ES2236183T3 - REDUCTION OF RELATIVES IN THE USE OF DRUGS. - Google Patents
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Abstract
Description
Reducción de las recaídas en el uso de las drogas.Reduction of relapses in the use of drugs
Esta invención se refiere a tratamientos farmacéuticos para prevenir o reducir la recaída en el uso drogas adictivas bajo estrés.This invention relates to treatments Pharmacists to prevent or reduce relapse in drug use Addictive under stress.
Cuando un mamífero se vuelve adicto a un material adictivo, el mamífero puede abstenerse de más uso debido a la no disponibilidad del material adictivo, debido a tratamiento mental o físico, o simplemente mediante fuerza de voluntad. En la mayoría de las circunstancias el adicto abstinente recaerá, y retomará el uso del material adictivo, debido al deseo por la sustancia, o debido a la presión social o del grupo.When a mammal becomes addicted to a material addictive, the mammal can refrain from more use due to the non availability of addictive material due to mental treatment or physically, or simply by willpower. In most of the circumstances the abstinent addict will relapse, and resume use of the addictive material, due to the desire for the substance, or due to social or group pressure.
En humanos, la evidencia experimental muestra que el estrés psicológico puede provocar el deseo por la cocaína en adictos a la cocaína. En la búsqueda de modelos animales de recaídas en drogas adictivas inducidas por el estrés, el estrés en forma de descarga eléctrica en el pie ha demostrado inducir la recaída de las ratas adictas a la heroína, cocaína, nicotina y alcohol. (Esto se menciona a veces como "restitución" del uso de drogas).In humans, experimental evidence shows that psychological stress can provoke the desire for cocaine in Cocaine addicts In the search for animal models of relapses in addictive drugs induced by stress, stress in electric shock form on the foot has been shown to induce the relapse of rats addicted to heroin, cocaine, nicotine and alcohol. (This is sometimes referred to as "restitution" of use of drugs).
Se ha propuesto previamente que la clonidina y la lofexidina se pueden usar para aliviar los síntomas del síndrome de abstinencia en pacientes que se están tratando por la adicción a opiáceos. Por ejemplo el uso de algunos agonistas de los receptores \alpha-2 adrenérgicos en el tratamiento de los efectos secundarios a corto plazo del síndrome de abstinencia a drogas se conoce del documento US-4800209. Euro. J. Neurosci., vol. 12, páginas 292-302, 2000, proporciona datos que indican que la clonidina también es efectiva en la reducción de recaídas en la búsqueda de heroína inducidas por descarga en el pie de ratas adictas a la heroína.It has been previously proposed that clonidine and Lofexidine can be used to relieve symptoms of withdrawal in patients who are being treated for addiction to opiates For example the use of some receptor agonists α-2 adrenergic agents in the treatment of short-term side effects of withdrawal syndrome Drug is known from US-4800209. Euro. J. Neurosci., Vol. 12, pages 292-302, 2000, provides data indicating that clonidine is also effective in reducing relapses in the search for heroin induced by discharge in the foot of rats addicted to heroin.
Basándose en datos de descargas en el pie adicionales, la presente invención propone regímenes de tratamiento para la adicción al etanol y la nicotina (es decir no opiáceos) basados en la administración de agonistas de los receptores \alpha-2 adrenérgicos para prevenir recaídas bajo estrés después de la extinción del deseo por la sustancia.Based on foot download data In addition, the present invention proposes treatment regimens for addiction to ethanol and nicotine (i.e. not opioids) based on the administration of receptor agonists α-2 adrenergic to prevent relapses under stress after the extinction of desire for the substance.
Para el tratamiento de los adictos al etanol o la nicotina, las terapias existentes dependen principalmente de programas de abstinencia con apoyo del grupo. Después de estos programas, la recaída bajo estrés se puede aliviar de acuerdo con la presente invención, mediante la administración de agonistas de los receptores \alpha-2 adrenérgicos.For the treatment of ethanol addicts or the Nicotine, existing therapies depend mainly on abstinence programs with group support. After these programs, relapse under stress can be relieved according to the present invention, by the administration of agonists of α-2 adrenergic receptors.
Por lo tanto los presentes inventores han ideado un procedimiento para prevenir o reducir las recaídas inducidas por el estrés que comprenden el tratamiento de un mamífero adicto al etanol o la nicotina después de la extinción del deseo por la sustancia mediante la administración de una cantidad efectiva de un agonista de los receptores \alpha-2 adrenérgicos.Therefore the present inventors have devised a procedure to prevent or reduce relapse induced by the stress involved in treating a mammal addicted to ethanol or nicotine after the extinction of desire for substance by administering an effective amount of a α-2 receptor agonist adrenergic
En este procedimiento se espera que el adicto se abstenga del uso del material adictivo durante el tratamiento y por lo tanto sólo se administrará al adicto el agonista de los receptores \alpha-2 adrenérgicos.In this procedure the addict is expected to refrain from the use of addictive material during treatment and for therefore only the agonist of the addict will be administered to the addict α-2 adrenergic receptors.
De acuerdo con la invención se proporciona el uso de un agonista de los receptores \alpha-2 adrenérgicos en la fabricación de un medicamento para usar en los regímenes de tratamiento indicados anteriormente.In accordance with the invention the use is provided of an α-2 receptor agonist adrenergic agents in the manufacture of a medicine for use in treatment regimens indicated above.
El uso del agonista de los receptores \alpha-2 adrenérgicos se puede combinar con un programa de tratamiento con un agonista para la sustancia adictiva, o un compuesto que produce un efecto desagradable, como náuseas, si hay uso indebido de la sustancia adictiva.The use of the receptor agonist α-2 adrenergic can be combined with a treatment program with an agonist for the addictive substance, or a compound that produces an unpleasant effect, such as nausea, if There is misuse of the addictive substance.
Se ha encontrado que el uso de un agonista de los receptores \alpha-2 adrenérgicos de acuerdo con esta invención es efectivo frente a la recaída (restitución) de múltiples drogas de abuso.It has been found that the use of an agonist of α-2 adrenergic receptors according to This invention is effective against relapse (restitution) of Multiple drugs of abuse.
En esta invención, puede incluso ser necesario tratar inicialmente los síntomas agudos del síndrome de abstinencia con, por ejemplo, clonidina o lofexidina, o con otro medicamento distinto del agonista de los receptores \alpha-2 adrenérgicos, como el nonapéptido descrito en el documento US-41496545.In this invention, it may even be necessary initially treat acute withdrawal symptoms with, for example, clonidine or lofexidine, or with another medication other than α-2 receptor agonist adrenergic agents, such as the nonapeptide described in the document US-41496545.
