[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

ES2236007T3 - Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa-2 ue tiene un efecto terapeutico rapido. - Google Patents

Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa-2 ue tiene un efecto terapeutico rapido.

Info

Publication number
ES2236007T3
ES2236007T3 ES00980850T ES00980850T ES2236007T3 ES 2236007 T3 ES2236007 T3 ES 2236007T3 ES 00980850 T ES00980850 T ES 00980850T ES 00980850 T ES00980850 T ES 00980850T ES 2236007 T3 ES2236007 T3 ES 2236007T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
drug
composition
celecoxib
inhibitor
compositions
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00980850T
Other languages
English (en)
Inventor
Tugrul T. Kararli
Mark J. Kontny
Subhash Desai
Michael J. Hageman
Royal J. Haskell
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia LLC
Original Assignee
Pharmacia LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46125549&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2236007(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia LLC filed Critical Pharmacia LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2236007T3 publication Critical patent/ES2236007T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende una o más unidades de dosis administrables por vía oral, comprendiendo cada una, en una cantidad terapéuticamente efectiva, a) un fármaco inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 de fórmula (VI) **(Fórmula)** en la que R3 es un grupo metilo o amino; en la que R4 es hidrógeno o un grupo alquilo C14 o alcoxi; en la que X es N o CR5 donde R5 es hidrógeno o halógeno, y en la que Y y Z son independientemente átomos de carbono o nitrógeno que definen átomos adyacentes de un anillo de cinco a seis miembros que no está sustituido o que está sustituido en una o más posiciones con grupos oxo, halo, metilo o halometilo o, b) un fármaco inhibidor selectivo de ciclooxigenosa-2 escogido entre 2-(3, 5-difluorofenil)-3-[4-metilsulfonil)-fenil]-2-ciclopenten-1-ona, y ácido(S)-6, 8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, en la que el fármaco a) o b) se presenta en partículas sólidas que tienen un tamaño de partícula medio ponderal entre 500 nm y 900nm.

Description

Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa-2 que tiene un efecto terapéutico rápido.
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas administrables por vía oral que contienen un fármaco inhibidor de ciclooxigenasa-2 selectivo como ingrediente activo, a procedimientos para preparar dichas composiciones, a su uso para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos mediados por ciclooxigenasa-2 que comprenden la administración de dichas composiciones a un sujeto.
Se han presentado numerosos compuestos que tienen un efecto inhibidor de ciclooxigenasa-2 (COX-2) selectivo terapéutica y/o profilácticamente útil, y se ha descrito que tienen utilidad en el tratamiento o prevención de trastornos mediados por COX-2 o de dichos trastornos en general. Entre dichos compuestos hay un gran número de bencenosulfonamidas pirazolil sustituidas como se informa en la patente de Estados Unidos nº 5.760.068 de Talley y col., incluyendo por ejemplo el compuesto 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida, también denominado en el presente documento como celecoxib (I), y el compuesto 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-difluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida, también denominado en el presente documento como deracoxib (II).
1
Se ha informado que otros compuestos que tienen un efecto inhibidor de COX-2 selectivo terapéutica y/o profilácticamente útil son bencenosulfonamidas isoxazolil sustituidas como las presentadas en la patente de Estados Unidos nº 5.633.272 de Talley y col., incluyendo el compuesto 4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida, también denominado en el presente documento como valdecoxib (III).
2
Se ha informado que otros compuestos que tienen un efecto inhibidor de COX-2 selectivo terapéutica y/o profilácticamente útil son furanonas (metilsulfonil)fenil sustituidas como las presentadas en la patente de Estados Unidos nº 5.474.995 de Ducharme y col., incluyendo el compuesto 3-fenil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5H-furan-2-ona, también denominado en el presente documento como rofecoxib (IV).
3
La patente de Estados Unidos nº 5.981.576 de Belley y col. describe una serie adicional de (metilsulfonil)fenil furanonas que se dice que son útiles como fármacos inhibidores de COX-2 selectivos, incluyendo 3-(1-ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5H-furan-2-ona y 3-(1-ciclopropiletoxi)-5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5H-furan-2-ona.
La patente de Estados Unidos nº 5.861.419 de Dube y col. describe piridinas sustituidas que se dice que son útiles como fármacos inhibidores de COX-2 selectivos, incluyendo por ejemplo el compuesto 5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina (V).
4
La solicitud de patente europea nº 0863134 describe el compuesto 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1-ona que se dice que es útil como fármaco inhibidor de COX-2 selectivo.
La patente de Estados Unidos nº 5.518.738 describe una composición que comprende un AINE cristalino que tiene PVP adsorbida en su superficie, junto con azúcar higroscópico y lauril sulfato de sodio, y se dice que reduce la iniciación gástrica que sigue a la administración por vía oral.
La solicitud internacional nº PCT/SE98/01792 se refiere a la co-administración de un inhibidor de óxido nítrico sintasa inducido y un inhibidor de ciclooxigenasa-2 para tratar inflamación.
La patente de Estados Unidos nº 5.552.160 describe partículas dispersables de un AINE cristalino con un modificador de superficie para reducir la iniciación gástrica tras la administración por vía oral.
La patente de Estados Unidos nº 6.034.256 describe una serie de benzopiranos que se dice que son útiles como fármacos inhibidores de COX-2 selectivos, incluyendo el compuesto ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (VI).
Muchos fármacos inhibidores de COX-2 selectivos, incluyendo celecoxib, deracoxib, valdecoxib y rofecoxib, son hidrófobos y tienen baja solubilidad en agua. Esto ha presentado dificultades prácticas para formular dichos fármacos para la administración por vía oral, particularmente cuando se desea o se requiere el comienzo temprano del efecto terapéutico.
Ilustrativamente, la formulación de celecoxib para una administración por vía oral efectiva a un sujeto se ha complicado hasta ahora por las propiedades físicas y químicas únicas de celecoxib, particularmente su baja solubilidad y factores asociados con su estructura del cristal, incluyendo cohesión, baja densidad aparente y baja compresibilidad. Celecoxib es inusualmente insoluble en medios acuosos. Celecoxib no formulado no se disuelve y se dispersa fácilmente para la rápida absorción en el tracto gastrointestinal cuando se administra por vía oral, por ejemplo en forma de cápsula. Además, celecoxib sin formular, que tiene una morfología de cristal que tiende a formar largas agujas cohesivas, se funde normalmente en una masa monolítica tras la compresión en un troquel de formación de comprimidos. Incluso cuando se mezcla con otras sustancias, los cristales de celecoxib tienden a separarse de las otras sustancias y a aglomerarse conjuntamente durante la mezcla de la composición lo que da como resultado una composición mezclada no uniformemente que contiene agregados indeseablemente grandes de celecoxib. Por lo tanto, es difícil preparar una composición farmacéutica que contiene celecoxib que tiene la uniformidad de mezcla deseada. Además, se encuentran problemas de manejo que surgen por ejemplo de la baja densidad aparente de celecoxib durante la preparación de composiciones de celecobix. Por consiguiente, existe una necesidad de soluciones a los numerosos problemas asociados con la preparación de composiciones y formas de dosificación que comprenden celecoxib, particularmente unidades de dosis administrables por vía oral.
Además, existe una necesidad especial para formulaciones administrables por vía oral de fármacos inhibidores de COX-2 selectivos de baja solubilidad en agua que incluyen celecoxib, proporcionando dichas formulaciones un comienzo más rápido del efecto terapéutico que los correspondientes fármacos no formulados o formulaciones conocidas de estos fármacos. Hasta el punto en que el rápido comienzo del efecto terapéutico está relacionado con parámetros farmacocinéticos como una elevada concentración en suero sanguíneo del fármaco (C_{max}) y un tiempo corto desde la administración por vía oral hasta alcanzar dicha máxima concentración en suero sanguíneo (T_{max}), hay una necesidad especial para formulaciones administrables por vía oral de fármacos inhibidores de COX-2 selectivos de baja solubilidad en agua que incluyen celecoxib, proporcionando dichas formulaciones una mayor C_{max} y/o un T_{max} más temprano que los correspondientes fármacos no formulados o formulaciones conocidas de estos
fármacos.
Como se indica anteriormente en el presente documento, el tratamiento con fármacos inhibidores de COX-2 selectivos que incluyen celecoxib está indicado o potencialmente indicado en un intervalo muy amplio de dolencias y trastornos mediados por COX-2. Sería ventajoso proporcionar formulaciones que muestran farmacocinéticas consistentes con un rápido comienzo del efecto terapéutico especialmente para el tratamiento de trastornos agudos donde se desea o se requiere un alivio temprano del dolor u otros síntomas.
Dichas formulaciones representarían un avance significativo en el tratamiento de dolencias y trastornos mediados por COX-2.
Los fármacos inhibidores de COX-2 selectivos que incluyen celecoxib que son de baja solubilidad en agua se formulan más convenientemente en forma particulada sólida. Las partículas individuales o principales del fármaco se pueden dispersar en un medio líquido, como en una formulación en suspensión, o se pueden agregar para formar partículas secundarias o gránulos que se pueden encapsular entonces para proporcionar una forma de dosificación en cápsula, o comprimir o moldear para proporcionar una forma de dosificación en comprimidos.
Se conocen numerosos procedimientos para preparar formulaciones de fármaco que tienen tamaños de partículas principales en un intervalo deseado, o que tienen un tamaño de partícula medio deseado, o que tienen una distribución del tamaño de partícula caracterizada por un parámetro como D_{90}, que se define en el presente documento como una medida lineal del diámetro que tiene un valor tal que el 90% en peso de partículas en la formulación, en la dimensión más grande de las partículas, son más pequeñas que ese diámetro. Otros parámetros del tamaño de partícula usados en el presente documento se definen de un modo similar; por ejemplo parámetros D_{10}, D_{25} y D_{50} se refieren a medidas lineales de diámetro que tienen valores tales que el 10%, 25% y 50% en peso respectivamente son más pequeños que ese diámetro.
Por uniformidad con las publicaciones anteriores, los términos "micropartícula" y "nanopartícula" se definen en el presente documento como en la patente de Estados Unidos nº 5.384.124 de Courteille y col., para referirse a partículas que tienen respectivamente un diámetro de entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 2000 \mum, y un diámetro de menos de 1 \mum (1000 nm). La preparación de micropartículas y nanopartículas, según la patente de Estados Unidos nº 5.384.124, "se usa principalmente para retrasar la disolución de principios activos". Sin embargo, la patente de Estados Unidos nº 5.145.684 de Liversidge y col. describe composiciones de nanopartículas que se dice que proporcionan "biodisponibilidad inesperadamente alta" de fármacos, particularmente fármacos que tienen baja solubilidad en un medio líquido como agua. La publicación internacional nº WO 93/25190 proporciona datos farmacocinéticos a partir de un estudio en ratas que indica una velocidad de absorción aparente mayor a partir de una administración por vía oral de una dispersión de naproxeno en nanopartículas (tamaño de partícula medio 240-300 nm) que a partir de una administración por vía oral en micropartículas (intervalo del tamaño de partícula 20-30 \mum).
Se conocen numerosos procedimientos para la preparación de composiciones en nanopartículas de agentes terapéuticos. Normalmente estos procedimientos usan medios mecánicos, como por ejemplo trituración, para reducir el tamaño de partícula hasta un nano intervalo (menos de 1 \mum), o para precipitar partículas de un nano tamaño desde la solución.
Resumen de la invención
Según la presente invención, un fármaco inhibidor de COX-2 selectivo poco soluble en agua proporciona un comienzo más rápido del efecto terapéutico si, tras la administración por vía oral de una composición que comprende el fármaco, el fármaco muestra propiedades farmacocinéticas que conducen a una mayor concentración máxima en suero sanguíneo (C_{max}) y/o un tiempo más corto tras la administración para alcanzar ese máximo (T_{max}). Se contempla que se obtiene una mayor C_{max} y/o un T_{max} más corto mediante la reducción del tamaño de las partículas sólidas que comprenden el fármaco de modo que una parte sustancial en peso de las partículas son menores de 1 \mum de diámetro, en la dimensión más grande de las partículas. Sin estar comprometidos por la teoría, se cree que la mayor C_{max} y/o el T_{max} más corto resultan de una disolución más rápida del fármaco cuando el tamaño de partícula se reduce a menos de 1 \mum.
Por consiguiente, ahora se proporciona una composición farmacéutica que comprende una o más unidades de dosis administrables por vía oral, comprendiendo cada una un fármaco inhibidor de COX-2 selectivo de fórmula (VI)
5
en la que R^{3} es un grupo metilo o amino;
en la que R^{4} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} o grupo alcoxi;
en la que X es N o CR^{5} donde R^{5} es hidrógeno o halógeno, y
en la que Y y Z son independientemente átomos de carbono o nitrógeno que definen átomos adyacentes de un anillo de cinco a seis miembros que no está sustituido o que está sustituido en una o más posiciones con grupos oxo, halo, metilo o halometilo en una cantidad terapéuticamente efectiva, en la que el fármaco se presenta en partículas sólidas que tienen un tamaño de partícula entre 500 nm y 900 nm.
Las unidades de dosis que comprenden la composición pueden estar en la forma de artículos sólidos discretos como comprimidos, píldoras, cápsulas duras o blandas, pastillas o sobres; alternativamente la composición puede estar en la forma de una masa fluida sustancialmente homogénea, como por ejemplo un sólido particulado o granular o una suspensión líquida, desde la que las unidades de dosis individuales se pueden retirar mensuradamente.
Se indica el uso para la fabricación de un medicamento para tratar una dolencia o trastornos médico en un sujeto donde el tratamiento con un inhibidor de COX-2, que comprende la administración por vía oral de una o más unidades de dosis de una composición de la invención entre una y aproximadamente seis veces al día, preferiblemente una o dos veces al día, es particularmente útil cuando la dolencia o trastorno médico está acompañado de dolor agudo.
La solicitud internacional PCT/US99/28411 (documento WO 00/32189) se ha citado bajo el artículo 54(3) EPC y por lo tanto no es relevante para la etapa inventiva de la presente invención.
La Fig. 1 presenta datos del tamaño de partícula para dispersiones de celecoxib D1-D4 preparadas como se describe en el Ejemplo 1, tal como se mide mediante difracción Fraunhofer.
La Fig. 2 muestra micrografías ópticas de muestras tomadas de dispersiones D1-D4 bajo luz no polarizada (izquierda) y polarizada (derecha).
La Fig. 3 muestra el curso cronológico de disoluciones in vitro de dispersiones D1-D4.
La Fig. 4 es una representación esquemática de un equipo usado para llevar a cabo el ensayo de disolución in vitro del Ejemplo 3.
Los fármacos inhibidores de COX-2 selectivos para los cuales la presente invención es útil son fármacos que inhiben COX-2 hasta un grado terapéuticamente útil mientras provocan una inhibición marcadamente menor de ciclooxigenasa-1 (COX-1) que los fármacos antiinflamatorios no esteroideos convencionales (AINEs).
La invención solicita particularmente los fármacos inhibidores de COX-2 selectivos definidos que tienen baja solubilidad en agua, en particular una solubilidad en agua destilada a 25ºC menor de 10 g/l, preferiblemente menor de 1 g/l.
El término "administración por vía oral" incluye en el presente documento cualquier forma de administración de un agente terapéutico o una composición de éste a un sujeto en el que se pone el agente o composición en la boca del sujeto, sea o no sea tragado el agente o composición. De este modo "administración por vía oral" incluye administración bucal y sublingual así como esofágica. La absorción del agente puede ocurrir en cualquier parte o partes del tracto gastrointestinal incluyendo la boca, esófago, estómago, duodeno, íleo y colon.
El término "administrable por vía oral" significa en el presente documento adecuado para administración por vía oral.
