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ES2235492T3 - Inhibidores de aspartil proteasa de tipo sulfonamida. - Google Patents

Inhibidores de aspartil proteasa de tipo sulfonamida.

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Publication number
ES2235492T3
ES2235492T3 ES99928769T ES99928769T ES2235492T3 ES 2235492 T3 ES2235492 T3 ES 2235492T3 ES 99928769 T ES99928769 T ES 99928769T ES 99928769 T ES99928769 T ES 99928769T ES 2235492 T3 ES2235492 T3 ES 2235492T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
amino
benzyl
mmol
cyclopentyloxy
furan
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99928769T
Other languages
English (en)
Inventor
Ronald George Glaxo Wellcome Inc. SHERRILL
Michael R. Hale
Andrew Glaxo Wellcome Inc. SPALTENSTEIN
Eric Steven Glaxo Wellcome Inc. FURFINE
Clarence W. III Glaxo Wellcome Inc. ANDREWS
Gregory Thomas Lowen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2235492T3 publication Critical patent/ES2235492T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: A se selecciona entre H; Ht; -R1-Ht; -R1-alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi C1- C4, Ht, -O-Ht, NR2-CO-N (R2)2 o -CO-N(R2)2; -R1-alquenilo C2-C6, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi C1-C4, Ht, -O-Ht, NR2-CO-N(R2)2 o -CO-N(R2)2; o R7; cada R1 se selecciona independientemente entre -C(O)-, -S(O)2, -C(O)-C-(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, NR2-S(O)2-, NR2-C (O)- y NR2-C(O)-C(O).

Description

Inhibidores de aspartil proteasa de tipo sulfonamida.
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a una nueva clase de sulfonamidas que son inhibidores de la aspartil proteasa. En una realización, esta invención se refiere a una nueva clase de inhibidores de la aspartil proteasa de VIH caracterizados por particularidades estructurales y fisicoquímicas específicas. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de esta invención son particularmente adecuados para inhibir la actividad proteasa de VIH-1 y VIH-2 y, por consiguiente, pueden utilizarse ventajosamente como agentes antivirales contra los virus VIH-1 y VIH-2. Esta invención también se refiere al uso de los compuestos de esta invención para la preparación de composiciones farmacéuticas para inhibir la actividad de la aspartil proteasa de VIH y a métodos para seleccionar compuestos con respecto a la actividad
anti-VIH.
Antecedentes de la invención
El virus de la inmunodeficiencia humana ("VIH") es el agente causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA")- - una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmune, particularmente de las células T CD4^{+}, con la concomitante susceptibilidad a infecciones oportunistas - - y su precursor complejo relacionado con el SIDA ("ARC")- - un síndrome caracterizado por síntomas tales como linfadenopatía generalizada persistente, fiebre y pérdida de peso.
Como sucede con otros diversos retrovirus, el VIH codifica la producción de una proteasa que realiza la escisión post-traduccional de polipéptidos precursores en un proceso necesario para la formación de viriones infecciosos (S. Crawford et al., "A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins", J. Virol., 53, p. 899 (1985)). Estos productos génicos incluyen pol, que codifica la ADN polimerasa dependiente de ARN de viriones (transcriptasa inversa), una endonucleasa, proteasa de VIH, y gag, que codifica las proteínas nucleares del virión (H. Toh et al., "Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus", EMBO J., 4, p. 1267 (1985); L.H. Pearl et al., "A Structural Model for the Retroviral Proteases", Nature, pp. 329-351 (1987); M.D. Power et al., "Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus", Science, 231, p. 1567 (1986)).
Varios de los agentes antivirales sintéticos se han diseñado para dirigirse a diversas etapas del ciclo de replicación de VIH. Estos agentes incluyen compuestos que bloquean la unión viral a los Linfocitos T CD4^{+} (por ejemplo, CD4 soluble) y compuestos que interfieren con la replicación viral inhibiendo la transcriptasa inversa viral (por ejemplo, didanosina y zidovudina (AZT)) e inhiben la integración del ADN viral en el ADN celular (M.S. Hirsh y R.T. D'Aqulia, "Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection", New Eng. J. Med., 328, p. 1686 (1993)). Sin embargo, estos agentes que están dirigidos principalmente a las etapas tempranas de la replicación viral, no evitan la producción de viriones infecciosos en células infectadas de forma crónica. Además, la administración de algunos de estos agentes en cantidades eficaces ha conducido a toxicidad celular y a efectos secundarios indeseados, tales como son anemia y supresión de la médula ósea.
Más recientemente, el enfoque del diseño de fármacos antivirales ha llevado a crear compuestos que inhiben la formación de viriones infecciosos, interfiriendo con el procesamiento de precursores de poliproteínas virales. El procesamiento de estas proteínas precursoras requiere la acción de proteasas codificadas por virus que son esenciales para la replicación (Kohl, N.E. et al. "Active HIV Protease is Required for Viral Infectivity" Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, p. 4686 (1988)). El potencial antiviral de la inhibición de la proteasa de VIH se ha demostrado usando inhibidores peptídicos. Sin embargo, estos compuestos peptídicos son moléculas típicamente grandes y complejas que tienden a presentar una biodisponibilidad deficiente y, en general, no son consistentes con la administración oral. Por consiguiente, aún existe la necesidad de compuestos que puedan inhibir eficazmente la acción de proteasas virales, para usarse como agentes para evitar y tratar las infecciones virales crónicas y agudas.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos y sus derivados farmacéuticamente aceptables, que son útiles como inhibidores de la aspartil proteasa, en particular, la aspartil proteasa de VIH. Estos compuestos pueden usarse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos o profilácticos, tales como antivirales, antibióticos, inmunomoduladores o vacunas, para el tratamiento o profilaxis de infecciones virales.
De acuerdo con una realización preferida, los compuestos de esta invención pueden inhibir la replicación viral de VIH en células T CD_{4}^{+} humanas. Estos compuestos son útiles como agentes terapéuticos y profilácticos para tratar o prevenir la infección por VIH-1 y virus relacionados que pueden producir una infección asintomática, complejo relacionado con el SIDA ("ARC"), síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA") o una enfermedad similar del sistema inmunológico.
Es un objeto principal de esta invención proporcionar una nueva clase de sulfonamidas que son inhibidores de la aspartil proteasa y, particularmente, inhibidores de la aspartil proteasa de VIH. Las nuevas sulfonamidas de esta invención son las de fórmula I:
1
en la que:
A se selecciona entre H; Ht; -R^{1}-Ht; -R^{1}-alquilo C_{1}-C_{6} que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, Ht, -O-Ht, NR^{2}-CO-N (R^{2})_{2} o -CO-N(R^{2})_{2;} -R^{1}-alquenilo C_{2}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, Ht, -O-Ht, NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2} o -CO-N(R^{2})_{2}; o R^{7};
cada R^{1} se selecciona independientemente entre -C(O)-, -S(O)_{2}, -C(O)-C-(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)_{2}, NR^{2}-S(O)_{2}-, NR^{2}-C (O)- y NR^{2}-C(O)-C(O)-;
cada Ht se selecciona independientemente entre cicloalquilo C_{3}-C_{7}; cicloalquenilo C_{5}-C_{7}; arilo C_{6}-C_{14}; o un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; donde el arilo o el heterociclo está opcionalmente condensado con Q; y donde cualquier miembro del Ht está opcionalmente sustituido con uno más sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, -OR^{2}, SR^{2}, -R^{2}, N(R^{2})(R^{2}), -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -C(O)-R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, S(O)_{n}-Q, metilendioxi, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R_{2}), halo, -CF_{3}, -NO_{2}, Q, -OQ, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7}, -N(R^{2})(R^{7}) o -N(R^{7})_{2};
cada R^{2} se selecciona independientemente entre H o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con Q o R^{10};
cuando B está presente, es -N(R^{2})-C(R^{3})_{2}-C(O)-;
cada x es independientemente 0 ó 1;
cada R^{3} se selecciona independientemente entre H, Ht, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquenilo C_{5}-C_{6}; donde cualquier miembro de R^{3}, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR^{2}, -C(O)-NH-R^{2}, -S(O)_{n}-N(R^{2})(R^{2}), Ht, -CN, -SR^{2}, -CO_{2}R^{2}, NR^{2}-C(O)-R^{2};
cada n es independientemente 1 o 2;
cuando G está presente, se selecciona entre H, R^{7} o alquilo C_{1}-C_{4} o cuando G es alquilo C_{1}-C_{4}, G y R^{7} se unen entre sí ya sea directamente o a través de un enlazador C_{1}-C_{3} para formar un anillo heterocíclico; o
cuando G no está presente (es decir, cuando x en (G)_{X} es 0), entonces el nitrógeno al que está unido G se enlaza directamente al grupo R^{7} en -OR^{7}, con el desplazamiento concomitante del grupo -ZM del R^{7};
D se selecciona entre Q; alquilo C_{1}-C_{6}, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -OR^{2}, -S-Ht, -R^{3}, -O-Q, o Q; alquenilo C_{2}-C_{4}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OR^{2}, -S-Ht, R^{3}, O-Q o Q; cicloalquilo C_{3}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido o fusionado con Q; o cicloalquenilo C_{5}-C_{6}, que puede estar opcionalmente sustituido o fusionado con Q;
cada Q se selecciona independientemente entre un sistema de anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 3 a 7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}); donde Q está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre oxo, -OR^{2}, -R^{2}, -SO_{2}R^{2}, -SO_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, halo o -CF_{3};
D' se selecciona entre -OR^{10}, -N=R^{10} o -N(R^{10})-R^{1}-R^{3};
E se selecciona entre Ht; -O-Ht; Ht-Ht; -O-R^{3}; -N(R^{2})(R^{3}); alquilo C_{1}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo compuesto por R^{4} o Ht; alquenilo C_{2}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre R^{4} o Ht; carbociclo saturado C_{3}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre R^{4} y Ht; o carbociclo insaturado C_{5}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre R^{4} o Ht;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -OR^{2}, -SOR^{2}, -SO_{2}R^{2}, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-NHR^{2}, C(O)-N(R^{2})_{2}, -C(O)-NR^{2}(OR^{2}), -S(O)_{2}-NHR^{2}, halo, NR^{2}-C(O)-R^{2}, -N(R^{2})_{2} o -CN;
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno,
2
en la que cada M se selecciona independientemente entre H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R^{2})_{4}, alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, -R^{6}; donde de 1 a 4 radicales -CH_{2} de los grupos alquilo o alquenilo, distintos al -CH_{2} que está unido a Z, están opcionalmente sustituidos con un grupo o heteroátomo seleccionado entre O, S, S(O), S(O_{2}) o N(R^{2}); donde cualquier hidrógeno en el alquilo, alquenilo o R^{6} está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre oxo, -OR^{2}, R^{2}, N(R^{2})_{2}, N(R^{2})_{3}, -R^{2}-OH, -CN, CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R_{2}, -C(O)-R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}-R^{6}, N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, CF_{3}, o -NO_{2};
M' es H, alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, o -R^{6};
donde de 1 a 4 radicales -CH_{2} de los grupos alquilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos con un grupo o heteroátomo seleccionado entre O, S, S(O), S(O_{2}) o N(R^{2}); y donde cualquier hidrógeno en el alquilo, alquenilo o R^{6} está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre oxo, -OR^{2}, -R^{2}, N(R^{2})_{2}, N(R^{2})_{3}, -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C (O)-N(R^{2})_{2}, -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R_{2}, -C(O)-R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}^{-}R^{6}, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, CF_{3}, NO_{2};
Z es O, S, N(R^{2})_{2} o cuando M está ausente, H;
Y es P o S;
X es O o S; y
R^{9} es C(R_{2})_{2}, O o N(R^{2}); y donde si Y es S, Z no es S; y
R^{6} es un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 a 6 miembros o un sistema de anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 8 a 10 miembros; donde cualquiera de los sistemas de anillos heterocíclicos contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}); y donde cualquiera de los sistemas de anillos opcionalmente contienen de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquilo C_{1}-C_{4} o -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
R^{10} se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{8}, ''alquenilo C_{2}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{14} o Ht, donde R^{10} contiene opcionalmente hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de R^{3}, -CN, SR^{5}, -SOR^{5}, SOR_{2}R^{5}, -SR-NR^{5}-C(O)R^{6},
-NR^{5}-(SO_{2})R^{5}, -C(O)N(R^{5})_{2}, -C(S)N(R^{5})_{2}, -S(O)_{2}N(R^{5})_{2}, -C(O)R^{6}, -C(S)R^{6}, -N(R^{5})_{2}, -NR^{5}-C(O)R^{5}, -NR^{5}-C(O)OR^{5}, -NR^{5}-C(O)N(R^{5})_{2}, -NR^{5}-C(S)R^{5}, -NR^{5}-C(S)OR^{5}, -NR^{5}-C(S)N(R^{5})_{2}, -NR^{5}-C[=N(R^{5})]-N(R^{5})_{2}, -NH-C[=N-NO_{2}]-NH_{2}, -NH-C[=N-NO_{2}]-OR^{5}, -N(R^{8})_{2}-C(O)R^{6}, -OC(O)R^{5})_{2}, -OC(O)N(R^{5})_{2}, -OC(S)N(R^{5})_{2}, donde cualquiera de los grupos -CH_{2} de las cadenas de alquilo o alquenilo de R^{10} puede opcionalmente reemplazarse por O, S, SO, SO_{2}, C(O) o NR^{5}; donde cada R^{5} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o Ht, donde cada R^{5}, excepto el hidrógeno, está opcionalmente sustituido con -CF3, -PO_{3}R_{3}, azido o halo;
Es también un objeto de esta invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden las sulfonamidas de la fórmula I y los métodos para su uso como inhibidores de aspartil proteasa de VIH.
Descripción detallada de la invención
Para que la invención descrita en este documento se entienda de manera más completa, se establece la siguiente descripción detallada. En la descripción, se utilizan los siguientes términos:
A menos que se establezca explícitamente lo contrario, los términos "-SO_{2}-" y "-S(O)_{2}" como se usan en este documento se refieren a sulfona o un derivado de sulfona (es decir, ambos grupos añadidos unidos al S) y no a un éster sulfinato.
Para los compuestos de fórmula I e intermedios de estos, la estequiometría de OR^{7} está definida con relación a D en el átomo de carbono adyacente, cuando la molécula se dibuja en una representación de zigzag extendida (tal como aquellos dibujados para los compuestos de la fórmula I). Si tanto OR^{7} como D residen en el mismo lado del plano definido por la cadena principal extendida del compuesto, la estereoquímica del átomo de carbono que produce el OR^{7} se denominará "syn". Si -OR^{7} y D residen en lados opuestos de ese plano, la estequiometría de OR^{7} se denominará "anti".
El término "alquilo", solo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a un radical de hidrocarburo alifático, saturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene el número de átomos de carbono especificado, preferiblemente de 1 a 10 y, más preferiblemente, de 1 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen, aunque sin limitación: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo, isoamilo y n-hexilo.
El término "alquenilo" solo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a radicales de hidrocarburo alifático, mono o poliinsaturados de cadena lineal o ramificada, que contienen el número de átomos de carbono especificado o bien, cuando no se especifica el número, tienen preferiblemente entre aproximadamente 2 y 18 átomos de carbono y, más preferiblemente, entre 2 y 8 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen aunque sin limitación: etenilo, propenilo, isopropenilo, 1,4-butadienilo y pentenilo.
El término "alcoxi" se refiere a un radical alquiléter, donde el término "alquilo" es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de radicales adecuados de alquiléter incluyen, aunque sin limitación: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, butoxi secundario y terc-butoxi.
El término "arilo" solo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a un radical aromático carbocíclico (por ejemplo, fenilo o naftilo) que contiene el número especificado de átomos de carbono, preferiblemente entre 6 y 14 y, más preferiblemente entre 6 y 10, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi C_{1}-C_{6}, (por ejemplo metoxi), nitro, halógeno, (por ejemplo, cloro), amino, carboxilato e hidroxi. Los ejemplos radicales arilo incluyen, aunque sin limitación, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, azulenilo, fluorenilo y antracenilo.
El término "heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico estable de 3 a 7 miembros o a un anillo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros el cual está saturado o insaturado y que puede estar opcionalmente benzocondensado si es monocíclico. Cada heterociclo está compuesto por uno o más átomos de carbono y por uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en este documento, los términos "heteroátomos de nitrógeno y azufre" incluyen cualquier forma de nitrógeno y azufre y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. Un radical heterociclilo puede estar unido a cualquier carbono heterocíclico o a un heteroátomo que de como resultado la creación de una estructura estable. Los heterociclos preferidos incluyen heterociclos monocíclicos de 5 a 7 miembros y heterociclos bicíclicos de 8 a 10 miembros. Los ejemplos de estos grupos incluyen: imidazolilo, imidazolinoilo, imidazolidinilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, indazolilo, indazolinolilo, perhidropiridazilo, piridazilo, piridilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazinilo, quinoxolilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, furilo, tienilo, triazolilo, tiazolilo, carbolinilo, tetrazolilo, tiazolidinilo, benzofuranoilo, tiamorfolinilsulfona, oxazolilo, benzoxazolilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, furazanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tiazolilo, tiadiazoilo, dioxolilo, dioxinilo, oxatiolilo, benzodioxolilo, ditiolilo, tiofenilo, tetrahidrotiofenilo, sulfalanilo, dioxanilo, dioxolanilo, tetrahidrofurodihidrofuranilo, tetrahidropiranodihidrofuranilo, dihidropiranilo, tetrahidrofurofuranilo y tetrahidropiranofuranilo.
El término "cantidad farmacéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz para tratar una infección viral, por ejemplo la infección por VIH, en un paciente, tanto como monoterapia como en combinación con otros agentes. El término "tratar" como se usa en este documento se refiere a la mitigación de los síntomas de un trastorno particular o a la mejora de una medición valorable asociada con un trastorno particular. El término "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz en la prevención de la infección viral, por ejemplo infección por VIH, en un paciente. Como se usa en este documento, el término "paciente" se refiere a un mamífero, incluyendo seres humanos.
Los términos "proteasa de VIH" y "aspartil proteasa de VIH" se usan indistintamente y se refieren a la aspartil proteasa codificada por el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 o 2. En una realización preferida de esta invención, estos términos se refieren a la aspartil proteasa del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1.
El término "tiocarbamatos" se refiere a compuestos que contienen el grupo funcional N-SO_{2}-O.
Las combinaciones de los sustituyentes y las variables previstas en esta invención son solo aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables. El término "estable", como se usa en este documento, se refiere a compuestos que poseen suficiente estabilidad para permitir la fabricación y la administración a un mamífero mediante los métodos conocidos en la técnica. Típicamente, tales compuestos son estables a una temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
Esta invención también contempla la cuaternización de cualquiera de los grupos básicos que contienen nitrógeno de los compuestos descritos en este documento. El nitrógeno básico puede cuaternizarse con cualquiera de los agentes conocidos por los especialistas habituales en la técnica que incluyen, por ejemplo, haluros de alquilo inferior, tales como metilo, etilo, propilo y cloruros, bromuros y yoduros de butilo; sulfatos de dialquilo que incluyen sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como decilo, laurilo, miristilo y cloruros, bromuros y yoduros de estearilo; y haluros de aralquilo que incluyen bromuros de bencilo y fenetilo. Se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o aceite mediante tal cuaternización.
Las sulfonamidas novedosas de esta invención son las de fórmula I:
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3 
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en la que:
A se selecciona entre H; Ht; -R^{1}-Ht; -R^{1}-alquilo C_{1}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4},Ht, -O-Ht, NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2} o -CO-N(R^{2})_{2}; -R^{1}-alquenilo C_{2}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, Ht, -O-Ht, NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2} o -CO-N(R^{2})_{2;} o R^{7};
cada R^{1} se selecciona independientemente entre C(O)-, -S(O)_{2}, -C(O)-C-(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)_{2}, NR^{2}-S(O)_{2}-, NR^{2}-C(O)- y NR^{2}-C(O)-C(O)-;
cada Ht se selecciona independientemente entre cicloalquilo C_{3}-C_{7}; cicloalquenilo C_{5}-C_{7}; arilo C_{6}-C_{14}; o un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; donde el arilo o el heterociclo está opcionalmente condensado con Q; y donde cualquier miembro del Ht está opcionalmente sustituido con uno más sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, -OR^{2}, SR^{2}, -R^{2}, N(R^{2})(R^{2}), -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -C(O)-R^{2}, -S(O)_{n}-R ^{2}, -OCF_{3}, S(O)_{n}-Q, metilendioxi, -N (R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, -NO_{2}, Q, -OQ, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7}, -N (R^{2})(R^{7}) o -N(R^{7})_{2};
cada R^{2} se selecciona independientemente entre H o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con Q o R^{10};
cuando B está presente, es -N(R^{2})-C (R^{3})_{2}-C(O)-;
cada x es independientemente 0 ó 1;
cada R^{3} se selecciona independientemente entre H, Ht, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquenilo C_{5}-C_{6}; donde cualquier miembro de R^{3}, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR^{2}, -C(O)-NH-R^{2}, -S(O)_{n}-N(R^{2})(R^{2}), Ht, -CN, -SR^{2}, -CO_{2}R^{2}, NR^{2}-C(O)-R^{2};
cada n es independientemente 1 o 2;
cuando G está presente, se selecciona entre H, R^{7} o alquilo C_{1}-C_{4} o cuando G es alquilo C_{1}-C_{4}, G y R^{7} se unen entre sí ya sea directamente o a través de un enlazador C_{1}-C_{3} para formar un anillo heterocíclico; o
cuando G no está presente (es decir, cuando x en (G)_{x} es 0), entonces el nitrógeno al que está unido G se enlaza directamente al grupo R^{7} en -OR^{7}, con el desplazamiento concomitante del grupo -ZM del R^{7};
D se selecciona entre Q; alquilo C_{1}-C_{6}, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -OR^{2}, -S-Ht, -R^{3}, -O-Q, o Q; alquenilo C_{2}-C_{4}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OR^{2}, -S-Ht, R^{3}, O-Q o Q; cicloalquilo C_{3}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido o fusionado con Q; o cicloalquenilo C_{5}-C_{6}, que puede estar opcionalmente sustituido o fusionado con Q;
cada Q se selecciona independientemente entre un sistema de anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 3 a 7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N, S, S(O)_{n}, o N(R^{2}); donde Q está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre oxo, -OR^{2}, -R^{2}, -SO_{2}R^{2}, -SO_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, halo o -CF_{3};
D' se selecciona entre -OR^{10}, -N=R^{10} o -N(R^{10})-R^{1}-R^{3};
E se selecciona entre Ht; -O-Ht; Ht-Ht; -O-R^{3}; -N(R^{2})(R^{3}); alquilo C_{1}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo compuesto por R^{4} o Ht; alquenilo C_{2-}C_{6}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre R^{4} o Ht; carbociclo saturado C_{3}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre R^{4} y Ht; o carbociclo insaturado C_{5}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre R^{4} o Ht;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -OR^{2}, -SOR^{2}, -SO_{2}R^{2}, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-NHR^{2}, C(O)-N(R^{2})_{2}, -C(O)-NR^{2}(OR^{2}), -S(O)_{2}-NHR^{2}, halo, NR^{2}-C(O)-R^{2}, -N(R^{2})_{2} o -CN;
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno,
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en la que cada M se selecciona independientemente entre H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R^{2})_{4}, alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, -R^{6}; donde de 1 a 4 radicales -CH_{2} de los grupos alquilo o alquenilo, distintos al -CH_{2} que está unido a Z, están opcionalmente sustituidos con un grupo o heteroátomo seleccionado entre O, S, S(O), S(O_{2}) o N(R^{2}); y donde cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R^{6} está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre oxo, -OR^{2}, -R^{2}, N(R^{2})_{2}, N(R^{2})_{3}, -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, ^{-}S (O)_{2}-N(R^{2})_{2}, ^{-}N(R^{2})-C(O)-R_{2}, -C(O)-R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}^{-}R^{6}, N(R^{2})^{-}S(O)_{2}(R^{2}), halo, CF_{3}, o -NO_{2};
M' es H, alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; donde de 1 a 4 radicales -CH_{2} de los grupos alquilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos con un grupo o heteroátomo seleccionado entre O, S, S(O), S(O_{2}) o N(R^{2}); y donde cualquier hidrógeno en el alquilo, alquenilo o R^{6} está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre oxo, -OR^{2}, -R^{2}, N(R^{2})_{2}, N(R^{2})_{3}, -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N (R^{2})_{2}, -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R_{2}, -C(O)-R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}-R^{6}, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, CF_{3}, o NO_{2};
Z es O, S, N(R^{2})_{2} o cuando M está ausente, H;
Y es P o S;
X es 0 o S; y
R^{9} es C(R^{2})_{2}, O o N(R^{2}); y donde si Y es S, Z no es S; y
R^{6} es un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 a 6 miembros o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 8 a 10 miembros; donde cualquiera de los sistemas de anillos heterocíclicos contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N, S, S(O)_{n}
o N(R^{2}); y donde cualquiera de los sistemas de anillos opcionalmente contienen de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquilo C_{1}-C_{4} o -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{4}.
R^{10} se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{14} o Ht, donde R^{10} contiene opcionalmente hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de -R^{3}, -CN, -SR^{5}, -SOR^{5}, SOR_{2}R^{5}, -SR-NR^{5}, -SR-NR^{5}-C(O)R^{6}, -NR^{5}-(SO_{2})R^{5}, -C(O)N(R^{5})_{2}, -C(S)N(R^{5})_{2}, -S(O)_{2}N(R^{5})_{2}, -C(O)R^{6}, -C(S)R^{6}, -N(R^{5})_{2}, -NR^{5}-C(O)R^{5}, -NR^{5}-C(O)OR^{5}, -NR^{5}-C(O)N(R^{5})_{2}, -NR^{5}-C(S)^{5}, -NR^{5}-C(S)OR^{5}, -NR^{5}-C(S)N(R^{5})_{2}, -NR^{5}-[=N(R^{5})]-N(R^{5})_{2}, -NH-C[=N-NO_{2}]-NH_{2},
-NH-C[=N-NO_{2}]-OR^{5}, -N(R^{8})_{2}-C(O)R^{6}, -OC(O)R^{5})_{2}, -OC(O)N(R^{5})_{2}, -OC(S)N(R^{5})_{2}, donde cualquiera de los grupos -CH_{2} de las cadenas de alquilo o alquenilo de R^{10} puede opcionalmente reemplazarse por O, S, SO, SO_{2}, C(O) o NR^{5};
donde cada R^{5} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o Ht, donde cada R^{5}, excepto el hidrógeno, está opcionalmente sustituido con -CF3, -PO_{3}R_{3}, azido o halo;
Preferiblemente, al menos un R^{7} se selecciona entre:
5
Los especialistas en la técnica entenderán que el componente M o M' en las fórmulas mostradas en este documento tendrán tanto una asociación covalente, covalente/zwitteriónica o iónica con cualquiera de Z o R^{9} dependiendo de la elección real de M o M'. Cuando M o M', es hidrógeno, alquilo, alquenilo o R^{6}, M o M' está unido covalentemente a R^{9} o Z. Si M es un metal mono- o bivalente u otra especie cargada (es decir, NH_{4}^{+}), existe una interacción iónica entre M y Z y el compuesto resultante es una sal.
Cuando x es 0 en (M)_{x}, Z puede ser una especie cargada. Cuando ocurre esto, el otro M puede estar opuestamente cargado para producir una carga neta 0 en la molécula. Como alternativa, el contraión puede localizarse en cualquier otra parte de la molécula.
Excepto cuando explícitamente se diga lo contrario de como se usan en este documento, las definiciones de las variables A, R^{1}-R^{4}, R^{6}-R^{9}, Ht, B, x, n, D, D', M, Q, X, Y, Z y E deben considerarse como se definieron anteriormente para los compuestos de fórmula I.
De acuerdo con una realización preferida, los compuestos de esta invención son los representados por la fórmula II, la fórmula III o la fórmula IV:
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en las que A, R^{3}, R^{7}, Ht, D, D', x, E son como se definieron anteriormente para los compuestos de fórmula I. Para facilidad de referencia, los dos restos R^{3} presentes en la fórmula IV se han etiquetado como R^{3} y R^{3'}.
Para los compuestos de fórmula II, los compuestos más preferidos son aquellos donde:
A es -C(O)Ht;
D' es -O-R^{10};
E es arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, -OR^{2}, SR^{2}, -R^{2}, -N (R^{2})_{2}, -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -C(O)-R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}-Q,
metilendioxi, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, -NO_{2}, Q, -OQ, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7}, -N(R^{2})(R^{7}) o -N(R^{7})_{2}; o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene S y que opcionalmente contiene N como heteroátomo adicional, estando el anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -CH_{3}, R^{4} o Ht. Las demás variables son como se definieron para la fórmula I.
Otra realización preferida para los compuestos de fórmula II es aquella donde:
E es un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene un S y que opcionalmente contiene N como un heteroátomo adicional, estando el anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre CH_{3}, R^{4} o Ht; y todas las otras variables son tal como se definieron para la fórmula I.
Aún más preferidos son cualquiera de los compuestos de fórmula II mostrados anteriormente, donde R^{7} en OR^{7} es -PO(OM)_{2} o C(O)CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3} y ambos R^{7} en -N(R^{7})_{2} son H donde M es H, Li, Na, K o alquilo C_{1}-C_{4}; o donde R^{7} en OR^{7} es C(O)CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, un R^{7} en N(R^{7})_{2} es C(O)CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, y el otro es H.
De acuerdo a otra realización preferida de la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (V):
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en la que:
A es arilo C_{6}-C_{14} opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por: alquilo C_{1}-C_{8} o hidroxi, u OR^{4}, donde R^{4} es alquilo C_{1}-C_{8} cicloalquilo C_{3}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{8} sustituido con arilo C_{6}-C_{14} opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{8}, heterociclilo o heterociciclilalquilo;
E es arilo C_{6}-C_{14}, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre nitro, oxo, alcoxi, amino, hidroxiamino; heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo compuesto por nitro, oxo, alcoxi, amino, hidroxiamino o N(CO)OCH_{3};
R^{10} y R^{7} son como se describieron anteriormente;
o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con otra realización preferida más de esta invención, se proporcionan compuestos de Fórmula (VI)
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en la que:
R^{7} y R^{10} son como se definieron anteriormente para la fórmula I;
E es arilo de C_{6}-C_{14}, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo compuesto por: nitro, oxo, alcoxi, amino, hidroxiamino; heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo compuesto por nitro, oxo, alcoxi, amino, hidroxiamino o N(CO)OCH_{3};
o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con otra realización preferida más, se proporciona un compuesto de Fórmula (VII):
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en la que:
A, E, R^{7} y R^{10} son como se definieron en la fórmula (I); o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con otra realización preferida más, se proporciona un compuesto de Fórmula (VIII):
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donde A, R^{1}, R^{3}, R^{7} y E son como se definieron en la fórmula (I).
De acuerdo con otra realización preferida más de la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula:
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R^{7} es como se definió anteriormente.
Los compuestos de acuerdo con la invención contienen uno o más átomos de carbono asimétricos y por lo tanto se presentan como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros simples, mezclas distereoméricas y diastereómeros individuales. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos están incluidas explícitamente en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede estar en la configuración R o S. Aunque los compuestos específicos ejemplificados en esta solicitud pueden ilustrarse en una configuración estereoquímica particular, también se contemplan los compuestos que tienen cualquier estereoquímica opuesta en cualquier centro quiral específico o las mezclas de éstos.
Los compuestos más preferidos de fórmula (I) de la presente invención se muestran a continuación en la Tabla 1,
TABLA 1
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Los compuestos más preferidos de la presente invención incluyen los siguientes:
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-[2-dimetilamino)etil]aminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-[2-(dimetilamino)etil]aminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)(2-[(metilsulfonil)amino]bencimidazol-5-ilsulfonil)amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
N-(1S,2R)-3-[[(3-N-metilaminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,
3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(2-{(metoxicarbonil)amino]-1H-bencimidazol-5-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de 1,3-dioxan-5-ilo;
N-(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[[(4-metoxifenil)sulfonil](tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)amino]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
N-(1S,2R)-3[[(3-aminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
N-[(1S,2R)1-bencil-3-((ciclopentiloxi)[3-(2-[metoxi(metil)amino]-2-oxoetilamino)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
N-[(1S,2R)-1-bencil-4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxi-4-(6-quinoxalinilsulfonil)butil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
N-(1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((ciclopentiloxi)[3-(2-[(metilsulfonil)amino]etilamino)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
éster fosfato de (1S,2R)-3-[[(3-N-metilaminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
éster fosfato de N-(1S,2R)-3-[[(3-aminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
N-(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
(1S,2R)-1-bencil-3-{(1-etilpropoxi)[(4-hidroxifenil)sulfonil]amino}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(1-etilpropoxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,
6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
N-[(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-(fosfonooxi)propil]carbamato de (3R,3aS,6aR) hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(ciclohexiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,
6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,
3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
N-[(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(ciclopentil-oxi)amino]-1-bencil-2-(fosfonooxi)propil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse fácilmente por técnicas conocidas en este campo. El Esquema I ilustra una ruta sintética general de los compuestos de fórmula (V), un sub-género preferido de la fórmula (I).
De acuerdo con el Esquema I, la N-hidroxiftalimida disponible en el mercado se hace reaccionar con R^{10}-Br o
R^{10}-OH en condiciones de desplazamiento o condiciones tipo Mitsonobu respectivamente, seguido de hidrazinolisis en etanol para producir la amina de fórmula (I). La amina de fórmula (I) se utiliza adicionalmente en dos rutas sintéticas, Ruta 1 y Ruta 2.
Ruta 1
Etapa 1
La amina de fórmula (I) se hace reaccionar con un cloruro de sulfonilo de fórmula (A) para producir sulfonamida de fórmula (II').
Etapa 2
La sulfonamida de fórmula (II') se hace reaccionar con el intermedio de fórmula (B), que lleva un grupo protector de amina P, tal como t-butoxicarbonilo, para producir el compuesto de fórmula (III'). Los grupos protectores de amina adecuados se describen en numerosas referencias, entre las que se incluyen T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser y M. Fieser, Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reaqents for Organic, Synthesis, John Wiley and Sons (1995). Los ejemplos de estos grupos protectores de amino incluyen, aunque sin limitación, Cbz o Alloc.
Etapa 3
El compuesto de fórmula (III') se hace reaccionar después con A-L, donde L es un grupo saliente, para producir el compuesto de fórmula (IV). Un grupo saliente es un átomo o un grupo que puede desplazarse durante la reacción con una amina o sulfonamida adecuada. Los grupos salientes adecuados serán obvios para un especialista en la técnica e incluyen aunque sin limitación: hidroxis, carboxilatos y haluros.
Esquema I
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Etapa 4
El compuesto de fórmula (IV) se convierte posteriormente en el compuesto de fórmula (V) mediante la transformación funcional del grupo hidroxi.
La ruta 2 difiere de la Ruta 1 sólo en la secuencia de reactivos empleados para convertir el compuesto de fórmula (I) en el compuesto de fórmula (IV).
La estrategia sintética ilustrada en el Esquema I puede extenderse fácilmente para producir otros compuestos de la presente invención. El esquema sintético anterior no pretender comprender una lista exclusiva de todos los medios por los cuales pueden sintetizarse los compuestos descritos y reivindicados en esta solicitud. Para los especialistas habituales en la técnica serán evidentes otros métodos.
Como se ha descrito anteriormente, los nuevos compuestos de la presente invención son ligandos excelentes para las aspartil proteasas, particularmente proteasas de VIH-1 y VIH-2. Por consiguiente, estos compuestos pueden dirigirse e inhibir sucesos de las últimas etapas de la replicación del VIH, es decir, el procesamiento de las poliproteínas virales por proteasas codificadas por el VIH. Estos compuestos inhiben el procesamiento proteolítico de precursores de poliproteínas virales al inhibir la aspartil proteasa. Como la aspartil proteasa es esencial para la producción de viriones maduros, la inhibición de ese procesamiento bloquea de manera eficaz la propagación del virus al inhibir la producción de viriones infecciosos, en particular de células infectadas de manera crónica. Los compuestos de acuerdo con esta invención inhiben de manera ventajosa la capacidad del virus VIH-1 para infectar a las células T humanas inmortalizadas en un periodo de días, según se determina por un ensayo de antígeno p24 extracelular - - un marcador específico de la replicación viral. Otros ensayos antivirales han confirmado la potencia de estos compuestos.
Los compuestos de esta invención pueden emplearse de una manera convencional para el tratamiento de virus, tales como VIH y HTLV, que dependen de aspartil proteasas para sucesos obligatorios en su ciclo de vida. Tales métodos de tratamiento, sus niveles de dosificación y sus requisitos pueden seleccionarse por los especialistas habituales en la técnica a partir de métodos y técnicas disponibles. Por ejemplo, un compuesto de esta invención puede combinarse con un adyuvante farmacéuticamente aceptable para administración a un paciente infectado por un virus de una manera farmacéuticamente aceptable y en una cantidad eficaz para disminuir la gravedad de la infección viral.
Como alternativa, los compuestos de esta invención pueden usarse en vacunas y para la preparación de una composición farmacéutica para proteger a los individuos contra infecciones virales durante un periodo de tiempo prolongado. Los compuestos pueden emplearse en tales vacunas solos o junto con otros compuestos de esta invención de una manera consistente con la utilización convencional de inhibidores de proteasa en vacunas. Por ejemplo, un compuesto de esta invención puede combinarse con adyuvantes farmacéuticamente aceptables empleados convencionalmente en vacunas y administrarse en cantidades profilácticamente eficaces para proteger a los individuos durante un período de tiempo prolongado contra la infección por VIH. Como tales, los nuevos inhibidores de proteasa de esta invención pueden administrarse como agentes para el tratamiento o prevención de la infección por VIH en un mamífero.
Los compuestos de la fórmula I, especialmente los que tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 700 g/mol, pueden absorberse fácilmente por el torrente sanguíneo de los mamíferos tras la administración oral. Los compuestos de fórmula I que tienen un peso molecular menor de aproximadamente 600 g/mol muy probablemente demostrarán disponibilidad oral. Esta disponibilidad oral sorprendentemente impresionante hace que estos compuestos sean excelentes agentes para el tratamiento administrado por vía oral y los regímenes de prevención contra la infección por VIH.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse a un paciente sano o infectado por VIH como un solo agente o en combinación con otros agentes antivirales que interfieren con el ciclo de replicación del VIH. Al administrar los compuestos de esta invención con otros agentes antivirales que tienen como objetivo diferentes sucesos en el ciclo de vida viral, se potencia el efecto terapéutico de estos compuestos. Por ejemplo, el agente antiviral coadministrado puede ser uno que tenga como objetivo sucesos tempranos en el ciclo de vida del virus, tales como la entrada en la célula, la transcripción inversa y la integración del ADN viral dentro del ADN celular. Los agentes anti-VIH que tienen como objetivo tales sucesos tempranos en el ciclo de vida incluyen, didanosina (ddI), alcitabina (ddC), d4T, zidovudina (AZT), polisacáridos polisulfatados, sT4 (CD4 soluble), 3TC, 935U83, 1592U89, 524W91, ganciclovir, didesoxicitidina, fosfonoformiato trisódico, eflornitina, ribavirina, aciclovir, interferón alfa y trimenotrexato. También pueden usarse inhibidores de la ribonucleótido reductasa tales como hidroxiurea. Adicionalmente, pueden usarse inhibidores no nucleosídicos de transcriptasa inversa, tales como TIBO, delavirina (U90) o nevirapina, para potenciar el efecto de los compuestos de esta invención, así como inhibidores virales no recubiertos, inhibidores de proteínas de transactivación tales como tat o rev, o inhibidores de la integrasa viral.
Las terapias de combinación de acuerdo con esta invención ejercen un efecto sinérgico en la inhibición de la replicación de VIH debido a que cada agente componente de la combinación actúa sobre un sitio diferente de replicación de VIH. El uso de tales combinaciones también reduce ventajosamente la dosis de un agente anti-retroviral convencional administrado que se requeriría para un efecto terapéutico o profiláctico deseado en comparación con cuando el agente se administra como una monoterapia. Estas combinaciones pueden reducir o eliminar los efectos secundarios de las terapias convencionales de un solo agente anti-retroviral sin interferir con la actividad anti-retroviral de esos agentes. Estas combinaciones reducen el potencial de resistencia a las terapias con un solo agente, minimizando al mismo tiempo cualquier toxicidad asociada. Estas combinaciones también pueden aumentar la eficacia del agente convencional sin aumentar la toxicidad asociada. En particular, hemos descubierto que estos compuestos actúan sinérgicamente para prevenir la replicación del VIH en células T humanas. Las terapias de combinación preferidas incluyen la administración de un compuesto de esta invención con AZT, ddl, ddC o d4T.
Como alternativa, los compuestos de esta invención también pueden coadministrarse con otros inhibidores de proteasa del VIH tales como Agenerase (VX-478, Vertex), saquinavir, Ro 31-8959 (Roche), L-735.524 (Merck), XM 323 (Du-Pont Merck), A-80.987 (Abbott), MK 639 (Merck), ABT 538 (A-80538, Abbott), AG 1343 (Agouron), XM 412 (Du-Pont Merck), XM 450 (Du-Pont Merck), BMS 186318 (Bristol-Meyers Squibb), ABT 378 (Abbott) y CPG 53.437 (Ciba-Geigy) para aumentar el efecto de la terapia o profilaxis contra diversos mutantes virales o miembros de otras especies cuasi VIH.
Se prefiere administrar los compuestos de esta invención como agentes individuales o en combinación con inhibidores de transcriptasa inversa retroviral, tales como derivados de AZT u otros inhibidores de la aspartil proteasa de VIH. Se cree que la coadministración de los compuestos de esta invención con inhibidores de la transcriptasa inversa retroviral o inhibidores de la aspartil proteasa de VIH puede ejercer un efecto sinérgico sustancial, previniéndose de esta manera, reduciéndose sustancialmente o eliminándose completamente la infectividad viral y sus síntomas asociados.
Los compuestos de esta invención también pueden administrarse en combinación con inmunomoduladores (por ejemplo, bropirimina, anticuerpo anti-interferón alfa humano, IL-2, GM-CSF, metionina-encefalina, interferón alfa, dietilditiocarbamato, factor de necrosis tumoral, naltrexona, tuscarasol y rEPO); y antibióticos (por ejemplo, isetionato de pentamidina) para evitar o combatir la infección y las enfermedades asociadas con las infecciones por VIH, tales como el SIDA y el ARC.
Cuando los compuestos de esta invención se administran en terapias de combinación con otros agentes, pueden administrarse al paciente en forma secuencial o concurrente. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas o profilácticas de acuerdo con esta invención pueden comprender una combinación de un inhibidor de aspartil proteasa de esta invención y otro agente terapéutico o profiláctico.
Aunque esta invención se centra en el uso de los compuestos descritos en este documento para prevenir o tratar la infección por VIH, los compuestos de esta invención también pueden usarse como agentes inhibidores para otros virus que dependen de aspartil proteasas similares para sucesos obligatorios en sus ciclos de vida. Estos virus incluyen, además de otras enfermedades parecidas al SIDA producidas por retrovirus, tales como los virus de inmunodeficiencia en simios, pero sin limitación, HTLV-I y HTLV-II. Además, los compuestos de esta invención también pueden usarse para inhibir otras aspartil proteasas y, en particular, otras aspartil proteasas humanas, que incluyen renina y aspartil proteasas que procesan precursores de endotelina. Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden cualquiera de los compuestos de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con cualquier excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero sin limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, seroproteínas tales como seroalbúmina humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato potásico, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos tales como sulfato de protamina, hidrógeno fosfato disódico, hidrógeno fosfato potásico, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, por inhalación, por pulverización, por vía tópica, por vía rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un depósito implantado. Se prefiere la administración oral o la administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualquier excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable no tóxico convencional. El término parenteral, como se usa en este documento, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando agentes de dispersión o de humectación adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o una suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, como disolvente o medio de suspensión convencionalmente se emplean aceites fijos estériles. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de inyectables, como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polietoxiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga tal como los indicados en la Ph. Helv. o un alcohol similar.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable incluyendo, pero sin limitación, cápsulas, comprimidos y suspensiones y soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los excipientes que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Típicamente también se añaden agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para administración oral en fórmula de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz deshidratado. Cuando las suspensiones acuosas se administran por vía oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones pueden prepararse mezclando un compuesto de esta invención con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, pero sin limitación, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos fácilmente accesibles para la aplicación tópica. Para la aplicación tópica a la piel, la composición farmacéutica debe formularse con una pomada adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un excipiente. Los excipientes para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietileno-polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, la composición farmacéutica puede formularse con una loción o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un excipiente. Los excipientes adecuados incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, ceras de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden aplicarse tópicamente al tracto intestinal inferior mediante una formulación de supositorio rectal o en una formulación de enema adecuada. En esta invención también se incluyen parches tópicos-trasdérmicos. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse mediante aerosol o inhalación nasal. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica. Los niveles de dosificación comprendidos entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal al día del compuesto ingrediente activo son útiles en la prevención y tratamiento de infecciones virales, entre las que se incluye la infección por VIH. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se administrarán desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 veces al día o, como alternativa, como una infusión continua. Tal administración puede usarse como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales excipientes para producir una forma de dosis individual variará dependiendo del hospedador tratado y del modo particular de administración. Una preparación típica contendrá de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de compuesto activo (p/p). Preferiblemente, tales preparaciones contienen de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% de compuesto activo.
Una vez que ha mejorado el estado del paciente, puede administrarse una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención, si es necesario. Posteriormente, la dosificación o frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse en función de los síntomas a un nivel en el que se mantenga la mejora del estado, cuando los síntomas se hayan aliviado a un nivel deseado, debe cesar el tratamiento. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente durante un largo periodo de tiempo para prevenir cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad.
Como apreciará el especialista en la técnica, pueden requerirse dosis menores o mayores que las mencionadas anteriormente. La dosificación específica y los regímenes de tratamiento para cualquier paciente particular dependerán de una diversidad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la severidad y el curso de la infección, la disposición del paciente hacia la infección y el juicio del médico que aplica el tratamiento.
Los compuestos de esta invención también son útiles como reactivos comerciales que se unen eficazmente a las aspartil proteasas, en particular la aspartil proteasa de VIH. Como reactivos comerciales, los compuestos de esta invención y sus derivados pueden usarse para bloquear la proteolisis de un péptido diona o pueden derivatizarse para unirse a una resina estable como sustrato atrapado para aplicaciones de cromatografía por afinidad. Estos y otros usos que caracterizan a los inhibidores comerciales de aspartil proteasa serán evidentes para los especialistas en este
campo.
En el sentido aquí utilizado, los compuestos de acuerdo con la invención se definen para incluir derivados farmacéuticamente aceptables o sus profármacos. Un "derivado farmacéuticamente aceptable" o un "profármaco farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal, éster, sal de un éster u otro derivado de un compuesto de esta invención farmacéuticamente aceptable que, al administrarse a un receptor, puede proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención o un metabolito o resto inhibitoriamente activo del mismo. Son profármacos y derivados particularmente preferidos los que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando éstos se administran a un mamífero (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado por vía oral pueda absorberse más fácilmente por la sangre) o que refuerzan la administración del compuesto original en un compartimiento biológico (por ejemplo, el sistema linfático o el cerebro) con respecto a las especies originales.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse en forma de sales derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos. Entre estos ácidos se incluyen sales, por ejemplo las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, flucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectianato, persulfato, fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, tales como el oxálico, aunque por sí mismos no son farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.
Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen: sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio), metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio), amonio y ^{+}NW4 (donde W es alquilo C_{1-4}). Las sales fisiológicamente aceptables de un átomo de hidrógeno o un grupo amino incluyen sales o ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido acético, láctico, tartárico, málico, isetiónico, lactobiónico y succínico; ácidos sulfónicos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y p-toluenosulfónico y ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto con un grupo hidroxi incluyen al anión de dicho compuesto en combinación con un catión adecuado, tal como Na^{+}, NH_{4}^{+} y NW_{4}^{+} (donde W es un grupo alquilo C_{1-4}).