Mientras que el tratamiento de los síntomas del síndrome de abstinencia con agonistas de los receptores \alpha-2 adrenérgicos requiere la administración de estos compuestos durante periodos de varios días, el tratamiento para reducir el riesgo de recaída de acuerdo con la presente invención requerirá normalmente la administración de los compuestos durante varios meses.While treating the symptoms of withdrawal syndrome with receptor agonists α-2 adrenergic agents requires administration of these compounds for periods of several days, the treatment to reduce the risk of relapse in accordance with this invention will normally require the administration of the compounds for several months.
Los ejemplos de agonistas de los receptores \alpha-2 adrenérgicos adecuados incluyen guanabenzo, lofexidina y clonidina. Se prefiere la lofexidina.Examples of receptor agonists suitable α-2 adrenergic agents include guanabenzo, lofexidine and clonidine. Lofexidine is preferred.
Los compuestos como agonistas o sustitutivos de la sustancia adictiva se administran de acuerdo con sus regímenes normales.Compounds as agonists or substitutes for the addictive substance are administered according to their regimens normal.
Los expertos en la materia serán capaces de idear medios adecuados para la administración de los agonistas de los receptores \alpha-2 adrenérgicos, que pueden estar en forma de sal o en forma de pro-fármaco. El procedimiento preciso adoptado dependerá del material seleccionado. Ejemplos de posibles vías de administración pueden ser oral, nasal, transdérmica, parenteral e intravenosa.Those skilled in the art will be able to devise suitable means for the administration of agonists of α-2 adrenergic receptors, which can be in salt form or pro-drug form. He The precise procedure adopted will depend on the material selected. Examples of possible routes of administration may be oral, nasal, transdermal, parenteral and intravenous.
El compuesto activo se empleará normalmente en forma de composición farmacéutica en asociación con un vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéutico, aunque la forma exacta de la composición dependerá naturalmente del modo de administración. La administración mediante parches transdérmicos es ventajosa psicológicamente para proporcionar a los adictos un recuerdo visible y palpable de que la medicación se está administrando. Estos parches se preparan de forma convencional normalmente como una formulación en gel que contiene una sustancia que mejora la penetración.The active compound will normally be used in form of pharmaceutical composition in association with a vehicle, diluent and / or pharmaceutical excipient, although the exact form of the Composition will naturally depend on the mode of administration. The administration via transdermal patches is advantageous psychologically to provide addicts with a visible memory and palpable that the medication is being administered. These patches are prepared conventionally normally as a gel formulation containing a substance that improves the penetration.
Las composiciones se pueden preparar mediante mezclas y se adaptan para la administración oral, parenteral o tópica, y así pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, granulados, pastillas, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones para inyección o infusión, supositorios y dispositivos transdérmicos. Se prefieren las composiciones administrables de forma oral, en particular las composiciones orales con forma, ya que son más convenientes para el uso general.The compositions can be prepared by mixtures and are adapted for oral, parenteral or topical, and so they can be in the form of tablets, capsules, oral liquid preparations, powders, granules, pills, reconstitutable powders, solutions or suspensions for injection or infusion, suppositories and transdermal devices. They prefer orally administrable compositions, in particular shaped oral compositions, as they are more convenient for the general use
Los comprimidos y las cápsulas para la administración oral se presentan normalmente en dosis única, y contienen excipientes convencionales como agentes de unión, rellenos, diluyentes, agentes para la formación de comprimidos, lubricantes, desintegrantes, colorantes, aromas, y agentes humedecedores. Los comprimidos se pueden cubrir de acuerdo con procedimientos conocidos en la materia. Los rellenos adecuados para el uso incluyen celulosa, manitol, lactosa y otros agentes similares. Los desintegrantes adecuados incluyen almidón, polivinilpirrolidona y derivados del almidón como glicolato de almidón sódico. Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato magnésico. Los agentes humedecedores aceptables farmacéuticamente adecuados incluyen sulfato de laurilo sódico.Tablets and capsules for Oral administration usually occurs in a single dose, and contain conventional excipients as binding agents, fillers, diluents, tabletting agents, lubricants, disintegrants, dyes, aromas, and agents humidifiers The tablets can be covered according to procedures known in the art. The right fillings for Use include cellulose, mannitol, lactose and other agents Similar. Suitable disintegrants include starch, polyvinylpyrrolidone and starch derivatives such as glycollate sodium starch Suitable lubricants include, for example, magnesium stearate Acceptable wetting agents Pharmaceutically suitable include sodium lauryl sulfate.
Las composiciones orales sólidas se pueden preparar mediante procedimientos convencionales de mezcla, relleno, formación de comprimidos o similares. Las operaciones de mezcla repetidas se pueden usar para distribuir el agente activo en las composiciones que emplean grandes cantidades de rellenos. Estas operaciones son, por supuesto, convencionales en la materia.Solid oral compositions can be prepare by conventional methods of mixing, filling, formation of tablets or the like. Mixing operations repeated can be used to distribute the active agent in the compositions that use large amounts of fillers. These Operations are, of course, conventional in the field.
Las preparaciones orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes, o elixires, o se pueden presentar como un producto seco para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Estas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales como agentes para suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitano, o acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendra, aceite de cacahuete fraccionado, ésteres oleosos como ésteres de glicerina, propilenglicol, o alcohol de etilo; conservantes, por ejemplo metil o propil p-hidroxibenzoato o ácido sórbico, y si se desea aromas o agentes colorantes.Oral preparations may be in shape. of, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, or elixirs, or they can be presented as a dry product to reconstitute with water or other suitable vehicle before using. These liquid preparations may contain additives conventional as suspending agents, for example sorbitol, syrup, methylcellulose, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethyl cellulose, aluminum stearate gel or fats hydrogenated edibles, emulsifying agents, for example lecithin, sorbitan monooleate, or acacia; non-aqueous vehicles (which may include edible oils), for example, almond, fractionated peanut oil, oily esters such as esters of glycerin, propylene glycol, or ethyl alcohol; preservatives, for example methyl or propyl p-hydroxybenzoate or sorbic acid, and if desired aromas or coloring agents.