El término "unidad de dosis" significa en el presente documento una parte de una composición farmacéutica que comprende una cantidad de agente terapéutico, en el caso presente un fármaco inhibidor de COX-2 selectivo, adecuado para una única administración por vía oral para proporcionar un efecto terapéutico. Normalmente una unidad de dosis, o una pequeña pluralidad (hasta aproximadamente 4) de unidades de dosis, administradas como una única administración por vía oral, proporciona una cantidad suficiente del agente para dar como resultado el efecto deseado.
El término "presente en partículas sólidas" según se aplica a un fármaco inhibidor de COX-2 selectivo en el presente documento incluye composiciones en las que las partículas sólidas están formadas esencialmente por el fármaco y composiciones donde las partículas sólidas comprenden el fármaco en una mezcla íntima de uno o más ingredientes distintos. Estos otros ingredientes pueden incluir uno o más agentes terapéuticos distintos del fármaco inhibidor de COX-2 selectivo y/o uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
El término "excipiente" significa en el presente documento cualquier sustancia, no por sí misma un agente terapéutico, usada como vehículo para el suministro de un agente terapéutico a un sujeto o añadida a una composición farmacéutica para mejorar su manejo, almacenamiento, disgregación, dispersión, disolución, liberación o propiedades organolépticas o para permitir o facilitar la formación de una unidad de dosis de la composición dentro de un artículo discreto como una cápsula o comprimido adecuado para administración por vía oral. Los excipientes pueden incluir, a modo de ilustración, diluyentes, disgregantes, agentes aglomerantes, adhesivos, agentes humectantes, lubricantes, sustancias añadidas para enmascarar o contrarrestar un sabor u olor desagradable, aromas, colorantes, fragancias, y sustancias añadidas para mejorar el aspecto de la composición.
El término "sustancialmente homogéneo" en referencia a una composición farmacéutica que comprende varios componentes significa que los componentes están lo suficientemente mezclados de modo que los componentes individuales no están presentes como fases discretas y no forman gradientes de concentración dentro de la composición.
Las composiciones de la invención comprenden una o más unidades de dosis administrables por vía oral. Cada unidad de dosis comprende un fármaco inhibidor de COX-2 selectivo como se definió anteriormente, ilustrativamente celecoxib, en una cantidad terapéuticamente efectiva que está preferiblemente entre 10 mg y 1000 mg.
Se comprenderá que una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco inhibidor de COX-2 selectivo para un sujeto depende inter alia del peso corporal del sujeto. Cuando el fármaco es celecoxib y el sujeto es un niño o una animal pequeño (por ejemplo un perro), por ejemplo, es probable que una cantidad de celecoxib relativamente baja en el intervalo preferido entre 10 mg y 1000 mg pueda proporcionar concentraciones en suero sanguíneo consistentes con la eficacia terapéutica. Cuando el sujeto es un humano adulto o un animal grande (por ejemplo, un caballo), es probable que la consecución de dichas concentraciones en suero sanguíneo de celecoxib requiera unidades de dosis que contienen una cantidad relativamente mayor de celecoxib. Para un humano adulto, una cantidad terapéuticamente efectiva de celecoxib por unidad de dosis en una composición de la presente invención está normalmente entre 0 mg y 400 mg. Las cantidades de celecoxib por unidad de dosis especialmente preferidas están entre 100 mg y 200 mg, por ejemplo 100 mg o 200 mg.
Para otros fármacos inhibidores de COX-2 selectivos, una cantidad del fármaco por unidad de dosis puede estar en un intervalo conocido por ser terapéuticamente efectivo para dichos fármacos. Preferiblemente, la cantidad por unidad de dosis está en un intervalo que proporciona la equivalencia terapéutica a celecoxib en los intervalos de dosis indicados inmediatamente antes.
Las unidades de dosis de composiciones de celecoxib de la invención contienen normalmente entre 10 mg y 400 mg de celecoxib, por ejemplo, una dosis de 10, 20, 37,5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 ó 400 mg de celecoxib. Las unidades de dosis preferidas contienen entre 25 y 400 mg de celecoxib. Las unidades de dosis más preferidas contienen entre 50 y 200 mg de celecoxib. Una unidad de dosis particular se puede seleccionar para acomodar su frecuencia de administración deseada usada para conseguir una dosificación diaria específica. La cantidad de la forma de dosificación unitaria de la composición que se administra y el régimen de dosificación para tratar la dolencia o trastorno dependerá de varios factores, incluyendo la edad, peso, sexo y estado médico del sujeto, la gravedad de la dolencia o trastorno, la ruta y frecuencia de administración, y el fármaco inhibidor de COX-2 selectivo particular seleccionado, y de este modo puede variar ampliamente. Se pueden administrar una o más unidades de dosis hasta aproximadamente 6 veces al día. Se contempla, sin embargo, que para la mayoría de los fines un régimen de administración de una vez al día o dos veces al día proporciona la eficacia terapéutica deseada.
Una composición de la invención contiene preferiblemente entre 1% y 95%, preferiblemente entre 10% y 90%, más preferiblemente entre 25% y 85%, y más preferiblemente aun entre 30% y 80%, en peso del fármaco inhibidor de COX-2 selectivo, solo o en mezcla íntima con uno o más excipientes. El fármaco está al menos en parte en forma nanoparticulada, es decir, en la forma de partículas sólidas de diámetro menor de 1 \mum en la dimensión más grande de la partícula.
Los efectos en las propiedades farmacocinéticas de la reducción del tamaño de la partícula desde el intervalo de micropartícula (mayor de 1 \mum de diámetro) al intervalo de nanoopartícula son generalmente impredecibles para cualquier fármaco particular o clase de fármacos. Según la presente invención, para los fármacos inhibidores de COX-2 selectivos de baja solubilidad en agua, las composiciones nanoparticuladas muestran una mayor C_{max} y/o T_{max}más corto que las composiciones microparticuladas. En una realización de la invención, por lo tanto, el porcentaje en peso de las partículas que son nanopartículas es suficiente para proporcionar una C_{max} sustancialmente mayor y/o un T_{max} sustancialmente más corto en comparación con una composición comparativa en la que sustancialmente todas las partículas son mayores de 1 \mum. Preferiblemente una composición de esta realización tiene un porcentaje en peso suficiente de nanopartículas para proporcionar un T_{max} sustancialmente más corto, y más preferiblemente un porcentaje en peso de nanopartículas suficiente para proporcionar una mayor C_{max} y un T_{max} sustancialmente más corto, que la composición comparativa.
Cuando se administra por vía oral a un humano adulto en ayunas, una unidad de dosis de 100 mg de celecoxib muestra preferiblemente un T_{max} de menos de 90 minutos, más preferiblemente menos de 60 minutos y lo más preferiblemente menos de 45 minutos, y una C_{max} de al menos 100 ng/ml, más preferiblemente al menos 200 ng/ml. Normalmente una composición de celecoxib de la invención proporciona una concentración de celecoxib en suero sanguíneo de al menos 50 ng/ml a los 30 minutos de la administración por vía oral; las composiciones preferidas consiguen dicha concentración en un tiempo tan corto como 15 minutos. Se cree que este temprano aumento en la concentración en suero sanguíneo está asociado con el rápido comienzo del efecto terapéutico logrado por las composiciones de la presente invención.
Para fármacos inhibidores de COX-2 selectivos distintos de celecoxib las composiciones preferidas proporcionan una mínima concentración del fármaco en el suero sanguíneo que es terapéuticamente equivalente a las concentraciones de celecoxib mínimas indicadas inmediatamente antes.
En otra realización de la invención, el fármaco inhibidor de COX-2 selectivo tal como se define en el presente documento, se presenta en partículas sólidas que tienen un tamaño de partícula medio ponderal entre 500 nm y 900 nm.
Las partículas principales, generadas por ejemplo al moler o triturar, o mediante precipitación a partir de solución, se pueden aglomerar para formar partículas de agregado secundarias. El término "tamaño de partícula" tal como se usa en el presente documento se refiere al tamaño, en la dimensión más grande, de partículas principales, a menos que el contexto requiera lo contrario.
En una realización preferida, una composición de la invención tiene un tamaño de partícula medio ponderal entre 500 a 900 nm. El fármaco puede estar en forma cristalina o amorfa en las nanopartículas. Los procedimientos para preparar nanopartículas que implican moler o triturar proporcionan normalmente el fármaco en una forma cristalina, mientras que los procedimientos que implican la precipitación a partir de la solución proporcionan frecuentemente pero no invariablemente el fármaco parcial o completamente en forma amorfa.
Las composiciones de la invención comprenden un fármaco de baja solubilidad en agua inhibidor de COX-2 selectivo como se definió previamente, por ejemplo celecoxib, parcial o completamente en forma nanoparticulada como se describió anteriormente, opcionalmente junto con uno o más excipientes seleccionados entre diluyentes, disgregantes, agentes aglomerantes, agentes humectantes y lubricantes. En una realización, las nanopartículas que comprenden el fármaco tienen un agente modificador de superficie adsorbido sobre la superficie de éstas. En otra realización, las nanopartículas del fármaco están contenidas en una matriz formada por un polímero. Preferiblemente al menos uno de los excipientes es un diluyente soluble en agua o agente humectante. Dicho diluyente soluble en agua o agente humectante ayuda en la dispersión y disolución del fármaco cuando se ingiere una composición de la invención. Preferiblemente están presentes tanto un diluyente soluble en agua como un agente
humectante.
Una composición de la invención puede ser una masa fluida sustancialmente homogénea como un sólido particulado o granular o un líquido, o puede estar en la forma de artículos discretos como cápsulas o comprimidos que comprenden cada uno una unidad de dosis individual.
En una composición que es una masa fluida sustancialmente homogénea, las unidades de dosis individuales se retiran mesuradamente usando un dispositivo de medida volumétrica adecuado como una cuchara o taza. Las masas fluidas adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, microgránulos y gránulos. Alternativamente, la masa fluida puede ser una suspensión que tiene el fármaco en una fase particulada sólida dispersada en una fase líquida, preferiblemente una fase acuosa. Al menos una parte de la fase particulada es un nanoparticulada. Al preparar dicha suspensión, es probable que sea ventajoso el uso de un agente humectante como polysorbate 80 o similar. Se puede preparar una suspensión al dispersar un fármaco nanoparticulado o parcialmente nanoparticulado en la fase líquida; alternativamente el fármaco se puede precipitar desde la solución en un disolvente como un alcohol, preferiblemente etanol. La fase acuosa comprende preferiblemente un vehículo sabroso como agua, jarabe o zumo de frutas, por ejemplo zumo de manzana.
Ilustrativamente, los fármacos adecuados para la invención son celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, 5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-metilsulfonil)fenil]-2-ciclopen-
ten-1-ona, y ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, más particularmente celecoxib y valdecoxib, y lo más particularmente celecoxib.
Las composiciones de la invención son útiles en el tratamiento y prevención de un intervalo muy amplio de trastornos mediados por COX-2, incluyendo pero no estando restringidos a trastornos caracterizados por inflamación, dolor y/o fiebre. Dichas composiciones son especialmente útiles como agentes antiinflamatorios, como en el tratamiento de artritis, con la ventaja adicional de que tienen efectos secundarios significativamente menos dañinos que las composiciones de fármacos antiinflamatorios no esteroideos convencionales (AINEs) que carecen de selectividad para COX-2 sobre COX-1. En particular, las composiciones de la invención tienen un potencial reducido para toxicidad gastrointestinal e irritación gastrointestinal incluyendo ulceración y hemorragia gastrointestinal superior, potencial reducido para efectos renales secundarios como reducción en la función renal que conduce a una retención de fluido y exacerbación de hipertensión, efecto reducido en los tiempos de hemorragia incluyendo la inhibición de la función de plaquetas, y posiblemente una capacidad reducida para inducir ataques de asma en sujetos asmáticos sensibles a la aspirina, en comparación con composiciones de AINEs convencionales. De este modo las composiciones de la invención son particularmente útiles como alternativa a los AINEs convencionales donde dichos AINEs están contraindicados, por ejemplo en pacientes con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, o con una historia recurrente de lesiones gastrointestinales; hemorragia gastrointestinal, trastornos de coagulación incluyendo anemia como hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas de hemorragias; enfermedad de riñón; o en pacientes antes de cirugía o pacientes que toman anticoagulantes.
Las composiciones contempladas son útiles para tratar varios trastornos artríticos, incluyendo pero no limitándose a artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil.
Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de asma, bronquitis, calambres menstruales, parto prematuro, tendinitis, bursitis, neuritis alérgica, infectividad de citomegalovirus, apoptosis incluyendo apoptosis inducida por VIH, lumbago, enfermedad del hígado incluyendo hepatitis, dolencias relacionadas con la piel como psoriasis, eczema, acné, quemaduras, dermatitis y daño por radiación ultravioleta incluyendo quemaduras solares, e inflamación post-operatoria incluyendo la que sigue a la cirugía oftalmológica como cirugía de cataratas o cirugía de la
refracción.
Dichas composiciones son útiles para tratar dolencias gastrointestinales como enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa.
Dichas composiciones son útiles al tratar inflamación en dichas enfermedades como jaquecas por migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkin, escleroderma, fiebre reumática, diabetes tipo I, enfermedad en la unión neuromuscular incluyendo miastenia grave, enfermedad de la sustancia blanca incluyendo esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, hinchamiento que ocurre tras lesión incluyendo edema cerebral, isquemia miocárdica, y similares.
Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, como retinitis, conjuntivitis, retinopatías, uveítis, fotofobia ocular, y de lesión aguda al tejido ocular.
Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de inflamación pulmonar, como la asociada con infecciones virales y fibrosis quística, y en resorción ósea como la asociada con osteoporosis.
Dichas composiciones son útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central, como demencias corticales que incluyen la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración, y daño al sistema nervioso central que resulta de apoplejía, isquemia y trauma. El término "tratamiento" en el presente contexto incluye la inhibición total o parcial de demencias, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia multi-infarto, demencia pre-senil, demencia alcohólica y demencia senil.
Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de rinitis alérgica, síndrome de distress respiratorio, síndrome de choque por endotoxinas y enfermedad del hígado.
Dichas composiciones son útiles en el tratamiento del dolor, incluyendo pero no limitándose a dolor post-operatorio, dolor dental, dolor muscular, y dolor que resulta de cáncer. Por ejemplo, dichas composiciones son útiles para alivio del dolor, fiebre e inflamación en varias dolencias que incluyen fiebre reumática, gripe y otras infecciones virales incluyendo resfriado común, dolor lumbar bajo y de cuello, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, torceduras y esguinces, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades de articulaciones degenerativas (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, y trauma tras procedimientos quirúrgicos y dentales.
Dichas composiciones son útiles para tratar y prevenir trastornos cardiovasculares relacionados con la inflamación, incluyendo enfermedades vasculares, enfermedad de la arteria coronaria, aneurisma, rechazo vascular, arteriosclerosis, aterosclerosis, que incluye aterosclerosis por trasplante cardíaco, infarto miocárdico, embolia, apoplejía, trombosis incluyendo trombosis venenosa, angina incluyendo angina inestable, inflamación de la placa coronaria, inflamación inducida por bacterias incluyendo inflamación inducida por Chlamydia, inflamación inducida por virus, e inflamación asociada con procedimientos quirúrgicos como injerto vascular incluyendo cirugía de bypass arterial, procedimientos de revascularización incluyendo angioplastia, colocación de stent, endarterectomía, u otros procedimientos invasivos que afectan a arterias, venas y capilares.
Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con angiogénesis en un sujeto, por ejemplo para inhibir angiogénesis tumoral. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de neoplasia, incluyendo metástasis; dolencias oftalmológicas como rechazo al injerto de córnea, neovascularización ocular, neovascularización retinal incluyendo neurovascularización tras daño o infección, retinopatía diabética, degeneración macular, fibroplasia retrolental, y glaucoma neovascular; enfermedades ulcerosas como úlcera gástrica; dolencias patológicas, pero no malignas, como hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular del hueso; y trastornos del sistema reproductor femenino como endometriosis.
Dichas composiciones son útiles en la prevención y el tratamiento de tumores benignos y malignos y neoplasia incluyendo cáncer, como cáncer colorrectal, cáncer de cerebro, cáncer de huesos, neoplasia derivada de célula epitelial (carcinoma epitelial) como carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal como cáncer de labios, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel como cánceres de célula escamosa y de célula basal, cáncer de próstata, carcinoma de célula renal, y otros cánceres conocidos que afectan a células epiteliales por todo el cuerpo. Las neoplasias para las que las composiciones de la invención se contemplan por ser particularmente útiles son cáncer gastrointestinal, esófago de Barrett, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel. Dichas composiciones también se pueden usar para tratar fibrosis que ocurren con terapia de radiación. Dichas composiciones se pueden usar para tratar a sujetos que tienen pólipos adenomatosos, incluyendo aquellos con poliposis adenomatosa familiar (PAF). Además, dichas composiciones se pueden usar para prevenir que se formen pólipos en pacientes con riesgo de PAF.
Dichas composiciones inhiben la contracción del músculo liso inducida por prostanoides al inhibir la síntesis de prostanoides contráctiles y por lo tanto se pueden usar en el tratamiento de dismenorrea, parto prematuro, asma y trastornos relacionados con eosinófilos. También pueden ser de uso para disminuir la pérdida ósea en particular en mujeres postmenopáusicas (es decir, tratamiento de osteoporosis), y para el tratamiento de glaucoma.
Los usos preferidos para composiciones de la invención son para el tratamiento de artritis reumatoide y osteoartritis, generalmente para el manejo del dolor (particularmente dolor post-cirugía oral, dolor post-cirugía general, dolor post-cirugía ortopédica y ataques agudos de osteoartritis), para tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, y para quimioprevención del cáncer de colon.
Para tratamiento de artritis reumatoide u osteoartritis, se pueden usar composiciones de la invención para proporcionar una dosificación diaria de celecoxib entre 50 mg y 1000 mg, preferiblemente entre 100 mg y 600 mg, más preferiblemente entre 150 mg y 500 mg, más preferiblemente aun entre 175 mg y 400 mg, por ejemplo 200 mg. Una dosis diaria de celecoxib entre 0,7 y 13 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre 1,3 y 8 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente entre 2 y 6,7 mg/kg de peso corporal, y más preferiblemente aun entre 2,3 y 5,3 mg/kg de peso corporal, por ejemplo 2,7 mg/kg de peso corporal, es generalmente apropiada cuando se administra en una composición de la invención. La dosis diaria se puede administrar entre una y aproximadamente 4 dosis por día, preferiblemente una o dos dosis por día.
Para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o cáncer, se pueden usar composiciones de la invención para proporcionar una dosificación diaria de celecoxib entre 50 mg y 1000 mg, preferiblemente entre 100 mg y 800 mg, más preferiblemente entre 150 mg y 600 mg, más preferiblemente aun entre 175 mg y 400 mg, por ejemplo 400 mg. Una dosis diaria de celecoxib entre 0,7 y 13 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre 1,3 y 10,7 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente entre 2 y 8 mg/kg de peso corporal, y más preferiblemente aun entre 2,3 y 5,3 mg/kg de peso corporal, por ejemplo 5,3 mg/kg de peso corporal, es generalmente apropiada cuando se administra en una composición de la invención. La dosis diaria se puede administrar entre una y 4 dosis por día, preferiblemente una o dos dosis por día.
Para el manejo del dolor, se pueden usar composiciones de la invención para proporcionar una dosificación diaria de celecoxib entre 50 mg y 1000 mg, preferiblemente entre 100 mg y 600 mg, más preferiblemente entre 150 mg y 500 mg, más preferiblemente aun entre 175 mg y 400 mg, por ejemplo 200 mg. Una dosis diaria de celecoxib entre 0,7 y 13 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre 1,3 y 8 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente entre 2 y 6,7 mg/kg de peso corporal, y más preferiblemente aun entre 2,3 y 5,3 mg/kg de peso corporal, por ejemplo 2,7 mg/kg de peso corporal, es generalmente apropiada cuando se administra en una composición de la invención. La dosis diaria se puede administrar entre una y 4 dosis por día. Se prefiere la administración a una velocidad de una unidad de dosis de 50 mg cuatro veces al día, una unidad de dosis de 100 mg o dos unidades de dosis de 50 mg dos veces al día, una unidad de dosis de 200 mg, dos unidades de dosis de 100 mg o cuatro unidades de dosis de 50 mg una vez al día.
Para fármacos inhibidores de COX-2 selectivos, como se definen en el presente documento, distintos de celecoxib, las dosis apropiadas se pueden seleccionar en referencia a la bibliografía de patentes citada anteriormente en el presente documento.
Además de ser útil para el tratamiento en humanos, las composiciones de la invención son útiles para tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos, animales de granja, y similares, en particular mamíferos. Más particularmente, las composiciones de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos mediados por COX-2 en caballos, perros y gatos.
El régimen de dosis para evitar, aliviar, o mejorar la dolencia o trastorno corresponde preferiblemente a un tratamiento de una vez al día o dos veces al día, pero se puede modificar de acuerdo con varios factores. Estos incluyen el tipo, edad, peso, sexo, dieta y estado médico del sujeto y la naturaleza y gravedad del trastorno. De este modo, el régimen de dosificación actualmente empleado puede variar ampliamente y se puede desviar por lo tanto de los regímenes de dosificación preferidos explicados anteriormente.
El tratamiento inicial puede comenzar con un régimen de dosificación como se indica anteriormente. El tratamiento se continúa generalmente mientras sea necesario durante un periodo de varias semanas a varios meses o años hasta que la dolencia o trastorno se ha controlado o eliminado. Los sujetos que reciben un tratamiento con la composición de la invención se pueden monitorizar de forma rutinaria por cualquiera de los procedimientos muy conocidos en la técnica para determinar la eficacia de la terapia. El análisis continuo de datos de dicha monitorización permite la modificación del régimen de tratamiento durante la terapia para que las dosis óptimamente efectivas se administren en cualquier momento, y de modo que se pueda determinar la duración del tratamiento. De este modo, el régimen de tratamiento y programa de dosificación se pueden modificar racionalmente durante el transcurso de la terapia de modo que se administra la cantidad más baja de la composición que muestra una eficacia satisfactoria, y de modo que la administración se continúa sólo durante el tiempo que es necesaria para tratar con éxito la dolencia o
trastorno.
Las presentes composiciones se pueden usar en combinación con terapias con opiáceos y otros analgésicos, incluyendo analgésicos narcóticos, antagonistas del receptor Mu, antagonistas del receptor Kappa, analgésicos no narcóticos (es decir, no adictivos), inhibidores de la absorción de monoamina, agentes de regulación de adenosina, derivados cannabinoides, antagonistas de sustancia P, antagonistas del receptor de neuroquinina-I, y bloqueadores de canales de sodio, entre otros. Las terapias de combinación preferidas comprenden el uso de una composición de la invención con uno o más compuestos seleccionados entre aceclofenac, acemetacina, ácido e-acetamiodocaproico, acetaminofén, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicílico (aspirina), S-adenosilmetionina, alclofenac, alfentanil, alilprodina, alminoprofeno, aloxiprina, alfaprodina, bis(acetilsalicilato) de aluminio, amfenac, aminoclortenoxazina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 2-amino-4-picolina, aminopropilón, aminopirina, amixetrina, salicilato de amonio, ampiroxicam, amtolmetin guacilo, anileridina, antipirina, salicilato de antipirina, antrafenina, apazona, bendazac, benorilato, benoxaprofeno, benzpiperilón, bencidamina, bencilmorfina, bermoprofeno, benzitamida, \alpha-bisabolol, bromfenac, p-bromoacetanilida, acetado de ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenin, bucetin, ácido buclóxico, bucoloma, bufexamac, bumadizon, buprenorfina, carbifeno, carprofeno, carsalam, clorobutanol, clortenoxazin, salicilato de colina, cincofeno, cinmetacina, ciramadol, clidanac, clometacina, clonitaceno, clonixina, clopirac, clavo, codeína, metil bromuro de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cropropamida, crotetamida, desomorfina, dexoxadrol, dextromoramida, dezocina, diampromida, diclofenac de sodio, difenamizol, difenpiramida, diflunisal, dihidrocodeína, enol acetato de dihidrocodeinona, dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, diprocetilo, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenámico, epirizol, eptazocina, etersalato, ethenzamida, etoheptazina, etoxaceno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitaceno, eugenol, felbinac, fenbufeno, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofeno, fentanilo, fentiazac, fepranidol, feprazona, floctafenina, ácido flufenámico, flunoxaprofeno, fluoresona, flupirtina, fluprocuazona, flurbiprofeno, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, salicilato de glicol, guaiazuleno, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenac, ibuprofeno, ibuproxam, salicilato de imidazol, indometacina, indoprofeno, isofezolac, isoladol, isometadona, isonixin, isoxepac, isoxicam, ketobemidona, ketoprofeno, ketorolac, p-lactofenetida, lefetamina, levorfanol, lefentanil, lonazolac, lonorxicam, loxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, acetilsalicilato de magnesio, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meperidina, meptazinol, mesalamina, metazocina, clorhidrato de metadona, metotrimeprazina, ácido metiazínico, metofolina, metopon, mofebutazona, mofezolac, morazona, morfina, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfina, mirofina, nabumetona, nalbufina, salicilato de 1-naftilo, naproxén, narceína, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida, 5'-nitro-2'-propoxiacetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina, opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papaveretum, paranilina, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, clorhidrato de fenazopiridina, fenocol, fenoperidina, fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, feniramidol, piketoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, pirazolac, piritramida, piroxicam, pranoprofeno, proglumetacina, promedol, propacetamol, propiram, propoxifeno, propoxifenazona, procuazona, ácido protizínico, ramifenazona, remifentanil, metilsulfato de rimazolio, salacetamida, salicina, salicilamida, ácido o-acético de salicilamida, ácido salicilsulfúrico, salsato, salverina, simitrida, salicilato sódico, sulfentanil, sulfasalazina, sulindac, superóxido dismutasa, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetina, tramadol, tropesina, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno y zomepirac (véase The Merck Index, 12ª edición, Therapeutic Category and Biological Activity Index, ed S. Budavari (1996), pp. Ther-2 a Ther-3 y Ther-12 (Analgesic (Dental), Analgesic (Narcotic), Analgesic (Non-narcotic), Anti-Inflammatory (Nonsteroidal)).
Las terapias de combinación particularmente preferidas comprenden el uso de una composición de la invención con un compuesto opiáceo, más particularmente cuando el compuesto opiáceo es codeína, meperidina, morfina o un derivado de éstos.
Una composición de celecoxib de la invención también se puede administrar en combinación con un segundo fármaco inhibidor de COX-2 selectivo, por ejemplo valdecoxib y rofecoxib.
Un compuesto a administrar en combinación con celecoxib se puede formular separadamente del celecoxib o co-formular con el celecoxib en una composición de la invención. Cuando se co-formula celecoxib con un segundo fármaco, por ejemplo un fármaco opiáceo, el segundo fármaco se puede formular en forma de liberación inmediata, comienzo rápido, liberación constante o liberación dual.
Las nanopartículas que comprenden o están formadas esencialmente por un fármaco inhibidor de COX-2 selectivo de baja solubilidad en agua como se define en el presente documento se puede preparar según cualquier procedimiento previamente aplicado para la preparación de otros fármacos poco solubles en agua en forma nanoparticulada. Los procedimientos adecuados, sin restricción, se describen ilustrativamente para dichos otros fármacos en patentes y publicaciones enumeradas a continuación.
Patente de Estados Unidos nº 4.826.689 de Violanto & Fischer.
Patente de Estados Unidos nº 5.145.684 citada anteriormente.
Patente de Estados Unidos nº 5.298.262 de Na & Rajagopalan.
Patente de Estados Unidos nº 5.302.401 de Liversidge y col.
Patente de Estados Unidos nº 5.336.507 de Na & Rajagopalan.
Patente de Estados Unidos nº 5.340.564 de Illig & Sarpotdar.
Patente de Estados Unidos nº 5.346.702 de Na & Rajagopalan.
Patente de Estados Unidos nº 5.352.459 de Hollister y col.
Patente de Estados Unidos nº 5.354.560 de Lovrecich.
Patente de Estados Unidos nº 5.384.124 citada anteriormente.
Patente de Estados Unidos nº 5.429.824 de June.
Patente de Estados Unidos nº 5.503.723 de Ruddy y col.
Patente de Estados Unidos nº 5.510.118 de Bosch y col.
Patente de Estados Unidos nº 5.518.187 de Bruno y col.
Patente de Estados Unidos nº 5.518.738 de Eickhoff y col.
Patente de Estados Unidos nº 5.534.270 de De Castro.
Patente de Estados Unidos nº 5.536.508 de Canal y col.
Patente de Estados Unidos nº 5.552.160 de Liversidge y col.
Patente de Estados Unidos nº 5.560.931 de Eickhoff y col.
Patente de Estados Unidos nº 5.560.932 de Bagchi y col.
Patente de Estados Unidos nº 5.565.188 de Wong y col.
Patente de Estados Unidos nº 5.569.448 de Wong y col.
Patente de Estados Unidos nº 5.571.536 de Eickhoff y col.
Patente de Estados Unidos nº 5.573.783 de Desieno & Stetsko.
Patente de Estados Unidos nº 5.580.579 de Ruddy y col.
Patente de Estados Unidos nº 5.585.108 de Ruddy y col.
Patente de Estados Unidos nº 5.587.143 de Wong.
Patente de Estados Unidos nº 5.591.456 de Franson y col.
Patente de Estados Unidos nº 5.622.938 de Wong.
Patente de Estados Unidos nº 5.662.883 de Bagchi y col.
Patente de Estados Unidos nº 5.665.331 de Bagchi y col.
Patente de Estados Unidos nº 5.718.919 de Ruddy y col.
Patente de Estados Unidos nº 5.747.001 de Wiedmann y col.
Publicación de patente internacional nº WO93/25190 citada anteriormente.
Publicación de patente internacional nº WO96/24336.
Publicación de patente internacional nº WO97/14407.
Publicación de patente internacional nº WO98/35666.
Publicación de patente internacional nº WO99/65469.
Publicación de patente internacional nº WO00/18374.
Publicación de patente internacional nº WO00/27369.
Publicación de patente internacional nº WO00/30615.
Alguien con una habilidad normal en la técnica adaptará fácilmente los procedimientos descritos en esos documentos para la preparación de un fármaco inhibidor de COX-2 selectivo soluble en agua como se define en el presente documento en forma nanoparticulada.
En una realización de la invención, las nanopartículas del fármaco inhibidor de COX-2 selectivo definido se preparan mediante un procedimiento de trituración, preferiblemente un procedimiento de trituración en húmedo en presencia de un agente modificador de la superficie que inhibe la agregación y/o crecimiento del cristal de las nanopartíclas una vez creadas. En otra realización de la invención, las nanopartículas del fármaco inhibidor de COX-2 selectivo se preparan mediante un procedimiento de precipitación, preferiblemente un procedimiento de precipitación en un medio acuoso a partir de una solución del fármaco en un disolvente no acuoso. El disolvente no acuoso puede ser un gas licuado, por ejemplo gas supercrítico, bajo presión. Los ejemplos ilustrativos de éstos y otros procedimientos para preparar nanopartículas del fármaco inhibidor de COX-2 selectivo se presentan a continuación con mayor particularidad.