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido ascórbico, acético, cítrico, láctico, tartárico, málico, maleico, isotiónico, lactobiónico, p-aminobenzoico y succínico; ácidos sulfónicos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y p-toluenosulfónico, y ácidos inorgánicos tales como ácido hidroclórico, sulfúrico, fosfórico, sulfámico y pirofosfórico.
Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de acuerdo con la invención serán farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, también pueden encontrar utilidad sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable.
Las sales preferidas incluyen sales formadas a partir de los ácidos clorhídrico, sulfúrico, acético, succínico, cítrico y ascórbico.
Los ésteres preferidos de los compuestos de acuerdo con la invención se seleccionan independientemente entre los siguientes grupos: (1) ésteres de ácido carboxílico obtenidos por esterificación de los grupos hidroxi, donde el resto no carbonilo de la porción de ácido carboxílico del agrupamiento éster se selecciona entre alquilo de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o amino); (2) ésteres de sulfonato, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) ésteres de aminoácidos (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato y (5) ésteres de mono-, di- o trifosfato. Los ésteres de fosfato pueden esterificarse adicionalmente, por ejemplo, por un alcohol C_{1-20} o un derivado reactivo del mismo, o por un 2,3-di acil (C_{6-24}) glicerol.
En estos ésteres, a menos que se especifique otra cosa, cualquier resto alquilo presente contiene ventajosamente de 1 a 18 átomos de carbono, en particular de 1 a 6 átomos de carbono, más particularmente de 1 a 4 átomos de carbono. Cualquier resto cicloalquilo presente en estos ésteres contiene ventajosamente de 3 a 6 átomos de carbono. Cualquier resto arilo presente en estos ésteres comprende ventajosamente un grupo fenilo.
Cualquier referencia a cualquiera de los compuestos anteriores también incluye una referencia a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la invención son especialmente útiles para el tratamiento del SIDA y afecciones clínicas relacionadas tales como complejo relacionado con el SIDA (ARC), linfadenopatía generalizada progresiva (PGL), sarcoma de Kaposi, púrpura trombocitopénica, afecciones neurológicas relacionadas con el SIDA tales como complejo de demencia por SIDA, esclerosis múltiple o paraperesis tropical, y también afecciones positivas para anticuerpos anti-VIH y positivas para VIH, incluyendo tales afecciones en pacientes asintomáticos.
En un aspecto más de la invención se proporcionan los compuestos de acuerdo con la invención para uso en terapia médica, particularmente para el tratamiento o profilaxis de infecciones virales, tales como infecciones por VIH.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o prevención de los síntomas o efectos de una infección viral en un animal infectado, por ejemplo, un mamífero, entre los que se incluye el ser humano, que comprende tratar a dicho animal con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención. De acuerdo con una realización particular de este aspecto de la invención, la infección viral es una infección por VIH. Otro aspecto de la invención incluye un método para el tratamiento o prevención de los síntomas o efectos de una infección por HBV.
Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden usarse en terapias adyuvantes en el tratamiento de infecciones por VIH o efectos o síntomas asociados con VIH, por ejemplo sarcoma de Kaposi.
La presente invención proporciona además un método para el tratamiento de un estado clínico en un animal, por ejemplo, un mamífero entre los que se incluye el ser humano, incluyendo dicho estado clínico los se han descrito en la introducción anterior, que comprende tratar a dicho animal con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención. La presente invención también incluye un método para el tratamiento o profilaxis de cualquiera de las infecciones o afecciones mencionadas anteriormente.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de cualquiera de las infecciones o afecciones virales mencionadas anteriormente. Se apreciará que los compuestos de las Fórmulas (I), (II), (III), (IV) y (V) y uno o más de otros inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de transcriptasa inversa o inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos, pueden usarse en la fabricación del medicamento anterior.
En este documento, la referencia al tratamiento incluye la profilaxis así como el tratamiento de infecciones o síntomas establecidos.
Los compuestos anteriores de acuerdo con la invención y sus derivados farmacéuticamente aceptables pueden emplearse en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las infecciones o afecciones anteriores. Las terapias combinadas de acuerdo con la presente invención comprenden la administración de al menos un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos otro ingrediente farmacéuticamente activo. El ingrediente o ingredientes activos y los agentes farmacéuticamente activos pueden administrarse en forma simultánea, ya sea en la misma formulación farmacéutica o en una diferente, o bien en un orden secuencial. Las cantidades de los ingredientes activos y los agentes farmacéuticamente activos, así como el horario relativo de administración se seleccionarán con objeto de lograr el efecto terapéutico combinado que se desea. Preferiblemente, la terapia de combinación implica la administración de un compuesto de acuerdo con la invención y uno de los agentes que se mencionan más adelante.
Los ejemplos de dichos agentes terapéuticos adicionales incluyen agentes que son eficaces para el tratamiento de infecciones virales o afecciones asociadas, tales como (1 alfa, 2 beta, 3 alfa)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]guanina [(-)BHCG, SQ-34514], oxetanocina-G (3,4-bis-(hidroximetil)-2-oxetanosil]guanina), nucleósidos acíclicos (por ejemplo, aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir), fosfonatos de nucleósidos acíclicos (por ejemplo, (S)-1-(3-hidroxi-2-fosfonil-metoxipropil)citosina (HPMPC), inhibidores de ribonucleótido reductasa tales como 2-acetilpiridina 5-[(2-cloroanilino)tiocarbonil)tiocarbonohidrazona, 3'azido-3'-desoxitimidina, hidroxiurea, otros 2',3'-didesoxinucleósidos tales como 2',3'-didesoxicitidina, 2',3'-didesoxiadenosina, 2',3'-didesoxiinosina, 2',3'-dideshidrotimidina, inhibidores de proteasa tales como agenerasa, indinavir, ritonavir, nelfinavir, [3S-[3R*(1R*,2S*)]]-[3[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-tetrahidro-3-furanil éster (141W94), análogos de nucleósido de oxatiolano tales como (-)-cis-1-(2-hidroximetil)-1,3-oxatiolano 5-il)-citosina (lamivudina) o cis-1-(2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il)-5-fluorocitosina (FTC), 3'-desoxi-3'-fluorotimidina, 5-cloro-2',3'-didesoxi-3'-fluorouridina, (-)-cis-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol, ribavirina, 9-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)but-1-il]-guanina (H_{2}G), inhibidores tales como 7-cloro-5-(2-pirril)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(H)ona (Ro5-3335), 7-cloro-1,3-dihidro-5-(1H-pirrol-2-il)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amina (Ro24-7429), interferones tales como \alpha-interferón, inhibidores de la excreción renal tales como probenecid, inhibidores del transporte de nucleósidos tales como dipiridamol; pentoxifilina, N-acetilcisteína (NAC), procisteína, \alpha-tricosantina, ácido fosfonofórmico, así como inmunomoduladores tales como interleucina II o timosina, factores estimuladores de colonias de granulocitos-macrófagos, eritropoyetina, CD4 soluble y derivados manipulados genéticamente de los mismos, o inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTI) tales como nevirapina (BI-RG-587), lovirida (\alpha-APA) y delavuridina (BHAP), y ácido fosfonofórmico, y NNRTI de 1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-onas tales como (-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona (L-743.726 o DMP-266), y NNRTI de quinoxalina, tales como (2S)-7-fluoro-3,4-dihidro-2-etil-3-oxo-1(2H)-quinoxalincarboxilato de isopropilo (HBY1293).
Con mayor preferencia, la terapia de combinación implica la administración de uno de los agentes mencionados anteriormente y un compuesto dentro de uno de los subgrupos preferido o particularmente preferido dentro de la fórmula (I) como se ha descrito anteriormente. Con mayor preferencia, la terapia de combinación implica el uso conjunto de uno de los agentes mencionados anteriormente junto con uno de los compuestos de fórmula (I) que se mencionan específicamente en este documento.
La presente invención incluye además el uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para la administración secuencial o simultánea con al menos otro agente terapéutico, tal como los definidos anteriormente.
Para que esta invención se entienda de manera más completa, se establecen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos sólo tienen fines ilustrativos y no deben considerarse limitantes del alcance de la invención de ninguna manera.
Ejemplos Métodos y Condiciones Generales
Todas las temperaturas se registran en grados Celsius. La cromatografía en capa fina (TLC) se realizó usando placas de gel de sílice 60 F_{254} de E. Merck de 0,25 mm de espesor y elución con el sistema de disolventes indicado. La detección de los compuestos se realizó tratando la placa con un agente de visualización apropiado, tal como una solución de ácido fosfomolíbdico al 10% en etanol o una solución al 0,1% de ninhidrina en etanol, seguido de calentamiento, y/o por exposición a luz UV o a vapores de yodo cuando se consideró apropiado. La cromatografía en capa fina de gel de sílice también se llevó a cabo usando placas 60 F_{254} de E. Merck ("placas preparativas") de 0,5, 1,0 o 2,0 mm de espesor. Después del revelado de la placa, se aisló la banda de sílice que contenía el compuesto deseado y se eluyó con un disolvente apropiado. La HPLC analítica se realizó usando una columna de fase inversa C18, Waters Delta Pak, de sílice de 5 \muM, 3,9 mm DI x 15 cm L, con un caudal de 1,5 ml/min usando la siguiente tabla:
Fase Móvil: \hskip0,2cm A = CF_{3}CO_{2}H al 0,1% en H_{2}O
B = CF_{3}CO_{2}H al 0,1% en CH_{3}CN
Gradiente: \hskip0,4cm T = 0 min., A (95%), B (5%)
T = 20 min., A (0%), B (100%)
T = 22,5 min., A (0%), B (100%)
La HPLC preparativa también se realizó usando medio de fase inversa C_{16}. Los tiempos de retención de HPLC se registraron en minutos. Los datos de los espectros de RMN se registraron usando un Bruker AMX500, equipado con una sonda inversa o QNP, a 500 MHz, y se tomaron en el disolvente indicado.
Se midieron las constantes de inhibición de cada compuesto contra la proteasa de VIH-1 usando el método descrito esencialmente por M.W. Pennington et al., Peptides 1990, Gimet, E. y D. Andrew, Eds., Escom, Leiden, Holanda (1990); y el método descrito esencialmente por Partaledis et al., J. Virol., 69, p. 5228-35 (1995).
Los compuestos de la invención se ensayaron para determinar su potencia antiviral en varios ensayos virológicos.
En la medida en que los compuestos de la invención tengan capacidad para inhibir la replicación del virus VIH en células CD_{4}^{+} de linaje humano, son de utilidad clínica evidente para el tratamiento de la infección por VIH. Estos ensayos pronostican la capacidad de los compuestos para inhibir la proteasa de VIH in vivo.
Ejemplo 1
Etapa 1
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40 
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N^{1}-isopropoxi-3-nitro-1-bencenosulfonamida
A una solución enfriada (0ºC) de O-isopropil hidroxiftalimida (4,10 g, 0,02 mol) en THF (tetrahidrofurano) anhidro (45 ml) se le añadió hidrazina anhidra (0,69 ml, 0,022 mmol) con agitación. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 20,0 horas, se filtró y el precipitado se lavó con THF anhidro (20 ml). Al filtrado se le añadió a temperatura ambiente cloruro de 3-nitro-bencenosulfonilo (4,86 g, 0,022 mol) y diisopropiletilamina (4,17 ml, 0,024 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y HCl acuoso 1,0 N (30 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 1,0 N (2 x 50 ml), NaHCO_{3} acuoso al 5% (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 25 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó por cromatografía en columna: hexano/acetato de etilo (80/20) para dar 3,58 g (69%) del producto en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,20 (d, 6H); 4,27 (m, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,75 (1, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,48 (dd, 1H); 8,74 (t, 1H).
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Etapa 2
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41
3-amino-N^{1}-isopropoxi-1-bencenosulfonamida
A un recipiente de H_{2} Parr que contenía Pd al 5%/BaSO_{4} (0,350 g) se le añadió una solución metanólica (125 ml) de N^{1}-isopropoxi-3-nitro-1-bencenosulfonamida (3,50 g, 0,0135 mol) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. La solución se hidrogenó a 310,18 kPa (45 psi) durante aproximadamente 1,0 hora. La mezcla de reacción se filtró (capa de celite de 1,27 cm (1/2'')) y se evaporó para dar el producto en forma de un sólido cristalino amarillo 2,90 g (96%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,20 (d, 25H); 9,27 (m, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,75 (dd, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,48 (dd, 1H); 8,74 (t, 1H).
Etapa 3
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N-(1S,2R)-3-[[(3-aminofenil)sufonil](isopropoxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
A una solución de 3-amino-N^{1}-isopropoxi-1-bencenosulfonamida (2,20 g, 9,56 mmol) y N-(1S)-1-[(2S)oxiran-2-il]-2-feniletilcarbamato de terc-butilo (2,01 g, 7,65 mmol) en THF anhidro (10,0 ml) se le añadió una solución en t-butilo P4 de base de fosfaceno (1,0 M en hexano, 1,53 ml, 1,53 mmol) con agitación a temperatura ambiente. Después de 8,0 horas a temperatura ambiente, el THF se evaporó para dar un residuo amarillo oscuro que se disolvió en acetato de etilo (200 ml). Esta solución se lavó con HCl 0,50 M (3 x 20,0 ml), NaHCO_{3} saturado (3 x 20 ml) y salmuera (2 x 25 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó para dar una espuma amarilla. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna: cloruro de metileno/acetato de etilo (95/5) para dar el producto en forma de una espuma amarilla claro (3,61 q, 95%). EM (Espectrometría de Masas): producto: M+Na = 516, ^{1}H RMN (CD_{3}OD) 0,90 (m, 15H); 2,50-3,10 (m, 4H); 3,60-3,85 (m, 2H); 4,70 (m, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,10-7,30 (m, 6H).
Ejemplo 2
Etapa 1
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4-amino-N^{1}-isopropoxi-3-nitro-1-bencenosulfonamida
Preparada usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna: hexano/acetato de etilo 60/40 para dar el producto en forma de un sólido amarillo (63%). ^{1}H RMN (DMSO) 1,05 (d, 6H); 4,00 (m, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 8, 10 (s, 2H); 8,40 (s, 1H).
Etapa 2
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3,4-diamino-N^{1}-isopropoxi-1-bencenosulfonamida
Preparada usando el procedimiento descrito en la Etapa 2, Ejemplo 1. ^{1}H RMN (DMSO) 1, 05 (d, 6H); 3,95 (m, 1H); 4,80 (s, 2H); 5,30 (s, 2H); 6,50 (d, 1H); 6,92 (d, 1H); 7,97 (s, 1H); 9,50 (s, 1H).
Etapa 3
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45
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[[(3,4-diaminofenil)sulfonil](isopropoxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
Preparado usando el procedimiento descrito en la Etapa 3, Ejemplo 1. El producto se purificó por cromatografía en columna: hexano/acetato de etilo 40/60 para dar el producto en forma de un sólido de color naranja oscuro (91%). MS: M+Na = 531 ^{1}H RMN (CD_{3}OD) 0,90 (m, 15H); 2, 50-3, 10 (m, 4H); 3,60-3,85 (m, 2H); 4,45 (m, 1H); 6,40 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 7,00-7,30 (m, 6H).
Ejemplo 3 
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46
N-(1S,2R)-3-[(1H-1,3-bencimidazol-5-ilsulfonil)(isopropoxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
A una solución de N-(1S,2R)-1-bencil-3-[[(3,4-diaminofenil)sulfonil](isopropoxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (0,70 g, 1,38 mmol) en etanol (10 ml) se le añadió ortoformiato de trietilo (0,64 ml, 3,86 mmol) y TFA (5,0 \mul) con agitación a temperatura ambiente. Después de 1,0 hora, la reacción se neutralizó con NaHCO_{3} acuoso saturado (50 \mul) y se evaporó para dar un residuo de color naranja. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (1 x 20 ml), agua (2 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó para dar el producto bruto en forma de una espuma de color naranja. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna: hexano/acetato de etilo 30/70 para dar el producto en forma de un sólido blanco (0,60 g, 85%). MS: M+H = 519 ^{1}H RMN (CD_{3}OD) 1,00-1,40 (m, 15H); 2,50-3,10 (m, 4H); 3,60-3,85 (m, 2H); 4,60 (m, 1H); 7,20 (m, 5H); 7,80 (s, 2H); 8,20 (s, 1H); 8,40 (s, 1H).
Ejemplo 4 
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47
N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-isopropoxi[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,3-bencimidazol-5-il)sulfonil]aminopropil)carbamato de terc-butilo
A una solución de N-(1S,2R)-1-bencil-3-[[(3,4-diaminofenil)sulfonil](isopropoxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (0,70 g, 1,38 mmol) y DIEA (0,24 ml, 1,38 mmol) en THF anhidro (10 ml) se le añadió trifosgeno (0,136 g, 0,46 mmol) con agitación a temperatura ambiente. Después de 0,5 horas, el THF se retiró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml). Esta solución se lavó con HCl 0,5 M (2 x 25 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 25 ml) y salmuera (1 x 25 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna: hexano/acetato de etilo 30/70 para dar el producto en forma de un sólido amarillo (0,63 g, 86%) MS: M+Na = 557 ^{1}H RMN (CD_{3}OD) 1,00-1,40(m, 15H); 2,50-3,10 (m, 4H); 3,60-3,85(m, 2H); 4,55 (m, 1H); 7,20 (m, 6H); 7,50 (m, 2H).
Ejemplo 5
Etapa 1
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48
N-metanosulfonil-2-amino-bencimidazol
Se disolvió 2-amino-bencimidazol (1,0 g, 7,5 mmol) en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro y 3 ml de DMF (dimetilformamida) anhidra y se enfrió a \sim0ºC. Se añadió trietilamina (1,6 ml, 1,5 eq.) seguido de la adición de cloruro de metanosulfonilo (580 \mul, 7,5 mmol) durante \sim1 minuto. Después de 1 minuto a \sim0ºC, la reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 1 hora la reacción se interrumpió con agua y se repartió entre una solución saturada de bicarbonato sódico y CH_{2}Cl_{2}, La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 veces) y con salmuera, después se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío para dar 455 mg de N-metanosulfonil-2-aminobencimidazol. La HPLC muestra que el material tiene una pureza del 91%, (tiempo de retención = 3,70). LCMS: observado M+H @ 212,1 amu. El material se utilizó sin purificar.
Etapa 2
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49
N-metanosulfonil-5-clorosulfonil-2-amino-bencimidazol
A 9,5 ml (20 eq., 142 mmol) de ácido clorosulfónico bien agitado a \sim25ºC se le añadió N-metanosulfonil-2-aminobencimidazol (1,5 g, 7,1 mmol) en pequeñas porciones durante 10 minutos con formación de una ligera exoterma. La solución se agitó a \sim25ºC durante 3,5 horas, después se añadió gota a gota a una mezcla bien agitada de agua y hielo. La solución acuosa se basificó lentamente a pH \sim7,5 con bicarbonato sódico sólido y se extrajo con EtOAc. Se formó un precipitado en la fase orgánica que se retiró por filtración, se lavó con H_{2}O y se secó sobre el filtro para producir 1,23 g de N-metanosulfonil-5-clorosulfonil-2-aminobencimidazol. HPLC, un solo pico, tiempo de retención = 7,61 min. MS: observado M+H @ 310,0 amu.
Etapa 3
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50 
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N-(1S,2R)-1-bencil-3-(isopropiloxi)(2-[(metilsulfonil)amino]bencimidazol-5-ilsulfonil)amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
Se combinó N-((1S,2R)-1-bencil-3-(isopropiloxi)amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo (86 mg, 0,25 mmol) con cloruro de 2-[(metilsulfonil)amino]bencimidazol-5-ilsulfonilo (77 mg, 0,25 mmol) en piridina anhidra (1 ml) con una cantidad catalítica de N,N-dimetilaminopiridina. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó al vacío. La mezcla cruda se diluyó en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. La purificación se llevó a cabo por TLC preparativa (MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2}). Se recuperaron 56 mg (37%) de producto en forma de un sólido blanco. La HPLC mostró que el material tenía una pureza del 98%; tiempo de retención = 9,87 min. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,12-8,04 (m, 8H), 6,5 (m, 1H), 4,47-4,51 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,81-2,88 (m, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,22 (s, 9H), 1,16 (d, 6H). EM (ES+): obs. M+H @ 612,1 amu.
Ejemplo 6
Etapa 1
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51 
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N^{1}-(isopropoxi)-4-metoxi-1-bencenosulfonamida
Se trató una solución agitada vigorosamente de 2-isopropoxi-1H-isoindol-1,3(2H)-diona [2,50 g, 12,2 mmol, Synth. Comm., 22(10), 1427-1432 (1992)] en 35 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de argón a temperatura ambiente, con hidrazina anhidra (0,421 ml, 13,41 mmol). Después de 1,5 horas, se añadió cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (3,024 g, 14,63 mmol), diclorometano (20 ml) y N,N-diisopropiletilamina (6,38 ml, 36,6 mmol) y se continuó la agitación. Después de 2 horas más a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó al vacío hasta obtener un residuo y se repartió entre acetato de etilo y ácido hidroclórico 1 N. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo otra vez con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con carbonato potásico al 5% p/v y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y evaporaron al vacío hasta obtener un residuo. El material bruto se purificó en gel de sílice de calidad ultrarrápida y se eluyó con acetato de etilo al 30% en hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron al vacío y se secaron al alto vacío para dar N^{1}-(isopropoxi)-4-metoxi-1-bencenosulfonamida (2,061 g, 69%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (cloroformo-D3): 1,22 (d, 6H), 3,92 (s, 3H), 4,27 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,90 (d, 2H). MS (ESI): 268
(M+Na).
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Etapa 2
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52 
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N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
Una solución de N^{1}-(isopropoxi)-4-metoxi-1-bencenosulfonamida (0,147 g, 0,599 mmol) y N-(1S)-1-[(2S)oxiran-2-il]-2-feniletilcarbamato de terc-butilo (75 mg, 0,285 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) en atmósfera de argón, se trató con base fosfaceno P<t/4>t-Bu (0,285 ml, 0,285 mmol 1,0 M en hexanos). Después de agitar 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con varias gotas de ácido acético glacial y se evaporó al vacío hasta obtener un residuo. El producto bruto se purificó en una placa de TLC preparativa (20 x 20, 500 \muM) y se eluyó con acetato de etilo:hexano 35:65. Se retiró la banda de producto, se eluyó con acetato de etilo y se evaporó al vacío para obtener un residuo. El producto bruto se purificó otra vez en una placa de TLC preparativa (20 x 20, 1000 \muM) y se eluyó con diclorometano:acetato de etilo 4:1. Se retiró la banda de producto, se eluyó con acetato de etilo y se evaporó al vacío. El residuo se trituró en agua y la suspensión resultante se mantuvo en agitación durante una noche, se filtró y se secó al alto vacío, para dar N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo (87 mg, 60%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (metanol-D4): 1,22 (s, 9H), 1,24 (d, 6H), 2,52 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,50 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,19 (m, 5H), 7,75 (m, 2H). MS (ESI): 531 (M+Na).
Ejemplo 7
Etapa 1
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53 
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2-(ciclopentiloxi)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Una mezcla de N-hidroxiftalimida (10,00 g, 61,3 mmol), bromuro de ciclopentilo (8,21 ml, 76,63 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (13,75 ml, 76,6 mmol) se combinó en atmósfera de argón con dimetilformamida (50 ml). La mezcla se calentó a 55ºC y se agitó vigorosamente durante 1,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido hidroclórico 1 N. Después de separar las fases, la capa acuosa se extrajo otra vez con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con carbonato potásico al 5% p/v y salmuera acuosa saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y evaporaron al vacío. El residuo se trituró con hexano, se filtró y se secó al alto vacío para proporcionar 2-(ciclopentiloxi)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (11,37 g, 80%). ^{1}H RMN (cloroformo-D3): 1,61 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,97 (m, 4H), 4,91 (m, 1H), 7,73 (m, 2H); 7,82 (m, 2H). MS (ESI); 254 (M+Na).
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Etapa 2
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54 
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N^{1}-(ciclopentiloxi)-4-metoxi-1-bencenosulfonamida
Una mezcla de 2-(ciclopentiloxi)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (3,00 g, 12,99 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de argón, se trató con hidrazina anhidra (0,448 ml, 14,29 mmol). Después de agitación vigorosa durante 1,5 horas, la suspensión resultante se filtró y se lavó con aproximadamente 15 ml de tetrahidrofurano anhidro. El filtrado se combinó con cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (2,95 g, 14,29 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2,72 ml, 15,6 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas, la mezcla de reacción se evaporó al vacío hasta obtener un residuo y se repartió entre acetato de etilo y ácido hidroclórico 1 N. Las capas se separaron y la fase orgánica se extrajo otra vez con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con carbonato potásico al 5% p/v y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron y evaporaron al vacío hasta obtener un residuo. El material bruto se purificó en gel de sílice de calidad ultrarrápida y se eluyó con etilo:hexano 15:85. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron al vacío y se secaron al alto vacío para dar N^{1}-(ciclopentiloxi)-4-metoxi-1-bencenosulfonamida (2,771 g, 79%) en forma de un aceite. ^{1}H RMN (cloroformo-D3): 1,61 (m, 8H), 3,87 (s, 3H), 4,57 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,83 (m, 2H). MS (ESI): 294 (M+Na).
Etapa 3
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55 
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N-(1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
Una solución de N-(ciclopentiloxi)-4-metoxi-1-bencenosulfonamida (1,005 g, 3,71 mmol) y N-(1S)-1-[(2S)oxiran-2-il]-2-feniletil carbamato de terc-butilo (0,780 g, 2,97 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) en atmósfera de argón, se trató con base fosfaceno P<t/4>t-Bu (0,593 ml, 0,593,mmol), 1,0 M en hexano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas y luego se inactivó con varias gotas de ácido acético glacial. La solución se evaporó al vacío hasta obtener un residuo y se repartió entre acetato de etilo y ácido hidroclórico 1 N. Después de separar las fases, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron y evaporaron al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice de calidad ultrarrápida y se eluyó con hexano:acetato de etilo 9:1 (0,5 l), hexano:acetato de etilo 85:15 (0,5 l) y por último hexano:acetato de etilo 4:1 (1,5 l). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron al vacío y se secaron al alto vacío para dar N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo (1,418 g, 89%) en forma de una espuma. ^{1}H RMN (cloroformo-D3): 1,38 (s, 9H), 1,70 (m, 8H), 2,98 (m, 4H), 3,85 (m a, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,61 (s a, 1H), 4,85 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,29 (m, 5H), 7,76 (m, 2H). MS (ESI): 535 (MH+).
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Ejemplo 8
Etapa 1
56
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(2-[(metoxicarbonil)amino]-1H-bencimidazol-5-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
Se combinaron N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (Etapa 1, Ejemplo 54) (1,73 g, 4,75 mmol), N-[5-(clorosulfonil)-1H-bencimidazol-2-il]carbamato de metilo (1,37 4,75 mmol), diisopropiletilamina anhidra (0,83 ml, 4,75 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (170 mg, 1,42 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml, en atmósfera de nitrógeno. La reacción se mantuvo en agitación durante 24 horas y se concentró al vacío. Después del tratamiento descrito en la Etapa 3, Ejemplo 54, el producto se aisló en forma de una espuma blanca (2,56 g, 4,41 mol) y se utilizó directamente sin purificación adicional. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 8: 7,60-6,64 (m, 9H), 5,11 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,83 (s a, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,54-1,42 (m, 14H), 1,15 (s, 9H). MS (ES): 618 (M+1), 616 (M-1).
Etapa 2
57
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(2-amino-1H-bencimidazol-5-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
Se disolvieron N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(2-[(metoxicarbonil)amino)]-1H-bencimidazol-5-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (Etapa 1, anterior) (2,52 g, 4,08 mmol) y yoduro de litio hidrato (2,60 g, 19,4 mmol) en piridina (15 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml y se calentó a 100ºC durante 8 horas. La reacción se dejó enfriar y luego se concentró al vacío. Después de realizar el tratamiento descrito en la Etapa 3, Ejemplo 54, el producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice utilizando elución con gradiente de cloroformo:metanol (90:10:0 a 10:3:0,5) para dar un polvo beige (1,75 g, 3,13 mmol, 77%). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta: 7,50-6,64 (m, 9H), 5,07 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,80 (s a, 1H), 3,56-1,40 (m, 16H), 1,18 (s, 9H). MS (ES): 560 (M+1), 558 (M-1).
Etapa 3
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58
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(2-[(N-morfolinocarbonil)-amino]-1H-bencimidazol-5-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
Se combinaron N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(2^{-}amino-1H-bencimidazol-5-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (Etapa;2, anterior) (300 mg, 0,536 mmol), cloruro de 4-morfolinocarbonilo (0,08 ml, 0,643 mmol) y diisopropiletilamina (0,11 ml, 0,643 mmol), en tetrahidrofurano anhidro (8 ml), en un matraz de fondo redondo de 25 ml y atmósfera de nitrógeno. La reacción se sometió a reflujo durante 18 horas, se dejó enfriar y se concentró al vacío. Después de realizar el tratamiento descrito en la Etapa 3, Ejemplo 54, el residuo se purificó mediante TLC preparativa en gel de sílice utilizando cloroformo:metanol 90:10 como eluyente, para dar el producto en forma de un sólido beige (70 mg, 0,104 mmol 20%). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta: 7,54-6,65 (m, 8H), 5,11(d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,81 (s a, 1H), 3,82-1,40 (m, 23H), 1,17 (s, 9H). MS (ES): 673 (M+1), 671 (M-1).
Ejemplo 9 
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59
Preparación de N-[(1S,2R)-1-bencil-4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxi-4-(6-quinoxalinilsulfonil)butil]carbamato de terc-butilo
Una mezcla de N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3,4-diaminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo (Ejemplo 10), (750 mg, 1,41 mmol) y 1,5-dioxano-2,3-diol (219 mg, 1,83 mmol) se combinaron en atmósfera de argón en etanol absoluto (3 ml) a temperatura ambiente. Después de mantenerla en agitación durante aproximadamente 11 días, la reacción se evaporó al vacío y el residuo se purificó en gel de, gel de sílice de calidad ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo:hexano (1:1). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron al vacío y se secaron al alto vacío para dar N-[(1S,2R)-]-bencil-4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxi-4-(6-quinoxalinilsulfonil)butil]carbamato de terc-butilo en forma de una espuma amarilla (696 mg, 895). Se preparó una muestra analítica mediante purificación de 75 mg en una placa de TLC preparativa (20 x 20 cm, 1000 \muM) y se eluyó con diclorometano:metanol 95:5. La banda de producto se retiró, se eluyó con cloruro de metileno:metanol 4:1, se filtró y evaporó al vacío. El residuo se trituró con agua y se filtró para proporcionar N-[(1S,2R)-1-bencil-4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxi-4-(6-quinoxalinilsulfonil)butil]carbamato de terc-butilo en forma de un sólido blanco. 1H RMN (dimetilsulfóxido-D6): 1,05 (s, 9H), 1,74 (m, 8H), 2,47 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 5,24 (m, a, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,19 (m, 5H), 8,15 (m, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,18 (m, 2H). MS (ESI): 579 (M+Na).
Ejemplo 10
Etapa 1
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60 
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Cloruro de o-nitroanilina-p-sulfonilo
Una mezcla de sal de sodio del ácido o-nitroanilina-p-sulfónico (25,00 g, 104 mmol) y cloruro de fosforilo (75 ml, 804 mmol) en atmósfera de argón se calentó a reflujo y se agitó vigorosamente durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se añadió con cuidado a hielo en exceso. La suspensión resultante se agitó durante 15 minutos, se filtró y se secó al vacío para dar cloruro de o-nitroanilina-p-sulfonilo (21,43 g, 87%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (dimetilsulfóxido-D6): 5,8 (a, 2H), 6,97 (d, 1H, J = 8,8), 7,57 (m, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 2,0).
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Etapa 2
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61 
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4-amino-N-(ciclopentiloxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución de 2-(ciclopentiloxi)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (10,00 g, 43,30 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) a temperatura ambiente y en atmósfera de argón, se trató con hidrazina anhidra (1,49 ml, 47,63 mmol). Después de agitar vigorosamente durante 2,5 horas, la suspensión resultante se filtró y se lavó con aproximadamente 20 ml de tetrahidrofurano anhidro. El filtrado se combinó con cloruro de o-nitroanilina-p-sulfonilo (11,26 g, 47,63 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (9,05 ml, 51,96 mmol) y se agitó en atmósfera de argón durante 16 horas, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con NaHSO_{4} 1 N y diclorometano y se transfirió a un matraz de separación. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con carbonato potásico acuoso al 5%, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron a través de una capa de tierra diatomea y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice de calidad ultrarrápida y se eluyó con hexano:acetato de etilo 1:1. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron al vacío hasta obtener un residuo y se trituraron con hexano. La suspensión se filtró y el producto se secó al alto vacío para dar 4-amino-N-(ciclopentiloxi)-3-nitrobencenosulfonamida (8,89 g, 68%) como un sólido amarillo. ^{1}H RMN (cloroformo-D3): 1,57 (m, 4H), 1,74 (m, 4H), 4,61 (m, 1H), 6,52 (b, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,79 (m, 1H), 8,70 (d, 1H). MS (ESI): 324 (M+Na).
Etapa 3
62
3,4-diamino-N-(ciclopentiloxi)bencenosulfonamida
Una solución de 4-amino-N-(ciclopentiloxi)-3-nitrobencenosulfonamida (4,50 g, 14,95 mmol) en acetato de etilo:etanol 1:1 (150 ml) se combinó con Pd al 5% en sulfato de bario y se redujo en atmósfera de hidrógeno durante 72 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra diatomea y se evaporó al vacío para dar un residuo que cristalizó con el tiempo. El sólido se mezcló con hexano, se filtró y se secó al alto vacío para dar 3,4-diamino-N-(ciclopentiloxi)bencenosulfonamida (4,086 g, 100%) como un sólido de color pardo claro, ^{1}H RMN (dimetilsulfóxido-D6): 1,61 (m, 8H), 4,37 (m, 1H), 4,90 (b, 2H), 5,38 (b, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 9,64 (s, 1H). MS (ESI): 272 (M+H).
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Etapa 4
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63
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3,4-diaminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
Una solución de 3,4-diamino-N-(ciclopentiloxi)bencenosulfonamida (2,00 g, 7,38 mmol) y N-(1S)-1-[(2S)oxiran-2-il]-2-feniletilcarbamato de terc-butilo (1,553 g, 5,90 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) en atmósfera de argón, se trató con base fosfaceno P<t/4>t-Bu (1,2 ml, 1,2 mmol, 1,0 M en hexano). Después de agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas, la mezcla de reacción se inactivó con varias gotas de ácido acético glacial y se evaporó al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo e hidrogenosulfato sódico acuoso 1 N. Después de separar las capas, la fase orgánica se lavó con carbonato potásico acuoso al 5% p/v y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó al vacío hasta obtener un residuo. El producto bruto se purificó en gel de sílice de calidad ultrarrápida y se eluyó con acetato de etilo:hexano 3:2. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron al vacío y se secaron al alto vacío para dar N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3,4-diaminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo (2,553 g, 65%) en forma de una espuma. ^{1}H RMN (cloroformo-D3): 1,33 (s, 9H), 1,53 (m, 4H), 1,74 (m, 4H), 2,91 (m, 3H), 3,04 (m, 1H), 3,61 (a, 4H), 3,79 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 6,69 1H), 7,09 (s, 1H), 7,22 (m, 7H). MS (ESI): 535 (M+H).
Ejemplo 11
Etapa 1
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64
N^{1}-(ciclopentiloxi)-3-nitro-1-bencenosulfonamida
Una mezcla de 2-(ciclopentiloxi)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (3,00 g, 12,99 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (25 ml) en atmósfera de argón, se trató con hidrazina anhidra (0,448 ml, 14,29 mmol). Después de agitar vigorosamente durante 2,5 horas, la suspensión resultante se filtró y se lavó con aproximadamente 15 ml de tetrahidrofurano anhidro. El filtrado se combinó con cloruro de 3-nitro-1-bencenosulfonilo (3,17 g, 14,29 mmol; y N,N-diisopropiletilamina (2,72 ml, 15,6 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas, la mezcla de reacción se evaporó al vacío hasta obtener un residuo y se repartió entre acetato de etilo y ácido hidroclórico 1 N. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con carbonato potásico al 5% p/v y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y evaporaron al vacío hasta obtener un, residuo. El material bruto se purificó en gel de sílice de calidad ultrarrápida y se eluyó con acetato de etilo:hexano 15:85. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron al vacío y se secaron al alto vacío para dar N^{1}-(ciclopentiloxi)-3-nitro-1-bencenosulfonamida (3,224 g, 87%) como un sólido. ^{1}H RMN (cloroformo-D3): 1,71 (m, 8H), 4,71 (m, 1H), 6,93 (s a, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,55 (m, 114), 8,81 (m, 1H).
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Etapa 2
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65
3-amino-N^{1}-(ciclopentiloxi)-1-bencenosulfonamida
Una solución de N^{1}-(ciclopentiloxi)-3-nitro-1-bencenosulfonamida (2,98 g, 10,41 mmol) en 50 ml de etanol absoluto se combinó con paladio sobre sulfato de bario al 5% en peso (300 mg) y se redujo en una cámara de hidrógeno gas con agitación vigorosa durante 18 horas. La mezcla se filtró, se lavó con etanol y se evaporó al vacío hasta obtener un residuo. El producto bruto se purificó en gel de sílice de calidad ultrarrápida y se eluyó con hexano:acetato de etilo 4:1. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron y se secaron al vacío para dar 3-amino-N^{1}-(ciclopentiloxi)-1-bencenosulfonamida (2,67 g, 100%) en forma de un aceite. ^{1}H RMN (cloroformo-D3): 1,62 (m, 8H), 3,92 (s a, 2H), 4,58 (m, 1H), 6,74 (s a, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,27 (m, 2H). MS (ESI): 257
(MH+).
Etapa 3
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66
N-(1S,2R)-3-[[(3-aminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
Una solución de 3-amino-N^{1}-(ciclopentiloxi)-1-bencenosulfonamida (2,654 g, 10,36 mmol) y N-(1S)-1-[(2S)-oxiran-2-il]-2-feniletilcarbamato de terc-butilo (2,181 g, 8,29 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) en atmósfera de argón, se trató con base fosfaceno P<t/4>t-Bu (1,60 ml, 1,60 mmol, 1,0 M en hexano). Después de agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas, la mezcla de reacción se inactivó con varias gotas de ácido acético glacial y se evaporó al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y NaHSO_{4} 1 N. Después de separar las fases, la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera acuosa saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y evaporaron al vacío hasta obtener un residuo. El producto bruto se purificó en gel de sílice de calidad ultrarrápida y se eluyó con cloruro de metileno: acetato de etilo 95:5 (2 l); cloruro de metileno: acetato de etilo 9:1 (2 l); y por último cloruro de metileno: acetato de etilo 1:1. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron al vacío y se secaron al alto vacío para dar N-(1S,2R)-3-[[(3-aminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (3,328 g, 77%) en forma de una espuma. Se obtuvo una muestra analítica purificando 100 mg en dos placas de TLC preparativa (20 x 20 cm, 1000 \muM, gel de sílice) y se eluyeron con cloruro de metileno: metanol 9:1. Las bandas de producto se retiraron, se eluyeron con cloruro de metileno: metanol 4:1, se filtraron y evaporaron al vacío. El residuo se purificó otra vez en una placa de TLC preparativa (20 x 20 cm, 1000 \muM, gel de sílice) y se eluyó con acetato de etilo:hexano 1:1, La banda del producto se retiró, se eluyó con acetato de etilo, se filtró y evaporó al vacío. El residuo se disolvió con éter dietílico, se evaporó al vacío y se secó al alto vacío para proporcionar N-(1S,2R)-3-[[(3-aminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (54 mg) en forma de una espuma. ^{1}H RMN (metanol-D4): 1,24 (s, 9H), 1,71 (m, 8H), 2,55 (m, 1H), 2,90 (m a, 1H), 3,04 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 4,81 (m, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,93 (M, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,17 (m, 7H). MS (ESI): 520
(MH+).
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Ejemplo 12
67
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(2-[(3,4,5-trimetoxifenil-carbonil)amino]-1H-bencimidazol-5-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
Se combinaron N-(1S,2R)-1-bencil-3-((ciclopentiloxi)(2-amino-1H-bencimidazol-5-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (Etapa 2, Ejemplo 8) (130 mg, 0,232 mmol), cloruro de 3,4,5-trimetoxibenzoílo (70 mg, 0,302 mmol) y piridina anhidra (5 ml) en un matraz de fondo redondo de 2,5 ml en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 18 horas y luego se concentró al vacío. Después de realizar el tratamiento descrito en la Etapa 3, Ejemplo 54, el residuo se purificó por TLC preparativa en gel de sílice, utilizando cloroformo:metanol 90:10 como eluyente para dar el producto en forma de una película blanca (3 mg, 0,004 mmol). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta: 7,56-6,63 (m, 7H), 5,21 (s a, 1H), 4,64 (s a, 1H), 3,86 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 3,40-1,30 (m, 18H), 1,23 (s, 9H). MS (ES): 754 (M+1), 752 (M-1).
Ejemplo 13
68
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(2-[metil-3-oxopropionato)amino]-1H-bencimidazol-5-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
Se combinaron N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(2-amino-1H-bencimidazol-5-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (Etapa 2, Ejemplo 8) (130 mg, 0,232 mmol), cloruro de metilmalonilo (0,04 ml, 0,348 mmol) y piridina anhidra (5 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 18 horas y luego se concentró al vacío. Después de realizar el tratamiento descrito en la Etapa 3, Ejemplo 54, el residuo se purificó por TLC preparativa en gel de sílice utilizando una mezcla de cloroformo:metanol 90:10 como eluyente, para dar el producto en forma de un sólido amarillo pálido (6 mg, 0,009 mmol). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) S: 8,62 (d. J = 8,5 Hz, 1H), 7,89-6,67 (m, 9H), 5,17 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,85 (s a, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,77-1,40 (m, 16H), 1,14 (s, 9H). MS (ES): 660 (M+1), 658 (M-1).
Ejemplo 14
69
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(2-[(dimetilamino-carbonil)amino]-1H-bencimidazol-5-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(2-amino-1H-bencimidazol-5-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato (Etapa 2, Ejemplo 8) (100 mg, 0,0179 mmol), cloruro de dimetilcarbamilo (0,0, ml, 0,286 mmol) y piridina anhidra (5 ml) se combinaron en un matraz de fondo redondo de 25 ml en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 18 horas y luego se concentró al vacío. Después de realizar el tratamiento descrito en la Etapa 3, Ejemplo 54, el residuo se purificó por TLC preparativa en gel de sílice utilizando cloroformo:metanol 90:10 como eluyente, para dar el producto en forma de una película blanca (35 mg, 0,056 mmol, 315). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta: 7,53-6,66 (m, 8H), 5,10 (s a, 7H), 4,80 (s a, 1H), 3,56 (s a, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,10-1,40 (m, 13H), 1,18 (s, 9H). MS (ES): 631 (M+1), 629 (M-1).
Ejemplo 15
Etapa 1
70
2-(sec-butoxi)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Se disolvió N-hidroxiftalimida (18,4 mmol, 3,0 g) en DMF (dimetilformamida) anhidra (20 ml) en atmósfera de nitrógeno. A la solución en agitación, se le añadió DBU (1,8-diazabiciclo[5,4,0]undecen-7-eno) (27,6 mmol, 4,13 ml) seguido de la adición de 2-bromobutano (22,1 mmol), 2,41 ml) y la reacción se calentó a 55ºC. Después de agitar durante 18 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para dar un aceite rojo. La reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua destilada y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retiró al vacío para dar 3,57 g (89%) de un sólido amarillo. Rf: 0,8 (hexanos:acetato de etilo 2:1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): o 7,80 (2H, m), 7,73 (2H, m), 4,31 (1H, m), 1,81 (1H, m) 1,64 (1H, m), 1,32 (3H, d), 1,03 (3H, t).
Etapa 2
71
N^{1}-(sec-butoxi)-4-metoxi-1-bencenosulfonamida
Se combinó O-sec-butoxi-N-hidroxiftalimida (16,3 mmol, 3,57 g) con hidrazina (17,9 mmol, 0,56 ml) en THF anhidro (30 ml) en atmósfera de nitrógeno. La reacción formó inmediatamente una suspensión blanca que se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. La suspensión se filtró directamente en un matraz que contenía cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (14,6 mmol, 3,03 g) y se añadió diisopropiletilamina (17,6 mmol, 3,1 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, la reacción se concentró hasta obtener un sólido amarillo y se repartió entre acetato de etilo y ácido hidroclórico 1 N. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto se concentró hasta obtener un sólido y se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos:acetato de etilo 5:1), para dar 3,13 g (66%) de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): S 7,84 (2H, d), 6,98 (2H, d), 6,64 (1H, s), 4,02 (1H, m) 3,86 (3H, s), 1,62-1,55 (1H, m), 1,45-1,38 (1H, m), 1,15 (3H, d), 0,87 (3H, t).
Etapa 3
72
N-((1S,2R)-1-bencil-3-sec-butoxi[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
Se combinó N^{1}-(sec-butoxi)-4-metoxi-1-bencenosulfonamida (12,1 mmol, 3,13 g) con N-(1S)-1-[(2S)oxiran-2-il]-2-feniletilcarbamato de terc-butilo (13,3 mmol, 3,5 g) y THF (25 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió fosfazina base P<t/4>t-Bu (2,4 mmol, 2,4 ml, 1 M en hexanos) a la solución en agitación. La reacción se mantuvo en agitación durante 48 horas a temperatura ambiente y se detuvo mediante la adición de algunas gotas de ácido acético glacial. El producto de reacción se concentró hasta obtener un aceite y se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío hasta obtener un aceite claro. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos:acetato de etilo 2:1) para dar 3,03 g (48%) de un sólido blanco. 1H RMN (CDCl_{3}): \delta 7, 12 (2H, d), 7,30-7, 19 (6H, m), 6, 97 (2H, d), 4,55 (1H, s a), 4,31 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3.78 (2H, m), 3,5-2,5 (1H, m a), 2,90 (2H, m), 1,80-1,60 (1H, m), 1,51,3 (1H, m), 1,32 (9H, s), 1,21-1,18 (3H, m), 0,93-0,85 (3H, m); MS (ESI):
M+Na = 545.
Ejemplo 16
Etapa 1
73
2-(ciclohexilmetoxi)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Se disolvió N-hidroxiftalimida (18,4 mmol, 3,0 g) en DMF anhidra (20 ml) en atmósfera de nitrógeno. A la solución en agitación, se le añadió DBU (27,6 mmol, 4,13 ml) seguido de la adición de bromuro de ciclohexilmetilo (23,0 mmol, 3,21 ml) y la reacción se calentó a 55ºC. Después de agitar durante 15 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta obtener un aceite rojo. La reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retiró al vacío y el producto bruto se trituró con hexanos para dar 3,05 g (64%) de un sólido blanquecino. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,80 (2H, m), 7,73 (2H, m), 3, 98 (2H, d), 2,03-1,65 (5H, m), 1,31-1,03 (6H, m).
Etapa 2
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74
N^{1}-(ciclohexilmetoxi)-4-metoxi-1-bencenosulfonamida
Se combinó 2-(ciclohexilmetoxi)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (11,8 mmol, 3,05 g) con hidrazina (12,9 mmol, 0,41 ml) en THF anhidro (25 ml) en atmósfera de nitrógeno. La reacción formó inmediatamente una suspensión blanca y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 48 horas. La suspensión se filtró directamente en un matraz que contenía cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (9,5 mmol, 1,97 g) y se añadió diisopropiletilamina (11,6 mmol, 2,03 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la reacción se concentró hasta obtener un residuo sólido y se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto se concentró hasta obtener un sólido y se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos:acetato de etilo 2:1) para dar 2,55 g (80%) de un sólido amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,81 (2H, d), 6,97 (2H, d), 6,78 (1H, s), 3,85 (3H, s), 3,75 (2H, d), 1,65-1,55 (6H, m), 1,25-1,07 (3H, m), 0,93-0,85 (2H, m).
