ES2235252T3 - Inhibidores triciclicos de la farnesil proteina transferasa. - Google Patents

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A NUEVOS COMPUESTOS DE FORMULA (1.0), REPRESENTADOS MEDIANTE LAS FORMULAS (1.4) O (1.5), DONDE R 1 , R 3 Y R 4 SE SELECCIONAN, CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE, A PARTIR DE HALO. ASIMISMO, SE DESCRIBEN PROCEDIMIENTOS DE INHIBICION DE LA TRANSFERASA DE FARNESIL-PROTEINA Y DEL CRECIMIENTO DE CELULAS ANORMALES, COMO CELULAS TUMORALES.

Description

Inhibidores tricíclicos de la farnesil proteína transferasa.

La presente invención se refiere a inhibidores de la farnesil proteína transferasa.

Antecedentes de la invención

Bishop et al., J. Biol. Chem. (1995) 270, páginas 30611-30618 describe el compuesto sustituido con 8-cloro, piperidilo SCH 44342 como un inhibidor de la farnesil proteína transferasa.

1

También se describen compuestos tricíclicos útiles para la inhibición de la farnesil proteína transferasa en los documentos WO 95/10516, WO 95/10515 y WO 95/10514. Cada uno de los documentos WO 95/10516 y WO 95/10514 describe, en los ejemplos específicos, compuestos sustituidos con 3,4,8-trihalo. En las fórmulas generales descritas en los documentos WO 95/10516 y WO 95/10514, los compuestos pueden contener el grupo -C(O)CH_{2}-(piperidilo N-sustituido); estando unido dicho grupo en el átomo N del anillo 11-piperidilo/piperazinilo. El sustituyente en el átomo de nitrógeno del sustituyente en N terminal puede ser alquilo, alquilo, alquilcarbonilo o -CONHR^{10}, siendo R^{10} H o alquilo.

Otros compuestos tricíclicos útiles para la inhibición de la farnesil proteína transferasa se describen en los documentos WO96/30363, WO 96/30362, WO 96/31478 y WO 96/23478, cada uno de los cuales se publicó después de la fecha de prioridad de la presente invención.

A la vista del interés actual en inhibidores de la farnesil proteína transferasa, serían una contribución bienvenida en la técnica otros compuestos útiles para la inhibición de la farnesil proteína transferasa. Dicha contribución se proporciona por esta invención.

Sumario de la invención

Esta invención proporciona compuestos útiles para la inhibición de la farnesil proteína transferasa (FPT). Los compuestos de esta invención están representados por la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

2

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que: uno de a, b, c y d representa N o NR^{9}, siendo R^{9} O^{-}, -CH_{3} o -(CH_{2})_{n}CO_{2}H, siendo n 1 a 3, y representando el resto de grupos a, b, c y d CR^{1} o CR^{2}; o

cada uno de a, b, c y d se selecciona independientemente de CR^{1} o CR^{2};

R^{2} es H y R^{1}, R^{3} y R^{4} son halo;

cada uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representa independientemente H, -CF_{3},-COR^{10}, alquilo o arilo, estando dicho alquilo o arilo opcionalmente sustituido con -OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11}, -NR^{10}COOR^{11}, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -COR^{10}, -OCOR^{10},-OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10}, OPO_{3}R^{10} o R^{5} está combinado con R^{6} representando =O o =S y/o R^{7} está combinado con R^{8} representando =O o =S;

R^{10} representa H, alquilo, arilo o aralquilo (por ejemplo, bencilo);

R^{11} representa alquilo o arilo;

X representa N, CH o C, pudiendo contener dicho C un doble enlace opcional (representado por la línea discontinua) al átomo de carbono 11;

la línea discontinua entre los átomos de carbono 5 y 6 representa un doble enlace opcional, tal que cuando está presente un doble enlace, A y B representan independientemente -R^{10}, halo, -OR^{11}, -OCO_{2}R^{11} o -OC(O)R^{10}, y cuando no está presente el doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6, cada uno de A y B representa independientemente H_{2}, -(OR^{11})_{2}; H y halo, dihalo, alquilo y H, (alquilo)_{2}, -H y -OC(O)R^{10}, H y -OR^{10}, =O, arilo y H, =NOR^{10} u -O- (CH_{2})_{p}-O-,
siendo p 2, 3 ó 4; y

W representa un grupo heteroarilo, arilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo; y en la que a no ser que se indique de otro modo, los términos "aralquilo", "arilo", "cicloalquilo", "halo", "heterocicloalquilo" y "heteroarilo" son como se definen más adelante.