Para la administración parenteral, se preparan formas de dosis única que contienen un compuesto de la presente invención y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración, puede estar tanto suspendido como disuelto. Las soluciones parenterales se preparan normalmente mediante la disolución del compuesto activo en un vehículo y la esterilización por filtro antes de rellenar un vial o ampolla adecuados y sellarlos. Ventajosamente, adyuvantes como los anestésicos locales, conservantes y agentes tampón se disuelven también en el vehículo. Para mejorar la estabilidad, la composición se puede congelar después de rellenar el vial y retirar el agua bajo vacío. Las preparaciones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera excepto que el compuesto activo está suspendido en el vehículo en vez de estar disuelto y esterilizado mediante la exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humedecedor en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto activo.For parenteral administration, they are prepared single dose forms containing a compound of the present invention and a sterile vehicle. The compound, depending on the vehicle and concentration, can be both suspended and dissolved. Parenteral solutions are normally prepared by dissolving the active compound in a vehicle and the filter sterilization before filling a vial or vial suitable and seal them. Advantageously, adjuvants such as local anesthetics, preservatives and buffering agents dissolve also in the vehicle. To improve stability, the composition it can be frozen after filling the vial and removing the water under empty. Parenteral preparations are prepared substantially in the same way except that the active compound is suspended in the vehicle instead of being dissolved and sterilized by exposure to ethylene oxide before suspending it in the vehicle sterile. Advantageously, a surfactant or agent is included humidifier in the composition for easy distribution uniform of the active compound.
Las composiciones usadas en esta invención se pueden formular mediante medios convencionales de liberación controlada o retardada.The compositions used in this invention are can formulate by conventional means of release controlled or delayed.
Más específicamente, la clonidina y la lofexidina pueden administrarse adecuadamente en formulaciones previamente usadas en los regímenes existentes para tratar los síntomas del síndrome de abstinencia.More specifically, clonidine and lofexidine can be properly administered in formulations previously used in existing regimes to treat the symptoms of abstinence syndrome.
Como es práctica habitual, las composiciones se acompañarán normalmente de instrucciones de uso escritas o impresas del tratamiento médico en cuestión. La composición se presenta preferentemente como composición de dosis única.As usual practice, the compositions are they will normally accompany written or printed instructions for use of the medical treatment in question. The composition is presented preferably as a single dose composition.
Los expertos en la materia serán capaces de determinar mediante experimentos de rutina los niveles de dosis adecuados que dependerán del material activo y de la vía de administración. Se prevé que las dosis para usar frente a las recaídas serán inferiores a las usadas en el tratamiento de los síntomas del síndrome de abstinencia, por ejemplo, en la región de los 0,6 a 3,2 mg en el caso de la lofexidina.Those skilled in the art will be able to determine dose levels by routine experiments suitable that will depend on the active material and the route of administration. It is anticipated that the doses to use versus relapses will be lower than those used in the treatment of withdrawal symptoms, for example, in the region of 0.6 to 3.2 mg in the case of lofexidine.
La lofexidina, clonidina y guanabenzo son compuestos disponibles comercialmente. No se prevén efectos tóxicos del uso de estos compuestos de acuerdo con esta invención.Lofexidine, clonidine and guanabenzo are commercially available compounds. No toxic effects are anticipated of the use of these compounds according to this invention.
Aunque los solicitantes no desean limitarse a esta teoría, se piensa que la intervención entre el sistema cerebral noradrenérgico (NE) y los agonistas de los receptores alfa-2 adrenérgicos proporciona un aumento de los efectos beneficiosos de esta invención.Although applicants do not wish to limit themselves to this theory, it is thought that the intervention between the system noradrenergic brain (NE) and receptor agonists alpha-2 adrenergic provides an increase in beneficial effects of this invention.
Ejemplos no limitantes de la invención y los experimentos de control se describirán ahora en relación a las figuras de los dibujos acompañantes de los cuales:Non-limiting examples of the invention and the control experiments will now be described in relation to the figures of the accompanying drawings of which:
Figura 1Figure one
Efectos del pre-tratamiento con salino, 0,05 ó 0,1 mg/kg de lofexidina sobre la autoadministración de alcohol mostrada como cantidad de alcohol autoadministrado en g/kg durante 1 hora de sesión operativa (panel de la izquierda) o número de refuerzos de alcohol obtenidos (panel de la derecha). Los valores presentados son las medias de dos sesiones consecutivas. N=9-10 animales por grupo. *P<0,05 comparado con el control de salino.Effects of pre-treatment with saline, 0.05 or 0.1 mg / kg of lofexidine on self-administration of alcohol shown as the amount of self-administered alcohol in g / kg for 1 hour of operating session (left panel) or number of alcohol reinforcements obtained (right panel). The Values presented are the means of two consecutive sessions. N = 9-10 animals per group. * P <0.05 compared to Saline control.
Figura 2Figure 2
Efectos del pre-tratamiento con salino y lofexidina sobre la extinción de la autoadministración de alcohol medida mediante el numero de respuestas en la palanca activa en ocho sesiones operativas. N=9-10 animales por grupo. *P<0,05 comparado con el tratamiento de salino.Effects of pre-treatment with saline and lofexidine on the extinction of self-administration of alcohol measured by the number of responses on the lever active in eight operating sessions. N = 9-10 animals per group. * P <0.05 compared to saline treatment.
Figura 3Figure 3
Efectos del pre-tratamiento con salino, 0,05, 0,1 y 0,2 mg/kg de lofexidina sobre la restitución de la búsqueda de alcohol medida mediante respuestas en la palanca activa inducidas mediante la exposición a 10 minutos de descargas en el pie intermitentes. N=10-12 animales por grupo. # P<0,05 comparado con la situación basal o de la droga. *P<0,5 comparado con la situación de descarga en los tratados con salino.Effects of pre-treatment with saline, 0.05, 0.1 and 0.2 mg / kg of lofexidine on the restitution of the search for alcohol measured by means of lever responses active induced by exposure to 10 minutes of discharges in the intermittent foot. N = 10-12 animals per group. # P <0.05 compared to the baseline or drug situation. * P <0.5 compared to the discharge situation in treaties with saline.
Figura 4Figure 4
Efectos del pre-tratamiento con salino, 0,05, 0,1 y 0,2 mg/kg de lofexidina en las respuestas de la palanca activa inducidas mediante la exposición a 10 minutos de descargas en el pie intermitentes. N=10-12 ratas por grupo.Effects of pre-treatment with saline, 0.05, 0.1 and 0.2 mg / kg of lofexidine in the responses of the active lever induced by exposure to 10 minutes of intermittent foot discharges. N = 10-12 rats per group.