Etapa 3
75
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclohexilmetoxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
Se combinó N^{1}-(ciclohexilmetoxi)-4-metoxi-1-bencenosulfonamida (8,52 mmol, 2,55 g) con N-(1S)-1-[(2S)oxiran-2-il]-2-feniletilcarbamato de terc-butilo (9,37 mmol, 2,47 g) y THF (16 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió base fosfaceno P<t/4>t-Bu (1,7 mmol, 1,7 ml, 1 M en hexanos) a la solución en agitación. La reacción se mantuvo en agitación durante 15 horas a temperatura ambiente y se interrumpió mediante la adición de unas pocas gotas de ácido acético glacial. El producto de la reacción se concentró hasta obtener un aceite y se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa orgánica se separó y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar un aceite claro. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos:acetato de etilo 2:1) para dar un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,70 (2H, d), 7,28-7, 19 (6H, m), 6,97 (2H, d), 4,6 (1H, m), 3,96 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,82 (2H, m), 3,21 (1H, m), 2,99 (1H, m), 2,90 (2H, m), 2,80 (1H, m), 1,65 (6H, m), 1,33 (9H, m), 1,2-1,0 (3H, m), 1,00-0,80 (2H, m); MS (ESI): \hbox{M+Na = 585.}
Ejemplo 17
Etapa 1
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76
4-metoxi-N^{1}-fenoxi-1-bencenosulfonamida
Se combinaron hidrocloruro de O-fenilhidroxilamina (6,9 mmol, 1,0 g), cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (6,2 mmol, 1,29 g), diisopropiletilamina (13,1 mmol, 2,28 ml) y THF anhidro (15 ml) en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se añadieron unos cuantos cristales de 4-dimetilaminopiridina y el matraz se volvió a cerrar. Después de otras 2 horas, se añadieron 4 ml de N,N-dimetilformamida y la reacción se mantuvo en agitación por otras 15 horas. La solución roja resultante se concentró hasta obtener un aceite y se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa orgánica se separó y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo resultante de color pardo oscuro se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos:acetato de etilo 3:1) para dar 360 mg (21%) de un sólido rojizo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,89 (2H, d), 7,30-7,20 (3H, in), 7,11 (2H, d), 7,02 (1H, s), 7,00 (2H, d), 3,88 (3H, s).
Etapa 2
\vskip1.000000\baselineskip
77
N-(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[[(4-metoxifenil)sulfonil](fenoxi)amino] propilcarbamato de terc-butilo
Se combinó 4-metoxi-N^{1}-fenoxi-1-bencenosulfonamida (1,3 mmol, 360 mg) con N-(1S)-1-[(2S)oxiran-2-il]-2-feniletilcarbamato de terc-butilo (1,4 mmol, 373 mg) y THF (3 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se inyectó base fosfaceno P<t/4>t-Bu (0,26 mmol, 0,26 ml, 1 M en hexanos) a la solución en agitación. La reacción se dejó agitar durante 48 horas a temperatura ambiente y se interrumpió mediante la adición de unas cuantas gotas de ácido acético glacial. El producto de reacción se concentró hasta obtener un aceite rojo y se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa orgánica se separó y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío hasta obtener un aceite rojo. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos: acetato de etilo 2:1) y cristalización (hexanos: acetato de etilo) para dar 300 mg (43%) de cristales rojo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,74 (2H, d), 7,37-7,10 (10H, m), 7,04 (1H, m), 6,98 (2H, d) 4,56 (1H, s a), 3,88 (3H, s), 3,76 (2H, s a), 3,35-3,25 (1H, m), 3,20-2,98 (1H, m), 2,95-2,75 (2H, m), 1,30 (9H, s) MS (ESI): M+Na = 565,
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Ejemplo 18
Etapa 1
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78 
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2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Una suspensión ligera que contiene N-hidroxiftalimida (18,4 mmol, 3,0 g), trifenilfosfina (18,4 mmol, 4,82 g), tetrahidro-4H-piran-4-ol (18,4 mmol, 1,75 ml) y THF anhidro (50 ml), se transfirieron a un matraz que contenía azodicarboxilato de di-terc-butilo (20,2 mmol, 4,66 g), en atmósfera de nitrógeno. Durante 2 horas la reacción se agitó a temperatura ambiente y cambió de apariencia de un color naranja oscuro a amarillo. El disolvente se retiró al vacío y se reemplazó con ácido trifluoroacético (TFA) (10 ml). La reacción se agitó durante 30 minutos y el TFA se retiró al vacío. Luego, el residuo bruto se disolvió en acetato de etilo, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, solución acuosa de carbonato potásico al 5% y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retiró al vacío y el óxido de trifenilfosfina residual se cristalizó y se filtró utilizando hexanos y éter. El disolvente se retiró otra vez y el sólido bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos:acetato de etilo 2:1) y recristalización utilizando cloruro de metileno y hexanos, para dar 1,9 g (37%) de cristales blancos. R_{f} = 0,3 (hexanos:acetato de etilo 2:1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,84-7,82 (2H, m), 7,75-7,73 (2H, m), 4,46-4,40 (1H, m), 4,08-4,02 (2H, m), 3,50-3,44 (2H, m), 2,04-1,98 (2H, m), 1,92-1,84 (2H, m).
Etapa 2
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79 
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N-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-4-metoxi-1-bencenosulfonamida
Se combinó 2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (6,8 mmol, 1,69 g) con hidrazina (6,8 mmol, 0,22 ml) en THF anhidro (20 ml) en atmósfera de nitrógeno. La reacción formó inmediatamente una suspensión blanca que se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión se filtró directamente en un matraz, que contenía cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (6,5 mmol, 1,34 g) y se añadió diisopropiletilamina (20,5 mmol, 3,6 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, la reacción se sometió a reflujo durante 4 horas, luego se agitó a temperatura ambiente durante 12 días y se concentró hasta obtener un sólido de color. amarillo. El sólido resultante se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N y la capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto bruto se concentró hasta obtener un sólido blanco y se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos:acetato de etilo 1:1) y cristalización (hexanos:acetato de etilo) para dar 0,554 g (30%) de un sólido blanco. R_{f} = 0,4 (hexanos:acetato de etilo 1:1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,83 (2H, d), 7,00 (2H, d), 6,72 (1H, s), 4,23-4,11 (1H, m), 3,91-3,81 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,46-3,38 (2H, m), 2,03-1,94 (2H, m), 1,63-1,51 (2H, m).
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Etapa 3
80
N-(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[[(4-metoxifenil)sulfonil](tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)amino]propil carbamato de terc-butilo
Se combinó N-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-4-metoxi-1-bencenosulfonamida (1,93 mmol, 554 mg) con N-(1S)-1-[(2S)oxiran-2-il]-2-feniletilcarbamato de terc-butilo (1,54 mmol, 406 mg) y THF (5 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió base fosfaceno P<t/4>t-Bu (0,31 mmol, 0,31 ml, 1 M en hexanos) a la solución en agitación. La reacción se dejó agitar durante 15 horas a temperatura ambiente, se interrumpió mediante la adición de unas cuantas gotas de ácido acético glacial y se concentró. La capa orgánica se separó y se lavó con NaOH 1 N, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos: acetato de etilo 2:1) y cristalización (hexanos:acetato de etilo) para dar 367 mg (43%) de cristales blancos. R_{f} = 0,2 (CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 8:1). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,70 (2H, d), 7,30-7,18 (6H, m), 6,97 (2H, d), 4,60-4,51 (1H, m), 4,44-4,33 (2H, m), 3,97-3,88 (2H, m), 3,86 (3H, s), 3,83-3,71 (2H, m), 3,48-3,34 (2H, m), 3,40-2,60 (1H, s a), 2,95-2,85 (2H, m), 2,07-1,95 (2H, m), 1,56-1,49 (2H, m), 1,32 (9H, s); MS (ESI): M+Na = 573.
Ejemplo 19
Etapa 1
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81
2-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetoxi)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Esta reacción se llevó a cabo según el procedimiento presentado en Grochowski, E.; Jurczak, J. Synthesis 1976, 682. R_{f} = 0,3 (hexanos:acetato de etilo 2:1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,83-7,79 (2H, m), 7,75-7,70 (2H, m), 4,24-4,18 (1H, m), 4,07-4,03 (1H, m), 3,94-3,89 (1H, m), 3,81-3,75 (1H, m), 3,46- -3,37 (1H, m), 1,87-1,85 (1H, m), 1,63-1,33 (5H, m).
Etapa 2
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82
N-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetoxi)-4-metoxi-1-bencenosulfonamida
Se combinó 2-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetoxi)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (6,8 mmol, 1,77 g) con hidrazina (6,8 mmol, 0,21 ml) en THF anhidro (15 ml) en atmósfera de nitrógeno. La reacción formó inmediatamente una suspensión blanca que se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La suspensión se filtró directamente en un matraz que contenía cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (6,8 mmol, 1,40 g) y se añadió diisopropiletilamina (8,1 mmol, 1,42 ml). Después de mantener en agitación a temperatura ambiente durante 24 horas, la reacción se concentró hasta obtener un sólido amarillo. El sólido resultante se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N y la capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto bruto se concentró hasta obtener un sólido amarillo y se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos:acetato de etilo 2:1). El producto purificado se combinó con éter y se filtró para eliminar el producto ftalimida-hidrazina residual. El producto final se cristalizó utilizando hexanos y acetato de etilo, para proporcionar 141 mg (7%) de cristales blancos. R_{f} = 0,3 (hexanos:acetato de etilo 2: 1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,83 (2H, d), 7,05 (1H, s), 6,97 (2H, d), 4,01-3,86 (3H, m), 3,86 (3H, s), 3,63-3,57 (1H, m), 3,42-3,36 (1H, m), 1,88-1,78 (1H, m), 1,59-1,43(4H, m), 1,3-1,15 (1H, m).
Etapa 3
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83
N-(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[[(4-metoxifenil)sulfonil](tetrahidro-2H-piran-2-ilmetoxi)amino]propilcarbamato de terc-butilo
Se combinó N-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetoxi)-4-metoxi-1-bencenosulfonamida (0,47 mmol, 141 mg) con N-(1S)-1-[(2S)oxiran-2-il]-2-feniletilcarbamato de terc-butilo (0,37 mmoles, 99 mg) y THF (1 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se inyectó base fosfaceno P<t/4>t-Bu (0,08 mmol, 0,08 ml, 1,0 M en hexanos) a la solución en agitación. Se dejó agitar la reacción durante 15 horas a temperatura ambiente, se interrumpió mediante la adición de unas cuantas gotas de ácido acético glacial y se concentró. El residuo bruto se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N y la capa orgánica se separó y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto bruto, se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos:acetato de etilo 2:1). Luego, para eliminar la sulfonamida restante que se utilizó como materia prima y que eluyó junto con el producto, el producto purificado se lavó con NaOH 1 N y salmuera y se secó otra vez sobre sulfato de magnesio. La cromatografía en gel de sílice se repitió y dio 130 mg (62%) de un sólido blanco. R_{f} = 0,2 (hexanos:acetato de etilo 2:1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,68-7,64 (2H, m), 7,28-7,18 (6H, m), 6,96 (2H, d), 4,74-4,60 (1H, m), 4,37-4,18 (1H, m), 4,14-4,06 (1H, m), 4,01-3,93 (2H, m), 3,90-3,75 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3,66-3,46 (1H, m), 3,46-3,35 (1H, m), 2,92-2,74 (2H, m), 3,50-2,50 (1H, s a), 1,90-1,81 (1H, m), 1,63-1,42 (4H, m), 1,34 (9H, s), 1,29-1,20 (1H, m); MS (ESI): M=565.
Ejemplo 20
Etapa 1
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84
2-(tetrahidro-3-furaniloxi)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
A una suspensión ligera que contenía N-hidroxiftalimida (5,7 mmol, 926 mg), trifenilfosfina (5,7 mmol, 1,49 g), tetrahidro-4H-furan-3-ol (5,7 mmol, 0,459 ml) y THF anhidro (10 ml), se le inyectó azodicarboxilato de diisopropilo (6,2 mmol, 1,23 ml) en atmósfera de nitrógeno. La reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 5 horas y se observó un cambio en apariencia de color naranja oscuro a amarillo. El disolvente se retiró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos:acetato de etilo 2:1) y cristalización (hexanos:acetato de etilo) proporcionando 373 mg (28%) de cristales blancos. R_{f} = 0,5 (hexanos:acetato de etilo 1:1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,85-7,82 (2H, m), 7,77-7,74 (2H, m), 5,05 (1H, m), 4,16-4,09 (2H, m), 3, 92-3,87 (2H, m), 2,34-2,28 (1H, m), 2,11-2,03 (1H, m).
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Etapa 2
85
N-(tetrahidro-3-furaniloxi)-4-metoxi-1-bencenosulfonamida
Se combinó 2-(tetrahidro-3-furaniloxi)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (1,5 mmol, 357 mg) con hidrazina (1,7 mmol, 0,053 ml) en THF anhidro (3 ml), en atmósfera de nitrógeno. La reacción formó inmediatamente una suspensión blanca que se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión se filtró directamente en un matraz que contenía cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (1,5 mmol, 316 mg) y se añadió diisopropiletilamina (1,8 mmol, 0,320 ml). Después de mantener en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas, la reacción se concentró hasta obtener un sólido. El sólido resultante se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N y se separó la capa orgánica, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto bruto se concentró hasta obtener un sólido blanco y se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos:acetato de etilo 1:1). Luego el producto purificado se combinó con éter y se filtró para eliminar el producto ftalimida-hidrazina residual. Luego el filtrado se cristalizó mediante la adición de hexanos, proporcionando 203 mg (48%) de cristales blancos. R_{f} = 0,2 (hexanos:acetato de etilo 1:1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,82 (2H, d), 6,99 (2H, d), 6,85 (1H, s), 4,824,79 (1H, m), 3,97-3,87 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,83-3,70 (2H, m), 2,12-1,99 (2H, m).
Etapa 3
86
N-(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[[(4-metoxifenil)sulfonil](tetrahidro-3-furaniloxi)amino]propilcarbamato de terc-butilo
Se combinó N-(tetrahidro-3-furaniloxi)-4-metoxi-1-bencenosulfonamida (1,03 mmol, 283 mg) con N-(1S)-1-[(2S)oxiran-2-il]-2-feniletilcarbamato de terc-butilo (1,35 mmol, 300 mg) y THF (1 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió base fosfaceno P<t/4>t-Bu (0,21 mmol, 0,21 ml, 1 M en hexanos) a la solución en agitación. La reacción se dejó en agitación durante 15 horas a temperatura ambiente, se interrumpió mediante la adición de unas cuantas gotas de ácido acético glacial y se concentró. El residuo bruto se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N, la capa orgánica se separó y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos:acetato de etilo 2:1) y HPLC de fase inversa (agua/acetonitrilo) produciendo 60 mg (11%) de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,68 (2H, d), 7,32-7,7-3 (6H, m), 7,01-6,93 (2H, m), 5,17-5,00 (1H, m), 4,66-4,51 (1H, m), 4,34-4,16 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,83-3,68 (5H, m), 3,67-3,57 (1H, m), 2,95-2,78 (2H, m), 2,70 (1H, s a), 2,18-1,97 (2H, m), 1,34 (9H, m); MS (ESI): M+Na = 559.
Ejemplo 21
Etapa 1
87
N^{1}-(benciloxi)-4-metoxi-1-bencenosulfonamida
Hidrocloruro de O-bencilhidroxilamina (31,3 mmol, 5,0 g), cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (34,5 mmol, 7,12 g) y THF anhidro (50 ml) se combinaron en atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió a 0ºC y se añadió diisopropiletilamina (69,0 mmol, 12,0 ml). La reacción se dejó a temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 18 horas. Se añadieron 0,25 equivalentes más de hidrocloruro de O-bencilhidroxilamina (7,8 mmol, 1,25 g) y 0,75 equivalentes de diisopropiletilamina (23,5 mmol, 4,1 ml) para promover la conversión completa del cloruro de sulfonilo restante. La reacción se agitó durante 4 horas más a temperatura ambiente. La solución de la reacción se concentró hasta obtener un sólido y se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar 9,83 g (76%) de un sólido casi blanco. R_{f} = 0,2 (hexanos:acetato de etilo 2:1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,84 (2H, d), 7,34 (5H, s), 7, 08 (2H, d), 4, 92 (2H, s), 3,88 (3H, s).
Etapa 2
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88
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(benciloxi)((4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil]carbamato de terc-butilo
Con agitación se añadió hexametildisilazida de litio (0,6 mmol, 0,6 ml, 1 M en THF) a una solución de N^{1}-(benciloxi)-4-metoxi-1-bencensulfonamida (3,0 mmol, 1,0 g), N-(1S)-1-[(2S)oxiran-2-il]-2-feniletilcarbamato de terc-butilo (2,4 mmol, 0,64 g) y THF anhidro (8 ml). La reacción se dejó en agitación durante 15 horas a temperatura ambiente, en atmósfera de nitrógeno. La reacción se interrumpió con unas cuantas gotas de ácido acético glacial y se concentró hasta obtener un aceite espeso. El producto bruto se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos:acetato de etilo 2:1) y se cristalizó en acetato de etilo con hexanos, para dar 400 mg (22%) de un sólido cristalino blanco. R_{f} = 0,4 (hexanos:acetato de etilo 2:1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3 7,72 (2H, d), 7,4-7,3 (5H, m), 7,3-7,2 (5H, m), 7,19 (1H, d), 6,93 (2H, d), 5,08 (2H, s), 4,40 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,69 (1H, m), 3,53 (1H, s a), 2,98 (1H, s a), 2,83 (2H, m), 2,71 (1H, s a), 1,33 (9H, s); MS (ESI): M+Na = 579,
Ejemplo 22
Etapa 1
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89
N^{1}-isobutoxi-4-metoxi-1-bencenosulfonamida
Hidrocloruro de isobutoxiamina (7,96 mmol, 1,0 g), cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (7,24 mmol, 1,5 g), diisopropiletilamina (18,09 mmol, 3,15 ml) y THF anhidro (15 ml) se combinaron en atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó á temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de reacción se concentró hasta obtener un sólido blanco y se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa orgánica se separó, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar un sólido casi blanco. R_{f}: 0,5 (hexanos:acetato de etilo 2:1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,84 (2H, d), 6,99 (2H, d), 6,81 (1H, s), 3,87 (3H, s), 3,74 (2H, d), 1,90 (:1H, septeto), 0,86 (6H, d).
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Etapa 2
90
N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-isobutoxi-[(4-metoxifenil)sulfonil]aminopropil)carbamato de terc-butilo
Se sintetizó en las mismas condiciones que se describen para N-((1S,2R)-1-bencil-3-(benciloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo 21, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,70 (2H, d), 7,30-7,10 (6H, m), 6,96 (2H, d), 4,60 (1H, m), 3,93 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,81 (2H, m), 3,24 (1H, m), 3,01 (1H, m), 2,90 (2H, m), 2,82 (1H, m), 1,82 (1H, septeto), 1,32 (9H, s), 0,93-0,81 (6H, m); MS (ESI) M+Na = 545.
Ejemplo 23
Etapa 1
91
2-(ciclohexiloxi)-1H-indol-1,3(2H)-diona
Se disolvió N-hidroxiftalimida (61,3 mmol, 10,0 g) en DMF anhidra (60 ml) en atmósfera de nitrógeno. A la solución en agitación, se le añadió DBU (92,0 mmol, 13,75 ml) seguido de la adición de bromuro de ciclohexilo (76,6 mmol, 9,43 ml) y la reacción se calentó a 55ºC. Después de agitar durante 15 horas, la reacción se calentó a 80ºC durante 5 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta obtener un aceite rojo. La reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa orgánica se lavó con NaOH 1 N y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retiró al vacío y el producto bruto se trituró con hexanos, para dar 2,89 g (19%) de un sólido amarillo. R_{f} = 0,7 (hexanos:acetato de etilo 2:1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,80 (2H, m), 7,73 (2H, m), 4,21 (1H, m), 2,02-1,98 (2H, m), 1,87-1,822-; (2H, m), 1,59-1,53 (4H, m), 1,30-1,24 (2H, m).
Etapa 2
92
N^{1}-(ciclohexiloxi)-4-metoxi-1-bencenosulfonamida
Se combinó 2-(ciclohexiloxi)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (11,8 mmol, 2,89 g) con hidrazina (13,0 mmol, 0,41 ml) en THF anhidro de (20 ml), en atmósfera de nitrógeno. La reacción formó inmediatamente una suspensión blanca que se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La suspensión se filtró directamente un matraz que contenía cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (10,6 mmol, 2,20 g) y se añadió diisopropiletilamina (14,2 mmol, 2,47 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, la reacción se concentró hasta obtener un sólido amarillo y se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa orgánica se separó y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto se concentró hasta obtener un sólido amarillo y se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos:acetato de etilo.1:1) para dar 2,53 g (83%) de un sólido blanco. R_{f} = 0,2 (hexanos:acetato de, etilo 2: 1); 1H RMN (CDCl_{3}): \delta 7, 86 (2H, d), 7,00 (2H, d), 6,67 (1H, s), 3,98-3,95 (1H, m), 3,88 (3H, s), 2,00-1,94 (2H, m), 1,75-1,55 (2H, m), 1,35-1,17 (6H, m).
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Etapa 3
93
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclohexiloxi)((4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
Se sintetizó en las mismas condiciones descritas para N-((1S,2R)-1-bencil-3-(benciloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,77 (2H, d), 7,33-7,25 (6H, m), 7,02 (2H, d), 4,60 (1H, m), 4,24 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,84 (3H, m), 3,5-2,5 (1H, m), 2,96 (2H, m), 2,09 (2H, m), 1,77 (2H, m), 1,38 (9H, s), 1,2-1,0 (6H, m); EM (APCI): M+Na = 571.
Ejemplo 24
94
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de fenilmetilo
A una solución de N^{1}-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-(ciclopentiloxi)-4-metoxi-1-bencenosulfonamida x ácido trifluoroacético (Etapa 1, Ejemplo 48), (50 mg, 0,091 mmol) en aproximadamente 1,5 ml de diclorometano, en atmósfera de argón, se le añadió cloroformiato de bencilo (15,6 \mul, 0,109 mmol) y a continuación N,N-diisopropiletilamina (47,9 \mul, 0,273 mmol). Después de agitar durante 18 horas, la mezcla de reacción se evaporó al vacío hasta obtener un residuo y se purificó en una placa de TLC preparativa en gel de sílice (20 x 20 cm, 1000 \muM) y se eluyó con cloruro de metileno: metanol 95:5. La banda de producto se retiró, se eluyó con cloruro de metileno: metanol 4:1 y se filtró y evaporó al vacío. El residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró y evaporó al vacío. El residuo se liofilizó en acetonitrilo y agua para dar N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de fenilmetilo (37 mg, 71%). ^{1}H RMN (metanol-D4): 1,71 (m, 8H), 2,59 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,86 (m, 3H), 7,06 (m, 2H), 7,21 (m, 10H), 7,73 (m, 2H). MS (ESI): 591 (M+Na).
Se preparó un isómero del compuesto 24 con estereoquímica invertida en C-2, de la manera siguiente:
95
N-((1S,2S)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de fenilmetilo
Una mezcla de N-(1S)-1-[(2S)oxiran-2-il]-2-feniletilcarbamato de fenilmetilo [250 mg, 0,842 mmol, Tetrahedron (1994), 50(21), 6333-46] y N^{1}-(ciclopentiloxi)-4-metoxi-1-bencenosulfonamida (285 mg, 1,05 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (3 ml), en atmósfera de argón, se trató con base fosfaceno P<t/4>t-Bu (0,168 ml, 0,168 mmol, 1,0 M en hexano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas, se inactivó con algunas gotas de ácido acético glacial y se evaporó al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice de calidad ultrarrápida se eluyó con hexano:acetato de etilo 4:1. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron al vacío. El residuo se trituró con hexano y luego se filtró al vacío y se secó al alto vacío para dar N-((1S,2S)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de fenilmetilo (439 mg, 92%) en forma de una espuma. ^{1}H RMN (metanol-D4) 1,66 (m, 8H), 2,94 (m, 4H), 3,83 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,59 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,29 (m, 10H), 7,69 (m, 2H). MS (ESI): 591 (M+Na).
Ejemplo 25 
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96
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de 3-piridilmetilo
Se combinaron carbonildiimidazol (13,0 mg, 0,080 mmol) y 3-hidroximetilpiridina (7,8 \mul, 0,080 mmol) en atmósfera de argón con 2,5 ml de acetato de etilo anhidro. Después de agitar durante 1,5 horas a temperatura ambiente, se añadió N^{1}-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N^{1}-(ciclopentiloxi)-4-metoxi-1-bencenosulfonamida x ácido trifluoroacético (Etapa 1, Ejemplo. 48), (40 mg, 0,073 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. El calentamiento se suspendió y el disolvente se retiró al vacío. El producto bruto se purificó en una placa TLC preparativa (20 x 20 cm, 1000 \muM) y se eluyó con cloruro de metileno:metanol 93:7, La banda de producto se retiró, se eluyó con cloruro de metileno:metanol 3:1, se filtró y evaporó al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico, se evaporó al vacío y se secó al alto vacío para dar N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil) carbamato de 3-piridilmetilo (18,9 mg, 41%) en forma de una espuma. ^{1}H RMN (cloroformo-D3): 1,66 (m, 8H), 2,95 (m, 5H), 3,86 (s, 3H), 3,87 (m, 2H), 4,77 (M, 1H), 4,98 (m, 3H), 6,97 (d, 2H), 7,20 (m, 6H), 7,54 (m, 1H),^{-}7,68 (d, 2H), 8,54 (m a, 2H). MS (ESI): 570 (MH^{+}).
Ejemplo 26 
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97
N^{1}-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)-2-metilbenzamida
Se añadió cloruro de o-toluoílo (7,8 \mul, 0,0602 mmol) a una solución de N^{1}-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N^{1}-(ciclopentiloxi)-4-metoxi-1-bencenosulfonamida x ácido trifluoroacético (Etapa 1, Ejemplo 48), (30 mg, 0,055 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (23,8 \mul, 0,137 mmol) en aproximadamente 1,5 ml de diclorometano en atmósfera de argón. Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, el disolvente de la reacción se retiró al vacío y el residuo se purificó en placa TLC preparativa (20 x 20 cm, 500 \muM) y se eluyó con cloruro de metileno:metanol 96:4, La banda de producto se retiró, se eluyó con cloruro de metileno:metanol 4:1 y se filtró y evaporó al vacío. El residuo se trituró en éter dietílico y hexano y los disolventes se evaporaron al vacío para dar N1-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil) sulfonil] amino-2-hidroxipropil)-2-metilbenzamida (27 mg, 89%) como un sólido. 1H RMN (dimetilsulfóxido-D6): 1,75 (m, 8H), 1,87 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 2,79 (m a, 1H), 3,05 (m a, 1H), 3,21 (m a, 1H), 3,69 (m a, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,13 (m a, 1H), 5,28 (s a, 1H), 6,79 (m, 1H), 7,21 (m, 10H), 7,72 (d, 2H), 8,06 (d, 1H). MS (ESI): 575 (M+Na).
Ejemplo 27
Etapa 1
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98
3-amino-N^{1}-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N^{1}-(ciclopentiloxi)-1-bencenosulfonamida
Una mezcla de N-(1S,2R)-3-[[(3-aminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato (Etapa 3, Ejemplo 11), (1,500 g, 2,89 mmol) y ácido trifluoroacético (5 ml) se agitó en atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 30 minutos. El ácido trifluoroacético se retiró residuo se repartió entre diclorometano y NaOH 1 N. Después de separar las fases, la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron, evaporaron al vacío y se secaron al alto vacío, para dar 3-amino-N^{1}-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N^{1}-(ciclopentiloxi)-1-bencenosulfonamida (1,157 g, 96%) en forma de una espuma. ^{1}H RMN (metanol-D4): 1,68 (m, 8H), 2,55 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,94 (m a, 1H), 3,12 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,16 (m, 4H), 7,27 (m, 3H). MS (ESI): 420 (MH+).
Etapa 2
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99
N-(1S,2R)-3-[[(3-aminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3S)tetrahi-dro-3-furanilo
Una mezcla de 3-amino-N^{1}-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N^{1}-(ciclopentiloxi)-1-bencenosulfonamida (100 mg, 0,239 mmol), 2,5-dioxo-1-pirrolidinil[(3S)tetrahidro-3-furanil] carbonato (55 mg, 0,239 mmol, WO 94/05639) y N,N-diisopropiletilamina (41,6 \mul, 0,239 mmol) se combinó en atmósfera de argón a temperatura ambiente en aproximadamente 1,5 ml de acetonitrilo. Después de agitar durante aproximadamente 18 horas, la mezcla de reacción se evaporó al vacío y se purificó en dos placas de TLC preparativa en gel de sílice (20 x 20 cm, 1000 \muM) y se eluyó con cloruro de metileno:metanol 95:5. La banda de producto se retiró, se eluyó con cloruro de metileno:metanol 3:1, se filtró y evaporó al vacío y se secó al alto vacío para dar N-(1S,2R)-3-[[(3-aminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3S)tetrahidro-3-furanilo (111 mg, 87%) en forma de una espuma. ^{1}H RMN (metanol-D4): 1,80 (m, 9H), 2,61 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,81 (m, 3H), 4,87 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,26 (m, 6H). MS (ESI): 534 (MH+)
Ejemplo 28
100
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,7aS)he-xahidro-4H-furo[2,3-b]piran-3-ilo y N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,7aR)hexahidro-4H-furo[2,3-b]piran-3-ilo
Una mezcla de (3R,3aS,7aR) + (3S,3aR,7aS)hexahidro-4H-furo[2,3-b]piran-3-il(4-nitrofenil)carbonato (68 mg, 0,219 mmol), N^{1}-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N^{1}-(ciclopentiloxi)-4-metoxi-1-bencenosulfonamida x ácido trifluoroacético (Etapa 1, Ejemplo 48) (60 mg, 0,109 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (66,8 \mul, 0,385 mmol) se combinaron en aproximadamente 1,5 ml de acetonitrilo y se agitaron a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 18 horas. Se agregó una cantidad adicional de carbonato (20 mg, 0,065 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (40 \mul, 0,224 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 1,5 horas. La reacción se enfrío y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó tres veces con carbonato potásico al 5% p/v, salmuera acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó al vacío hasta obtener un residuo. El producto bruto se purificó en una placa de TLC preparativa (20 x 20 cm, 500 \muM) y se eluyó con cloruro de metileno:metanol 95:5, La banda de producto se retiró, se eluyó con cloruro de metileno:metanol 4:1, se filtró y evaporó al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico, se evaporó al vacío y se secó al alto vacío para proporcionar una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,7aS)hexahidro-4H-furo[2,3-b]piran-3-ilo y N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,7aR)hexahidro-4H-furo[2,3-b]piran-3-ilo en forma de una espuma (55 mg, 83%), ^{1}H RMN (cloroformo-D3): 1,80 (m, 12H), 2,19 (m, 1H), 3,00 (m, 5H), 3,48 (m, 1H), 3,89 (m, 7H), 4,21 (m, 1H), 4,92 (m, 2H), 5,08 (m, 1H), 5,27 (m a, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,28 (m, 5H), 7,76 (m, 2H). MS (ESI): 627 (M+Na).
Ejemplo 29
101
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)he-xahidrofuro-[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una mezcla de (3R,3aS,6aR) + (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro-[2,3-b]furan-3-il (4-nitrofenil)carbonato (96,5 mg, 0,327 mmol, WO 9721683), N^{1}-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N^{1}-(ciclopentiloxi)-4-metoxi-1-bencenosulfonamida x ácido trifluoroacético (Etapa 1, Ejemplo 48), (60 mg, 0,109 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (85,6 \mul, 0,491 mmol) se combinaron en aproximadamente 1,5 ml de acetonitrilo y se agitaron a temperatura ambiente en atmósfera de argón. Durante 18 horas la mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se purificó en una placa de TLC preparativa (20 x 20 cm, 500 \muM) y se eluyó con hexanos:acetato de etilo 1:1. La banda de producto se retiró, se eluyó con cloruro de metileno:metanol 3:1, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico, se evaporó al vacío y se secó al alto vacío para dar una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil) sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR) hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, en forma de una espuma (50 mg, 26%). ^{1}H RMN (cloroformo-D3): 1,68 (m, 10H), 2,95 (m, 6H), 3,64 (m, 2H)-, 3,88 (s, 3H), 3,93 (m, 4H), 4,82 (m, 2H), 5,01 (m a, 1H), 5,65 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,23 (m, 5H), 7,71 (m, 2H). MS (ESI): 613 (M+Na).
Ejemplo 30
102
2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro-{[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonilamino-2-hidroxi-4-fenilbutil](ciclo-pentiloxi)amino]sulfonilanilino)acetato de terc-butilo y 2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro-[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonilamino-2-hidroxi-4-fenilbutil](ciclopentiloxi)amino]sulfonilanilino) acetato de terc-butilo
Una solución de 0,250 g (0,434 mmol) de una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)(3-aminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro-[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)(3-aminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro-[2,3-b]furan-3-ilo (véase ejemplo 31), 0,13 ml (0,87 mmol) de bromoacetato de terc-butilo y 0,15 ml (0,87 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de DMF anhidra, se agitó a 80ºC durante 18 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano. La solución se lavó con salmuera acuosa saturada (3x), se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano/EtOAc 4:6) para dar 0,28 g (94%) del producto deseado en forma de una espuma amarilla pálido. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 7,31-7,07 (7H), 6,93-6,80 (3H), 6,61 (1H), 5,47 (1H), 5,19 (1H), 4,133-4,64 (2H), 3,81-3,4:0 (7H), 3,06-2,60 (5H), 2,53-2,27 (1,H), 1,95-1,16 (19H). LCMS (ESI): 690 (M+H).
Ejemplo 31
103
N-((1S,2R)-3-[[(3-aminofenil)sulfonil]ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR) hexahidrofuro-[2,3-b]furan-3-ilo (1) y N-((1S,2R)-3-[[(3-aminofenil)sulfonil]ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aR,6aS) hexahidrofuro-(2,3-b]furan-3-ilo (2)
Una mezcla de (3R,3aS,6aR) + (3S,3aR,6aS) hexahidrofuro-[2,3-b] furan-3-il(4-nitrofenil) carbonato (211 mg, 0,716 mmol), 3-amino-N^{1}-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N^{1}-(ciclopentiloxi)-1-bencenosulfonamida (Etapa 1, Ejemplo 27), (100 mg, 0,239 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (166,4 \mul, 0,955 mmol) se combinó en aproximadamente 3 ml de acetonitrilo y se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante aproximadamente 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y se purificó en dos placas de TLC preparativa (20 x 20 cm, 1000 \muM) y se eluyó con cloruro de metileno:metanol 93:7. La banda de producto se retiró, se eluyó con cloruro de metileno:metanol 4:1, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se repartió entre NaOH 1 N y diclorometano. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y evaporaron al vacío para dar una espuma. La mezcla de diastereómeros se separó por cromatografía de fluido supercrítico [Chiralpak AD (2 cm, Charal Technologies), 21 Mpa; 11,3 ml/min metanol + trietilamina al 0,1%; 45 g/min CO_{2}; 40ºC]. La fracción con el diastereómero que tenía un tiempo de retención más corto se evaporó al vacío hasta obtener un residuo y luego se purificó otra vez por TLC preparativa tal como se describió anteriormente. El producto se liofilizó de acetonitrilo y agua para dar N-((1S,2R)-3-[[(3-aminofenil)sulfonil]ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR) hexahidrofuro-[2,3-b]furan-3-ilo (1) en forma de un liofilizado blanco (18 mg, 13%). La fracción con el diastereómero que tenía un tiempo de retención más largo se evaporó al vacío hasta obtener un residuo y luego se purificó otra vez por TLC preparativa tal como se describió anteriormente. El producto se liofilizó en acetonitrilo y agua para dar N-((1S,2R)-3-[[(3-aminofenil)sulfonil]ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aR,6aS) hexahidrofuro-(2,3-b]furan-3-ilo (2) en forma de un liofilizado blanco (18 mg, 13%). 1 ^{1}H RMN (metanol-D4) 1,62 (m, 10H), 2,52 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,76 (m, 3H), 3,87 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 5,55 (d, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,21 (m, 5H).
MS (ESI): 598 (M+Na).
2 ^{1}H RMN (metanol-D4) 1,73 (, 10H), 2,57 (m, 1H), 2,93 (m 2H), 3,09 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,79 (m, 5H), 4,84 (m, 2H), 5,57 (d, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,20 (m, 6H).
MS (ESI): 598 (M+Na).
Ejemplo 32
Etapa 1
104
2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonilamino)-2-hidroxi-4-fenilbutil](ci-clopentiloxi)amino]sulfonilanilino)acetato de metilo y 2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonilamino)-2-hidroxi-4-fenilbutil](ciclopentiloxi)amino]sulfonilanilino)acetato de metilo
Una solución de 0,500 g (0,869 mmol) de una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-aminofenil)sulfonil]-amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]-furan-3-ilo y N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-aminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (véase el ejemplo 31), 0,250 ml (2,61 mmol) de bromoacetato de metilo y 0,450 ml (2,61 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de DMF anhidra se agitó a 80ºC durante 18 horas. La solución se enfrió a TA y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con salmuera saturada acuosa (3 x), se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 97:3 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH), produciendo 0,50 g (89%) del producto deseado en forma de una espuma amarilla. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,38-7,08 (7H), 7,01-6,85 (3H), 6,71 (1H), 5,52 (1H), 5,21 (1H), 4,88-4,70 (2H), 3,99 (2H), 3,88-3,46 (8H), 3,13-2,64 (5H), 2,57-2,35 (1H), 2,01-1,17 (10H). LCMS (ESI): 648 (M+H).
Etapa 2
105
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-[2-(metilamino)-2-oxoetil]amino-fenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-[2-(metila-mino)-2-oxoetil]aminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 50,0 mg (0,0770 mmol) de una mezcla 1:1 de 2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro
[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonilamino)-2-hidroxi-4-fenilbutil](ciclopentiloxi)amino]sulfonilanilino)acetato de metilo y
2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonilamino)-2-hidroxi-4-fenilbutil](ciclo-
pentiloxi)amino]sulfonilanilino)acetato de metilo en 5 ml de metilamina 2 M en MeOH se agitó a TA en un tubo cerrado herméticamente. Después de 4 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 97:3 de EtOAc/MeOH), produciendo 38 mg (76%) del producto deseado en forma de una espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,53-7,00 (11H), 6,80-6,59 (1H), 6,68 (1H), 5,50-5,18 (1H), 5,06 (1H), 4,85 (1H), 4,09-3,60 (7H), 3,28-2,78 (8H), 2,00-1,47 (10H). MS (ESI): 647 (M+H), 669 (M+Na).
Ejemplo 33
106
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-[2-(dimetilamino)etil]aminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-[2-(dimetilamino)etil]aminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 65,0 mg (0,110 mmol) de una mezcla 1:1 de N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoetil)amino]fenilsulfo-
nil)(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoetil)amino]fenilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,
3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (véase el ejemplo 83), 0,050 ml (0,55 mmol) de formaldehído acuoso al 37% y 0,117 g (0,550 mmol) de NaBH(OAc)_{3} se trató con 0,150 g de tamices moleculares 4 A en polvo y la mezcla se agitó a TA. Después de agitar a TA durante 18 horas, la TLC (gel de sílice, 9:1 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH) indicó la completa pérdida del material de partida a R_{f} = 0,05 y dos nuevos componentes a R_{f} = 0,31 y 0,63. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución se lavó con NaHCO_{3} saturado acuoso (3 x), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El producto bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, de 95:5 a 90:10 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH), produciendo 14 mg (20%) del producto de R_{f} = 0,31 en forma de una espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,37-7,11 (8H), 7,10-6,90 (2H), 6,85 (1H), 5,62 (1H), 5,18-4,89 (2H), 4,79 (1H), 4,00-3,49 (5H), 3,32-2,60 (10H), 2,38 (6H), 1,94-1,40 (10H). LCMS (ESI): 647 (M+H).
Ejemplo 34
107
N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((ciclopentiloxi)[3-(3-metil-1-imidazolidinil)fenil]-sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((ciclopentiloxi)[3-(3-metil-1-imidazolidinil)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 65,0 mg (0,110 mmol) de una mezcla 1:1 de N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoetil)amino]fenilsulfo-
nil)(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoetil)amino]fenilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,
3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (véase el ejemplo 83), 0,050 ml (0,55 mmol) de formaldehído acuoso al 37% y 0,117 g (0,550 mmol) de NaBH(OAc)_{3} se trató con 0,150 g de tamices moleculares 4 A en polvo y la mezcla se agitó a TA. Después de agitar a TA durante 18 horas, la TLC (gel de sílice, 9:1 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH) indicó la completa pérdida del material de partida a R_{f} = 0,05 y dos nuevos componentes a R_{f} = 0,31 y 0,63. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución se lavó con NaHCO_{3} saturado acuoso (3 x), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El producto bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, de 95:5 a 90:10 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH), produciendo 20 mg (28%) del producto de R_{f} = 0,63 en forma de una espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,40-7,01 (8H), 6,88 (1H), 6,70 (1H), 5,62 (1H), 5,06-4,73 (3H), 4,21-3,39 (7H), 3,23-2,62 (10H), 2,52 (3H), 1,93-1,20 (10H). LCMS (ESI): 645 (M+H).
Ejemplo 35
108
Ácido 2-2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi)-carbonilamino)-hidroxi-4-fenilbutil](ci-clopentiloxi)amino]sulfonilanilino)acético y ácido 2-2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonilamino)-hidroxi-4-fenilbutil](ciclopentiloxi)amino]sulfonilanilino)acético
Una solución de 0,218 g (0,316 mmol) de una mezcla 1:1 de 2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro
[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonil-amino)-2-hidroxi-4-fenilbutil](ciclopentiloxi)amino]sulfonilanilino)acetato de terc-butilo y 2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonilamino)-2-hidroxi-4-fenilbutil](ciclo-
pentiloxi)amino]sulfonilanilino)acetato de terc-butilo (véase el ejemplo 30) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con 6 ml de ácido trifluoroacético. Después de agitar a TA durante 2 horas, la TLC (gel de sílice, hexano/EtOAc) indicó la completa pérdida del material de partida y la formación de un nuevo producto más polar. La solución se concentró al vacío. El residuo se disolvió en un volumen mínimo de CH_{2}Cl_{2} y la solución se añadió gota a gota a 4:1 de hexano/éter agitado rápidamente. Precipitó un sólido blanquecino que se recogió por filtración y se secó al vacío. Rendimiento = 0,183 g (92%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,25-7,05 (7H), 6,87 (3H), 6,53 (1H), 5,46 (1H), 5,16 (1H), 4,82-4,65 (2H), 3,83-3,23 (7H), 3,08-2,60 (5H), 2,38 (1H), 1,91-1,04 (10H). MS (ESI): 634 (M+H), 656 (M+Na).
Ejemplo 36
Etapa 1
109
2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonilamino)-2-hidroxi-4-fenilbutil](ciclo-pentiloxi)amino]sulfonilanilino)acetato de metilo y 2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonilamino)-2-hidroxi-4-fenilbutil](ciclopentiloxi)amino]sulfonilanilino)acetato de metilo
Una solución de 0,500 g (0,869 mmol) de una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-aminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-aminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (véase el ejemplo 31), 0,250 ml (2,61 mmol) de bromoacetato de metilo y 0,450 ml (2,61 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de DMF anhidra se agitó a 80ºC durante 18 horas. La solución se enfrió a TA y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con salmuera saturada acuosa (3 x), se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 97:3 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH), produciendo 0,50 g (89%) del producto deseado en forma de una espuma amarilla. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,38-7,08 (7H), 7,01-6,85 (3H), 6,71 (1H), 5,52 (1H), 5,21 (1H), 4,88-4,70 (2H), 3,99 (2H), 3,88-3,46 (8H), 3,13-2,64 (5H), 2,57-2,35 (1H), 2,01-1,17 (10H). LCMS (ESI): 648 (M+H).
Etapa 2
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110 
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N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(3-[(2-hidroxietil)amino]fenilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(3-[(2-hidroxietil)amino]fenilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 0,100 g (0,154 mmol) de una mezcla 1:1 de 2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonilamino)-2-hidroxi-4-fenilbutil](ciclopentiloxi)amino]sulfonilanilino)acetato de metilo y 2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonilamino)-2-hidroxi-4-fenilbutil](ciclopentiloxi)amino]sulfonilanilino)acetato de metilo en 10 ml de THF anhidro a -78ºC se trató con 0,23 ml (0,34 mmol) de hidruro de diisobutilaluminio 1,5 M en tolueno mediante adición gota a gota. La solución se dejó calentar a TA. El progreso de la reacción se controló por TLC (gel de sílice, hexano/EtOAc). Se añadieron dos alícuotas más de 0,30 ml de solución de DIBAL a intervalos de 1 hora (enfriando el recipiente de reacción a -78ºC cada vez) para inducir la pérdida completa del material de partida. Después de 2 horas más, la mezcla de reacción se mezcló con 25 ml de tartrato sódico potásico saturado y se agitó vigorosamente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Los extractos combinados se lavaron con agua (3 x), se secaron sobre MgSO_{4} anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 99:1 de EtOAc/MeOH), produciendo 25 mg (26%) del producto deseado en forma de una espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,40-7,03 (10H), 6,92 (1H), 5,62 (1H), 5,13-4,88 (2H), 4,81 (1H), 3,96-3,44 (8H), 3,32 (2H), 3,22-2,59 (6H), 1,90-1,20 (10H). LCMS (ESI): 620 (M+H).
Ejemplo 37 
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111 
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N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(3-[2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetil(isobutoxicarbonil)amino]fenilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(3-[2-[(2-hidroxietil)amino]-2-oxoetil(isobutoxicarbonil)amino]fenilsulfonil)amino]-2-hidroxipropil-carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 60,0 mg (0,0947 mmol) de una mezcla 1:1 de ácido 2-2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3R,3aS,6aR)hexahidro-
furo[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonilamino)-hidroxi-4-fenilbutil](ciclopentiloxi)amino]sulfonilanilino)acético y ácido 2-2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonilamino)-hidroxi-4-fenilbutil](ciclopentilo-
xi)amino]sulfonilanilino)acético (véase el ejemplo 35) en 3 ml de DMF anhidra a 0ºC se trató con 0,033 ml (0,19 mmol) de N,N-diisopropiletilamina seguido de 0,025 ml (0,19 mmol) de cloroformiato de isobutilo. Después de agitar a 0ºC durante 15 minutos, la reacción se trató con 3 gotas (exceso) de etanolamina. Después de calentar a TA y agitar durante 18 horas, la solución se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 93:7 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH), produciendo 66 mg (90%) del compuesto deseado en forma de una espuma blanca. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,05 (1H), 7,80 (1H), 7,69 (1H), 7,63-7,50 (2H), 7,24-7,02 (5H), 6,96 (1H), 5,47 (1H), 5,21 (1H), 4,80-4,67 (2H), 4,63 (1H), 4,56 (1H), 4,20 (2H), 3,82-3,20 (8H), 3,10 (2H), 3,05-2,35 (8H), 1,88-1,10 (11H), 0,90-0,72 (6H). LCMS (ESI): 777 (M+H).
Ejemplo 38
Etapa 1
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112 
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Sal trifluoroacética de (1S,2R)-1-bencil-3-(isopropiloxi)[(3-nitrofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropilamina
Se disolvió terc-butil-N-((1S,2R)-1-bencil-3-(isopropiloxi)[(3-nitrofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato (1,37 g, 2,62 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) a 0ºC con agitación y la reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El disolvente se retiró por evaporación y se mantuvo al vacío. El producto se usó sin purificación.
