7,72 (dt, J= 8,4, 0,8, 1H), 7,58 (d, J= 7,2, 1H), 7,41 (m,
1H), 4,31 (q, J= 7,2, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,37 (t, J= 7,2, 3H), 0,67
(m, 4H).
82% de rendimiento.
APCIMS 308 [M+1]^{+}
RMN (CDCl_{3}) \delta
1,80-1,87 (m, 1H), 8,09 (s, 1H).
30% de rendimiento.
APCIMS 280 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,94-0,97 (t, 3H), 8,10 (s, 1H).
24% de rendimiento.
APCIMS 308 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
3,25-3,31 (m, 1H), 9,57 (s, 1H).
88% de rendimiento.
APCIMS 325 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,70-1,77 (m, 1H), 8,00 (s, 1H)
89% de rendimiento.
APCIMS 257 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,87-2,00 (m, 1H), 8,00 (s, 1H).
Se combinó la sal de litio del
2,4-dioxo-4-fenil-butirato
de etilo (Murray, W. V.; Wachter, M. P. J. Heterocycl. Chem,
1989, 26, 1389) (1,0 g, 4,4 mmoles) en 4 ml de etanol absoluto con
metil hidrazina (0,2 g, 4,4 mmoles), y ácido clorhídrico (1,2 ml de
una solución 4 N en dioxano, 4,8 mmoles). Después de calentar la
mezcla a reflujo durante 2 h, la solución se concentró a
vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de
sílice utilizando 5-20% de acetato de etilo en
hexanos como eluyente proporcionando más pronto el ejemplo 11A
eluido (0,32 g, 315) y más tarde el ejemplo 11B eluido (0,38 g,
38%).
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,4 (t, 3H),
4,15 (s, 3H), 4,3 (q, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,4 (t, 2H),
7,8 (d, 2H).
APCIMS 231 [M+1]^{+}
Los compuestos del título del ejemplo
12A-12B se prepararon utilizando los procedimientos
análogos a los descritos en Bajnati, A.;
Hubert-Habart, M. Bull. Soc. Chim. Fr,
1988, 540.
Una mezcla de 5-acetiluracilo
(0,231 g, 1,5 mmoles), diclorhidrato de
5-quinolinilhidrazina (0,418 g, 1,8 mmoles) y HCl
(conc., 0,75 ml, 9 mmoles) en n-butanol (15 ml) se
calentó a reflujo durante 20 h, se enfrió a 23ºC y se concentró a
vacío. El residuo se disolvió en n-butanol (10
ml). La solución resultante se trató con H_{2}SO_{4} (conc.,
0,96 ml, 18 mmoles), se calentó a reflujo durante 20 h, se enfrió a
23ºC y se concentró a vacío. El residuo se repartió entre
AcOEt y NaOH (1 M). La capa acuosa se extrajo tres veces con AcOEt.
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}
y se concentró a vacío. El residuo sólido marrón se purificó
por cromatografía ultrarrápida (Flash 40S,
hexanos-acetona 8:2) ofreciendo 0,279 g (60%) del
producto deseado como un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,96
(t, J= 7, 3H), 1,45 (sextuplete, J= 7,2, 2H), 1,72 (quintuplete, J=
6,8, 2H), 2,60 (s, 3H), 4,28 (cuadruplete, J= 6,6, 2H), 7,24 (s,
1H), 7,47 (ddd, J= 0,8, 4,4, 8,8, 1H), 7,58 (d, J= 7,2, 1H), 7,76
(t, J= 8, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,30 (d, J= 8, 1H), 8,98 (dd, J= 1,4,
3, 1H).
APCIMS 310 [M+1]^{+}
El compuesto del título del ejemplo 12B se
preparó utilizando un procedimiento análogo al utilizado para el
ejemplo 12A.
43% de rendimiento
H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94 (t, J=
7,4, 3H), 1,44 (sextuplete, J= 7,6, 2H), 1,70 (quintuplete, J= 6,8,
2H), 2,58 (s, 3H), 4,26 (t, J= 6,6, 2H), 7,66 (t, J= 7,7, 1H), 7,75
(m, 2H), 8,05 (d, J= 8, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,57 (d, J= 6, 1H), 9,33
(s, 1H).
APCIMS 310 [M+1]^{+}.
A una disolución de
5-metil-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo en 15 ml de metanol y 17 ml de agua se añadieron 20 ml de
hidróxido sódico 1 N y la mezcla resultante se sometió a reflujo
durante la noche bajo nitrógeno. El metanol se eliminó a
vacío y la fase acuosa se acidificó con una solución acuosa de
ácido clorhídrico diluido y se extrajo con 2 x 70 ml de acetato de
etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con
70 ml de agua y 70 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y
se concentraron a vacío hasta un sólido blanco (2,14 g, 85%
de rendimiento).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,37 (s, 3H);
3,79 (s, 3H); 7,04 (q, 2H); 7,3 (d, 1H); 7,44 (m, 1H); 8,09 (s, 1
H).
Los compuestos del título de los ejemplos
13B-13Z se prepararon utilizando procedimientos
análogos a los utilizados para el ejemplo 13A.
75% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 2,27 (s, 3H); 7,56 (m, 1H); 7,62 (m, 1H); 7,77 (d, 1H);
7,91 (t, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,99 (m, 1H).
84% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 2,57 (s, 3H); 7,88 (d, 1 H); 8,07-8,18 (m,
3H); 8,34 (d, 1H); 9,86 (s, 1H).
66% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 2,31 (s, 3H); 7,42 (d, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,7 (d, 1H);
7,83 (t, 1H); 8,10 (d y s, 2H); 9,06 (d, 1H); 12,5 (sa, 1H).
84% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 2,63 (s, 3H); 7,66 (m, 1H); 7,98 (d, 1H); 8,07 (s, 1H);
8,22 (m, 2H); 8,48 (d, 1H); 9,02 (d, 1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,4 (s, 3H),
7,4 (t, 1H), 7,5 (t, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,8 (s, 1H).
APCIMS 203 [M+1]^{+}.
94% de rendimiento.
APCIMS 227 [M-I]^{-}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,99-2,06 (m, 1H), 7,88 (s, 1H).
99% de rendimiento.
APCIMS 295 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,73-1,80 (m, 1H), 7,98 (s, 1H).
93% de rendimiento.
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,66 (sa, 4H), 1,82 (m, 1H),
7,50 (m, 3H), 7,80 (dd, J= 1,2, 7,6, 1H), 7,89 (s, 1H), 12,33 (s,
1H).
APCIMS 307 [M+1]^{+}, 309
[M+3]^{+}.
65% de rendimiento.
APCIMS 252 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 2,13 (s, 3H), 8,84-8,85 (d, 1H).
45% de rendimiento.
APCIMS 252 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 2,24 (s, 3H), 8,05 (s, 1H).
66% de rendimiento.
APCIMS 278 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,69-1,76 (m, 1H), 7,97 (s, 1H).
56% de rendimiento.
APCIMS 278 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,94 (dd, J= 1,6, 4,0, 1H), 8,15 (dd, J= 0,8, 8,4, 1H),
7,87 (s, 1H), 7,85-7,83 (m, 1H), 7,71 (dd, J= 1,2,
7,2, 1H), 7,59-7,51 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 0,69 (m,
2H), 0,51-0,47 (m, 2H).
72% de rendimiento.
APCIMS 295 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,71-1,78 (m, 1H), 7,89 (s, 1H).
98% de rendimiento.
APCIMS 266 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 0,75-0,79 (t, 3H),
8,94-8,94 (d, 1H).
Se disolvió el éster etílico del ácido
2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-carboxílico
(0,32 g, 1,39 mmoles) en 4,5 ml de tetrahidrofurano, 1,5 ml de
metanol y 1,5 ml de agua, y se trató con hidrato de hidróxido de
litio (0,12 g, 2,78 mmoles). Después de agitar a temperatura
ambiente durante la noche, la mezcla se acidificó (pH= 1) con ácido
clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) y las
fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera 10 ml. Los
extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y
concentraron a vacío ofreciendo un rendimiento cuantitativo
del compuesto del título.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 4,2 (s, 3H),
7,2 (s, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,8 (d, 2H).
APCIMS 203 [M+1]^{+}
Los compuestos del título de los ejemplos
14B-14D se prepararon utilizando un procedimiento
análogo al utilizado para el ejemplo 14A.
86% de rendimiento
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)
\delta 2,45 (s, 3H), 7,60 (ddd, J= 1,2, 4,0, 8,8, 1H), 7,73 (d, J=
7,6, 1 H), 7,84 (t, J= 8, 1H), 8,12 (d, J= 8,4, 1H), 8,26 (d, J=
8,8, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,97 (dd, J= 1,2, 2,8, 1H), 8,98 (dd, J=
1,4, 3, 1H).
APCIMS 252
[M-1]^{-}.
97% de rendimiento
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,46 (s, 3H), 7,60 (m, 2H),
7,92 (d, J= 7,2, 1H), 8,25 (d, J= 8, 1H), 8,56 (d, J= 6, 1H), 8,64
(s, 1H), 9,44 (s, 1H), 12,50 (sa, 1H).
APCIMS 252 [M-1]^{-}
Los compuestos del título de los ejemplos
15A-15II se prepararon utilizando procedimientos
análogos al utilizado para el ejemplo 6A.
53% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 2,31 (s, 3H); 7,59 (m, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,79 (d, 1H);
7,93 (t, 1H); 8,27 (d, 1H); 8,55 (sa, 2H); 8,81 (sa, 2H); 8,98 (s,
1H); 9,00 (d, 1H).
18% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 2,57 (s, 3H); 7,87 (d, 1H); 8,09 (q, 1H); 8,16 (q, 1H);
8,36 (d, 1H); 8,49 (sa, 1H); 8,76 (sa, 2H); 9,90 (s, 1H).
45% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 2,39 (s, 3H); 7,5 (d, 1H); 7,70 (t, 1H); 7,86 (d, 1H);
7,92 (t, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,5 (sa, 2H); 8,77 (sa, 2H); 9,01 (s,
1H); 9,18 (s, 1H); 12,2 (s, 1H).
92% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 2,69 (s, 3H); 7,87 (m, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,33 (d, 1H);
8,42 (s, 1H); 8,46 (sa, 2H); 8,73 (sa, 2H); 8,79 (d, 1H); 8,88 (s,
1H); 9,16 (d, 1H); 12,1 (s, 1H).
66% de rendimiento
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,59 (sa, 2H), 0,74 (d, J=
7,6, 2H), 1,92 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,85 (d, J= 7,6, 1H), 8,41
(sa, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,70 (sa, 2H), 11,83 (s, 1H).
APCIMS 348 [M+1]^{+}, 350
[M+3]^{+}.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 4,1 (s, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,7
(d, 2H), 8,5 (sa, 2H), 8,6 (sa, 2H), 11,4 (sa, 1H).
APCIMS 244 [M+1]^{+}.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 4,2 (s, 3H), 7,6 (m, 3H), 7,67 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,0
(m, 2H), 8,5 (m, 3H), 8,6 (sa, 2H).
APCIMS 292
[M-1]^{-}.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,2 (s, 9H), 4,0 (s, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,4 (sa, 2H), 8,6
(sa, 2H), 11,8 (sa, 1H).
APCIMS 224 [M+1]^{+}.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 4,1 (s, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,7
(d, 2H), 8,5 (sa, 2H), 8,6 (sa, 2H), 11,4 (sa, 1H).
APCIMS 244 [M+1]^{+}.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,2 (s, 9H), 4,0 (s, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,4 (sa, 2H), 8,6
(sa, 2H), 11,8 (sa, 1H).
APCIMS 224 [M+1]^{+}.
23% de rendimiento
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,62
(s, 3H), 8,07 (m, 2H), 8,22 (t, J= 7,8, 1H), 8,36 (d, J= 7,6, 1 H),
9,12 (s, 1H), 9,20 (d, J= 8,8, 1H), 9,27 (d, J= 5,2, 1H).
APCIMS 296 [M+1]^{+}.
93% de rendimiento
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,49 (s, 3H), 7,03 (s, 1H),
8,02 (m, 1H), 8,18 (m, 2H), 8,58 (m, 6H), 9,50 (s, 1H), 9,82 (s
1H), 12,38 (s, 1H).
APCIMS 295 [M+1]^{+}.
Se calentó a reflujo durante 1 hora, una mezcla
de ácido
5-ciclopropil-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-4-carboxílico
(4,08 g, 14,6 mmoles) y 25 ml de SOCl_{2}. El exceso de
SOCl_{2} se eliminó a vacío vía codestilación con tolueno.
El residuo sólido se añadió por partes durante 45 minutos a una
solución vigorosamente agitada a 40ºC de clorhidrato de guanidina
(5,02 g, 52,6 mmoles) en 59 ml de NaOH 2 N y 29 ml de THF. La mezcla
resultante se calentó a reflujo durante 1 horas y a continuación se
enfrió a 23ºC. El disolvente orgánico y 40 ml de agua se eliminaron
a vacío. El sólido tostado que precipitó se filtró y se lavó
con porciones 2 x 5 ml de H_{2}O fría. Este sólido se secó con
aire durante 1 hora y a continuación se secó durante 24 h bajo alto
vacío a 40ºC ofreciendo 3,5 g de la base libre del compuesto del
título. Este sólido se disolvió en 25 ml de metanol caliente y se
trató con 1,85 ml de HCl conc. Esta solución amarilla pálida se
agitó durante 15 min a temperatura ambiente y se concentró a
vacío hasta una goma ámbar clara. El H_{2}O residual se
eliminó a vacío vía codestilación con porciones 3 x 25 ml
de etanol anhidro. El sólido amarillo claro resultante se
recristalizó en etanol caliente ofreciendo 3,58 g del compuesto del
título (62% de rendimiento).
APCIMS 319 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 9,16 (m, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,85 (sa, 2H), 8,50 (sa, 2H),
8,37 (d, J= 8,4, 1H), 8,08-7,97 (m, 3H), 7,78 (dd,
J= 4,4, 8,4, 1H), 1,99-1,93 (m,1H),
0,64-0,62 (m, 2H), 0,42 (m, 2H).
Los compuestos del título de los ejemplos
16B-16AA se prepararon utilizando procedimientos
análogos al utilizado en el ejemplo 16A.
24% de rendimiento.
APCIMS 256 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 2,48 (5, 3H), 8,84 (s, 1H).
17% de rendimiento.
APCIMS 304 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 7,17-7,35 (m, 10H), 8,81 (s, 1H).
59% de rendimiento.
APCIMS 248 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 2,50 (s, 3H), 8,41 (s, 1H).
60% de rendimiento.
APCIMS 293 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 2,22 (s, 3H), 8,75 (s, 1H).
70% de rendimiento.
APCIMS 336 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,83-1,90 (m, 1H), 8,57 (s, 1H).
51% de rendimiento.
APCIMS 293 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 2,33 (s, 3H), 8,98 (s, 1H).
22% de rendimiento.
APCIMS 268 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 2,11-2,17 (m, 1H), 8,56 (s, 1H).
61% de rendimiento.
APCIMS 337 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,82-1,89 (m, 1H), 8,65 (s, 1H).
APCIMS 319 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,77-1,84 (m, 1H), 8,87 (s, 1H).
Rendimiento de sal de HCl 3,5%.
14% de rendimiento.
APCIMS 307 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 0,86-0,89 (t, 3H), 8,93 (s, 1H).
Los compuestos del título de los ejemplos
19A-19OOO se prepararon utilizando procedimientos
análogos al descrito por Menozzi, G.; Mosti, L.; Schenone, P. J.
Heterocicl. Chem., 1987, 24, 1669.
89% de rendimiento.
APCIMS 317 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,66-0,88 (m, 4H), 1,36 (t, J =7,2, 3H), 1,93
(m,1H), 3,60 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,30 (q, J= 7,2, 2HO, 6,93 (d,
J= 8, 1H), 7,02 (d, J= 8,4, 1H), 7,13 (t, J= 8, 1H), 8,01 (s,
1H).
72% de rendimiento.
APCIMS 307 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,6-0,8 (m, 4H), 1,39 (t, J= 7,2, 3H), 1,80 (m,
1H), 4,33 (q, J= 7,2, 2H), 7,30 (d, J= 7,6, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,92
(d, J= 8, 1H), 7,98 (d, J= 7,6, 1H), 8,12 (s, 1H).
96% de rendimiento.
APCIMS 307 [M+1]^{+}
\newpage
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,64
(m, 2H), 0,91 (m, 2H), 1,39 (m, 3H), 2,07 (m 1H), 4,33 (m, 2H), 7,25
(m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 8,06 (m, 4H).
57% de rendimiento.
APCIMS 333 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,46
(m, 4H), 0,99 (m, 1H), 1,28 (m, 3H), 4,19 (m, 2H), 7,03 (m, 2H),
7,22 (m, 3H), 7,41-7,53 (m, 4H), 7,97 (s, 1H).
51% de rendimiento.
APCIMS 302 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,68
(m, 2H), 0,86 (m, 2H), 1,36 (m, 3H), 1,82 (m, 1 H), 4,32 (m, 2H),
7,55-7,76 (m, 3H), 8,03 (m, 3H).
53% de rendimiento.
APCIMS 285 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,75
(m, 2H), 0,85 (m, 2H), 1,07 (m, 3H), 1,35 (m, 3H), 1,78 (m, 1H),
2,36 (q, J= 7,4, 2H), 4,27 (m, 2H), 7,23 (m, 2H),
7,29-7,42 (m, 2H), 7,98 (s, 1H).
73% de rendimiento.
APCIMS 291 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,75-0,81 (m, 4H), 1,34 (dt, J= 7, 0,8, 3H), 1,83
(m, 1H), 2,05 (5, 3H), 4,28 (dq, J= 7,2, 0,4, 2H),
7,30-7,38 (m, 4H), 7,99 (s, 1H).
75% de rendimiento.
APCIMS29I [M+1]^{+}
^{1}HRMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,6-0,9 (sa, 4H), 1,34 (dt, J= 7,2, 3,6, 3H), 1,85
(m, 1H), 4,28 (q, J= 7,2, 2H), 7,37-7,44 (m, 3H),
7,52 (m, 1H), 8,03 (s, 1H).
69% de rendimiento.
APCIMS 341 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,62
(d, J= 8,8, 2H), 0,78-0,85 (m, 2H), 1,35 (t, J=
7,2, 3H), 1,85 (m, 1H), 4,20 (dq, J= 14,4, 7,2, 2H),
7,35-7,6 (m, 4H), 8,03 (s, 1H).
81% de rendimiento.
APCIMS 275 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,63
(m, 2H), 0,83 (m, 2H), 1,36 (t, J= 7,2, 3H), 1,92 (m, 1H), 4,20 (q,
J= 7,2, 2H), 7,21-7,29 (m, 2H),
7,43-7,48 (m, 2H), 8,04 (5,1H).
59% de rendimiento.
APCIMS 297 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,56-0,60 (m, 2H), 1,00-1,23 (m,
2H), 1,37 (m, 3H), 2,07 (m, 1H), 4,33 (dq, J= 6,8, 1,6, 2H), 7,22
(m, 1H), 7,60 (d, J= 6,8, 1H), 7,75 (d, J= 7,6, 1H), 8,12 (s, 1H),
10,97 (sa, 1H).