Animales: ratas macho Wistar (Charles River,
Montreal; que pesan aproximadamente 150-200 g al
inicio de los experimentos) se alojaron individualmente. La comida
y el agua estaban libremente disponibles en las jaulas durante 23
horas al día. La comida no estaba disponible durante la sesión
diaria de 30 a 60 minutos (ver a continuación). La temperatura se
mantuvo a 21\pm1ºC y las luces estuvieron encendidas de 7 a.m. a
7 p.m. Las ratas fueron entrenadas inicialmente para consumir
alcohol en un procedimiento de acceso limitado (Linseman, 1987). Se
proporcionó acceso a las ratas a una solución de alcohol y agua en
tubos de Richter modificados durante 30 minutos al día en jaulas
para beber. Las soluciones de alcohol se proporcionaron en
concentraciones escalonadas: 3% en peso del volumen durante los
primeros 5 días, 6% durante los siguientes 8 días y 12% durante los
últimos 10-12 días. Las ratas que consumieron menos
de 0,4 g/kg por sesión durante los últimos 10-12
días se excluyeron. Todos los procedimientos se realizaron de
acuerdo con las guías del Consejo Canadiense para el Cuidado de los
Animales y el "principio de cuidado de los animales de
laboratorio" (publicación NIH nº 85-23, revisado
en 1985), y fueron aprobados por el Comité de Cuidado de los
Animales
local.Animals: Wistar male rats (Charles River, Montreal; weighing approximately 150-200 g at the start of the experiments) were housed individually. Food and water were freely available in the cages for 23 hours a day. Food was not available during the daily session for 30 to 60 minutes (see below). The temperature was maintained at 21 ± 1 ° C and the lights were on from 7 am to 7 pm The rats were initially trained to consume alcohol in a limited access procedure (Linseman, 1987). The rats were given access to a solution of alcohol and water in modified Richter tubes for 30 minutes a day in drinking cages. The alcohol solutions were provided in staggered concentrations: 3% by weight of the volume during the first 5 days, 6% during the next 8 days and 12% during the last 10-12 days. Rats that consumed less than 0.4 g / kg per session during the last 10-12 days were excluded. All procedures were performed in accordance with the guidelines of the Canadian Council for Animal Care and the "principle of laboratory animal care" (NIH publication No. 85-23, revised in 1985), and were approved by the Committee Animal Care
local.
Aparatos: el sistema de autoadministración de alcohol se construyó localmente. Cada cámara operativa se equipó con dos cámaras, centradas simétricamente en el panel lateral. La respuesta sobre una palanca (la palanca activa) activaba la bomba de infusión (Razel Sci. Stamford, Conn., EEUU). Las presiones sobre la otra palanca (palanca inactiva) se grabaron, pero no activaban la bomba. La activación de la bomba dio como resultado la liberación de 0,19 mL de una solución de alcohol al 12% en peso del volumen en un receptáculo para líquidos ubicado entre las dos palancas por un periodo de 5 segundos. Durante la infusión, se encendió un estímulo luminoso sobre la palanca activa durante 6 segundos. Las presiones de la palanca durante este periodo "fuera de tiempo" se contabilizaron, pero no llevaron a infusiones adicionales. El suelo de rejilla de las cámaras operativas se conectó a unos generadores de descargas eléctricas (Med Associates, Georgia, Vt., EEUU). Apparatus : the alcohol self-administration system was built locally. Each operating camera was equipped with two cameras, centered symmetrically on the side panel. The response on a lever (the active lever) activated the infusion pump (Razel Sci. Stamford, Conn., USA). Pressures on the other lever (inactive lever) were recorded, but did not activate the pump. Activation of the pump resulted in the release of 0.19 mL of a 12% alcohol solution by weight of the volume in a liquid receptacle located between the two levers for a period of 5 seconds. During the infusion, a light stimulus was switched on on the active lever for 6 seconds. Lever pressures during this "out of time" period were accounted for, but did not lead to additional infusions. The grid floor of the operating chambers was connected to electric shock generators (Med Associates, Georgia, Vt., USA).
Entrenamiento y extinción de la autoadministración de alcohol: la autoadministración de alcohol operativa se inició sobre una tabla de refuerzo de ración fijada-1 (FR-1, cada presión en la palanca se refuerza) durante 60 minutos al día durante 5-7 días a la semana. La respuesta sobre la tabla de FR-1 se mantuvo durante 10-14 sesiones. Los requerimientos para la liberación de alcohol se incrementaron luego a FR-2 durante cinco sesiones. Por consiguiente, el requerimiento de la tabla se incrementó a una tabla FR-3 durante 8-12 días hasta que las ratas obtuvieron tres días de ingesta de droga estable (variabilidad de menos del 20% de la media). Training and extinction of alcohol self-administration : operational alcohol self-administration was initiated on a fixed ration reinforcement table-1 (FR-1, each pressure on the lever is reinforced) for 60 minutes a day for 5-7 days at week. The response on the FR-1 table was maintained for 10-14 sessions. The requirements for alcohol release were then increased to FR-2 for five sessions. Therefore, the table requirement was increased to a FR-3 table for 8-12 days until the rats obtained three days of stable drug intake (variability of less than 20% of the average).
Durante las sesiones de extinción, las presiones sobre la palanca previamente activa no tenían consecuencias programables. La prueba para la restitución (recaída) comenzó después de cinco a ocho sesiones de extinción, cuando las ratas alcanzaron el criterio de extinción de menos de 12 presiones en la palanca activa en 60 minutos.During the extinction sessions, the pressures on the previously active lever had no consequences programmable The restitution test (relapse) began after five to eight extinction sessions, when the rats reached the extinction criterion of less than 12 pressures in the active lever in 60 minutes.
Prueba para la restitución: las pruebas se dirigieron bajo situaciones de extinción. Se administraron descargas en el pie intermitentes (0,8 mA; 0,5 s ON; un período OFF medio de 40 s; un intervalo de 10-70 s) durante un período de 10 minutos justo antes de las sesiones de la prueba. Las descargas en el pie se liberaron a través de un circuito al suelo de rejilla de acero inoxidable de las cámaras operativas. Proof for restitution : the tests were conducted under extinction situations. Intermittent foot discharges (0.8 mA; 0.5 s ON; an average OFF period of 40 s; an interval of 10-70 s) were administered over a period of 10 minutes just before the test sessions. Foot discharges were released through a circuit to the stainless steel grid floor of the operating chambers.