Etapa 2
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113 
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N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(isopropiloxi)[(3-nitrofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)he-xahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Se combinó sal trifluoroacética de (1S,2R)-1-bencil-3-(isopropiloxi)[(3-nitrofenil)sulfonil]amino-2-hidroxi-propilamina (305 mg, 0,57 mmol) con (4-nitrofenil)carbonato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (184 mg, 0,62 mmol) en CH_{3}CN anhidro (8 ml) en una atmósfera de N_{2}. Se añadió trietilamina (400 \mul, 2,8 mmol) y la reacción se agitó a 50ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. Purificación por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 30%/Hex). Se recuperaron 204 mg (62%) del producto en forma de una espuma blanca. La HPLC mostró que el material era puro al 98%; Tiempo de ret. = 10,10 min. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,60 (s, 1H), 8,46 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,10-7,23 (m, 5H), 5,58 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,50-4,55 (m, 1H), 3,77-3,96 (m, 4H), 3,59-3,64 (m, 2H), 2,70-2,97 (m, 5H), 1,60 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,21 (m, 6H). EM (ES+): Obs. M+H @ 580,1 amu.
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Etapa 3
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114 
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N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(isopropiloxi)[(3-aminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)he-xahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Se añadió N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(isopropiloxi)[(3-nitrofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,
6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (100 mg, 0,17 mmol) en 10 ml de NH_{3} (2N) en MeOH. A esta solución se le añadieron 100 mg de Pd al 10%/C. La hidrogenación se realizó a 206,842 kPa (30 psi) de hidrógeno durante 30 minutos. El catalizador se retiró por filtración a través de una capa de celite. El disolvente se retiró al vacío. Se recuperaron 91 mg (96%) del producto en forma de una espuma blanca. La HPLC mostró que el material era puro al 98%; Tiempo de ret. = 9,12 min. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,09-7,24 (m, 9H), 7,00 (s, 1H), 6,84 (m, 1H), 5,58 (d, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,44-4,48 (m, 1H), 3,77-3,91 (m, 5H), 3,64 (m, 2H), 2,71-3,10 (m, 6H), 1,44-1,62 (2 x m, 2H), 1,17 (d, 6H). EM (ES+): Obs. M+H @ 550,2 amu.
Ejemplo 39 
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115 
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N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)(2-[(metilsulfonil)amino]bencimidazol-5-ilsulfonil)amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Se combinó N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (0,050 g, 0,1 mmol) con cloruro de 2-[(metilsulfonil)amino]bencimidazol-5-il-sulfonilo (0,055 g, 0,2 mmol) en DMF anhidra (1 ml) en una atmósfera de N_{2}. La solución resultante se enfrió a 0ºC y se le añadió diisopropiletiletilamina (0,062 ml, 0,4 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitaron durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} sat., KHSO_{4} 0,5 N y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. Purificación por TLC preparativa (MeOH al 5%/EtOAc). Se recuperaron 0,051 g (62%) del producto en forma de una espuma blanca. R_{f} = 0,42 (MeOH al 5%/EtOAc). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,09 (1H, s), 7,76 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,32-7,12 (5H, m), 6,54-6,40 (2H, m), 5,67 (1H, d), 5,10-4,92 (2H, m), 4,85 (1H, m), 4,00-3,83 (3H, m), 3,82-3,70 (2H, m), 3,62-3,51 (1H, m), 3,38 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,10 (1H, m), 3,04-2,80 (4H, m), 1,92-1,70 (6H, m), 1,69-1,44 (4H, m). LRMS (M+H)^{+} 694,1.
Ejemplo 40 
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116 
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N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)(2-[(metilsulfonil)amino]bencimidazol-5-ilsulfonil)amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Se combinó N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Etapa 2, Ejemplo 54), (0,065 g, 0,2 mmol) con cloruro de 2-[(metilsulfonil)amino]bencimidazol-5-ilsulfonilo (0,071 g, 0,2 mmol) en DMF anhidra (2 ml) en una atmósfera de N_{2}. La solución resultante se enfrió a 0ºC y se le añadió diisopropiletiletilamina (0,080 ml, 0,5 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitaron durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} sat., KHSO_{4} 0,5 N y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. Purificación por TLC preparativa (MeOH al 5%/EtOAc). Se recuperaron 0,051 g (62%) del producto en forma de una espuma blanca. R_{f} = 0,53 (MeOH al 5%/EtOAc). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,09 (1H, s), 7,69 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,32-7,08 (5H, m), 6,31-6,18 (2H, m), 5,71-5,59 (2H, m), 5,10-4,92 (2H, m), 4,85 (1H, m), 4,00-3,83 (3H, m), 3,82-3,70 (2H, m), 3,62-3,51 (1H, m), 3,38 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,10 (1H, m), 3,04-2,80 (4H, m), 1,92-1,70 (6H, m), 1,69-1,44 (4H, m). LRMS (M+H)^{+}
694,0.
Ejemplo 41 
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117 
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N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-hidroxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Se agitó vigorosamente N-(15,2R)-1-bencil-3-[[4-(benciloxi)fenil]sulfonil(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Ejemplo 95), (1,4 mmol, 903 mg) con paladio al 10% sobre carbono (200 mg), ácido acético glacial (2,8 mmol, 0,156 ml) y acetato de etilo (1 ml) en una atmósfera de hidrógeno durante 20 horas a temperatura ambiente. La reacción se filtró y el filtrado se concentró, produciendo 781 mg (>99%) de un sólido blanco. R_{f} = 0,2 (1:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,66 (2H, d), 7,30-7,12 (6H, m), 6,93 (2H, d), 5,78 (1H, s a), 5,66 (1H, s), 4,98 (1H, m), 4,81-4,70 (2 H, m), 3,98-3,80 (4H, m), 3,80-3,54 (3H, m), 3,15-2,53 (6H, m), 1,85-1,65 (4H, m), 1,65-1,35 (4H, m); MS (ESI) M+H = 577.
Ejemplo 42 
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118
N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((ciclopentiloxi)[4-(2-hidroxietoxi)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]-carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Se agitaron N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-hidroxifenil)sulfonilamino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Ejemplo 41), (0,13 mmol, 75 mg), (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (0,16 mmol, 37 mg), carbonato potásico (0,40 mmol, 54 mg) y DMF anhidra (0,5 ml) a temperatura ambiente durante 20 horas en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a 50ºC durante 2 horas más. La reacción se concentró al vacío, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua destilada y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El material bruto se concentró al vacío y el aceite transparente resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (2:1 de hexanos/acetato de etilo), produciendo 60 mg (63%) de un aceite transparente. Después, el éter de sililo resultante se agitó en una solución 3:1 de (CH_{3}CN/HF (49%)) durante 1 hora y se inactivó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico. La reacción se concentró al vacío, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua destilada y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El alcohol deseado se cristalizó en una solución de éter/hexanos produciendo 20 mg (39%) de cristales polvorientos blancos. R_{f} = 0,1 (1:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,72 (2H, d), 7,30-7,12 (6H, m), 7,01 (2H, d), 5,64 (1H, s), 4,98 (1H, m), 4,85-4,70 (2H, m), 4,18-4,11 (2H, m), 4,04-3,76 (7H, m), 3,73-3,55 (2H, m), 3,10 (1H, s a), 3,04-2,55 (5H, m), 2,10 (1H, m), 1,86-1,68 (4H, m), 1,68-1,44 (4H, m); MS (ESI): M+H = 621.
Ejemplo 43 
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119
N-(1S,2R)-3-[[(3-N,N-dimetilaminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una mezcla de 58 mg (0,1 mmol) de N-(1S,2R)-3-[[(3-aminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Ejemplo 77) y 0,25 ml de formaldehído al 37% en 25 ml de etanol se trató con aprox. 10 mg de paladio al 5% sobre carbono y se hidrogenó a 344,737 kPa (50 psi) durante 20 minutos. La mezcla se filtró, se evaporó y se purificó sobre un lecho de 2 pulgadas de gel de sílice (metanol al 5%-diclorometano), dando el producto deseado en forma de una espuma blanca (30 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,5-1,9 (13H), 2,8 (4H), 2,97 (6H), 3,18 (1H), 3,64 (2H), 3,9 (4H), 4,75-4,95 (4H), 4,99 (1H), 5,62 (1H), 6,95 (1H), 7,0-7,4 (8H). MS: (LC-EM): 604 (MH+).
Ejemplo 44 
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120
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-hidroxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)he-xahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Este compuesto se formó (a partir del Ejemplo 96) en las mismas condiciones usadas para N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-hidroxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Ejemplo 41). R_{f} = 0,2 (1:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,43-7,35 (2H, m), 7,30-7,10 (8H, m), 6,63 (1H, s a), 5,70 (1H, s), 5,11-4,95 (2H, m), 4,79 (1H, m), 4,03-3,64 (7H, m), 3,16-2,79 (6H, m), 1,88-1,69 (4H, m), 1,69-1,43 (4H, m); MS (ESI): M+Na = 599.
Ejemplo 45 
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121
N-(1S,2R)-3-[((3-N-metilaminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una mezcla de 40 mg (0,069 mmol) de N-(1S,2R)-3-[[(3-aminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Ejemplo 77), 0,0048 ml (0,077 mmol) de yodometano y 0,014 ml (0,1 mmol) de trietilamina en 1 ml de dimetilformamida se calentó a 80ºC durante 12 h. Los extractos volátiles se retiraron al vacío y el residuo se purificó por HPLC C-18 semi-prep, dando la mono-amina deseada en forma de un sólido blanco (8 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,5-1,9 (13H), 2,75 (1H), 2,8-3,0 (3H), 2,99 (3H), 3,15 (1H), 3,7 (1H), 3,9 (5H), 4,8 (1H), 5,0 (1H), 5,5 (1H), 7,0-7,4 (7H), 7,5 (2H). EM (LC-EM): 590 (MH+).
Como alternativa, este material también puede obtenerse de acuerdo con el siguiente procedimiento: En un matraz secado se introdujo 1 equiv. de N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)[(3-(N-(metil-terc-butoxicarbonil))fenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (21,5 mg, 0,031 mmol) en 2 ml de diclorometano. A esta solución se le añadió 1 ml de ácido trifluoroacético. La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 45 min. El disolvente se evaporó al vacío hasta un aceite. El material bruto se purificó sobre gel de sílice de grado ultrarrápido eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron al vacío y se secaron a alto vacío, proporcionando N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)[(3-N-metilfenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (17,1 mg, 93%). La HPLC mostró que el material era puro al 98%; Tiempo de ret. = 11,0 min. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,12-7,35 (m, 9H), 5,60 (m, 1H), 4,75-5,10 (m, 3H), 3,70-3,91 (m, 6H), 3,54 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 2,84-3,09 (m, 7H), 1,18-1,98 (m, 9H) y LCMS (ES+), M+H = 590,2.
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Ejemplo 46
Etapa 1
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122
N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-(ciclopentiloxi)-1H-bencimidazol-6-sulfonamida
Una mezcla de N-(1S,2R)-3-[(1H-bencimidazol-6-ilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (Ejemplo 82), (0,500 g, 0,919 mmol) y ácido trifluoroacético (5 ml) se agitó en una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante aproximadamente una hora. La reacción se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre hidróxido acuoso 1 N y diclorometano. Después de separar las fases, la fase acuosa se diluyó con salmuera saturada acuosa y se extrajo tres veces con diclorometano seguido de dos extracciones con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron, se evaporaron al vacío y se secaron a alto vacío, proporcionando N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-(ciclopentiloxi)-1H-bencimidazol-6-sulfonamida (0,423 g, 104%). ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 1,60 (m, 4H), 1,84 (m, 4H), 2,52 (m, 4H), 2,90 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,27(m, 2H), 3,86 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,81 (m, 2H), 8027 (m, 2H). MS (ESI): 445 (M+H).
Etapa 2
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123
N-(1S,2R)-3-[(1H-bencimidazol-6-ilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una mezcla de 4-nitrofenilcarbonato de (2R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo (38,3 mg, 0,124 mmol) e imidazol (15 mg, 0,222 mmol) se calentaron en una atmósfera de argón en aproximadamente 2 ml de acetonitrilo durante 1,5 h. Después, a esta mezcla se le añadieron (N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-(ciclopentiloxi)-1H-bencimidazol-6-sulfonamida (50 mg, 0,113 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (58,9 \mul, 0,338 mol). Después de calentar a reflujo durante 6 h más, la reacción se enfrió y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó tres veces con carbonato potásico acuoso al 5%, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó sobre una placa de TLC preparativa (20 x 20 cm, 1000 \muM) eluyendo con 95:5 de cloruro de metileno:metanol. La placa se dejó secar por evaporación y después se eluyó de nuevo con 93:7 de cloroformo:metanol. El conjunto del producto se retiró, se eluyó con 4:1 de cloruro de metileno:metanol, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se liofilizó en acetonitrilo:agua, proporcionando N-(1S,2R)-3-[(1H-bencimidazol-6-ilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (25 mg, 37%). ^{1}H RMN (dimetilsulfóxido-D_{6}): 1,05 (m, 1H), 1,27 (m, 1H), 1,58 (m, 8H), 2,33 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 4,72 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 5,42 (d, 1H), 7,10 (m, 6H), 7,51 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,93 (m, 1H); 8,44 (s, 1H), 13,0 (a, 1H). MS (ESI): 601 (M+H).
Ejemplo 47 
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124
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S)tetrahidro-3-furanilo
Una mezcla de [(3S)tetrahidro-3-furanil]carbonato de 2,5-dioxo-1-pirrolidinilo (13,8 mg, 0,0602 mmol, documento WO94/05639), N^{1}-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N^{1}-(ciclopentiloxi)-4-metoxi-1-bencenosulfonamida x ácido trifluoroacético (Etapa 1, Ejemplo 48), (30 mg, 0,0547 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (23,8 \mul, 0,137 mmol) se combinaron a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. Después de agitar durante 18 horas, la mezcla de reacción se evaporó al vacío hasta un residuo y se purificó sobre una placa de TLC preparativa de gel de sílice (20 x 20 cm, 500 \muM) eluyendo con 96:4 de cloroformo:metanol. El conjunto del producto se retiró, se eluyó con 3:1 de cloruro de metileno:metanol, se filtró, se evaporó al vacío y se secó a alto vacío, proporcionando N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S)tetrahidro-3-furanilo (26 mg, 87%) en forma de una espuma. ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 1,73 (m, 9H), 2,14 (m, 1H), 2,92 (m, 5H), 3,77 (m, 6H), 3,87 (s, 3H), 4,79 (m a, 2H), 5,10 (s a, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,23 (m, 5H), 7,70 (d, 2H). MS (ESI): 571 (M+Na).
Ejemplo 48
Etapa 1
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125
Ácido trifluoroacético de N^{1}-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N^{1}-(ciclopentiloxi)-4-metoxi-1-bencenosulfonamida
Se combinó N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo (0,693 g, 1,29 mmol) con ácido trifluoroacético (5 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Después de agitar durante 20 minutos, la mezcla de reacción se evaporó al vacío. El residuo se disolvió varias veces en diclorometano y se evaporó para retirar el exceso ácido trifluoroacético. El producto bruto se trituró con hexano y después se evaporó y se secó a alto vacío, proporcionando la sal del ácido trifluoroacético de N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N^{1}-(ciclopentiloxi)-4-metoxi-1-bencenosulfonamida (0,769 g, 108%). ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}+NaOD): 1,58 (m, 4H), 1,78 (m, 4H), 2,45 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,78 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,23 (m, 5H), 7,78 (m, 2H). MS (ESI): 435 (MH+).
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Etapa 2
126
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de 1,3-dioxan-5-ilo
Una mezcla de (4-nitrofenil)carbonato de 1,3-dioxan-5-ilo [16,2 mg, 0,0602 mmol, Solicitud: WO 96-US5473), N^{1}-(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N^{1}-(ciclopentiloxi)-4-metoxi-1-bencenosulfonamida\cdotácido trifluoracético (30 mg, 0,0547 mmol] y N,N-diisopropiletilamina (23,8 \mul, 0,137 mmol) se combinaron en aproximadamente 1,5 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. Después de agitar durante 18 horas, la mezcla de reacción se evaporó al vacío hasta un residuo y se purificó sobre una placa de TLC preparativa de gel de sílice (20 x 20 cm, 500 \muM) eluyendo con 96:4 de cloroformo:metanol. El conjunto del producto se retiró, se eluyó con 3:1 de cloruro de metileno:metanol, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico, se evaporó al vacío y se secó a alto vacío, proporcionando N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de 1,3-dioxan-5-ilo (20, 6 mg, 67%) en forma de una espuma. ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 1,66 (m, 8H), 2,94 (m, 5H), 3,87 (m, 8H), 4,48 (s a, 1H), 4,76 (m, 2H), 4,94 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,24 (m, 5H), 7,69 (m, 2H). MS (ESI): 587 (M+Na).
Ejemplo 49
127
(2S)-N^{1}-(1S,2R)-3-[[(3-aminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropil-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida
Se combinó una mezcla de 3-amino-N^{1}-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N^{1}-(ciclopentiloxi)-1-bencenosulfonamida (Etapa 1, Ejemplo 27), (60 mg, 0,143), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (29 mg, 0,15 mmol), N-hidroxibenzotriazol (20 mg, 5 mmol) y hidrocloruro del ácido (2S)-4-amino-4-oxo-2-[(2-quinolinilcarbonil, amino]butanoico (49 mg, 0,15 mmol, Solicitud de Patente Europea EP 432694) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente en dimetilformamida anhidra (2 ml). Después de la adición de N,N-diisopropiletilamina (76 \mul, 0,437 mmol), la mezcla se agitó durante 16 horas. El disolvente de reacción se retiró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se transfirió a un embudo de decantación y se lavó dos veces con sulfato ácido sódico 1 N. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con carbonato potásico acuoso al 5% y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó sobre una placa de TLC preparativa (20 x 20 cm, 1000 \muM) eluyendo con 95:5 de cloruro de metileno:metanol. El conjunto del producto se retiró, se eluyó con 3:1 de cloruro de metileno:metanol, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó de nuevo sobre una placa de TLC preparativa (20 x 20 cm, 500 \muM) eluyendo con 95:5 de cloruro de metileno:metanol. El conjunto del producto se retiró, se eluyó con 3:1 de cloruro de metileno:metanol, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se liofilizó en acetonitrilo:agua, proporcionando (2S)-N^{1}-(1S,2R)-3-[[(3-aminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropil-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida (32 mg, 33%) en forma de un liófilo blanco. ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 1,57 (m, 8H), 2,57 (m, 1H), 2,82 (m, 4H), 3,09 (m, 1H), 3,35 (a, 1H), 3,73 (a, 1H), 4,18 (m, 3H), 4,74 15 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,47 (a, 1H), 5,86 (a, 1H), 7,00 (m, 10H), 7,56 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,11 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 9,15 (d, 1H). MS (ESI): 689 (M+H).
Ejemplo 50 
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128
(2S)-N^{1}-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida
Se combinó una mezcla de N^{1}-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N^{1}-(ciclopentiloxi)-4-metoxi-1-bencenosulfonamida (Etapa 1, Ejemplo 48), (73 mg, 0,168), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (34 mg, 0,18 mmol), N-hidroxibenzotriazol (24 mg, 0,18 mmol) y hidrocloruro del ácido (2S)-4-amino-4-oxo-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanoico (57 mg, 0,18 mmol, Solicitud de Patente Europea EP 432694) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente en dimetilformamida anhidra (2 ml). Después de la adición de N,N-diisopropiletilamina (896 \mul, 0,513 mmol), la mezcla se agitó durante 16 horas. El disolvente de reacción se retiró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se transfirió a un embudo de decantación y se lavó dos veces con sulfato ácido sódico 1 N. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con carbonato potásico acuoso al 5% y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó sobre una placa de TLC preparativa (20 x 20 cm, 1000 \muM) eluyendo con 97:3 de cloroformo:metanol. El conjunto del producto se retiró, se eluyó con 3:1 de cloruro de metileno metanol, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con hexano y éter dietílico. La suspensión se evaporó al vacío hasta un residuo y se secó a alto vacío, proporcionando (2S)-N^{1}-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)-2-[(2-quinolinilcarbonil)-amino]butanodiamida (49 mg, 41%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 1,52 (m, 4H), 1,75 (m, 4H), 2,82 (m, 5H), 3,10 (m, 1H), 3,82 (a, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,91 m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 5,76 (a, 1H), 6,22 (a, 1H), 7,00 (m, 5H), 7,12 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,83 (d, 1H), 8,14 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,15 (d, 1H). MS (ESI): 704 (M+H).
Ejemplo 51
Etapa 1
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129
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (2S)-4-amino-4-oxo-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanamida
Se disolvió N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (412 mg, 1,13 mmol) en diclorometano (8 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml en una atmósfera de nitrógeno y se le añadió lentamente ácido trifluoroacético (4 ml). Después de agitar la solución durante 4 horas, la TLC indicó la pérdida del material de partida. Después del tratamiento descrito en la Etapa 2, Ejemplo 54, el residuo se disolvió en DMF anhidra (5 ml) seguido de hidrocloruro del ácido (2S)-4-amino-4-oxo-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanoico (320 mg, 1,13 mol), diisopropiletilamina anhidra (0,4 ml, 2,26 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (220 mg, 1,13 mmol) y 1-hidroxi-benzotriazol (150 mg, 1,13 mmol). La reacción se agitó durante 18 h y se concentró al vacío. Se añadieron acetato de etilo (15 ml) y HCl 1 N (15 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se ajustó con carbonato sódico sólido a pH 9 y después se extrajo con acetato de etilo (25 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La TLC preparativa sobre gel de sílice del residuo usando 90:10 de cloroformo:metanol como eluyente produjo el producto en forma de un sólido blanco (91 mg, 0,171 mmol, 15%). EM (ES): 534 (M+1), 532 (M-1).
Etapa 2
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130
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(2-{(metoxicarbonil)amino]-1H-bencimidazol-5-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (2S)-4-amino-4-oxo-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanamida
Se combinaron N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)-amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (2S)-4-amino-4-oxo-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanamida (Etapa 1, anterior), (44 mg, 0,0825 mmol), N-[5-(clorosulfonil)-1H-bencimidazol-2-il]carbamato de metilo (24 mg, 0,0825 mmol) y diisopropiletilamina anhidra (0,05 ml, 0,280 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 24 horas y se concentró al vacío. Se añadieron acetato de etilo (30 ml) y agua (10 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice usando 90:10 de cloroformo:metanol como eluyente, proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco (11 mg, 0,014 mmol, 17%). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta: 8,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22-6,94 (m, 12H), 5,19 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,77-4,72 (m, 2H), 4,02-1,35 (m, 17H), 3,80 (s, 3H). EM (ES): 787 (M+1), 785 (M-1).
Ejemplo 52 
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131
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(1H-indazol-6-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (2S)-4-Amino-4-oxo-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanamida
Se combinaron N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)-amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (2S)-4-amino-4-oxo-2-[(2-quinolinilcarbonil)-amino]-butanamida (Etapa 1, Ejemplo 51), (44 mg, 0,0825 mmol), cloruro de 1-tritil-1H-indazol-6-sulfonilo (38 mg, 0,0825 mmol) y diisopropiletilamina anhidra (0,05 ml, 0,280 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 24 horas y se concentró al vacío. se añadieron acetato de etilo (30 ml) y agua (10 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El compuesto se desprotegió como se ha descrito en el Ejemplo 57 y se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice usando 90:10 de cloroformo:metanol como eluyente, proporcionando el producto deseado en forma de una película blanca (9 mg, 0,013 mmol, 15%). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta: 8,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,31-6,95 (m, 13H), 5,24 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,81-4,72 (m, 2H), 3,97 (s a, 1H), 3,68 (s a, 1H), 3,40-1,20 (m, 15H). EM (ES): 714 (M+1), 712 (M-1).
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Ejemplo 53
Etapa 1
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132 
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N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3S)tetrahidro-3-furanilo
Se disolvió N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo [Ejemplo 54] (1,05 g, 2,88 mmol) se disolvió en diclorometano (12 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml en una atmósfera de nitrógeno y se le añadió lentamente ácido trifluoroacético (8 ml). Después de agitar la solución durante 4 horas, la TLC indicó la pérdida del material de partida. Después del tratamiento descrito en la Etapa 2, Ejemplo 54, el residuo se disolvió en acetonitrilo anhidro (15 ml), seguido de 1-([(3S)tetrahidro-3-furaniloxi]-carboniloxi)dihidro-1H-pirrolo-2,5-diona (660 mg, 2,88 mmol), diisopropiletilamina anhidra (0,50 ml, 2,88 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (105 mg, 0,86 mmol). La reacción se calentó a 50ºC durante 2 horas, se dejó enfriar y se concentró al vacío. Después del tratamiento descrito en la Etapa 2, Ejemplo 54, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre un lecho de gel de sílice usando un gradiente de elución de hexano:acetato de etilo (de 1:2 a 1:5), dando el producto deseado en forma de una espuma blanca (440 mg, 1,16 mmol, 40%). EM (ES): 379 (M+1).
Etapa 2
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133 
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N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(2-[(metoxicarbonil)amino]-1H-bencimidazol-5-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3S)tetrahidro-3-furanilo
Se combinaron N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3S)tetrahidro-3-furanilo (120 mg, 0,317 mmol), N-[5-(clorosulfonil)-1H-bencimidazol-2-il]carbamato de metilo (100 mg, 0,345 mmol), diisopropiletilamina anhidra (0,06 ml, 0,345 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (12 mg, 0,09 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (6 ml) y N,N-dimetilformamida anhidra (3 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 24 horas y se concentró al vacío. Después del tratamiento descrito en la Etapa 3, Ejemplo 54, el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice usando 90:10 de cloroformo:metanol como eluyente, proporcionando el producto deseado en forma de un vidrio incoloro (43 mg, 0,068 mmol, 21%). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta : 7,96-7,08 (m, 10H), 5,19 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,96-4,82 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,75-3,40 (m, 6H), 3,09-2,40 (m, 4H), 2,09-1,35 (m, 8H). EM (ES): 632 (M+1), 630 (M-1).
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Ejemplo 54
Etapa 1
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134
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
A una solución de 2-(ciclopentiloxi)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (11,3 g, 48,9 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) en un matraz de fondo redondo de 200 ml en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota hidrazina anhidra (1,6 g, 48,9 mmol) mediante una jeringa. La suspensión blanca densa resultante se agitó vigorosamente durante 2,5 horas y después se filtró a través de un embudo vitrificado. La torta se lavó con tetrahidrofurano (2 x 20 ml) y los filtrados combinados se pusieron en un matraz de fondo redondo de 300 ml en una atmósfera de nitrógeno y equipado con un condensador. Se añadió N-(1S)-1-[(2S)oxiranil]-2-feniletilcarbamato de terc-butilo (7,50 g, 28,5 mmol) junto con triflato de litio anhidro (6,20 g, 39,7 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. La reacción se dejó enfriar y se concentró al vacío hasta un aceite viscoso. Se añadieron éter dietílico (150 ml) y agua (50 ml) y las fases se separaron. La fase etérea se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía ultrarrápida sobre un lecho de gel de sílice usando un gradiente de elución de hexano:acetato de etilo (de 4:1 a 2:1) dio el producto deseado en forma de un sólido blanco (8,90 g, 24,4 mmol, 86% basado en el epóxido de partida). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta : 7,32-7,19 (m, 5H), 5,90 (s a, 1H), 4,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,24-4,20 (m, 1H), 3,90-3,58 (m, 3H), 3,16-2,83 (m, 4H), 1,69-1,35 (m, 16H) EM (ES): 365 (M+1), 265 (M-BOC).
Etapa 2
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135
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Se disolvió N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxi-propilcarbamato de terc-butilo (etapa 1 anterior) (1,50 g, 4,12 mmol) en diclorometano (15 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml en una atmósfera de nitrógeno y se le añadió lentamente ácido trifluoroacético (10 ml). Después de agitar la solución durante 3 horas, la TLC indicó la pérdida del material de partida. La reacción se concentró al vacío y se le añadió acetato de etilo (30 ml). Se añadió en porciones una solución al 10% de carbonato sódico acuoso hasta que el pH se ajustó a 9, Las fases se separaron y la fase orgánica se extrajo con HCl 1 N (20 ml). Después, la fase acuosa se neutralizó con carbonato sódico sólido hasta que el pH fue 9. el precipitado blanco resultante se disolvió mediante la adición de acetato de etilo (100 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío hasta un sólido blanco pegajoso. Se añadió acetonitrilo anhidro (20 ml), seguido de 4-nitrofenilcarbonato de (3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo racémico (1,21 g, 4,12 mmol), diisopropiletilamina anhidra (0,72 ml, 4,12 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (150 mg, 1,23 mmol). La reacción se calentó a 50ºC durante 2 horas, se dejó enfriar y se concentró al vacío. Se añadieron éter dietílico (50 ml) y carbonato sódico al 5% (20 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (20 ml), salmuera (15 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía ultrarrápida sobre un lecho de gel de sílice usando un gradiente de elución de hexano:acetato de etilo (de 1:1 a 1:4) dio el producto deseado en forma de una espuma amarilla pálida (1,41 g, 33,5 mol, 81%). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): \delta 7,29-7,13 (m, 5H), 6,18 (s a, 1H), 5,58-5,52 (m, 1H), 4,96-4,82 (m, 2H), 4,14 (s a, 1H), 3,88-3,34 (m, 6H), 3,04-2,53 (m, 6H), 1,92-1,30 (m, 9H). EM (ES): 421 (M+1), 419 (M-1).
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Etapa 3
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136 
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N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(2-[(metoxicarbonil)amino]-1H-bencimidazol-5-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Se combinaron N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (100 mg, 0,238 mmol), N-[5-(clorosulfonil)-1H-bencimidazol-2-il]carbamato de metilo (70 mg, 0,238 mmol), diisopropiletilamina anhidra (0,04 ml, 0,238 mmol) y N,N-dimetilamino-piridina (9 mg, 0,07 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) y N,N-dimetilformamida anhidra (3 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 24 horas y se concentró al vacío. Se añadieron acetato de etilo (30 ml) y HCl 0,5 N (10 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La TLC preparativa sobre gel de sílice usando 90:10 de cloroformo:metanol como eluyente proporcionó el producto en forma de una espuma blanca (83 mg, 0,123 mmol, 52%). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta: 7,60-7,15 (m, 10H), 5,51-5,46 (m, 1H), 5,21 (d a, J = 5,9 Hz, 1H), 4,82-4,69 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,78-3,57 (m, 8H), 3,19-2,42 (m, 4H), 2,02-1,30 (m, 8H). EM (ES): 674 (M+1), 672 (M-1).
Ejemplo 55
Etapa 1
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137
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de 1,3-dioxan-5-ilo
Se disolvió N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (1,38 g, 3,79 mmol) en diclorometano (15 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml en una atmósfera de nitrógeno y se le añadió lentamente ácido trifluoroacético (8 ml). Después de agitar la solución durante 4 horas, la TLC indicó la pérdida del materia de partida. Después del tratamiento descrito en la Etapa 2, Ejemplo 54, el residuo se disolvió en acetonitrilo anhidro (20 ml), seguido de 4-nitrofenilcarbonato de 1,3-dioxan-5-ilo (1,02 g, 3,79 mmol), diisopropiletilamina anhidra (0,65 ml, 3,8 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (140 mg, 1,14 mmol). La reacción se calentó a 50ºC durante 2 horas, se dejó enfriar y se concentró al vacío. Después del tratamiento descrito en la Etapa 2, Ejemplo 54, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre un lecho de gel de sílice usando un gradiente de elución de hexano:acetato de etilo (de 1:2 a 1:4), dando el producto deseado en forma de una espuma blanca (600 mg, 1,52 mmol, 40%). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta: 7,30-7,17 (m, 5H), 6,15 (s a, 1H), 4,91-4,67 (m, 3H), 4,35-3,50 (m, 4H), 3,11-2,52 (m, 8H), 1,68-1,36 (m, 8H). EM (ES): 395 (M+1).
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Etapa 2
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138
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(2-{(metoxicarbonil)amino]-1H-bencimidazol-5-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de 1,3-dioxan-5-ilo
Se combinaron N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)-amino]-2-hidroxipropilcarbamato de 1,3-dioxan-5-ilo (Etapa 1, anterior), (100 mg, 0,254 mmol), N-[5-(clorosulfonil)-1H-bencimidazol-2-il]carbamato de metilo (73 mg, 0,254 mmol), diisopropiletilamina anhidra (0,05 ml, 0,254 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (9 mg, 0,08 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) y N,N-dimetilformamida anhidra (2 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 24 horas y se concentró al vacío. Después del tratamiento descrito en la Etapa 3, Ejemplo 54, el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice usando 93:7 de cloroformo:metanol como eluyente, proporcionando el producto deseado en forma de un vidrio incoloro (40 mg, 0,0618 mmol, 24%). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta: 7,96-7,16 (m, 10H), 5,17 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,82-4,65 (m, 3H), 4,26 (s a, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,78-3,49 (m, 5H), 3,05-2,40 (m, 4H), 2,05-1,40 (m, 8H). EM (ES): 648 (M+1), 646 (M-1).
Ejemplo 56 
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139
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(1H-indazol-5-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3S)tetrahidro-3-furanilo
Se combinaron N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3S)tetrahidro-3-furanilo (Etapa 1, Ejemplo 53), (90 mg, 0,238 mmol), cloruro de 1-tritil-1H-indazol-5-sulfonilo (110 mg, 0,238 mmol), diisopropiletilamina anhidra (0,04 ml, 0,238 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (9 mg, 0,07 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (4 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 24 horas y se concentró al vacío. Después del tratamiento descrito en la Etapa 3, Ejemplo 54, el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice usando 1:1 de hexano:acetato de etilo como eluyente, dando el producto tritilado en forma de una película incolora. El compuesto se desprotegió como se ha descrito en el Ejemplo 57 y se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice usando 3:1 de acetato de etilo:hexano como eluyente, proporcionando el producto deseado en forma de una película incolora (6 mg, 0,01 mmol, 5%). (no hay datos H RMN disponibles). EM (ES): 559 (M+1), 557 (M-1).
Ejemplo 57 
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140
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(1H-indazol-5-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3aS,6aR)hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Se combinaron N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)-amino]-2-hidroxi propilcarbamato de (3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (100 mg, 0,238 mmol) (Etapa 2, Ejemplo 54), cloruro de 1-tritil-1H-indazol-5-sulfonilo (110 mg, 0,238 mmol), diisopropiletilamina anhidra (0,04 ml, 0,238 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (9 mg, 0,07 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 24 horas y se concentró al vacío. Después del tratamiento descrito en la Etapa 3, Ejemplo 54, el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice usando 1:1 de hexano:acetato de etilo como eluyente, dando el producto tritilado en forma de una película incolora (80 mg, 0,095 mmol, 40%). El grupo protector de tritilo se retiró disolviendo el compuesto en diclorometano (3 ml) y añadiendo ácido trifluoroacético (1 ml). Después de 2,5 horas de agitación, la reacción se concentró al vacío. Se añadieron acetato de etilo (15 ml) y carbonato sódico acuoso al 10% (5 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice usando 3:1 de acetato de etilo:hexano como eluyente, proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco (30 mg, 0,05 mmol, 53%). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta: 8,39-8,30 (m, 2H), 7,81-7,67 (m, 2H), 7,25-7,17 (m, 5H), 5,51-5,46 (m, 1H), 5,25 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,83-4,62 (m, 2H), 4,14-4,12 (m, 4H), 3,72-1,26 (m, 18H). EM (ES): 601 (M+1), 599 (M-1)
Ejemplo 58 
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141
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(1H-indazol-6-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3S)tetrahidro-3-furanilo
Se combinaron N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3S)tetrahidro-3-furanilo (Etapa 1, Ejemplo 53), (120 mg, 0,317 mmol), cloruro de 1-tritil-1H-indazol-6-sulfonilo (146 mg, 0,317 mmol), diisopropiletilamina anhidra (0,06 ml, 0,317 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (12 mg, 0,1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 24 horas y se concentró al vacío. Después del tratamiento descrito en la Etapa 3, Ejemplo 54, el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice usando 1:1 de hexano:acetato de etilo como eluyente, dando el producto tritilado en forma de una película incolora (100 mg, 0,125 mmol). El compuesto se desprotegió como se describe en el Ejemplo 57 y se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice usando 3:1 de acetato de etilo:hexano como eluyente, proporcionando el producto deseado en forma de un vidrio incoloro (30 mg, 0,0537 mmol, 43%). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta: 8,33 (s a, 1H), 8,07-8,00 (m, 2H), 7,49-7,41 (m, 1H), 7,26-7,08 (m, 5H), 5,32-4,78 (m, 4H), 3,81-1,25 (m, 20H). EM (ES): 559 (M+1), 557 (M-1).
Ejemplo 59 
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142
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(1H-indazol-6-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3aS,6aR)hexa-hidro[2,3-b]furan-3-ilo
Se combinaron N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)-amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Etapa 2, Ejemplo 54), (100 mg, 0,238 mmol), cloruro de 1-tritil-1H-indazol-6-sulfonilo (110 mg, 0,238 mmol), diisopropiletilamina anhidra (0,04 ml, 0,238 mmol) y N,N-dimetilamino-piridina (9 mg, 0,07 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 24 horas y se concentró al vacío. Después del tratamiento descrito en la Etapa 3, Ejemplo 54, el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice usando 1:1 de hexano:acetato de etilo como eluyente, dando el producto tritilado en forma de una película incolora (117 mg, 0,139 mmol, 58%). El compuesto se desprotegió como se ha descrito en el Ejemplo 57 y se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice usando 3:1 de acetato de etilo:hexano como eluyente, proporcionando el producto deseado en forma de una película incolora (60 mg, 0,100 mmol, 72%). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta: 8,33 (s a, 1H), 8,08-7,99 (m, 2H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,23-7,15 (m, 5H), 5,51-5,45 (m, 1H), 5,26 (d a, J = 5,9 Hz, 1H), 4,85-4,66 (m, 2H), 3,77-1,14 (m, 22H). EM (ES): 601 (M+1), 599 (M-1).
Ejemplo 60 
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143
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(1H-indazol-6-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de 1,3-dioxan-5-ilo
Se combinaron N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de 1,3-dioxan-5-ilo (Etapa 1, Ejemplo 55), (100 mg, 0,254 mmol), cloruro de 1-tritil-1H-indazol-6-sulfonilo (117 mg, 0,254 mmol), diisopropiletilamina anhidra (0,05 ml, 0,254 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (9 mg, 0,08 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 24 horas y se concentró al vacío. Después del tratamiento descrito en la Etapa 3, Ejemplo 54, el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice usando 1:1 de hexano:acetato de etilo como eluyente, dando el producto tritilado en forma de una espuma beige. El compuesto se desprotegió como se ha descrito en el Ejemplo 57 y se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice usando 3:1 de acetato de etilo:hexano como eluyente, proporcionando el producto deseado en forma de un vidrio incoloro (53 mg, 0,0922 mmol, 36%). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta: 8,32 (s a, 1H), 8,06-8,00 (m, 2H), 7,49-7,46 (m, 1H), 7,33-7,16 (m, 5H), 5,22 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,85-4,66 (m, 3H), 4,23-3,00 (m, 12H), 2,01-1,43 (m, 8H). EM (ES): 575 (M+1), 573 (M-1).
Ejemplo 61 
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144
N-(1S,2R)-3-[[(3-aminofenil)sulfonil](isopropoxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3S)tetrahidro-3-furanilo
Se disolvió N-(1S,2R)-3-[[(3-aminofenil)sulfonil](isopropoxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (0,50 g, 1,01 mmol) en TFA/CH_{2}Cl_{2} (50/50, 5,0 ml) a ta. Después de 0,5 h, la TFA/CH_{2}Cl_{2} se retiró al vacío y el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y NaOH 1,0 N (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (1 x 25 ml) y salmuera (1 x 25 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó, dando la base libre. A una solución de la base libre en CH_{3}CN (10 ml) se le añadieron DIEA (0,175 ml, 1,01 mmol) y [(3S)tetrahidro-3-furanil]carbonato de 2,5-dioxo-1-pirrolidinilo (0,213 g, 0,93 mmol) respectivamente con agitación a ta. Después de 1,0 h, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna: 40/60 de hexano/acetato de etilo, dando el producto en forma de un sólido blanco (0,320 g, 63%). MS: M+NA = 530. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) 1,25 (m, 6H); 1,80 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,40-3,10 (m, 4H); 3,45 (d, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,70-3,90 (m, 5H); 4,50 (m, 1H); 4,95 (m, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,10-7,35 (m, 7H).
Ejemplo 62
145
N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-isopropoxi-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,3-bencimidazol-5-il)sulfonil]aminopropil)carbamato de (3S)tetrahidro-3-furanilo
Se preparó usando el procedimiento indicado en el Ejemplo 61. El producto se purificó por cromatografía en columna: 97/3 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH y se aisló en forma de un sólido blanco (40%). MS: M+H = 549 ^{1}H RMN (CD_{3}OD) 1,25 (m, 6H); 1,60 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 2,40-3,10 (m, 4H); 3,40 (d, 1H); 3,70-3,90 (m, 5H); 4,55 (m, 1H); 4,90 (m, 1H); 7,20 (m, 5H); \delta 7,80 (m, 2H) 8,20 (s, 1H); 8,40 (s, 1H) 7,20 (m, 6H); 7,50 (m, 2H).
Ejemplo 63
146
N-(1S,2R)-3-[(1H-1,3-bencimidazol-5-ilsulfonil)(isopropoxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3S)tetra-hidro-3-furanilo
Se preparó usando el procedimiento indicado en el Ejemplo 6. El producto se purificó por cromatografía en columna: 97/3 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH y se aisló en forma de un sólido blanco (31%). MS: M+H = 533 ^{1}H RMN (CD_{3}OD) 1,25 (m, 6H); 1,60 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 2,40-3,10 (m, 4H); 3,40 (d, 1H); 3,70-3,90 (m, 5H); 4,55 (m, 1H); 4,90 (m, 1H); 7,20 (m, 5H); 7,80(m, 2H) 8,20 (s, 1H); 8,40 (s, 1H).
Ejemplo 64 
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147
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclohexiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S)tetrahidro-3-furanilo
Se disolvió N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclohexiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo (0,09 mmol, 50 mg) en una solución 1:1 de CH_{2}Cl_{2}/TFA (1 ml) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la solución se extrajo en acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta un aceite transparente. Después, aceite resultante se disolvió en THF (1 ml) y se combinó con [(3S)tetrahidro-3-furanil]carbonato de 2,5-dioxo-1-pirrolidinilo (0,05 mmol, 13 mg) y DIEA (0,08 mmol, 14 \mul) y se dejó en agitación durante 15 horas. La reacción se neutralizó mediante la adición de ácido acético y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto bruto se concentró hasta un sólido blanco y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:1 de hexanos/acetato de etilo), proporcionando 19 mg (37%) de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,70 (2H, d), 7,29-7,17 (6H, m), 6,97 (2H, d), 5,1 (1H, s), 4,76 (1H, d), 4,17 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,87-3,70 (6H, m), 3,68-3,60 (1H, m), 3,06 (1H, s a), 2,89 (2H, m), 2,02 (3H, m), 1,89 (1H, m), 1,71 (2H, m), 1,28-1,08 (6H, m); MS (ESI): M+Na = 585.
Ejemplo 65 
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148
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclohexiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de 1,3-dioxan-5-ilo
Se agitó N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclohexiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo (0,09 mmol, 50 mg) en 1 ml de ácido trifluoroacético (TFA) a temperatura ambiente durante 5 horas. El TFA se retiró al vacío y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución ac. al 5% de carbonato potásico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta un residuo. La amina libre resultante, 4-nitrofenilcarbonato de 1,3-dioxan-5-ilo (0,09 mmol, 25 mg), diisopropiletilamina (0,14 mmol, 0,024 ml), un cristal de N,N-dimetilaminopiridina, tamices moleculares 4 A y acetonitrilo (0,5 ml) se combinaron y se agitaron a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución de reacción se concentró hasta un residuo, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, una solución ac. al 5% de carbonato potásico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (2:1 de hexanos/acetato de etilo) y se recristalizó en éter y hexanos, produciendo 10 mg (19%) de un sólido blanco. R_{f} = 0,2 (2:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,69 (2H, d), 7,29-7,18 (6H, m), 6,96 (2H, d), 5,01-4,93 (1H, m), 4,93-4,85 (1H, m), 4,74-4,70 (1H, m), 4,51-4,45 (1H, m), 4,22-4,11 (1H, m), 3,95-3,72 (7H, m), 3,86 (3H, s), 3,00-2,80 (3H, m), 2,10-1,97 (2H, m), 1,79-1,67 (2H, m), 1,61-1,53 (2H, m), 1,38-1,02 (6H, m); MS (ESI): M+H = 580.
Ejemplo 66 
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149 
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(2S)-N^{1}-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclohexiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida
Se agitó N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclohexiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo (0,18 mmol, 100 mg) en 1 ml de ácido trifluoroacético (TFA) a temperatura ambiente durante 1 hora. El TFA se retiró al vacío y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución ac. al 5% de carbonato potásico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta un residuo. La amina libre resultante, hidrocloruro del ácido (2S)-4-amino-4-oxo-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanoico (0,18 mmol, 56 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0,18 mmol, 25 mg), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,20 mmol, 38 mg), diisopropiletilamina (0,91 mmol, 0,157 ml) y N,N-dimetilformamida anhidra (0,5 ml) se combinaron a temperatura ambiente y se agitaron durante 15 horas. La mezcla de reacción bruta se concentró hasta un residuo, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, una solución ac. al 5% de carbonato potásico y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se concentró hasta un residuo, se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) y se liofilizó, proporcionando un sólido blanco mullido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,19-9,17 (1H, m), 8,32-8,30 (1H, m), 8,23-8,16 (2H, m), 7,89-7,87 (1H, m), 7,79-7,76 (3H, m), 7,65-7,61 (1H, m), 7,13-7,11 (2H, m), 7,05-6,94 (6H, m), 5,73-5,64 (1H, m), 5,41-5,33 (1H, m), 4,96-4,85 (1H, m), 4,28-4,08 (2H, m), 3,89-3,74 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,25 (1H, s a), 2,95-2,79 (5H, m), 2,65-2,60 (1H, m), 2,04 (2H, s a), 1,70 (2H, s a), 1,57-1,41 (1H, m), 1,30-1,10 (5H, m); MS (ESI): M+H = 719.
Ejemplo 67
Etapa 1
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150 
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N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-(sec-butoxi)-4-metoxibenceno-sulfonamida
Se agitó N-((1S,2R)-1-bencil-3-sec-butoxi[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxi-propil)carbamato de terc-butilo (1,9 mmol, 1 g) en ácido trifluoroacético neto (TFA) a temperatura ambiente durante 1 hora. El TFA se retiró al vacío y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución ac. al 5% de carbonato potásico y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución secada se concentró al vacío y se almacenó en forma de un sólido blanco pegajoso. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,81 (2H, d), 7,28-7,16 (5H, m), 7,01 (2H, d), 4,31 (2H, s a), 4,01-3,90 (1H, s a), 3,88 (3H, s), 3,5-2,5 (1H, s a), 3,33 (2H, s a), 2,89 (2H, s a), 2,63 (2H, s a), 1,71 (1H, s a), 1,43-1,40 (1H, m), 1,27-1,19 (3H, m), 0,98-0,85 (3H, m); MS (ESI): M+H = 423.
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Etapa 2
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151 
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N-((1S,2R)-1-bencil-3-sec-butoxi[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S)tetrahidro-3-furanilo
Se combinaron N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-(sec-butoxi)-4-metoxibencenosulfonamida (0,12 mmol, 50 mg), 1-([(3S)tetrahidro-3-furaniloxi]carboniloxi)dihidro-1H-pirrol-2,5-diona (0,12 mmol, 29 mg), diisopropiletilamina (0,18 mmol, 0,031 ml) y THF anhidro (1 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 20 horas. El producto de reacción se concentró hasta un residuo, se purificó directamente por cromatografía sobre gel de sílice (2:1 de hexanos/acetato de etilo) y se cristalizó en éter dietílico proporcionando 40 mg (63%) de un cristal blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,74-7,70 (2H, m), 7,30-7,17 (6H, m), 7,00-6,96 (2H, m), 5,11 (1H, s a), 4,75 (1H, s a), 4,31-4,30 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,87-3,75 (6H, m), 3,65-3,60 (1H, m), 3,21-2,64 (1H, s a), 2,89 (2H, s a), 2,15-2,01 (1H, m), 1,95-1,78 (1H, m), 1,78-1,58 (1H, m), 1,47-1,32 (1H, m), 1,24-1,13 (3H, m), 0,94-0,84 (3H, m); MS (ESI): M+Na = 560.