En una realización particular de la invención, se preparan las nanopartículas mediante un procedimiento que comprende las etapas de (a) dispersar el fármaco inhibidor de COX-2 selectivo y un agente modificador de la superficie en un medio de dispersión líquido; y (b) triturar en húmedo la dispersión del fármaco resultante en presencia de medios de trituración para dar como resultado nanopartículas cristalinas del fármaco que tienen el agente modificador de la superficie adsorbido sobre la superficie de éstas en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula medio ponderal de menos de 400 nm, sustancialmente como se describe en la patente de Estados Unidos nº 5.145.684 citada anteriormente. El agente modificador de la superficie inhibe la agregación de las nanopartículas y puede ser cualquiera de los distintos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales, tensioactivos. En el presente documento se hace referencia a que las nanopartículas en ésta y otras realizaciones relacionadas están compuestas por un complejo de fármaco nanocristalino/modificador de la superficie.
En una realización relacionada de la invención, un complejo de fármaco nanocristalino/modificador de la superficie preparado como se describe anteriormente comprende un agente modificador de la superficie purificado, por ejemplo un tensioactivo polimérico purificado, para evitar la agregación de partículas durante una etapa de esterilización posterior, como se describe en la patente de Estados Unidos nº 5.352.459 citada anteriormente.
En otra realización relacionada de la invención un complejo de fármaco nanocristalino/modificador de la superficie preparado como se describe anteriormente comprende como agente modificador de la superficie el tensioactivo p-isononilfenoxipoli(glicidol), como se describe en la patente de Estados Unidos nº 5.340.564 citada anteriormente.
En otra realización relacionada de la invención, un complejo de fármaco nanocristalino/modificador de la superficie preparado como se describe anteriormente se asocia con un modificador de la temperatura de enturbiamiento aniónico o catiónico del agente modificador de la superficie como se describe en las patentes de Estados Unidos nº 5.298.262 (tensioactivo aniónico o catiónico como modificador de la temperatura de enturbiamiento), nº 5.336.507 (fosfolípido cargado como modificador de la temperatura de enturbiamiento), o nº 5.346.702 (modificador de la temperatura de enturbiamiento no iónico) mencionadas anteriormente.
En otra realización relacionada de la invención, se prepara un complejo de fármaco nanocristalino/modificador de la superficie como se describe anteriormente que comprende además un crioprotector, por ejemplo un carbohidrato o alcohol de azúcar, en una cantidad suficiente para permitir liofilizar las nanopartículas, como se describe en la patente de Estados Unidos nº 5.302.401. Un crioprotector preferido de esta realización es sacarosa. El procedimiento de fabricar nanopartículas que tienen un modificador de superficie adsorbido en la superficie de éstas y un crioprotector asociado con éstas comprende la puesta en contacto de las nanopartículas con el crioprotector durante un tiempo y en condiciones suficientes para permitir la liofilización de las nanopartículas.
En otra realización relacionada de la invención, las partículas del fármaco nanoparticulado que tienen un agente modificador de la superficie adsorbido en la superficies de éstas en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula medio ponderal de menos de 400 nm se preparan mediante un procedimiento que comprende las etapas de (a) dispersar el fármaco en un medio de dispersión líquido en el que el fármaco es insoluble; y (b) triturar el medio (por ejemplo, en una máquina de dispersión) en presencia de medios de trituración rígidos, en los que el pH del medio se mantiene dentro de un intervalo entre 2 y 6, sustancialmente como se describe en la patente de Estados Unidos nº 5.552.160 citada anteriormente.
En otra realización relacionada de la invención, las nanopartículas se preparan mediante un procedimiento que comprende las etapas de (a) proporcionar un fármaco inhibidor de COX-2 selectivo como la sustancia definida en el presente documento; (b) despirogenizar los medios de trituración rígidos, por ejemplo en un horno entre 200ºC y 300ºC durante entre 6 y 20 horas; mezclar la sustancia medicamentosa y los medios de trituración conjuntamente y curar con vapor de agua a alta presión entre 100ºC y 150ºC durante entre 10 y aproximadamente 60 minutos; y (c) añadir un agente modificador de la superficie (por ejemplo, seleccionado entre polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y tensioactivos) a la sustancia medicamentosa resultante curada con vapor de agua a alta presión seguido de trituración en húmedo para proporcionar y mantener un tamaño de partícula medio ponderal de menos de 400 nm, sustancialmente como se describe en la patente de Estados Unidos nº 5.534.270 citada anteriormente.
En otra realización relacionada de la invención, se preparan nanopartículas mediante un procedimiento que comprende la puesta en contacto de un fármaco inhibidor de COX-2 con un agente modificador de la superficie (por ejemplo, al añadir el fármaco a un medio líquido que comprende el agente modificador de la superficie y triturar en húmedo en una máquina de dispersión) durante un tiempo y en unas condiciones suficientes para proporcionar y mantener un tamaño de partícula medio ponderal de menos de 400 nm, sustancialmente como se describe en la patente de Estados Unidos nº 5.429.824 citada anteriormente. En esta realización el agente modificador de la superficie es un polímero líquido no iónico del tipo alquilaril poliéter alcohol, por ejemplo tiloxapol. Opcionalmente puede estar presente un agente modificador de la superficie adicional.
En otra realización relacionada de la invención, se preparan nanopartículas mediante un procedimiento que comprende las etapas de (a) formar una premezcla del fármaco inhibidor de COX-2 selectivo y un modificador de la superficie (por ejemplo, seleccionado entre polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, tensioactivos, etc) en un medio de dispersión líquido (por ejemplo, agua, solución de sal, etanol, etc.); (b) transferir la premezcla a un microfluidizador que tiene una cámara de interacción capaz de producir fuerzas de esfuerzo cortante, impacto, cavitación y rozamiento; (c) someter la premezcla a estas fuerzas a una temperatura que no excede 40ºC y una presión del fluido entre 20.000 y 200.000 kPa al pasar la premezcla a través de la cámara de interacción para reducir el tamaño de partícula del fármaco y obtener una mezcla homogénea de éste; (d) recoger la mezcla de la cámara de interacción en un tanque receptor; (e) reintroducir la mezcla en la cámara de interacción para reducir más aun el tamaño de partícula; y (f) repetir las etapas de recolección y reintroducción hasta que el tamaño de partícula medio ponderal del fármaco es menos de 400 nm, sustancialmente como se describe en la patente de Estados Unidos nº 5.510.118 citada anteriormente.
En otra realización relacionada de la invención, se preparan nanopartículas mediante un procedimiento que comprende las etapas de (a) triturar (por ejemplo, en una máquina de dispersión), opcionalmente en presencia de un aceite, el fármaco inhibidor de COX-2 selectivo en presencia de agentes modificadores de la superficie (por ejemplo, gelatina, caseína, lecitina, polivinilpirrolidona, tiloxapol, poloxámeros, otros polímeros de bloque, etc.) sustancialmente como se describe en la patente de Estados Unidos nº 5.560.931 citada anteriormente. En esta realización, las partículas del fármaco tienen un modificador no reticulado adsorbido sobre la superficie de éstas, y están suspendidas en una fase acuosa que está emulsionada en una fase de aceite continua. El tamaño de partícula medio ponderal es menos de 1000 nm. La fase de aceite puede ser ácido oleico, como se describe en la patente de Estados Unidos nº 5.571.536 citada anteriormente.
En otra realización relacionada de la invención, las nanopartículas se preparan mediante un procedimiento que comprende las etapas de (a) introducir el fármaco inhibidor de COX-2 selectivo, un medio líquido, medios de trituración y un agente modificador de la superficie en un recipiente de trituración; y (b) triturar en húmedo para reducir el tamaño de partícula medio ponderal del fármaco a menos de 1000 nm, sustancialmente como se describe en las patentes de Estados Unidos citadas anteriormente nº 5.565.188 (copolímero de bloque como agente modificador de la superficie que contiene uno o más bloques de polioxietileno y uno o más bloques de polioxi(alquileno superior) en los que al menos algunos de los bloques están unidos conjuntamente mediante un grupo de unión de oximetileno) y nº 5.587.143 (copolímero de bloque de óxido de etileno y óxido de butileno como agente modificador de la superficie).
En otra realización relacionada de la invención, se proporciona una composición que comprende partículas de fármaco inhibidor de COX-2 selectivo nanoparticulado como se definen en el presente documento que tienen un copolímero de bloque unido a al menos un grupo aniónico como agente modificador de la superficie adsorbido en la superficie de éstas. La composición se prepara mediante un procedimiento que comprende las etapas de (a) preparar el fármaco en forma particulada, preferiblemente en un tamaño de partícula menor de 100 \mum; (b) añadir el fármaco a un medio líquido en el que es esencialmente insoluble para formar una premezcla; y (c) someter la premezcla a un medio mecánico para reducir el tamaño de partícula medio en la premezcla hasta menos de 1000 nm, sustancialmente como se describe en la patente de Estados Unidos nº 5.569.448 citada anteriormente. Preferiblemente, el agente modificador de la superficie está presente en la premezcla.
En otra realización relacionada de la invención, se preparan nanopartículas mediante un procedimiento que comprende las etapas de (a) añadir el fármaco inhibidor de COX-2 selectivo y un agente modificador de la superficie (por ejemplo, un estabilizador estérico como gelatina, caseína, lecitina, goma arábiga, colesterol, tragacanto, ésteres de sorbitán, polietilenglicol, alquil ésteres de polioxietileno, estearatos de polioxietileno, etc) a un líquido en el que el fármaco es insoluble para formar una premezcla, y (b) someter la premezcla a un medio mecánico (por ejemplo, una máquina de dispersión) para reducir el tamaño de partícula medio a menos de 400 nm, sustancialmente como se describe en la patente de Estados Unidos nº 5.573.783 citada anteriormente.
En otra realización relacionada de la invención, se preparan nanopartículas mediante un procedimiento que comprende las etapas de (a) dispersar el fármaco inhibidor de COX-2 selectivo y un agente tensioactivo (por ejemplo, poloxámeros que tienen un peso molecular entre 1.000 y 15.000 daltons, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y monooleato de sorbitán polioxietilenado) en un medio de dispersión líquido en el que el fármaco es poco soluble, entonces aplicar un medio mecánico (por ejemplo, en una máquina de dispersión) para reducir el tamaño de partícula del fármaco a menos de 400 nm, sustancialmente como se describe en la patente de Estados Unidos nº 5.585.108 citada anteriormente.
En otra realización relacionada de la invención, se preparan nanopartículas mediante un procedimiento que comprende las etapas de (a) añadir el fármaco inhibidor de COX-2 selectivo e hidroxipropilcelulosa como agente modificador de la superficie a un medio líquido en el que el fármaco es esencialmente insoluble para formar una premezcla, y emplear un medio mecánico (por ejemplo, en una máquina de dispersión) para reducir el tamaño de partícula del fármaco a menos de 1000 nm, preferiblemente menos de 400 nm, sustancialmente como se describe en la patente de Estados Unidos nº 5.591.456 citada anteriormente.
En otra realización relacionada de la invención, se preparan nanopartículas mediante un procedimiento como se describe en el presente documento que emplea un agente modificador de la superficie, seleccionándose el agente modificador de la superficie de modo que la composición resultante tiene un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) entre 4 y 9, sustancialmente como se describe en la publicación de patente internacional nº WO00/30615 citada anteriormente.
En otra realización particular de la invención, se preparan nanopartículas mediante un procedimiento que comprende las etapas de (a) mezclar el fármaco inhibidor de COX-2 selectivo y un material soporte, preferiblemente un polímero reticulado, hinchable en agua; (b) triturar la mezcla resultante en una cámara de trituración que se satura con un vapor de disolvente (por ejemplo, agua, etanol, isopropanol, cloroformo, metanol, etc.); (c) secar la mezcla triturada en vacío; y (d) tamizar la mezcla triturada y secada para eliminar cualesquier agregados formados, sustancialmente como se describe en la patente de Estados Unidos nº 5.354.560 citada anteriormente.
En otra realización particular de la invención, se preparan nanopartículas mediante un procedimiento que comprende las etapas de (a) formar una pasta que comprende (i) nanopartículas del fármaco inhibidor de COX-2 selectivo, (ii) al menos un agente espesante o aglutinante (por ejemplo, seleccionado entre polipéptidos, polímeros de elevado peso molecular, coloides, etc.) y/o aditivo, (iii) uno o más agentes estabilizadores para evitar el asentamiento y/o crecimiento en la superficie de las nanopartículas, y (iv) una cantidad adecuada de agua para ajustar la viscosidad; y (b) liofilizar la pasta, sustancialmente como se describe en la patente de Estados Unidos nº 5.384.124 citada anteriormente.
En otra realización particular de la invención, se preparan nanopartículas mediante un procedimiento que comprende las etapas de (a) preparar el fármaco inhibidor de COX-2 selectivo en forma particulada, preferiblemente con un tamaño de partícula menor de 100 \mum; (b) añadir el fármaco preparado a un medio líquido (que comprende preferiblemente un agente modificador de la superficie como un azúcar higroscópico) en el que el fármaco es esencialmente insoluble para formar una premezcla; y (c) someter la premezcla a un medio mecánico para reducir el tamaño de partícula medio en la premezcla a menos de 1000 nm, sustancialmente como se describe en la patente de Estados Unidos nº 5.518.738 citada anteriormente. Preferiblemente, también están presentes en la premezcla polivinilpirrolidona y/o un agente humectante, por ejemplo, lauril sulfato de sodio. Las composiciones preparadas mediante este procedimiento tienen una película adsorbida en la superficie de las nanopartículas que comprende una polivinilpirrolidona, un azúcar higroscópico y lauril sulfato de sodio.
En otra realización particular de la invención, se preparan nanopartículas mediante un procedimiento que comprende las etapas de (a) co-solubilizar uno o más constituyentes poliméricos que incluyen, por ejemplo, un polímero biodegradable (por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico o copolímeros de éstos, ácido polihidroxibutírico, policaprolactona, poliortoésteres, etc.), un polisacárido gelatinizante y/o polímero bioadhesivo, y/o un polímero anfifílico (por ejemplo polietilenglicol, polivinilpirrolidona o alcohol polivinílico) junto con un agente que modifica las propiedades de la interfase para formar una mezcla de polímero, opcionalmente en presencia de uno o más disolventes; (b) disolver o suspender un fármaco inhibidor de COX-2 selectivo en la mezcla de polímero; y (c) formar partículas que contienen los polímeros, el agente modificador de las propiedades de la interfase y el fármaco mediante un técnica de emulsión, extrusión, deshidratación por aspersión o congelación por pulverización sustancialmente como se describe en la patente de Estados Unidos nº 5.536.508 citada anteriormente.
En otra realización particular de la invención, se preparan nanopartículas mediante un procedimiento que comprende las etapas de (a) preparar una solución del fármaco inhibidor de COX-2 selectivo en un disolvente orgánico miscible en agua; (b) infundir un líquido de precipitación acuoso (por ejemplo, agua, solución de sal mineral, o solución de tensioactivo) en la solución para producir una suspensión de fármaco precipitado, amorfo y sólido en la forma de partículas no agregadas; y (c) separar las partículas del líquido de precipitación y lavar en un líquido de lavado acuoso, sustancialmente como se describe en la patente de Estados Unidos nº 4.826.689 citada anteriormente.