69% de rendimiento.
APCIMS 288 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,34
(t, J= 6,8, 3H), 3,69 (q, J= 6,8, 2H), 3,85 (5, 3H), 7,36 (t, J=
7,6, 1H), 7,46 (t, J= 7,2, 1H), 7,83 (d, J= 8,0, 1H), 7,91 (d, J=
8,0, 1H), 8,01 (s, 1H).
43% de rendimiento.
APCIMS 393 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,78-0,85 (m, 2H), 0,85-0,91 (m,
2H), 1,37 (t, J= 7,2, 3H), 1,70 (m, 1H), 4,30 (q, J= 6,8, 2H),
7,3-7,7 (m, 2H), 8,08 (s, 1H).
70% de rendimiento.
APCIMS 369 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,68
(d, J= 4,8, 2H), 0,82 (d, J= 7,6, 2H), 1,37 (t, J= 7,2, 3H), 1,84
(m, 1H), 4,30 (q, J= 7,2, 2H), 7,61 (d, J= 8,4, 1H), 7,96 (m, 1H),
8,04 (s, 1H), 8,12 (s, 1H).
61% de rendimiento.
APCIMS 447 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,65
(s, 2H), 0,84 (d, J= 7,2, 2H), 1,35 (t, J= 7,6, 3H), 1,84 (m, 1H),
3,29, (s, 3H), 4,30 (q, J= 6,8, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,64 (d, J= 7,6,
1H), 8,01 (dd, J= 8,4, 2,0, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,16 (s, 1H).
72% de rendimiento.
APCIMS 325 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,73
(s, 2H), 0,84 (d, J= 6,8, 2H), 1,34 (t, J= 7,2, 3H), 1,85 (m, 1H),
4,32 (q, J= 7,2, 2H), 7,39-7,47 (m, 3H), 8,02 (s,
1H).
72% de rendimiento.
APCIMS 325 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,73
(s, 2H), 0,84 (d, J= 6,8, 2H), 1,34 (t, J= 7,2, 3H), 1,85 (m, 1H),
4,32 (q, J= 7,2, 2H), 7,39-7,47 (m, 3H), 8,02 (s,
1H).
74% de rendimiento.
APCIMS 325 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,67
(s, 2H), 0,78 (s, 2H), 1,34 (t, J= 7,2, 3H), 1,83 (m, 1H), 4,32 (m,
2H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 8,02 (s,
1H).
38% de rendimiento.
APCIMS 369 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,70
(s, 2H), 0,82 (d, J= 7,2, 2H), 1,35 (t, J= 7,2, 3H), 1,83 (m, 1H),
3,08 (5, 3H), 4,33 (q, J= 7,2, 2H), 7,75 (dd, J= 6,4, 2,4, 1H),
7,98-8,04 (m, 2H), 8,05 (s, 1H).
56% de rendimiento.
APCIMS 271 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,98-1,16 (m,
3H), 2,81-3,07 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 7,23 (d, J=
8,4, 1H), 7,68 (sa, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,38 (sa, 1H), 12,75 (sa,
1H).
75% de rendimiento.
APCIMS 297 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,61
(dd, J= 5,4, 1,4, 2H), 0,85-0,87 (m, 2H), 1,37 (m,
3H), 1,98 (m, 1H), 4,31 (q, J= 7,2, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,76 (d, J=
8,8, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,37 (sa, 1H), 11,82 (sa,
1H).
63% de rendimiento.
APCIMS 305 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,16
(t, J= 7,6, 3H), 2,96 (q, J= 7,6, 2H), 3,88 (s, 3H),
7,43-7,46 (m, 1H), 7,53 (d, J= 8,8, 1H),
7,74(s, 1H), 8,06 (s, 1H).
65% de rendimiento.
APCIMS 284 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,11
(t, J= 7,6, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,93 (q, J= 7,6, 2H), 7,18 (dd, J=
8,4, 2,0, 1H), 7,54-7,56 (m, 2H), 8,01 (s, 1H).
82% de rendimiento.
APCIMS 369 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,89-1,11 (m, 4H), 1,39 (t, J= 7,2, 3H), 1,83 (q,
J= 7,0, 1H), 4,35 (q, J= 7,0, 2H), 6,92 (sa, 1H), 7,58 (d, J= 8,4,
1H), 7,91-7,95 (m, 2H), 8,44 (s, 1H).
96% de rendimiento.
APCIMS 369 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,85-0,91 (m, 4H), 1,37 (dt, J= 7,0, 5,2, 3H),
1,75-1,87 (m, 1H), 4,33 (q, J= 7,0, 2H), 7,42 (d, J=
8,0, 1H), 7,80 (d, J= 8,0, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,16 (s, 1H).
88% de rendimiento.
APCIMS 310 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400, MHz, CDCl_{3}) \delta 8,95
(dd, J= 4, 1,6, 1H), 8,26 (d, J= 8, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,79 (t, J=
8, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,39 (dd, J= 9, 4, 1H), 4,32 (q, J= 7, 2H),
3,01 (m, 1H), 1,38 (t, J= 7, 3H), 1,21 (m, 6H).
97% de rendimiento.
APCIMS 310 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,95
(d, J= 4, 1H), 8,25 (d, J= 9, 1H), 8,12s (s,1H), 7,79 (t, J= 8,
1H), 7,56 (m, 2H), 7,38 (dd, J= 8, 4, 1H), 4,32 (q, J= 7, 2H), 2,71
(sa, 2H), 1,36 (m, 5H),
0,70 (t, J= 7, 3H).
67% de rendimiento.
APCIMS 315 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,11
(m, 2H), 7,70 (m, 2H), 4,31 (q, J= 7, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,36 (t,
J= 7, 3H), 0,53-0,85 (m, 4H).
72% de rendimiento.
APCIMS 336 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,17
(d, J= 7, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,69 (t, J= 7, 1H), 7,63 (t, J= 7,
1H), 7,42 (d, J= 7, 1H), 5,81 (s, 2H), 4,29 (q, J= 7, 2H), 1,80
(m,1H), 1,34 (t, J= 7, 3H), 0,4-1,0 (sa, 4H).
76% de rendimiento.
APCIMS 303 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,02
(s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,30 (d, J= 8, 1H), 7,23 (m, 2H), 4,27 (q,
J= 7, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,34 (t, J= 7, 3H), 0,75
(m,4H).
90% de rendimiento.
APCIMS 298 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,99
(d, J= 4, 1H), 8,30 (d, J= 9, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,83 (t, J= 8,
1H), 7,71 (m, 2H), 7,43 (dd, J= 9,5, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,93 (s,
3H), 3,21 (s, 3H).
69% de rendimiento.
APCIMS 308 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,68-1,75 (m, 1 H), 8,07 (s, 1H).
93,5% de rendimiento.
APCIMS 388 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,32-1,36 (s, 3H), 8,15 (s, 1H).
95% de rendimiento.
APCIMS 272 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,12-1,16 (t,3H), 8,07 (s, 1H).
87% de rendimiento.
APCIMS 270 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,06-1,10 (t, 3H); 8,07 (s, 1H)
74% de rendimiento
APCIMS 288 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,11-1,15 (t, 3H), 8,20 (s, 1H).
93% de rendimiento.
APCIMS 322 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
3,44-3,53 (m, 1H), 8,08 (s, 1H).
23% de rendimiento
APCIMS 342 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,70-1,80 (m, 1H), 8,04 (s, 1H).
71,5% de rendimiento
APCIMS 271 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,06-1,10 (t, 3H), 8,02 (s, 1H).
85% de rendimiento
APCIMS 289 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,12-1,16 (t, 3H), 7,96 (s, 1H).
98% de rendimiento
APCIMS 324 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3})
2,68-2,70 (m, 1H), 8,14 (s, 1H).
76,6% de rendimiento
APCIMS 275 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,10-1,14 (t, 3H), 7,94 (s, 1H).
49% de rendimiento
APCIMS 388 [M+2]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,64-1,72 (m, 1H), 8,04 (s, 1H).
65% de rendimiento
APCIMS 376 [M+1]^{+}
^{1}H RMN(CDCl_{3}) \delta
1,81-1,88 (m, 1H),8,12 (s, 1H).
40% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,26 (t, 3H); 2,57 (s, 3H); 4,22 (q, 2H); 7,6 (dd, 1H);
7,89 (dd, 1H); 8,04 (s, 1H); 8,12-8,19 (m, 2H); 8,43
(d, 1H); 8,95 (dd, 1H).
73,2% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) d 0,43
(dd, 2H); 0,83 (m, 2H); 1,29 (t, 3H); 2,18 (m,1H); 4,24 (q, 2H);
7,61 (dd, 1H); 7,98-8,04 (dd +s, 2H); 8,12 (d, 1H);
8,26 (s, 1H); 8,46 (d, 1H); 8,96 (t, 1H);
25% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,27 (t, 3H); 2,16 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 4,23 (q, 2H);
7,34 (dd, 1H); 7,46 (m, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,24 (d,
1H); 8,8 (dd, 1H).
55,2% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 0,48-0,78 (m, 4H); 1,27 (t, 3H); 1,66 (m,
1H); 2,13, (s, 3H); 4,21 (q, 2H); 7,35 (dd, 1H); 7,5 (m, 1H); 7,8
(d, 1H); 8,11 (m, 2H); 8,89 (t, 1H).
36,1% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,05 (t, 3H); 1,3 (t, 3H); 2,64 (s, 3H); 2,9 (q, 2H); 4,2
(2q, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,82 (m, 3H); 8,6 (d, 1H).
70,8% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 0,83 (t, 3H); 1,33 (t, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,50 (2q, 2H);
4,31 (q, 2H); 7,33 (d, 1H); 7,53 (q, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,19 (d+s,
2H); 8,95 (d, 1H).
99,1% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,04 (t, 3H); 1,26 (t, 3H); 2,94 (q, 2H); 4,23 (q, 2H);
7,61 (q, 1H); 7,82 (dd, 1H); 8,03 (s, 1H); 8,15 (d,2H); 8,47 (d,
1H); 8,97 (d, 1H).
77% de rendimiento
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,41 (s, 1H), 8,17 (s, 1H),
8,13 (dd,J= 1,2, 8, 1H), 8,01 (dd, J= 1, 8, 1H), 7,87 (m, 2H), 3,78
(s, 3H), 3,40 (q, J= 7, 2H), 1,30 (t, J= 7, 3H).
APCIMS 283 [M+1]^{+}.
61% de rendimiento.
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,14 (s, 1H), 8,19 (s, 1H),
7,63 (d, J= 8, 1H), 7,45 (d, J= 8, 1H), 7,2 (m, 2H) 3,77 (s, 1H),
3,52 (q, J= 7, 2H), 1,22 (t, J= 7, 3H).
APCIMS 271 [M+1]^{+}.
54% de rendimiento.
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,07 (d, J= 2,4, 1H), 7,96
(d, J= 3, 1H), 7,93 (d, J= 2, 1H), 7,76 (d, J= 8, 1H), 4,19 (q, J=
7, 2H), 1,76 (m, 1s), 1,24 (t, J= 7, 3H), 0,73 (d, J= 8, 2H), 0,62
(d, J= 4, 2H).
APCIMS 359 [M+l]^{+}.
70% de rendimiento.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,08 (s, 1H),
7,97-7,87 (m, 3H), 4,24 (q, J= 7, 2H), 1,74 (m,
1H), 1,30 (t, J= 7, 3H), 0,86-0,68 (m, 4H).
APCIMS 343 [M+1]^{+}.
72% de rendimiento.
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,97 (s, 1H), 7,93 (dd, J= 8,
3, 1H), 7,84-7,73 (m, 2H), 4,21 (q, J= 7, 2H), 1,77
(m, 1H), 1,26 (t, J= 7, 3H), 0,75-0,65 (m, 4H).
APCIMS 343 [M+1]^{+}.
82% de rendimiento
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,63 (d, J= 9, 1H), 8,15 (s,
1H), 8,11-8,00 (m, 3H), 7,86 (m, 1H), 7,69 (t, J=
9, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,50 (q, J= 7, 2H), 1,33 (t, J= 7, 3H).
APCIMS 282 [M+1]^{+}.
89% de rendimiento
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,11 (dd, J= 2,1, 8, 1H),
8,06 (d, J= 1,8, 1H), 8,040 (s, 1H), 7,88 (d, J= 8, 1H), 4,25 (q,
J= 7, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,30 (t, J= 7, 3H),
0,800-0,74 (m, 2H), 0,70-0,64 (m,
2H).
APCIMS 335 [M+1]^{+}.
60% de rendimiento
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,28 (s, 1H), 8,01 (sa, 1H),
7,72 (sa, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 4,26 (q, J= 7,
2H), 2,02 (m, 1H), 1,31 (t, J= 7, 3H), 0,56-0,48
(m, 4H).
APCIMS 297 [M+1]^{+}.
79% de rendimiento
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,06
(s, 1 H), 7,93 (d, J= 1,5, 1H), 7,76 (dd, J= 1,5, 8, 1H), 7,15 (d,
J= 8, 1 H), 4,33 (q, J= 7,2, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,39 (t, J= 7,5,
3H), 0,91-0,76 (m, 4H).
APCMIS 417 [M+1]^{+}.
70% de rendimiento
APCIMS 321 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,07
(s, 11H), 7,44 (d, J= 9, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,69 (d, J= 3, 1H),
4,34 (q, J= 7, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,40 (t, J= 7, 3H), 0,82 (sa,
4H).
15% de rendimiento
APCIMS 308 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,51 (d, J= 6, 1H), 8,13 (d,
J= 8, 1H), 8,08 (d, 6, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,85 (t, J= 9, 1H), 7,67
(t, J= 8, 1H), 7,44 (d, J= 8, 1H), 4,23
(q, J= 7, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,27 (t, J= 7, 3H),
0,62-0,56 (m, 2H), 0,47-0,41 (m,
2H).
93% de rendimiento.
APCIMS 310 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,01
(m, 1H), 8,31 (d, J= 8, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,85 (t, J= 8, 1H), 7,61
(m, 2H), 7,44 (dd, J= 9, 4, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,79 (sa, 2H), 1,37
(quintuplete, J= 8, 2H), 1,15 (quintuplete, 2H), 0,69 (t, J= 7,
3H).
81,1% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,27 (d+t, 9H); 3,17 (m, 1H); 4,23 (q, 2H); 7,63 (q, 1H);
7,75 (dd, 1H); 8,01 (s, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,48 (dd,
1H); 8,98 (q, 1H).
91,5% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 0,69 (t, 3H); 1,26 (t, 3H); 1,42 (q, 2H); 2,93 (t, 2H);
4,22 (q, 2H); 7,61 (q, 1H); 7,82 (dd, 1H); 8,04 (s, 1H); 8,16 (d+s,
2H); 8,47 (d, 1H); 8,98 (q, 1H).
Los compuestos del título de los ejemplos
20A-20G se prepararon utilizando procedimientos
análogos al descrito por Bajnati, A.; Hubert-Habart,
M. Bull. Soc. Chim. Fr. 1988, 540, y ejemplo 12A.
25% de rendimiento
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,97
(t, J= 7,2, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 4,28 (t,
J= 6,8, 2H), 7,68 (t, J= 8,6, 1H), 7,92 (d, J= 8,8, 1H), 8,21 (d,
J= 7,2, 1H), 9,53 (s, 1H).
APCIMS 217 [M+1]^{+}.
35% de rendimiento
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,90 (t, J= 7,4, 3H), 1,40
(m, 2H), 1,64 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 4,19 (t, J= 6,4, 2H), 7,17 (t,
J= 7,6, 1H), 7,72 (d, J= 7,6, 1H), 8,18 (s, 1H), 9,03 (s, 1H),
13,13 (sa, 1H).
APCIMS 299 [M+1]^{+}.
68% de rendimiento
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93
(t, J= 7,2, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 4,19 (t,
J= 6,6, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,20-7,24 (m, 2H),
7,32-7,36 (m, 3H), 7,77 (s, 1H).
APCIMS 273 [M+1]^{-}.
Se agitó bajo atmósfera de H_{2} (50 psig)
durante 3 h, una mezcla de
5-ciclopropil-1-(2-nitrofenil-)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (2,5 g, 8,3 mmoles) y Pd/C (10%, 0,550 g, 20% p/p) en
acetato de etilo (60 ml). La mezcla resultante se filtró a través
de Celite® y se concentró a vacío ofreciendo 2,52 g de un
aceite rojizo.
Una porción del residuo (458,5 mg, 1,69 mmoles) y
2,5-dimetoxitetrahidrofurano (0,328 ml, 2,53
mmoles) en ácido acético glacial (6 ml) se calentó a 110ºC bajo
atmósfera de N_{2} durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a
23ºC y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en
acetato de etilo, se lavó dos veces con NaHCO_{3} (sol ac sat) y
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se filtró. El filtrado se
pasó a través de una columna corta de gel de sílice. El eluato se
concentró a vacío rindiendo 0,4695 g (91%) del compuesto del
título como un aceite obscuro.
APCIMS 322 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,35-0,80 (m, 4H), 1,01 (m, 1H), 1,36 (t, J= 9,4,
3H), 4,30 (q, J= 8,8, 2H), 7,42-7,61 (m, 4H), 8,08
(s, 1H).
Se calentó a 95ºC durante 30 min, una mezcla de
5-ciclopropil-1-(2-cloro-5-{hidroxisulfonil}fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (1,48 g, 4,0 mmoles) y PCl_{5} (1,79 g, 8,6 mmoles) en
POCl_{3} (6 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, se enfrió a 23ºC y
se vertió lentamente sobre hielo. La mezcla resultante se extrajo
con AcOEt. La capa orgánica se lavó tres veces con agua fría,
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a
vacío ofreciendo 1,48 g (95% de rendimiento) de
5-ciclopropil-1-(2-cloro-5-{clorosulfonil}fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo como un aceite amarillo.
Una solución de
5-ciclopropil-1-(2-cloro-5-{clorosulfonillfenil}-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (0,315 g, 0,812 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se
trató a 23ºC con dimetil-amina (2 M en THF, 3 ml, 6
mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 15 min y se
concentró a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida 40S™ (65:35
hexanos-AcOEt) ofreciendo 0,276 g (86% de
rendimiento) del producto deseado como un aceite incoloro.
APCIMS 397 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,68
(d, J= 5,6, 2H), 0,81 (d, J= 8,4, 2H), 1,35 (t, J= 7,2, 3H), 1,83
(m, 1H), 2,74, (s, 6H), 4,30 (q, J= 7,2, 2H),
7,70-7,25 (m, 1H), 7,80-7,83 (m,
2H), 8,04 (s, 1H).
Los compuestos del título de los ejemplos
22B-2E se prepararon utilizando procedimientos
análogos al utilizado para el ejemplo 22A.
58% de rendimiento.
APCIMS 368 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,73
(s, 2H), 0,84 (d, J= 5,6, 2H), 1,37 (t, J= 7,2, 3H), 1,85 (m, 1H),
4,31 (q, J= 7,2, 2H), 7,69 (d, J= 7,2, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,06 (s,
1H).
97% de rendimiento.
APCIMS 368 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,72
(s, 2H), 0,86 (d, J= 8, 2H), 1,37 (t, J= 7,2, 3H), 1,85 (m, 1H),
2,70 (s, 3H), 4,32 (q, J= 7,2, 2H), 7,71 (d, J= 9,2, 1H),
7,90-7,93 (m, 2H), 8,06 (s, 1H).