Los compuestos de esta invención: (i) inhiben de forma potente la farnesil proteína transferasa, aunque no la geranilgeranil proteína transferasa I in vitro; (ii) bloquean el cambio fenotípico inducido por una forma de Ras transformante que es un aceptor de farnesilo pero no por una forma de Ras transformante genéticamente modificado para ser un aceptor de geranilgeranilo; (iii) bloquean el procesado intracelular de Ras que es un aceptor de farnesilo pero no de Ras genéticamente modificado para ser un aceptor de geranilgeranilo; y (iv) bloquean el crecimiento celular anómalo en cultivos inducido por Ras transformante.

Los compuestos de esta invención inhiben la farnesil proteína transferasa y la farnesilación de la proteína oncogénica Ras. Así, la invención proporciona además el uso de un compuesto de Fórmula 1.0 para la fabricación de un medicamento para inhibir la farnesil proteína transferasa (por ejemplo inhibir Ras a través de la inhibición de farnesil proteína transferasa en Ras) en mamíferos, en especial en seres humanos. La administración de los compuestos de esta invención a pacientes, para inhibir la farnesil proteína transferasa es útil en el tratamiento de los cánceres descritos más adelante.

Esta invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula 1.0 para la fabricación de un medicamento para inhibir o tratar el crecimiento celular anómalo, incluyendo células transformadas. Crecimiento celular anómalo se refiere a crecimiento celular independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición por contacto). Esto incluye el crecimiento anómalo de: (1) células tumorales (tumores) que expresan el oncogén Ras activado; (2) células tumorales en las que la proteína Ras se activa como resultado de una mutación oncogénica en otro gen; y (3) células benignas o malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se presente activación aberrante de Ras.

Esta invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula 1.0 para la fabricación de un medicamento para inhibir o tratar el crecimiento tumoral. En particular, esta invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula 1.0 para la fabricación de un medicamento para inhibir o tratar el crecimiento de tumores que expresan un oncogén Ras activado. Ejemplos de tumores que se pueden inhibir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma de pulmón), cánceres pancreáticos (por ejemplo, carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), cánceres de colon (por ejemplo, carcinoma colorrectal y adenoma de colon), leucemias mieloides (por ejemplo leucemia mielógena aguda (AML), cáncer folicular tiroideo, síndrome mielodisplásico (MDS), carcinoma de vejiga, carcinoma de epidermis, cáncer de mama y cáncer de próstata.

Se cree que esta invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula 1.0 para la fabricación de un medicamento para inhibir o tratar enfermedades proliferativas, tanto benignas como malignas, en las que las proteínas Ras son activadas de forma aberrante como resultado de una mutación oncogénica en otros genes, es decir, el gen Ras por si mismo no es activado por mutación a una forma oncogénica. Por ejemplo, el trastorno proliferativo benigno neurofibromatosis o tumores en los que Ras es activado debido a la mutación o sobreexpresión de oncogenes con actividad tirosina quinasa (por ejemplo, neu, src, abl, lek, y fyn), se pueden inhibir o tratar por los compuestos tricíclicos descritos en la presente memoria.

Los compuestos tricíclicos útiles en los procedimientos de esta invención inhiben o tratan el crecimiento anómalo de células. Sin pretender vincularse a ninguna teoría, se cree que estos compuestos pueden funcionar mediante la inhibición de la función de la proteína G, tal como ras p21, bloqueando la isoprenilación de la proteína G, haciéndolos útiles de este modo en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como crecimiento tumoral y cáncer. Sin pretender vincularse a ninguna teoría, se cree que estos compuestos inhiben la farnesil proteína transferasa ras y, de este modo, presentan una actividad antiproliferativa contra células transformadas por Ras.