Drogas: se proporcionó lofexidina por Britannia Pharmaceuticals Ltd. El fármaco se disolvió en salino y se inyectó parenteralmente en un volumen de 1 mL por kg. El pre-tratamiento con lofexidina se administró una hora antes del inicio de las sesiones operativas. Drugs : Lofexidine was provided by Britannia Pharmaceuticals Ltd. The drug was dissolved in saline and injected parenterally in a volume of 1 mL per kg. Pre-treatment with lofexidine was administered one hour before the start of the operative sessions.
Experimento 1Experiment one
Este experimento se diseñó para evaluar el efecto de las diferentes dosis de lofexidina sobre la autoadministración de alcohol y la extinción del comportamiento de autoadministración de alcohol. Se usaron tres grupos de ratas entrenadas para conseguir un nivel de autoadministración de alcohol estable y alto. Un grupo de ratas recibió tratamiento con salino mientras que las ratas de los otros dos grupos recibieron 0,1 y 0,05 mg/kg de tratamiento con lofexidina una hora antes de la sesión operativa. El efecto de la lofexidina sobre la autoadministración de alcohol se evaluó en dos sesiones consecutivas. Los animales recibieron una inyección parenteral de salino 1 hora antes de la sesión operativa durante tres sesiones antes de probar a habituar al animal con el procedimiento de inyección.This experiment was designed to evaluate the effect of the different doses of lofexidine on self-administration of alcohol and the extinction of self-administration behavior of alcohol Three groups of trained rats were used to achieve a stable and high level of self-administration of alcohol. A group of rats received saline treatment while the rats of the other two groups received 0.1 and 0.05 mg / kg of Lofexidine treatment one hour before the operating session. The effect of lofexidine on alcohol self-administration It was evaluated in two consecutive sessions. The animals received a parenteral saline injection 1 hour before the operating session for three sessions before trying to habituate the animal with the injection procedure
Todas las ratas recibieron entonces una inyección diaria con salino 60 minutos antes de las sesiones operativas durante 4 días. Para evaluar el efecto de la lofexidina sobre la extinción del comportamiento de autoadministración de etanol, las ratas recibieron tratamiento diario con lofexidina (0,05 ó 0,1 mg/kg) o salino una hora antes de su sesión operativa diaria. Durante esta fase, la respuesta sobre la palanca activa no dio como resultado ninguna liberación de alcohol.All rats then received an injection daily with saline 60 minutes before the operating sessions for 4 days To evaluate the effect of lofexidine on extinction of the behavior of self-administration of ethanol, the rats received daily treatment with lofexidine (0.05 or 0.1 mg / kg) or saline one hour before your daily operating session. During this phase, the response on the active lever did not give as result no alcohol release.
Experimento 2Experiment 2
Se usaron tres grupos de ratas (cada uno n=10) que consiguieron una autoadministración de alcohol estable. Cuando los animales alcanzaron el criterio de extinción, se determinó el efecto del pre-tratamiento con lofexidina sobre la restitución (recaída) de la búsqueda de alcohol inducida por el estrés de descargas en el pie como se describió anteriormente. Las ratas del grupo 1 recibieron salino mientras que las ratas del grupo 2 y 3 recibieron tratamiento con 0,05 ó 0,1 mg/kg de lofexidina 1 hora antes de la exposición al estrés de la descarga en el pie.Three groups of rats were used (each n = 10) They got a stable self-administration of alcohol. When the animals reached the extinction criterion, the effect of pre-treatment with lofexidine on the restitution (relapse) of the search for alcohol induced by the foot discharge stress as described above. The rats of group 1 received saline while the rats of group 2 and 3 received treatment with 0.05 or 0.1 mg / kg of lofexidine 1 hour before exposure to discharge stress on the foot.
Se empleó el análisis de la varianza con o sin medidas repetidas para analizar los datos. Si era apropiado, se usaban los tests de la t de Newman Keuls post-hoc. En el primer experimento, se usaron las cantidades medias de autoadministración de alcohol en un período de dos días para cuantificar los efectos del tratamiento con lofexidina sobre la autoadministración de alcohol. Estos datos se expresan en términos de g/kg de alcohol consumido por los animales durante la sesión de 1 hora. Este dato se desprende de la multiplicación de la cantidad de alcohol liberada por refuerzo (23,8 mg de alcohol) por el número de refuerzos obtenidos y dividirlo por el peso corporal del animal.Variance analysis was used with or without repeated measures to analyze the data. If appropriate, it they used the post-hoc Newman Keuls t-tests. In the first experiment, the average amounts of self-administration of alcohol in a period of two days to quantify the effects of lofexidine treatment on the alcohol self-administration These data are expressed in terms of g / kg of alcohol consumed by the animals during the session of 1 hour. This data follows from the multiplication of the quantity of alcohol released by booster (23.8 mg of alcohol) by number of reinforcements obtained and divide it by the body weight of the animal.
El número de respuestas sobre la palanca activa se usa para calcular la velocidad de extinción y los efectos de la lofexidina sobre la velocidad de extinción. Este parámetro también se usa para calcular los efectos del estrés de la descarga en el pie sobre la restitución (recaída) de la búsqueda de alcohol.The number of responses on the active lever It is used to calculate the extinction rate and the effects of lofexidine on the rate of extinction. This parameter also it is used to calculate the effects of discharge stress on the Foot on restitution (relapse) of the search for alcohol.
Experimento 1: la figura 1 muestra la autoadministración media de alcohol en varios grupos experimentales en dos días de tratamiento con lofexidina o salino. Como se ve en esta figura, las ratas se autoadministraron una media de aproximadamente 1,4 g/kg durante su sesión de 1 hora diaria. El análisis de la varianza revela un efecto del tratamiento significativo (F=9,05, df=2,28) que indica que el tratamiento con lofexidina afecta a la autadministración de alcohol. Los tests de Newman-Keuls post-hoc muestran que la autoadminstración de alcohol en las ratas tratadas con 0,1mg/kg de lofexidina fue significativamente inferior (p<0,05) que en las del grupo tratado con salino o 0,05 mg/kg de lofexidina. Pruebas similares no muestran diferencias significativas en la cantidad de autoadministración de alcohol entre el grupo del salino y el de 0,05 mg/kg de lofexidina. Estos resultados indican que el pre-tratamiento con 0,1 mg/kg de lofexidina pero no con 0,05 mg/kg redujo significativamente la autoadministración de alcohol. Experiment 1: Figure 1 shows the average alcohol self - administration in various experimental groups over two days of lofexidine or saline treatment. As seen in this figure, the rats self-administered an average of approximately 1.4 g / kg during their 1 hour daily session. The analysis of the variance reveals a significant treatment effect (F = 9.05, df = 2.28) that indicates that treatment with lofexidine affects alcohol administration. Post-hoc Newman-Keuls tests show that alcohol self-administration in rats treated with 0.1 mg / kg of lofexidine was significantly lower (p <0.05) than in those in the saline treated group or 0.05 mg / kg of lofexidine. Similar tests do not show significant differences in the amount of alcohol self-administration between the saline group and that of 0.05 mg / kg of lofexidine. These results indicate that pre-treatment with 0.1 mg / kg of lofexidine but not with 0.05 mg / kg significantly reduced the self-administration of alcohol.