100% de rendimiento.
APCIMS 397 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,67
(sa, 2H), 0,82 (d, J= 6,4, 2H), 1,35 (t, J= 7,2, 3H), 1,85 (m, 1H),
2,76, (s, 6H), 4,32 (q, J= 7,2, 2H), 7,57 (d, J= 8,4, 1H), 7,78
(dd, J= 8,4, 2,0, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,05 (s, 1H).
93% de rendimiento.
APCIMS 384 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,58-0,61 (m,
2H), 0,73-0,78 (m, 2H), 1,35 (t, J= 6,8, 3H), 1,85
(m, 1H), 2,47, (s, 6H), 4,21 (q, J= 7,2, 2H), 7,77 (dd, J= 9,6,
4,8, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,03 (d, J= 3,5, 1H).
Los compuestos del título de los ejemplos
23A-23B se prepararon utilizando procedimientos
análogos al descrito por Kikugawa, Y. Synthesis, 1981,
124.
61% de rendimiento
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,23 (s, 1H),
7,78-7,69 (m, 2H), 7,45-7,32 (m, 2
H), 8,83 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,04 (q, J= 7, 2H), 1,14 (t, J= 7,
3H).
APCIMS 285 [M+1]^{+}.
35% de rendimiento.
APCIMS 284 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,03
(t, J= 7,35, 3H), 2,87 (q, J= 7,35, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,88 (s,
3H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,78-7,81
(m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,36 (s, 1H).
Se trató una solución de
5-ciclopropil-1-(2-metiltiofenil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (0,456 g, 1,51 mmoles) en metanol (6 ml) a 0ºC con una
solución de peróxido de sodio (1,40 g, 2,27 mmoles) en agua (6 ml).
La suspensión resultante se agitó a 23ºC durante 18 h. La mezcla se
trató con peróxido de sodio adicional (0,46 g, 0,76 mmoles), se
agitó durante 14 h y se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y agua. La
capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró a vacío ofreciendo 0,504 g (100%) del compuesto
del título.
APCIMS 335 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,23
(dd, J= 8, 2, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,77 (t, J= 8, 1H), 7,71 (t, J= 8,
1H), 4,43 (d, J= 7, 1H), 4,30 (q, J= 7, 2H), 3,27 (s, 3H), 1,81 (m,
1H), 1,36 (t, J= 7, 3H), 0,4-1,0 (sa, 4H).
Una solución de
5-ciclopropil-1-(2-aminosulfonilfenil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (0,503 g, 1,50 mmoles) en DMSO seco (5 ml) a 23ºC se trató
con NaH (60% en aceite mineral, 0,090 g, 2,25 mmoles) y se agitó
durante 1,5 h. La mezcla resultante se trató con dimetilsulfato
(0,213 ml, 2,25 mmoles), se agitó durante 20 h y se repartió entre
AcOEt y agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró
y se concentró a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida 40M™ (hexanos-AcOEt 60:40
a 50:50) proporcionando 0,141 g (27%) del ejemplo 25A y 0,231 g
(42%) del ejemplo 25B.
APCIMS 350 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,13
(dd, J= 8, 1,4, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,71 (t, J= 8, 1,6, 1H), 7,65
(t, J= 8, 1,6, 1H), 7,44 (dd, 8, 1,2, 1H), 5,93 (q, J= 5, 1H), 4,31
(q, J= 7, 2H), 2,65 (d, J= 5, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,36 (t, J= 7,
3H), 0,4-1,1 (m, 4H).
APCIMS 364 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,07
(dd, J= 7, 2, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,35 (dd, J= 7, 2,
1H), 4,29 (q, J= 7, 2H), 2,67 (s, 6H), 1,88 (m, 1H), 1,36 (t, J= 7,
3H), 0,64-0,93 (m, 4H).
Una solución de
1-(2-cloro-5-hidroxicarbonilfenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (1,32 g, 3,73 mmoles) en cloruro de tionilo (7,5 ml) se
calentó a reflujo durante 2 h bajo atmósfera de nitrógeno. La
solución resultante se concentró a vacío Una solución del
residuo en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml) bajo atmósfera de
nitrógeno, se trató con metilamina (solución 2 M en THF, 9,33 ml,
18,7 mmoles) seguido de una cantidad catalítica de
4-dimetilaminopiridina. La mezcla resultante se
agitó durante 6 h y se repartió entre acetato de etilo y HCl (ac 1
M). La capa orgánica se lavó con salmuera, NaHCO_{3} (sol ac
sat), y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró
a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida 40M™ (75:25 acetato de etilo/hexanos) ofreciendo 1,00 g
(77% de rendimiento) del compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
8-08 (s, 1H), 7,88 (dd, J= 2, 8, 1H), 7,81 (d, J=
2, 1H), 7,63 (d, J= 9, 1H), 6,40 (sa, 1H), 4,33 (q, J= 7, 2H), 3,02
(d, J= 4, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,40 (t, J= 7, 3H),
0,92-0,75 (m, 4H).
APCIMS 348 [M+1]^{+}
Los compuestos del título de los ejemplos
26B-26C se prepararon utilizando procedimientos
análogos al utilizado para el ejemplo 26A.
45% de rendimiento
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,07
(s, 1H), 7,59 (d, J= 6, 1H), 7,52 (dd, J= 2, 6, 1H), 7,48 (d, J= 2,
1H), 4,33 (q, J= 7, 2H), 3,12 (sa, 3H), 3,05 (sa, 3H), 1,88 (m,
1H), 1,39 (t, J= 7, 3H), 0,94-0,80 (m, 4H).
APCIMS 362 [M+1]^{+}.
27% de rendimiento
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,17
(s, 1H), 8,10-8,07 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (d,
J= 9, 1H), 7,67 (s, 1H), 4,25 (q, J= 7, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,30 (t,
J= 7, 3H), 0,81-0,74 (m, 2H),
0,70-0,63 (m, 2H).
APCIMS 334 [M+1]^{+}
El compuesto del título del ejemplo 27 se preparó
utilizando un procedimiento análogo al utilizado para el ejemplo
13A.
78% de rendimiento.
APCIMS 272 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 0,96-1,02 (t, 3H); 7,81 (s, 1H)
Los compuestos del título de los ejemplos
28A-28RRR se prepararon utilizando un procedimiento
análogo al utilizado para el ejemplo 14A.
83% de rendimiento
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,68 (d, J= 8,4, 4H), 1,83
(m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,94 (d, J= 7,6, 1H), 7,19 (m,
2H), 7,87 (s, 1H), 12,26 (s, 1H).
APCIMS 287
[M-11]^{-}.
87% de rendimiento
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,56 (d, J= 7,2, 4H), 1,82
(m, 1H), 7,12 (d, J= 7,6, 1H), 7,58 (m, 4H), 8,10 (m, 3H), 12,38 (s,
1H).
APCIMS 279 [M+1]^{+}.
91% de rendimiento
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,48 (m, 2H), 0,80 (m, 2H),
2,15 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 8,01 (m, 4H), 8,16 (s,
1H), 12,35 (s, 1H).
APCIMS 277
[M-1]^{-}.
75% de rendimiento
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,44 (m, 4H), 1,04 (m, 1H),
6,98 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,44-7,62 (m, 4H), 7,85
(s, 1H), 12,14 (s, 1H).
APCIMS 303
[M-1]^{-}.
89% de rendimiento
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,58 (m, 2H), 0,77 (m, 2H),
1,94 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,91 (m, 2H), 8,13 (d, J= 7,6, 1H),
12,48 (s, 1H).
APCIMS 273
[M-1]^{-}.
95% de rendimiento
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,41-0,62 (m,
4H), 1,04 (m, 1H), 6,13 (m, 2H), 6,52 (m, 2H),
7,50-7,71 (m, 4H), 7,98 (s, 1H).
APCIMS 292
[M-1]^{-}.
73% de rendimiento
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,78
(dd, J= 8,4, 1,6, 2H), 0,88 (m, 2H), 1,09 (dt, J= 7,6, 1,2, 3H),
1,84 (m, 1H), 2,37 (q, J= 7,6, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 8,0
7 (s, 1H).
APCIMS 255
[M-1]^{-}.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,8-0,89 (m, 4H), 1,87 (m, 1H), 2,09 (s, 3H),
7,2-7,5 (m, 4H), 8,10 (s, 1H).
APCIMS 241
[M-1]^{-}.
55% de rendimiento.
APCIMS 261 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,84
(sa, 4H), 1,95 (m, 1H), 7,41-7,52 (m, 3H), 7,58 (dd,
J= 9,4, 2,2, 1H), 8,15 (s, 1H).
100% de rendimiento.
APCIMS 311 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,56 (d, J= 5,6, 2H), 0,71
(dd, J= 8,4, 4,4, 2H), 1,78 (m, 1H), 7,5-7,7 (m,
4H), 7,93 (s, 1H), 12,38 (s, 1H).
84% de rendimiento.
APCIMS 245 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,56 (m, 2H), 0,72 (m, 2H),
1,85 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,92 (s,
1H).
79% de rendimiento.
APCIMS 259 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,47 (s, 3H), 7,82 (m, 1H),
8,05 (dd, J= 8,4, 2,8, 1H), 8,15 (dd, J= 7,6, 2,8, 1H), 9,41 (s,
1H), 12,63 (s, 1H).
78% de rendimiento.
APCIMS 267 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,47-0,51 (m,
2H), 0,61-0,66 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 7,20 (t, J=
7,6, 1H), 7,45 (d, J= 7,6, 1H), 7,87 (d, J= 8,0, 1H), 7,99 (s,
1H), 8,19 (s, 1H).
79% de rendimiento.
APCIMS 241 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,51 (s, 3H), 7,17 (t, J=
8,0, 1H), 7,73 (d, J= 8,0, 1H), 7,81 (d, J= 7,6, 1H), 8,22 (s, 1H),
9,03 (sa, 1H).
84% de rendimiento.
APCIMS 272 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,25 (t, J= 6,8, 3H), 3,61
(q, J= 6,8, 2H), 7,41-7,53 (m, 2H), 7,92 (d, J=
8,4, 1H), 8,08 (s, 1H).
98% de rendimiento.
APCIMS 339 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,68-0,70 (m,
2H), 0,76-0,79 (m, 2H), 1,87 (m, 1 H), 3,34 (s, 3H),
7,95-8,10 (m, 3H), 8,29 (s, 1H).
78% de rendimiento.
APCIMS 417 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,63 (m, 2H),
0,73-0,79 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 3,27 (s, 3H),
7,99-8,16 (m, 3H), 8,30 (s, 1H).
82% de rendimiento.
APCIMS 368 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,61 (d, J= 2,0, 2H), 0,72
(d, J= 7,6, 2H), 1,86 (m, 1H), 2,63 (s, 6H),
7,92-8,01 (m, 3H), 12,44 (s, 1H).
82% de rendimiento.
APCIMS 368 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,65 (s, 2H), 0,75 (d, J=
8,0, 2H), 1,84 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,92-7,98 (m,
2H), 12,47 (s, 1H).
75% de rendimiento.
APCIMS 354 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,62 (s, 2H), 0,73 (d, J=
8,0, 2H),1,86 (m, 1H), 2,43 (d, J= 2,8, 3H), 7,67 (d, J= 4,8, 1H),
7,92-7,98 (m, 3H), 12,47 (s, 1H).
97% de rendimiento.
APCIMS 295 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,62-0,64 (m,
2H), 0,70-0,74 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 7,65 (dd, J=
8,8, 2,4, 1H), 7,72 (d, J= 8,4, 1H), 7,85 (d, J= 2,4, 1H), 7,93 (s,
1H).
94% de rendimiento.
APCIMS 295 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,64-0,65 (m,
2H), 0,71-0,74 (m, 2H), 1,83 (m, 1H),
7,60-7,68 (m, 3H), 7,92 (s, 1H), 12,41 (s, 1H).
91% de rendimiento.
APCIMS 295 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,65 (s, 2H), 0,73 (s, 2H),
1,83 (m, 1H), 7,53 (t, J= 8,0, 1H), 7,63 (dd, J= 8,0, 1,6, 1H),
7,86 (dd, J= 8,0, 1,2, 1H), 7,96 (s, 1H), 12,41 (s, 1H).
77% de rendimiento.
APCIMS 339 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,61-0,63 (m,
2H), 0,71 (d, J= 6,8, 2H), 1,83 (m, 1H), 3,29 (s, 3H),
7,97-8,09 (m, 3H), 8,18 (s, 1H), 12,44 (s, 1H).
82% de rendimiento.
APCIMS 255 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,97 (t, J= 7,2, 3H), 2,84
(q, J= 7,2, 2H), 7,21 (d, J= 8,4, 1H), 7,65-7,69
(m, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,33 (s, 1H).
92% de rendimiento.
APCIMS 368 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,60-0,63 (m,
2H), 0,80- 0,82 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 2,68 (s, 6H), 7,70 (s, 1H),
7,78-7,97 (m, 2H), 7,97 (s, 1H).
84% de rendimiento.
APCIMS 354 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,63 (d, J= 4,8, 2H), 0,73
(d, J= 8,4, 2H), 1,84 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 7,76 (t, J= 4,6, 1H),
7,88 (s, 1H), 8,00 (d, J= 15,2, 1H), 12,42 (s, 1H).
59% de rendimiento.
APCIMS 267 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}),\delta 0,50-0,54 (m,
2H), 0,71- 0,76 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 7,33 (dd, J= 9,4, 1,8, 1H),
7,66 (d, J= 8,4, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,32 (s, 1H),
12,25 (s, 1H), 12,69 (sa, 1H).
96% de rendimiento.
APCIMS 215 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 5,26 (s, 2H),
7,25-7,38 (m, 5H), 8,27 (s, 1H), 12,18 (sa, 1H).
85% de rendimiento.
APCIMS 289 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,97 (t, J= 7,2, 3H), 2,83
(q, J= 7,2, 2H), 7,48 (dd, J= 8,8, 1,6, 1H),
7,69-7,75 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 12,41 (s, 1H),
13,60 (s, 1H).
76% de rendimiento.
APCIMS 269 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,97 (t, J= 7,6, 3H), 2,86
(q, J= 7,2, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,38 (dd, J= 8,6, 2,2, 1H),
7,81-7,93 (m, 3H), 8,75 (s, 1H).
72% de rendimiento.
APCIMS 269 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,97 (t, J= 7,4, 3H), 2,49
(s, 3H), 2,81 (q, J= 7,4, 2H), 7,38 (d, J= 8,8, 1H),
7,50-7,55 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 12,36 (s, 1H),
12,61 (sa, 1H).
90% de rendimiento.
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,51 (s, 1H), 8,99 (t, J=
1,6, 1H), 8,24 (d, J= 8, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,91 (t, J= 8, 1H),
7,76 (d, J= 7, 1H), 7,58 (dd, J= 8, 4, 1H), 7,47 (d, J= 8, 1H),
2,93 (quintuplete, J= 7, 1H), 1,15 (m, 6H).
APCIMS 282 [M+1]^{-}.
91% de rendimiento.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,03
(d, J= 4, 1H), 8,35 (d, J= 8, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,86 (t, J= 8,
1H), 7,66 (d, J= 8, 1H), 7,61 (d, J= 7, 1H), 7,47 (dd, J= 8, 4,
1H), 2,81 (sa, 2H), 1,45 (sextuplete, J= 8, 2H), 0,75 (t, J= 8,
3H).
APCIMS 282 [M+1]^{+}
88% de rendimiento.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,01 (m, 1H), 7,91 (s, 1H),
7,84 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 2,64 (s, 6H), 1,81 (m, 1H),
0,59-0,77 (m, 4H).
APCIMS 336 [M+1]^{+}.
79% de rendimiento.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,15 (m, 1H),
7,83-7,99 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 1,86
(m, 1H), 0,5-0,9 (m, 4H).
APCIMS 307 [M+1]^{+}.
70% de rendimiento.
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,02 (m, 1 H), 7,94 (s, 1H),
7,73-7,86 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 6,88 (q, J= 5, 1H),
2,50 (s, 3H), 1, 89 (m, 1H), 0,5-0,9 (m, 4H).
APCIMS 322 [M+1]^{+}.
91% de rendimiento
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,21
(s, 1H), 8,14 (dd, J= 7, 3, 1H), 7,73 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 0,68
(m, 2H), 0,61 (m, 2H).
APCIMS 287 [M+1]^{+}.
93% de rendimiento
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,34 (s, 1H), 8,03 (m, 1H),
7,93 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,18 (s, 2H), 1, 85 (m,
1H), 0,3-0,9 (m, 4H).
APCIMS 308 [M+1]^{+}.
97% de rendimiento
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,27 (s, 1H), 7,87 (s, 1H),
7,51 (t, J= 8, 1H), 7,41 (d, J= 8, 1H), 7,34 (d, J= 8, 1H), 7,27
(t, J= 7, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 0,65 (m, 4H).
APCIMS 275 [M+1]^{+}.
84,4% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 2,62 (s, 3H); 7,66 (dd, 1H); 7,95 (dd, 1H); 8,06 (s, 1H);
8,18-8,24 (m, 2H); 8,51 (d, 1H); 9,01 (t, 1H).
75,5% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 0,49 (m, 2H); 0,86 (m, 2H); 2,2 (m, 1H); 7,64 (dd, 1H); 8,
01 (m, 1H); 8,03 (s, 1H); 8,16 (dd, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,49 (d,
1H); 9,0 (dd, 1H).
78,2% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 0,56 (m, 2H); 0,64 (m, 2H); 1,91 (m, 1H); 7,49 (dd, 1H);
7,68 (m, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,88 (m, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,19 (d,
1H); 9,11 (d, 1H).
80,1% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 2,2 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 7,38 (dd, 1H); 7,52 (m, 1H);
7,92 (d, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,86 (dd, 1H).
41,6% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 0,45 (m, 2H); 0,65 (m, 2H); 1,72 (m, 1H); 3,91 (s, 3H);
7,33 (d, 1H); 7,47 (m, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,99 (s, 1H); 8,23 (d,
1H); 8,8 (dd,1H); 12,3 (s, 1H),
82,5% de rendimiento
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 0,52-0,77 (m, 4H); 1,7 (m, 1H); 2,19 (s,
3H); 7,4 (dd, 1H); 7,57 (m, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,15 (m, 2H); 8,93
(t, 1H).
30% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,06 (t, 3H); 2,71 (s, 3H); 2,95 (q, 2H); 7,55 (d, 1H);
7,82 (d, 1H); 8,02-8,13 (m, 3H); 8,38 (d, 1H).
81,5% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 0,83 (t, 3H); 2,5-2,6 (2q, 2H), 2,15 (s,
3H); 7,33 (q, 1H); 7,54 (q, 1H); 7,86 (dd, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,19
(d, 1H); 8,94 (d, 1H).
71,9% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,04 (t, 3H); 2,96 (q, 2H); 7,63 (q, 1H); 7,85 (dd, 1H);
8,01 (s, 1H); 8,17 (s+d, 2H); 8,49 (d, 1H); 8,99 (q, 1H).