Ejemplo 68 
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152 
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N-((1S,2R)-1-bencil-3-sec-butoxi[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahi-drofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Se combinó N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-(sec-butoxi)-4-metoxibenceno-sulfonamida (etapa 1, Ejemplo 67) (0,12 mmol, 50 mg) con 4-nitrofenilcarbonato de (2R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo (0,12 mmol, 35 mg), diisopropiletilamina (0,18 mmol, 0,031 ml) y acetonitrilo (1 ml). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 15 horas, después se calentó a reflujo durante a minuto y se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se concentró hasta un aceite amarillo, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, una solución saturada ac. de bicarbonato sódico y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:1 de hexanos/acetato de etilo) y se cristalizó en una solución de éter/hexanos, produciendo 30 mg (43%) de cristales blancos. R_{f} = 0,2 (1:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,74-7,71 (2H, m), 7,28-7,14 (6H, m), 7,00-6,97 (2H, m), 5,63-5,62 (1H, m), 5,05-4,93 (1H, m), 4,87-4,75 (1H, m), 4,36-4,23 (1H, m), 3,98-3,76 (4H, m), 3,87 (3H, s), 3,68 (2H, m), 3,10 (1H, s a), 3,08-2,70 (6H, m),1,77-1,57 (1H, m), 1,50-1,32 (1H, m), 1,23-1,18 (3H, m), 0,93-0,86 (3H, m); MS (ESI): M+Na = 601.
Ejemplo 69 
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153 
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N-((1S,2R)-1-bencil-3-sec-butoxi[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de 1,3-dioxan-5-ilo
Se combinaron N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-(sec-butoxi)-4-metoxibencenosulfonamida (Etapa 1, Ejemplo 67) (0,09 mmol, 38 mg), 4-nitrofenilcarbonato de 1,3-dioxan-5-ilo (0,09 mmol, 24 mg), diisopropiletilamina (0,13 mmol, 0,024 ml), tamices moleculares 4 A, un cristal de N,N-dimetilaminopiridina y acetonitrilo (1 ml) y se dejaron en agitación durante 20 horas a temperatura ambiente. Después, la reacción se concentró hasta un residuo, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, una solución ac. al 5% de carbonato potásico y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La reacción se purificó directamente por cristalización en una solución de éter dietílico y hexanos, produciendo 30 mg (60%) de cristales blancos. R_{f} = 0,7 (1:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,72-7,69 (2H, m), 7,29-7,18 (6H, m), 6,98-6,95 (2H, m), 5,03-4,93 (1H, m), 4,93-4,87 (1H, m), 4,76-4,69 (1H, m), 4,53-4,44 (1H, m), 4,38-4,25 (1H, m), 3,95-3,72 (7H, m), 3,86 (3H, s), 3,24-2,62 (3H, m), 1,76-1,60 (1H, m), 1,47-1,29 (1H, m), 1,22-1,16 (3H, m), 0,94-0,83 (3H, m); MS (ESI): M+H = 553.
Ejemplo 70 
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154 
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N-(sec-butoxi)-N-[(2R,3S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-2-metilanilino)-4-fenilbutil]-4-metoxibencenosulfonamida
Se combinaron N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-(sec-butoxi)-4-methoxibencenosulfonamida (Etapa 1, Ejemplo 67) (0,12 mmol, 50 mg), ácido 3-hidroxi-2-metilbenzoico (0,12 mmol, 18 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0,12 mmol, 16 mg), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,13 mmol, 25 mg), diisopropiletilamina (0,14 mmol, 0,025 ml) y N,N-dimetilformamida anhidra (0,5 ml) a temperatura ambiente y se agitaron durante 18 horas. La mezcla de reacción bruta se concentró hasta un residuo, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, una solución ac. al 5% de carbonato potásico y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se concentró hasta un residuo, se purificó por RPHPLC (agua/acetonitrilo) y se liofilizó proporcionando 20 mg (30%) de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,76-7,73 (2H, m), 7,32-7,23 (5H, m), 7,00-6,97 (3H, m), 6,78-6,76 (1H, m), 6,56-6,53 (1H, m), 5,90 (1H, s a), 4,42-4,27 (2H, m), 4,09-3,95 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,25-2,27 (5H, m), 2,05-1,95 (3H, m), 1,77-1,58 (1H, m), 1,55-1,22 (1H, m), 1,24-1,20 (3H, m), 0,93-0,86 (3H, m); MS (ESI):
M+H = 557.
Ejemplo 71 
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155 
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(2S)-N^{1}-(1S,2R)-1-bencil-3-sec-butoxi[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida
Se combinaron N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-(sec-butoxi)-4-metoxibencenosulfonamida (Etapa 1, Ejemplo 67) (0,114 mmol, 48 mg), hidrocloruro del ácido (2S)-4-amino-4-oxo-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanoico (0,136 mmol, 42 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0,136 mmol, 19 mg), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,148 mmol, 28 mg), diisopropiletilamina (5,68 mmol, 0,990 ml) y N,N-dimetilformamida anhidra (0,5 ml) a temperatura ambiente y se agitaron durante 15 horas. La mezcla de reacción bruta se concentró hasta un residuo, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, una solución ac. al 5% de carbonato potásico y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se concentró hasta un residuo, se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:1 de hexanos/acetato de etilo) y se recristalizó en éter y hexanos, proporcionando 20 mg (25%) de un sólido rosa. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,20-9,18 (1H, m), 8,32-8,30 (1H, m), 8,22-8,16 (2H, m), 7,89-7,87 (1H, m), 7,80-7,76 (3H, m), 7,65-7,61 (1H, m), 7,14-7,11 (2H, m), 7,05-6,97 (6H, m), 5,76-5,64 (1H, s a), 5,49-5,26 (1H, m), 4,94-4,86 (1H, m), 4,36-4,14 (2H, m), 3,99-3,80 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,14 (1H, s a), 2,98-2,71 (5H, m), 2,71-2,59 (1H, m), 1,80-1,52 (1H, m), 1,48-1,30 (1H, m), 1,22-1,14 (3H, m), 0,94-0,80 (3H, m); MS (ESI): M+H = 692.
Ejemplo 72 
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156 
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N-(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[[(4-metoxifenil)sulfonil](tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)amino] propilcarbamato de (3S)tetrahidro-3-furanilo
Se agitó N-(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[[(4-metoxifenil)sulfonil](tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)amino]propilcarbamato de terc-butilo, (Ejemplo 18), (0,09 mmol, 50 mg) en 1 ml de ácido trifluoroacético (TFA) a temperatura ambiente durante 1 hora. El TFA se retiró al vacío y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, una solución ac. al 5% de carbonato potásico y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La amina libre resultante, 1-([(3S)tetrahidro-3-furaniloxi]carboniloxi)dihidro-1H-pirrolo-2,5-diona (0,09 mmol, 22 mg), diisopropiletilamina (0,14 mmol, 0,024 ml) y acetonitrilo (0,5 ml) se combinaron y se agitaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. El producto de reacción se concentró hasta un residuo, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, una solución ac. al 5% de carbonato potásico y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución bruta se concentró y el producto de reacción purificado se cristalizó de éter dietílico proporcionando 28 mg (55%) de un cristal blanco. R_{f} = 0,1 (1:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,70 (2H, d), 7,32-7,15 (6H, m), 6,98 (2H, d), 5,11 (1H, s a), 4,81-4,71 (1H, m), 4,44-4,35 (1H, m), 3,97-3,70 (8H, m), 3,87 (3H, s), 3,65 (1H, m), 3,52-3,33 (2H, m), 3,25-2,5 (1H, s a), 2,93-2,88 (2H, m), 2,12-1,95 (3H, m), 1,93-1,80 (1H, m), 1,57-1,41 (2H, m); MS (ESI): M+H = 565.
Ejemplo 73 
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157
N-(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[[(4-metoxifenil)sulfonil](tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)amino]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Se agitó N-(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[[(4-metoxifenil)-sulfonil](tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)amino]propilcarbamato de terc-butilo (Ejemplo 18), (0,09 mmol, 50 mg) se agitó en 1 ml de ácido trifluoroacético (TFA) a temperatura ambiente durante 1 hora. El TFA se retiró al vacío y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución ac. al 5% de carbonato potásico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta un residuo. La amina libre resultante, 4-nitrofenilcarbonato de (2R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo (0,09 mmol, 27 mg), diisopropiletilamina (0,14 mmol, 0,024 ml), un cristal de N,N-dimetilaminopiridina, tamices moleculares 4 A y acetonitrilo (0,5 ml) se combinaron y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de reacción se concentró hasta un residuo, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, una solución ac. al 5% de carbonato potásico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:1 de hexanos/acetato de etilo) y se recristalizó en éter y hexanos, produciendo 20 mg (36%) de cristales blancos. R_{f} = 0,2 (1:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,71 (2H, d), 7,31-7,12 (6H, m), 6,99 (2H, d), 5,65-5,61 (1H, m), 5,05-4,95 (1H, m), 4,90-4,72 (1H, m), 4,49-4,34 (1H, m), 4,00-3,76 (7H, m), 3,88 (3H, s), 3,71-3,60 10 (2H, m), 3,48-3,35 (2H, m), 3,40-2,40 (1H, s a), 3,28-2,61 (5H, m), 3,04-2,71 (2H, m), 2,09-1,97 (2H, m); MS (ESI): M+H = 607.
Ejemplo 74 
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158
N-(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[[(4-metoxifenil)sulfonil](tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)amino]propilcarbamato de 1,3-dioxan-5-ilo
Se agitó N-(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[[(4-metoxifenil)sulfonil](tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)amino]propilcarbamato de terc-butilo (Ejemplo 18), (0,09 mmol, 50 mg) en 1 ml de ácido trifluoroacético (TFA) a temperatura ambiente durante 5 horas. El TFA se retiró al vacío y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución ac. al 5% de carbonato potásico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta un residuo. La amina libre resultante, 4-nitrofenilcarbonato de 1,3-dioxan-5-ilo (0,08 mmol, 22 mg), diisopropiletilamina (0,14 mmol, 0,024 ml), un cristal de N,N-dimetilaminopiridina, tamices moleculares 4 A y acetonitrilo (0,5 ml) se combinaron y se agitaron a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución de reacción se concentró hasta un residuo, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, una solución ac. al 5% de carbonato potásico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:1 de hexanos/acetato de etilo) y se recristalizó en éter y hexanos, produciendo 3 mg (6%) de cristales blancos. R_{f} = 0,2 (1:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,69 (2H, d), 7,32-7,17 (6H, m), 6,98 (2H, d), 5,02-4,94 (1H, m), 4,94-4,87 (1H, m), 4,76-4,69 (1H, m), 4,53-4,45 (1H, m), 4,45-4,34 (1H, m), 4,00-3,70 (9H, m), 3,87 (3H, s), 3,49-3,30 (2H, m), 3,10 (1H, s a), 3,47-3,35 (2H, m), 2,99-2,78 (2H, m), 2,07-1,95 (2H, m); MS (ESI): M+H = 581.
Ejemplo 75 
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159
N-(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[[(4-metoxifenil)sulfonil](tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)amino]propil-3-hidroxi-2-metilbenzamida
Se agitó N-(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[[(4-metoxifenil)sulfonil](tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)amino]propilcarbamato de terc-butilo (Ejemplo 18), (0,10 mmol, 54 mg) en 1 ml de ácido trifluoroacético (TFA) a temperatura ambiente durante 5 horas. El TFA se retiró al vacío y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución ac. al 5% de carbonato potásico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta un residuo. La amina libre resultante, ácido 3-hidroxi-2-metilbenzoico (0,10 mmol, 15 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0,10 mmol, 14 mg), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,11 mmol, 21 mg), diisopropiletilamina (0,15 mmol, 0,026 ml) y N,N-dimetilformamida anhidra (0,5 ml) se combinaron a temperatura ambiente y se agitaron durante 20 horas. La mezcla de reacción bruta se concentró hasta un residuo, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, una solución ac. al 5% de carbonato potásico y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se concentró hasta un residuo y se purificó por recristalización en éter y hexanos proporcionando 21 mg (37%) de un sólido blanco. R_{f} = 0,2 (1:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,73 (2H, d), 7,33-7,17 (5H, m), 7,02-6,94 (3H, m), 6,77 (1H, d), 6,53 (1H, d), 5,84-5,76 (1H, m), 4,49-4,28 (2H, m), 3,99-3,89 (3H, m), 3,87 (3H, s), 3,47-3,35 (2H, m), 3,50-2,50 (1H, s a), 3,14-3,04 (2H, m), 3,00-2,88 (2H, m), 2,08-1,88 (2H, m), 2,01 (3H, s), 1,7-1,3 (2H, m); MS (ESI): M+H = 585.
Ejemplo 76 
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160
(2S)-N^{1}-(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[[(4-metoxifenil)sulfonil](tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)amino]propil-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanodiamida
Se agitó N-(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[[(4-metoxifenil)sulfonil](tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)amino]propilcarbamato de terc-butilo (Ejemplo 18), (0,09 mmol, 50 mg) en 1 ml de ácido trifluoroacético (TFA) a temperatura ambiente durante 5 horas. El TFA se retiró al vacío y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución ac. al 5% de carbonato potásico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta un residuo. La amina libre resultante, hidrocloruro del ácido (2S)-4-amino-4-oxo-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]butanoico (0,09 mmol, 28 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0,09 mmol, 13 mg), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,10 mmol, 19 mg), diisopropiletilamina (0,27 mmol, 0,047 ml) y N,N-dimetilformamida anhidra (0,5 ml) se combinaron a temperatura ambiente y se agitaron durante 20 horas. La mezcla de reacción bruta se concentró hasta un residuo, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, una solución ac. al 5% de carbonato potásico y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se concentró hasta un residuo, se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (20:1 de acetato de etilo/metanol) y se recristalizó en éter y hexanos, proporcionando 6 mg (8%) de un sólido rosa. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,18 (1H, d), 8,31 (1H, d), 8,24-8,13 (2H, m), 7,88 (1H, d), 7,80-7,74 (3H, m), 7,66-7,60 (1H, m), 7,15-7,08 (2H, m), 7,08-6,93 (6H, m), 5,74 (1H, s a), 5,46 (1H, s a), 4,94-4,85 (1H, m), 4,44-4,35 (1H, m), 4,27-4,18 (1H, m), 3,96-3,80 (3H, m), 3,88 (3H, s), 3,47-3,34 (2H, m), 3,14 (1H, s a), 2,98-2,76 (5H, m), 2,72-2,60 (1H, m), 2,09-1,95 (2H, s a), 1,65-1,39 (2H, m); MS (ESI): M+H = 720.
Ejemplo 77 
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161 
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N-(1S,2R)-3-[[(3-aminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)he-xahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Este material se obtuvo a partir del se obtuvo a partir del precursor de m-nitro correspondiente (Ejemplo 100, Etapa 1) por hidrogenación. El material fue idéntico al isómero 1 del Ejemplo 31.
Ejemplo 78 
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162 
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N-((S,2R)-1-bencil-3-(ciclohexiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Se agitó N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclohexiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonilamino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo (0,09 mmol, 50 mg) en 1 ml de ácido trifluoroacético (TFA) a temperatura ambiente durante 5 horas. El TFA se retiró al vacío y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución ac. al 5% de carbonato potásico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta un residuo. La amina libre resultante, 4-nitrofenilcarbonato de (2R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo (0,09 mmol, 27 mg), diisopropiletilamina (0,13 mmol, 0,018 ml), un cristal de N,N-dimetilaminopiridina, tamices moleculares 4 A y acetonitrilo (0,5 ml) se combinaron y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 días. La solución de reacción se concentró hasta un residuo, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, una solución ac. al 5% de carbonato potásico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cristalización en éter, produciendo 15 mg (27%) de cristales blancos. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,71 (2H, d), 7,28-7,16 (6H, m), 6,97 (2H, d), 5,63-5,61 (1H, m), 5,00-4,98 (1H, m), 4,87-4,77 (1H, m), 4,24-4,11 (1H, m), 3,98-3,79 (4H, m), 3,87 (3H, s), 3,72-3,61 (2H, m), 3,05 (1H, s a), 3,05-2,72 (6H, m), 2,10-1,98 (2H, m), 1,78-1,68 (2H, m), 1,37-1,04 (6H, m); MS (ESI):
M+H = 605.
Ejemplo 79 
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163 
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N-(1S,2R)-3-[[(3-aminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aR,7aS)hexahidro-4H-furo[2,3-b]piran-3-ilo + N-(1S,2R)-3-[[(3-aminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,7aR)hexahidro-4H-furo[2,3-b]piran-3-ilo
Se combinaron una mezcla de (4-nitrofenil)carbonato de (3R,3aS,7aR) + (3S,3aR,7aS)hexahidro-4H-furo[2,3-b]piran-3-ilo (332 mg, 1,074 mmol, documento WO 9633187), 3-amino-N-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N-(ciclopentiloxi)-1-bencenosulfonamida (Etapa 1, Ejemplo 27), (150 mg, 0,358 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (249 \mul, 1,432 mmol) en aproximadamente 3 ml de acetonitrilo y se agitaron a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 18 horas. El disolvente de reacción se retiró al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y NaOH 1 N. Después de separar las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó sobre tres placas de TLC preparativa sobre gel de sílice (20 x 20 cm, 1000 \muM) eluyendo con 65:35 de acetato de etilo:hexano. El conjunto del producto se retiró, se eluyó con 4:1 de cloruro de metileno:metanol, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, se evaporó al vacío y se secó a alto vacío, proporcionando una mezcla 1:1 de N-(1S,2R)-3-[[(3-aminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aR,7aS)hexahidro-4H-furo[2,3-b]piran-3-ilo y N-(1S,2R)-3-[[(3-aminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,7aR)hexahidro-4H-furo[2,3-b]piran-3-ilo (146 mg, 69%) en forma de una espuma. ^{1}H RMN (metanol-D_{4}) 1,14 (m, 1H), 1,78 (m, 11H), 2,56 (m, 1H), 3,05 (m, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,76 (m, 5H), 4,06 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,22 (m, 5H). MS (ESI): 612 (M+Na).
Ejemplo 80
Etapa 1
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164 
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N-[(1S,2R)-1-bencil-3-hidrazino-2-hidroxipropil]carbamato de terc-butilo
Una mezcla de N-(1S)-1-[(2S)oxiran-2-il]-2-feniletilcarbamato de terc-butilo (2,50 g, 9,51 mmol) e hidrazina anhidra (3,00 ml, 95,0 mmol) en 15 ml de isopropanol se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 18 horas. El disolvente de reacción se retiró al vacío y el residuo se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó a alto vacío, proporcionando N-[(1S,2R)-1-bencil-3-hidrazino-2-hidroxipropil]carbamato de terc-butilo (1,766 g, 63%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}) 1,35 (d, 9H), 1,67 (a, 4H), 2,89 (m, 4H), 3,91 (m, 3H), 4,63 (m, 1H), 7,25 (m, 5H). MS (ESI): 318 (M+Na).
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Etapa 2
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165 
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N-[(1S,2R)-1-bencil-3-(2-ciclopentilidenhidrazino)-2-hidroxipropil]carbamato de terc-butilo
Una solución de N-[(1S,2R)-1-bencil-3-hidrazino-2-hidroxipropil]carbamato de terc-butilo (500 mg, 1,695 mmol) en 5 ml de isopropanol en una atmósfera de argón se trató con ciclopentanona (180 \mul, 2,034 mmol). Después de agitar durante aproximadamente 18 horas, el disolvente de reacción se retiró al vacío y el residuo se trituró con éter dietílico. La suspensión se filtró y el sólido se secó a alto vacío, proporcionando N-[(1S,2R)-1-bencil-3-(2-ciclopentilidenhidrazino)-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (85 mg, 14%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}) 1,34 (s, 9H), 1,54 (a, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,64 (m a, 1H), 3,84 (m a, 1H), 4,52 (m, 1H), 7,25 (m, 5H). MS(APCI): 361 (M+Na).
Etapa 3
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166 
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N-((1S,2R)-1-bencil-3-2-ciclopentiliden-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]hidrazino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
Una solución de N-[(1S,2R)-1-bencil-3-(2-ciclopentilidenhidrazino)-2-hidroxipropil]carbamato de terc-butilo (76 mg, 0,210 mmol) en 2 ml de diclorometano a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se trató con cloruro de 4-metoxifenilsulfonilo (46 mg, 0,221 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (38,5 \mul, 0,221 mmol) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. El disolvente de reacción se retiró al vacío y el residuo se purificó sobre gel de sílice de grado ultrarrápido eluyendo con 2:3 de acetato de etilo:hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron al vacío hasta un residuo y se trituraron con hexano y éter dietílico. Los disolventes se retiraron al vacío y el sólido residual se secó a alto vacío, proporcionando N-((1S,2R)-1-bencil-3-2-ciclopentiliden-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]hidrazino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo (26 mg, 23%) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 1,34 (m, 9H), 1,62 (m, 4H), 1,83 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,87 (m, 3H), 3,12 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,83 (m, 5H), 4,32 (m, 1H), 4,57 (a, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,20 (m, 5H), 7,69 (m, 2H). MS(APCI): 554 (M+Na).
Ejemplo 81
167 
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N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-2-[(Z)-2-metilpropilideno]hidrazinopropil)carbamato de terc-butilo
Una solución de N-[(1S,2R)-1-bencil-3-hidrazino-2-hidroxipropil]carbamato de terc-butilo (Etapa 1, Ejemplo 80), (100 mg, 0,339 mmol) en aproximadamente 2 ml de diclorometano en una atmósfera de argón se trató con isobutiraldehído (46,2 \mul, 0,508 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, se añadieron cloruro de 4-metoxifenilsulfonilo (77 mg, 0,372 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (88,6 \mul, 0,508 mmol) y la reacción se mantuvo durante 18 horas más. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y se purificó sobre gel de sílice de grado ultrarrápido eluyendo con 3:7 de acetato de etilo hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron al vacío y se cristalizaron en acetato de etilo y hexano. La suspensión se filtró, se lavó con hexano y se secó a alto vacío, proporcionando N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]-2-[(Z)-2-metilpropilideno]hidrazinopropil)carbamato de terc-butilo (34 mg, 19%) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 1,00 (m, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,77 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,94 (m, 3H), 3,54 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,94 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,81 (m, 2H). MS (ESI): 542 (M+Na).
Ejemplo 82
168 
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N-(1S,2R)-3-[(1H-bencimidazol-6-ilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
Una solución de N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3,4-diaminofenil)sulfonilamino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo (Etapa 4, Ejemplo 10), (0,600 g, 1,12 mmol) en etanol absoluto (15 ml) se trató con ortoformiato de trietilo (280 \mul, 1,69 mmol) seguido de ácido trifluoroacético (15 \mul, 0,19 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 1,5 h, la mezcla de reacción se inactivó con varias gotas decarbonato potásico acuoso al 5% p/v y se evaporó al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice de grado ultrarrápido eluyendo secuencialmente con 4:1 de acetato de etilo:hexano (0,5 l); acetato de etilo (0,5 l); y 95:5 de acetato de etilo:metanol (0,5 l). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron al vacío hasta un residuo y se secaron a alto vacío, proporcionando N-(1S,2R)-3-[(1H-bencimidazol-6-ilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (0,570 g, 93%). ^{1}H RMN (dimetilsulfóxido-D_{6}): 1,14 (s, 9H), 1,72 (m, 8H), 2,47 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,20 (m, 6H), 7,61 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,52 (s, 1H). MS (ESI): 545 (M+H).
Ejemplo 83
169
N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoetil)amino]fenilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoetil)amino]fenilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 25 mg (0,041 mmol) de una mezcla 1:1 de N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-[(cianometil)amino]fenilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-[(cianometil)amino]fenilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (véase el ejemplo 86) en 8 ml de NH_{3} 2 M/MeOH en una botella Parr se trató con aproximadamente 20 mg de níquel Raney. La mezcla resultante se sometió a hidrogenación a 206,842 kPa (30 psi) durante 1 hora. El recipiente se purgó, el catalizador se retiró por filtración a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en un volumen mínimo de CH_{2}Cl_{2} y la solución se añadió gota a gota a 1:1 de éter/hexano agitado rápidamente. Precipitó un sólido blanco que se recogió por filtración y se secó al vacío. Rendimiento = 16 mg (64%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,32-7,03 (7H), 6,95-6,78 (3H), 6,20 (1H), 5,45 (1H), 5,19 (1H), 4,82-4,65 (2H), 3,81-3,40 (7H), 3,18-2,60 (9H), 2,39 (1H), 1,93-1,04 (10H). MS (ESI): 619 (M+H).
Ejemplo 84
170
N-(1S,2R)-3-[[(3-[2-(acetilamino)etil]aminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-(1S,2R)-3-[[(3-[2-(acetilamino)etil]aminofenil)sulfonil](ciclo-pentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 33 mg (0,053 mmol) de una mezcla 1:1 de N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoetil)amino]fenilsul-
fonil)(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoetil)amino]fenilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro-[2,3-b]furan-3-ilo en 3 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 0,010 ml (0,058 mmol) de N,N-diisopropiletilamina seguido de 0,004 ml (0,06 mmol) de cloruro de acetilo. La solución resultante se dejó calentar a TA con agitación. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH), produciendo 30 mg (86%) del producto deseado en forma de una espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,71-7,00 (10H), 6,90 (1H), 6,40-6,02 (1H), 5,62 (1H), 5,32 (1H), 4,99 (1H), 4,80 (1H), 4,02-3,40 (7H), 3,38-2,60 (8H), 2,20-1,40 (13H). LCMS (ESI): 661 (M+H).
Ejemplo 85
171
N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-amino-2-oxoetil)amino]fenilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino)-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-amino-2-oxoetil)amino]fenilsulfonil)(ciclo-pentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 0,100 g (0,163 mmol) de una mezcla 1:1 de N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-[(cianometil)amino]fenilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]-furan-3-ilo y N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-[(cianometil)amino]fenilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (véase el ejemplo 86) y 5,0 mg (0,033 mmol) de K_{2}CO_{3} en 2 ml de 3:1 acetona/agua se trató con 0,150 g (1,63 mmol) de compuesto de adición de urea-peróxido de hidrógeno y se agitó a TA. Después de 18 horas, la TLC (gel de sílice, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH) indicó que no quedaba material de partida en R_{f} = 0,43, un nuevo componente principal en R_{f} = 0,21 y un componente menor en R_{f} = 0,61. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua (3 x), se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH), produciendo 49 mg (46%) del producto de R_{f} = 0,21 en forma de una espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,46-6,92 (11H), 6,60-5,80 (2H), 5,60 (2H), 5,06-4,77 (2H), 4,03-3,40 (7H), 3,24-2,43 (6H), 1,91-1,32 (10H). LCMS (ESI): 633 (M+H).
Ejemplo 86
172
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-[(cianometil)amino]fenilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-[(cianometil)amino]fenilsulfonil)(ciclopentilo-xi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 0,200 g (0,347 mmol) de una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-aminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-aminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (véase el ejemplo 31), 0,050 ml (0,70 mmol) de bromoacetonitrilo y 0,12 ml (0,70 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de DMF anhidra se calentó a 80ºC con agitación en un tubo cerrado herméticamente. Después de 21 horas, la solución se enfrió a TA y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución resultante se lavó con salmuera acuosa (3 x), se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH), produciendo 145 mg (67%) del producto deseado en forma de un sólido castaño. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,41 (1H), 7,28-6,99 (9H), 6,83 (1H), 5,46 (1H), 5,20 (1H), 4,82-4,63 (2H), 4,30 (2H), 3,80-3,40 (5H), 3,04-2,60 (5H), 2,40 (1H), 1,98-1,10 (10H). MS (ESI): 615 (M+H).
Ejemplo 87 
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173 
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N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(3-[(2-morfolino-2-oxoetil)amino)fenilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(3-[(2-morfolino-2-oxoetil)amino]-fenilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 0,100 g (0,174 mmol) de una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-aminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il y N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-aminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (véase el ejemplo 31), 54,0 mg (0,261 mmol) de N-(bromoacetil)morfolina y 0,050 ml (0,26 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 4 ml de DMF anhidra se calentó a 80ºC con agitación en un tubo cerrado herméticamente. Después de 4,5 horas la solución se enfrió a TA y se trató con 54,0 mg más de N-(bromoacetil)morfolina y 0,050 ml (0,26 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. La solución se calentó a 80ºC durante 18 horas más, se enfrió TA y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc), dando un aceite amarillo viscoso. Este material se disolvió en un volumen mínimo de CH_{2}Cl_{2} y la solución se añadió a 1:1 de éter/hexano agitado rápidamente. Precipitó un sólido blanco que se recogió por filtración y se secó al vacío. Rendimiento = 54 mg (44%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,31-7,06 (7H), 7,03-6,83 (3H), 6,26 (1H), 5,45 (1H), 5,18 (1H), 4,71 (2H), 3,92 (2H), 3,79-3,22 (13H), 3,08-2,60 (5H), 2,39 (1H), 1,95-1,04 (10H). LCMS (ESI): 703 (M+H).
Ejemplo 88
Etapa 1
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174 
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N-metoxi-N-metilbromoacetamida
Una solución de 4,5 ml (51,3 mmol) de bromuro de bromoacetilo y 5,00 g (51,3 mmol) de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina en 80 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro a 0ºC se trató con una solución de 18,7 ml (108 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} mediante un embudo de adición durante 10 minutos. Se dio como resultado una solución parda oscura que se dejó calentar a TA. Después de 18 horas, la solución se lavó con ácido cítrico acuoso al 5% (3 x) y NaHCO_{3} saturado acuoso (3 x), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró, dando un aceite pardo oscuro. Este material se sometió a cromatografía ultrarrápida (de 8:2 a 6:4 de hexano/EtOAc), produciendo 2,97 g (32%) del producto deseado en forma de un líquido amarillo-pardo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 4,22 (2H), 3,72 (3H), 3,20 (3H).
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Etapa 2
175
N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((ciclopentiloxi)[3-(2-[metoxi(metil)amino]-2-oxoetilamino)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((ciclopentiloxi)[3-(2-[metoxi(metil)amino]-2-oxoetilamino)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 0,100 g (0,174 mmol) de una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-aminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-aminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (véase el ejemplo 31), 40,0 mg (0,210 mmol) de N-metoxi-N-metilbromoacetamida y 0,040 ml (0,21 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 3 ml de DMF anhidra se calentó a 80ºC con agitación en un tubo cerrado herméticamente. Después de 24 horas la solución se enfrió a TA y se trató con 20,0 mg más de N-metoxi-N-metilbromoacetamida y 0,020 ml de N,N-diisopropiletilamina. La solución se calentó de nuevo a 80ºC. Después de 18 horas más, la solución se enfrió a TA y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución se lavó con salmuera saturada acuosa (3 x), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 85:15 de hexano/EtOAc), produciendo 40 mg (34%) del producto deseado en forma de una espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,40-6,84 (11H), 5,62(1H), 5,18-4,87 (2H), 4,81(1H), 4,05 (2H), 3,99-3,53 (8H), 3,26-2,70 (9H), 1,92-1,41 (10H). LCMS (ESI): 677 (M+H).
Ejemplo 89
176
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-nitrofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-nitrofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 0,100 g (0,163 mmol) de una mezcla 1:1 de N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-[(cianometil)amino]fenilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R, 3aS, 6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(3-[(cianometil)amino]fenilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (véase el ejemplo 86) y 5,0 mg (0,033 mmol) de K_{2}CO_{3} en 2 ml de 3:1 de acetona/agua se trató con 0,150 g (1,63 mmol) de compuesto de adición de urea-peróxido de hidrógeno y se agitó a TA. Después de 18 horas, la TLC (gel de sílice, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH) indicó que no quedaba material de partida a R_{f} = 0,43, un nuevo componente principal en R_{f} = 0,21 y un componente menor en R_{f} = 0,61. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua (3 x), se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH), produciendo 15 mg (15%) del producto de R_{f} = 0,61 en forma de una espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,62 (1H), 8,51 (1H), 8,06 (1H), 7,75 (1H), 7,31-7,14 (6H), 5,65 (1H), 5,08-4,78 (3H), 3,98-3,57 (5H), 3,22-2,60 (6H), 1,95-1,40 (10H). LCMS (ESI): 606 (M+H).
Ejemplo 90
Etapa 1
177
(3R,4S)-4-amino-1-(ciclopentiloxi)-5-fenil-1-(6-quinoxalinilsulfonil)-3-pentanol
Una mezcla de N-[(1S,2R)-1-bencil-4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxi-4-(6-quinoxalinilsulfonil)butil]carbamato de terc-butilo (563 mg, 1,01 mmol) y ácido trifluoroacético (5 ml) se agitó en una atmósfera de argón durante 0,5 h. El ácido se retiró al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano e hidróxido sódico 1 N. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice de grado ultrarrápido eluyendo con diclorometano:metanol (98:2). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron al vacío y se secaron a alto vacío, proporcionando (3R,4S)-4-amino-1-(ciclopentiloxi)-5-fenil-1-(6-quinoxalinilsulfonil)-3-pentanol en forma de una espuma (379 mg, 82%). ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 1,66 (m, 11H), 2,51 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 7,20 (m, 5H), 8,16 (m, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,99 (m, 2H). MS (ESI): 457 (M+H).
Etapa 2
178
N-[(1S,2R)-1-bencil-4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxi-4-(6-quinoxalinilsulfonil)butil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Se combinaron una mezcla de (3R,4S)-4-amino-1-(ciclopentiloxi)-5-fenil-1-(6-quinoxalinilsulfonil)-3-pentanol (50 mg, 0,110 mmol), 4-nitrofenilcarbonato de (2R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo (37,3 mg, 0,121 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (47,8 \mul, 0,274 mmol) en una atmósfera de argón en aproximadamente 1,5 ml de acetonitrilo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó tres veces con carbonato potásico acuoso al 5% p/v. Las fases acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó sobre una placa de TLC preparativa (20 x 20 cm, 1000 \muM) eluyendo con 95:5 de diclorometano:metanol. El conjunto del producto se retiró, se eluyó con 3:1 de cloruro de metileno:metanol, se filtró y se evaporó al vacío. El sólido residual se secó a alto vacío, proporcionando N-[(1S,2R)-1-bencil-4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxi-4-(6-quinoxalinilsulfonil)butil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (53 mg, 79%). ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 1,58 (m, 6H), 1,81 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,95 (m, 4H), 3,17 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,88 (m, 4H), 4,85 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 5,62 (d, 1H), 7,21 (m, 5H), 8,08 (m, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,63 (m, 1H), 9,00 (m, 1H). MS (ESI): 613 (M+H).
Ejemplo 91
179
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(benzotriazol-5-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3aS,6aR)hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Se combinaron N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)-amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (280 mg, 0,666 mmol) (Etapa 2, Ejemplo 54), cloruro de benzotriazol-5-sulfonilo (140 mg, 0,666 mmol) y diisopropiletilamina anhidra (0,04 ml, 0,238 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 24 horas y se concentró al vacío. Después del tratamiento descrito en la Etapa 3, Ejemplo 54, el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice usando 90:10 de cloroformo:metanol como eluyente, dando el producto en forma de una espuma blanca (70 mg, 0,116 mmol, 17%). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta: 8,42 (s a, 1H), 8,16 (s a, 1H), 7,84 (s a, 1H), 7,26-7,15 (m, 5H), 5,51-5,47 (m, 1H), 5,31-5,28 (m, 1H), 4,85-4,70 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,79-1,15 (m, 21H). EM (ES): 602 (M+1), 600 (M-1).
Ejemplo 92
180
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(benzotriazol-5-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de 1,3-dioxan-5-ilo
Se combinaron N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de 1,3-dioxan-5-ilo (Etapa 1, Ejemplo 55), (130 mg, 0,330 mmol), cloruro de benzotriazol-5-sulfonilo (72 mg, 0,330 mmol) y diisopropiletilamina anhidra (0,06 ml, 0,330 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 24 horas y se concentró al vacío. Después del tratamiento descrito en la Etapa 3, Ejemplo 54, el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice usando 90:10 de cloroformo:metanol como eluyente, dando el producto en forma de una película blanca (56 mg, 0,0973 mmol, 30%). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta: 8,43 (s a, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,27-7,15 (m, 5H), 4,86-4,66 (m, 3H), 4,23-3,02 (m, 13H), 1,93-1,40 (m, BH). EM (ES): 576 (M+1), 574 (M-1).
Ejemplo 93
181
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[[4-(benciloxi)fenil]sulfonil(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
Se disolvieron N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (3,5 mmol, 807 mg), cloruro de 3-fenoxibencenosulfonilo (3,5 mmol, 1,0 g) y diisopropiletilamina (5,3 mmol, 0,924 ml) en THF anhidro (10 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 72 horas. La reacción se concentró hasta un sólido blanco al vacío, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, NaOH 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (2:1 de hexanos/acetato de etilo) y produjo 1,08 g (50%) de un sólido blanco. Nota: El cloruro de 3-fenoxibencenosulfonilo se preparó a partir de 4-bromofenilbenciléter (Corrie, J.; Papageorgiou, G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 1583). R_{f} = 0,3 (5:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,69 (2H, d), 7,41-7,28 (5H, m), 7,27-7,19 (6H, m), 7,03 (2H, d), 5,11 (2H, s), 4,79 (1H, m), 4,56 (1H, m), 3,79 (2H, s a), 3,31 (1H, s a), 3,02 (1H, m), 2,91 (2H, m), 2,79 (1H, m), 1,85-1,67 (4H, m), 1,67-1,43 (4H, m), 1,32 (9H, s).
Ejemplo 94
182
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[[3-(benciloxi)fenil]sulfonil(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
Este compuesto se preparó en las mismas condiciones descritas para el N-(1S,2R)-1-bencil-3-[[4-(benciloxi)fenil]sulfonil(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo. R_{f} = 0,3 (5:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,44-7,30 (8H, m), 7,29-7,16 (7H, m), 5,08 (2H, s), 4,79 (1H, m), 4,53 (1H, m), 3,78 (2H, s a), 3,34 (1H, s a), 3,06 (1H, m), 2,91 (2H, m), 1,85-1,66 (4H, m), 1,66-1,43 (4H, m), 1,32 (9H, s).
Ejemplo 95
183
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[[4-(benciloxi)fenil]sulfonil(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Este compuesto se preparó (a partir del Ejemplo 93) en las condiciones descritas para N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclohexiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo. R_{f} = 0,2 (2:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,70 (2H, d), 7,44-7,31 (5H, m), 7,29-7,11 (6H, m), 7,05 (2H, d), 5,63 (1H, s), 5,11 (2H, s), 5,00 (1H, m), 4,88-4,74 (2H, m), 3,96-3,78 (4H, m), 3,67 (2H, m), 3,08 (1H, s a), 3,05-2,94 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,81 (2H, m), 1,87-1,68 (4H, m), 1,68-1,44 (4H, m).
Ejemplo 96 
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184
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[[3-(benciloxi)fenilsulfonil(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Este compuesto se preparó en las condiciones (a partir del Ejemplo 94) descritas para N-(1S,2R)-1-bencil-3-(ciclohexiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo. R_{f} = 0,2 (2:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,48-7,30 (8H, m), 7,30-7,11 (7H, m), 5,59 (1H, s), 5,09 (2H, s), 4,97 (1H, m), 4,78 (2H, m), 3,95-3,77 (4H, m), 3,71-3,57 (2H, m), 3,12 (1H, s a), 3,05-2,90 (3H, m), 2,90-2,72 (3H, m), 1,88-1,67 (4H, m), 1,67-1,42 (4H, m).
Ejemplo 97 
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185
N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((ciclopentiloxi)[3-(2-hidroxietoxi)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Este compuesto se sintetizó (a partir del Ejemplo 44) en las mismas condiciones del Ejemplo 42 N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((ciclopentiloxi)[4-(2-hidroxietoxi)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo. R_{f} = 0,1 (1:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,47-7,14 (10H, m), 5,63 (1H, s), 5,00 (1H, m), 4,88-4,70 (2H, m), 4,12 (2H, m), 3,98 (2H, m), 3,94-3,72 (5H, m), 3,72-3,51 (2H, m), 3,14 (1H, s a), 3,07-2,69 (5H, m), 2,20 (1H, s a), 1,89-1,69 (4H, m), 1,69-1,42 (4H, m); MS (ESI): M+H = 621.
Ejemplo 98 
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186
N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((ciclopentiloxi)[4-(2-morfolinoetoxi)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
A una solución de N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-hidroxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Ejemplo 41), (0,13 mmol, 75 mg), trifenilfosfina (0,16 mmol, 43 mg), 4-(2-hidroxietil)morfolina (0,16 mmol, 0,020 ml) y THF anhidro (0,5 ml) agitando en una atmósfera de nitrógeno, se le inyectó dietilazodicarboxilato (0,17 mmol, 0,027 ml). La reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y después se concentró hasta un aceite viscoso al vacío. El producto bruto se purificó directamente por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (1:1 de hexanos/acetato de etilo) dando como resultado 50 mg (56%) de un sólido blanco. R_{f} = 0,15 (acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,70 (2H, d), 7,30-7,10 (6H, m), 6,99 (2H, d), 5,63 (1H, s), 5,00 (1H, m), 4,86-4,73 (2H, m), 4,16 (2H, m), 3,97-3,79 (4H, m), 3,78-3,58 (6H, m), 3,15-2,69 (9H, m), 2,57 (4H, m), 1,88-1,66 (4H, m), 1,66-1,43 (4H, m); MS (ESI): M+H = 690.
Ejemplo 99 
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187
N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((ciclopentiloxi)[3-(2-morfolinoetoxi)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Este compuesto se preparó a partir del Ejemplo 44 en las mismas condiciones usadas para la preparación del Ejemplo 98 N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((ciclopentiloxi)[4-(2-morfolinoetoxi) fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo. R_{f} = 0,15 (acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,44-7,14 (10H, m), 5,62 (1H, s), 5,00 (1H, m), 4,79 (2H, m), 4,16 (2H, m), 3,98-3,60 (10H, m), 3,12 (1H, s a), 3,02-2,71 (8H, m), 2,58 (4H, m), 1,90-1,72 (4H, m), 1,72-1,42 (4H, m); MS (ESI): M+H = 690.
Ejemplo 100 Éster fosfato de N-(1S,2R)-3-[[(3-aminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Etapa 1
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188
Una solución de 0,792 g (2,18 mmol) de N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (Ejemplo 54), 0,445 g (2,4 mmol) de cloruro de m-nitrobencenosulfonilo y 0,35 ml (2,5 mmol) de trietilamina en 10 ml de tetrahidrofurano se agitó a ta durante 12 h, se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con HCl 1 N y bicarbonato sódico saturado. La purificación sobre gel de sílice produjo la sulfonamida deseada que se trató con 50 ml de 1:1 de ácido trifluoroacético/diclorometano durante 1 h a ta. La evaporación de los volátiles y la repartición entre acetato de etilo e hidróxido sódico 1 N produjo una base libre que se trató con 0,885 g (3 mmol) de (4-nitrofenil)carbonato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo, 10 mg de dimetilaminopiridina y 0,7 ml de trietilamina en 20 ml de tetrahidrofurano durante 12 h a ta. La mezcla resultante se cargó sobre un lecho de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo del 50% al 100%-hexanos), dando el compuesto deseado (750 mg) en forma de una espuma blanca.
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Etapa 2
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189
Una solución de 60,5 mg (0,1 mmol) del material obtenido en la Etapa 1 anterior, 0,042 ml (0,125 mmol) de diisopropilamino-dibencilfosfito y 9 mg (0,13 mmol) de tetrazol en 2 ml de diclorometano se agitó durante 3 h a ta y después se cargó sobre un lecho de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 30%-hexano, dando el fosfito intermedio que se re-disolvió en 3 ml de acetonitrilo y se trató con 48,3 mg (0,15 mmol) de diacetato de yodosobenceno. La mezcla se agitó a ta durante 1 h y después se cargó sobre un lecho de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 80%-hexano. El éster fosfato resultante se obtuvo en forma de una espuma blanca (48 mg) que se re-disolvió en 50 ml de metanol y se trató con aprox. 50 mg de paladio al 5% sobre carbono. La mezcla se hidrogenó a 379,211 kPa (55 psi) durante 8 h, se filtró y se evaporó. La purificación por HPLC semi-preparativa C-18 dio el fosfato deseado (6 mg) en forma de un sólido mullido blanco. ^{1}H RMN (metanol-d_{4}): 1,4-2,0 (14H), 2,65 (1H), 2,9 (1H), 3,2 (2H), 3,55 (1H), 3,6-4,0 (4H), 4,4 (1H), 4,65 (1H), 4,8 (2H), 5,6 (1H), 7,2-7,6 (9H). 31P-RMN: 1,1 ppm. EM (LC-EM): 656 (MH+).
Ejemplo 101
190 
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Éster fosfato de N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 0,6 g (1 mmol) de N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Ejemplo 102), 0,42 ml (1,25 mmol) de diisopropilamino-dibencilfosfito y 0,09 g (1,25 mmol) de tetrazol en 10 ml de diclorometano se agitó a ta durante 12 h. La mezcla se cargó sobre un lecho de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 40%-hexano, dando el fosfito deseado. 250 mg del material obtenido de esta manera se disolvieron en 15 ml de acetonitrilo y se trataron con 0,19 g (0,6 mmol) de diacetato de yodosobenceno. Después de 2 h a ta, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con HCl 1 N y NaOH 1 N. Los extractos volátiles se retiraron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, dando 220 mg del fosfato protegido en forma de una espuma blanca. 100 mg del material obtenido de esta manera se disolvieron en 20 ml de metanol y se trataron con aprox. 20 mg de paladio al 5% sobre carbono. La hidrogenación a 344,737 kPa (50 psi) durante 1 h y la filtración dieron el ácido deseado que se disolvió en amoniaco metanólico 2 M y se re-evaporó. La sal amónica se aisló en forma de un sólido blanco (65 mg). ^{1}H RMN (metanol-D_{4}): 1,5-2,2 (14H), 2,7 (1H), 2,9 (3H), 3,15 (1H), 3,4-4 (5H), 3,97 (3H), 4,2-4,7 (2H), 4,9 (2H), 5,6 (1H), 7,2 (3H), 7,3 (4H), 7,85 (2H). 31P-RMN: 0,08 ppm EM (LC-EM): 671 (MH+).
Ejemplo 102 
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191 
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N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR) hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Este compuesto se obtuvo de manera análoga al Ejemplo 29, usando el carbonato activado ópticamente puro apropiado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,4-1,9 (12H), 2,75 (2H), 2,9 (1H), 3,1 (2H), 3,65 (2H), 3,9 (6H), 4,75 (2H), 5,00 (1H), 5,62 (1H), 7,0 (2H), 7,15 (5H), 7,75 (2H).
Ejemplo 103
Se preparó como se ha indicado para el Ejemplo 86, usando materiales de partida quirales.
Ejemplo 104 
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192 
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N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(3-(carbometoxiamino)-indazol-5-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de 1,3-dioxan-5-ilo
Se disolvieron N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(1-carbometoxi-3-(carbometoxiamino)indazol-5-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de 1,3-dioxan-5-ilo (Ejemplo 120), (40 mg, 0,057 mmol) y yoduro de litio (23 mg, 0,17 mmol) en piridina (3 ml) en un matraz de fondo redondo de 10 ml y se calentaron a 95ºC durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar y después se concentró al vacío. El producto se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice usando 90:10 de cloroformo:metanol como eluyente, produciendo un sólido beige (35 mg, 0,054 mmol, 95%). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta: 13,12 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,25-7,09 (m, 6H), 5,12 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,76-4,18 (m, 5H), 3,76-2,91 (m, 9H), 3,66 (s, 3H), 1,90-1,40 (m, 8H). EM (ES): 648 (M+1), 646
(M-1).