Descripción detallada de la invención

Tal y como se usa en la presente memoria, los siguientes términos se usan tal y como se definen más adelante, a no ser que se indique de otro modo:

MH^{+}- representa el ion molecular más hidrógeno de la molécula en el espectro de masas;

benzotriazol-1-iloxi representa

3

1-metil-tetrazol-5-iltio representa

4

acilo - representa -C(O)-alquilo, -C(O)-alquenilo, -C(O)-alquinilo, -C(O)-cicloalquilo, -C(O)-cicloalquenilo o -C(O)-cicloalquinilo;

alquenilo - representa cadenas carbonadas lineales o ramificadas que tienen al menos un doble enlace carbono - carbono y que contienen de 2 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y, lo más preferible, de 3 a 6 átomos de carbono;

alquinilo - representa cadenas carbonadas lineales o ramificadas que tienen al menos un triple enlace carbono - carbono y que contienen de 2 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono;

alquilo - (incluyendo las porciones alquilo de alcoxi, aralquilo y heteroarilalquilo)- representa cadenas carbonadas lineales o ramificadas y contiene de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente de uno a seis átomos de carbono;

aralquilo - representa un grupo arilo, como se ha definido antes, unido a un grupo alquilo, como se ha definido antes, preferiblemente, el grupo alquilo es -CH_{2}-, (por ejemplo, bencilo);

arilo (incluyendo la porción arilo de aralquilo, ariloxi y arilalquiloxi) -representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 15 átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático (por ejemplo, arilo es un anillo fenilo) estando todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del grupo carbocíclico destinados a ser posibles puntos de unión, estando dicho grupo carbocíclico opcionalmente sustituido (por ejemplo, 1 a 3) con uno o más de halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, CF_{3}, amino, alquilamino, dialquilamino, -COOR^{10} o -NO_{2};

aroilo - representa C(O)-arilo, en el que arilo es como se ha definido antes;

-CH_{2}-imidazolilo - representa un grupo imidazolilo unido por cualquier carbono sustituible del anillo imidazol a -CH_{2}-, es decir:

5

tal como -CH_{2}-(2-, 4- ó 5-)imidazolilo, por ejemplo

6

cicloalquilo - representa anillos carbocíclicos saturados lineales o ramificados de 3 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono;

cicloalquenilo - representa un anillo carbocíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono - carbono en el anillo;

cicloalquinilo - representa un anillo carbocíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 8 a 15 átomos de carbono, y al menos un triple enlace carbono - carbono en dicho anillo

halo - representa fluoro, cloro, bromo y yodo;

heteroarilo - representa grupos cíclicos, opcionalmente sustituidos con R^{3} y R^{4}, que tienen al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N, interrumpiendo dicho heteroátomo una estructura de anillo carbocíclico y teniendo un número suficiente de electrones \pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático, conteniendo preferiblemente los grupos aromáticos heterocíclicos de 2 a 14 átomos de carbono; los ejemplos incluyen: (1) tienilo (por ejemplo, 2- ó 3-tienilo); (2) imidazolilo (por ejemplo, (2-, 4- ó 5-) imidazolilo); (3) triazolilo (por ejemplo, 3- ó 5-[1,2,4-triazolilo], 3-amino-1,2,4-triazolilo); (4) tetrazolilo; (5) tetrazolilo sustituido, tal como

7

en la que R^{12} representa: (a) arilo (por ejemplo, fenilo), (b) aralquilo (por ejemplo, bencilo, (c) heteroarilalquilo (heteroaralquilo), (d) alquilo (por ejemplo, metilo) o (e) sus derivados sustituidos (por ejemplo, cuando dichos sustituyentes se seleccionan del grupo consistente en: -OR^{11}, -N(R^{10})_{2}, alquilo, arilo y heteroarilo), con la condición de que dicho sustituyente no está en un carbono de un grupo alquilo de (d) (es decir, cuando R^{12} es alquilo dicho sustituyente de (e) no está sobre el carbono \alpha de dicho grupo alquilo); (6) tiazolilo (o tiazilo) (por ejemplo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo); (7) pirimidinilo (por ejemplo, 2-, 4- ó pirimidinilo); (8) pirazinilo (por ejemplo, 2-pirazinilo); (9) piridazinilo (por ejemplo, 3- ó 4-piridazinilo); (10) triazinilo (por ejemplo, 2-, 4- ó 6-[1,3,5-triazinilo]); (11) 3- ó 5-[1,2,4-tiadiazolilo]; (12) benzoxazolilo (por ejemplo, 2-benzoxazolilo); (13) 3-pirazolilo N-sustituido, (14) oxazolilo (por ejemplo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo); (15) N-óxido de 2- ó 4-piridilo o piridilo (opcionalmente sustituido con R^{3} y R^{4}), pudiéndose representar el N-óxido de piridilo como:

8

(16) isoxazolilo; (17) benzoisoxazolilo; (18) bencimidazolilo; (19) los radicales derivados de purina (por ejemplo, 2-, 6- ó 8-); (20) los radicales derivados de adenina (6- ó 8- adeninilo), (21) isoquinolinilo (2- ó 8-); (22) quinolinilo (2- ó 4-); (23) piridopirazinilo (2-, 3-, 5- ó 7-); (24) naftiridinilo (2-, 4-, 5- ó 7-); (25) isotiazolilo; (26) furazanilo; y (27) oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 5-amino-1,2,4-oxadiazolilo y 3-amino-1,2,4-oxadiazolilo).

heteroarilalquilo - representa un grupo heteroarilo, tal como se ha definido antes, unido a un grupo alquilo, tal como se ha definido antes, preferiblemente el grupo alquilo es -CH_{2}- (por ejemplo, -CH_{2}-(4- ó 5-) imidazolilo);

heterocicloalquilo -representa un anillo carbocíclico saturado, lineal o ramificado que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 6 átomos de carbono, estando el anillo carbocíclico interrumpido por 1 a 3 grupos hetero seleccionados de -O-, -S-, - NR^{10}- (siendo R^{10} como se ha definido antes) o -NR^{32}-, seleccionándose R^{32} del grupo consistente en:

(1) heteroarilo, (2) heterocicloalquilo, (3) acilo, (4) aroilo,

(5) alcoxicarbonilo, (6) ariloxicarbonilo, (7) arilalquiloxicarbonilo, (8) sulfonilo [por ejemplo, -SO_{2}R^{14}, seleccionándose R^{14} del grupo consistente en: alquilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo] y (9) fosfonilo [por ejemplo, -P(O)(OR^{16})_{2}- siendo R^{16}, por ejemplo, alquilo (por ejemplo, etilo)],

grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen:

(1) tetrahidrofuranilo (por ejemplo, 2- ó 3-tetrahidrofuranilo),

(2) tetrahidrotienilo (por ejemplo, 2- ó 3- tetrahidrotienilo),

(3) piperidinilo (por ejemplo, 2-, 3- ó 4-piperidinilo),

(4) pirrolidinilo (por ejemplo, 2- ó 3-pirrolidinilo),

(5) piperazinilo (por ejemplo, 2- ó 3-piperazinilo),

(6) dioxanilo (por ejemplo, 2-dioxanilo),

(7) tetrahidropiranilo,

(8) piranosidilo (es decir, el radical derivado de piranósidos), por ejemplo, una piranosa (por ejemplo, glucopiranosa, manopiranosa y galactopiranosa) estando uno o más grupo -OH acilados para producir un grupo

--- O ---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

--- R^{20}

(también representado como -OCOR^{20} o -OC(O)R^{20}) (por ejemplo, -OCOCH_{3}), incluyendo los ejemplos los glucósidos (glucosidilo)

9

en la que R^{20} es alquilo (por ejemplo, metilo);

(9) furanosidilo (es decir, el radical derivado de furanósidos, por ejemplo, ribofuranosa y desoxirribofuranosa), por ejemplo, una furanosa en la que uno o más grupos -OH están acilados para producir un grupo -O-(O)CR^{20} (por ejemplo, -O-(O)CCH^{3}), incluyendo los ejemplos los furanósidos

10

en la que R^{20} es como se ha definido antes;

(10) el radical el óxido de trimetileno, por ejemplo, 3-oxetanilo;

(11) el radical de azetidina;

(12) 1-azacicloheptanilo;

(13) perhidroisoquinolinilo;

(14) decahidroquinolinilo;

(15) 1,4-dioxanilo;

(16) 1,3-dioxanilo;