En otra realización particular de la invención, se preparan nanopartículas mediante un procedimiento que comprende las etapas de (a) disolver el fármaco inhibidor de COX-2 selectivo en una base acuosa (por ejemplo, NaOH, KOH, CsOH, etc.) con agitación para formar una solución; (b) añadir un modificador de la superficie (por ejemplo, distintos polímeros, tensioactivos, oligómeros de bajo peso molecular, etc.) para formar una solución transparente; y (c) neutralizar la solución transparente con agitación y con una solución ácida apropiada (por ejemplo, HCl, HNO_{3}, HClO_{4}, H_{2}SO_{4}, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido acético, ácido butírico, etc.), sustancialmente como se describe en las patentes de Estados Unidos nº 5.560.932 y nº 5.580.579 citadas anteriormente.
En otra realización particular de la invención, se preparan nanopartículas mediante un procedimiento que comprende las etapas de (a) disolver el fármaco inhibidor de COX-2 selectivo en una base en medio líquido (por ejemplo, NaOH, KOH, CsOH, trialquilaminas, piridina, etc.) que comprende un disolvente no tóxico en el que el fármaco es poco soluble para formar una solución; (b) añadir una solución acuosa de uno o más agentes modificadores de la superficie (por ejemplo, tensioactivos aniónicos o no iónicos, sustancias poliméricas u oligoméricas); y (c) neutralizar la solución alcalina resultante con un ácido (por ejemplo, HCl, HNO_{3}, HClO_{4}, H_{2}SO_{4}, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido acético, ácido butírico, etc.), para formar una dispersión, que tiene preferiblemente un diámetro de partícula medio Z de menos de 100 nm según se mide mediante espectrometría de correlación fotónica, sustancialmente como se describe en la patente de Estados Unidos nº 5.662.883 citada anteriormente.
En otra realización particular de la invención, se preparan nanopartículas mediante un procedimiento que comprende las etapas de (a) disolver el fármaco inhibidor de COX-2 selectivo y un modificador del crecimiento del cristal (es decir, un compuesto que es sustancialmente isoestructural al fármaco) en una base acuosa (por ejemplo, NaOH, KOH, CsOH, trialquilaminas, piridina, etc.) para formar una solución; (b) añadir una solución acuosa de uno o más agentes modificadores de la superficie (por ejemplo, una mezcla de tensioactivo aniónico, tensioactivo o no iónico, sustancia polimérica y sustancia oligomérica); y neutralizar la solución alcalina resultante con un ácido (por ejemplo, HCl, HNO_{3}, HClO_{4}, H_{2}SO_{4}, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido acético, ácido butírico, etc.), para formar una dispersión, en la que preferiblemente las partículas del fármaco tienen un diámetro de partícula medio Z de menos de 400 nm según se mide mediante espectrometría de correlación fotónica, sustancialmente como se describe en la patente de Estados Unidos nº 5.665.331 citada anteriormente.
En otra realización particular de la invención, se preparan nanopartículas que tienen un tamaño de partícula medio ponderal de menos de 400 nm a partir de una dispersión que comprende una primera distribución de partícula del fármaco inhibidor de COX-2 selectivo junto con un agente modificador de la superficie como tiloxapol polisulfatado mediante un procedimiento que comprende las etapas de (a) poner la dispersión entre un primer electrodo y un segundo electrodo; y (b) retirar una parte de la dispersión a una posición entre el primer electrodo y el segundo electrodo, teniendo esta parte de la dispersión una segunda distribución del tamaño de partícula que es más pequeña que la primera distribución de partícula, sustancialmente como se describe en la patente de Estados Unidos nº 5.503.723 citada anteriormente.
En otra realización particular de la invención, se preparan nanopartículas que tienen un tamaño de partícula medio ponderal de hasta 300 nm mediante un procedimiento que comprende las etapas de (a) disolver el fármaco inhibidor de COX-2 selectivo en un disolvente para formar una solución; (b) pulverizar la solución en un gas licuado o fluido supercrítico en presencia de un agente modificador de la superficie dispersado o disuelto en una fase acuosa, sustancialmente como se describe en la publicación de patente internacional nº WO 97/14407 citada anteriormente.
En otra realización relacionada de la invención, se preparan nanopartículas que tienen un tamaño de partícula medio ponderal de hasta 300 nm mediante un procedimiento que comprende las etapas de (a) disolver el fármaco inhibidor de COX-2 selectivo en un gas licuado o fluido supercrítico para formar una solución; (b) preparar una fase acuosa que contiene un agente modificador de la superficie; y (c) pulverizar la solución en la fase acuosa, sustancialmente como se describe en la misma publicación de patente internacional nº WO 97/14407 citada anteriormente.
En otra realización relacionada de la invención, se preparan nanopartículas mediante un procedimiento que comprende las etapas de (a) disolver el fármaco inhibidor de COX-2 selectivo y un agente modificador de la superficie en un gas licuado o fluido supercrítico para formar una solución; y (b) expandir la solución en un medio acuoso, sustancialmente como se describe en la publicación de patente internacional nº WO 99/13755 citada anteriormente.
Los excipientes incluidos en una composición de la invención pueden ser sólidos o líquidos o ambos. Las composiciones de la invención que contienen excipientes se pueden preparar mediante cualquier técnica de farmacia que comprende la mezcla de excipientes con el fármaco inhibidor de COX-2 selectivo que ha sido parcialmente pre-preparado, opcionalmente junto con uno o más excipientes, en forma nanoparticulada como se indica anteriormente.
Las composiciones adecuadas para administración por vía bucal o sublingual incluyen, por ejemplo, pastillas que comprenden el fármaco inhibidor de COX-2 selectivo en una base aromatizada, como sacarosa o goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el fármaco en una base inerte como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Las formas de dosificación líquidas para administración por vía oral incluyen suspensiones farmacéuticamente aceptables, jarabes, y elixires que contienen diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, como agua. Dichas composiciones pueden comprender, por ejemplo, agentes humectantes, agentes emulsionantes y dispersantes, y agentes edulcorantes, aromatizantes, y aromáticos.
Las formas de dosificación unitarias sólidas para administración por vía oral contienen el fármaco inhibidor de COX-2 selectivo en forma nanoparticulada junto con excipientes y se formulan más convenientemente como comprimidos o cápsulas. Los ejemplos están acompañados de excipientes que se pueden usar para preparar composiciones farmacéuticas de la invención.
Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los diluyentes adecuados incluyen de manera ilustrativa, individualmente o en combinación, lactosa, incluyendo lactosa anhidra y lactosa monohidratada; almidones, incluyendo almidón directamente compresible y almidones hidrolizados (por ejemplo, Celutab^{TM} y Emdex^{TM}); manitol; sorbitol; xilitol; dextrosa (por ejemplo, Celerose^{TM} 2000) y dextrosa monohidratada; fosfato de calcio dibásico dihidratado; diluyentes basados en sacarosa; azúcar de confitería; sulfato de calcio monobásico monohidratado; sulfato de calcio dihidratado; lactato de calcio trihidratado granular; dextratos; inositol; sólidos de cereal hidrolizado; amilosa; celulosas incluyendo celulosa microcristalina, fuentes de tipo alimenticio de \alpha-celulosa y celulosa amorfa (por ejemplo, Rexcel^{TM}) y celulosa en polvo; carbonato de calcio; glicina; bentonita; polivinilpirrolidona; y similares. Dichos diluyentes, si están presentes, constituyen en total entre 5% y 99%, preferiblemente entre 10% y 85%, y más preferiblemente entre aproximadamente 20% y 80%, del peso total de la composición. El diluyente o diluyentes seleccionados muestran preferiblemente propiedades de flujo adecuadas y, cuando se desean comprimidos, compresibilidad.
Lactosa y celulosa microcristalina, individualmente o en combinación, son diluyentes preferidos. Ambos diluyentes son químicamente compatibles con celecoxib. Se puede usar celulosa microcristalina extragranular (es decir, celulosa microcristalina añadida a una composición granulada en húmedo después de una etapa de secado) para mejorar la dureza (para comprimidos) y/o tiempo de disgregación. Es particularmente preferida la lactosa, especialmente lactosa monohidratada. La lactosa proporciona normalmente composiciones que tienen velocidades de liberación adecuadas de celecoxib, estabilidad, fluidez pre-compresión, y/o propiedades de secado a un coste de diluyente relativamente bajo. Proporciona un sustrato de gran densidad que ayuda a la densificación durante la granulación (cuando se emplea granulación en húmedo) y por lo tanto mejora las propiedades de flujo de la mezcla.
Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más disgregantes farmacéuticamente aceptables como excipientes, particularmente para formulaciones de comprimidos. Los disgregantes adecuados incluyen, individualmente o en combinación, almidones, incluyendo glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, Explotab^{TM} de PenWest) y almidones de maíz pregelatinizados (por ejemplo, National^{TM} 1551, National^{TM} 1550, y Colocorn^{TM} 1500), arcillas (por ejemplo, Veegum^{TM}HV), celulosas como celulosa purificada, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio, croscarmelosa de sodio (por ejemplo, Ac-Di-Sol^{TM} de FMC), alginatos, crospovidona, y gomas como gomas agar, guar, de algarrobilla, karaya, pectina y tragacanto.
Se pueden añadir disgregantes en cualquier etapa adecuada durante la preparación de la composición, particularmente antes de la granulación o durante una etapa de lubricación antes de la compresión. Dichos disgregantes, si están presentes, constituyen en total entre 0,2% y 30%, preferiblemente entre 0,2% y 10%, y más preferiblemente entre 0,2% y 5%, del peso total de la composición.
La croscarmelosa de sodio es un disgregante preferido para la disgregación de comprimidos o cápsulas, y, si está presente, constituye preferiblemente entre 0,2% y 10%, más preferiblemente entre 0,2% y 7%, y más preferiblemente aun entre 0,2% y 5%, del peso total de la composición. La corscarmelosa de sodio confiere capacidades superiores de disgregación intragranular a las composiciones granuladas de la presente invención.
Las composiciones de la invención comprenden normalmente uno o más agentes aglomerantes o adhesivos farmacéuticamente aceptables como excipientes, particularmente para formulaciones de comprimidos. Dichos agentes aglomerantes y adhesivos confieren preferiblemente la suficiente cohesión a los microgránulos que se están transformando en comprimidos para permitir las operaciones de procesamiento normales como cribado, lubricación, compresión y envasado, pero siguen permitiendo que el comprimido se disgregue y que la composición se absorba tras la ingestión. Los agentes aglomerantes y adhesivos adecuados incluyen, individualmente o en combinación, goma arábiga; tragacanto; sacarosa; gelatina; glucosa; almidones como almidones pregelatinizados (por ejemplo, National^{TM} 1511 y National^{TM} 1500); celulosas como, pero no limitadas a, metilcelulosa y carmelosa de sodio (por ejemplo, Tylose^{TM}); ácido algínico y sales de ácido algínico; silicato de aluminio y magnesio; PEG; goma guar; ácidos polisacáridos; bentonitas; povidona, por ejemplo povidona K-15, K-30 y K-29/32; polimetacrilatos; HPMC; hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel^{TM}); y etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel^{TM}). Dichos agentes aglomerantes y/o adhesivos, si están presentes, constituyen en total entre 0,5% y 25%, preferiblemente entre 0,75% y 15%, y más preferiblemente entre 1% y 10%, del peso total de la composición.
Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más agentes humectantes farmacéuticamente aceptables como excipientes. Dichos agentes humectantes se seleccionan preferiblemente para mantener el fármaco inhibidor de COX-2 selectivo en una asociación cercana con el agua, una condición que se cree que mejora la biodisponibilidad de la composición.
Los ejemplos de tensioactivos que se pueden usar como agentes humectantes en composiciones de la invención incluyen compuestos de amonio cuaternario, por ejemplo cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cloruro de cetilpiridinio, dioctil sulfosuccinato de sodio, polioxietilen alquilfenil éteres, por ejemplo nonoxinol 9, nonoxinol 10, y octoxinol 9, polioxámeros (copolímeros de bloque de polioxietileno y polioxipropileno), glicéridos y aceites de ácido graso de polioxietileno, por ejemplo mono- y di-glicéridos de polioxietilen caprílico/cáprico (por ejemplo, Labrasol^{TM} de Gattefossé), aceite de ricino de polioxietileno (35) y aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (40); polioxietilen alquil éteres, por ejemplo polioxietilen (20) cetoestearil éter, ésteres de ácido graso de polioxietileno, por ejemplo estearato de polioxietileno (40), ésteres de polioxietilen sorbitán, por ejemplo polisorbato 20 y polisorbato 80 (por ejemplo, Tween^{TM} 80 de ICI), ésteres de ácido graso de polipropilen glicol, por ejemplo laurato de polipropilen glicol (por ejemplo, Lauroglycol^{TM} de Gattefossé), lauril sulfato de sodio, ácidos grasos y sales de éstos, por ejemplo ácido oleico, oleato de sodio y oleato de trietanolamina, ésteres de ácido graso de glicerilo, por ejemplo monoestearato de glicerilo, ésteres de sorbitán, por ejemplo monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, manopalmitato de sorbitán y monoestearato de sorbitán, tiloxapol, y mezclas de éstos. Dichos agentes humectantes, si están presentes, constituyen en total entre 0,25% y 15%, preferiblemente entre 0,4% y 10%, y más preferiblemente entre 0,5% y 5%, del peso total de la composición.
Se prefieren los agentes humectantes que son tensioactivos aniónicos. Lauril sulfato de sodio es un agente humectante especialmente preferido. El lauril sulfato de sodio, si está presente, constituye en total entre 0,25% y 7%, más preferiblemente entre 0,4% y 4%, y más preferiblemente aun entre 0,5% y 2%, del peso total de la composición.
Las composiciones de la invención comprenden opcionalmente uno o más lubricantes farmacéuticamente aceptables (incluyendo antiadherentes y/o lubricantes) como excipientes. Los lubricantes adecuados incluyen, individualmente o en combinación, behapato de glicerilo (por ejemplo, Compritol^{TM} 888); ácido esteárico y sales de éste, incluyendo estearatos de magnesio, calcio y sodio; aceites vegetales hidrogenados; (por ejemplo, Sterotex^{TM}); sílice coloidal; talco; ceras; ácido bórico; benzoato de sodio; acetato de sodio; fumarato de sodio; cloruro de sodio; DL-leucina; PEG (por ejemplo, Carbowax^{TM} 4000 y Carbowax^{TM} 6000); oleato de sodio; lauril sulfato de sodio; y lauril sulfato de magnesio. Dichos lubricantes, si están presentes, constituyen en total entre 0,1% y 10%, preferiblemente entre 0,2% y 8%, y más preferiblemente entre 0,25% y 5%, del peso total de la composición.
El estearato de magnesio es un lubricante preferido usado, por ejemplo, para reducir la fricción entre el equipo y la mezcla granulada durante la compresión de formulaciones en comprimidos.
Los antiadherentes adecuados incluyen talco, almidón de maíz, DL-leucina, lauril sulfato de sodio y estearatos metálicos. El talco es un antiadherente o lubricante preferido usado, por ejemplo, para reducir la adherencia de la formulación a las superficies del equipo y también para reducir la estática en la mezcla. El talco, si está presente, constituye entre 0,1% y 10%, más preferiblemente entre 0,25% y 5%, y más preferiblemente aun entre 0,5% y 2%, del peso total de la composición.
Otros excipientes como colorantes, aromas y edulcorantes son conocidos en la técnica farmacéutica y se pueden usar en composiciones de la presente invención. Los comprimidos pueden estar recubiertos, por ejemplo con un recubrimiento entérico, o sin recubrir. Las composiciones de la invención pueden comprenden además, por ejemplo, agentes amortiguadores.
Opcionalmente, se pueden usar uno o más agentes efervescentes como disgregantes y/o para mejorar las propiedades organolépticas de las composiciones de la invención. Cuando están presentes en composiciones de la invención para fomentar la disgregación de la forma de dosificación, uno o más agentes efervescentes están presentes preferiblemente en una cantidad total entre 30% y 75%, y preferiblemente entre 45% y 70%, por ejemplo 60%, en peso de la composición.