82% de rendimiento
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,42 (s, 1H),
8,14-8,11 (m, 2H), 8,00 (d, J= 8, 1H),
7,91-7,83 (m, 2H), 3,44 (q, J= 7, 2H), 1,29 (t, J=7,
3H).
APCIMS 267
[M-1]^{-}.
66% de rendimiento
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,1 (s, 1H), 12,74 (sa, 1H),
8,12 (s, 1H), 7,63 (d, J= 6, 1H), 7,44 (d, J= 6, 1H), 7,20 (sa,
2H), 3,52 (q, J= 7, 2H), 1,21 (t, J= 7, 3H).
APCIMS 257 [M+1]^{+}.
92% de rendimiento
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,43 (sa, 1H), 8,07 (s, 1H),
7,96-7,93 (m, 2H), 7,76 (d, J= 8, 1H), 1,76 (m, 1H),
0,68-0,74 (m, 4H).
APCIMS 331 [M+1]^{+}.
55% de rendimiento
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,50 (s, 1H), 7,98 (s, 1H),
7,92- 7,82 (m, 3H), 1,68 (m, 1H), 0,79-0,67 (m,
4H).
APCIMS 315 [M+1]^{+}.
86% de rendimiento
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,97-7,93 (m,
2H), 7,91-7,74 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 0,75 (d, J= 9,
4H).
APCIMS 315 [M+1]^{+}.
39% de rendimiento
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,17 (s, 1H),
7,77-7,70 (m, 2H), 7,47-7,32 (m,
2H), 3,72 (s, 3H), 3,04 (q, J= 7, 2H), 1,13 (t, J= 7, 3H).
APCIMS 269
[M-1]^{-}.
93% de rendimiento
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,62 (s, 1H), 8,57 (d, J= 7,
1H), 8,05 (s, 1H), 8,02-7,94 (m, 3H), 7,81 (t, J= 5,
1H), 7,64 (t, J= 5, 1H), 3,47 (q, J= 5, 2H),
1,30-1,27 (m, 3H).
APCIMS 268 [M+1]^{+}.
87% de rendimiento
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (m, 1H), 8,06 (d, J= 2,
1H), 8,04 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,85 (d, J= 9, 1H), 2,79 (d, J= 5,
3H), 1,88 (m, 1H), 0,75-0,66 (m,4H).
APCIMS 320 [M+1]^{+}.
83% de rendimiento
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,24-8,20 (m,
1H), 7,98-7,89 (m, 1H), 7,77-7,64
(m, 1H), 7,33-7,21 (m, 2H), 1,96 (m, 1H),
0,64-0,47(m, 4H).
86% de rendimiento
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,15 (s, 1H),
7,96-7,89 (m, 2H), 7,42 (dd, J= 1,2, 8, 1H), 1,85
(m, 1H), 0,77-0,67 (m, 4H).
APCIMS 389 [M+1]^{+}.
31% de rendimiento
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,17 (s, 1H),
8,09-8,07 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,84 (d, J= 9,
1H), 7,66 (s, 1H), 1,85 (m, 1H), 0,76 (d, J= 8, 2H), 0,68 (d, J= 5,
2H).
APCIMS 306 [M+1]^{+}.
45% de rendimiento
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,98 (s, 1H), 7,79 (d, J= 9,
1H), 7,72 (d, J= 2, 1H), 7,63 (dd, J= 2, 8, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,93
(s, 3H), 1,89 (m, 1H), 0,77-0,73(m, 2H),
0,67-0,65 (m, 2H).
APCIMS 334 [M+1]^{+}.
75% de rendimiento
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,45 (s, 1H), 8,49 (d, J= 6,
1H), 8,11 (d, J= 8, 1H), 8,38 (d, J= 6, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,84 (t,
J= 8, 1H), 7,66 (t, J= 8, 1H), 7,42 (d, J= 9, 1H), 1,98 (m, 1H),
0,57 (d, J= 6, 2H), 0,428 (d, J= 3,6, 2H).
89,8% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,29 (d, 6H); 3,2 (m, 1H); 7,64 (q, 1H); 7,77 (dd, 1H);
7,99 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,16 (dd, 1H); 8,5 (d, 1H); 8,99 (d,
1H); 12,4 (sa, 1H).
86,4% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 0,68 (t, 3H); 1,42 (q, 2H); 2,97 (t, 2H); 7,62 (q, 1H);
7,84 (t, 1H); 8, 01 (s, 1H); 8,16 (d, 2H); 8,48 (d, 1H); 8,98 (d,
1H); 12,45 (sa, 1H).
Los compuestos del título de los ejemplos
29A-29D se prepararon utilizando procedimientos
análogos al utilizado en el ejemplo 8A.
14% de rendimiento,
APCIMS 406 [M+]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,83-0,86 (m,
4H); 1,79 (m, 1H); 8,21 (s,1H); 8,44 (sa, 3H); 8,71 (sa, 2H), 11,76
(s, 1H).
13% de rendimiento
APCIMS 325 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,12 (sa, 1H), 9,03 (m, 1H),
8,81 (sa, 2H), 8,55 (sa, 2H), 8,36 (m, 1H),
7,06-8,06 (m, 4H), 4,61 (s, 2H), 3,01 (s, 3H).
17% de rendimiento
APCIMS 334 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,72 (sa, 2H), 8,67 (s, 1H),
8,43 (sa, 2H), 7,63 (d, J= 9, 1H), 7,29 (d, J= 3, 1H), 7,21 (dd, J=
3, 9, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,99 (m, 1H), 0,79 (d, J= 9, 2H), 0,63 (d,
J= 4, 2H).
38% de rendimiento.
APCIMS 337 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,53 (ts, J= 7,0, 3H), 1,01
(t, J= 6,8, 2H), 1,26 (s, 2H), 2,75 (s, 2H),
7,72-7,79 (m, 2H), 7,92 (d, J= 7,2, 1H), 8,03 (t,
J= 7,8, 1H), 8,36 (d, J= 8,4, 1H), 8,48 (sa, 2H), 8,81 (sa, 2H),
9,00 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 12,169 (s, 1H).
Una solución de clorhidrato de guanidina (3,11 g,
32,6 mmoles) en etanol anhidro caliente (8 ml) bajo una atmósfera de
nitrógeno se trató en una porción con metóxido sódico (1,76 g, 32,6
mmoles). La suspensión resultante se concentró a vacío. El
residuo se trató con tolueno anhidro (10 ml) y se concentró hasta
sequedad a vacío (dos veces). cada vez se liberó el vacío
tomando atmósfera de nitrógeno. El residuo se trató en una porción
con
1-(quinolin-5-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo (1,00 g, 3,26 mmoles) en etanol anhidro (8 ml). La mezcla
resultante se concentró a vacío (evaporador rotatorio, baño
de agua a 80ºC). El residuo se trató con tolueno anhidro (10 ml) y
la mezcla resultante se concentró a vacío (tres veces). El
sólido resultante se trituró con agua (85 ml) y se filtró. El
sólido se secó al aire proporcionando 0,880 g (76% de rendimiento)
de dihidrato de
[1-(quinolin-5-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina.
APCIMS 321 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,51-0,53 (m,
4H), 1,88- 1,95 (m, 1H), 7,52-7,60 (m, 2H), 7,73 (d,
J= 8, 1H), 7,86 (t, J= 9, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,16 (d, J= 9, 1H),
8,95 (t, J= 1,8, 1H).
Una suspensión de dihidrato de
[1-(quinolin-5-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina
(1,28 g, 3,59 mmoles) en tetrahidrofurano (38,4 ml) con agitación
vigorosa, se trató con ácido clorhídrico concentrado (0,30 ml, 3,6
mmoles). La mezcla se volvió homogenea en un minuto y a
continuación comenzó a precipitar un sólido. La mezcla resultante
se agitó vigorosamente durante 1 h y se filtró. El sólido se secó
con aire proporcionando 1,11 g (82% de rendimiento) del compuesto
del título.
APCIMS 321 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,42 (m, 2H),
0,59-0,61 (m, 2H), 1,88-1,95 (m, 1
H), 7,57 (dd, J= 9, 4, 1H), 7,67 (d, J= 4, 1H), 7,82 (d, J= 7, 1H),
7,90 (t, J= 8, 1H), 8,22 (d, J= 8, 1H), 8,38 (sa, 2H), 8,69 (sa,
2H), 8,72 (s, 1H), 8,98 (dd, J= 4, 1,4, 1H).
Los compuestos del título de los ejemplos
30B-30M se prepararon utilizando procedimientos
análogos a los utilizados para el ejemplo 30A.
14% de rendimiento
APCIMS 321 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,9-2,0 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).
41% de rendimiento
APCIMS 401 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,16 (s, 2H),
8,87 (s, 1H).
49% de rendimiento
APCIMS 299 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,99-1,03 (t, 3H), 8,61 (s, 1H).
27% de rendimiento
APCIMS 298 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,01-1,05 (t, 3H), 8,64 (s, 1H).
24% de rendimiento
APCIMS 335 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
3,61-3,70 (m, 1H), 8,75 (s, 1H).
8% de rendimiento
APCIMS 354 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,78-1,83 (m, 1H), 8,79 (s, 1H).
39,3% de rendimiento
APCIMS 298 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,99-1,05 (t, 3H), 8,70 (s, 1H).
27% de rendimiento
APCIMS 316 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,01-1,08 (t, 3H), 8,64 (s, 1H).
13,7% de rendimiento
APCIMS 337 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,53-1,60 (m, 1H), 8,97 (s, 1H).
9,4% de rendimiento
APCIMS 302 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
0,99-1,02 (t, 3H), 8,63 (s, 1H).
23% de rendimiento
APCIMS 401 [M+2]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,88-1,95 (m, 1H), 8,71 (s, 1H).
18% de rendimiento
APCIMS 389 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
1,80-1,87 (m, 1H), 8,80 (s, 1H)
Los compuestos del título de los ejemplos
31A-31O se prepararon utilizando procedimientos
análogos al descrito para el ejemplo 6A.
66% de rendimiento.
APCIMS 328 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,42 (m, 2H); 0,58 (m, 2H);
1,99 (m, 1H); 7,81 (m, 2H); 8,30 (d, J= 8,4, 1H); 8,40 (sa, 2H);
8,69 (s, 1H), 8,70 (sa, 2H), 11,83 (s, 1H).
25% de rendimiento.
APCIMS 349 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,49-0,81 (m,
4H); 1,97 (m, 1H); 7,29 (sa, 2H); 7,66 (d, J= 7,2, 1H); 7,77 (m,
2H), 8,07 (d, J= 8, 1H); 8,43 (sa, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,71 (sa,
2H), 11,81 (s, 1H).
35% de rendimiento.
APCIMS 316 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,60 (m, 2H); 0,74 (m, 2H);
1,96 (m, 1H); 7,31-7,98 (m, 4H); 8,40 (sa, 2H),
8,62 (s, 1H); 8,68 (sa, 2H).
12% de rendimiento.
APCIMS 335 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,32-0,53 (m,
4H), 1,04 (m, 1H), 6,09 (s, 2H), 6,49 (s, 2H),
7,49-7,69 (m, 4H), 9,05 (sa, 5H), 10,80 (s, 1H).
92,4% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 2,64 (s, 3H), 7,86 (m, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,33 (d, 1H);
8,41 (sa+s, 3H); 8,74 (sa, 2H); 8,79 (d, 1H); 8,88 (s, 1H); 9,16
(d, 1H).
98,8% de rendimiento.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,36 (m, 2H); 0,84 (m, 2H);
2,3 (m, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,95 (q, 1H); 8,28 (dd, 1H); 8,43 (d,
1H); 8,56 (sa, 2H); 8,79 (sa, 2H); 8,97 (d, 1H); 9,08 (s, 1H); 9,21
(d, 1H).
72,4% de rendimiento.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 0,41 (m, 2H); 0,65 (m, 2H);
1,99 (m, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,69 (m, 1H); 7,89 (m, 2H); 8,21 (d,
1H); 8,46 (sa, 2H); 8,76 (sa, 2H); 8,85 (d, 1H); 9,13 (t, 1H); 12,1
(s, 1H).
55,9% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 2,24 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 7,57-7,67 (m,
2H); 8,0 (dd, 1H); 8,37 (d, 1H); 8,43 (sa, 2H); 8,73 (sa, 2H); 8,88
(s, 1H); 8,94 (d, 1H); 12,0 (s, 1H).
24,1% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 0,34 (m, 1H); 0,52 (m, 1H); 0,62 (m, 2H); 1,79 (m, 1H);
3,94 (s, 3H); 7,51 (d, 1H); 7,6 (m, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,32 (d,
1H); 8,37 (sa, 2H); 8,68 (sa, 2H); 8,71 (s, 1H); 8,89 (d, 1H).
70,7% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 0,49-0,72 (m, 4H); 1,81 (m, 1H); 2,51 (s,
3H); 7,75 (m, 2H); 7,99 (dd, 1H); 8,33 (d, 1H); 8,51 (sa, 2H); 8,81
(sa, 2H); 8,92 (s, 1H); 9,1 (t, 1H).
47,6% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,11 (t, 3H); 2,89 (s, 3H); 3,0 (q, 2H); 7,86 (d, 1H);
8,06 (d, 1H); 8,34-8,43 (m, 4H);
8,74-8,88 (m, 4H).
53,9% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 0,84 (t, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,59 (2q, 2H); 7,61 (d, 1H);
7,72 (q, 1H); 7,99 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,5 (sa, 2H); 8,81 (sa,
2H); 9,07 (s+d, 2H).
63,7% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,11 (t, 3H); 3,04 (q, 2H); 7,91 (q, 1H); 8,08 (dd, 1H);
8,38 (s, 1H); 8,42 (d, 1H); 8,5 (sa, 2H); 8,8 (sa, 2H); 8,86 (d,
1H); 8,93 (s, 1H); 9,21 (d, 1H).
Una mezcla de ácido
5-ciclopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-carboxílico
(1,00 g, 3,37 mmoles) y cloruro de tionilo (0,739 ml, 10,1 mmoles)
se calentó a reflujo durante 1 h bajo atmósfera de nitrógeno, y se
concentró a vacío. El residuo se trató con tolueno anhidro y
la mezcla se concentró a vacío (dos veces). Se añadió gota a
gota una solución del aceite espeso resultante en tetrahidrofurano
anhidro (2,5 ml) a una mezcla vigorosamente agitada de clorhidrato
de guanidina (1,16 g, 12,0 mmoles), hidróxido sódico (acuoso 2 N, 12
ml, 24 mmoles) y tetrahidrofurano (6 ml) a 23ºC. la mezcla
resultante se calentó a reflujo durante 1 h, se dejó enfriar a
temperatura ambiente y se extrajo dos veces con acetato de etilo.
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico
anhidro, se filtraron y concentraron a vacío ofreciendo 1,1 g
de un sólido rosa pálido. Una suspensión del sólido en agua (3,2
ml) se trató con ácido clorhídrico concentrado (0,273 ml, 3,28
mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La
suspensión resultante se filtró. El sólido se secó con aire y se
recristalizó en agua. El sólido resultante cristalino se secó con
aire ofreciendo 0,98 g (74% de rendimiento) del compuesto del
título.
APCIMS 338 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,57 (sa, 2H),
0,72-0,74 (m, 2H), 1,82-1,89 (m,
1H), 7,71 (d, J= 8, 1H), 7,80 (t, J= 8, 1H), 7,86 (t, J= 7, 1H),
7,97 (d, J= 7, 1H), 8,36 (sa, 2H), 8,60 (s, 1H), 8,62 (sa, 2H).
Los compuestos del título de los ejemplos
32B-32CCC se prepararon utilizando procedimientos
análogos al utilizado para el ejemplo 16A y el ejemplo 32A.
84% de rendimiento
APCIMS 320 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,40-0,70 (m,
4H), 1,90 (m, 1H), 7,13 (d, J=18, 1H), 7,60 (m, 3H), 8,06 (d, J= 8,
1H), 8,13 (d, J= 8, 1H), 8,39 (sa, 2H), 8,72 (m, 3H).
83% de rendimiento
APCIMS 320 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,38 (d, J= 4,8, 2H), 0,80
(d, J= 8, 2H), 2,24 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,72 (d, J= 8,4, 1H),
8,03 (m, 3H), 8,18 (s, 1H), 8,38 (sa, 2H),8,64 (s, 1H), 8,70 (sa,
2H), 11,80 (s, 1H).
72% de rendimiento.
APCIMS 346 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,25-0,70 (m,
4H), 1,12 (m, 1H), 7,00 (m,2H), 7,27 (m, 3H),
7,49-7,87 (m, 4H), 8,30 (sa, 2H), 8,56 (sa, 2H),
8,59 (s, 1H), 11,58 (s, 1H).
74% de rendimiento.
APCIMS 323 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,15 (d, J= 6,8, 6H), 3,00
(m, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,91 (d, J= 7,2, 1H), 8,04 (t, J= 8, 1H),
8,38 (d, J= 8,4, 1H), 8,51 (sa, 2H), 8,84 (sa, 2H), 8,96 (s, 1H),
9,12 (m, 1H), 12,01 (s, 1H).
78% de rendimiento.
APCIMS 323 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,61 (t, J= 7,4, 6H), 1,33
(m, 2H), 2,73 (m, 2H), 7,69-7,78 (m, 3H), 7,91 (d,
J= 7,6, 1H), 8,03 (t, J= 7,2, 1H), 8,35 (d, J= 8, 1H), 8,47 (sa,
2H), 8,81 (sa, 2H), 9,00 (s, 1H), 9,11 (m, 1H), 12,15 (s, 1H).
76% de rendimiento.
APCIMS 315 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,52 (sa, 2H), 0,80 (d, J=
8,4, 2H), 2,04 (m, 1H), 7,81 (d, J= 7,6, 1H), 7,91 (sa, 2H), 8,16
(d, J= 8, 1H), 8,47 (sa, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,72 (sa, 2H), 11,91
(s, 1H).
72% de rendimiento.
APCIMS 377 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,49 (sa, 2H), 0,67 (d, J= 6,
2H), 1,87 (m, 1H), 2,62 (s, 6H), 7,61 (d, J= 2, 1H), 7,83 (m, 2H),
7,98 (m, 1H), 8,40 (sa, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,68 (sa, 2H), 11,81
(sa, 1H).
68% de rendimiento.
APCIMS 348 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,40-0,60 (m,
4H), 1,89 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 7,73 (d, J= 6,4, 1H), 7,88 (m, 2H),
8,11 (dd, J= 8, 1,6, 1H), 8,36 (sa, 2H), 8,64 (sa, 3H), 11,72 (s,
1H).
44% de rendimiento.
APCIMS 363 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,48-0,76 (m,
4H), 1,93 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 7,01 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,79
(m, 2H), 7,98 (m, 1H), 8,31 (sa, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,57 (sa, 2H),
11,58 (s, 1H).
48% de rendimiento.
APCIMS 298 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0.61 (d, J= 8,8, 2H), 0,71
(d, J= 8,4, 2H), 0,98 (t, J= 7,4, 3H), 2,26 (d, J= 7,2, 2H), 7,33
(m, 2H), 7,46 (m, 2H), 8,35 (sa, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,64 (sa, 2H),
11,70 (s, 1H).
14% de rendimiento.