El efecto del pre-tratamiento con lofexidina sobre la velocidad de extinción del comportamiento de autoadministración de etanol medido como número de respuestas sobre la palanca activa se muestra en la figura 2. Un análisis global de la varianza comparando las respuestas sobre la palanca activa de varios grupos en la última sesión antes de la extinción y las 7 sesiones de extinción revela una interacción significativa grupo x día (F=2,35, df=14, 184, p<0,01) que indica que las velocidades de cambio en la respuesta sobre la palanca activa en diferentes sesiones variaron con el tratamiento. Ya que la reducción en las respuestas sobre la palanca activa era máxima en la segunda sesión de extinción, se llevó a cabo un análisis de la varianza para evaluar las respuestas en la última sesión antes de la extinción y en las dos primeras sesiones de extinción. Los tests de Newman-Keuls post-hoc no muestran diferencias significativas en el número de respuestas sobre la palanca activa entre el grupo tratado con 0,05 mg/kg de lofexidina y el tratado con 0,1 mg/kg en la última sesión antes de la extinción. La respuesta en ambos grupos tratados con lofexidina en esta sesión, sin embargo, fue significativamente superior que en el grupo tratado con salino. En el primer día de la extinción, la respuesta sobre la palanca activa en el grupo tratado con 0,1 mg/kg fue significativamente inferior que la de los grupos tratados con 0,05 mg/kg y salino. No hubo diferencias significativas en las respuestas sobre la palanca activa entre los tres grupos al segundo día de extinción. Estos resultados indican que el tratamiento con 0,1 mg/kg de lofexidina podría facilitar la extinción del comportamiento de autoadministración de alcohol.The effect of pre-treatment with lofexidine on the rate of extinction of the behavior of self-administration of ethanol measured as number of responses on the active lever is shown in figure 2. A global analysis of the variance comparing the answers on the active lever of several groups in the last session before extinction and 7 extinction sessions reveals a significant group x interaction day (F = 2.35, df = 14, 184, p <0.01) indicating that the speeds of change in the response on the active lever in different Sessions varied with treatment. Since the reduction in answers on the active lever was maximum in the second session of extinction, an analysis of the variance was carried out to evaluate the responses in the last session before extinction and in the first two extinction sessions. The tests of Newman-Keuls post-hoc do not show significant differences in the number of responses on the active lever among the group treated with 0.05 mg / kg of lofexidine and treated with 0.1 mg / kg in the last session before the extinction. The response in both groups treated with lofexidine in this session, however, was significantly higher than in the Saline treated group. On the first day of extinction, the response on the active lever in the group treated with 0.1 mg / kg was significantly lower than that of the groups treated with 0.05 mg / kg and saline. There were no significant differences in answers on the active lever between the three groups to the second extinction day These results indicate that treatment with 0.1 mg / kg of lofexidine may facilitate the extinction of alcohol self-administration behavior.
Experimento 2: los efectos del pre-tratamiento con salino y varias dosis de lofexidina sobre las respuestas inducidas por el estrés de la descarga en el pie sobre las palancas activa e inactiva se muestran en la figura 3 y figura 4 respectivamente. La exposición a descargas en el pie reinicia eficazmente la búsqueda de alcohol en el grupo tratado con salino indicada como un incremento en la respuesta sobre la palanca activa. El pre-tratamiento como 0,05, 0,1 ó 0,2 mg/kg de lofexidina suprimió significativamente la restitución (recaída) de la búsqueda de alcohol. Un análisis de la varianza comparando las respuestas de varios grupos sobre la barra activa mostró un efecto significativo del tratamiento (F=3,53, df=3,38, p<0,02). Los tests post-hoc muestran que las respuestas sobre la palanca activa de todos los grupos tratados con lofexidina siguiendo a la exposición a descargas en el pie no eran distintas unas de otras. Están, sin embargo, significativamente por debajo del grupo tratado con salino (p<0,05). Estos resultados indicaron que todas las dosis de lofexidina suprimieron la restitución (recaída) de la búsqueda de alcohol. Experiment 2 : The effects of pre-treatment with saline and various doses of lofexidine on the stress-induced responses of foot discharge on the active and inactive levers are shown in Figure 3 and Figure 4 respectively. Exposure to foot discharges effectively restarts the search for alcohol in the saline treated group indicated as an increase in the response on the active lever. Pre-treatment such as 0.05, 0.1 or 0.2 mg / kg of lofexidine significantly suppressed the restitution (relapse) of the search for alcohol. An analysis of the variance comparing the responses of several groups on the active bar showed a significant treatment effect (F = 3.53, df = 3.38, p <0.02). Post-hoc tests show that the responses on the active lever of all groups treated with lofexidine following exposure to foot discharges were not different from each other. They are, however, significantly below the saline treated group (p <0.05). These results indicated that all doses of lofexidine suppressed the restitution (relapse) of the search for alcohol.
Esta exposición al estrés de descargas en el pie no incrementó la respuesta sobre la palanca activa en los grupos tratados con salino y varias dosis de lofexidina comparada con sus respuestas basales (F=2,3, df=3,38, p=0,09). Estos resultados indican que el incremento en la respuesta a la palanca activa inducido por el estrés de la descarga en el pie no se debió a un incremento generalizado de la actividad.This exposure to foot discharge stress did not increase the response on the active lever in the groups treated with saline and several doses of lofexidine compared to their baseline responses (F = 2.3, df = 3.38, p = 0.09). This results indicate that the increase in the response to the active lever Stress-induced discharge in the foot was not due to a generalized increase in activity
Los resultados de estos estudios confirman y amplían las observaciones anteriores sobre que con la exposición a la bebida de alcohol en un paradigma de acceso limitado las ratas se autoadministrarán inmediatamente alcohol en un paradigma operativo. Las ratas se autoadministran una media de 1,2-1,3 g/kg durante una sesión operativa de 1 hora. La cantidad de alcohol autoadministrado excedió la capacidad metabólica y produjo niveles de alcohol en sangre significativos (media de 55 mg%, con un intervalo). El presente estudio demostró que el tratamiento con el agonista de los receptores alfa-adrenérgicos, lofexidina puede reducir la autoadministración de alcohol; tendió a facilitar la extinción del comportamiento de autoadministración de alcohol y también atenuó el comportamiento de recaída en la búsqueda de alcohol inducida por el estrés.The results of these studies confirm and extend the previous observations that with exposure to drinking alcohol in a paradigm of limited access rats they will immediately administer alcohol in a paradigm operational Rats self-administer an average of 1.2-1.3 g / kg during an operating session of 1 hour. The amount of self-administered alcohol exceeded the capacity metabolic and produced significant blood alcohol levels (average of 55 mg%, with an interval). The present study demonstrated that treatment with the receptor agonist alpha-adrenergic agents, lofexidine may reduce self-administration of alcohol; tended to facilitate the extinction of alcohol self-administration behavior and also attenuated the relapse behavior in the search for alcohol induced by the stress.