En una realización de la invención, la composición está en la forma de cápsulas o comprimidos de dosis unitarias y comprende un inhibidor de COX-2 selectivo parcial o completamente nanoparticulado como se define en el presente documento, ilustrativamente celecoxib, en una cantidad deseada junto con uno o más excipientes seleccionados del grupo formado por diluyentes, disgregantes, agentes aglomerantes, agentes humectantes y lubricantes. Más preferiblemente, la composición comprende uno o más excipientes seleccionados del grupo formado por lactosa (más preferiblemente lactosa monohidratada), lauril sulfato de sodio, polivinilpirrolidona, croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio y celulosa microcristalina. Más preferiblemente aún, la composición comprende lactosa monohidratada y croscarmelosa de sodio. Incluso más preferiblemente aun, dicha composición comprende además uno o más de los materiales soporte lauril sulfato de sodio, estearato de magnesio y celulosa microcristalina.
Los excipientes para composiciones en cápsulas y comprimidos de la invención se seleccionan preferiblemente para proporcionar un tiempo de disgregación de menos de 30 minutos, preferiblemente 25 minutos o menos, más preferiblemente 20 minutos o menos, y más preferiblemente aun 15 minutos o menos, en un ensayo de disgregación convencional.
Ilustrativamente para formulaciones de comprimidos, una mezcla completa de ingredientes en una cantidad suficiente para fabricar un lote uniforme de comprimidos se somete a un prensado de los gránulos en una máquina para la formación de comprimidos de escala de producción convencional a una presión de compresión normal (por ejemplo, aplicando una fuerza de entre 1 kN y 50 kN en un troquel de formación de comprimidos normal). Se puede obtener cualquier dureza de comprimido conveniente con respecto al manejo, fabricación, almacenamiento e ingestión. Para comprimidos de 100 mg, la dureza es preferiblemente al menos 4 kP, más preferiblemente al menos 5 kP, y más preferiblemente aun al menos 6 kP. Para comprimidos de 200 mg, la dureza es preferiblemente al menos 7 kP, más preferiblemente al menos 9 kP, y más preferiblemente aun al menos 11 kP. La mezcla, sin embargo, no debe comprimirse hasta tal grado que haya una dificultad posterior para lograr hidratación cuando se expone al fluido gástrico.
La friabilidad del comprimido es preferiblemente menos de 1,0%, más preferiblemente menos de 0,8%, y más preferiblemente aun menos de 0,5% en una prueba convencional.
Se pueden emplear procedimientos de granulación en húmedo, granulación en seco o compresión o encapsulación directa para preparar composiciones en comprimidos o cápsulas de la invención.
Aunque se pueden preparar composiciones de cápsulas y comprimidos de dosis unitaria de la invención, por ejemplo, mediante encapsulación directa o compresión directa, preferiblemente se granulan en húmedo antes de la encapsulación o compresión. La granulación en húmedo, entre otros efectos, densifica composiciones trituradas dando como resultado propiedades de flujo mejoradas, características de compresión mejoradas y una dosificación o distribución del peso de las composiciones más fácil para la encapsulación o formación de comprimidos. El tamaño de partícula secundario que resulta de la granulación (es decir, tamaño del gránulo) no es estrechamente crítico, siendo importante sólo el que el tamaño de gránulo medio es preferiblemente tal que permite el manejo y el procesamiento convenientes y, para comprimidos, permite la formación de un mezcla directamente compresible que forma comprimidos farmacéuticamente aceptables.
En un procedimiento de granulación en húmedo ilustrativo, cualquier porción del fármaco que no debe estar incluida en una forma nanoparticulada (si se desea, junto con uno o más materiales soporte) se tritura o microniza inicialmente hasta un intervalo deseado de tamaños de partícula mayor de 1 \mum. Aunque se pueden usar varias trituradoras o amoladoras, la trituración por impacto como trituración por púas del fármaco proporciona una uniformidad de mezcla mejorada a la composición final relativa a otros tipos de trituraciones. El enfriamiento del material que se está triturando, por ejemplo, usando nitrógeno líquido, puede ser necesario durante la trituración para evitar el calentamiento del fármaco hasta temperaturas indeseadas. El tamaño de partícula D_{90} durante esta etapa de trituración se reduce preferiblemente hasta menos de 25 \mum.
El fármaco triturado o micronizado, si hubiera, se mezcla entonces con la cantidad deseada de fármaco nanoparticulado, preparado como se indica anteriormente en el presente documento para proporcionar una sustancia medicamentosa parcial o completamente nanoparticulada. Simultáneamente o después de esto, la sustancia medicamentosa se mezcla, por ejemplo en un mezclador/granulador de gran esfuerzo cortante, mezclador planetario, mezclador de tambores gemelos o mezclador sigma, con uno o más excipientes, incluyendo excipientes que se han triturado conjuntamente con el celecoxib o están presentes en las nanopartículas, para formar una mezcla en polvo seca. Normalmente, la sustancia medicamentosa se mezcla con uno o más diluyentes, disgregantes y/o agentes aglomerantes y, opcionalmente, con uno o más agentes humectantes en esta etapa, pero alternativamente todos o una parte o más de los excipientes se pueden añadir en una etapa posterior. Por ejemplo, en formulaciones de comprimidos donde se emplea croscarmelosa de sodio como disgregante, se ha descubierto que la adición de una parte de la croscarmelosa de sodio durante la etapa de mezcla (proporcionando croscarmelosa de sodio intragranular) y la adición de la parte restante después de la etapa de secado tratada más adelante (proporcionando croscarmelosa de sodio extragranular) puede mejorar la disgregación de los comprimidos producidos. En esta situación, preferiblemente se añade entre 60% y 75% de la croscarmelosa de sodio intragranularmente y entre 25% y 40% de la croscarmelosa de sodio se añade extragranularmente. Similarmente, para formulaciones de comprimidos se ha descubierto que la adición de celulosa microcristalina después de la etapa de secado más adelante (celulosa microcristalina extragranular) puede mejorar la compresibilidad de los gránulos y la dureza de los comprimidos preparados a partir de los gránulos.
Esta etapa de mezcla del procedimiento comprende preferiblemente la mezcla de la sustancia medicamentosa, lactosa, polivinilpirrolidona y croscarmelosa de sodio. Se ha descubierto que un tiempo de mezcla tan corto como tres minutos puede proporcionar una mezcla en polvo seca que tiene una distribución del fármaco suficientemente uniforme para proporcionar un comprimido comercialmente aceptable.
Se añade entonces agua, preferiblemente agua purificada, a la mezcla en polvo seca y la mezcla se mezcla durante un periodo de tiempo adicional, para formar una mezcla granulada húmeda. Se usa preferiblemente un agente humectante, y éste preferiblemente se añade primero al agua y se mezcla durante al menos 15 minutos, preferiblemente al menos 20 minutos, antes de añadir el agua a la mezcla en polvo seca. El agua se puede añadir a la mezcla de una vez, gradualmente durante un periodo de tiempo, o en varias porciones durante un periodo de tiempo. El agua se añade preferiblemente de manera gradual durante un periodo de tiempo. Alternativamente, el agente humectante se puede añadir a la mezcla en polvo seca y el agua se puede añadir a la mezcla resultante. Se prefiere un periodo de mezcla adicional después de que la adición del agua se completa para asegurar la distribución uniforme del agua en la mezcla.
La mezcla granulada húmeda preferiblemente se tritura en húmedo entonces, por ejemplo con una trituradora cribadora, para retirar grandes aglomerados de material que se forman como producto secundario de la operación de granulación. Si no se retiran, estos aglomerados prolongarían la posterior operación de secado y aumentarían la variación con respecto al control de humedad.
La mezcla granulada húmeda o triturada húmeda se seca entonces, por ejemplo, en un horno o un secador de lecho fluidizado, preferiblemente en un secador de lecho fluidizado, para formar gránulos secos. Si se desea, la mezcla granulada húmeda se puede extruir o esferizar antes de secar. Para el procedimiento de secado, se ajustan las condiciones como la temperatura del aire de entrada y el tiempo de secado para lograr el contenido de humedad deseado para los gránulos secos. Puede ser deseable combinar dos o más secciones de granulación para esta etapa de secado y posteriores etapas de procesamiento.
En el grado necesario, los gránulos secos se reducen entonces de tamaño en la preparación para la compresión o encapsulación. Se puede emplear equipo de reducción del tamaño de partícula convencional como osciladores o trituradores de martillo (como trituradores Fitz).
Se ha observado una ligera disminución en el tamaño del gránulo a medida que aumenta el tiempo de mezcla para mezclas que contienen menores cantidades de agua. Se ha planteado la hipótesis de que cuando la concentración de agua es demasiado baja para activar completamente el agente aglomerante empleado, las fuerzas cohesivas entre las partículas principales dentro de los gránulos son insuficientes para sobrevivir a los esfuerzos cortantes generados por las cuchillas de mezcla y en lugar del crecimiento ocurre el desgaste del tamaño del gránulo. A la inversa, el aumento de la cantidad de agua para activar completamente el agente aglomerante permite que las fuerzas cohesivas entre las partículas principales sobrevivan a los esfuerzos cortantes generados por las cuchillas de mezcla y ocurre el crecimiento del gránulo en lugar del desgaste del gránulo con un tiempo de mezcla y/o velocidad de adición de agua aumentados. La variación del tamaño del filtro de la trituradora en húmedo tiende a tener un mayor impacto en el tamaño de gránulo que la variación de la velocidad de alimentación y/o velocidad de la trituradora.
Los gránulos secos se colocan entonces en un mezclador adecuado, como un mezclador de tambores gemelos, y opcionalmente se añaden un lubricante (como estearato de magnesio) y cualesquier materiales soporte adicionales (como celulosa microcristalina extragranular y/o croscarmelosa de sodio extragranular en ciertas formulaciones de comprimidos) para formar un preparado final mezclado. Cuando los diluyentes incluyen celulosa microcristalina, se ha descubierto que la adición de una parte de la celulosa microcristalina durante esta etapa aumenta materialmente la compresibilidad de los gránulos y la dureza de los comprimidos. Sin embargo, el aumento en la cantidad de estearato magnésico por encima de entre 1% y 2% tiende a disminuir la dureza de los comprimidos y aumentar la friabilidad y el tiempo de disolución.
Esta mezcla final mezclada se encapsula entonces (o, si se van a preparar comprimidos, se comprime en forma de comprimidos del peso y dureza deseados usando el herramental calibrado apropiadamente). Se pueden emplear las técnicas de compresión y encapsulación convencionales conocidas en la materia. Se obtienen resultados adecuados para cápsulas al emplear alturas de lecho que varían entre 20 mm y 60 mm, ajustes de compactación que varían entre 0 y 5 mm, y velocidades entre 60.000 cápsulas por hora y 130.000 cápsulas por hora. Se puede minimizar o eliminar la formación de estancamientos al usar el ajuste de compactación más bajo al que se puede mantener el control del peso de las cápsulas. Cuando se desean comprimidos recubiertos, se pueden emplear técnicas de recubrimiento convencionales conocidas en la técnica.
Esta combinación de operaciones produce gránulos que son uniformes en contenido de fármaco al nivel de dosis unitaria, que se disgregan fácilmente, que fluyen con la suficiente facilidad para que la variación en peso se pueda controlar fiablemente durante el relleno de las cápsulas o la fabricación de comprimidos, y que son lo suficientemente densos a granel para que el lote se pueda procesar en el equipo seleccionado y quepan dosis individuales en los troqueles de formación de cápsulas o comprimidos especificados.
La presente invención también se dirige al uso de composiciones de la invención en preparaciones de medicamentos útiles en el tratamiento y/o profilaxis de dolencias y trastornos mediados por COX-2, en particular dichas dolencias y trastornos donde se desea o requiere un rápido comienzo del efecto terapéutico.
La bibliografía de patentes y otra distinta relativas a composiciones de fármaco nanoparticulado muestra que, en general, cuanto menor es el tamaño de partícula del fármaco, mayor es la ventaja en la velocidad de comienzo del efecto terapéutico, u otra ventaja farmacodinámica, obtenida tras la administración por vía oral. Por ejemplo, al menos las siguientes patentes proponen una reducción del tamaño de partícula hasta 400 nm o menos.
Patente de Estados Unidos nº 5.145.684 citada anteriormente.
Patente de Estados Unidos nº 5.298.262 citada anteriormente.
Patente de Estados Unidos nº 5.302.401 citada anteriormente.
Patente de Estados Unidos nº 5.336.507 citada anteriormente.
Patente de Estados Unidos nº 5.340.564 citada anteriormente.
Patente de Estados Unidos nº 5.346.702 citada anteriormente.
Patente de Estados Unidos nº 5.352.459 citada anteriormente.
Patente de Estados Unidos nº 5.429.824 citada anteriormente.
Patente de Estados Unidos nº 5.503.723 citada anteriormente.
Patente de Estados Unidos nº 5.510.118 citada anteriormente.
Patente de Estados Unidos nº 5.534.270 citada anteriormente.
Patente de Estados Unidos nº 5.552.160 citada anteriormente.
Patente de Estados Unidos nº 5.573.783 citada anteriormente.
Patente de Estados Unidos nº 5.585.108 citada anteriormente.
Patente de Estados Unidos nº 5.591.456 citada anteriormente.
Patente de Estados Unidos nº 5.662.883 citada anteriormente.
Patente de Estados Unidos nº 5.665.331 citada anteriormente.
En general, sin embargo, cuanto menor es el tamaño de partícula del fármaco, mayor es el tiempo de trituración o molienda, se requiere energía y trabajo para producir las partículas y consecuentemente, más costoso y menos eficaz es el procedimiento. De este modo, las partículas de fármaco de nano tamaño más pequeñas son generalmente más caras de manera significativa y cuesta más trabajo producirlas en cantidad que las partículas del fármaco de nano tamaño más grandes.
Sorprendentemente, hemos descubierto que una composición de fármaco inhibidor de COX-2 selectivo como se define en el presente documento que tiene un tamaño de partícula medio ponderal entre 500 nm y 900 nm (denominado en el presente documento como una formulación y tamaño de partícula "sub-micrométricos") muestra un tiempo de comienzo y una biodisponibilidad sustancialmente iguales a los de una composición comparativa que tiene un tamaño de partícula medio ponderal entre 200 y 400 nm, según se mide in vitro e in vivo. La formulación sub-micrométrica requiere menos tiempo de trituración y energía que la formulación que comprende nanopartículas más pequeñas con un tamaño de partícula medio ponderal en el intervalo de 200-400 nm.
Se contempla además que ciertas ventajas además de ahorros en el coste son obtenibles con tamaños de partícula sub-micrométricos en comparación con otros más pequeños. Por ejemplo, en situaciones donde las partículas ultra-finas tienden a aglomerarse o no logran dispersarse en el fluido gastrointestinal, las partículas ligeramente más grandes que las sub-micrométricas pueden mostrar una dispersión mejorada.
Dicha composición proporciona al menos una C_{max} sustancialmente similar y/o como máximo un T_{max} sustancialmente similar en comparación con una composición de otro modo similar que tiene un tamaño de partícula medio ponderal de menos de 400 nm, y/o proporciona una C_{max} sustancialmente mayor y/o un T_{max} sustancialmente más corto en comparación con una composición de otro modo similar que tiene un tamaño de partícula medio ponderal mayor de 1000 nm. Con el fin de esta descripción, "tamaño de partícula medio ponderal" se puede considerar sinónimo con tamaño de partícula D_{50}.
Las partículas sub-micrométricas de un fármaco inhibidor de COX-2 selectivo se pueden preparar mediante modificación de procedimientos descritos anteriormente en el presente documento para la preparación de nanopartículas, o mediante un procedimiento como se expone ilustrativamente en el Ejemplo 1 a continuación.