Ejemplo 105 
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193 
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N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(2-[(3-cloropropionil)amino]-1H-bencimidazol-5-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
Se combinaron N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(2-amino-1H-bencimidazol-5-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (Etapa 2, Ejemplo 8) (65 mg, 0,116 mmol), cloruro de 3-cloropropionilo (0,01 ml, 0,116 mmol) y 4,4-dimetilaminopiridina en THF anhidro (5 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 18 horas y después se concentró al vacío. Después del tratamiento descrito en la Etapa 3, Ejemplo 54, el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice usando 10:3:0,5 de cloroformo:metanol:agua como eluyente, dando el producto en forma de un sólido blanco (17 mg, 0,026 mmol, 22%). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta: 7,55-6,62 (m, 8H), 5,08 (s a, 1H), 4,62 (s a, 1H), 4,15 (s a, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,10-1,40 (m, 16H), 1,18 (s, 9H). EM (ES): 650, 652 (M+1).
Ejemplo 106
Se preparó como se ha indicado en el Ejemplo 8, Etapa 2.
Ejemplo 107 
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194 
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N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(2-amino-1-metil-1H-bencimidazol-5-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo y N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(2-amino-3-metil-1H-bencimidazol-5-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
Se combinaron N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(2-amino-1H-bencimidazol-5-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropil-carbamato de terc-butilo (Etapa 2, Ejemplo 8) (120 mg, 0,214 mmol), yoduro de metilo (0,03 ml, 0,429 mmol) y diisopropiletilamina anhidra (0,07 ml, 0,429 mmol) en THF anhidro (5 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a reflujo durante 18 horas y después se concentró al vacío. Después del tratamiento descrito en la Etapa 3, Ejemplo 54, el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice usando 90:10 de cloroformo:metanol como eluyente, dando el producto en forma de una mezcla de dos compuestos metilados en las posiciones 1 y 3 del anillo imidazol (76 mg, 0,133 mmol, 62%). LC-MS: 574 (M+1), 572
(M-1).
Ejemplo 108 
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195
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(3-aminoindazol-5-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Se disolvieron N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(1-carbometoxi-3-aminoindazol-5-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (100 mg, 0,148 mmol) y yoduro de litio hidrato (50 mg, 0,37 mmol) en piridina (3 ml) en un matraz de fondo redondo de 10 ml y se calentaron a 75ºC durante 5 horas. La reacción se dejó enfriar y después se concentró al vacío. El producto se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice usando 90:10 de cloroformo:metanol como eluyente, produciendo un vidrio (76 mg, 0,124 mmol, 84%). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 12,05 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 7,56-7,14 (m, 7H), 5,86 (s a, 2H), 5,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H) 5,22 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,85-4,79 (m, 2H), 3,78-1,14 (m, 22H). EM (ES): 616 (M+1), 614 (M-1).
Ejemplo 109
Etapa 1
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196
N^{1}-(ciclopentiloxi)-4-(metoximetoxi)-1-bencenosulfonamida
El cloruro de 4-metoximetoxibencenosulfonilo (2,4 mmol, 568 mg) se preparó a partir de 4-bromofenol metilmetoxi-protegido (Corrie, J.; Papageorgiou, G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 1583) y se combinó con ciclopentilhidroxilamina (2,4 mmol, 243 mg) en presencia de diisopropiletilamina (3,6 mmol, 0,628 ml) y THF anhidro. La reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 36 horas a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El aceite resultante se diluyó en acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, carbonato potásico al 5% y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto bruto se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5:1 de hex/acetato de etilo) seguido de cristalización en éter/hexanos. La reacción produjo 173 mg (24%) de cristales blancos. R_{f} = 0,15 (1:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,82 (2H, d), 7,12 (2H, d), 6,67 (1H, s), 5,23 (2H, s), 4,58 (1H, m), 3,47 (3H, s), 1,84-1,64 (4H, m), 1,64-1,43 (4H, m).
Etapa 2
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197
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoximetoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
Se combinó N-(ciclopentiloxi)-4-metoximetoxi-1-bencenosulfonamida (0,57 mmol, 173 mg) con N-(1S)-1-[(2S)oxiran-2-il]-2-feniletilcarbamato de terc-butilo (0,46 mmol, 121 mg) y THF anhidro (1 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se inyectó base de fosfazida P<t/4>t-Bu (0,09 mmol, 0,092 ml, 1 M en hexanos) en la solución en agitación. La reacción se dejó en agitación durante 4 horas a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de unas gotas de ácido acético glacial. El producto de reacción se concentró hasta un aceite y se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La fase orgánica se separó y se lavó con NaOH 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío hasta un aceite transparente. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5:1 de hexanos/acetato de etilo) y se cristalizó en éter/hexanos, proporcionando 110 mg (43%) de un cristal blanco. R_{f} = 0,5 (2:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,69 (2H, d), 7,31-7,16 (6H, m), 7,11 (2H, d), 5,21 (2H, s), 4,83-4,75 (1H, m), 4,61-4,51 (1H, m), 3,85-3,70 (2H, m), 3,47 (3H, s), 3,12-2,95 (1H, m), 2,95-2,87 (2H, m), 2,87-2,68 (1H, m), 1,86-1,66 (4H, m), 1,66-1,43 (4H, m), 1,33 (9H, s); MS (ESI): M+H = 565.
Ejemplo 110
198
N-[(1S,2R)-1-bencil-4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxi-4-(6-quinoxalinilsulfonil)butil]carbamato de (3S)tetrahidro-3-furanilo
Una mezcla de (3R,4S)-4-amino-1-(ciclopentiloxi)-5-fenil-1-(6-quinoxalinilsulfonil)-3-pentanol (50 mg, 0,110 mmol), [(3S)tetrahidro-3-furanil]carbonato de 2,5-dioxo-1-pirrolidinilo (28 mg, 0,121 mmol, documento WO 94/05639) y N,N-diisopropiletilamina (47,8 \mul, 0,274 mmol) se combinaron en una atmósfera de argón a temperatura ambiente en aproximadamente 1,5 ml de acetonitrilo. Después de agitar durante aproximadamente 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó al vacío y se repartió entre acetato de etilo y carbonato potásico acuoso (al 5% p/v). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con sulfato ácido sódico 1 N. Las fases de ácido se combinaron y se extrajeron de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó sobre una placa de TLC preparativa (20 x 20 cm, 1000 \muM) eluyendo con 93:7 de diclorometano:metanol. El conjunto del producto se retiró, se eluyó con 3:1 de cloruro de metileno:metanol, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se cristalizó con varias gotas de metanol. El sólido residual se secó a alto vacío, proporcionando N-[(1S,2R)-1-bencil-4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxi-4-(6-quinoxalinilsulfonil)butil]carbamato de (3S)tetrahidro-3-furanilo (54 mg, 86%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 1,61 (m, 5H), 1,86 (m, 4H), 2,09 (m, 1H), 2,97 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,80 (m, 6H), 4,83 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 7,28 (m, 5H), 8,13 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 9,05 (s, 2H). MS (ESI): 571 (M+H).
Ejemplo 111
Etapa 1
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199
Hidrocloruro de (1S,2R)-1-bencil-3-(terc-butiloxi)[(fenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropilamina
Se disolvió N-((1S,2R)-1-bencil-3-(terc-butiloxi)[(fenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo (Ejemplo 112, Etapa 2), (0,060 g, 0,12 mmol) en EtOAc (50 ml). Se burbujeó gas ácido clorhídrico seco a través de la solución agitada durante 15 minutos a -10ºC. La reacción se calentó a temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacío y el residuo bruto resultante se usó directamente en la siguiente reacción.
Etapa 2
200
N-(1S,2R)-1-bencil-3-(terc-butiloxi)[(fenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropilcarbamato de (3S)tetrahidro-3-furanilo
Se combinó hidrocloruro de (1S,2R)-1-bencil-3-(terc-butiloxi)[(fenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropilamina (0,12 mmol) con diisopropiletilamina (0,064 ml, 0,37 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). A la solución se le añadió [(3S)tetrahidro-3-furanil]carbonato de 2,5-dioxo-1-pirrolidinilo (0,042 g, 0,18 mmol) con agitación. Después de 3 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} sat. ac. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. Purificación por TLC preparativa (1:1 de EtOAc/Hex). Se recuperaron 0,044 g (67%) del producto en forma de una espuma blanca. R_{f} = 0,38 (1:1 de EtOAc/Hex), LRMS (M+H)^{+} 507,3.
Ejemplo 112
Etapa 1
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201
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(terc-butiloxi)amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
Se calentaron N-((1S)-1-[(2S)oxiranil]-2-feniletilcarbamato de terc-butilo (0,155 g, 0,59 mmol) y hidrocloruro de O-(terc-butil)hidroxilamina (0,089 g, 0,71 mmol) con diisopropiletilamina (0,154 ml, 0,88 mmol) en isopropanol (2 ml) en un tubo cerrado herméticamente a 60ºC durante 5 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} sat. ac. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2}) dio 100 mg de un sólido blanco que se usó directamente en la siguiente reacción.
Etapa 2
202
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(terc-butiloxi)[(fenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
Se combinó N-((1S,2R)-1-bencil-3-(terc-butiloxi)amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo (0,100 g, 0,28 mmol) con diisopropiletilamina (0,075 ml, 0,43 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se añadió cloruro de bencenosulfonilo (0,060 g, 0,34 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se recogió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} sat. ac. y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. Purificación por TLC preparativa (1:1 de EtOAc/Hex). Se recuperaron 0,064 g (46%) del producto en forma de una espuma blanca. R_{f} = 0,78 (1:1 de EtOAc/Hex), LRMS (M+H)^{+} 493,4.
Ejemplo 113 
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203
2-[([2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro(2,3-b]furan-3-iloxi]carbonilamino)-2-hidroxi-4-fenilbutil](ciclopentiloxi)amino]sulfonilanilino)etil]aminocarbonil)amino]acetato de etilo y 2-[([2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonilamino)-2-hidroxi-4-fenilbutil](ciclopentiloxi)amino]sulfonilanilino)etil]aminocarbonil)amino]acetato de etilo
Una solución de 50 mg (0,081 mmol) de una mezcla 1:1 de N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoetil)amino]fenilsulfonil)
(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-(1S,
2R)-3-[(3-[,(2-aminoetil)amino]fenilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aR,
6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Ejemplo 83) en 1,5 ml de THF anhidro se trató con 0,010 ml (0,085 mmol) de isocianatoacetato de etilo. La solución resultante se agitó a TA. Después de 18 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH), produciendo 56 mg (92%) del producto deseado en forma de una espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,60-7,06 (13H), 6,00-4,80 (4H), 4,34-2,62 (19H), 2,10-1,43 (10H), 1,32 (3H). LCMS (ESI): 748 (M+H).
Ejemplo 114 
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204
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(2-acetamido)]-benzotiazol-6-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de 1,3-dioxano-5-ilo
A 21 mg (0,034 mmol) de N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(2-amino) ]-benzotiazol-6-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de 1,3-dioxano-5-ilo, (Ejemplo 125, Etapa 3), disueltos en 1 ml de diclorometano y enfriados a aproximadamente 0ºC, se le añadieron 5,3 \mul (1,2 equiv.) de clorotrimetilsilano. La reacción se calentó a 25ºC y se agitó durante 45 minutos. Se añadió trietilamina (12 \mul, 2,5 equiv.) seguido de 100 \mul (1,2 equiv.) de una solución diluida de (24 \mul de cloruro de acetilo en 1 ml de CH_{2}Cl_{2}). La reacción se agitó a 25ºC durante 3 horas. Se añadieron 105 \mul (3,0 equiv.) de fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M y la reacción se agitó durante 1 hora. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía preparativa, dando 8 mg de carbamato, 114. La HPLC mostró que el material era puro al 80%. Tiempo de ret. = 10,48 min. LC/EM, M+H = 649,1.
Ejemplo 115 
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205
1N-(3-Metilsulfonilisobutiril)-(1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)-[4-metoxifenilsulfonil]amino-2-hidroxipropilamina
Se combinó la sal del ácido (1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropilamina-trifluoroacético (0,012 g, 0,03 mmol) con ácido 3-metilsulfonilisobutírico (0,005 g, 0,03 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (0,004 g, 0,03 mmol) en DMF anhidra (1 ml). Se añadió trietilamina (0,010 ml, 0,05 mmol) seguido de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,009 g, 0,03 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} sat., KHSO_{4} 0,5 N y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. Purificación por TLC preparativa (3:1 de EtOAc/Hex). Se recuperaron 0,010 g (70%) del producto en forma de un residuo incoloro. R_{f} = 0,44 (3:1 de EtOAc/Hex). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,78 (1H, d), 7,38-7,17 (5H, m), 7,05-6,98 (2H, m), 6,09 (0,5H, d), 5,98 (0,5H, d), 5,80 (1H, m), 4,32 (0,5H, m), 4,20 (0,5H, m), 4,02 (0,5H, m), 3,90 (3H, s), 3,60 (0,5H, m), 3,49 (1H, m), 3,12-2,96 (2H, m), 2,95-2,70 (4H, m), 1,90-1,70 (4H, m), 1,69-1,50 (4H, m), 1,20 (1,5H, d), 1,00 (1,5H, d). LRMS (M+H)^{+} 583,0.
Ejemplo 116 
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Etapa 1
(3S,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-p-nitrobenzoil-éster (A) y (3R,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-p-nitrobenzoil-éster (B)
206
En un matraz secado se introdujo 1 equiv. de (3S,3aS,6aR)-3-hidroxihexahidrofuro[2,3-b]furano (200 mg, 1,54 mmol) en 10 ml de THF secado. A esta solución se le introdujeron 1,1 equiv. de PPh_{3} (443 mg, 1,69 mmol) y 1,1 equiv. de ácido p-nitrobenzoico (282 mg, 1,69 mmol). La solución se enfrió a 0ºC y después se le añadieron gota a gota 1,2 equiv. de azodicarboxilato de dietilo (290 \mul, 1,84 mmol). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se evaporó al vacío hasta un aceite que se solubilizó en diclorometano lavado con ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato sódico saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío hasta un residuo. El material bruto se purificó sobre gel de sílice de grado ultrarrápido eluyendo con acetato de etilo al 20-50% en hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron al vacío y se secaron a alto vacío, proporcionando (3S,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-p-nitrobenzoil-éster (914 mg, 98%). La HPLC mostró que el material era puro al 98%; Tiempo de ret. = 9,88 min. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,14-8,24 (dd, 4H), 5,88 (d, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,07-4,17 (m, 2H), 3,83-3,93 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,19-2,28 (m, 1H), 1,86-1,98 (m, 1H).
\newpage
Etapa 2
(3S,3aS,6aR)-3-Hidroxihexahidrofuro[2,3-b]furano (C) y (3R,3aR,6aS)-3-Hidroxihexahidrofuro[2,3-b]furano (D)
207
En un matraz se introdujo 1 equiv. de (3R,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-p-nitrobenzoil-éster (1,34 g, 4,82 mmol) en 20 ml de metanol. A esta solución se le introdujo a temperatura ambiente 1 equiv. de hidróxido de litio (202 mg, 4,82 mmol). Después de 45 min, el disolvente se evaporó al vacío hasta un aceite que se purificó sobre gel de sílice de grado ultrarrápido eluyendo con acetato de etilo al 50-100% en hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron al vacío y se secaron a alto vacío, proporcionando (3R,3aR,6aS)-3-Hidroxihexahidrofuro[2,3-b]furano (401 mg, 80%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 5,82 (s 1H), 4,15 (s, 1H), 3,74-3,94 (m, 4H), 2,72-2,76 (m, 1H), 2,06-2,14 (m, 1H), 1,99 (s, 1H), 1,60-1,66 (m, 1H).
Etapa 3
(4-nitrofenil)carbonato de (3S,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (E) y (4-nitrofenil)carbonato (3R,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (F)
208
En un matraz secado se introdujo 1 equiv. de (3S,3aS,6aR)-3-Hidroxi-hexahidrofuro[2,3-b]furano (210 mg, 1,61 mmol) en 5 ml de diclorometano secado. A esta solución se le introdujo 1 equiv. de cloroformiato p-nitrobencilo (325 mg, 1,61 mmol) y 1 equiv. de N-metilmorfolina (177 \mul, 1,61 mmol). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 24 h. El precipitado se retiró por filtración y el disolvente se evaporó al vacío hasta un aceite. El material bruto se purificó sobre gel de sílice de grado ultrarrápido eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron al vacío y se secaron a alto vacío, proporcionando (4-nitrofenil)carbonato de (3S,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (350 mg, 99%). La HPLC mostró que el material era puro al 99%; Tiempo de ret. = 8,8 min. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,28-8,25 (dd, 4H), 5,88 (d, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,04-4,15 (m, 2H), 3,80-3,91 (m, 2H), 2,97-3,01 (m, 1H), 2,18-2,26 (m, 1H), 1,77-1,83 (m, 1H).
Etapa 4
209
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
En un matraz secado se introdujo 1 equiv. de ácido N^{1}-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N^{1}-(ciclopen-
tiloxi)-4-metoxi-1-bencenosulfonamida-trifluoroacético (40,9 mg, 0,083 mmol) en 1 ml de N,N-dimetilformamida. A esta solución se le añadieron 1,1 equiv. de (4-nitrofenil)carbonato de (3R,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (27 mg, 0,091 mmol) y 5 equiv. de trietilamina (58 \mul, 0,4 mmol). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se solubilizó en acetato de etilo lavado con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío hasta un residuo. El material bruto se purificó sobre una placa de TLC preparativa (20 x 20 cm, 1 mm) eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano. El conjunto del producto se retiró, se eluyó (4:1 de diclorometano:metanol), se filtró y se evaporó al vacío y se secó a alto vacío, proporcionando N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (19,5 mg, 40%). La HPLC mostró que el material era puro al 96%; Tiempo de ret. = 11,88 min. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,65 (d, 2H), 7,13-7,24 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 5,71 (m, 1H), 4,73-4,82 (m, 3H), 3,71-3,91 (m, 7H), 2,68-3,03 (m, 7 H), 2,12 (m, 1H), 1,48-1,74 (m, 10H) y EM (ES+), M+H = 591,0.
Ejemplo 117 N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aS,6aR)he-xahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
210
En un matraz secado se introdujo 1 equiv. de ácido N^{1}-[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N^{1}-(ciclopen-
tiloxi)-4-metoxi-1-bencenosulfonamida-trifluoroacético (40,2 mg, 0,081 mmol) en 1 ml de N,N-dimetilformamida. A esta solución se le añadieron 1,1 equiv. de (4-nitrofenil)carbonato de (3S,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (26 mg, 0,089 mmol) y 5 equiv. de trietilamina (56 \mul, 0,4 mmol). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se solubilizó en acetato de etilo lavado con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío hasta un residuo. El material bruto se purificó sobre una placa de TLC preparativa (20 x 20 cm, 1 mm) eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano. El conjunto del producto se retiró, se eluyó (4:1 de diclorometano:metanol), se filtró y se evaporó al vacío y se secó a alto vacío, proporcionando N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)-sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (18,4 mg, 38%). La HPLC mostró que el material era puro al 96%; Tiempo de ret. = 11,8 min. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,65 (d, 2H), 7,13-7,24 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 5,71 (m, 1H), 4,73-4,82 (m, 3H), 3,71-3,91 (m, 7H), 2,68-3,03 (m, 7 H), 2,12 (m, 1H), 1,48-1,74 (m, 10H) y EM (ES+), M+H = 591,0.
Ejemplo 119
211
Éster fosfato de N-(1S,2R)-3-[[(3-N-metilaminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino)-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 0,145 g (0,25 mmol) de N-(1S,2R)-3-[[(3-N-aminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Ejemplo 77), 0,042 ml (0,3 mmol) de trietilamina y 0,081 g (0,3 mmol) de cloruro de 2,4-dinitrobencenosulfonilo en 2 ml de tetrahidrofurano se trató con 0,2 ml de piridina y 0,03 g de 4-N,N-dimetilamino piridina y se agitó a ta durante una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con HCl 1 N y bicarbonato sódico saturado. La cromatografía sobre gel de sílice (1:1 de acetato de etilo-hexanos) dio 75 mg de una espuma amarilla que se disolvió en 1 ml de dimetilformamida y se trató con 0,03 ml de yodometano y 0,06 ml de trietilamina. La mezcla resultante se calentó a 70ºC durante 10 h y después se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40%-hexanos) dio una espuma blanca que se disolvió en 1 ml de acetonitrilo y 1 ml de diclorometano. Esta solución se trató con 0,06 ml de fosforamidito de dibencildiisopropilo y 0,02 g de tetrazol. La solución resultante se agitó a ta durante 0,5 h y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40%-hexanos) dio un aceite incoloro que se disolvió en 1 ml de acetonitrilo y 1 ml de diclorometano y se trató con 0,2 g de diacetato de yodosobenceno. Después de dos horas a ta, los extractos volátiles se retiraron y el residuo se re-disolvió en diclorometano. La solución se trató con 1,5 ml de n-propilamina durante 15 minutos y después se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 60%-hexanos) dio un aceite amarillo que se disolvió en 20 ml de amoniaco 2 M en metanol y se trató con 5 mg de paladio al 5% sobre carbono. La mezcla se hidrogenó durante 1 h a 344,737 kPa (50 psi), se filtró y se evaporó, dando 15 mg de un sólido polvoriento blanco. ^{1}H RMN (CD_{3}CN): 1,5-1,9 (13H), 2,75 (1H), 2,8-3,0 (3H), 2,90(3H), 3,15 (1H), 3,7 (1H), 3,9 (5H), 4,8 (1H), 5,0 (1H), 5,5 (1H), 7,0-7,4 (7H), 7,5 (2H). ^{1}H RMN (CD_{3}CN): 2,1 ppm). LC-MS: 671 (MH+).
Ejemplo 120
212
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(1-carbometoxi-3-(carbometoxiamino)indazol-5-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de 1,3-dioxan-5-ilo
Se combinaron N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de 1,3-dioxan-5-ilo (Etapa 1, Ejemplo 55), (130 mg, 0,330 mmol), cloruro de 1-carbometoxi-3-(carbometoxiamino)indazol-5-sulfonilo (110 mg, 0,330 mmol) y diisopropiletilamina anhidra (0,06 ml, 0,330 mmol), en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 24 horas y se concentró al vacío. Después del tratamiento descrito en la Etapa 3, Ejemplo 54, el residuo se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice usando 3:1 de acetato de etilo:hexano como eluyente, dando el producto en forma de un aceite (91 mg, 0,129 mmol, 39%). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 10,99 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,27-7,16 (m, 5H), 5,24 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,85-4,63 (m, 3H), 4,06 (s, 3H), 3,80-3,00 (m, 11H), 3,76 (s, 3H), 1,97-1,40 (m, 8H). EM (ES): 706 (M+1), 704 (M-1).
Ejemplo 121
213
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(3-[(2-[(metilamino)carbonil]aminoetil)amino]fenilsulfonil)amino]-2-hidro-xipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(3-[(2-[(metilamino)carbonil]aminoetil)amino]fenilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 33 mg (0,053 mmol) de una mezcla 1:1 de N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoetil)amino]fenilsulfonil)
(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-(1S,
2R)-3-[(3-[(2-aminoetil)amino]fenilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aR,
6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Ejemplo 83) en 1 ml de 1,4-dioxano anhidro se trató con 0,003 ml (0,05 mmol) de isocianato de metilo. La solución resultante se agitó a TA. Después de 2 horas, la solución se concentró al vacío, produciendo 35 mg (97%) del producto deseado en forma de una espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,43-7,01 (13H), 5,76-4,80 (4H), 4,08-2,70 (18H), 1,90-1,30 (10H). LCMS (ESI): 676 (M+H).
Ejemplo 122 
\vskip1.000000\baselineskip
214
N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((ciclopentiloxi)[3-(2-[(metilsulfonil)amino]etilamino)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((ciclopentiloxi)[3-(2-[(metil-sulfonil)amino]etilamino)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]fu-ran-3-ilo
Una solución de 33 mg (0,053 mmol) de una mezcla 1:1 de N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoetil)amino]fenilsulfonil)
(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-(1S,
2R)-3-[(3-[(2-aminoetil)amino]fenilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aR,
6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Ejemplo 83) en 2 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 0,010 ml (0,059 mmol) de N,N-diisopropiletilamina seguido de 0,005 ml (0,06 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. La solución resultante se dejó calentar a TA con agitación. Después de 3 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH), produciendo 31 mg (86%) del producto deseado en forma de una espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,40-6,81 (12H), 5,62 (1H), 5,43-5,04 (1H), 4,99 (1H), 4,81 (1H), 3,97-2,60 (18H), 1,90-1,30 (10H). LCMS (ESI): 697 (M+H).
Ejemplo 123 
\vskip1.000000\baselineskip
215
N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((ciclopentiloxi)[(3-metoxifenil)sulfonil]amino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Se combinó N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-hidroxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo con carbonato potásico (0,86 mmol, 120 mg), yodometano (0,86 mmol, 0,054 ml) y DMF anhidra (0,5 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 3 horas a 50ºC y se concentró al vacío hasta un aceite, se diluyó en acetato de etilo, se lavó con agua destilada y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto de reacción bruto se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:1 de hexanos/acetato de etilo) y produjo 51 mg (>99%) de un polvo blanco fino; R_{f} = 0,15 (1:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,46-7,39 (1H, m), 7,38-7,32 (1H, m), 7,32-7,13 (8H, m), 5,65-5,60 (1H, m), 5,03-4,94 (1H, m), 4,84-4,71 (2H, m), 3,95-3,84 (5H, m), 3,84 15 (3H, s), 3,70-3,61 (2H, m), 3,13 (1H, s a), 3,06-2,72 (5H, m), 1,87-1,69 (4H, m), 1,70-1,54 (4H, m); MS (ESI): M+H = 591.
Ejemplo 124
216
N-[(1S,2R)-1-bencil-3-(-(ciclopentiloxi)[3-(2-[(metoxicarbonil)amino]etilamino)-fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipro-pil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((ciclopentiloxi)[3-(2-[(metoxicarbonil)amino]-etilamino)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3S,3aR,6aS)hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 33 mg (0,053 mmol) de una mezcla 1:1 de N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoetil)amino]fenilsulfonil)
(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-(1S,
2R)-3-[(3-[(2-aminoetil)amino]fenilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aR,
6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Ejemplo 83) en 2 ml de THF anhidro a 0ºC se trató con 0,010 ml (0,059 mmol) de N,N-diisopropiletilamina seguido de 0,005 ml (0,06 mmol) de cloroformiato de metilo. La solución resultante se dejó calentar a TA con agitación. Después de 3 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH), produciendo 32 mg (89%) del producto deseado en forma de una espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,40-6,81 (12H), 5,61 (1H), 5,40-4,87 (2H), 4,80 (1H), 3,97-2,63 (18H), 1,90-1,30 (10H). LCMS (ESI): 677 (M+H).
Ejemplo 125
217
Preparación de N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(2-amino)]-benzotiazol-6-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de 1,3-dioxano-5-ilo
Etapa 1
A una suspensión de 2-aminobenzotiazol (4 g, 26,6 mmol) en 20 ml de diclorometano en una atmósfera de nitrógeno se le añadieron 4 ml de DMF anhidra. La solución se enfrió a -5ºC y se le añadió trietilamina (7,4 ml, 53,2 mmol, 2,0 equiv.). Se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,3 ml, 29,3 mmol, 1,1 equiv.) durante 5 minutos seguido de 4 ml más de diclorometano. La reacción se calentó a 25ºC. Después de aproximadamente 24 horas a 25ºC, la reacción se inactivó con una solución de saturada de bicarbonato y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (4 x) y con una solución saturada de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío, dando 930 mg de un residuo que se mostró por LCMS que casi no contenía producto. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con exceso acetato de etilo. Estas fases orgánicas se lavaron con una solución saturada de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío, dando 1,2 g de producto que se mostró por HPLC y LCMS que era el producto deseado puro al 97% que se usó sin purificación adicional. LCMS: 229,0 (M+H).
Etapa 2
A 2,4 ml (35 mmol, 20 equiv.) de ácido clorosulfónico, agitado en una atmósfera de nitrógeno a -40ºC, se le añadió en pequeñas porciones 2-metano-sulfonamidobenzotiazol (Etapa 1) (400 mg, 1,75 mmol) durante 10 minutos. La suspensión se agitó a -400ºC durante 5 minutos, después se calentó a 0ºC durante 2,5 horas y después se calentó a 25ºC. Después de aproximadamente 4 días a 25ºC, la reacción se inactivó mediante la adición gota a gota de agua enfriada con hielo bien agitada. Una pequeña cantidad del sólido se retiró por filtración y se mostró por HPLC que sólo contenía una pequeña cantidad del producto deseado. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío, dando 146 mg del material deseado. La HPLC mostró que el material era puro a aproximadamente el 80%, Tiempo de ret. = 9,42 min. El material se usó sin purificación adicional.
Etapa 3
A 64 mg (0,26 mmol) de cloruro de 2-aminobenzotiazol-6-sulfonilo, (2), se le añadieron 102 mg (0.26 mmol, 1,0 equiv.) de N-(1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxiamino)2-hidroxipropilcarbamato de 1,3-dioxano-5-ilo (Ejemplo 55, Etapa 1) y 7 mg de 4-dimetilaminopiridina. La mezcla se disolvió en 3 ml de piridina anhidra, dando una solución amarilla. Se formó un sólido en 5 minutos y la suspensión se agitó a 25ºC, en una atmósfera de nitrógeno, durante aproximadamente 21 horas. La reacción se inactivó con una solución saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo. El disolvente se retiró al vacío para retirar el exceso piridina y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío, dando 100 mg de cloruro de 2-aminobenzotiazol-6-sulfonilo, (2). La HPLC mostró que el material era puro al 94%, Tiempo de ret. = 8,343 min. El material se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}) 5,71 (s, 2H), 8,62 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,29 (s, 1H) y LC/EM, M+H = 248,9 confirma que no hay grupo metanosulfonilo presente.
Ejemplo 126
Etapa 1
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218
3-Bromo-N-terc-butoxicarbonilanilina
Se combinaron 3-bromoanilina (0,50 ml, 4,6 mmol) dicarbonato de di-terc-butilo (1,20 g, 5,5 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,003 g) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml). La solución se enfrió a 0ºC y se le añadió trietilamina (1,28 ml, 9,2 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} sat., KHSO_{4} 0,5 N y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. Purificación por cromatografía ultrarrápida (de 1:4 de EtOAc/Hex a 1:3 a 1:2). Se recuperaron 1,01 g (81%) del producto en forma de un sólido amarillo claro. R_{f} = 0,62 (1:4 de EtOAc/Hex). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,68 (1H, s), 7,22-7,10 (3H, m), 6,48 (1H, a), 1,51 (9H, s).
Etapa 2
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219
3-Bromo-N-terc-butoxicarbonil-N-metilanilina
Se disolvió 3-bromo-N-terc-butoxicarbonilanilina (0,50 g, 1,8 mmol) en DMF anhidra (5 ml). A la solución se le añadió hidruro sódico (0,088 g, 2,2 mmol) y la desprotonación se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadió lentamente yoduro de metilo (0,137 ml, 2,2 mmol) y la reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y se lavó con H_{2}O y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío, dando 0,51 g (96%) del producto sin contaminar en forma de un aceite amarillo claro. R_{f} = 0,63 (1:4 de EtOAc/Hex). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,41 (1H, s), 7,30 (1H, m), 7,20 (2H, m), 3,23 (3H, s), 1,49 (9H, s).
\newpage
Etapa 3
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220 
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N-terc-Butoxicarbonil-3-clorosulfonil-N-metilanilina
Se disolvió 3-bromo-N-terc-butoxicarbonil-N-metilanilina (0,358 g, 1,2 mmol) en THF destilado recientemente (5 ml) en una atmósfera de N_{2}. La solución se enfrió a -78ºC y se le añadió n-butillitio (0,750 ml, solución 2,0 M en ciclohexano, 1,5 mmol). Después de 15 minutos, se añadió cloruro de sulfurilo (0,121 ml, 1,5 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante una noche. El THF se retiró por evaporación y el residuo resultante se diluyó en EtOAc. La fase orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera antes de secarse con MgSO_{4}. El disolvente se retiró al vacío. Purificación por cromatografía ultrarrápida (gradiente de 1:19 de EtOAc/Hex a 1:9 y después a 1:4). Se recuperaron 0,089 g (23%) del producto en forma de un aceite incoloro. R_{f} = 0,14 (1:9 de EtOAc/Hex). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,96 (1H, s), 7,80 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,57 (1H,t), 3,33 (3H, s), 1,50 (9H, s).
Etapa 4
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(isopropiloxi)[(3-(N-(metil-terc-butoxicarbonil))fenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo 
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221 
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En un matraz secado se introdujo 1 equiv. de N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(isopropiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (53,6 mg, 0,14 mmol) en 2 ml de piridina secada. A esta solución se le añadieron 1,2 equiv. de N-terc-butoxicarbonil-3-clorosulfonil-N-metilanilina (50 mg, 0,16 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilaminopiridina. La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se evaporó al vacío hasta un aceite que se solubilizó en acetato de etilo lavado con ácido clorhídrico 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío hasta un residuo. El material bruto se purificó sobre gel de sílice de grado ultrarrápido eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron al vacío y se secaron a alto vacío, proporcionando N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(isopropiloxi)[(3-(N-(metil-terc-butoxicarbonil))fenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (29,2 mg, 31%). La HPLC mostró que el material era puro al 98%; Tiempo de ret. = 12,1 min. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,09-7,78 (m, 9H), 5,56 (d, 1H), 5,15 (s a, 1H), 4,91 (c, 1H), 4,49 (c, 1H), 3,57-3,88 (m, 5H), 3,24 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 1,42-1,50 (m+s, 13H), 1,19 (d, 6H) y LCMS (ES+), M+H = 664,3.
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Ejemplo 127 N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(isopropiloxi)[(3-N-metilfenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)he-xahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo 
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222 
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En un matraz secado se introdujo 1 equiv. de N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(isopropiloxi)[(3-(N-(metil-terc-butoxicarbonil))fenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (10,8 mg, 0,016 mmol) en 1 ml de diclorometano. A esta solución se le añadieron 600 \mul de ácido trifluoroacético. La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 45 min. El disolvente se evaporó al vacío hasta un aceite. El material bruto se purificó sobre gel de sílice de grado ultrarrápido eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron al vacío y se secaron a alto vacío, proporcionando N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(isopropiloxi)[(3-N-metilfenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (7,2 mg, 78%). La HPLC mostró que el material era puro al 98%; Tiempo de ret. = 10,1 min. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,09-7,35 (m, 9H), 6,86 (m, 1H), 5,58 (d, 1H), 4,92-4,96 (m, 2H), 4,46-4,50 (m, 2H), 3,56-3,85 (m, 5H), 2,71-2,97 (m+s, 7H), 1,45-1,80 (m, 3H), 1,17 (d, 6H) y LCMS (ES+), M+H = 564,3.
Ejemplo 128 N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)[(3-(N-(metil-terc-butoxicarbonil))fenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il- 
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223 
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En un matraz secado se introdujo 1 equiv. de N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (60 mg, 0,14 mmol) en 2 ml de piridina secada. A esta solución se le añadieron 1,3 equiv. de N-terc-butoxicarbonil-3-clorosulfonil-N-metilanilina (57 mg, 0,19 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilaminopiridina. La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se evaporó al vacío hasta un aceite que se solubilizó en acetato de etilo lavado con ácido clorhídrico 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío hasta un residuo. El material bruto se purificó sobre gel de sílice de grado ultrarrápido eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron al vacío y se secaron a alto vacío, proporcionando N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)[(3-(N-(metil-terc-Butoxicarbonil))fenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (26,8 mg, 28%). La HPLC mostró que el material era puro al 99%; Tiempo de ret. = 12,88 min. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,74 (m, 1H), 7,09-7,51 (m, 9H), 5,60 (m, 1H), 5,25 (s a, 1H), 4,94 (c, 1H), 4,77 (c, 1H), 3,71-3,86 (m, 6H), 3,52 (m, 1H), 3,24 (m, 3H), 3,08 (m, 1H), 2,85-2,93 (m, 4H), 2,68 (m, 1H), 1,73-1,83 (m, 5H), 1,42-1,59 (m+s, 12H) y LCMS (ES+), M+H = 690,2.
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Ejemplo 129
Etapa 1
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224
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-nitrofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
Se combinó N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo (0,52 g, 1,4 mmol) con cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (0,47 g, 2,1 mmol) en THF destilado preparado recientemente (5 ml). Se añadió diisopropiletilamina (0,74 ml, 4,3 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y se lavó con KHSO_{4} 0,5 N y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. Purificación por cromatografía ultrarrápida (gradiente de 1:4 de EtOAc/Hex a 1:3, a 1:2, a 1:1 y después a 2:1). Se recuperaron 0,44 g (56%) del producto en forma de una espuma blanca. R_{f} = 0,45 (2:1 de EtOAc/Hex), ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,67 (1H, s), 8,49 (1H, d), 8,08 (1H, d), 7,77 (1H, t), 7,36-7,17 (5H, m), 4,88 (1H, m), 4,62 (1H, a), 3,88-3,71 (2H, m), 3,41 (1H, a), 3,07 (1H, a), 2,98-2,79 (3H, m), 1,92-1,75 (4H, m), 1,73-1,52 (4H, m), 1,45 (9H, s).
Etapa 2
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225
(1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-nitrofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropilamina
Se disolvió N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-nitrofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo (0,34 g, 0,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml). Se añadió ácido trifluoroacético con agitación y la reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. El disolvente se retiró por evaporación y el residuo resultante se repartió entre EtOAc y NaHCO_{3} sat. La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} sat. y salmuera y después se secó con MgSO_{4}. El disolvente se retiró al vacío, dando 0,27 g (100%) del producto en forma de una espuma blanca. R_{f} = 0,11 (2:1 de EtOAc/Hex). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,75 (1H, s), 8,52 (1H, d), 8,19 (1H, d), 7,80 (1H, t), 7,40-7,08 (5H, m), 4,90 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,36-3,14 (2H, m), 3,05 (1H, a), 2,88 (1H, d), 2,48 (1H, m), 1,96-1,75 (4H, m), 1,74-1,50 (4H, m).
Etapa 3
226
N-(1S,2R)-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-nitrofenil)-sulfonil]amino-2-hidroxipropilcarbamato de 1,3-dioxan-5-ilo
Se combinó (1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-nitrofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropilamina (0,070 g, 0,2 mmol) con (4-nitrofenil)carbonato de 1,3-dioxan-5-ilo (0,066 g, 0,2 mmol) en DMF anhidra (4 ml) en una atmósfera de N_{2}. Se añadió trietilamina (0,045 ml, 0,3 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} sat., KHSO_{4} 0,5 N y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. Purificación por cromatografía ultrarrápida (1:2 de EtOAc/Hex a 1:1 a 2:1). Se recuperaron 0,073 g (78%) del producto en forma de una espuma blanca. R_{f} = 0,26 (1:1 de EtOAc/Hex). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,66 (1H, s), 8,50 (1H, d), 8,08 (1H, d), 7,77 (1H, t), 7,36-7,13 (5H, m), 5,01 (1H, d), 4,92 (1H, d), 4,88 (1H, m), 4,73 (1H, d), 4,50 (1H, s), 4,00-3,79 (6H, m), 3,13 (1H, m), 3,08-2,88 (2H, m), 2,77 (1H, m), 1,96-1,73 (4H, m), 1,72-1,52 (4H, m).
Etapa 4
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227
N-(1S,2R)-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-aminofenil)-sulfonil]amino-2-hidroxipropilcarbamato de 1,3-dioxan-5-ilo
Se combinó N-(1S,2R)-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-nitrofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropilcarbamato de 1,3-dioxan-5-ilo (0,070 g, 0,1 mmol) con cloruro de estaño dihidrato (0,109 g, 0,5 mmol) en etanol absoluto (10 ml). La reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 2,5 horas. El etanol se retiró al vacío y el material se purificó por TLC preparativa (2:1 de EtOAc/Hex). Se recuperaron 0,045 g (68%) del producto en forma de un residuo incoloro. R_{f} = 0,36 (2:1 de EtOAc/Hex). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,38-7,18 (6H, m), 7,15 (1H, d), 7,07 (1H, s), 6,85 (1H, d), 5,00 (1H, d), 4,92 (1H, d), 4,83 (1H, m), 4,76 (1H, d), 4,53 (1H, s), 4,05-3,80 (5H, m), 3,73 (1H, m), 3,19 (1H, m), 3,10 (1H, m), 3,00-2,82 (2H, m), 1,91-1,70 (4H, m), 1,69-1,50 (4H, m). LRMS (M+H)^{+} 550,3.
Ejemplo 130 
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228
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)(2-[(metoxicarbonil)amino]bencimidazol-5-ilsulfonil)amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
Se combinó N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo (etapa 1, Ejemplo 54), (0,75 g, 2,1 mmol) con cloruro de 2-(metoxicarbonil)aminobencimidazol-5-ilsulfonilo (0,89 g, 3,1 mmol) en DMF anhidra (15 ml) en una atmósfera de N_{2}. Se añadió diisopropiletiletilamina (1,08 ml, 6,2 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} sat., KHSO_{4} 0,5 N y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. Purificación por cromatografía ultrarrápida (de CH_{2}Cl_{2} a MeOH 1 N en CH_{2}Cl_{2} al 2% al 3% al 4%). Se recuperaron 0,79 g (62%) de producto en forma de una espuma blanca. R_{f} = 0,08 (MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}). HPLC t_{R} = 10,47 min (columna C18). LRMS (M+H)^{+} 618,2.
Ejemplo 131 
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229
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)(2-oxibenzoimidazol-5-ilsulfonil)amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
Se combinó N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo (Etapa 1, Ejemplo 54), (0,100 g, 0,3 mmol) con cloruro de 2-oxobenzoimidazol-5-ilsulfonilo (0,070 g, 0,3 mmol) en DMF anhidra (2 ml) en una atmósfera de N_{2}. Se añadió diisopropiletiletilamina (1,08 ml, 6,2 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} sat., KHSO_{4} 0,5 N y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. Purificación por cromatografía ultrarrápida (1:1 de EtOAc/Hex a 2:1 a 3:1 a EtOAc). Se recuperaron 0,052 g (54%) de producto en forma de una espuma blanca. R_{f} = 0,10 (2:1 de EtOAc/Hex). HPLC t_{R} = 10,08 min (columna C18). LRMS (M+H)^{+} 561,2.
Ejemplo 132 
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230
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)(2-[(metilsulfonil)amino]bencimidazol-5-ilsulfonil)amino-2-hidroxipropil)carbamato de 1,3-dioxan-5-ilo
Se combinó N-((15,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)amino-2-hidroxipropil)carbamato de 1,3-dioxan-5-ilo (Etapa 1, Ejemplo 55), (0,148 g, 0,4 mmol) con cloruro de 2-[(metilsulfonil)amino]bencimidazol-5-ilsulfonilo (0,162 g, 0,5 mmol) en DMF anhidra (4 ml) en una atmósfera de N_{2}. La solución resultante se enfrió a 0ºC y se le añadió diisopropiletiletilamina (0,196 ml, 1,1 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitaron durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} sat., KHSO_{4} 0,5 N y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío. Purificación por cromatografía ultrarrápida (de EtOAc a MeOH al 2%/EtOAc al 4%). Se recuperaron 0,159 g (64%) del producto en forma de una espuma blanca. R_{f} = 0,48 (MeOH al 5%/EtOAc). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,10 (1H, s), 7,67 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,30-7,15 (5H, m), 6,35 (2H, s), 5,14 (1H, d), 4,90 (1H, d), 4,85 (1H, m), 4,72 (1H, d), 4,48 (1H, m), 3,93-3,73 (5H, m), 3,29 (3H, s), 1,89-1,70 (4H, m), 1,69-1,47 (4H, m). LRMS (M+H)^{+} 668,0.
Ejemplo 133
231
N-[2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonilamino)-2-hidroxi-4-fenilbutil](ciclo-pentiloxi)amino]sulfonilanilino)etil]-O-metil-N'-(nitro)isourea y N-[2-(3-[[(2R,3S)-3-([(3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-iloxi]carbonilamino)-2-hidroxi-4-fenilbutil](ciclopentiloxi)amino]sulfonilanilino)etil]-O-metil-N'-(nitro)isourea
Una solución de 25 mg (0,040 mmol) de una mezcla 1:1 de N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoetil)amino]fenilsulfonil)
(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-(1S,
2R)-3-[(3-[(2-aminoetil)amino]fenilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aR,
6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (Ejemplo 83) y 0,008 ml (0,048 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 1,5 ml de DMF anhidra se trató con 6 mg (0,05 mmol) de O-metil-N-nitroisourea (Heyboer y col. Rec. Chim Trav. Pay-Bas (1962), 81, 69-72). La solución resultante se agitó a TA. Después de 20 horas, la solución se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 85:15 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH), produciendo 21 mg (72%) del producto deseado en forma de una espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,60-7,06 (12H), 5,63-4,65 (4H), 4,10-2,50 (18H), 1,90-1,31 (10H). LCMS (ESI): 721 (M+H).
Ejemplo 134
232
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclohexiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)he-xahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Se agitó N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclohexiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo (0,09 mmol, 50 mg) en 1 ml de ácido trifluoroacético (TFA) a temperatura ambiente durante 5 horas. El TFA se retiró al vacío y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución ac. al 5% de carbonato potásico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta un residuo. La amina libre resultante, 4-nitrofenilcarbonato de (2R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo (0,09 mmol, 27 mg), diisopropiletilamina (0,13 mmol, 0,018 ml), un cristal de N,N-dimetilaminopiridina, tamices moleculares 4 A y acetonitrilo (0,5 ml) se combinaron y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 días. La solución de reacción se concentró hasta un residuo, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, una solución ac. al 5% de carbonato potásico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó por cristalización en éter, produciendo 15 mg (27%) de cristales blancos. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,71 (2H, d), 7,28-7,16 (6H, m), 6,97 (2H, d), 5,63-5,61 (1H, m), 5,00-4,98 (1H, m), 4,87-4,77 (1H, m), 4,24-4,11 (1H, m), 3,98-3,79 (4H, m), 3,87 (3H, s), 3,72-3,61 (2H, m), 3,05 (1H, s a), 3,05-2,72 (6H, m), 2,10-1,98 (2H, m), 1,78-1,68 (2H, m), 1,37-1,04 (6H, m); MS (ESI): M+H = 605.
Ejemplo 135
233
N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((ciclopentiloxi)[3-(2-morfolino-2-oxoetoxi)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Se combinó N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-hidroxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (0,09 mmol, 50 mg) con 2-bromo-1-morfolino-1-etanona (0,09 mmol, 18 mg) y carbonato potásico (0,26 mmol, 36 mg) y se agitó en DMF anhidra (1 ml) en una atmósfera de nitrógeno durante 15 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentró hasta un residuo, se disolvió en acetato de etilo, se lavó en agua destilada y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después, la solución secada se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (1:1 de hexanos/acetato de etilo), proporcionando 41 mg (67%) de un sólido blanco. R_{f} = 0,1 (1:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,47 (2H, m), 7,38 (1H, m), 7,32-7,14 (7H, m), 5,64 (1H, s), 5,03 (2H, m), 4,91-4,76 (1H, m), 4,78 (2H, s), 3,98-3,89 (2H, m), 3,89-3,77 (2H, m), 3,74-3,63 (8H, m), 3,63-3,52 (2H, m), 3,15 (1H, s a), 3,08-2,98 (2H, m), 2,98-2,84 (3H, m), 2,84-2,74 (1H, m), 1,89-1,71 (4H, m), 1,71-1,49 (4H, m). MS (ESI): M+H = 704.