APCIMS 284 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,57 (sa, 2H), 0,70 (d, J=
5,6, 2H), 1,96 (s, 4H), 7,2 0-7,60 (m, 4H), 8,4 0
(sa, 2H), 8,65 (s, 1H), 8,71 (sa, 2H), 11,81 (s, 1H).
74% de rendimiento.
APCIMS 304 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,55 (d, J= 3,6, 2H), 0,72
(d, J= 7,2, 2H), 1,90 (m, 1H), 7,4-7,8 (m, 4H),
8,36 (sa, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,63 (sa, 2H), 11,74 (s, 1H).
87% de rendimiento.
APCIMS 354 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,48 (m, 2H), 0,74 (m, 2H),
1,89 (m, 1H), 7,4-7,8 (m, 4H), 8,36 (sa, 2H), 8,62
(sa, 3H), 11,72 (s, 1H).
79% de rendimiento. APCIMS 287
[M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,49 (d, J= 4, 2H), 0,75 (d,
J= 6,8, 2H), 1,94 (sa, 1H), 7,4-7,6 (m, 4H), 8,34
(sa, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,61 (sa, 2H), 11,71 (s, 1H).
73% de rendimiento.
APCIMS 302 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,49 (s, 3H),
7,7-7,81 (m, 1H), 7,98 (dd, J= 8,4, 0,8, 1H), 8,13
(dd, J= 7,6, 0,6, 1H), 9,36 (s, 1H).
62% de rendimiento.
APCIMS 310 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,44 (dd, J= 7,6, 5,2, 2H),
0,67-0,73 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 7,26 (t, J= 10,
1H), 7,53 (d, J= 8,8, 1H), 7,94 (d, J= 9,6, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,44
(sa, 2H), 8,79 (sa, 3H), 11,88 (s, 1H).
63% de rendimiento.
APCIMS 284 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,53 (s, 3H), 7,23 (t, J=
7,8, 1H), 7,57 (d, J= 7,6, 1H), 7,78 (d, J= 8,0, 1H), 8,23 (s, 1H),
8,40 (sa, 2H), 8,51 (sa, 3H), 9,76 (s, 1H), 12,15 (sa, 1H).
85% de rendimiento.
APCIMS 315 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,29 (t, J= 7,2, 3H), 3,61
(q, J= 7,6, 2H), 7,44-7,56 (m, 2H), 7,96 (d, J=
8,4, 1H), 8,12 (d, J= 8,0, 1H), 8,43 (sa, 2H), 8,62 (sa,2H), 8,84
(s, 1H), 12, 01 (s, 1H).
89% de rendimiento.
APCIMS 382 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-_{6}) \delta 0,572 (dd, J= 5,6, 2,0, 2H),
0,76 (dd, J= 8,8, 2,0, 2H), 1,91 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 7,94 (d, J=
8,4, 1H), 8,05 (dd, J= 8,4, 2,0, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,36 (sa, 2H),
8,63 (sa, 2H), 8,67 (s, 1H), 11,80 (s, 1H).
72% de rendimiento.
APCIMS 460 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,53 (m, 2H), 0,77 (m, 2H),
1,94 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 5,91 (s, 2H), 7,96-8,00
(m, 1H), 8,01-8,12 (m, 1H), 8,30 (sa, 2H), 8,65
(sa, 2H), 8,66 (s, 1H), 11,73 (d, J= 6,4, 1H).
85% de rendimiento.
APCIMS 411 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,52 (s, 2H), 0,74 (m, 2H),
1,93 (m, 1H), 2,45 (s, 6H), 7,92-8,08 (m, 3H), 8,35
(sa, 2H), 8,64 (sa, 3H), 11,73 (s, 1H).
9% de rendimiento.
APCIMS 383 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,57 (d, J= 8,6, 2H), 0,78
(d, J= 8,0, 2H), 1,94 (m, 1H), 7,14 (t, J= 51,0, 2H), 7,63 (s, 2H),
7,97 (m, 2H), 8,36 (sa, 2H), 8,62 (sa, 3H), 8,64 (s, 1H), 11,73 (s,
1H).
61% de rendimiento.
APCIMS 397 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,53 (m, 2H),
0,72-0,76 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,43 (d, J= 5,2,
3H), 7,70 (d, J= 5,2, 1H), 7,93-7,99 (m, 3H), 8,35
(sa, 2H), 8,60 (sa, 2H), 8,61 (s, 1H), 11,70 (s, 1H).
84% de rendimiento.
APCIMS 338 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,58 (s, 2H), 0,77 (d, J=
7,2, 2H), 1,92 (m, 1H), 7,70-7,77 (m, 2H), 7,90 (d,
J= 2,4, 1H), 8,37 (sa, 2H), 8,62 (sa, 3H), 11,74 (s, 1H).
62% de rendimiento.
APCIMS 338 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,54-0,56 (m,
2H), 0,73-0,78 (m, 2H), 1,90 (m, 1H),
7,61-7,70 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,35 (sa, 2H), 8,60
(sa, 3H), 11,72 (s, 1H).
44% de rendimiento.
APCIMS 339 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,56-0,58 (m,
2H), 0,76 (s, 2H), 1,93 (m, 1H), 7,57 (dt, J= 7,6, 2,0, 1H), 7,67
(td, J= 8,0, 1,6, 1H), 7,89 (td, J= 8,0, 1,6, 1H), 8,42 (sa, 2H),
8,68 (sa, 3H), 11,86 (s, 1H).
86% de rendimiento.
APCIMS 382 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,57 (s, 2H), 0,77 (d, J=
7,2, 2H), 1,94 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 8,04 (d, J= 8,4, 1H), 8,12 (d,
J= 8,4, 1H), 8,23 (s, 1H)c 8,36 (sa, 2H), 8,61 (sa, 2H),
8,64 (s, 1H), 11,86 (s, 1H).
24% de rendimiento.
APCIMS 298 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,04 (t, J= 7,2, 3H), 2,88
(q, J= 7,2, 2H), 7,63 (d, J= 8,8, 1H), 8,01 (sa, 2H), 8,47 (sa,
2H), 8,78 (sa, 2H), 8,86 (s, 1H), 9,55 (sa, 1H), 12,09 (s, 1H).
68% de rendimiento.
APCIMS 411 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,52 (d, J= 4,4, 2H), 0,75
(d, J= 8,4, 2H), 1,93 (sa, 1H), 2,67 (s, 6H),
7,84-8,00 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,37 (sa, 2H),
8,68 (sa,3 H), 11,82 (s, 1H).
26% de rendimiento.
APCIMS 397 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,55-0,58 (m,
2H), 0,75-0,80 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 3,47 (s, 3H),
7,82 (t, J= 4,8, 1H), 7,88-8,01 (m, 2H), 8,05 (s,
1H), 8,34 (sa, 2H), 8,57 (sa, 2H), 8,06 (s, 1H), 11,66 (s, 1H).
16% de rendimiento.
APCIMS 310 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,37-0,41 (m,
2H), 0,75-0,82 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 7,75 (d, J=
8,8, 1H), 7,91-7,98 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,45
(sa, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,76 (sa, 2H), 9,51 (s, 1H), 11, 95 (s,
1H).
67% de rendimiento.
APCIMS 258 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,31 (s, 3H), 5,29 (s, 2H),
7,23-7,35 (m,5H), 8,47 (sa, 2H), 8,53 (sa, 1H), 8,55
(s, 1H), 11,73 (s, 1H).
66% de rendimiento.
APCIMS 332 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,03 (d, J= 10,4, 3H), 2,84
(d, J= 7,6, 2H), 7,49 (d, J= 8,4, 1H), 7,72 (d, J= 8,8, 1H), 7,79
(s, 1H), 8,41 (sa, 2H), 8,73 (sa, 2H), 8,76 (s, 1H), 11,95 (s, 1H),
13,69 (s, 1H).
53% de rendimiento.
APCIMS 312 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,02 (m, 3H), 2,84 (d, J=
7,6, 2H), 4,03 (s, 3H), 7,64 (d, J= 8,8, 1H), 8,00 (d, J= 8,4, 1H),
8,20 (s, 1H), 8,47 (sa, 2H), 8,78 (sa, 2H), 8,87 (s, 1H), 9,50 (bs,
1H), 12,12 (s, 1H).
38% de rendimiento.
APCIMS 312 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,05 (sa, 3H), 2,79 (s, 3H),
2,88 (q, J= 7,6, 2H), 7,60 (dd, J= 8,8, 1,6, 1H), 7,93 (m, 2H),
8,46 (sa, 2H), 8,77 (sa, 2H), 8,85 (s, 1H), 12,09 (s, 1H).
9,5% de rendimiento
APCIMS 315 [M+1]^{+} ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 1,01-1,14 (t, 3H), 8,74 (s,
1H).
44% de rendimiento.
APCIMS 310 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,93 (s, 1H), 9,44 (s, 1H),
8,86 (s, 1H), 8,64 (sa, 2H), 8,40 (sa, 2H), 8,16 (d, J= 8, 1H),
8,043 (dd, J= 2,4, 8, 1H), 7,94-7,87 (m, 2H), 3,43
(q, J= 6, 2H), 1,338 (t, J=7, 3H).
44% de rendimiento.
APCIMS 298 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,15 (s, 1H), 8,97 (s, 1H),
8,73 (sa, 2H), 8,47 (sa, 2H), 7,56 (dd, J= 3, 6, 2H), 7,22 (dd, J=
3,2, 6, 2H), 3,53 (q, J= 7, 2H), 1,24 (t, J= 7, 3H).
60% de rendimiento.
APCIMS 372 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,68 (sa, 3H), 8,43 (sa, 2H),
8,14 (s, 1H), 8,02 (d, J= 8, 1H), 7,84 (d, J= 9, 1H), 1,90 (m, 1H),
0,80 (d, J= 8, 2H), 0,693 (d, J= 4, 2H).
71% de rendimiento
APCIMS 356 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,71-8,44 (m,
5H), 8,00-7,90 (m, 3H), 1,82 (m, 1H),
0,89-0,70 (m, 4H).
58% de rendimiento
APCIMS 356 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (300MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (sa, 3H), 8,43 (sa, 2H),
7,99 (d, J= 8, 1H), 7,90-7,78 (m, 2H), 1,89 (m,
1H), 0,81-0,63 (m, 4H).
86% de rendimiento
APCIMS 312 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 12,10 (s, 1H), 8,96 (s, 1H),
8,71 (sa, 2H), 8,44 (sa, 2H), 7,69 (dd, J= 8,16, 2H)
7,40-7,29 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,03 (q, J= 7,
2H), 1,12 (t, J= 7, 3H).
65% de rendimiento
APCIMS 309 [M+1]^{+}
\newpage
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,86 (s, 1H), 8,79 (s, 1H),
8,65 (sa, 2H), 8,61 (d, J= 9, 1H), 8,38 (sa, 2H), 8,07 (d, J= 8,
1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 7,66 (t, J=
7, 1H), 3,44 (q, J= 7, 2H), 1,31 (t, J= 7, 3H).
57% de rendimiento
APCIMS 359 [M-1]^{-}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,71 (s, 1H), 8,67 (m, 1H),
8,61 (sa, 3H), 8,36 (sa, 2H), 8,04 (d, J= 7, 1H) 8,03 (s, 1H), 7,84
(d, J= 8, 1H), 2,60 (d, J= 4, 3H), 1,94 (m, 1H), 0,75 (d, J= 7,
2H), 0,57 (m, 2H).
22% de rendimiento
APCIMS 310 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,19 (sa, 2H), 8,84 (d, J= 2,
1H), 8,80 (s, 1H), 8,45 (sa, 2H), 7,92 (m, 1H),
7,69-7,58 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 0,72 (d, J= 9,
2H), 0,44 (d, J= 5, 2H).
81% de rendimiento
APCIMS 430 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,66 (sa, 2H), 8,64 (s, 1H),
8,40 (sa, 2H), 8,18 (d, J= 2, 1H), 7,94 (dd, J= 2, 8, 1H), 7,45 (d,
J= 8, 1H), 1,94 (m, 1H), 0,84-0,72 (m, 2H),
0,68-0,58 (m, 2H).
45% de rendimiento
APCIMS 347 [M+1]^{+}
^{1}H, RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,65 (sa, 2H), 8,62 (s, 1H),
8,37 (sa, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,02 (d, J= 8, 1H), 7,87
(d, J= 9, 1H), 7,68 (s, 1H), 1,96 (m, 1H), 0,80 (d, J= 8, 2H), 0,61
(d, J= 3, 2H).
49% de rendimiento
APCIMS 375 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,60 (sa, 3H), 8,38 (sa, 2H),
7,82 (d, J= 8, 1H), 7,76 (d, J= 2, 1H), 7,66 (m, 1H), 2,99 (s, 3H),
2,93 (s, 3H), 1,96 (m, 1H), 0,79 (d, J= 9, 1H), 0,60 (d, J= 4,
2H).
69% de rendimiento
APCIMS 321 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 11,99 (s, 1H), 8,79 (s, 1H),
8,77 (sa, 2H), 8,51 (d, J= 6, 1H), 8,49 (sa, 2H), 8,13 (d, J= 8,
1H), 8,10 (d, J= 6, 1H), 7,85 (dd, J= 7,8, 1H),
7,9-7,6 (sa, 1H), 7,69 (dd, J= 7, 8, 1H), 7,46 (d,
J= 8, 1H), 2,05 (m, 1H), 0,61-0,57 (m, 2H),
0,37-0,33 (m, 2H).
38% de rendimiento.
APCIMS 330 [M+1]^{+}
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,57 (d, J= 4,8, 2H), 0,72
(d, J= 8,4, 2H), 1,91 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,97 (d,
J= 8, 1H), 7,22 (m, 2H), 8,34 (sa,2H), 8,56 (s, 1H), 8,65 (sa, 2H),
11,67 (s, 1H).
A una solución de ácido
5-isopropil-1-(6-quinolinil)-1H-pirazol-4-carboxílico
(336,7 mg, 1,2 mmoles) en 5 ml de dimetilformamida, se añadió
N,N-diisopropiletilamina (0,42 ml, 2,39 mmoles),
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(reactivo BOP) (582 mg, 1,32 mmoles) y
terc-butoxicarbonilguanidina (210 mg, 1,32 mmoles). La
solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2h, a
continuación se calentó a 60ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se
enfrió a continuación a temperatura ambiente y se concentró hasta
sequedad a vacío. El residuo sólido se repartió entre
acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con
salmuera, se secó (sulfato sódico) y se concentró hasta sequedad
a vacío. El residuo sólido se trituró con metanol (1,5 ml),
se filtró, se lavó con éter dietílico, y se secó rindiendo el
compuesto del título como un sólido blanco (114,3 mg, 22,5% de
rendimiento).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,27 (d, 6H); 1,42 (s, 9H); 3,28 (m, 1H); 7,62 (q, 1H);
7,74 (q, 1H); 8,08-8,15 (m, 4H); 8,47 (d, 1H); 8,98
(d, 1H); 9,21 (sa, 1H); 10,9 (sa, 1H).
El compuesto del título del ejemplo 33B se obtuvo
utilizando un procedimiento análogo al utilizado para el ejemplo
33A.
58,9% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 0,73 (t, 3H); 1,24 (d, 2H); 1,47 (s, 9H); 3,08 (t, 2H);
7,66 (q, 1H); 7,86 (q, 1H); 8,18 (m, 3H); 8,51 (s+d, 2H); 9,01 (t,
1H); 9,39 (sa, 1H); 11,0 (sa, 1H).
Una solución de
N-terc-butoxicarbonil-N'-[5-isopropil-1-(6-quinolinil)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina
(114,3 mg, 0,27 mmoles) en 2 ml de diclorometano que contenía 20%
de ácido trifluoroacético se agitó a temperatura ambiente durante
la noche y se trató con éter. El precipitado resultante se filtró,
rindiendo el compuesto del título como un sólido blanco (104,3 mg,
70% de rendimiento).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,29 (d, 6H); 3,23 (m, 1H); 7,68 (q, 1H); 7,8 (dd, 1H);
8,18-8,55 (m, 7H); 9,04 (t, 1H); 11,1 (s, 1H).
El compuesto del título del ejemplo 34B se obtuvo
utilizando un procedimiento análogo al utilizado para el ejemplo
34A.
81,2% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 0,72 (t, 3H); 1,47 (d, 2H); 2,97 (t, 2H); 7,67 (t, 1H);
7,87 (d, 1H); 8,19-8,37 (m, 7H); 8,53 (d, 1H); 9,03
(s, 1H); 11,1 (s, 1H).