Ejemplos Ejemplo 1
Las dispersiones D1-D4 que contienen 5% en peso de celecoxib se prepararon mediante el procedimiento descrito a continuación. Las dispersiones difirieron sólo en el intervalo del tamaño de partícula del celecoxib.
1. Se micronizó celecoxib en un triturador por chorro de aire para formar microgránulos del fármaco.
2. Los microgránulos del fármaco se añadieron a una solución acuosa que contiene 2,5% de hidroxipropilcelulosa de baja viscosidad (HPC-BD) y 0,12% de dodecil sulfato de sodio, para formar una suspensión.
3. La suspensión se trituró en húmedo para formar una dispersión del intermedio según el siguiente protocolo. Una cantidad de muestra de 6,0 ml de la suspensión (que contiene 20% de celecoxib), una barra agitadora magnética, 8 ml de perlas de vidrio libres de plomo, y 50 \mul de agente antiespumante (Sigma Antifoam A Concentrate) se añadieron a un vial de centelleo de 20 ml. Para proporcionar una dispersión de intermedio que tiene un intervalo de tamaño de partícula objetivo de 6-7 \mum (es decir, el intervalo de tamaño logrado en la etapa de micronización, usado para proporcionar una composición comparativa), el vial se agitó durante dos minutos. Para proporcionar dispersiones de intermedio que tienen menores intervalos de tamaño de partícula objetivo, el vial se suspendió sobre un imán giratorio de gran potencia de modo que la trituración ocurrió por la agitación de las perlas de vidrio por la rotación de la barra agitadora magnética. Los intervalos del tamaño de partícula objetivo se variaron al controlar la velocidad de rotación del imán, tiempo de trituración y/o tamaño de las perlas, como se muestra en la Tala 1. Se retiraron pequeñas alícuotas a intervalos para monitorizar el progreso de la reducción del tamaño de partícula.
4. La dispersión del intermedio resultante en cada caso se transfirió a un vial más grande y se diluyó con vehículo fresco para formar una dispersión final. La concentración de celecoxib nominal en las dispersiones finales fue de 5% en peso.
TABLA 1 Condiciones de trituración usadas para producir las dispersiones de celecoxib D1-D4
6
Ejemplo 2
Se determinó el tamaño de partícula de celecoxib en las dispersiones D1-D4 preparadas como en el Ejemplo 1 mediante difracción láser (Fraunhofer) y mediante microscopía óptica.
La difracción Fraunhofer se midió en muestras de dispersión estáticas usando un espectrómetro Sympatec. Las muestras se diluyeron con agua en una célula estática a una concentración que mantuvo una reducción en la intensidad del láser de aproximadamente 20%. La elección de la lente de colección se determinó por la población de material grande presente en la suspensión, y de este modo fue diferente para cada muestra. Sin embargo, se usó la óptica de longitud focal más pequeña en cada caso. No se aplicaron correcciones de dispersión de Mie. Los resultados, presentados en la Fig. 1, muestran un tamaño de partícula D_{50} consistente con el intervalo de tamaño objetivo. Se cree que D_{50} y otros parámetros del tamaño de partícula mostrados en la Fig. 1 están sobrestimados para la dispersión de celecoxib de 0,2-0,4 \mum, dado que este intervalo de tamaño está muy al límite de detección por esta técnica.
Para confirmar visualmente los tamaños de partícula, se usó microscopía óptica. Se llevaron a cabo observaciones usando un microscopio Olympus BH-2 con una cámara de video adjunta. Las imágenes se digitalizaron entonces (Snappy 4.0; Play Inc., Rancho Cordova, CA) y se manipularon (Paint Shop Pro 6,02; JASC, Eden Prairie, MN) según fue apropiado. La Fig. 2 muestra micrografías de muestras tomadas de dispersiones de celecoxib D1-D4 con luz no polarizada (izquierda) y polarizada (derecha). La barra representa 10 \mum. Se observó un movimiento browniano significativo en las dispersiones D3 y D4, una observación consistente con la presencia de nanopartículas muy pequeñas. Por contraposición, sólo se advirtió un ligero movimiento browniano en la dispersión D2 y ninguno en la dispersión D1.
Ejemplo 3
Se evaluaron las características de disolución de cristales de celecoxib en las dispersiones D1-D4 del Ejemplo 1 en un ensayo de disolución in vitro llevado a cabo como se describe a continuación. La Fig. 4 es una representación esquemática del equipo usado en este experimento. El recipiente de disolución es un vaso de precipitados con camisa calefactora de 600 ml. La camisa calefactora se conecta a un circulador de agua de temperatura controlada, que sirve para mantener la temperatura del fluido de disolución a 37ºC. Se utiliza un agitador de paletas de disolución USP II estándar para agitar el fluido de disolución. El agitador de paletas funciona por un motor a velocidad constante controlado por ordenador, que se fija para funcionar a 75 rpm durante todo el transcurso del ensayo.
Las muestras de dispersión se inyectan en el recipiente de disolución justo por debajo de la superficie del fluido de disolución. Se introduce una muestra de este modo para minimizar la probabilidad de que las partículas resulten atrapadas en la superficie del fluido. Simultáneamente, se inicia un programa de adquisición de datos. Se toma un punto de muestra a los 30 segundos y entonces cada 30 segundos después de esto durante la duración del ensayo. El progreso de la disolución se sigue entonces durante 60 minutos para cada muestra estudiada. La concentración del fármaco disuelto en el recipiente se monitoriza mediante una sonda de fibra óptica in situ, que mide la absorbancia óptica del fármaco disuelto en el fluido de disolución. La sonda permanece sumergida en el fluido durante todo el transcurso de ensayo. La concentración de fármaco disuelto en el fluido se determina a partir de los valores de absorbancia medidos según la ecuación de Beer-Lambert
7
donde A es la absorbancia medida a 254 nm, l es la longitud del trayecto de la sonda en cm, \varepsilon es el coeficiente de absorción a 254 nm en ml/(\mug\cdotcm), y c es la concentración del fármaco en \mug/ml. La longitud de la trayectoria de la sonda de fibra óptica se fija a 1 cm. Se usa un procedimiento de calibración típico que usa una solución estándar de celecoxib para determinar el coeficiente de absorción a 254 nm.
Se configura un ordenador personal adjunto para registrar el valor de absorbancia cada 30 segundos. De este modo un conjunto de datos experimentales está formado in situ por valores de absorbancia a intervalos de 30 segundos para todo el transcurso del experimento. Los valores de absorbancia se convierten entonces a concentración del fármaco mediante la ecuación de Beer-Lambert anterior.
Antes de analizar las dispersiones de la invención, se rellenó un recipiente de disolución con 500 ml de fluido de disolución (agua desionizada), y se dejó equilibrar a 37ºC. Se pusieron en el recipiente un agitador de paletas de la disolución y una sonda de fibra óptica y también se dejaron equilibrar a 37ºC. Las dispersiones de celecoxib D1-D4 preparadas como en el ejemplo 1 se trataron con ultrasonidos durante aproximadamente 5 minutos antes del ensayo. Cada dispersión se agitó a mano e inmediatamente después de esto se extrajo una muestra de 40 \mul de la dispersión con una micropipeta para ponerla en el fluido de disolución como se describe anteriormente.
La Fig. 3 muestra velocidades de disolución de las dispersiones D1-D4. Para facilitar la comparación, todas las trazas de disolución se normalizan al mismo valor a 60 minutos. Esta etapa de normalización es necesaria, cuando se compara con perfiles de disolución muy similares, para compensar para pequeñas variaciones en volumen de muestra. El gráfico muestra el porcentaje normalizado de celecoxib disuelto como función del tiempo.
En general, la dispersión comparativa D1 se disolvió mucho más lentamente que las dispersiones D2, D3 y D4 de la presente invención, todas las cuales se disolvieron a velocidades sustancialmente similares. Este resultado sugiere que no se obtendrá una ventaja funcional significativa en la velocidad de disolución al triturar partículas de celecoxib hasta un tamaño de partícula medio ponderal de menos de 400 nm en comparación con un tamaño de partícula medio ponderal en el intervalo entre 450 y 1000 nm. Todas las dispersiones nanoparticuladas muestran una ventaja significativa en la velocidad de disolución en comparación con la dispersión de celecoxib micronizada.
Ejemplo 4
Se evaluaron las propiedades farmacocinéticas de las dispersiones de celecoxib D1-D4 preparadas como en el Ejemplo 1 en un estudio en perro in vivo.
A ocho perros beagle macho se les dio una dosis de 10 mg/kg de cada una de las cuatro dispersiones de celecoxib D1-D4. Se recogió sangre venosa antes de la dosis, y a 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 5, 8, y 24 horas después de la dosis. Se separó el plasma de la sangre mediante centrifugación y se determinó la concentración de fármaco en plasma mediante cromatografía líquida de alta resolución. Los datos farmacocinéticos resultantes se muestran en la Tabla 2.
TABLA 2 Parámetros farmacocinéticos de dispersiones de celecoxib D1-D4
8
Los valores de T_{max}, C_{max} y AUC (biodisponibilidad total) de las dispersiones D3 (intervalo de tamaño de partícula objetivo 0,5-0,9 \mum) y D4 (intervalo de tamaño de partícula objetivo 0,2-0,4 \mum) fueron muy similares. La dispersión D2 (intervalo de tamaño de partícula objetivo 1-3 \mum) mostró unos valores de T_{max} ligeramente mayores y de C_{max} y AUC moderadamente inferiores que las dispersiones D4 y D3. T_{max} de la dispersión D1 fue mucho mayor y C_{max} y AUC fueron bastante inferiores a los de las dispersiones D2, D3 y D4.
Estos resultados sugieren que cuando se desea un comienzo rápido del efecto terapéutico, se obtendrá una buena biodisponibilidad con celecoxib triturado hasta un intervalo del tamaño de partícula objetivo de 0,5-0,9 \mum y un tamaño de partícula D_{50} según se determina mediante difracción Fraunhofer (Fig. 1) de aproximadamente 0,9 \mum. No se obtiene ninguna ventaja significativa al gastar tiempo y energía adicionales para triturar partículas de celecoxib hasta un intervalo de tamaño de partícula objetivo de 0,2-0,4 \mum.

Claims (12)

1. Una composición farmacéutica que comprende una o más unidades de dosis administrables por vía oral, comprendiendo cada una, en una cantidad terapéuticamente efectiva,
a) un fármaco inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 de fórmula (VI):
9
en la que R^{3} es un grupo metilo o amino;
en la que R^{4} es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} o alcoxi;
en la que X es N o CR^{5} donde R^{5} es hidrógeno o halógeno, y
en la que Y y Z son independientemente átomos de carbono o nitrógeno que definen átomos adyacentes de un anillo de cinco a seis miembros que no está sustituido o que está sustituido en una o más posiciones con grupos oxo, halo, metilo o halometilo o,
b) un fármaco inhibidor selectivo de ciclooxigenosa-2 escogido entre 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-metilsulfonil)-fenil]-2-ciclopenten-1-ona, y ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, en la que el fármaco a) o b) se presenta en partículas sólidas que tienen un tamaño de partícula medio ponderal entre 500 nm y 900 nm.
2. La composición de la reivindicación 1 que comprende de 10 mg a 1000 mg de dicho fármaco inhibidor selectivo de ciclooxigenosa-2 en cada unidad de dosis.
3. La composición de la reivindicación 1 en la que las unidades de dosis están en forma de artículos sólidos discretos.
4. La composición de la reivindicación 3 en la que los artículos sólidos son comprimidos o cápsulas.
5. La composición de la reivindicación 1 que está en la forma de una masa fluida homogénea a partir de la cual las unidades de dosis individuales se pueden retirar mensuradamente.
6. La composición de la reivindicación 5 en la que la masa fluida homogénea es una suspensión líquida.
7. La composición de la reivindicación 1 en la que el anillo de cinco a seis miembros se selecciona entre anillos de ciclopentenona, furanona, metilpirazol, isoxazol y piridina sustituidos en no más de una posición.
8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la que el fármaco inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 se selecciona entre celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, 5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil) piridina, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1-ona y ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico.
9. La composición de la reivindicación 8 en la que el fármaco inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 es celecoxib.
10. La composición de la reivindicación 9 que comprende entre 10 y 1000 mg de celecoxib en cada unidad de dosis.
11. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de un medicamento para tratar una dolencia médica que es inflamación, dolor o fiebre, mediante la administración por vía oral de una o más unidades de dosis de una composición entre una y aproximadamente seis veces al día.
12. Uso de una composición de la reivindicación 11 en la que la dolencia médica es dolor agudo.
ES00980850T 1999-12-08 2000-12-06 Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa-2 ue tiene un efecto terapeutico rapido. Expired - Lifetime ES2236007T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16985699P 1999-12-08 1999-12-08
US169856P 1999-12-08
PCT/US2000/032434 WO2001041760A2 (en) 1999-12-08 2000-12-06 Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2236007T3 true ES2236007T3 (es) 2005-07-16

Family

ID=46125549

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00980850T Expired - Lifetime ES2236007T3 (es) 1999-12-08 2000-12-06 Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa-2 ue tiene un efecto terapeutico rapido.

Country Status (26)

Country Link
US (3) US7172769B2 (es)
EP (2) EP1525883A1 (es)
JP (1) JP2003523954A (es)
KR (1) KR100793668B1 (es)
AT (1) ATE283048T1 (es)
AU (1) AU784490B2 (es)
BR (1) BR0008060A (es)
CA (1) CA2362815A1 (es)
CO (1) CO5261556A1 (es)
CZ (1) CZ20013162A3 (es)
DE (1) DE60016191T2 (es)
DK (1) DK1175214T3 (es)
EA (1) EA008242B1 (es)
ES (1) ES2236007T3 (es)
HU (1) HUP0201463A3 (es)
IL (2) IL144760A0 (es)
MX (1) MXPA01008058A (es)
NO (1) NO20013859L (es)
NZ (1) NZ513960A (es)
PE (1) PE20010921A1 (es)
PL (1) PL351944A1 (es)
PT (1) PT1175214E (es)
SK (1) SK12672001A3 (es)
TW (1) TWI255180B (es)
WO (1) WO2001041760A2 (es)
ZA (1) ZA200107148B (es)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030040790A1 (en) * 1998-04-15 2003-02-27 Furst Joseph G. Stent coating
US20020099438A1 (en) 1998-04-15 2002-07-25 Furst Joseph G. Irradiated stent coating
US8070796B2 (en) 1998-07-27 2011-12-06 Icon Interventional Systems, Inc. Thrombosis inhibiting graft
US7967855B2 (en) * 1998-07-27 2011-06-28 Icon Interventional Systems, Inc. Coated medical device
US20040097549A1 (en) * 1999-03-10 2004-05-20 Pharmacia Corporation Method and composition for administering a cyclooxygenase-2 inhibitor
WO2001078724A1 (en) * 2000-04-18 2001-10-25 Pharmacia Corporation Rapid-onset formulation of a selective cyclooxigenase-2
US20040156872A1 (en) * 2000-05-18 2004-08-12 Elan Pharma International Ltd. Novel nimesulide compositions
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
DK1443912T3 (da) * 2001-10-12 2008-01-21 Elan Pharma Int Ltd Sammensætninger med en kombination af umiddelbare og kontrollerede frisætningsegenskaber
US8740973B2 (en) * 2001-10-26 2014-06-03 Icon Medical Corp. Polymer biodegradable medical device
MXPA04004290A (es) * 2001-11-07 2004-08-11 Pharmacia Corp Composiciones de valdecoxib que se disgregan intraoralmente preparadas mediante un procedimiento de granulacion en lecho fluido.