El pre-tratamiento con lofexidina a dosis de 0,1 mg/kg suprime significativamente la autoadministración de alcohol medida en dos días consecutivos de tratamiento. También se observó una reducción en la autoadministración de alcohol con la dosis inferior de lofexidina. Estos efectos, sin embargo, no alcanzaron significación estadística. Nuestros hallazgos son coherentes con comunicaciones de una reducción en el consumo de alcohol mediante el pre-tratamiento con varios agonistas de los receptores \alpha-2 adrenérgicos como la clonidina, guanafacina y tiamidina. Es posible que el descenso en la actividad noradrenérgica central inducida por la lofexidina o la clonidina explicara su acción en la reducción de la autoadministración de alcohol. Los estudios que evaluaban los efectos de la lesión de los sistemas noradrenérgicos centrales sobre el consumo de alcohol, han producido algunos resultados conflictivos. Por ejemplo, se ha demostrado que la depleción de noradrenalina cerebral incrementa o disminuye el consumo de alcohol en ratas. También se ha sugerido que es necesario un sistema noradrenérgico intacto para mantener el consumo de alcohol. Los presentes hallazgos con lofexidina, un fármaco que produce un mínimo efecto hipotensor, sobre la autoadministración operativa de alcohol sugieren que los sistemas noradrenérgicos cerebrales podrían desempeñar un papel en los efectos gratificantes del alcohol.Pre-treatment with lofexidine at a dose of 0.1 mg / kg significantly suppresses alcohol self-administration measured in two consecutive days of treatment. There was also a reduction in Self-administration of alcohol with the lower dose of lofexidine. These effects, however, did not reach significance statistics. Our findings are consistent with communications of a reduction in alcohol consumption through pre-treatment with several agonists of α-2 adrenergic receptors such as clonidine, guanafacine and thiamidine. It is possible that the decline in the central noradrenergic activity induced by lofexidine or Clonidine will explain its action in reducing alcohol self-administration The studies that evaluated the Effects of injury to central noradrenergic systems about alcohol consumption, have produced some results conflicting For example, it has been shown that depletion of cerebral norepinephrine increases or decreases alcohol consumption in rats It has also been suggested that a system is necessary noradrenergic intact to maintain alcohol consumption. The present findings with lofexidine, a drug that produces a minimum hypotensive effect on the operational self-administration of alcohol suggest that noradrenergic brain systems could play a role in the rewarding effects of alcohol.
Aunque todas las ratas recibieron un pre-tratamiento similar con salino el último día de la autoadministración de alcohol, la respuesta sobre la palanca activa del grupo tratado con salino fue significativamente inferior que la de los animales que recibieron tratamiento de 0,05 y 0,1 mg/kg. No tenemos ninguna explicación para esta diferencia. Sin embargo, las respuestas sobre la palanca activa fueron esencialmente las mismas en ambos grupos de 0,05 y 0,1 mg/kg. Hubo un descenso significativo en el número de presiones en la palanca activa en las ratas tratadas con 0,1 mg/kg de lofexidina comparadas con el control de salino o el grupo tratado con 0,05 mg/kg el día 1 de la extinción. Esto sugiere que la lofexidina a dosis de 0,1 mg/kg facilita la extinción del comportamiento de autoadministración de alcohol. Esta facilitación de la extinción del comportamiento de autoadministración de alcohol sugiere que la lofexidina reduce la búsqueda de alcohol o reduce el deseo de alcohol. Esta interpretación sería coherente con la observación de una reducción en la autoadministración de alcohol mencionada anteriormente. Por otro lado, ya que los sistemas noradrenérgicos cerebrales se han implicado en el aprendizaje, se podría sugerir que la facilitación de la extinción de la autoadministración de alcohol podría deberse a un efecto de la lofexidina sobre el aprendizaje es decir la extinción de un comportamiento aprendido. Sin embargo, es improbable que este factor de aprendizaje desempeñe algún papel significativo sobre el efecto observado de la lofexidina como efecto de extinción máxima observado el primer día del tratamiento con lofexidina.Although all rats received a similar pre-treatment with saline on the last day of the self-administration of alcohol, the response on the lever active saline treated group was significantly lower than that of animals that received 0.05 and 0.1 treatment mg / kg We have no explanation for this difference. Without However, the answers on the active lever were essentially the same in both groups of 0.05 and 0.1 mg / kg. There was a significant decrease in the number of pressures on the lever active in rats treated with 0.1 mg / kg of lofexidine compared with saline control or the group treated with 0.05 mg / kg on day 1 of extinction This suggests that lofexidine at a dose of 0.1 mg / kg facilitates the extinction of the behavior of alcohol self-administration This facilitation of the extinction of alcohol self-administration behavior suggests that the Lofexidine reduces the search for alcohol or reduces the desire to alcohol. This interpretation would be consistent with the observation of a reduction in the self-administration of alcohol mentioned previously. On the other hand, since noradrenergic systems brain have been involved in learning, it might be suggested that the facilitation of the extinction of the self-administration of alcohol could be due to an effect of lofexidine on the Learning is the extinction of learned behavior. However, this learning factor is unlikely to perform some significant role on the observed effect of the lofexidine as the maximum extinction effect observed on the first day of treatment with lofexidine.