Claims (80)
1. Un compuesto que tiene la fórmula I
Fórmula
I
o a una sal farmacéuticamente
aceptable de dicho compuesto, en la que
bien
Z es
en la que R^{1} es cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), fenilo o fenilalquilo
(C_{1}-C_{4}), estando dicho cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido con de
uno a tres átomos de flúor, estando dicho sustituyente R^{1}
opcionalmente mono o disustituidos independientemente con alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo o alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo;
y
R^{2} es alquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{4}), M o M-alquilo
(C_{1}-C_{4}), teniendo opcionalmente dichos
restos alquilo (C_{1}-C_{4}) anteriores de uno
a nueve átomos de flúor; estando dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{4}) opcionalmente mono o disustituido
independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo; y teniendo dicho
cicloalquilo (C_{3}-C_{4}) opcionalmente de uno
a siete átomos de flúor;
en la que M es un anillo parcialmente saturado,
totalmente saturado o totalmente insaturado de entre cinco y ocho
eslabones, teniendo opcionalmente entre uno y tres heteroátomos
seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
o un anillo bicíclico constituido por dos anillos condensados
parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente
insaturados de tres a seis eslabones, considerados
independientemente, teniendo opcionalmente de uno a cuatro
heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno,
azufre y oxígeno;
dicho M está opcionalmente sustituido, sobre un
anillo si el resto es monocíclico, sobre uno o ambos anillos si el
resto es bicíclico, sobre carbono o nitrógeno con hasta tres
sustituyentes independientemente seleccionados entre R^{6},
R^{7} y R^{8}, donde uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es
opcionalmente un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o
totalmente insaturado de tres a siete eslabones, teniendo
opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente
sustituido con alquilo (C_{1}-C_{4}) y
adicionalmente R^{6}, R^{7} y R^{8} son opcionalmente
hidroxi, nitro, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo, alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}) o cicloalquenilo
(C_{5}-C_{7}),
en los que dichos sustituyentes R^{6}, R^{7}
y R^{8} alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) estando opcionalmente
monosustituidos independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, nitro,
alquil (C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituido con uno a nueve átomos de flúor; o
Z es
en las que R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), fenilo o fenilalquilo
(C_{1}-C_{4}), estando dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con de
uno a nueve átomos de flúor, estando dicho sustituyente R^{1}
opcionalmente mono o disustituido independientemente con hidroxi,
alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo o alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo;
y
R^{2} es un anillo heterocíclico no aromático
de cinco a seis eslabones que tiene uno a dos heteroátomos
seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno o
R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{4}) no sustituido o
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) no sustituido; o
R^{2} es fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) o un
anillo bicíclico constituido por dos anillos condensados de cinco
y/o seis eslabones, parcialmente saturados, totalmente saturados o
totalmente insaturados considerados independientemente, teniendo de
uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre
nitrógeno, azufre y oxígeno, estando dichos sustituyentes R^{2}
opcionalmente sustituidos sobre carbono o nitrógeno con hasta tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{6},
R^{7} y R^{8}, en los que uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es
opcionalmente un anillo de tres a siete eslabones parcialmente
saturado, totalmente saturado, o totalmente insaturado opcionalmente
teniendo uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente
entre oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente sustituidos con
alquilo (C_{1}-C_{4}) y adicionalmente R^{6},
R^{7} y R^{8} son opcionalmente hidroxi, nitro, halo, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoil
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonilamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo, alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}) o cicloalquenilo
(C_{5}-C_{7}),
en los que dichos sustituyentes R^{6}, R^{7}
y R^{8} alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) estando opcionalmente
monosustituidos independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, nitro,
alquil (C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituido con uno a nueve átomos de flúor; o
Z es
en las que R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), fenilo o fenilalquilo
(C_{1}-C_{4}), estando dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con de
uno a nueve átomos de flúor, estando dicho sustituyente R^{4}
opcionalmente mono o disustituidos independientemente con alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo o alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo;
y
R^{5} es un anillo heterocíclico no aromático
de cinco a seis eslabones que tiene uno a dos heteroátomos
seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno o
R^{5} es alquilo (C_{1}-C_{4}) no sustituido o
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) no sustituido; o
R^{5} es fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) o un
anillo bicíclico constituido por dos anillos condensados de cinco
y/o seis eslabones, parcialmente saturados, totalmente saturados o
totalmente insaturados considerados independientemente, teniendo de
uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre
nitrógeno, azufre y oxígeno, estando dichos sustituyentes R^{5}
opcionalmente sustituidos sobre carbono o nitrógeno con hasta tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{6},
R^{7} y R^{8}, en los que uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es
opcionalmente un anillo de tres a siete eslabones parcialmente
saturado, totalmente saturado, o totalmente insaturado
opcionalmente teniendo uno a tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente
sustituidos con alquilo (C_{1}-C_{4}) y
adicionalmente R^{6}, R^{7} y R^{8} son opcionalmente
hidroxi, nitro, halo, alcoxi (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoil
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonilamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo, alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}) o cicloalquenilo
(C_{5}-C_{7}),
en los que dichos sustituyentes R^{6}, R^{7}
y R^{8} alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) están opcionalmente
monosustituidos independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, nitro,
alquil (C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituido con uno a nueve átomos de flúor; o
Z es
en la que R^{2} es alquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{4}), M o M-alquilo
(C_{1}-C_{4}), cualquiera de dichos restos
alquilo (C_{1}-C_{4}) anteriores teniendo
opcionalmente de uno a nueve átomos de flúor; estando dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{4}) opcionalmente mono o disustituido
independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo; y teniendo dicho
cicloalquilo (C_{3}-C_{4}) opcionalmente de uno
a siete átomos de
flúor;
en la que M es un anillo parcialmente saturado,
totalmente saturado o totalmente insaturado de entre cinco y ocho
eslabones, teniendo opcionalmente entre uno y tres heteroátomos
seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
o un anillo bicíclico constituido por dos anillos condensados
parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente
insaturados de tres a seis eslabones, considerados
independientemente, teniendo opcionalmente de uno a cuatro
heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno,
azufre y oxígeno;
dicho M está opcionalmente sustituido, sobre un
anillo si el resto es monocíclico, sobre uno o ambos anillos si el
resto es bicíclico, sobre carbono o nitrógeno con hasta tres
sustituyentes independientemente seleccionados entre R^{6},
R^{7} y R^{8}, donde uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es
opcionalmente un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o
totalmente insaturado de tres a siete eslabones, teniendo
opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente
sustituido con alquilo (C_{1}-C_{4}) y
adicionalmente R^{6}, R^{7} y R^{8} son opcionalmente
hidroxi, nitro, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo, alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}) o cicloalquenilo
(C_{5}-C_{7}),
en los que dichos sustituyentes R^{6}, R^{7}
y R^{8} alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) estando opcionalmente
monosustituidos independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, nitro,
alquil (C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituido con uno a nueve átomos de flúor; y
R^{3} es alquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), fenilo o fenil alquilo
(C_{1}-C_{4}), dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con
entre uno a nueve átomos de flúor, dicho sustituyente R^{3} es
opcionalmente mono- o di-sustituido
independientemente con alcoxi (C_{1}-C_{4}),
alquilo (C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o alquilo
(C_{1}-C_{4}).
2. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 1, siendo el compuesto
[5-ciclopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[5-ciclopropil-1-fenil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
o
[5-ciclopropil]-1-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 1, en el que Z
R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}); y
R^{2} es quinolinilo, isoquinolinilo,
cinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo,
benzopiranilo, benzotiofenilo, benzodioxanilo o benzodioxolilo,
estando dicho sustituyente R^{2} opcionalmente monosustituido.
4. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 1, siendo el compuesto
[5-metil-1-(quinolín-6-il)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[5-ciclopropil-1-(quinolín-5-il)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
o
[5-ciclopropil-1-(quinolín-8-il)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 3, siendo R^{1} ciclopropilo y R^{2}
quinolin-5-ilo.
6. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 1, siendo Z
R^{2} es fenilo, opcionalmente mono- o
disustituido; y
R^{3} es alquilo
(C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}).
7. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 1, siendo el compuesto
[2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-carbonil]guanidina;
o
[2-metil-5-(naftalén-1-il)-2H-pirazol-3-carbonil]guanidina
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 1, siendo Z
R^{2} es naftalenilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, benzopiranilo, benzotiofenilo, benzodioxanilo o
benzodioxolilo, estando dicho sustituyente R^{2} opcionalmente
monosustituido; y
R^{3} es alquilo
(C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}).
9. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 1, siendo Z
R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}); y
R^{5} es quinolinilo, isoquinolinilo,
cinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo,
benzopiranilo, benzotiofenilo, benzodioxanilo o benzodioxolilo,
estando dicho sustituyente R^{5} opcionalmente monosustituido.
10. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 1, siendo el compuesto
[2-(isoquinolin-5-il)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-carbonil]guanidina;
o
[5-metil-2-(quinolin-5-il)-2H-1,2,3-triazol-4-carbonil]guanidina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 1, siendo el compuesto
[1-(naftalén-1-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
12. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 1, siendo Z
en la que R^{1} es cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), fenilo o fenilalquilo
(C_{1}-C_{4}), estando dicho cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido con uno
a tres átomos de flúor, estando dicho sustituyente R^{1}
opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo o alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo y R^{2} es alquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{4}), M o M-alquilo
(C_{1}-C_{4}), teniendo opcionalmente todos los
restos alquilo (C_{1}-C_{4}) anteriormente
mencionados de uno a nueve átomos de flúor; estando dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{4}) opcionalmente mono- o
disustituidos independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo y teniendo dicho
cicloalquilo (C_{3}-C_{4}) opcionalmente de uno
a siete átomos de
flúor;
siendo M un anillo parcialmente saturado,
totalmente saturado o totalmente insaturado de cinco a ocho
eslabones, teniendo opcionalmente de uno a tres heteroátomos
seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
o un anillo bicíclico constituido por dos anillos condensados
parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente
insaturados de tres a seis eslabones, considerados
independientemente, teniendo opcionalmente de uno a cuatro
heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno,
azufre y oxígeno;
estando dicho M opcionalmente sustituido, sobre
un anillo si el resto es monocíclico, o sobre uno o ambos anillos si
el resto es bicíclico, sobre carbono o nitrógeno con hasta tres
sustituyentes independientemente seleccionados entre R^{6},
R^{7} y R^{8}, donde uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es
opcionalmente un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o
totalmente insaturado de tres a siete eslabones, teniendo
opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, opcionalmente
sustituido con alquilo (C_{1}-C_{4}) y
adicionalmente R^{6}, R^{7} y R^{8} son opcionalmente hidroxi,
nitro, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo, alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}) o cicloalquenilo
(C_{5}-C_{7}),
estando dichos alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) opcionalmente monosustituidos
independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, nitro,
alquil (C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a nueve átomos de flúor.
13. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 12, siendo
R^{1} cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}); y
R^{2} un anillo aromático monocíclico de cinco
a seis eslabones que tiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos
seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y
nitrógeno;
estando dicho anillo R^{2} opcionalmente
monosustituido sobre carbono o sobre nitrógeno con un anillo
totalmente saturado o totalmente insaturado de cinco a seis
eslabones, teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos
seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y, nitrógeno,
estando dicho anillo opcionalmente monosustituido con alquilo
(C_{1}-C_{4});
estando también dicho anillo R^{2}
opcionalmente mono- o disustituido independientemente sobre carbono
o el nitrógeno con hidroxi, halógeno, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo;
estando dichos alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino opcionalmente
monosustituidos con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a nueve átomos de flúor.
14. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 13, siendo
R^{1} es ciclopropilo; y
R^{2} es fenilo, opcionalmente mono- o
disustituido independientemente con hidroxi, halógeno, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo;
estando dichos sustituyentes alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino opcionalmente
monosustituidos con hidroxi, alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, mono-N- o
di-N,N- alquil (C_{1}-C_{4})
carbamoílo, alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a cinco átomos de flúor.
15. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 1, en el que el compuesto es
[5-ciclopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[5-ciclopropil-1-fenil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
o
[5-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\newpage
16. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 1, en el que el compuesto es
[1-(2-Cloro-4-metilsulfonilfenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2-Clorofenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2-Trifluorometil)-4-fluorofenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2-Bromofenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2-Fluorofenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2-Cloro-5-metoxifenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2-Cloro-4-metilaminosulfonilfenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2,5-Diclorofenil-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2,3-Diclorofenil-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2-Cloro-5-aminocarbonilfenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2-Cloro-5-aminosulfonilfenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2-Fluoro-6-trifluorometilfenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2-Cloro-5-metilsulfonilfenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2-Cloro-5-dimetilaminosulfonilfenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2-Trifluorometil-4-clorofenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
17. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 12, en el que
R^{2} es un anillo heterocíclico no aromático
de cinco a seis eslabones que tiene de uno a dos heteroátomos
seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno o
R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{4}) no sustituido,
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) no sustituido o
fenilalquilo (C_{1}-C_{4}), en el que dicho
fenilalquilo (C_{1}-C_{4}) está opcionalmente
mono- o disustituido independientemente con hidroxi, halógeno,
alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo,
estando dichos sustituyentes alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino opcionalmente
monosustituidos con hidroxi, alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, mono-N- o
di-N,N- alquil (C_{1}-C_{4})
carbamoílo, alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o di-N,N- alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo u opcionalmente
sustituidos con uno a cinco átomos de flúor.
18. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 12, en el que
R^{2} es un anillo bicíclico constituido por
dos anillos condensados de cinco y/o seis eslabones parcialmente
saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados,
considerados independientemente, que tiene de uno a cuatro
heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno,
azufre y oxígeno, estando dicho sustituyente R^{2} opcionalmente
sustituido sobre carbono o nitrógeno con hasta tres sustituyentes
independientemente seleccionados entre R^{6}, R^{7} y R^{8},
donde uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es opcionalmente un anillo
parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado
de tres a siete eslabones, teniendo opcionalmente de uno a tres
heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre
y nitrógeno opcionalmente sustituido con alquilo
(C_{1}-C_{4}) y adicionalmente R^{6}, R^{7}
y R^{8} son opcionalmente hidroxi, nitro, halógeno, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoil
(C_{1}-C_{4}), alcanoíloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo, alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}) o cicloalquenilo
(C_{5}-C_{7}),
estando dichos sustituyentes R^{6}, R^{7} y
R^{8} alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) opcionalmente monosustituidos
independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoil
(C_{1}-C_{4}) oxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, nitro,
alquil (C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a nueve átomos de flúor.
19. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 18, en el que
R^{1} es cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}); y
R^{2} es un anillo bicíclico constituido por
dos anillos condensados de cinco y/o seis eslabones parcialmente
saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados,
considerados independientemente, teniendo de uno a cuatro
heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno,
azufre y oxígeno,
estando dicho anillo bicíclico R^{2}
opcionalmente monosustituido sobre carbono o nitrógeno con un anillo
totalmente saturado o totalmente insaturado de cinco y seis
eslabones teniendo opcionalmente uno a dos heteroátomos
independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
estando dicho anillo opcionalmente monosustituido con alquilo
(C_{1}-C_{4}) y
estando dicho anillo bicíclico R^{2} también
opcionalmente mono o disustituido sobre carbono o el nitrógeno con
hidroxi, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo,
estando dicho alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino opcionalmente
monosustituidos con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoil
(C_{1}-C_{4}) oxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a nueve átomos de flúor.
20. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 19, en el que
R^{1} es ciclopropilo; y
R^{2} es un anillo quinazolinilo, ftalazinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, benzodioxanilo,
quinoxalinilo, benzopiranilo, benzotiofenilo, benzodioxolilo,
benzimidazolilo, indazolilo, indolilo, benzotriazolilo,
benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo,
benzoxadiazolilo o benzotiadiazolilo,
estando dicho anillo bicíclico R^{2}
opcionalmente mono- o disustituido independientemente con hidroxi,
halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo, estando dichos
sustituyentes alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino opcionalmente
monosustituidos con hidroxi, alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a cinco átomos de flúor.
21. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 20, en el que
R^{2} es un anillo quinolinilo, isoquinolinilo,
indazolilo o benzimidazolilo,
estando dicho anillo bicíclico R^{2}
opcionalmente mono- o disustituido independientemente con hidroxi,
halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo,
estando dichos sustituyentes alcoxi
(C_{1}-C_{4}) o alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente monosustituidos con
hidroxi, alcanoil (C_{1}-C_{4}) amino, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituido con uno a cinco átomos de flúor.
22. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 1, en el que el compuesto es
[5-ciclopropil-1-(quinolín-5-il)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
o
una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
23. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 1, en el que el compuesto es
[1-(8-Bromoquinolín-5-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(6-Cloroquinolín-5-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(Indazol-7-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(Benzimidazol-5-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(1-Isoquinolín)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[5-Ciclopropil-1-(4-quinolín)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
24. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 1, siendo Z
R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), fenilo o fenil alquilo
(C_{1}-C_{4}), estando dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno
a nueve átomos de flúor, estando dicho sustituyente R^{1}
opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo o alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo; y
R^{2} es un anillo heterocíclico no aromático
de cinco a seis eslabones que tiene de uno a dos heteroátomos
seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno o
R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{4}) no sustituido
o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) no sustituido; o
R^{2} es fenil alquilo (C_{1}-C_{4}) o un
anillo bicíclico constituido por dos anillos condensados de cinco
y/o seis eslabones parcialmente saturados, totalmente saturados o
totalmente insaturados, considerados independientemente, teniendo
de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre
nitrógeno, azufre y oxígeno, estando dichos sustituyentes R^{2}
opcionalmente sustituidos sobre carbono o nitrógeno con hasta tres
sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{6},
R^{7} y R^{8}, donde uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es
opcionalmente un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado
o totalmente insaturado de tres a siete eslabones teniendo
opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente
sustituido con alquilo (C_{1}-C_{4}) y
adicionalmente R^{6}, R^{7} y R^{8} son opcionalmente hidroxi,
nitro, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo, alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}) o cicloalquenilo
(C_{5}-C_{7}),
estando dichos R^{6}, R^{7} y R^{8} alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) sustituyentes opcionalmente
monosustituidos independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, nitro,
alquil (C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a nueve átomos de flúor.
25. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 24, en el que
R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{4}); y
R^{2} es un anillo bicíclico constituido por
dos anillos condensados de cinco y/o seis eslabones parcialmente
saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados,
considerados independientemente, que tiene de uno a tres
heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno,
azufre y oxígeno,
estando dicho anillo bicíclico R^{2}
opcionalmente monosustituido sobre carbono o nitrógeno con un anillo
de cinco a seis eslabones, totalmente saturado o totalmente
insaturado que tiene de uno a dos heteroátomos independientemente
seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, estando dicho
anillo opcionalmente monosustituido con alquilo
(C_{1}-C_{4})
estando dicho anillo bicíclico R^{2} mono o
disustituido independientemente sobre carbono o nitrógeno con
hidroxi, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo (C_{1}-
C_{4}), alcanoílo (C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo,
estando dichos alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino opcionalmente
monosustituidos con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a nueve átomos de flúor.
26. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 25, en el que
R^{2} es un anillo quinazolinilo, ftalazinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, benzodioxanilo,
quinoxalinilo, benzopiranilo, benzotiofenilo, benzodioxolilo,
benzimidazolilo, indazolilo, indolilo, benzotriazolilo,
benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo,
benzoxadiazolilo o benzotiadiazolilo,
estando dicho anillo bicíclico R^{2}
opcionalmente mono- o disustituido independientemente con hidroxi,
halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo,
estando dichos sustituyentes alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino opcionalmente
monosustituidos con hidroxi, alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a cinco átomos de flúor.
27. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 1, en el que el compuesto es
[1-(Indazol-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(Indazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(Benzimidazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(1-Metilbenzimidazol-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(5-Quinolín-5)-n-propil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(5-Quinolín-5)-isopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[5-Etil-1-(6-quinolín-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2-Metilbenzimidazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(1,4-Benzodioxan-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(Benzotriazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(3-Cloroindazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(5-Quiniolín)-5-butil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[5-Propil-1-(6-quinolín)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[5-Isopropil-1-(6-quinolín)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
28. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 1, siendo Z
R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), fenilo o fenil alquilo
(C_{1}-C_{4}), estando dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno
a nueve átomos de flúor, estando dicho sustituyente R^{1}
opcionalmente mono-, o disustituido independientemente con alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo o alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo; y
R^{2} es un anillo heterocíclico no aromático
de cinco a seis eslabones, que tiene de uno a dos heteroátomos
seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno;
o R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{4}) no
sustituido o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) no
sustituido; o R^{2} es fenil alquilo
(C_{1}-C_{4}) o un anillo bicíclico constituido
por dos anillos condensados de cinco y/o seis eslabones parcialmente
saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados,
considerados independientemente, teniendo entre uno y cuatro
heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno,
azufre y oxígeno, estando dichos sustituyentes R^{2} opcionalmente
sustituidos sobre carbono o nitrógeno con hasta tres sustituyentes
independientemente seleccionados entre R^{6}, R^{7} y R^{8},
donde uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es opcionalmente un anillo
parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado
de tres a siete eslabones, teniendo opcionalmente de uno a tres
heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre
y nitrógeno opcionalmente sustituido con alquilo
(C_{1}-C_{4}) y adicionalmente R^{6}, R^{7}
y R^{8} son opcionalmente hidroxi, nitro, halógeno, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo, alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}) o cicloalquenilo
(C_{5}-C_{7}),
estando dichos sustituyentes R^{6}, R^{7} y
R^{8} alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) opcionalmente monosustituidos
independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, nitro,
alquil (C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a nueve átomos de flúor.
29. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 28, en el que
R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{4}); y
R^{2} es un anillo bicíclico constituido por
dos anillos condensados de cinco y/o seis eslabones parcialmente
saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados,
considerados independientemente, que tiene de uno a tres
heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno,
azufre y oxígeno,
estando dicho anillo bicíclico R^{2}
opcionalmente monosustituido sobre carbono o nitrógeno con un anillo
totalmente saturado o totalmente insaturado de cinco a seis
eslabones, teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos
seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
estando dicho anillo opcionalmente monosustituido con alquilo
(C_{1}-C_{4}) y
estando dicho anillo bicíclico R^{2} también
opcionalmente mono o disustituido sobre carbono o nitrógeno con
hidroxi, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo,
estando dichos alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino opcionalmente
monosustituidos con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a nueve átomos de flúor.
30. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 29, en el que
R^{2} es un anillo quinazolinilo, ftalazinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, benzodioxanilo,
quinoxalinilo, benzopiranilo, benzotiofenilo, benzodioxolilo,
benzimidazolilo, indazolilo, indolilo, benzotriazolilo,
benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo,
benzoxadiazolilo o benzotiadiazolilo,
estando dicho anillo bicíclico R^{2}
opcionalmente mono- o disustituido independientemente con hidroxi,
halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo,
estando dichos sustituyentes alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino opcionalmente
monosustituidos con hidroxi, alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a cinco átomos de flúor.
31. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 1, en el que el compuesto es
[1-(Indazol-7-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
[1-(2,1,3-Benzotiadiazol-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
o
[3-(Metil-(1-quinolín-5-il)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
32. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 1, siendo Z
R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), fenilo o fenil alquilo
(C_{1}-C_{4}), estando dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno
a nueve átomos de flúor, estando dicho sustituyente R^{4}
opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo o alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo y
R^{5} es un anillo heterocíclico no aromático
de cinco a seis eslabones, teniendo de uno a dos heteroátomos
seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y oxígeno o
R^{5} es alquilo (C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) no sustituido; o R^{5} es fenil
alquilo (C_{1}-C_{4}) o un anillo bicíclico
constituido por dos anillos condensados de cinco y/o seis eslabones
parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente
insaturados, considerados independientemente, que tiene de uno a
cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre
nitrógeno, azufre y oxígeno, estando dichos sustituyentes R^{5}
opcionalmente sustituidos sobre carbono o nitrógeno con hasta tres
sustituyentes independientemente seleccionados entre R^{6},
R^{7} y R^{8}, donde uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es
opcionalmente un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado
o totalmente insaturado de tres a siete eslabones, teniendo
opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente
sustituido con alquilo (C_{1}-C_{4}) y
adicionalmente R^{6}, R^{7} y R^{8} son opcionalmente
hidroxi, nitro, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo, alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}) o cicloalquenilo
(C_{5}-C_{7}),
estando dichos sustituyentes R^{6}, R^{7} y
R^{8} alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) opcionalmente monosustituidos
independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, nitro,
alquil (C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a nueve átomos de flúor.
33. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 32, en el que
R^{4} es alquilo
(C_{1}-C_{4}); y
R^{5} es un anillo bicíclico constituido por
dos anillos condensados de cinco y/o seis eslabones parcialmente
saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados,
considerados independientemente, teniendo independientemente de uno
a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre
nitrógeno, azufre y oxígeno,
estando dicho anillo R^{5} bicíclico
opcionalmente monosustituido sobre carbono con un anillo totalmente
saturado o totalmente insaturado de cinco a seis eslabones,
teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, estando dicho
anillo opcionalmente monosustituido con alquilo
(C_{1}-C_{4}) y estando dicho anillo bicíclico
R^{5} también opcionalmente mono o disustituido
independientemente sobre carbono o nitrógeno con hidroxi, halógeno,
alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo,
estando dicho alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino opcionalmente
monosustituidos con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}) oxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituido con uno a nueve átomos de flúor.
34. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 33, en el que
R^{5} es un anillo quinazolinilo, ftalazinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, benzodioxanilo,
quinoxalinilo, benzopiranilo, benzotiofenilo, benzodioxolilo,
benzimidazolilo, indazolilo, indolilo, benzotriazolilo,
benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo,
benzoxadiazolilo o benzotiadiazolilo,
estando dicho anillo bicíclico R^{5}
opcionalmente mono- o disustituido independientemente con hidroxi,
halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo,
estando dichos sustituyentes alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino opcionalmente
monosustituidos con hidroxi, alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a cinco átomos de flúor.
35. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 1, siendo Z
R^{2} es alquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), M o M-alquilo
(C_{1}-C_{4}), teniendo opcionalmente cualquiera
de dichos restos alquilo (C_{1}-C_{4})
anteriores de uno a nueve átomos de flúor; estando dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{4}) opcionalmente mono o disustituido
independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo y teniendo dicho
cicloalquilo (C_{3}-C_{4}) opcionalmente de uno
a siete átomos de flúor;
siendo M es un anillo parcialmente saturado,
totalmente saturado o totalmente insaturado de cinco a ocho
eslabones, teniendo opcionalmente de uno a tres heteroátomos
seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
o un anillo bicíclico constituido por dos anillos condensados
parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente
insaturados de tres a seis eslabones, considerados
independientemente, teniendo opcionalmente de uno a cuatro
heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno,
azufre y oxígeno;
estando dicho M opcionalmente sustituido, sobre
un anillo si el resto es monocíclico, sobre uno o ambos anillos si
el resto es bicíclico, sobre carbono o nitrógeno con hasta tres
sustituyentes independientemente seleccionados entre R^{6},
R^{7} y R^{8}, donde uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es
opcionalmente un anillo parcialmente saturado, totalmente saturado o
totalmente insaturado de tres a siete eslabones, teniendo
opcionalmente de uno a tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno opcionalmente
sustituido con alquilo (C_{1}-C_{4}) y
adicionalmente R^{6}, R^{7} y R^{8} son opcionalmente
hidroxi, nitro, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), formilo, alcanoil
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo, alquenilo
(C_{2}-C_{4}), alquinilo
(C_{2}-C_{4}) o cicloalquenilo
(C_{5}-C_{7}),
estando dichos sustituyentes R^{6}, R^{7} y
R^{8} alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) opcionalmente monosustituidos
independientemente con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, tiol, nitro,
alquil (C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituido con uno a nueve átomos de flúor; y
R^{3} es alquilo
(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), fenilo o fenil alquilo
(C_{1}-C_{4}), estando dicho alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno
a nueve átomos de flúor, estando dicho sustituyente R^{3}
opcionalmente mono- o disustituido independientemente con alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo o alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o alquilo
(C_{1}-C_{4}).
36. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 35, en el que
R^{3} es alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{2} es fenilo, estando dicho fenilo
opcionalmente monosustituido sobre carbono con un anillo totalmente
saturado o totalmente insaturado de cinco a seis eslabones, teniendo
opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, estando dicho
anillo opcionalmente monosustituido con alquilo
(C_{1}-C_{4}),
estando dicho anillo R^{2} también
opcionalmente mono- o disustituido independientemente sobre carbono
con hidroxi, halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}),
alcoxi (C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo,
estando dichos alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino opcionalmente
monosustituidos con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a nueve átomos de flúor.
37. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 35, en el que
R^{3} es alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{2} es un anillo bicíclico constituido por
dos anillos condensados de cinco y/o seis eslabones parcialmente
saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados
considerados independientemente,
estando dicho anillo R^{2} bicíclico
opcionalmente monosustituido sobre carbono con un anillo totalmente
saturado o totalmente insaturado de cinco a seis eslabones,
teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, estando dicho
anillo opcionalmente monosustituido con alquilo
(C_{1}-C_{4}),
estando dicho anillo bicíclico R^{2}
opcionalmente mono o disustituido independientemente sobre carbono o
nitrógeno con hidroxi, halógeno, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo,
estando dicho alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino opcionalmente
monosustituidos con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a nueve átomos de flúor.
38. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 35, en el que
R^{3} es alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{2} es un anillo aromático monocíclico de
cinco a seis eslabones teniendo de uno a dos heteroátomos
independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y
nitrógeno;
estando dicho anillo R^{2} bicíclico
opcionalmente monosustituido sobre carbono con un anillo totalmente
saturado o totalmente insaturado de cinco a seis eslabones,
teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, estando dicho
anillo opcionalmente monosustituido con alquilo
(C_{1}-C_{4}),
estando dicho anillo R^{2} también
opcionalmente mono o disustituido independientemente sobre carbono o
nitrógeno con hidroxi, halógeno, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo,
estando dichos alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino opcionalmente
monosustituidos con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a nueve átomos de flúor.
39. Un compuesto como el citado en la
reivindicación 35, siendo
R^{3} es alquilo
(C_{1}-C_{4});
R^{2} es un anillo bicíclico constituido por
dos anillos condensados de cinco y/o seis eslabones parcialmente
saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados
considerados independientemente, teniendo de uno a tres heteroátomos
seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre y
oxígeno,
estando dicho anillo R^{2} bicíclico
opcionalmente monosustituido sobre carbono con un anillo totalmente
saturado o totalmente insaturado de cinco a seis eslabones,
teniendo opcionalmente de uno a dos heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, estando dicho
anillo opcionalmente monosustituido con alquilo
(C_{1}-C_{4})
estando dicho anillo bicíclico R^{2}
opcionalmente mono o disustituido independientemente sobre carbono o
nitrógeno con hidroxi, halógeno, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoiloxi
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido,
alquil (C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, ciano, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo,
estando dichos alcoxi
(C_{1}-C_{4}), alquilo
(C_{1}-C_{4}), alcanoílo
(C_{1}-C_{7}), alquil
(C_{1}-C_{4})tio, mono-N-
o di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino están opcionalmente
monosustituidos con hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilo, alcanoílo
(C_{1}-C_{4}), alcanoil
(C_{1}-C_{4}) amino, alcanoil
(C_{1}-C_{4}) oxi, alcoxi
(C_{1}-C_{4}) carbonilamino, sulfonamido, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonamido, amino,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) amino, carbamoílo,
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) carbamoílo, alquil
(C_{1}-C_{4})tio, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfinilo, alquil
(C_{1}-C_{4}) sulfonilo o
mono-N- o
di-N,N-alquil
(C_{1}-C_{4}) aminosulfonilo u opcionalmente
sustituidos con uno a nueve átomos de flúor.
40. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de
dicho compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
39, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
41. Un compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 39, para uso como un medicamento.
42. El uso de un compuesto de fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, para la fabricación de un
medicamento para la prevención del daño isquémico miocárdico.
43. El uso de un compuesto de fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, para la fabricación de un
medicamento para reducir el daño en el tejido como consecuencia de
isquemia.
44. El uso según la reivindicación 43 en el que
el tejido es tejido cardíaco, cerebro, hígado, riñón, pulmón,
intestino, músculo esquelético, bazo, páncreas, nervioso, médula
espinal, tejido retiniano, el tejido vascular o el tejido
intestinal.
45. El uso según la reivindicación 44 en el que
la cantidad del compuesto de Fórmula I es de aproximadamente 0,01
mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día.
46. El uso según la reivindicación 43 en el que
el compuesto es para administrarse profilácticamente.
47. El uso según la reivindicación 43 en el que
el compuesto es para administrarse antes de la cirugía.
48. El uso según la reivindicación 43 en el que
el compuesto es para administrarse antes de la cirugía cardiaca.
49. El uso según la reivindicación 43 en el que
el compuesto es para administrarse durante de la cirugía.
50. El uso según la reivindicación 43 en el que
el compuesto es para administrarse durante de la cirugía
cardiaca.
51. El uso según la reivindicación 43 en el que
el compuesto es para administrarse en las veinticuatro horas después
de la cirugía.
\newpage
52. El uso según la reivindicación 43 en el que
el compuesto es para administrarse en las veinticuatro horas después
de la cirugía cardiaca.
53. El uso según la reivindicación 43 en el que
el compuesto es para administrarse antes de, durante y después de la
cirugía.
54. El uso según la reivindicación 43 en el que
el compuesto es para administrarse antes de, durante y después de la
cirugía cardiaca.
55. El uso según la reivindicación 43 en el que
el daño en el tejido es como consecuencia de la isquemia es el daño
isquémico y que se produce durante el transplante de órganos.
56. El uso según la reivindicación 43 en el que
el compuesto es para administrarse para prevenir la lesión isquémica
miocárdica perioperatoria, de dicho compuesto o de dicho profármaco
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
57. Una composición de combinación farmacéutica
que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de una
composición que contiene:
un primer compuesto, siendo dicho primer
compuesto un compuesto de la reivindicación 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto,
un segundo compuesto, siendo dicho segundo
compuesto un inhibidor de la aldosa reductasa; y
un soporte, vehículo o diluyente
farmacéutico.
58. Una composición farmacéutica como la citada
en la reivindicación 57 en la que el inhibidor de la aldosa
reductasa es el ácido
3,4-dihidro-4-oxo-3-[[5-trifluorometil)-2-benzotiazolil]metil]-1-ftalazinacético
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
59. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 57 en la que Z es como se ha definido en (i) en la
reivindicación 1.
60. El uso de una composición farmacéutica como
se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 57 a 59
para la fabricación de un medicamento para reducir daño en el
tejido como consecuencia de isquemia.
61. Un kit que comprende:
a. un primer compuesto, siendo dicho primer
compuesto un compuesto de la reivindicación 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un soporte,
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera
forma de dosificación unitaria;
b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo
compuesto un inhibidor de la aldosa reductasa y un soporte, vehículo
o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de
dosificación unitaria; y
c. los medios para contener dicha primera y
segunda forma de dosificación
donde las cantidades del primero y segundo
compuestos dan como resultado un efecto terapéutico.
62. Un kit como el citado en la reivindicación
61, en el que el inhibidor de la aldosa reductasa es el ácido
3,4-dihidro-4-oxo-3-[[5-trifluorometil)-2-benzotiazol]metil-1-ftalazinacético
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
63. Un kit según la reivindicación 61 en el que Z
es como se ha definido en (i) en la reivindicación 1.
64. Una composición de combinación farmacéutica
que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de una
composición que comprende:
un primer compuesto, siendo dicho primer
compuesto un compuesto de la reivindicación 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
un segundo compuesto, siendo dicho segundo
compuesto un inhibidor de la glucógeno fosforilasa y
un soporte, vehículo o diluyente
farmacéutico.
65. Una composición farmacéutica como la citada
en la reivindicación 64 en la que el inhibidor de la glucógeno
fosforilasa es
\newpage
[(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-((3S)-hidroxipirrolidin-1-il)-3-oxopropil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-3-((3S,4S)-dihidroxipirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxopropil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-((R)-hidroxi-dimetilcarbamoil-metil)-2-fenil-etil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-((R)-hidroxi-metoxi-metil-carbamoil)-metil)-2-fenil-etil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-((R)-hidroxi-[(2-hidroxi-etil)-metil-carbamoil]-metil)-2-fenil-etil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-2-(3-hidroxiimino-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida
del ácido 5-
cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[2-(cis-3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]
amida del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-3-((cis)-dihidroxipirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxopropil]amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[2-((3S,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]
amida del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-2-(cis-3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[2-(1,1-dioxo-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-(4-fluoro-bencil)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-2-((3RS)-hidroxi-piperidin-il)-2-oxo-etil]amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[2-oxo-2-((1RS)-oxo-tiazolidin-3-il)-etil]amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-2-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-2-oxo-etil]amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
66. Una composición farmacéutica como se ha
definido en la reivindicación 64 en la que Z es como se ha definido
en (i) en la reivindicación 1.
67. El uso de una composición farmacéutica como
se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 64 a 66
para la fabricación de un medicamento para reducir daño en el tejido
como consecuencia de isquemia.
68. Un kit que comprende:
a. un primer compuesto, siendo dicho primer
compuesto un compuesto de la reivindicación 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un soporte,
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera
forma de dosificación unitaria;
b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo
compuesto un inhibidor de la glucógeno fosforilasa y un soporte,
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda
forma de dosificación unitaria; y
c. los medios para contener dicha primera y
segunda forma de dosificación
donde las cantidades del primero y segundo
compuestos producen un efecto terapéutico.
69. Un kit como el citado en la reivindicación 68
en el que el inhibidor de la glucógeno fosforilasa es:
[(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-((3S)-hidroxipirrolidin-1-il)-3-oxopropil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-3-((3S,4S)-dihidroxipirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxopropil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-((R)-hidroxi-dimetilcarbamoil-metil)-2-fenil-etil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-((R)-hidroxi-metoxi-metil-carbamoil)-metil)-2-fenil-etil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-((R)-hidroxi-[(2-hidroxi-etil)-metil-carbamoil]-metil)-2-fenil-etil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-2-(3-hidroxiimino-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[2-(cis-3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]
amida del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-3-((cis)-dihidroxipirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxopropil]amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[2-((3S,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]
amida del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-2-(cis-3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[2-(1,1-dioxo-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-(4-fluoro-bencil)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-2-((3RS)-hidroxi-piperidin-il)-2-oxo-etil]amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[2-oxo-2-((1RS)-oxo-tiazolidin-3-il)-etil]amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico,
[(1S)-bencil-2-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-2-oxo-etil]amida
del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
70. Un kit según la reivindicación 68 en el que Z
es como se ha definido en (i) en la reivindicación 1.
71. Una composición de combinación farmacéutica
que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de una
composición que comprende:
un primer compuesto, siendo dicho primer
compuesto un compuesto de la reivindicación 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y
un segundo compuesto, siendo dicho segundo
compuesto un agente cardiovascular y
un soporte, vehículo o diluyente
farmacéutico.
72. Una composición farmacéutica como la citada
en la reivindicación 71 en la que el agente cardiovascular es
un \beta-bloqueante, un
bloqueante del canal de calcio, un agente que produce la abertura
del canal de potasio, adenosina, agonistas de la adenosina, un
inhibidor de la ACE, un nitrato, un diurético, un glucósido, un
trombolítico, un inhibidor plaquetario, aspirina, dipiridamol,
cloruro potásico, clonidina, prazosina o un agonista del receptor
A_{3} de la adenosina.
73. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 71 siendo Z como se ha definido en (i) en la
reivindicación 1.
74. El uso de una composición farmacéutica según
una cualquiera de las reivindicaciones 71 a 73 para la fabricación
de un medicamento para reducir daño en el tejido como consecuencia
de isquemia.
75. Un kit que comprende
a. un primer compuesto, siendo dicho primer
compuesto un compuesto de la reivindicación 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un soporte,
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera
forma de dosificación unitaria;
b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo
compuesto un agente cardiovascular y un soporte, vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de
dosificación unitaria; y
c. los medios para contener dicha primera y
segunda formas de dosificación.
donde las cantidades del primero y segundo
compuestos producen un efecto terapéutico.
76. Un kit como el citado en la reivindicación
75, en el que el agente cardiovascular es un
\beta-bloqueante, un bloqueante del canal de
calcio, un inhibidor de la ACE, un nitrato, un diurético, un
glucósido, un trombolítico, un inhibidor plaquetario, aspirina,
dipiridamol, cloruro potásico, clonidina, prazosina o un agonista
del receptor A_{3} de la adenosina.
77. Un kit según la reivindicación 75 en el que Z
es como se ha definido en (i) en la reivindicación 1.