US20030224006A1 (en) 2002-03-01 2003-12-04 Zaworotko Michael J. Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
WO2004026235A2 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US20050025791A1 (en) * 2002-06-21 2005-02-03 Julius Remenar Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
GB0206200D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
US20040038303A1 (en) * 2002-04-08 2004-02-26 Unger Gretchen M. Biologic modulations with nanoparticles
GB0209257D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
MXPA04011323A (es) * 2002-05-13 2005-02-14 Pharmacia Corp Compuestos de celecoxib amorfo estable y su proceso de obtencion.
US8016881B2 (en) * 2002-07-31 2011-09-13 Icon Interventional Systems, Inc. Sutures and surgical staples for anastamoses, wound closures, and surgical closures
EP1546128B1 (en) 2002-08-19 2006-05-03 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives as selective cox-2 inhibitors
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
GB0227443D0 (en) * 2002-11-25 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
US20040156894A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-12 Grother Leon Paul Use of edible acids in fast-dispersing pharmaceutical solid dosage forms
US20050070543A1 (en) * 2003-07-11 2005-03-31 Pharmacia Corporation Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ACE inhibitor for the treatment of central nervous system damage
TR200301552A1 (tr) * 2003-09-18 2005-10-21 Nobel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A. Ş. Rofekoksib' in yeni oral farmakolojik formülasyonları.
EP1684725A1 (en) * 2003-10-31 2006-08-02 Elan Pharma International Limited Novel nimesulide compositions
US7211108B2 (en) * 2004-01-23 2007-05-01 Icon Medical Corp. Vascular grafts with amphiphilic block copolymer coatings
EP1814914A2 (en) * 2004-10-29 2007-08-08 The Regents of the University of Colorado Antibodies that bind urokinase-type plasminogen activator and epitopes therefor
US20060201601A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-14 Icon Interventional Systems, Inc. Flexible markers
US7540995B2 (en) * 2005-03-03 2009-06-02 Icon Medical Corp. Process for forming an improved metal alloy stent
US20060264914A1 (en) * 2005-03-03 2006-11-23 Icon Medical Corp. Metal alloys for medical devices
WO2006110197A2 (en) * 2005-03-03 2006-10-19 Icon Medical Corp. Polymer biodegradable medical device
US8323333B2 (en) * 2005-03-03 2012-12-04 Icon Medical Corp. Fragile structure protective coating
AU2006221046B2 (en) * 2005-03-03 2012-02-02 Icon Medical Corp. Improved metal alloys for medical device
US9107899B2 (en) 2005-03-03 2015-08-18 Icon Medical Corporation Metal alloys for medical devices
EP2004203A4 (en) * 2006-03-28 2010-03-31 Javelin Pharmaceuticals Inc FORMULATIONS OF DICLOFENAC AND CYCLODEXTRIN BETA WITH LOW DOSAGE
WO2008008291A2 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Icon Medical Corp. Stent
US7495024B2 (en) 2006-08-07 2009-02-24 Via Pharmaceuticals, Inc. Phenylalkyl N-hydroxyureas for combating atherosclerotic plaque
US20100062073A1 (en) * 2006-11-29 2010-03-11 Ronald Arthur Beyerinck Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles comprising enteric polymers casein
WO2008135829A2 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising cox-2 inhibitors and a non-ionizable polymer
EP2240162A4 (en) * 2007-12-06 2013-10-09 Bend Res Inc NANOTE PARTICLES WITH A NON-IONIZABLE POLYMER AND AN AMIN-FUNCTIONALIZED METHACRYLATE COPOLYMER
KR100922519B1 (ko) 2008-11-12 2009-10-20 대원제약주식회사 펠루비프로펜을 함유하는 용출률 및 안정성이 개선된 경구투여용 약제학적 제제
WO2010150144A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Wockhardt Research Centre Low dose pharmaceutical compositions of celecoxib
US8398916B2 (en) 2010-03-04 2013-03-19 Icon Medical Corp. Method for forming a tubular medical device
KR101237646B1 (ko) * 2010-12-09 2013-03-04 주식회사 드림파마 생체이용률이 개선된 셀레콕시브 함유 고체 분산체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조방법
CN102952117B (zh) * 2011-08-25 2014-11-26 青岛欧博方医药科技有限公司 咪唑衍生物的制备方法
KR20140100170A (ko) * 2013-02-05 2014-08-14 에스케이케미칼주식회사 셀레콕시브 경구투여용 조성물
PL2964199T3 (pl) 2013-03-04 2021-01-25 Besins Healthcare Luxembourg Sarl Suche kompozycje farmaceutyczne zawierające nanocząstki środka aktywnego związane z cząstkami nośnika
US9517234B2 (en) 2013-03-15 2016-12-13 Cba Pharma, Inc. Tetrandrine family pharmaceutical formulations and method
KR101446601B1 (ko) * 2014-01-29 2014-10-07 크리스탈지노믹스(주) 5-(4-(아미노설포닐)페닐)-2,2-디메틸-4-(3-플루오로페닐)-3(2h)-퓨라논을 포함하는 약학적 조성물 및 캡슐 제형
WO2015199816A1 (en) 2014-06-24 2015-12-30 Icon Medical Corp. Improved metal alloys for medical devices
CN107072963B (zh) 2014-09-03 2020-07-07 吉倪塞思公司 治疗性纳米粒子和相关的组合物、方法和系统
WO2016191744A1 (en) * 2015-05-28 2016-12-01 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Oral composition of celecoxib for treatment of pain
HUP1500618A2 (en) 2015-12-16 2017-06-28 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Complexes of celecoxib and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
US11766506B2 (en) 2016-03-04 2023-09-26 Mirus Llc Stent device for spinal fusion
JP2020510625A (ja) 2016-12-14 2020-04-09 ナンジェネックス ナノテクノロジー インコーポレーテッドＮａｎｇｅｎｅｘ Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ セレコキシブを含有する医薬組成物

Family Cites Families (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
FR2634376B1 (fr) * 1988-07-21 1992-04-17 Farmalyoc Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules, ainsi que sa preparation
IT1227626B (it) * 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
US5298202A (en) * 1989-07-28 1994-03-29 W. R. Grace & Co.-Conn. Double bubble process for making strong, thin film
US5616458A (en) * 1990-03-14 1997-04-01 Board Of Regents, University Of Tx System Tripterygium wilfordii hook F extracts and components, and uses thereof
IT1243390B (it) * 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5552160A (en) * 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
NZ248813A (en) * 1992-11-25 1995-06-27 Eastman Kodak Co Polymeric grinding media used in grinding pharmaceutical substances
US5298262A (en) * 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5346702A (en) * 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5302401A (en) * 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5340564A (en) * 1992-12-10 1994-08-23 Sterling Winthrop Inc. Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5604260A (en) * 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5336507A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5429824A (en) * 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) * 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5543297A (en) * 1992-12-22 1996-08-06 Merck Frosst Canada, Inc. Human cyclooxygenase-2 cDNA and assays for evaluating cyclooxygenase-2 activity
JPH08507787A (ja) * 1993-03-15 1996-08-20 マリンクロット・メディカル・インコーポレイテッド 放射線撮影イメージング剤に有用なヘテロ環基部を有する窒素−硫黄配位子類
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5436265A (en) * 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5593992A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5353459A (en) * 1993-09-01 1994-10-11 Nike, Inc. Method for inflating a bladder
US5344991A (en) * 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5434178A (en) * 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5401765A (en) * 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
DE69422306T4 (de) * 1993-11-30 2000-09-07 G.D. Searle & Co., Chicago Substituierte pyrazolyl-benzolsulfonamide zur behandlung von entzündungen
US5475018A (en) 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5393790A (en) * 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
WO1995030652A1 (en) * 1994-05-04 1995-11-16 G.D. Searle & Co. Substituted spirodienes for the treatment of inflammation
US5418254A (en) * 1994-05-04 1995-05-23 G. D. Searle & Co. Substituted cyclopentadienyl compounds for the treatment of inflammation
US5587143A (en) 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5486534A (en) * 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
WO1996003392A1 (en) * 1994-07-27 1996-02-08 G.D. Searle & Co. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) * 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5420343A (en) * 1994-08-31 1995-05-30 G. D. Searle & Co. Derivatives of aromatic cyclic alkylethers
US5585504A (en) 1994-09-16 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge
US5696143A (en) 1994-09-20 1997-12-09 Talley; John J. Benz G! indazolyl derivatives for the treatment of inflammation
US5547975A (en) * 1994-09-20 1996-08-20 Talley; John J. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
JPH10507765A (ja) 1994-10-27 1998-07-28 メルク フロスト カナダ インコーポレーテツド シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤として有用なスチルベン誘導体
US5739166A (en) * 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
JP3181190B2 (ja) * 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
US5585108A (en) 1994-12-30 1996-12-17 Nanosystems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5662883A (en) * 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5665331A (en) * 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5560932A (en) * 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5552422A (en) * 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5569448A (en) * 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5571536A (en) 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5560931A (en) * 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5503723A (en) * 1995-02-08 1996-04-02 Eastman Kodak Company Isolation of ultra small particles
US5622938A (en) * 1995-02-09 1997-04-22 Nano Systems L.L.C. Sugar base surfactant for nanocrystals
US5534270A (en) * 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5518738A (en) * 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5686470A (en) 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5591456A (en) * 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5596008A (en) * 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
RU2200158C2 (ru) * 1995-02-13 2003-03-10 Джи.Ди.Сирл энд Ко. Замещенные изоксазолы, фармацевтические композиции на их основе и способ подавления воспалений
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5580579A (en) 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
US5718919A (en) * 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
US5747001A (en) * 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
US5565188A (en) * 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US5510368A (en) * 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
US5639780A (en) * 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5604253A (en) * 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
NZ308875A (en) * 1995-05-25 1999-08-30 Searle & Co Method of preparing 3-haloalkyl-1h-pyrazoles
US5643933A (en) * 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
IL118544A (en) * 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
US5739143A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
GB9514518D0 (en) * 1995-07-15 1995-09-13 Sod Conseils Rech Applic Guanidine salt inhibitors of NO synthase and cyclooxygenase
JPH0977664A (ja) * 1995-09-13 1997-03-25 Yakult Honsha Co Ltd シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
US6020343A (en) * 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6057319A (en) * 1995-10-30 2000-05-02 Merck Frosst Canada & Co. 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
TR199801361T2 (xx) * 1996-01-11 1998-10-21 Smithkline Beecham Corporation Yeni ikameli imidazol bile�imleri.
US6046208A (en) * 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
ZA97175B (en) * 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
US5789413A (en) * 1996-02-01 1998-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
GB9607503D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Merck Frosst Canada Inc Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5807873A (en) * 1996-04-04 1998-09-15 Laboratories Upsa Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics
IL125849A (en) * 1996-04-12 2003-10-31 Searle & Co Substituted benzenesulfonamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US5922742A (en) * 1996-04-23 1999-07-13 Merck Frosst Canada Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5883267A (en) * 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US5741798A (en) * 1996-06-03 1998-04-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents
US5677318A (en) * 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
US5861419A (en) 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5776967A (en) * 1996-07-26 1998-07-07 American Home Products Corporation Pyranoindole inhibitors of COX--2
FR2751964B1 (fr) 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylene carbocycliques, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
FR2751966B1 (fr) * 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 1,2-diarylindoles, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5830911A (en) 1996-08-14 1998-11-03 American Home Products Corporation Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2
FR2753449B1 (fr) 1996-09-13 1998-12-04 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5681842A (en) * 1996-11-08 1997-10-28 Abbott Laboratories Prostaglandin synthase-2 inhibitors
US5869524A (en) * 1996-11-12 1999-02-09 American Home Products Corporation Indene inhibitors of COX-2
US6096753A (en) * 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
DE69725171T2 (de) * 1996-12-10 2004-07-15 G.D. Searle & Co., Chicago Substituierte pyrrolylverbindungen zur behandlung von entzündungen
US5929076A (en) * 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US5783597A (en) * 1997-03-04 1998-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use
EP0863134A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US6071954A (en) * 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6046217A (en) * 1997-09-12 2000-04-04 Merck Frosst Canada & Co. 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6040450A (en) * 1997-09-25 2000-03-21 Merck & Co., Inc. Process for making diaryl pyridines useful as cox-2-inhibitors
FR2769311B1 (fr) * 1997-10-07 1999-12-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US6020347A (en) * 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
FR2771412B1 (fr) * 1997-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU227627B1 (en) * 1998-04-24 2011-10-28 Merck Sharp & Dohme Process for synthesizing pyridine derivatives as cox-2 inhibitors and the intermediates
WO1999059583A1 (en) * 1998-05-18 1999-11-25 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing chronic nonbacterial prostatitis and prostatodynia
US6077869A (en) * 1998-10-29 2000-06-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aryl phenylhydrazides as selective COX-2 inhibitors for treatment of inflammation
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
WO2000053149A2 (en) * 1999-03-10 2000-09-14 G.D. Searle & Co. Method and composition for administering a cyclooxygenase-2 inhibitor
US6077868A (en) * 1999-07-20 2000-06-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Selective inhibition of cyclooxygenase-2
US6083969A (en) * 1999-10-20 2000-07-04 Ortho-Mcneil Pharaceutical, Inc. 1,3- and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiinflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
CO5261556A1 (es) 2003-03-31
BR0008060A (pt) 2002-02-05
DE60016191T2 (de) 2005-12-22
CZ20013162A3 (cs) 2002-06-12
HUP0201463A2 (hu) 2004-05-28
US7172769B2 (en) 2007-02-06
WO2001041760A3 (en) 2001-11-08
US20030064098A1 (en) 2003-04-03
KR20020045582A (ko) 2002-06-19
US20020142045A1 (en) 2002-10-03
NO20013859D0 (no) 2001-08-08
ZA200107148B (en) 2002-11-29
WO2001041760A8 (en) 2002-10-17
MXPA01008058A (es) 2004-04-05
US20040265382A1 (en) 2004-12-30
WO2001041760A9 (en) 2002-05-23
EA008242B1 (ru) 2007-04-27
IL144760A (en) 2007-02-11
PT1175214E (pt) 2005-04-29
NO20013859L (no) 2001-10-08
IL144760A0 (en) 2002-06-30
KR100793668B1 (ko) 2008-01-10
NZ513960A (en) 2004-02-27
HUP0201463A3 (en) 2004-06-28
AU784490B2 (en) 2006-04-13
PE20010921A1 (es) 2001-09-10
JP2003523954A (ja) 2003-08-12
EP1175214B1 (en) 2004-11-24
EP1175214A2 (en) 2002-01-30
TWI255180B (en) 2006-05-21
CA2362815A1 (en) 2001-06-14
EP1525883A1 (en) 2005-04-27
AU1805901A (en) 2001-06-18
WO2001041760A2 (en) 2001-06-14
SK12672001A3 (sk) 2002-04-04
DE60016191D1 (de) 2004-12-30
DK1175214T3 (da) 2006-07-17
ATE283048T1 (de) 2004-12-15
PL351944A1 (en) 2003-07-14
EA200100870A1 (ru) 2002-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2236007T3 (es) Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa-2 ue tiene un efecto terapeutico rapido.
AU777402B2 (en) Valdecoxib compositions
ES2299441T3 (es) Forma en estado solido de celecoxib con biodisponibilidad potenciada.
KR100717570B1 (ko) 치료 효과를 신속하게 개시하는 시클로옥시게나제-2저해제 조성물
EP1355631B1 (en) Oral fast-melt formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
JP2003516353A5 (es)
CA2419592A1 (en) Rapidly disintegrating oral formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
US20020119193A1 (en) Oral fast-melt formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
AU2001286530A1 (en) Oral fast-melt formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
MXPA04011323A (es) Compuestos de celecoxib amorfo estable y su proceso de obtencion.
MXPA01008055A (es) Composiciones de valdecoxib