Ejemplo 136
234
N-(1S,2R)-3-[[3-(2-amino-2-oxoetoxi)fenil]sulfonil(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Esta reacción se preparó, se realizó y se purificó en las mismas condiciones que para N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((ciclopentiloxi)[3-(2-morfolino-2-oxoetoxi)fenil]-sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y generó 44 mg (80%) de un sólido blanco. R_{f} = 0,1 (1:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,58-7,42 (2H, m), 7,33-7,06 (8H, m), 6,39 (1H, s), 5,79 (1H, s), 5,63 (1H, s), 5,20-5,12 (1H, m), 5,09-4,99 (1H, m), 4,85 (1H, m), 4,60 (2H, s), 4,0-3,78 (4H, m), 3,71 (2H, m), 3,14 (1H, s a), 3,09-2,70 (6H, m), 1,93-1,70 (4H, m), 1,70-1,51 (4H, m) MS (ESI): M+H = 634.
Ejemplo 137
235
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-2-[metoxi(metil)amino]-2-oxoetoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Se agitaron N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-hidroxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (0,17 mmol, 100 mg), 2-bromo-N-metoxi-N-metilacetamida (0,26 mmol, 43 mg) y exceso carbonato potásico en DMF anhidra (1 ml) en una atmósfera de nitrógeno durante 20 horas a temperatura ambiente. La DMF se retiró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución bruta se lavó con HCl 1 N, bicarbonato sódico saturado acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución secada se concentró hasta un aceite y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (1:1 de hexanos/acetato de etilo), produciendo 65 mg (55%) de un sólido blanco. R_{f} = 0,1 (1:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,45 (2H, m), 7,26 (5H, m), 7,20 (3H, m), 5,64 (1H, s), 5,09-4,97 (2H, m), 4,91 (2H, s), 4,83 (1H, m), 3,92 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,85-3,74 (2H, m), 3,73-3,59 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,28-3,11 (1H, s a), 3,06-2,84 (5H, m), 2,75 (1H, m), 1,89-1,72 (4H, m), 1,71-1,48 (4H, m). MS (ESI): M+H = 678.
Ejemplo 138
Etapa 1
236
N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
Se combinó N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (0,19 mmol, 69 mg) con cloruro de 1,3-benzodioxol-5-sulfonilo (0,23 mmol, 50 mg) y diisopropiletilamina (0,57 mmol, 73 mg) en THF anhidro (2 ml). La reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 72 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con éter dietílico, se lavó con HCl 1 N, bicarbonato sódico saturado acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto bruto se concentró hasta un aceite y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (5:1 de hexanos/acetato de etilo), proporcionando 82 mg (79%) de un sólido blanco. El cloruro de 1,3-benzodioxol-5-sulfonilo se sintetizó como se describe en la Solicitud de Patente Europea 583960, 23 de febrero de 1994, R_{f} = 0,40 (2:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,37-7,15 (8H, m), 6,89 (1H, d), 6,10 (2H, s), 4,82 (1H, m), 4,60 (1H, m), 3,82 (2H, m), 3,06 (1H, s a), 2,94 (2H, m), 2,86 (1H, m), 1,90-1,70 (4H, m), 1,65-1,48 (4H, m), 1,35 (9H, s). MS (ESI): M+H = 549.
Etapa 2
237
N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Se disolvió N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (0,15 mmol, 80 mg) en ácido trifluoroacético neto (TFA) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El TFA se retiró al vacío y el residuo de reacción se disolvió en acetato de etilo. La solución de reacción se lavó con carbonato potásico acuoso al 5% y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución bruta se concentró y re-disolvió en 1:1 de hexanos/cloruro de metileno para cambiar el acetato de etilo. El aceite resultante se combinó con 4-nitrofenilcarbonato de (2R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo (0,22 mmol, 65 mg), diisopropiletilamina (0,44 mmol, 0,076 ml) y tamices moleculares 4 A y se agitó en THF anhidro (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno durante 15 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, bicarbonato sódico saturado acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (2:1 de hexanos/acetato de etilo), proporcionando 41 mg (47%) de un sólido blanco. R_{f} = 0,20 (1:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,41-7,14 (8H, m), 6,91 (1H, d), 6,12 (2H, s), 5,66 (1H, s), 5,03 (2H, m), 4,84 (2H, m), 3,91 (4H, m), 3,70 (2H, m), 3,12 (1H, s), 3,01 (2H, m), 2,93 (1H, m), 2,84 (2H, m), 1,91-1,71 (4H, m), 1,71-1,49 (4H, m). MS (ESI): M+H = 606.
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Ejemplo 139
Etapa 1
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238
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
Esta reacción se preparó, se realizó y se purificó usando el mismo procedimiento descrito para N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo. El cloruro de 1,4-benzodioxan-6-sulfonilo se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Solicitud de Patente Europea 583960, 23 de febrero de 1994, R_{f} = 0,40 (2:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,36-7,18 (8H, m), 6,95 (1H, d), 4,82 (1H, m), 4,60 (1H, m), 4,32 (4H, m), 3,82 (2H, m), 3,05 (1H, s a), 2,93 (2H, m), 2,87 (1H, m), 1,88-1,69 (4H, m), 1,69-1,47 (4H, m), 1,35 (9H, s). MS (ESI): M+H = 563.
Etapa 2
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239
N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Esta reacción se preparó, se realizó y se purificó usando el mismo procedimiento descrito para N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS, 6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo. R_{f} = 0,20 (1:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,37-7,12 (8H, m), 6,97 (1H, d), 5,65 (1H, s), 5,03 (2H, m), 5,06-4,77 (2H, m), 4,81 (1H, m), 4,33 (4H, d), 3,91 (4H, m), 3,70 (2H, m), 3,12 (1H, s), 3,07-2,97 (2H, m), 2,93 (2H, m), 2,85 (2H, m), 1,90-1,70 (4H, m), 1,7-1,46 (4H, m). MS (ESI): M+H = 619.
Ejemplo 140
Etapa 1
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240
Cloruro de 3,4-dimetoxibencenosulfonilo
Se sintetizó cloruro de 3,4-dimetoxibencenosulfonilo como se describe en la Solicitud de Patente Europea 583960, 23 de febrero de 1994, R_{f} = 0,4 (2:1 de hexanos/acetato de etilo). ^{1}H RMN: \delta 7,69 (1H, d), 7,45 (1H, m), 7,00 (1H, d), 4,00 (3H, s), 3,98 (3H, s).
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Etapa 2
241
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
Se combinó N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (0,41 mmol, 150 mg) con cloruro de 3,4-dimetoxibencenosulfonilo (0,82 mmol, 142 mg) y diisopropiletilamina (2,05 mmol, 0,358 ml) en THF anhidro (1 ml). La reacción se dejó calentar a reflujo durante 72 horas. La reacción se trató diluyéndose con un volumen igual de acetato de etilo, lavando con HCl 1 N, bicarbonato sódico saturado ac. y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución bruta se concentró hasta un aceite y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (2:1 de hexanos/acetato de etilo) produciendo 100 mg (43%) de un sólido blanco. R_{f} = 0,1 (1:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,41 (1H, d), 7,33-7,17 (7H, m), 6,95 (1H, d), 4,82 (1H, m), 4,52 (1H, m), 3,96 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,80 (2H, m), 3,08 (1H, s a), 3,00-2,79 (3H, m), 1,90-1,45 (8H, m), 1,32 (9H, s).
Etapa 3
242
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Esta reacción se preparó, se realizó y se purificó usando el mismo procedimiento descrito para N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo. R_{f} = 0,20 (2:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,42 (1H, d), 7,35-7,14 (8H, m), 6,97 (1H, d), 5,64 (1H, s), 5,00 (1H, m), 4,80 (2H, m), 3,96 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,99-3,80 (4H, m), 3,67 (2H, m), 3,15 (1H, s a), 3,08-2,98 (2H, m), 2,95-2,75 (3H, m), 1,90-1,71 (4H, m), 1,70-1,43 (4H, m). MS (ESI): M+H = 621.
Ejemplo 141 
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243
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-isopropoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Se combinó N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-hidroxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (0,13 mmol, 75 mg) con 2-bromopropano (0,26 mmol, 0,025 ml), carbonato potásico (0,65 mmol, 90 mg), yoduro de tetrabutilamonio (5 mg) y DMF anhidra (1 ml). La reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 horas y después se calentó a 50ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta un residuo y se diluyó con acetato de etilo (2 ml). La reacción se lavó en agua destilada y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después, la solución secada se concentró hasta un aceite y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (2:1 de hexanos/acetato de etilo), produciendo 61 mg (76%) de un sólido blanco. R_{f} = 0,50 (2:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,69 (2H, d), 7,33-7,13 (6H, m), 6,96 (2H, d), 5,65 (1H, s), 5,02 (1H, m), 4,86 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,65 (1H, m), 3,99-3,80 (5H, m), 3,69 (2H, m), 3,11 (1H, s a), 3,09-2,98 (3H, m), 2,91 (1H, m), 2,83 (1H, m), 1,89-1,72 (4H, m), 1,7-1,46 (4H, m), 1,38 (6H, d). MS (ESI): M+H = 619.
Ejemplo 142
244
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-isopropoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Se combinó N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-hidroxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (0,13 mmol, 75 mg) con 2-bromopropano (0,26 mmol, 0,025 ml), carbonato potásico (0,65 mmol, 90 mg), yoduro de tetrabutilamonio (5 mg) y DMF anhidra (1 ml). La reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta un residuo y se diluyó con acetato de etilo (2 ml). La reacción se lavó en agua destilada y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después, la solución secada se concentró hasta un aceite y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (2:1 de hexanos/acetato de etilo), produciendo 38 mg (48%) de un sólido blanco. R_{f} = 0,40 (2:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,40 (1H, m), 7,33-7,10 (9H, m), 5,63 (1H, s), 5,00 (1H, m), 4,80 (2H, m), 4,58 (1H, m), 3,88 (4H, m), 3,67 (2H, m), 3,13 (1H, s a), 3,00 (2H, m), 2,94-2,74 (2H, m), 1,88-1,71 (5H, m), 1,69-1,43 (5H, m), 1,35 (6H, d).
Ejemplo 143
245
N-[(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino)-1-bencil-2-(fosfonooxi)propil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Etapa 1
Se combinó N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (0,38 mmol, 231 mg) con diisopropilfosforamidito de dibencilo (0,57 mmol, 0,192 ml), imidazol (0,38 mmol, 27 mg) y cloruro de metileno (5 ml) y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentró hasta un residuo y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (2:1 de hexanos/acetato de etilo) que produjo 325 mg de un aceite transparente.
Etapa 2
El aceite de la etapa anterior se oxidó combinándose con diacetato de yodobenceno (0,57 mmol, 185 mg) y acetonitrilo (10 ml). La reacción fue instantánea y se concentró hasta un sólido blanco bruto. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:1 de hexanos/acetato de etilo) y produjo 170 mg de un residuo blanco pegajoso.
Etapa 3
El éster fosfato de la etapa anterior se agitó vigorosamente con Pd al 10%/carbono (34 mg) y amoniaco metanólico (2 M en metanol, 2 ml) en una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas a temperatura ambiente. La reacción se filtró y el filtrado se concentró hasta un residuo y se cristalizó en cloruro de metileno/éter dietílico. La reacción produjo 80 mg (31%-3 cultivos) de cristales blancos. R_{f} = 0,20 (1:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 7,38 (1H, m), 7,26-7,05 (6H, m), 6,95 (1H, m), 6,00 (2H, d), 5,51-5,42 (1H, m), 4,78 (1H, m), 4,30 (1H, m), 4,16-3,99 (1H, m), 3,86-3,62 (3H, m), 3,57-3,42 (1H, m), 3,41-3,27 (1H, m), 3,07-2,90 (2H, m), 2,89-2,72 (1H, m), 2,55-2,43 (1H, m), 1,82-1,57 (5H, m), 1,57-1,30 (5H, m), 1,00-0,90 (1H, m). MS (ESI): M+H = 685.
Ejemplo 144 
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247
N-[(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]-2-(fosfonooxi)propil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Etapa 1
Se combinó N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (0,14 mmol, 86 mg) con diisopropilfosforamidito de dibencilo (0,21 mmol, 0,070 ml), imidazol (0,18 mmol, 13 mg) y cloruro de metileno (3 ml) y se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentró hasta un residuo y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (2:1 de hexanos/acetato de etilo) que produjo 100 mg de un aceite transparente.
Etapa 2
El aceite de la etapa anterior se oxidó combinándose diacetato de yodobenceno diacetato (0,18 mmol, 56 mg) y acetonitrilo (3 ml). La reacción fue instantánea y se concentró hasta un sólido blanco bruto. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:1 de hexanos/acetato de etilo) y produjo 65 mg de una espuma blanca.
Etapa 3
El éster fosfato de la etapa anterior se agitó vigorosamente con Pd al 10%/carbono (12 mg) y amoniaco metanólico (2 M en metanol, 2 ml) en una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se filtró y el filtrado se concentró hasta un residuo y se cristalizó en cloruro de metileno/éter dietílico. Los cristales se purificaron por RP HPLC (acetonitrilo/agua) y produjeron 20 mg (20%-3 etapas) de un sólido blanco después de la liofilización. R_{f} = 0,20 (1:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 7,31 (1H, m), 7,26-7,07 (6H, m), 7,03-6,97 (1H, m), 5,52-5,43 (1H, m), 4,78 (1H, m), 4,34-4,15 (5H, m), 4,15-4,00 (1H, m), 3,79-3,65 (3H, m), 3,53-3,41 (1H, m), 3,38-3,23 (1H, m), 3,08-2,92 (2H, m), 2,89-2,71 (1H, m), 2,52-2,43 (1H, m), 1,80-1,57 (5H, m), 1,56-1,33 (5H, m), 0,98-0,88 (1H, m). MS (ESI): M+H = 699.
Ejemplo 145 
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248
N-((1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-isobutoxi[(4-metoxifenil)sulfonil]aminopropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)he-xahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Esta reacción se preparó, se realizó y se purificó usando el mismo procedimiento descrito para N-(13,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo . R_{f} = 0,20 (1:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,74 (2H, d), 7,35-7,12 (6H, m), 7,01 (2H, d), 5,65 (1H, s), 5,03 (1H, m), 4,89 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,03-3,79 (7H, m), 3,70 (2H, m), 3,11 (1H, s a), 3,04-2,69 (5H, m), 1,86 (1H, m), 0,92 (6H, m). MS (ESI): M+Na = 601.
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Ejemplo 146
Etapa 1
249
4-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)bencenosulfonamida
Se combinaron 4-tetrahidropiranoxihidroxilamina (33,2 mmol, 3,77 g) y cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (38,6 mmol, 8,56 g) en THF anhidro (100 ml) con diisopropiletilamina (69,3 mmol, 11,2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se inyectó hidrazina (2 ml) en la solución en agitación para romper el subproducto dimérico de bisarilsulfonamida. La reacción se agitó durante 24 horas más. La reacción se diluyó en acetato de etilo, se lavó con salmuera, s filtró para retirar los sólidos insolubles y se concentró. El producto bruto se purificó por cristalización en acetato de etilo caliente, proporcionando 3,5 g (36%) de cristales blancos. R_{f} = 0,3 (2:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,42 (2H, d), 8,13 (2H, d), 6,93 (1H, s), 4,27 (1H, m), 3,91 (2H, m), 3,45 (2H, m), 2,02 (2H, m), 1,61 (2H, m).
Etapa 2
250
(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[[(4-nitrofenil)sulfonil](tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)amino]propilcarbamato de terc-butilo
Se combinó 4-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)bencenosulfonamida (8,6 mmol, 2,61 g) con N-(1S)-1-[(2S)oxiran-2-il]-2-feniletilcarbamato de terc-butilo (7,2 mmol, 1,89 g), bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0 M en THF) (1,4 mmol, 1,4 ml) y THF anhidro (80 ml). La reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 96 horas. La reacción se diluyó en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con una solución acuosa al 5% de carbonato potásico y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución bruta se concentró hasta una espuma y se purificó por cristalización en éter dietílico, proporcionando 3,5 g (86%) de cristales amarillos claros. R_{f} = 0,3 (2:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,36 (2H, d), 7,96 (2H, d), 7,33-7,15 (6H, m), 4,55 (1H, m), 4,42 (1H, m), 3,95 (2H, m), 3,77 (2H, m), 3,43 (2H, m), 3,07 (1H, s a), 2,90 (2H, m), 2,03 (2H, m), 1,65-1,42 (3H, m), 1,32 (9H, s).
Etapa 3
251
(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[[(4-nitrofenil)sulfonil](tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)amino]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Esta reacción se preparó, se realizó y se purificó usando el mismo procedimiento descrito para N-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo. R_{f} = 0,1 (1: 1 hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,38 (2H, d), 7,95 (2H, d), 7,33-7,20 (4H, m), 7,17 (2H, m), 5,64 (1H, s), 5,02 (1H, m), 4,87 (1H, m), 4,45 (1H, m), 4,00-3,77 (6H, m), 3,68 (2H, m), 3,43 (2H, m), 3,31-2,30 (4H, m), 2,05 (2H, m), 1,86 (1H, m), 1,76-1,42 (4H, m).
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Etapa 4
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252 
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3-[[(4-aminofenil)sulfonil](tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Se combinó (1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[[(4-nitrofenil)sulfonil](tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)amino]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (0,16 mmol, 100 mg) con paladio al 10% sobre carbono (20 mg) y acetato de etilo (2 ml) y la reacción se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno durante 15 horas. La reacción se filtró y el filtrado se concentró hasta un aceite. El producto bruto se purificó por cristalización en hexanos/acetato de etilo, proporcionando 30 mg (32%) de cristales blancos finos. R_{f} = 0,5 (acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,56 (2H, d), 7,33-7,11 (6H, m), 6,72 (2H, d), 5,64 (1H, s), 5,0 (1H, m), 4,83 (1H, m), 4,39 (1H, septuplete), 4,01-3,78 (6H, m), 3,73-3,59 (2H, m), 3,48-3,33 (2H, m), 3,31-2,28 (2H, s a), 3,16-2,72 (6H, m), 1,74-1,45 (5H, m). MS (ESI): M+H = 592.
Ejemplo 147
Etapa 1
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253 
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(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)amino)propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ilo
Se combinó (1,S2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[[(4-nitrofenil)sulfonil](tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)amino]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (3,62 mmol, 2,25 g) con ácido mercaptoacético (7,24 mmol, 0,501 ml), hidróxido de litio (14,5 mmol, 607 mg) y DMF anhidra (10 ml) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se concentró hasta una suspensión roja al vacío y se disolvió en 700 ml acetato de etilo. La solución bruta se lavó con agua destilada, bicarbonato sódico saturado acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto bruto se concentró hasta un sólido amarillo y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (10:1 de acetato de etilo/metanol) seguido de cristalización en cloruro de metileno/hexanos, proporcionando 650 mg (41%) de cristales blancos. R_{f} = 0,15 (acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,39-7,18 (6H, m), 5,69 (1H, s), 5,08 (2H, m), 4,25 (1H, m), 4,10-3,58 (8H, m), 3,52-3,27 (3H, m), 3,19 (1H, m), 3,03 (1H, s a), 2,90 (1H, m), 2,71 (1H, m), 2,13-1,80 (3H, m), 1,74-1,29 (4H, m).
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Etapa 2
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254 
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3-[[(3-aminofenil)sulfonil](tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Etapa 1
Se combinó (1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)amino]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (0,17 mmol, 75 mg) con cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (0,26 mmol, 57 mg), diisopropiletilamina (0,69 mmol, 0,120 ml), N,N-dimetilaminopiridina (5 mg) y THF anhidro (5 ml). La reacción se agitó a 500ºC durante 15 horas en una atmósfera de nitrógeno. El producto de reacción se diluyó en acetato de etilo (10 ml), se lavó con HCl 1 N, bicarbonato sódico saturado acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución bruta se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:1 de cloruro de metileno/acetato de etilo), proporcionando 100 mg (93%) de un sólido blanco.
Etapa 2
El producto de la etapa anterior se combinó con paladio al 10% sobre carbono (20 mg) y se agitó vigorosamente en acetato de etilo (2 ml) en una atmósfera de hidrógeno durante 20 horas. La reacción se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cristalización (éter dietílico/acetato de etilo/hexanos), produciendo 40 mg (42%) de cristales blancos. R_{f} = 0,45 (acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,41-7,02 (10H, m), 6,96 (1H, s a), 5,62 (1H, s), 5,02 (1H, m), 4,85 (1H, s a), 4,42 (1H, m), 4,02-3,77 (6H, m), 3,69 (2H, m), 3,48-3,33 (3H, m), 3,22-2,52 (6H, m), 1,87-1,30 (5H, m). MS (ESI): M+H = 592.
Ejemplo 148
Etapa 1
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255 
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Cloruro de 3-benciloxibencenosulfonilo
El bromuro de arilo (12 g, 45,6 mmol) se disolvió en THF (100 ml) y se enfrió a -78ºC. Se inyectó n-butillitio 1,6 M en hexanos (28,5 ml, 45,6 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h antes de calentarse a 0ºC. Después, la solución resultante se transfirió a una solución a -78ºC de SO_{2} (41 ml, 913 mmol), Et_{2}O (100 ml) y THF (100 ml). La solución se volvió inmediatamente una suspensión amarilla después de la adición del arillitio. La suspensión se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. La mezcla amarilla se roció con nitrógeno durante 2 h. La suspensión se concentró y el sólido resultante se trituró con Et_{2}O, proporcionando 7,23 g del intermedio sulfinato. El sulfinato de litio se agitó en una mezcla bifásica de tampón fosfato sódico dibásico acuoso a pH 6 (27 g en 200 ml de agua destilada-ajustado a pH 6 con ácido fosfórico) y acetato de etilo (200 ml) y se enfrió a 0ºC mientras se agitaba vigorosamente, Se añadió N-clorosuccinimida (3,80 g, 28,4 mmol). La reacción se calentó inmediatamente a temperatura ambiente y la fase acuosa se drenó. La fase orgánica se lavó con agua destilada y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto bruto se concentró hasta un sólido amarillo a presión reducida y se lavó con Et_{2}O. El producto se purificó eluyéndose a través de una columna de gel de sílice con Et_{2}O y dio como resultado 4,81 g (37%) del producto deseado. R_{f} = 0,2 (5:1 de hexanos/acetato de etilo). ^{1}H RMN: 7,67-7,27 (9H, m), 5,13 (2H, s).
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Etapa 2
256
1-bencil-2-hidroxi-3-[[(3-hidroxifenil)sulfonil](tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)amino]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Etapa 1
Se combinó (1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)amino]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (0,17 mmol, 75 mg) con cloruro de 3-benciloxibencenosulfonilo (0,26 mmol, 73 mg) y diisopropiletilamina (0,69 mmol, 0,12 ml) en cloruro de metileno (2 ml) y se dejó en agitación durante 15 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N, una solución acuosa al 5% de bicarbonato potásico y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se concentró al vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:1 de hexanos/acetato de etilo), proporcionando 60 mg (51%) de un aceite transparente.
Etapa 2
El producto de la etapa anterior se agitó vigorosamente con paladio al 10% sobre carbono (20 mg), ácido acético (0,5 ml) y acetato de etilo (2 ml) en una atmósfera de hidrógeno durante 6 horas. La reacción se filtró y se concentró hasta un aceite. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:1 de hexanos/acetato de etilo) y se cristalizó en éter dietílico/hexanos, proporcionando 31 mg (36%) de cristales blancos. R_{f} = 0,2 (1:1 de cloruro de metileno/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,40 (2H, m), 7,32-7,21 (5H, m), 7,17 (3H, m), 6,81 (1H, s a), 5,69 (1H, s), 5,00 (2H, m), 4,40 (1H, m), 4,02-3,70 (8H, m), 3,48-3,35 (2H, m), 3,23-2,71 (6H, m), 2,04 (2H, m), 1,79-1,67 (1H, m), 1,65-1,42 (3H, m). MS (ESI): M+H = 593.
Ejemplo 149
Etapa 1
257
Cloruro de 4-benciloxibencenosulfonilo
El bromuro de arilo (12 g, 45,6 mmol) se disolvió en THF (100 ml) y se enfrió a -78ºC. Se inyectó n-butillitio 1,6 M en hexanos (28,5 ml, 45,6 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h antes de calentarse a 0ºC. Después, la solución resultante se transfirió a una solución a -78ºC de SO_{2} (41 ml, 913 mmol), Et_{2}O (100 ml) y THF (100 ml). La solución se volvió inmediatamente una suspensión amarilla después de la adición del arillitio. La suspensión se calentó a temperatura ambiente y se roció con nitrógeno durante 1 h. La suspensión se concentró hasta un sólido amarillo y se trituró con Et_{2}O, proporcionando 6,27 g del intermedio sulfinato. El sulfinato de litio se agitó en una mezcla bifásica de tampón fosfato dibásico acuoso a pH 6 (27 g en 200 ml agua destilada-ajustado a pH 6 con ácido fosfórico conc.) y acetato de etilo (200 ml) y se enfrió a 0ºC. Mientras se agitaba vigorosamente, se añadió N-clorosuccinimida (3,27 g, 24,7 mmol). La reacción se calentó inmediatamente a temperatura ambiente y la fase acuosa se drenó. La fase orgánica se concentró hasta un sólido amarillo a presión reducida. El cloruro de sulfonilo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5:1 de hexanos/acetato de etilo), proporcionando 3,35 g (26%) de un sólido blanquecino. R_{f} = 0,2 (5:1 de hexanos/acetato de etilo). ^{1}H RMN: \delta 7,97 (2H, d), 7,45-7,30 (5H, m), 7,10 (2H, d), 5,16 (2H, s).
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Etapa 2
258
1-bencil-2-hidroxi-3-[[(4-hidroxifenil)sulfonil](tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)amino]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Etapa 1
Se combinó (1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[[(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)amino]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (0,17 mmol, 75 mg) con cloruro de 4-benciloxibencenosulfonilo (0,26 mmol, 73 mg), diisopropiletilamina (0,69 mmol, 0,12 ml) y unos cristales de N,N-dimetilaminopiridina en una solución 1:1 de THF anhidro/cloruro de metileno (2 ml) y se dejó en agitación durante 15 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N, solución acuosa al 5% de carbonato potásico y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se concentró al vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:1 de hexanos/acetato de etilo), proporcionando 50 mg (43%) de un aceite transparente.
Etapa 2
El producto de la etapa anterior se agitó vigorosamente con paladio al 10% sobre carbono (10 mg), ácido acético (0,5 ml) y acetato de etilo (2 ml) en una atmósfera de hidrógeno durante 15 horas. La reacción se filtró y se concentró hasta un aceite. El producto bruto se cristalizó en éter dietílico/hexanos, proporcionando 8 mg (19%) de cristales blancos. R_{f} = 0,2 (1:1 de cloruro de metileno/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,66 (2H, d), 7,32-7,12 (6H, m), 6,94 (2H, d), 6,25 (1H, s a), 5,66 (1H, s), 4,98 (1H, m), 4,76 (1H, m), 4,41 (1H, m), 4,00-3,78 (6H, m), 3,68 (2H, m), 3,51-3,36 (2H, m), 3,29-2,51 (6H, m), 2,12-1,95 (2H, m), 1,69 (1H, m), 1,63-1,45 (2H, m). MS (ESI): M+H = 593.
Ejemplo 150 
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259
1-bencil-3-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Se combinó (1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)amino]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (0,17 mmol, 75 mg) con cloruro de 1,4-benzodioxan-6-sulfonilo (0,21 mmol, 48 mg) y diisopropiletilamina (0,69 mmol, 0,12 ml) en THF anhidro (2 ml) y se dejó en agitación durante 20 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con éter dietílico y se lavó con HCl 1 N, solución acuosa al 5% de carbonato potásico y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se concentró al vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:1 de hexanos/acetato de etilo). El aceite purificado se liofilizó, proporcionando 13 mg (12%) de un polvo blanco. R_{f} = 0,6 (acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,37-7,14 (8H, m), 6,98 (1H, d), 5,66 (1H, s), 5,03 (1H, m), 4,83 (1H, m), 4,43 (1H, m), 4,33 (4H, d), 4,03-3,79 (6H, m), 3,70 (2H, m), 3,45 (2H, m), 3,29-2,68 (6H, m), 2,06 (2H, m), 1,74-1,46 (3H, m). MS (ESI): M+H = 635.
Ejemplo 151
260
3-[(1,3-benzodioxol-5-il-sulfonil)(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Se combinó (1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)amino]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (0,23 mmol, 100 mg) con cloruro de 1,3-benzodioxol-5-sulfonilo (0,28 mmol, 61 mg) y diisopropiletilamina (0,69 mmol, 0,12 ml) en THF anhidro (2 ml) y se dejó en agitación 72 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N, solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se concentró al vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:5 hexanos/acetato de etilo). El aceite purificado se cristalizó, proporcionando 55 mg (39%) de cristales blancos. R_{f} = 0,2 (1:5 hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,38-7,13 (9H, m), 6,90 (1H, d), 6,10 (2H, s), 5,64 (1H, s), 5,02 (1H, m), 4,82 (1H, m), 4,41 (1H, m), 3,99-3,79 (6H, m), 3,72-3,59 (2H, m), 3,49-3,33 (2H, m), 3,25-2,51 (6H, m), 2,09-1,98 (2H, m), 1,69-1,43 (2H, m). MS (ESI): M+H = 621.
Ejemplo 152
Etapa 1
261
4-oxobutanonitrilo
Se disolvió 4-butenonitrilo (43,9 mmol, 3,56 gramos) en 150 ml de una solución 3:1 de cloruro de metileno/metanol, se enfrió a -78ºC y se ozonizó hasta que la solución se volvió azul (15 minutos). El exceso de ozono se roció burbujeando nitrógeno a través de la solución mientras se calentaba a temperatura ambiente. Se añadió exceso de dimetilsulfóxido y la reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentró hasta un líquido transparente, se disolvió en acetato de etilo, se lavó en agua destilada y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto bruto concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (2:1 de hexanos/acetato de etilo), proporcionando un líquido pardo que se destiló a presión reducida (150ºC/15 mbar), proporcionando 2,11 gramos (58%) del líquido transparente purificado. R_{f} = 0,2 (2:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,78 (1H, s), 2,90 (2H, m), 2,61 (2H, m).
Etapa 2
262
4-hidroxipentanonitrilo
El 4-oxobutanonitrilo (17,9 mmol, 1,49 gramos) se disolvió en THF anhidro (50 ml) y se enfrió a -78ºC. Se inyectó lentamente una solución de bromuro de metilmagnesio (17,9 mmol, 5,98 ml, 3 M en éter dietílico) mediante una jeringa. La reacción se agitó a -78ºC durante 15 min y se calentó a temperatura ambiente. La reacción se diluyó en cloruro de metileno (50 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto bruto concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (4:1 de cloruro de metileno/acetato de etilo) y proporcionó 1,2 gramos (67%) del alcohol deseado en forma de un líquido amarillo. R_{f} = 0,2 (4:1 de cloruro de metileno/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,91 (1H, m), 2,47 (2H, m), 1,86-1,60 (3H, m), 1,23 (3H, m).
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Etapa 3
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263
4-(aminooxi)pentanonitrilo
Una solución de azodicarboxilato de di-terc-butilo (DTBAD) (13,9 mmol, 3,21 gramos) en THF anhidro (20 ml) se añadió gota a gota mediante una cánula en una suspensión en agitación de 4-hidroxipentanonitrilo (11,6 mmol, 1,15 gramos), N-hidroxiftalimida (11,6 mmol, 1,89 gramos), trifenilfosfina (13,9 mmol, 3,65 gramos) y THF anhidro (30 ml). La suspensión se disolvió tras la adición y cambió primero a color naranja y después a amarillo. La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en TFA. La reacción se agitó en TFA durante 2 horas para descomponer el subproducto de DTBAD. El TFA se retiró al vacío y el producto bruto se disolvió en acetato de etilo, se lavó en agua destilada, solución acuosa al 5% de carbonato potásico y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El sólido amarillo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (2:1 de hexanos/acetato de etilo) y proporcionó 850 mg (32%) de un sólido cristalino blanco. R_{f} = 0,3 (2:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,83 (2H, m), 7,76 (2H, m), 4,39 (1H, m), 2,78 (2H, m), 2,03 (2H, m), 1,41 (3H, d).
Etapa 4
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264
4-{[(4-metoxibencil)amino]oxi}pentanonitrilo
Se combinaron 4-(aminooxi)pentanonitrilo (1,3 mmol, 150 mg) y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (1,3 mmol, 272 mg) en THF anhidro con diisopropiletilamina (1,4 mmol, 0,69 ml) y unos cristales de DMAP. La reacción se agitó a 50ºC durante 15 horas. La reacción se diluyó en éter dietílico, se lavó con HCl 1 N, NaOH 1 N y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El análisis por RMN reveló que el producto bruto aislado era el producto de doble adición de cloruro de sulfonilo. La fracción acuosa de NaOH se acidificó a pH neutro, se extrajo en acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retiró al vacío dejando un producto bruto muy limpio de 195 mg (52%). R_{f} = 0,4 (1 :1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,82 (2H, d), 7,01 (2H, d), 6,84 (1H, s), 4,17 (1H, m), 3,88 (3H, s), 2,42 (2H, m), 1,88 (2H, m), 1,23 (3H, d).
Etapa 5
265
1-bencil-3-{(3-ciano-1-metilpropoxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
Se combinó 4-{[(4-metoxibencil)amino]oxi}pentanonitrilo (0,69 mmol, 195 mg) con N-(1S)-1-[(2S)oxiran-2-il]-2-feniletilcarbamato de terc-butilo (0,57 mmol, 151 mg), bis(trimetilsilil)amida de litio (0,11 mmol, 0,114 ml, 1,0 M en THF) y THF anhidro (2 ml). La reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción se diluyó en acetato de etilo (2 ml) y se lavó con HCl 1 N, bicarbonato sódico saturado acuoso y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución bruta se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (1:1 de hexanos/acetato de etilo) y RP HPLC seguido de liofilización, produciendo 78 mg (25%) de un sólido blanco. R_{f} = 0,2 (1:1 de hexanos/acetato de etilo); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,76-7,61 (2H, m), 7,34-7,11 (6H, m), 7,04-6,92 (2H, m), 4,72-4,53 (1H, m), 4,42 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,78 (2H, m), 3,25-2,51 (6H, m), 2,42 (2H, m), 2,02-1,79 (2H, m), 1,43-1,15 (10H, m). MS (ESI): M+H = 548.
Ejemplo 153
Etapa 1
266
2-(ciclohexiloxi)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Una solución de trifenilfosfina (15,53 g, 59,2 mmol), ciclohexanol (6,25 ml, 59,2 mmol) y N-hidroxiftalimida (9,66 g, 59,2 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (500 ml) en una atmósfera de argón se trató gota a gota durante aproximadamente 20 minutos con una solución de azodicarboxilato de di-terc-butilo (15,00 g, 65,14 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) con un baño de agua para controlar la exotermia. Después de que desapareciera el color rojizo, a la mezcla de reacción se le añadió una mezcla de azodicarboxilato de di-terc-butilo (3,00 g, 13,0 mmol) y trifenilfosfina (3,11 g, 11,8 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) y se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación al vacío, el residuo se trató con ácido trifluoroacético (100 ml) y se agitó durante 20 minutos. La reacción se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre agua y diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron al vacío hasta un residuo. El material bruto se purificó dos veces por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (4:1 y 9:1). Las fracciones puras se concentraron al vacío hasta un sólido y se secaron a alto vacío, proporcionando 2-(ciclohexiloxi)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona en forma de un sólido (10,90 g, 75%).
Etapa 2
267
(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclohexiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
Una solución de 2-(ciclohexiloxi)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (10,00 g, 40,82 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) en una atmósfera de argón se trató con hidrazina anhidra (1,28 ml, 40,82 mmol). Después de agitar durante aproximadamente dos horas, la suspensión se trató con más hidrazina anhidra (0,13 ml, 4,1 mmol). Después de agitar durante una hora más, la mezcla de reacción se filtró y se lavó con una cantidad mínima de tetrahidrofurano anhidro. El filtrado se combinó con triflato de litio (5,09 g, 32,7 mmol) y N-(1S)-1-[(2S)oxiran-2-il]-2-feniletilcarbamato de terc-butilo (8,58 g, 32,6 mmol) y se llevó a temperatura de reflujo. Después de calentar durante 16 horas, se añadió más triflato de litio (5,00 g, 32,1 mmol). La reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 24 horas más y después se evaporó al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Después de separar las fases, la fase orgánica se lavó de nuevo con agua. Las fases acuosas se combinaron y se extrajeron con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se trituró con éter dietílico y después se filtró. El agua madre se evaporó al vacío y el residuo se trituró de nuevo con éter dietílico. El segundo cultivo se recogió por filtración y el agua madre se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico y se puso en el congelador durante una noche. Se recogió un tercer cultivo por filtración. Los tres cultivos se secaron a alto vacío, proporcionando (1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclohexiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (4,48 g, 36%) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 1,34 (m, 14H), 1,52 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,97 (m, 4H), 3,25 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,32 (a, 1H), 4,61 (d, 1H), 7,26 (m, 5H). MS (ESI): 379 (M+H).
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Etapa 3
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268
(2R,3S)-3-amino-1-[(ciclohexiloxi)amino]-4-fenil-2-butanol
Una combinación de ácido trifluoroacético (20 ml) y (1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclohexiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (2,00 g, 5,29 mmol) se agitó en una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. La reacción se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano e hidróxido sódico acuoso (1 N). Después de separar las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron al vacío hasta un sólido que se secó a alto vacío, proporcionando (2R,3S)-3-amino-1-[(ciclohexiloxi)amino]-4-fenil-2-butanol (1,426 g, 97%). ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 1,24 (m, 5H), 1,58 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 7,26 (m, :H) MS (ESI) 279 (M+H).
Etapa 4
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269
(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclohexiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una mezcla de 4-nitrofenilcarbonato de (2R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo (1,49 g, 4,82 mmol), (2R,3S)-3-amino-1-[(ciclohexiloxi)amino]-4-fenil-2-butanol (1,341 g, 4,82 mmol) y diisopropiletilamina (0,841 ml, 4,82 mmol) en acetonitrilo (15 ml) en una atmósfera de argón se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La suspensión resultante se filtró y se lavó con acetonitrilo frío, proporcionando el primer cultivo del producto. El agua madre se evaporó al vacío, se disolvió en acetato de etilo y se lavó dos veces con hidróxido sódico acuoso (1 N). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se trituró con éter dietílico y se filtró, proporcionando un segundo cultivo del producto. El agua madre se evaporó al vacío y se cristalizó un tercer cultivo en el residuo disuelto en una cantidad mínima de éter dietílico. Los tres cultivos se secaron a alto vacío, proporcionando (1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclohexiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (1,555 g, 74%). ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 1,31 (m, 7H), 1,56 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,83 (m, 8H), 5,01 (m, 2H), 5,63 (d, 1H), 7,21 (m, 5H). ). MS (ESI): 456 (M+Na).
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Etapa 5
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270
(1S,2R)-1-bencil-3-{(ciclohexiloxi)[(4-nitrofenil)sulfonilamino}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)he-xahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una mezcla de (1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclohexiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (100 mg, 0,23 mmol), cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (61 mg, 0,276 mmol), diisopropiletilamina (0,048 ml, 0,276 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (\sim1 mg, cat.) se combinó en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante aproximadamente 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso (1 N). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice ultrarrápido eluyendo con 3:2 de hexano:acetato de etilo seguido de 1:1 de hexano:acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron al vacío y se trituraron con éter dietílico. El disolvente se retiró y el sólido residual se secó a alto vacío, proporcionando (1S,2R)-1-bencil-3-{(ciclohexiloxi)[(4-nitrofenil)sulfonil]amino}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (129 mg, 91%). ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 1,22 (m, 7H), 1,64 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,90 (m, 5H), 3,69 (m, 2H), 3,88 (m, 4H), 4,23 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 5,04 (m, 1H), 5,64 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,96 (d, 2H), 8,36 (d, 2H). MS (ESI) 642 (M+Na).
Etapa 6
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271
(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](ciclohexiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)he-xahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
A una solución de (1S,2R)-1-bencil-3-{(ciclohexiloxi)[(4-nitrofenil)sulfonil]amino}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (115 mg, 0,186 mmol) en una mezcla 1:1 de etanol:acetato de etilo (6 ml) se le añadió paladio sobre carbono (al 10% en peso, 30 mg). El material de partida se redujo en una atmósfera de hidrógeno gas durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó sobre una placa de TLC preparativa (20 x 20 cm, 500 \muM) eluyendo con 3:1 de acetato de etilo:hexano. El conjunto del producto se retiró, se eluyó con 3:1 de cloruro de metileno:metanol, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con agua, se filtró y se secó a alto vacío, proporcionando (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](ciclohexiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (89 mg, 81%). ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 1,26 (m, 6H), 1,58 (m, 5H), 2,05 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 3,09 (a, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,88 (m, 4H), 4,16 (m, 1H), 4,24 (a, 1H), 4,81 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,63 (d, 1H), 6,66 (d, 2H), 7,23 (m, 5H), 7,56 (d, 2H). MS (ESI): 612 (M+Na).
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Ejemplo 154
Etapa 1
272
(1S,2R)-1-bencil-3-{(ciclohexiloxi)[(3-nitrofenil)sulfonil]amino)-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)he-xahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una mezcla de (1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclohexiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (342 mg, 0,788 mmol), cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (175 mg, 0,788 mmol) y diisopropiletilamina (0,137 ml, 0,867 mmol) se combinó en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante aproximadamente 40 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso (1 N). Después de separar las fases, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice de grado ultrarrápido eluyendo con 1:1 de acetato de etilo:hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron al vacío y se secaron a alto vacío, proporcionando (1S,2R)-1-bencil-3-{(ciclohexiloxi)[(3-nitrofenil)sulfonil]amino}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (428 mg, 88%) en forma de una espuma. ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 1,29 (m, 6H), 1,57 (m, 3H), 1,76 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,91 (m, 4H), 3,10 (a, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,88 (m, 4H), 4,25 (m, 1H), 4,83 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,64 (d, 1H), 7,22 (m, 5H), 7,76 (m, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,66 (s, 1H). MS (ESI): 642 (M+Na).
Etapa 2
273
(1S,2R)-3-[[(3-aminofenil)sulfonil](ciclohexiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)he-xahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de (1S,2R)-1-bencil-3-{(ciclohexiloxi)[(3-nitrofenil)sulfonil]amino}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (403 mg, 0,651 mmol) en etanol absoluto (12 ml) se combinó con paladio sobre carbono (al 10% en peso, 80 mg) y se redujo en una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó al vacío, proporcionando (1S,2R)-3-[[(3-aminofenil)sulfonil](ciclohexiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (356 mg, 93%) en forma de una espuma. Una muestra del producto (30 mg) se purificó sobre una placa de TLC preparativa (20 x 20 cm, 500 \muM) eluyendo con 95:5 de diclorometano:metanol. El conjunto del producto se retiró, se eluyó con 3:1 de cloruro de metileno:metanol, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con agua, se filtró y se secó a alto vacío, proporcionando (1S,2R)-3-[[(3-aminofenil)sulfonil](ciclohexiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (18 mg) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 1,26 (m, 6H), 1,64 (m, 5H), 2,07 (m, 2H), 2,93 (m, 4H), 3,14 (a, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,87 (m, 4H), 3,94 (a, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,83 (a, 1H), 5,03 (m, 1H), 5,64 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,21 (m, 7H). MS (ESI) 612 (M+Na).
Ejemplo 155
274
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(ciclohexiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una mezcla de (1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclohexiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (100 mg, 0,230), cloruro de 1,3-benzodioxol-5-sulfonilo (Solicitud de Patente Europea 583960, 23 de febrero de 1994, 56 mg, 0,253 mmol) y diisopropiletilamina (0,042 ml, 0,242 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 16 horas. Se añadió una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina (\sim1 mg) y la reacción se calentó a reflujo durante aproximadamente 2 horas. Se añadió una cantidad más de cloruro de 1,3-benzodioxol-5-sulfonilo (11 mg, 0,050 mmol) y la reacción se calentó durante una hora más. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso. Después de separar las fases, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó sobre una placa de TLC preparativa (20 x 20 cm, 500 \muM) eluyendo con 1:1 de acetato de etilo:hexano. El conjunto del producto se retiró, se eluyó con 3:1 de cloruro de metileno:metanol, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con agua, se filtró y se secó a alto vacío, proporcionando (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(ciclohexiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (123 mg, 87%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 1,32 (m, 6H), 1,70 (m, 5H), 2,14 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 3,18 (a, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,97 (m, 4H), 4,27 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,30 (m, 7H). MS (ESI): 641 (M+Na).
Ejemplo 156
275
(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclohexiloxi)(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una mezcla de cloruro de 1,4-benzodioxan-6-sulfonilo (Solicitud de Patente Europea 583960, 23 de febrero de 1994; 60 mg; 0,253 mmol), (1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclohexiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro-[2,3-b]furan-3-ilo (100 mg, 0,230 mmol) y diisopropiletilamina (0,042 ml, 0,242 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 16 horas. Se añadió una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina (\sim1 mg) y la reacción se calentó a reflujo durante aproximadamente 2 horas. Se añadió una cantidad más de cloruro de 1,4-benzodioxan-6-sulfonilo (12 mg, 0,051 mmol) y la reacción se calentó durante 30 minutos más. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso. Después de separar las fases, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó sobre una placa de TLC preparativa (20 x 20 cm, 500 \muM) eluyendo con 1:1 de acetato de etilo:hexano. El conjunto del producto se retiró, se eluyó con 3:1 de cloruro de metileno:metanol, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con agua, se filtró y se secó a alto vacío, proporcionando (1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclohexiloxi)(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (125 mg, 86%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 1,20 (m, 6H), 1,60 (m, 5H), 2,07 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 3,09 (a, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,90 (m, 4H), 4,23 (m, 1H), 4,31 (m, 4H), 4,82 (d, 1H), 5,01 (m, 1H), 5,64 (d, 1H), 6,95 (d, 1H) 7,25 (m, 7H). MS (ESI): 655 (M+Na).
Ejemplo 157
276
(1S,2R)-1-bencil-3-[{[4-(benciloxi)fenil]sulfonil}(ciclohexiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una mezcla de cloruro de 4-benciloxibencenosulfonilo (65 mg; 0,230 mmol), (1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclohexiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (100 mg, 0,230 mmol), diisopropiletilamina (0,042 ml, 0,242 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (\sim1 mg) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 16 horas. Se añadió una cantidad más de cloruro de 4-benciloxibencenosulfonilo (13 mg, 0,046 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (\sim1 mg) y la reacción se calentó a reflujo durante aproximadamente 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso. Las fases se separaron y después la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice de grado ultrarrápido eluyendo con 1:1 de acetato de etilo hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron al vacío y se secó a alto vacío, proporcionando (1S,2R)-1-bencil-3-[{[4-(benciloxi)fenil]sulfonil}(ciclohexiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (143 mg, 91%). ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 1,27 (m, 6H), 1,61 (m, 5H), 2,07 (m, 2H), 2,91 (m, 4H), 3,10 (a, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,89 (m, 4H), 4,19 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,64 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,28 (m, 10H), 7,71 (d, 2H). MS (ESI): 703 (M+Na).
Ejemplo 158
277
(1S,2R)-1-bencil-3-[{[3-(benciloxi)fenil]sulfonil}(ciclohexiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una mezcla de cloruro de 3-benciloxibencenosulfonilo (65 mg; 0,230 mmol), (1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclohexiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (100 mg, 0,230 mmol) y diisopropiletilamina (0,042 ml, 0,242 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 16 horas. Se añadió una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina (\sim1 mg) y la reacción se calentó a reflujo durante aproximadamente una hora. Se añadió una cantidad más de cloruro de 3-benciloxibencenosulfonilo (13 mg, 0,046 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante aproximadamente 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso. Las fases se separaron y después la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se secó a alto vacío, proporcionando (1S,2R)-1-bencil-3-[{[3-(benciloxi)fenil]sulfonil}(ciclohexiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (140 mg, 89%). ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 1,22 (m, 6H), 1,62 (m, 5H), 2,05 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 3,11 (a, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,87 (m, 4H), 4,18 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 5,60 (d, 1H), 7,29 (m, 14H). MS (ESI): 703 (M+Na).