De acuerdo con nuestros hallazgos previos, la exposición al estrés de descargas en el pie intermitentes reinicia eficazmente la búsqueda de alcohol después de que el comportamiento de autoadministración de alcohol se haya extinguido. El pre-tratamiento con lofexidina en dosis que oscilan de 0,05 a 0,2 mg/kg suprimieron completamente la restitución de la búsqueda de alcohol. De este modo, parece que la restitución (recaída) de la búsqueda de alcohol inducida por el estrés es más sensible a la lofexidina que la autoadministración de alcohol y la extinción de esta autoadministración.According to our previous findings, the exposure to intermittent foot discharge stress restarts effectively search for alcohol after the behavior of self-administration of alcohol is extinguished. He pre-treatment with lofexidine in doses that oscillate from 0.05 to 0.2 mg / kg completely suppressed the restitution of the search for alcohol. Thus, it seems that restitution (relapse) of the search for stress-induced alcohol is more sensitive to lofexidine that alcohol self-administration and extinction of this self-administration.
Un posible factor que podría confundir la interpretación del presente trabajo es que la lofexidina podría reducir la autoadministración de alcohol, facilitar su extinción y bloquear la restitución (recaída) de la búsqueda de alcohol inducida por el estrés mediante la limitación motora. Es improbable que la lofexidina afecte a varios comportamientos relacionados con el alcohol mediante la producción de déficits motores. Anteriormente se muestra que las dosis de lofexidina que oscilan de 0,08 mg a 0,2 mg/kg no afectaron a la respuesta a una solución de sacarosa al 30%.A possible factor that could confuse the interpretation of the present work is that lofexidine could reduce alcohol self-administration, facilitate its extinction and block restitution (relapse) of the search for induced alcohol by stress through motor limitation. It is unlikely that the Lofexidine affects various behaviors related to alcohol through the production of motor deficits. Previously lofexidine doses ranging from 0.08 mg to 0.2 are shown mg / kg did not affect the response to a sucrose solution at 30%
Se ha demostrado que la lofexidina, en las dosis empleadas en el presente estudio bloquea la liberación de NE inducida por el estrés en la corteza prefrontal así como en la amígdala. Es tentador sugerir que los efectos observados de la lofexidina sobre varios comportamientos relacionados con el alcohol evaluados en el presente estudio se deben a su acción sobre los receptores \alpha-adrenérgicos. Sin embargo, no podemos descartar la posibilidad de que la lofexidina también podría mediar su acción a través de receptores de imidazolina tipo I (I2) ya que también tiene alta afinidad por estos receptores. Independientemente de su mecanismo de acción, los resultados del presente estudio apuntan a que la lofexidina podría tener importantes aplicaciones terapéuticas para el tratamiento del abuso del alcohol. Su supresión de la autoadministración de alcohol así como su atenuación de la búsqueda de alcohol inducida por el estrés observadas en el presente estudio sugieren firmemente investigaciones adicionales para su uso en la prevención de las recaídas en el alcohol.It has been shown that lofexidine, in doses used in the present study blocks the release of NE induced by stress in the prefrontal cortex as well as in the amygdala. It is tempting to suggest that the observed effects of the lofexidine on various alcohol-related behaviors evaluated in this study are due to their action on α-adrenergic receptors. Not however we can rule out the possibility that lofexidine also it could mediate its action through type imidazoline receptors I (I2) since it also has high affinity for these receptors. Regardless of its mechanism of action, the results of the present study suggest that lofexidine might have important therapeutic applications for the treatment of abuse of alcohol His suppression of alcohol self-administration as well as its attenuation of the stress-induced search for alcohol observed in the present study strongly suggest additional investigations for use in the prevention of relapses in alcohol.
Parece improbable que la restitución (recaída en la búsqueda de alcohol) inducida por descargas en el pie esté mediada por los efectos analgésicos del alcohol a las dosis usadas. Las observaciones realizadas durante las sesiones de descargas en el pie revelaron que los animales pre-tratados tanto con el vehículo como con el fármaco reaccionaban de forma similar a las descargas en el pie de todo el período de descarga. Estas observaciones son coherentes con el hallazgo de que la clonidina, en un intervalo de dosis similar al usado en el presente estudio, no altera el umbral de sensibilidad a las descargas en el pie.It seems unlikely that restitution (relapsed in the search for alcohol) induced by foot discharges mediated by the analgesic effects of alcohol at the doses used. The observations made during the download sessions in the foot revealed that pre-treated animals both with the vehicle as with the drug they reacted similarly to downloads at the bottom of the entire download period. These observations are consistent with the finding that clonidine, in a dose range similar to that used in the present study, does not alter the threshold of sensitivity to foot discharges.
Además, los hallazgos presentados aquí indican la utilidad de los agonistas de los receptores \alpha-2-adrenérgicos, en particular la lofexidina y la clonidina, en programas de tratamiento para la prevención de la recaída en el uso de nicotina y alcohol. El uso actual de estos fármacos en el tratamiento a corto plazo del síndrome de abstinencia a opioides agudo, aunque útil, no previene la recaída en el uso de la droga tras su terminación. De acuerdo con la invención un período de tratamiento más prolongado es eficaz.In addition, the findings presented here indicate the utility of receptor agonists α-2-adrenergic, in particularly lofexidine and clonidine, in programs of treatment for the prevention of relapse in the use of nicotine and alcohol The current use of these drugs in the treatment of short-term acute opioid withdrawal syndrome, although useful, does not prevent relapse in the use of the drug after its termination. According to the invention a treatment period Longer is effective.
Por lo tanto la invención proporciona una base para el uso de agonistas de los receptores \alpha-2-adrenérgicos en programas de tratamiento para la prevención de la recaída en el uso de etanol. Actualmente, estos fármacos se están usando con cierto éxito en tratamientos a corto plazo del síndrome de abstinencia a opioides. Los presentes hallazgos indican sorprendentemente la utilidad en el tratamiento de los usuarios de etanol si se administran durante un período más prolongado. También los presentes experimentos demuestran sorprendentemente una eficacia similar de la clonidina y la lofexidina en la prevención de las recaídas inducidas por descargas en el pie. Este hallazgo es de potencial significación clínica ya que se ha comunicado que la lofexidina en humanos se asocia con menos efectos secundarios que la clonidina, en particular menos efectos hipotensores.Therefore the invention provides a basis for the use of receptor agonists α-2-adrenergic in programs of treatment for the prevention of relapse in the use of ethanol. Currently, these drugs are being used with some success in short-term treatment of withdrawal symptoms opioids The present findings surprisingly indicate the usefulness in the treatment of ethanol users if administered for a longer period. Also they present experiments surprisingly demonstrate an efficacy of clonidine and lofexidine in the prevention of relapses induced by foot discharges. This finding is from potential clinical significance since it has been reported that the Lofexidine in humans is associated with fewer side effects than Clonidine, in particular less hypotensive effects.
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