78. Un compuesto, siendo dicho compuesto
5-Ciclopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-Metil-1-(6-quinolín)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-Ciclopropil-1-(quinolín-8-il)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-Ciclopropil-1-(quinolín-5-il)-1H-pirazol-4-carboxilato
de etilo,
5-Etil-1-(quinolín-5-il)-1H-pirazol-4-carboxilato
de metilo,
1-(Isoquinolín-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carboxilato
de n-butilo, o
una sal farmacéuticamente de dicho compuesto.
79. Un compuesto seleccionado entre los ésteres
de
5-ciclopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-carboxilato,
5-metil-1-(6-quinolín)-1H-pirazol-4-carboxilato,
5-ciclopropil-1-(quinolín-8-il)-1H-pirazol-4-carboxilato,
5-ciclopropil-1-(quinolín-5-il)-1H-pirazol-4-carboxilato,
5-etil-1-(quinolín-5-il)-1H-pirazol-4-carboxilato
y
1-(isoquinolín-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carboxilato,
donde dichos ésteres son de bencilo, alquilo
(C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo
(C_{4}-C_{8}), estando dicho cicloalquilo
(C_{4}-C_{8}) opcionalmente monosustituido con
alquilo (C_{1}-C_{4}) o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
80. Un compuesto seleccionado entre
Ácido
5-metil-2-(5-quinolinilo)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico,
Ácido
5-metil-2-(5-isoquinolinilo)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico,
Ácido
5-metil-1-(6-quinolinilo)-1H-pirazol-4-carboxílico,
Ácido
5-ciclopropil-1-(quinolín-8-il)-1H-pirazol-4-carboxílico,
Ácido
5-ciclopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-carboxílico,
Ácido
5-etil-1-(quinolín-5-il)-1H-pirazol-4-carboxílico,
Ácido
5-ciclopropil-1-(quinolín-5-il)-1H-pirazol-4-carboxílico,
o
Ácido
1-(isoquinolín-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carboxílico
o los cloruros de ácido de los mismos o una sal farmacéuticamente
aceptable de dichos compuestos o de dichos cloruros de ácido.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7636298P | 1998-02-27 | 1998-02-27 | |
| US76362P | 1998-02-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2237080T3 true ES2237080T3 (es) | 2005-07-16 |
Family
ID=22131525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99901083T Expired - Lifetime ES2237080T3 (es) | 1998-02-27 | 1999-02-05 | Derivados de n-((anillo di- o triaza dinsaturado de cinco miembros sustituido)carbonil)guanidina para el tratamiento de isquemia. |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6492401B1 (es) |
| EP (2) | EP1454902A1 (es) |
| JP (2) | JP2002504546A (es) |
| KR (4) | KR20030083004A (es) |
| CN (1) | CN1289326A (es) |
| AP (1) | AP9901478A0 (es) |
| AR (1) | AR015526A1 (es) |
| AT (1) | ATE286034T1 (es) |
| AU (1) | AU739403B2 (es) |
| BG (1) | BG104803A (es) |
| BR (1) | BR9908332A (es) |
| CA (1) | CA2321642A1 (es) |
| CO (1) | CO4980897A1 (es) |
| DE (1) | DE69922930T2 (es) |
| DK (1) | DK1056729T3 (es) |
| DZ (1) | DZ2729A1 (es) |
| EA (1) | EA003603B1 (es) |
| ES (1) | ES2237080T3 (es) |
| GT (1) | GT199900022A (es) |
| HR (2) | HRP20000550A2 (es) |
| HU (1) | HUP0204418A3 (es) |
| ID (1) | ID25505A (es) |
| IL (1) | IL136588A0 (es) |
| IS (1) | IS5548A (es) |
| NO (1) | NO20004192L (es) |
| NZ (1) | NZ504769A (es) |
| OA (1) | OA11450A (es) |
| PA (1) | PA8468401A1 (es) |
| PE (1) | PE20000334A1 (es) |
| PL (1) | PL342444A1 (es) |
| PT (1) | PT1056729E (es) |
| SI (1) | SI1056729T1 (es) |
| SK (1) | SK12342000A3 (es) |
| TN (1) | TNSN99028A1 (es) |
| TR (1) | TR200002480T2 (es) |
| TW (1) | TWI226329B (es) |
| WO (1) | WO1999043663A1 (es) |
| YU (1) | YU46200A (es) |
| ZA (1) | ZA991578B (es) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20030083004A (ko) * | 1998-02-27 | 2003-10-23 | 화이자 프로덕츠 인크. | 허혈 치료용 ｎ-[(치환된 5원 디아자 이불포화고리)카르보닐] 구아니딘 유도체 |
| FR2795726A1 (fr) * | 1999-06-30 | 2001-01-05 | Aventis Cropscience Sa | Nouveaux pyrazoles fongicides |
| US6441176B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-08-27 | Pfizer Inc. | Method for preparing sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor |
| UA72002C2 (en) * | 1999-10-29 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Inhibitors crystals of sodium-hydrogen exchange of 1 type, a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceuticalcomposition based thereon and a method for the reduction of tissue damage |
| YU54202A (sh) | 2000-01-18 | 2006-01-16 | Agouron Pharmaceuticals Inc. | Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije |
| HN2001000008A (es) | 2000-01-21 | 2003-12-11 | Inc Agouron Pharmaceuticals | Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo |
| US6570013B2 (en) | 2000-02-16 | 2003-05-27 | Pfizer Inc | Salts of zopolrestat |
| US6555569B2 (en) * | 2000-03-07 | 2003-04-29 | Pfizer Inc. | Use of heteroaryl substituted N-(indole-2-carbonyl-) amides for treatment of infection |
| US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
| BR0110302A (pt) | 2000-04-18 | 2003-01-14 | Agouron Pharma | Compostos de pirazol para inibição de proteìnas cinase, sal e pró-droga farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo ou sal farmaceuticamente aceitável de metabólito, composição farmacêutica, método de tratamento de condição doentia em mamìferos mediada pela atividade de proteìna cinase, método de modulação ou inibição da atividade de um receptor de proteìna cinase |
| AU2001235896A1 (en) * | 2000-04-28 | 2001-11-12 | Pfizer Products Inc. | Sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor (nhe-1) |
| US6852733B2 (en) | 2000-04-28 | 2005-02-08 | Pfizer Inc. | Sodium-hydrogen exchanger type 1 inhibitor |
| IL144507A0 (en) * | 2000-07-31 | 2002-05-23 | Pfizer Prod Inc | Use of glycogen phosphorylase inhibitors to inhibit tumor growth |
| MXPA03004783A (es) * | 2000-11-28 | 2003-09-10 | Pfizer Prod Inc | Preparacion de inhibidores del intercambiador de sodio-huidrogeno de tipo 1. |
| US6423705B1 (en) | 2001-01-25 | 2002-07-23 | Pfizer Inc. | Combination therapy |
| IL147696A0 (en) * | 2001-01-25 | 2002-08-14 | Pfizer Prod Inc | Combination therapy |
| JP2004518686A (ja) * | 2001-01-31 | 2004-06-24 | ファイザー・プロダクツ・インク | ナトリウム−水素交換輸送体１型阻害剤のエタノラート |
| WO2002098429A1 (en) * | 2001-06-07 | 2002-12-12 | Pfizer Products Inc. | Ethanolamine, diethanolamine or triethanolamine salt of zopolrestat |
| US7358267B2 (en) * | 2001-06-29 | 2008-04-15 | Amgen Inc. | Bis-aryl thiazole derivatives |
| KR20050042225A (ko) * | 2001-11-02 | 2005-05-06 | 아벤티스 파마슈티칼스 인크. | 아데노신 ａ1/ａ2 효능제 및 나트륨 수소 교환 억제제를포함하는 약제학적 조성물 |
| AU2002337460A1 (en) | 2001-12-19 | 2003-06-30 | Pfizer Products Inc. | Methods for preparing sodium-hydrogen exchanger type-1 inhibitors |
| WO2003064409A1 (en) * | 2002-01-30 | 2003-08-07 | Pfizer Products Inc. | Zoniporide mesylate pharmaceutical compositions and processes for improving solubility of zoniporide |
| CA2483927A1 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-13 | Pfizer Products Inc. | Treatment of diabetes and diabetic complications with nhe-1 inhibitors |
| US7057046B2 (en) | 2002-05-20 | 2006-06-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use |
| FR2840302B1 (fr) * | 2002-06-03 | 2004-07-16 | Aventis Pharma Sa | Derives d'isoindolones, procede de preparation et intermediaire de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2842525B1 (fr) * | 2002-07-16 | 2005-05-13 | Aventis Pharma Sa | Derives de 3-guanidinocarbonyl-1-heteroaryl-indole, procede de preparation a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2842526B1 (fr) * | 2002-07-16 | 2007-07-13 | Aventis Pharma Sa | Compositions pharmaceutiques contenant un derive de 3-guanidinocarbonyl-1-heteroaryl-indole, procede de preparation a titre de medicaments |
| FR2842524B1 (fr) * | 2002-07-16 | 2005-04-22 | Aventis Pharma Sa | Compositions pharmaceutiques contenant un derive de 3-guanidinocarbonyl-1-heteroaryl-pyrrole, leur procede de preparation a titre de medicaments |
| DE60329030D1 (de) * | 2002-12-04 | 2009-10-08 | Ore Pharmaceuticals Inc | Melanocortin-rezeptormodulatoren |
| CN100436445C (zh) * | 2003-02-07 | 2008-11-26 | 第一制药株式会社 | 吡唑衍生物 |
| US7576121B2 (en) | 2003-11-12 | 2009-08-18 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| US7317109B2 (en) | 2003-11-12 | 2008-01-08 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| EP1743676A1 (en) | 2003-11-12 | 2007-01-17 | Phenomix Corporation | Heterocyclic boronic acid derivatives, dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
| TW200526641A (en) * | 2003-12-26 | 2005-08-16 | Daiichi Seiyaku Co | Amidopyrazole derivatives |
| WO2005079803A1 (en) * | 2004-02-13 | 2005-09-01 | Pfizer Products, Inc. | Compounds for treatment of cardiovascular diseases |
| JP2008505975A (ja) | 2004-07-12 | 2008-02-28 | フェノミックス コーポレーション | 制約されたシアノ化合物 |
| WO2006055462A1 (en) | 2004-11-15 | 2006-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-amino-4-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors |
| US7214704B2 (en) | 2004-11-15 | 2007-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-Amino-1-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors |
| US7365061B2 (en) | 2004-11-15 | 2008-04-29 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-Amino-3-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors |
| WO2006055435A1 (en) | 2004-11-15 | 2006-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-aminonaphthalene derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors |
| ES2387682T3 (es) * | 2005-01-10 | 2012-09-28 | Debiopharm S.A. | Utilización de un undecapéptido cíclico para la preparación de un medicamento administrable durante situaciones isquémicas miocárdicas |
| US20060235028A1 (en) | 2005-04-14 | 2006-10-19 | Li James J | Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I |
| US7825139B2 (en) | 2005-05-25 | 2010-11-02 | Forest Laboratories Holdings Limited (BM) | Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| US8318941B2 (en) | 2006-07-06 | 2012-11-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
| US7727978B2 (en) | 2006-08-24 | 2010-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
| EP2142551B1 (en) | 2007-04-17 | 2015-10-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors |
| EP2173717B9 (en) | 2007-07-27 | 2013-06-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel glucokinase activators and methods of using same |
| CN102076680B (zh) | 2008-04-28 | 2016-03-02 | 詹森药业有限公司 | 作为脯氨酰羟化酶抑制剂的苯并咪唑 |
| US10517839B2 (en) | 2008-06-09 | 2019-12-31 | Cornell University | Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous |
| BRPI0921097B8 (pt) * | 2008-11-21 | 2021-05-25 | Raqualia Pharma Inc | composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, intermediário do composto, composição farmacêutica e uso do composto |
| WO2010094090A2 (en) * | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Katholleke Universiteit Leuven | Synucleinopathies |
| WO2011130459A1 (en) | 2010-04-14 | 2011-10-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel glucokinase activators and methods of using same |
| CN102408385B (zh) * | 2011-06-20 | 2014-06-18 | 雅本化学股份有限公司 | 一种2-取代-2h-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法 |
| CN102408386B (zh) * | 2011-07-27 | 2014-05-07 | 雅本化学股份有限公司 | 2,4-二取代-2h-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法 |
| CN103929964A (zh) | 2011-09-23 | 2014-07-16 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 4-取代的1-苯基吡唑-3-甲酸衍生物作为对抗非生物植物胁迫的活性物质的用途 |
| EP3091009B1 (en) | 2011-10-25 | 2018-08-29 | Janssen Pharmaceutica NV | Meglumine salt formulations of 1-(5,6-dichloro-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid |
| EP2819675A4 (en) | 2012-02-27 | 2015-07-22 | Essentialis Inc | SALTS OF KALIUM ATP CHANNEL OPENERS AND USES THEREOF |
| CA2994924A1 (en) | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Ube Industries, Ltd. | Substituted guanidine derivatives |
| WO2017057695A1 (ja) * | 2015-09-30 | 2017-04-06 | 東レ株式会社 | ジフェニルピラゾール誘導体及びその医薬用途 |
| TWI758751B (zh) | 2015-12-16 | 2022-03-21 | 日商日本曹達股份有限公司 | 芳基唑化合物及有害生物防除劑 |
| US10344002B2 (en) | 2016-09-26 | 2019-07-09 | Nusirt Sciences, Inc. | Compositions and methods for treating metabolic disorders |
| CN108017584B (zh) * | 2017-06-20 | 2021-03-23 | 南开大学 | A3腺苷受体的小分子拮抗剂 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2104931B1 (es) * | 1970-09-08 | 1975-01-10 | Ferlux | |
| CA2121391A1 (en) | 1993-04-28 | 1994-10-29 | Atsuyuki Kojima | Indoloylguanidine derivatives |
| IL109570A0 (en) * | 1993-05-17 | 1994-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| EP0639573A1 (de) * | 1993-08-03 | 1995-02-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament |
| US5852046A (en) | 1993-08-03 | 1998-12-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzo-fused heterocyclic compounds having a 5-membered ring processes for their preparation their use as medicaments their use as diagnostic agents and medicaments containing them |
| DE4412334A1 (de) | 1994-04-11 | 1995-10-19 | Hoechst Ag | Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| CA2160600A1 (en) | 1994-10-18 | 1996-04-19 | Masahumi Kitano | Indoloylguanidine derivatives |
| NZ314105A (en) | 1996-02-02 | 1997-12-19 | Sumitomo Pharma | Guanidine derivative substituted with a substituted indole which is peri condensed with a heterocyclic ring |
| JPH09291076A (ja) * | 1996-04-24 | 1997-11-11 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 置換グアニジン誘導体およびその製法 |
| AR009435A1 (es) * | 1996-12-16 | 2000-04-12 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Derivado de guanaidina n-[carbonil(heteroaril-substituida de 5 miembros)], un inhibidor del intercambiador de na+/h+ que comprende dicho derivado y usosen la fabricacion de medicamentos. |
| KR20030083004A (ko) * | 1998-02-27 | 2003-10-23 | 화이자 프로덕츠 인크. | 허혈 치료용 ｎ-[(치환된 5원 디아자 이불포화고리)카르보닐] 구아니딘 유도체 |
-
1999
- 1999-02-05 KR KR10-2003-7012300A patent/KR20030083004A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-02-05 NZ NZ504769A patent/NZ504769A/en unknown
- 1999-02-05 CA CA002321642A patent/CA2321642A1/en not_active Abandoned
- 1999-02-05 YU YU46200A patent/YU46200A/sh unknown
- 1999-02-05 KR KR10-2000-7009529A patent/KR100449600B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-05 EA EA200000789A patent/EA003603B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-05 AU AU20706/99A patent/AU739403B2/en not_active Ceased
- 1999-02-05 KR KR10-2002-7017553A patent/KR100407903B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-05 ID IDW20001633A patent/ID25505A/id unknown
- 1999-02-05 EP EP04008203A patent/EP1454902A1/en not_active Withdrawn
- 1999-02-05 DK DK99901083T patent/DK1056729T3/da active
- 1999-02-05 WO PCT/IB1999/000206 patent/WO1999043663A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-02-05 SI SI9930743T patent/SI1056729T1/xx unknown
- 1999-02-05 ES ES99901083T patent/ES2237080T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-05 PT PT99901083T patent/PT1056729E/pt unknown
- 1999-02-05 HU HU0204418A patent/HUP0204418A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1999-02-05 DE DE69922930T patent/DE69922930T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-05 AT AT99901083T patent/ATE286034T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-05 TR TR2000/02480T patent/TR200002480T2/xx unknown
- 1999-02-05 KR KR10-2003-7009644A patent/KR20030078886A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-02-05 JP JP2000533420A patent/JP2002504546A/ja active Pending
- 1999-02-05 BR BR9908332-9A patent/BR9908332A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-02-05 PL PL99342444A patent/PL342444A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-02-05 CN CN99802628A patent/CN1289326A/zh active Pending
- 1999-02-05 SK SK1234-2000A patent/SK12342000A3/sk unknown
- 1999-02-05 IL IL13658899A patent/IL136588A0/xx unknown
- 1999-02-05 EP EP99901083A patent/EP1056729B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-05 US US09/367,731 patent/US6492401B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-22 GT GT199900022A patent/GT199900022A/es unknown
- 1999-02-22 TW TW088102574A patent/TWI226329B/zh active
- 1999-02-23 PE PE1999000156A patent/PE20000334A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-02-24 TN TNTNSN99028A patent/TNSN99028A1/fr unknown
- 1999-02-24 DZ DZ990032A patent/DZ2729A1/xx active
- 1999-02-24 PA PA19998468401A patent/PA8468401A1/es unknown
- 1999-02-25 AR ARP990100791A patent/AR015526A1/es unknown
- 1999-02-25 AP APAP/P/1999/001478A patent/AP9901478A0/en unknown
- 1999-02-26 ZA ZA9901578A patent/ZA991578B/xx unknown
- 1999-03-01 CO CO99012526A patent/CO4980897A1/es unknown
-
2000
- 2000-06-27 IS IS5548A patent/IS5548A/is unknown
- 2000-08-18 OA OA1200000223A patent/OA11450A/en unknown
- 2000-08-22 NO NO20004192A patent/NO20004192L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-08-24 HR HR20000550A patent/HRP20000550A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-09-27 BG BG104803A patent/BG104803A/bg unknown
-
2001
- 2001-08-29 HR HR20010666A patent/HRP20010666A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-12-09 US US10/315,369 patent/US6974813B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-08-27 JP JP2004248129A patent/JP2005041879A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2237080T3 (es) | Derivados de n-((anillo di- o triaza dinsaturado de cinco miembros sustituido)carbonil)guanidina para el tratamiento de isquemia. | |
| KR100481605B1 (ko) | 허혈증 치료용 화합물 | |
| US20030055021A1 (en) | Compounds for the treatment of ischemia | |
| US6803457B1 (en) | Compounds for the treatment of ischemia | |
| ES2972086T3 (es) | Agentes antipalúdicos | |
| MXPA00008400A (es) | Derivados de guanidina n-[carbonil(anillo diinsaturado triaza o ditriaza de cinco miembros sustituido)]para el tratamiento de isquemia | |
| CZ20002988A3 (cs) | Deriváty N-{(substituovaný pětičlenný di- nebo triaza-di-nenasycený kruh)karbonyl} guanidinu pro léčení ischemie |