Ejemplo 159 
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278 
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(1S,2R)-1-bencil-3-{(ciclohexiloxi)[(3-hidroxifenil)sulfonil]amino}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)he-xahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de (1S,2R)-1-bencil-3-[([3-(benciloxi)fenil]sulfonil}(ciclohexiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (131 mg, 0,193 mmol) en acetato de etilo (\sim5 ml) se combinó con paladio sobre carbono (al 10% en peso, 25 mg) y se redujo en una atmósfera de gas hidrógeno. Después de agitar durante 16 horas, la mezcla de reacción se filtró y se evaporó al vacío hasta un residuo. El residuo se purificó sobre una placa de TLC preparativa (20 x 20 cm, 500 \muM) eluyendo con 3:2 de acetato de etilo:hexano. El conjunto del producto se retiró, se eluyó con 3:1 de cloruro de metileno:metanol, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con agua, se filtró y se secó a alto vacío, proporcionando (1S,2R)-1-bencil-3-{(ciclohexiloxi)[(3-hidroxifenil)sulfonil]amino}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (93 mg, 82%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 1,28 (m, 6H), 1,67 (m, 5H), 2,06 (m, 2H), 2,96 (m, 4H), 3,09 (a, 1H), 3,87 (m, 6H), 4,19 (m, 1H), 5,01 (m, 2H), 5,69 (d, 1H), 6,60 (a, 1H), 7,23 (m, 9H). MS (ESI): 613 (M+Na).
Ejemplo 160 
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279 
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(1S,2R)-1-bencil-3-{(ciclohexiloxi)[(4-hidroxifenil)sulfonil]amino}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)he-xahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de (1S,2R)-1-bencil-3-[{[4-(benciloxi)fenil]sulfonil}(ciclohexiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (140 mg, 0,206 mmol) en acetato de etilo (5 ml) se combinó con paladio sobre carbono (al 10% en peso, 28 mg) y se redujo en una atmósfera de gas hidrógeno. Después de agitar durante 16 horas, la mezcla de reacción se filtró y se evaporó al vacío hasta un residuo. El residuo se purificó sobre una placa de TLC preparativa (20 x 20 cm, 500 \muM) eluyendo con 3:2 de acetato de etilo:hexano. El conjunto del producto se retiró, se eluyó con 4:1 de cloruro de metileno:metanol, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con agua, se filtró y se secó a alto vacío, proporcionando (1S,2R)-1-bencil-3-{(ciclohexiloxi)[(4-hidroxifenil)sulfonil]amino}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (106 mg, 87%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 1,27 (m, 6H), 1,67 (m, 5H), 2,05 (m, 2H), 2,93 (m, 4H), 3,11 (a, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,90 (m, 4H), 4,19 (m, 1H), 4,81 (d, 1H), 4,99 (m, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,24 (a, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,22 (m, 5H), 7,67 (d, 2H). MS (ESI): 613 (M+Na).
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Ejemplo 161
Etapa 1
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280 
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(1S,2R)-1-bencil-3-[(1-etilpropoxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
Una solución de 2-(1-etilpropoxi)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona [Synth. Comm., 22 (10), 1427-1432 (1992), 10,00 g, 42,9 mmol] en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) en una atmósfera de argón se trató con hidrazina anhidra (1,48 ml, 47,2 mmol) durante aproximadamente 5 minutos. La reacción se agitó durante 45 minutos y se diluyó con tetrahidrofurano anhidro (50 ml). Se añadió una cantidad más de hidrazina anhidra (0,888 ml, 28,3 mmol) en seis aumentos durante 90 minutos. La mezcla se filtró lavando con tetrahidrofurano (\sim50 ml). El agua madre se combinó con N-(1S)-1-[(2S)oxiran-2-il]-2-feniletilcarbamato de terc-butilo (9,03 g, 34,3 mmol) y triflato de litio (5,36 g, 34,3 mmol) y se calentó a reflujo. Después de agitar durante 3,5 días, la reacción se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre carbonato potásico acuoso (al 5% p/v) y acetato de etilo. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice de grado ultrarrápido eluyendo con 3:1 de hexano:acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron al vacío y se secaron a alto vacío hasta (1S,2R)-1-bencil-3-[(1-etilpropoxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (6,425 g, 51%) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 0,88 (m, 6H), 1,34 (s, 9H), 1,51 (m, 4H), 2,91 (m, 4H), 3,15 (d, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 7,24 (m, 5H). MS (ESI): 389 (M+Na).
Etapa 2
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281 
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(2R,3S)-3-amino-1-[(1-etilpropoxi)amino]-4-fenil-2-butanol
Una mezcla de (1S,2R)-1-bencil-3-[(1-etilpropoxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (3,285 g, 8,98 mmol) y ácido trifluoroacético (25 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante aproximadamente 30 minutos. La reacción se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano e hidróxido sódico acuoso (1 N). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron, se evaporaron al vacío y se secaron a alto vacío, proporcionando (2R,3S)-3-amino-1-[((-etilpropoxi)amino]-4-fenil-2-butanol (2,455 g, 100%) en forma de un sólido. ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 0,94 (m, 6H), 1,56 (m, 4H), 2,55 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 7,30 10 (m, 5H). MS (ESI): 267 (M+H).
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Etapa 3
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282
(1S,2R)-1-bencil-3-[(1-etilpropoxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una mezcla de 4-nitrofenilcarbonato de (2R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-2-ilo (2,764 g, 8,94 mmol), (2R,3S)-3-amino-1-[(1-etilpropoxi)amino]-4-fenil-2-butanol (2,379 g, 8,94 mmol) y diisopropiletilamina (1,56 ml, 8,94 mmol) en acetonitrilo (25 ml) en una atmósfera de argón se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y carbonato potásico acuoso (al 5% p/v). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó de nuevo con carbonato potásico acuoso (al 5% p/v). Las fases acuosas se combinaron y se extrajeron con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron al vacío. El residuo se trituró con éter dietílico y se filtró. El agua madre se evaporó al vacío y el residuo se purificó sobre gel de sílice de grado ultrarrápido eluyendo con 1:1 de acetato de etilo:hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron al vacío hasta un sólido. Ambos cultivos de producto se secaron a alto vacío, proporcionando (1S,2R)-1-bencil-3-[(1-etilpropoxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (2,554 g, 68%). ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 0,88 (m, 6H), 1,52 (m, 7H), 2,77 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,37 10 (a, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,94 (m, 2H), 4,87 (d, 1H), 5,03 (m, 1H), 5,63 (d, 1H), 7,23 (m, 5H). MS (ESI): 445 (M+Na).
Etapa 4
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283
(1S,2R)-1-bencil-3-{(1-etilpropoxi)[(4-metoxifenil)sulfonil)amino}-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo
Una mezcla de (1S,2R)-1-bencil-3-[(1-etilpropoxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (100 mg, 0,273 mmol), cloruro de 4-metoxifenilsulfonilo (57 mg, 0,273 mmol) y diisopropiletilamina (0,0476 ml, 0,273 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) se agitó en una atmósfera de argón durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina (\sim1 mg) y la reacción se calentó a reflujo durante aproximadamente dos horas. Después de la refrigeración, la reacción se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con carbonato potásico acuoso (al 5% p/v), ácido clorhídrico acuoso (1 N) y salmuera. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó sobre una placa de TLC preparativa (20 x 20 cm, 500 \muM) eluyendo con 95:5 de cloruro de metileno:metanol. El conjunto del producto se retiró, se eluyó con 4:1 de cloruro de metileno:metanol, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó de nuevo sobre una placa de TLC preparativa (20 x 20 cm, 500 \muM) eluyendo con 95:5 de cloruro de metileno:acetato de etilo. El conjunto del producto se retiró, se eluyó con 4:1 de cloruro de metileno:metanol, se filtró y se evaporó al vacío, proporcionando (1S,2R)-1-bencil-3-{(1-etilpropoxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}-2-hidroxipropilcarbamato de terc-butilo (103 mg, 70%) en forma de una espuma. ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 0,95 (m, 6H), 1,38 (s, 9H), 1,64 (m, 4H), 3,01 (m, 5H), 3,83 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,20 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,29 (m, 5H), 7,80 (d, 2H). MS (ESI): 559 (M+Na).
Ejemplo 162 
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284
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(1-etilpropoxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una mezcla de (1S,2R)-1-bencil-3-[(1-etilpropoxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (0,100 g, 0,237 mmol), cloruro de 1,3-benzodioxol-5-sulfonilo (52 mg, 0,237 mmol), diisopropiletilamina (0,042 ml, 0,237 mmol) y dimetilaminopiridina (\sim1 mg) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas en una atmósfera de argón. La reacción se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y ácido clorhídrico acuoso (1 N). La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó sobre una placa de TLC preparativa (20 x 20 cm, 500 \muM) eluyendo con 97:3 de diclorometano:metanol. El conjunto del producto se retiró, se eluyó con 4:1 de cloruro de metileno:metanol, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con agua, se filtró y se secó a alto vacío, proporcionando (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(1-etilpropoxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (114 mg, 80%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 0,89 (m, 6H), 1,57 (m, 7H), 2,95 (m, 5H), 3,69 (m, 2H), 3,89 (m, 4H), 4,15 (m, 1H), 4,82 (d, 1H), 5,01 (m, 1H), 5,64 (d, 1H), 6,10 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,23 (m, 6H), 7,39 (m, 1H). MS (ESI): 629 (M+Na).
Ejemplo 163
Etapa 1
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285
(1S,2R)-1-bencil-3-{(1-etilpropoxi)[(4-nitrofenil)sulfonilamino}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)he-xahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una mezcla de (1S,2R)-1-bencil-3-[(1-etilpropoxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (200 mg, 0,474 mmol), cloruro de 4-nitrofenilsulfonilo (105 mg, 0,474 mmol), diisopropiletilamina (0,084 ml, 0,474 mmol) y dimetilaminopiridina (\sim1 mg) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas en una atmósfera de argón. La reacción se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y sulfato ácido sódico acuoso (1 N). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice de grado ultrarrápido eluyendo con 1:1 de acetato de etilo:hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron al vacío y se secaron a alto vacío, proporcionando (1S,2R)-1-bencil-3-{(1-etilpropoxi)[(4-nitrofenil)sulfonil]amino}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (254 mg, 88%) en forma de una espuma. ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 0,90 (m, 6H), 1,60 (m, 7H), 2,90 (m, 5H), 3,68 (m, 2H), 3,87 (m, 4H), 4,17 (m, 1H), 4,83 (d, 1H), 5,02 (m, 1H), 5,64 (d, 1H), 7,23 (m, 5H), 7,99 (d, 2H), 8,38 (d, 2H). MS (ESI): 630 (M+Na).
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Etapa 2
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286
(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](1-etilpropoxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)he-xahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de (1S,2R)-1-bencil-3-{(1-etilpropoxi)[(4-nitrofenil)sulfonil]amino}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (237 mg, 0,390 mmol) en metanol absoluto (5 ml) se combinó con paladio sobre carbono (al 10% en peso, 50 mg) y se redujo en una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La reacción se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50-60% en hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron al vacío. El residuo se trituró con agua, se filtró y se secó a alto vacío, proporcionando (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](1-etilpropoxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro-[2,3-b]furan-3-ilo (160 mg, 71%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 0,90 (m, 6H), 1,58 (m, 7H), 2,95 (m, 5H), 3,69 (m, 2H), 3,91 (m, 4H), 4,13 (m, 1H), 4,26 (a, 2H), 4,80 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,63 (d, 1H), 6,67 (d, 2H), 7,22 (m, 5H), 7,58 (d, 2H). MS (ESI): 600 (M+Na).
Ejemplo 164
Etapa 1
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287
Preparación de (1S,2R)-1-bencil-3-{(1-etilpropoxi)[(3-nitrofenil)sulfonil]amino}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una mezcla de (1S,2R)-1-bencil-3-[(1-etilpropoxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (200 mg, 0,474 mmol), cloruro de 3-nitrofenilsulfonilo (105 mg, 0,474 mmol), diisopropiletilamina (0,084 ml, 0,474 mmol) y dimetilaminopiridina (\sim1 mg) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas en una atmósfera de argón. La reacción se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y ácido clorhídrico acuoso (1 N). Después de separar las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice de grado ultrarrápido eluyendo con 1:1 de acetato de etilo:hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron al vacío y se secaron a alto vacío, proporcionando (1S,2R)-1-bencil-3-{(1-etilpropoxi)[(3-nitrofenil)sulfonil]amino}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (246 mg, 86%). ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 0,98 (m, 6H), 1,68 (m, 7H), 2,99 (m, 5H), 3,73 (m, 2H), 3,96 (m, 4H), 4,27 (m, 1H), 4,86 (d, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,69 (d, 1H), 7,27 (m, 5H), 7,84 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,76 (s, 1H). MS (ESI): 630 (M+Na).
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Etapa 2
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288 
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(1S,2R)-3-[[(3-aminofenil)sulfonil](1-etilpropoxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de (1S,2R)-1-bencil-3-{(1-etilpropoxi)[(3-nitrofenil)sulfonil]amino}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS, 6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (239 mg, 0,394 mmol) en etanol absoluto (3 ml) se combinó con paladio sobre carbono (al 10% en peso, 25 mg) y se redujo en una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La reacción se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice de grado ultrarrápido eluyendo con 3:2 de acetato de etilo:hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron al vacío. El residuo se trituró con agua, se filtró y se secó a alto vacío, proporcionando (1S,2R)-3-[[(3-aminofenil)sulfonil](1-etilpropoxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (153 mg, 67%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 0,96 (m, 6H), 1,62 (m, 7H), 3,05 (m, 5H), 3,76 (m, 2H), 3,96 (m, 6H), 4,19 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,69 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,28 (m, 7H). MS (ESI): 600 (M+Na).
Ejemplo 165 
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289 
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(1S,2R)-1-bencil-3-[{[4-(benciloxi)fenil]sulfonil}(1-etilpropoxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una mezcla de (1S,2R)-1-bencil-3-[(1-etilpropoxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (200 mg, 0,474 mmol), cloruro de 4-benciloxibencenosulfonilo (134 mg, 0,474 mmol), diisopropiletilamina (0,083 ml, 0,474 mmol) y dimetilaminopiridina (1 mg) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a 55ºC y se le añadió una cantidad más de dimetilaminopiridina (\sim2 mg). Después de agitar durante 2 horas, la reacción se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y sulfato ácido sódico acuoso (1 N). Después de separar las fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice de grado ultrarrápido eluyendo con 3:2 de acetato de etilo:hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron al vacío y se secaron a alto vacío, proporcionando (1S,2R)-1-bencil-3-[{[4-(benciloxi)fenil]sulfonil}(1-etilpropoxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (235 mg, 74%) en forma de una espuma. ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 0,94 (m, 6H), 1,62 (m, 7H), 3,05 (m, 5H), 3,74 (m, 2H), 3,98 (m, 4H), 4,18 (m, 1H), 4,88 (d, 1H), 5,08 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,70 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,34 (m, 10H), 7,80 (d, 2H). MS (ESI): 691 (M+Na).
Ejemplo 166 
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290
(1S,2R)-1-bencil-3-{(1-etilpropoxi)[(4-hidroxifenil)sulfonil]amino}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)he-xahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de (1S,2R)-1-bencil-3-[{[4-(benciloxi)fenil]sulfonil}(1-etilpropoxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]-furan-3-ilo (222 mg, 0,384 mmol) en 3:1 etanol absoluto:acetato de etilo se combinó con paladio sobre carbono (al 10% en peso, 44 mg) y se redujo en una atmósfera de gas hidrógeno durante 16 horas. La reacción se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice de grado ultrarrápido eluyendo con 3:2 de acetato de etilo:hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron al vacío. El residuo se trituró con agua, se filtró y se secó a alto vacío, proporcionando (1S,2R)-1-bencil-3-{(1-etilpropoxi)[(4-hidroxifenil)sulfonil]amino}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (103 mg, 46%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (cloroformo-D_{3}): 0,91 (m, 6H), 1,61 (m, 7H), 2,93 (m, 5H), 3,70 (m, 2H), 3,92 (m, 4H), 4,17 (m, 1H), 4,79 (d, 1H), 5,01 (m, 1H), 5,66 (d, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,94 (d, 2H), 7,26 (m, 5H), 7,72 (d, 2H). MS (ESI): 601 (M+Na).
Ejemplo 167 
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291
N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((ciclopentiloxi)[3-([(2-[metilamino]-2-oxoetilamino)carbonilamino]etilamino)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((ciclopentiloxi)[3-([(2-[metilamino]-2-oxoetilamino)carbonilamino]etilamino)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 30 mg (0,048 mmol) de una mezcla 1:1 de N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoetil)amino]fenilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-(1S,2R)-3-[(3-[(2-aminoetil)amino]fenilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo en 2 ml de THF anhidro se trató con 6,0 \mul (0,05 mmol) de isocianatoacetato de etilo. Después de agitar a TA durante 2,5 horas, la solución se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 3 ml de NH_{3} 2 M/MeOH y la solución se agitó a TA. Después de 18 horas, la solución se concentró a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 9:1 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH), produciendo 23 mg (66%) del producto deseado en forma de una espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,38-7,07 (10H), 6,88 (2H), 6,39 (1H), 6,16-5,88 (2H), 5,68 (1H), 5,09 (1H), 4,84 (1H), 4,17-2,59 (20H), 2,10-1,25 (10H). MS (ESI): 733 (M+H).
Ejemplo 168 
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292 
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N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((ciclopentiloxi)[3-(2-[metoxiamino]-2-oxoetilamino)-fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((ciclopentiloxi)[3-(2-[meto-xiamino]-2-oxoetilamino)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]fu-ran-3-ilo
Una solución de 0,100 g (0,174 mmol) de una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-aminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-aminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (véase el ejemplo 31), 44 mg (0,26 mmol) de N-metoxibromoacetamida (preparada de manera análoga a N-metoxi-N-metilbromoacetamida, ejemplo 88) y 0,045 ml (0,26 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 5 ml de DMF anhidra se calentó a 80ºC con agitación en un tubo cerrado herméticamente. El progreso de la reacción se controló por HPLC (C18, H_{2}O/MeCN/TFA al 0,1%). Con el fin de completar la reacción, se añadieron más porciones de 1,5 equivalentes de N-metoxibromoacetamida y N,N-diisopropiletilamina después de 4 horas y 3 días. Después de un tiempo total de reacción de 4 días, la solución se enfrió a TA y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 93:7 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH), produciendo 16 mg (14%) del producto deseado en forma de una espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,36-7,00 (9H), 6,85 (2H), 5,60 (1H), 5,20-4,82 (2H), 4,75(2H), 4,10-3,43 (10H), 3,21-2,45 (6H), 1,90-1,39 (10H). MS (ESI): 663 (M+H).
Ejemplo 169 
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293 
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N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((ciclopentiloxi)[3-(2-[dimetilamino]-2-oxoetilamino)fenil)sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((ciclopentiloxi)[3-(2-[dime-tilamino]-2-oxoetilamino)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]fu-ran-3-ilo
Una solución de 0,100 g (0,174 mmol) de una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-aminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-aminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (véase el ejemplo 31), 32 mg (0,19 mmol) de N,N-dimetilbromoacetamida (preparada de manera análoga a N-metoxi-N-metilbromoacetamida, ejemplo 88) y 0,033 ml (0,19 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 3 ml de DMF anhidra se calentó a 80ºC con agitación en un tubo cerrado herméticamente. El progreso de la reacción se controló por HPLC (C18, H_{2}O/MeCN/TFA al 0,1%). Con el fin de completar la reacción, se añadieron más porciones de 1,1 equivalentes de N,N-dimetilbromoacetamida y N,N-diisopropiletilamina después de 18 horas y 42 horas. Después de un tiempo total de reacción de 3 días, la solución se enfrió a TA y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y la solución se lavó con salmuera acuosa (3 x), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc), produciendo 53 mg (46%) del producto deseado en forma de una espuma amarilla. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,32-7,14 (8H), 7,10 (1H), 6,93 (1H), 6,86 (1H), 5,61 (1H), 4,96 (1H), 4,91-4,77 (2H), 3,92-3,55 (7H), 3,23-2,77 (12H), 1,86-1,38 (10H). MS (ESI): 661 (M+H).
Ejemplo 170 
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294 
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N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((ciclopentiloxi)[3-(2-[etil(metil)amino]-2-oxoetilamino)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((ciclopentiloxi)[3-(2-[etil(metil)amino]-2-oxoetilamino)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Una solución de 0,100 g (0,174 mmol) de una mezcla 1:1 de N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-aminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo y N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-aminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (véase el ejemplo 31), 34 mg (0,19 mmol) de N-etil-N-metilacetamida (preparada de manera análoga a N-metoxi-N-metilbromoacetamida, ejemplo 88) y 0,033 ml (0,19 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 3 ml de DMF anhidra se calentó a 80ºC con agitación en un tubo cerrado herméticamente. El progreso de la reacción se controló por HPLC (C18, H_{2}O/MeCN/TFA al 0,1%). Con el fin de completar la reacción, se añadieron más porciones de 1,1 equivalentes de N-etil-N-metilacetamida y N,N-diisopropiletilamina después de 18 horas y 42 horas. Después de un tiempo total de reacción de 3 días, la solución se enfrió a TA y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y la solución se lavó con salmuera acuosa (3 x), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc), produciendo 61 mg (52%) del producto deseado en forma de una espuma amarilla. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,32-7,14 (1H), 7,09 (1H), 6,91 (1H), 6,85 (1H), 5,62 (1H), 5,01-4,77 (3H), 3,95-3,53 (7H), 3,48 (1H), 3,34 (1H), 3,23-2,75 (9H), 1,88-1,41 (10H), 1,27-1,08 (3H). MS (ESI): 675 (M+H).
Ejemplo 171 
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295
N-(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)he-xahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Este material se obtuvo de manera análoga al Ejemplo 77, pero se usó cloruro de p-nitrobencenosulfonilo se usó en lugar de cloruro de meta-nitrobencenosulfonilo.
MS: 598 (M+Na), RMN (cloroformo-d): 1,2-2,0 (m), 2,75-3,2 (m), 3,6 (dd), 3,7-4,0 (m), 4,2 (s), 4,75 (m), 4,85 (m), 5,0 (m), 5,62 (d), 6,65 (d), 7,2-7,3 (m), 7,55 (d).
Ejemplo 172 
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296 
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N-(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3S,3aR,6aS)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Este material se obtuvo de manera análoga al Ejemplo 77, pero se usó cloruro de p-nitrobencenosulfonilo en lugar de cloruro de meta-nitrobencenosulfonilo y la estructura de partida fue la que se usó en el Ejemplo 39 (estereoquímica opuesta al sistema de anillos furanilfurano).
MS: 598 (M+Na), RMN (cloroformo-d): 1,2-2,0 (m), 2,75-3,2 (m), 3,6 (dd), 3,7-4,0 (m), 4,2 (s), 4,75 (m), 4,95 (m), 5,1 (m), 5,8 (d), 6,65 (d), 7,2-7,3 (m), 7,55 (d).
Ejemplo 173 
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297 
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Etapa 1
N-(1S,2R)-3-[[(3-cianofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
En un matraz secado se introdujo 1 equiv. de N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (53,6 mg, 0,127 mmol) en 2 ml de piridina secada. A esta solución se le añadieron 1,2 equiv. del cloruro de m-cianofenilsulfonilo (31 mg, 0,153 mmol). Esto se siguió de la adición de DMAP catalítico (1 mg). La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se evaporó al vacío hasta un aceite que se solubilizó en acetato de etilo y después se lavó con ácido clorhídrico 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío hasta un residuo. El material bruto se purificó sobre gel de sílice de grado ultrarrápido eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron al vacío y se secaron a alto vacío, proporcionando N-(1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(m-cianofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (31 mg, 42%). La HPLC mostró que el material era puro al 98%; Tiempo de ret. 12,1 min, tic en 50% acetato de etilo/hexanos indicó un R_{f} de 0,3 y LCMS (ES+), M+H = 586,3
(M+H).
298 
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Etapa 2
N-(1S,2R)-3-[[(3-carbamoilfenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
En un matraz se introdujo 1 equiv. de N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)[(m-cianofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (28 mg, 0,048 mmol) en 1 ml acetona. A esta solución se le añadieron: hidroperóxido de urea (4 equiv., 18 mg, 0,19 mmol), K_{2}CO_{3} (0,1 equiv., 0,7 mg) y el 1 ml de H_{2}O. La reacción se continuó a temperatura ambiente durante 5 h. El disolvente se evaporó al vacío hasta un aceite que se solubilizó en acetato de etilo y después se lavó con y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío hasta un residuo. El material bruto se purificó sobre gel de sílice de grado ultrarrápido eluyendo con acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron al vacío y se secaron a alto vacío, proporcionando N-(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)[(m-fenil-carboxamida)sulfonil]amino-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (20,2 mg). La HPLC mostró que el material era puro al 98%; Tiempo de ret. = 10,68 min, la TLC en acetato de etilo indicó un R_{f} de 0,5 y LCMS (ES+), M+H = 604,3 (M+H).
Ejemplo 173 Formulación de Comprimido
Las siguientes formulaciones A, B y C se preparan mediante granulación en húmedo de los ingredientes con una solución de povidona, seguido de adición de estearato de magnesio y compresión.
Formulación A
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299 
\newpage
Formulación B
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300
Formulación C
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301
Las siguientes formulaciones D y E se prepararon por compresión directa de los ingredientes mezclados. La lactosa de la formulación E es del tipo de compresión directa (Dairy Crest-"Zeparox").
Formulación D
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302
Formulación E
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303
Formulación F
Formulación de liberación controlada
La formulación se prepara por granulación en húmedo de los ingredientes con una solución de povidona, seguido de la adición de estearato de magnesio y compresión.
Formulación E
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304
La liberación de fármacos se lleva a cabo en un periodo de aproximadamente 6 a 8 horas y se completa después de 12 horas.
Ejemplo 174 Formulaciones de Cápsula
Formulación A
Se prepara una formulación de cápsula mezclando los ingredientes de la formulación D del Ejemplo 134 anterior y usando ésta para llenar una cápsula de gelatina dura de dos partes. La formulación B (a continuación) se prepara de una forma similar.
Formulación B
305 
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Formulación C
306
Las cápsulas de la formulación C se preparan fundiendo el Macrogel 4000 B.P., dispersando el ingrediente activo en la fusión y usando el fundido para llenar cápsula de gelatina dura de dos partes.
Formulación D
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307
La cápsula de la formulación D se prepara dispersando el ingrediente activo en la lecitina y el aceite de maní y usando la dispersión para llenar cápsulas elásticas de gelatina blanda.
Formulación E
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308
Se calentaron cuatro (4) kilogramos (kg) de Vitamina E TPGS (de Eastman Chemical Co.) a 50ºC hasta licuefacción. La Vitamina E TPGS licuada, 2,005 kg de polietilenglicol 400 (PEG400) (bajo contenido de aldehído, <10 ppm, de Union Carbide o Dow Chemical Co.) se calentaron a 50ºC, se añadieron y mezclaron hasta formar una solución homogénea. La solución resultante se calentó a 55ºC. Se disolvieron 1,5 kg del ingrediente activo en solución licuada de Vitamina E TPGS y PEG 400, se añadieron 0,395 kg de propilenglicol a temperatura ambiente y mezclaron hasta que se formó una solución homogénea. La solución se enfrió a 28-35ºC. La solución después se desgasificó. La mezcla preferiblemente se encapsuló a 28-35ºC con un peso de llenado equivalente a 150 mg del compuesto libre de volátiles, en cápsulas de gelatina blanda, de color blanco opaco, alargadas, tamaño 12, utilizando una máquina de llenado de cápsulas. Las cápsulas se secaron a una humedad de llenado constante de 3-6% agua y una dureza de cápsula de 7 a 10 newtons y se colocaron en un recipiente adecuado.
Formulación F
Cápsula de Liberación Controlada
Se prepara la siguiente formulación de cápsula de liberación controlada extruyendo los ingredientes a, b, y c utilizando una extrusora, seguido de la esferonización del material extruido y secado. Los gránulos secos se recubrieron después con una membrana controladora de liberación (d) y se usaron para llenar cápsulas de gelatina dura de dos partes.
309
Ejemplo 175 Formulación Inyectable
Formulación A
310
El ingrediente activo se disuelve en la mayor parte del agua (35º-40ºC) y el pH se ajustó entre 4,0 y 7,0 con el ácido hidroclórico o el hidróxido sódico, según el caso. Después el lote se llevó al volumen con agua y se filtró a través de un filtro microporoso estéril hacia un vial de vidrio ámbar estéril de 10 ml (tipo 1) y se selló con cierres estériles y con sobresellos.
Formulación B
311
Ejemplo 176 Formulación Intramuscular
312
El ingrediente activo se disuelve en el glicofurol. Después se añade el alcohol bencílico y se disuelve, y se añade agua hasta 3 ml. La mezcla se filtra después a través de un filtro microporoso estéril y se sella en un vial de vidrio ámbar estéril de 3 ml (tipo 1).
Ejemplo 177
313
El ingrediente activo se disuelve en una mezcla de glicerol y la mayor parte de agua purificada. Se añade una solución acuosa de benzoato sódico a la solución, seguido de la adición de la solución de sorbital y finalmente de un aromatizante. El volumen se completa con agua purificada y se mezcla bien.
Ejemplo 178 Formulación de Supositorio 
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314 
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Un quinto de la grasa Witepsol H15 se funde en un recipiente con camisa de vapor a 45ºC como máximo. El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz de 200 \mum y se añade a la base fundida mezclándolo, utilizando un Silverson equipado con un cabezal de corte, hasta lograr una dispersión homogénea. Mantener la mezcla a 45ºC, el resto de la grasa Witepsol H15 se añade a la suspensión y se agita para asegurar una mezcla homogénea. Se hace pasar toda la suspensión a través de una malla de acero inoxidable de 250 \mum y, con agitación continua, se deja enfriar a 45ºC. A una temperatura de 38ºC a 40ºC, 2,02 g de la mezcla se usan para llenar moldes de plástico adecuados de 2 ml. Los supositorios se dejan enfriar a temperatura ambiente.
Ejemplo 179 Formulación de Pesario 
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315 
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Los ingredientes anteriores se mezclan directamente para formar un pesario.
Ejemplo 180 Actividad Anti-Viral
Se midió la constante de inhibición enzimática de los compuestos de la Tabla I contra la proteasa de VIH-1 utilizando los métodos de:
Maschera, B., Darby, G., Palú, G., Wright, L. L., Tisdale, M., Myers, R., Blair, E. D. y Furfine, E. S., Human Immunodefficiency Virus: Mutations in the Viral Protease that Confer Resistance to Saquinavir Increase the Dissociation Rate Constant for the Protease-Saquinavir Complex, J. Biol. Chem., 271: 33231-33235 (1996); y
Toth, M. V. y Marshall, G. R. (1990) Int. J. Peptide Protein Res. 36, 544-550,
Ensayo de actividad antiviral en células MT4
Se midieron en paralelo la actividad antiviral contra VIH y la citotoxicidad inducida por el compuesto por medio de un procedimiento basado en yoduro de propidio en la línea celular transformada por el virus linfotrópico de células T humanas MT4. Se diluyeron en serie alícuotas de los compuestos de ensayo en medio (RPMI 1640, suero bovino fetal (FCS) al 10% y gentamicina) en placas de 96 pocillos (Costar 3598) usando un Cetus Pro/Pette. Se recogieron células MT4 en crecimiento exponencial y se centrifugaron a 1000 rpm durante 10 minutos en una centrífuga Jouan (modelo CR 4 12). Los sedimentos celulares se resuspendieron en medio nuevo (RPMI 1640, FCS al 20%, IL-2 al 20% y gentamicina) a una densidad de 5 x 10^{5} células/ml. Se infectaron alícuotas de células por la adición de VIH-1 (cepa IIIB) diluido para dar una multiplicidad de infección viral de 100 x TCID_{50}. Una alícuota de células similar se diluyó con medio para proporcionar un control infectado de manera simulada. Se dejó que tuviera lugar la infección de las células durante 1 hora a 37ºC en un incubador de cultivo tisular con atmósfera humidificada con 5% de CO_{2}. Después de 1 hora de incubación, las suspensiones de virus/células se diluyeron 6 veces con medio fresco y se añadieron 125 \mul de la suspensión celular a cada pocillo de la placa que contenía compuesto prediluido. Después, las placas se colocaron en un incubador de cultivo tisular con CO_{2} al 5% humidificado durante 5 días. Al final del periodo de incubación, se añadieron 27 \mul de Nonidet-40 al 5% a cada pocillo de la placa de incubación. Después de una mezcla minuciosa con una pipeta de múltiples puntas Costar, se transfirieron 60 \mul de la mezcla a las placas de 96 pocillos de fondo redondo con filtro. Las placas se analizaron en un instrumento de ensayo automatizado (Screen Machine, Idexx Laboratories). El ensayo utiliza un colorante de yoduro de propidio para estimar el contenido de ADN de cada
pocillo.
Referencias
1. Averett, D.R. 1989, Anti-HIV compound assessment by two novel high capacity assays. J. Virol. Methods 23: 263-276.
2. Schwartz, O., et al. 1988. A rapid and simple colorimetric test for the study of anti-HIV agents. AIDS Res. and Human Retroviruses, 4(6):441-447.
3. Daluge, S.M., et al. 1994, 5-chloro-2'3'-deoxy-3'fluorouridine (935U83), a selective anti-human immuno-deficiency virus agent with an improved metabolic and toxicological profile. Antimicro. Agents and Chemother., 38 (7):1590-1603.
Se determinó la potencia anti-viral de los compuestos de la Tabla 1 en las células MT-4 utilizando la técnica anterior. Los resultados se muestran en la Tabla 2 como valores de IC_{50} expresados en \muM.
En la Tabla 2, se ha empleado la siguiente clasificación:
"A": K_{i} de menos de 1 nM;
"B": K_{i} entre 1 y 10 nM;
"C": K_{i} entre 10 y 100 nM;
"D": K_{i} mayor de 100 nM;
"E": IC_{50} de 0,1 \muM o menos;
"F": IC_{50} entre 0,1 y 0,5 \muM;
"G": IC_{50} entre 0,5 y 1,0 \muM;
"H": IC_{50} mayor de 1,0 \muM;
La designación "NA" se utiliza cuando no se ensayó un compuesto dado.
La designación ">" se utiliza cuando una K_{i} o una IC_{50} dada para un compuesto es mayor que el intervalo proporcionado para las letras designadas.
TABLA 2
316
317
318
319
320
321
Como se ha demostrado anteriormente, todos los compuestos ensayados mostraron actividad antiviral e inhibitoria. Además, varios de estos compuestos mostraron niveles de actividad mucho mayores que aquellos de los inhibidores de proteasa VIH conocidos. Aunque se han descrito varias realizaciones de esta invención, es evidente que nuestras interpretaciones básicas podrán alterarse para proporcionar otras realizaciones que utilicen los productos, procesos y métodos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de la invención debe definirse por las reivindicaciones adjuntas y no por las realizaciones específicas que se han presentado únicamente como ejemplos.

Claims (23)

1. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
322
o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde:
A se selecciona entre H; Ht; -R^{1}-Ht; -R^{1}-alquilo C_{1}-C_{6} que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, Ht, -O-Ht, NR^{2}-CO-N (R^{2})_{2} o -CO-N(R^{2})_{2;}-R^{1}-alquenilo C_{2}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, Ht, -O-Ht, NR^{2}-CO-N(R^{2})_{2} o -CO-N(R^{2})_{2}; o R^{7};
cada R^{1} se selecciona independientemente entre -C(O)-, -S(O)_{2}, -C(O)-C-(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)_{2}, NR^{2}-S(O)_{2}-, NR^{2}-C (O)- y NR^{2}-C(O)-C(O)-;
cada Ht se selecciona independientemente entre cicloalquilo C_{3}-C_{7}; cicloalquenilo C_{5}-C_{7}; arilo C_{6}-C_{14}; o un heterociclo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, N(R^{2}), O, S y S(O)_{n}; donde el arilo o el heterociclo está opcionalmente condensado con Q; y donde cualquier miembro del Ht está opcionalmente sustituido con uno más sustituyentes seleccionados independientemente entre oxo, -OR^{2}, SR^{2}, -R^{2}, N (R^{2})(R^{2}), -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, -N (R^{2})-C(O)-R^{2}, -C(O)-R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, S(O)_{n}-Q, metilendioxi, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R_{2}), halo, -CF_{3}, -NO_{2}, Q, -OQ, -OR^{7}, -SR^{7}, -R^{7}, -N(R^{2})(R^{7}) o -N(R^{7})_{2};
cada R^{2} se selecciona independientemente entre H o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con Q o R^{10};
cuando B está presente, es -N(R^{2})-C(R^{3})_{2}-C(O)-;
cada x es independientemente 0 ó 1;
cada R^{3} se selecciona independientemente entre H, Ht, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquenilo C_{5}-C_{6}; donde cualquier miembro de R^{3}, excepto H, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre -OR^{2}, -C(O)-NH-R^{2}, -S(O)_{n}-N(R^{2})(R^{2}), Ht, -CN, -SR^{2}, -CO_{2}R^{2}, NR^{2}-C(O)-R^{2};
cada n es independientemente 1 o 2;
cuando G está presente, se selecciona entre H, R^{7} o alquilo C_{1}-C_{4} o cuando G es alquilo C_{1}-C_{4}, G y R^{7} se unen entre sí ya sea directamente o a través de un enlazador C_{1}-C_{3} para formar un anillo heterocíclico; o
cuando G no está presente (es decir, cuando x en (G)_{X} es 0), entonces el nitrógeno al que está unido G se enlaza directamente al grupo R^{7} en -OR^{7}, con el desplazamiento concomitante del grupo -ZM del R^{7};
D se selecciona entre Q; alquilo C_{1}-C_{6}, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -OR^{2}, -S-Ht, -R^{3}, -O-Q, o Q; alquenilo C_{2}-C_{4}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre -OR^{2}, -S-Ht, R^{3}, O-Q o Q; cicloalquilo C_{3}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido o fusionado con Q; o cicloalquenilo C_{5}-C_{6}, que puede estar opcionalmente sustituido o fusionado con Q;
cada Q se selecciona independientemente entre un sistema de anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 3 a 7 miembros; o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}); donde Q está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre oxo, -OR^{2}, -R^{2}, -SO_{2}R^{2}, -SO_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R^{2}, -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, halo o -CF_{3};
D' se selecciona entre -OR^{10}, -N=R^{10} o -N(R^{10})-R^{1}-R^{3};
E se selecciona entre Ht; -O-Ht; Ht-Ht; -O-R^{3}; -N(R^{2})(R^{3}); alquilo C_{1}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo compuesto por R^{4} o Ht; alquenilo C_{2}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre R^{4} o Ht; carbociclo saturado C_{3}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre R^{4} y Ht; o carbociclo insaturado C_{5}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre R^{4} o Ht;
cada R^{4} se selecciona independientemente entre -OR^{2}, -SOR^{2}, -SO_{2}R^{2}, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-NHR^{2}, C(O)-N(R^{2})_{2}, -C(O)-NR^{2}(OR^{2}), -S(O)_{2}-NHR^{2}, halo, NR^{2}-C(O)-R^{2}, -N(R^{2})_{2} o -CN;
cada R^{7} se selecciona independientemente entre hidrógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
323 
\vskip1.000000\baselineskip
donde cada M se selecciona independientemente entre H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R^{2})_{4}, alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, -R^{6}; donde de 1 a 4 radicales -CH_{2} de los grupos alquilo o alquenilo, distintos al -CH_{2} que está unido a Z, están opcionalmente sustituidos con un grupo o heteroátomo seleccionado entre O, S, S(O), S(O_{2}) o N(R^{2}); donde cualquier hidrógeno en el alquilo, alquenilo o R^{6} está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre oxo, -OR^{2}, R^{2}, N(R^{2})_{2}, N(R^{2})_{3}, -R^{2}-OH, -CN, CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R_{2}, -C(O)-R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}-R^{6}, N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, CF_{3}, o -NO_{2};
M' es H, alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; donde de 1 a 4 radicales -CH_{2} de los grupos alquilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos con un grupo o heteroátomo seleccionado entre O, S, S(O), S(O_{2}) o N(R^{2}); y donde cualquier hidrógeno en el alquilo, alquenilo o R^{6} está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre oxo, -OR^{2}, -R^{2}, N(R^{2})_{2}, N(R^{2})_{3}, -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, -N(R^{2})-C(O)-R_{2}, -C(O)-R^{2}, -S(O)_{n}-R^{2}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}^{-}R^{6}, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, CF_{3}, NO_{2};
Z es O, S, N(R^{2})_{2} o cuando M está ausente, H;
Y es P o S;
X es O o S; y
R^{9} es C(R_{2})_{2}, O o N(R^{2}); y donde si Y es S, Z no es S; y
R^{6} es un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5 a 6 miembros o un sistema de anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 8 a 10 miembros; donde cualquiera de los sistemas de anillos heterocíclicos contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{2}); y donde cualquiera de los sistemas de anillos opcionalmente contienen de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alquilo C_{1}-C_{4}, -O-alquilo C_{1}-C_{4} o -O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{4},
R^{10} se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{14} o Ht, donde R^{10} contiene opcionalmente hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de R^{3}, -CN, SR^{5}, -SOR^{5}, SOR_{2}R^{5}, -SR-NR^{5}-C(O)R^{6},
-NR^{5}-(SO_{2})R^{5}, -C(O)N(R^{5})_{2}, -C(S)N(R^{5})_{2}, -S(O)_{2}N(R^{5})_{2}, -C(O)R^{6}, -C(S)R^{6}, -N(R^{5})_{2}, -NR^{5}-C(O)R^{5}, -NR^{5}-C(O)OR^{5}, -NR^{5}-C(O)N(R^{5})_{2}, -NR^{5}-C(S)R^{5}, -NR^{5}-C(S)OR^{5}, -NR^{5}-C(S)N(R^{5})_{2}, -NR^{5}-C[=N(R^{5})]-N(R^{5})_{2}, -NH-C[=N-NO_{2}]-NH_{2}, -NH-C[=N-NO_{2}]-OR^{5}, -N(R^{8})_{2}-C(O)R^{6}, -OC(O)R^{5})_{2}, -OC(O)N(R^{5})_{2}, -OC(S)N(R^{5})_{2}, donde cualquiera de los grupos -CH_{2} de las cadenas de alquilo o alquenilo de R^{10} puede opcionalmente reemplazarse por O, S, SO, SO_{2}, C(O) o NR^{5};
donde cada R^{5} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8} o Ht, donde cada R^{5}, excepto el hidrógeno, está opcionalmente sustituido con -CF3, -PO_{3}R_{3}, azido o halo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde al menos un R^{7} se selecciona entre:
324
325\hskip0,2cm PO_{3}K_{2}, PO_{3}Ca, PO_{3}-espermina, PO_{3}-(espermina)_{2} o PO_{3}-(meglamina)_{2}.
3. Un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
326 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, R^{7}, D' y E son como se han definido en la reivindicación 1.
4. Un compuesto de fórmula (III):
327
en la que Ht, x, R^{3}, R^{7}, D' y E son como se han definido en la reivindicación 1.
5. Un compuesto de fórmula (IV):
328
en la que A, R^{3}, R^{7}, D' y E son como se han definido en la reivindicación 1.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, donde:
A es -C(O)Ht;
D' es -O-R^{10};
E es arilo C_{6}-C_{11} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre oxo, -OR^{2}, SR^{2}, -R^{2}, N(R^{2}) _{2}, -R^{2}-OH, -CN, -CO_{2}R^{2}, -C(O)-N(R^{2})_{2}, -S(O)_{2}-N(R^{2})_{2}, N (R^{2})-C (O)-R^{2}, -C (O)-R^{2}, -S (O)_{n}-R ^{2}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}-Q, metilendioxi, -N(R^{2})-S(O)_{2}(R^{2}), halo, -CF_{3}, -NO_{2}, Q, -OQ, -OR^{7}, -SR^{7}-R^{7}-N(R^{2}) (R^{7}) o -N(R^{7})_{2}; o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene S y que opcionalmente contiene N como heteroátomo adicional, estando el anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -CH_{3}, R^{4} o Ht.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, donde:
E es un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene un S y que opcionalmente contiene N como un heteroátomo adicional, estando el anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre -CH_{3}, R^{4} o Ht.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, donde:
R^{7} en el grupo OR^{7} es -PO(OM) _{2} o C(O)CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3} y ambos R^{7} en -N(R^{7})_{2} son H; o R^{7} en el grupo -OR^{7} en la fórmula II es C(O)CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, un -N(R^{7})_{2}; es C(O)CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3} y el otro es H; y
donde M es H, Li, Na, K o alquilo C_{1}-C_{4}.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (V):
329
en la que A, R^{7}, R^{10} y E son como se han definido en la reivindicación 1.
10. Un compuesto de fórmula (VI):
330 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R^{7} y R^{10} son como se definen en la reivindicación 1;
E es arilo C_{6}-C_{14}, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo compuesto por: nitro, oxo, alcoxi, amino, hidroxiamino; heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo compuesto por nitro, oxo, alcoxi, amino, hidroxiamino o N(CO)OCH_{3};
o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
331 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, E, R^{7} y R^{10} son como se han definido en la reivindicación 1; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
332 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, R^{1}, R^{3}, R^{7} y E son como se han definido en la reivindicación 1; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto seleccionado entre:
333
en la que R^{7} es como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un compuesto seleccionado entre:
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-[2-dimetilamino)etil]aminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(3-[2-(dimetilamino)etil]aminofenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3S,3aR,6aS)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
N-((1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)(2-[(metilsulfonil)amino]bencimidazol-5-ilsulfonil)amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
N-(1S,2R)-3-[[(3-N-metilaminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,
3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
(1S,2R)-1-bencil-3-[(ciclopentiloxi)(2-{(metoxicarbonil)amino]-1H-bencimidazol-5-ilsulfonil)amino]-2-hidroxipropilcarbamato de 1,3-dioxan-5-ilo;
N-(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[[(4-metoxifenil)sulfonil](tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)amino]propilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
N-(1S,2R)-3[[(3-aminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
N-[(1S,2R)1-bencil-3-((ciclopentiloxi)[3-(2-[metoxi(metil)amino]-2-oxoetilamino)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
N-[(1S,2R)-1-bencil-4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxi-4-(6-quinoxalinilsulfonil)butil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
N-(1S,2R)-1-bencil-3-(ciclopentiloxi)[(4-metoxifenil)sulfonil]amino-2-hidroxipropil)carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
N-[(1S,2R)-1-bencil-3-((ciclopentiloxi)[3-(2-[(metilsulfonil)amino]etilamino)fenil]sulfonilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
éster fosfato de (1S,2R)-3-[[(3-N-metilaminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
éster fosfato de N-(1S,2R)-3-[[(3-aminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
N-(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
(1S,2R)-1-bencil-3-{(1-etilpropoxi)[(4-hidroxifenil)sulfonil]amino}-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(1-etilpropoxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,
6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
N-[(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(ciclopentiloxi)amino]-1-bencil-2-(fosfonooxi)propil]carbamato de (3R,3aS,6aR) hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(ciclohexiloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,
6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,
3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
N-[(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil)(ciclopentil-oxi)amino]-1-bencil-2-(fosfonooxi)propil]carbamato de (3R,3aS,6aR)hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo;
o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto tiene un peso molecular menor o igual a aproximadamente 700 g/mol.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, donde dicho compuesto tiene un peso molecular menor o igual a aproximadamente 600 g/mol.
17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad antiviral eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
18. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, que comprende adicionalmente un agente antiviral distinto de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-13.
19. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17 ó 18, en forma de un comprimido o cápsula.
20. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para tratar una infección viral en un ser humano.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 20 donde la infección viral es una infección por VIH.
22. Uso de acuerdo con la reivindicación 20 ó 21, donde la composición se va a administrar mediante administración oral o administración por inyección.
23. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una infección viral.
ES99928769T 1998-06-19 1999-06-17 Inhibidores de aspartil proteasa de tipo sulfonamida. Expired - Lifetime ES2235492T3 (es)

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