(17) tiazolidinilo; y

(18) guanidinas cíclicas (Y es NR^{22}) o amidinas cíclicas (Y es CH_{2}) de fórmula:

11

en la que n es 1 ó 2; Y es

---

\uelm{N}{\uelm{\para}{R ^{24} }}

---

\hskip0.5cm

y

R^{24} se selecciona del grupo consistente en: H, alquilo, arilo y aralquilo, incluyendo los ejemplos de las guanidinas cíclicas el grupo de fórmula:

12

en la que Y es -NR^{24} y R^{24} es H, y n es 1; incluyendo los ejemplos de las amidinas cíclicas compuestos en los que Y es CH_{2} y n es 1.

Los siguientes disolventes y reaccionantes se citan en la presente memoria por las abreviaturas indicadas: etanol (EtOH); metanol (MeOH); ácido acético (HOAc o AcOH); acetato de etilo (EtOAc); N,N-dimetilformamida (DMF); ácido trifluoroacético (TFA); anhídrido trifluoroacético (TFAA); 1-hidroxibenzotriazol (HOBT); hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida (DEC); hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL); y 4-metilmorfolina (NMM).

La referencia a la posición de los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se basa en la estructura de anillo numerada

13

Los expertos en la técnica también apreciarán que la estereoquímica S y R en el enlace C-11 es

14

Los compuestos de fórmula 1.0 incluyen compuestos en los que el grupo piperidinilo inferior es un grupo 4- ó 3-piperidinilo, es decir

\vskip1.000000\baselineskip

15

Los compuestos de Fórmula 1.0 también incluyen compuestos en los que R^{2} es H, y R^{1}, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente de Br o Cl.

Con preferencia, los compuestos de Fórmula 1.0 están representados por compuestos de Fórmula 1.1:

16

en la que todos los sustituyentes son como se ha definido para la Fórmula 1.0.

Con preferencia, R^{2} es H y R^{1}, R^{3} y R^{4} son halo; a es N y b, c y d son carbono; cada uno de A y B es H_{2}; el enlace opcional entre C5 y C6 no está presente; X es CH; y R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son H. Más preferiblemente, R^{1}, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente de Br o Cl. Lo más preferible, R^{1} es Br, y R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente de Cl y Br.

Más preferiblemente, los compuestos de Fórmula 1.0 están representados por los compuestos de Fórmula 1.2 y Fórmula 1.3:

17

y, lo más preferible, los compuestos de Fórmulas 1.4 y 1.5

18

en las que cada uno de R^{1}, R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente de halo, con preferencia Br o Cl; y A, B, X y W son como se han definido para la Fórmula 1.0. Más preferiblemente, cada uno de A y B es H_{2}; el enlace opcional entre C5 y C6 no está presente; y X es CH. Lo más preferible, R^{1} es Br; R^{3} y R^{4} son independientemente Br o Cl, y todavía más preferiblemente, R^{3} es Cl y R^{4} es Br; cada uno de A y B es H_{2}; el enlace opcional entre C5 y C6 no está presente; X es CH; y R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son H.

Ejemplos de grupos heteroarilo preferidos para W incluyen: (1) 1-fenil-1H-tetrazol-5-ilo; (2) piridilo (por ejemplo, 2- ó 4-piridilo); (3) tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo); (4) benzoxazolilo (por ejemplo, 2-benzoxazolilo); (5) pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo);(6) 3-amino- 1,2,4-triazolilo

19

(7) 5-amino-1,2,4-oxadiazolilo

20

(8) 3-amino- 1,2,4-oxadiazolilo

21

Ejemplos de grupos heterocicloalquilo para W incluyen normalmente:

(1) guanidinas cíclicas tales como

22

(2) amidinas cíclicas tales como

23

(3) anillos heterocicloalquilo de cinco y seis miembros; y (4) piranosidilo (de piranósidos), tales como 2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-beta-D-glucopiranosilo, es decir,

24

Grupos heterocicloalquilo preferidos incluyen 2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-beta-D-glucopiranosilo.

Ejemplos de grupos cicloalquilo para W incluyen generalmente: ciclopropano, ciclopentano y ciclohexano. Así, W incluye normalmente ciclopentano.

Ejemplos de grupos arilo para W incluyen por lo general fenilo.

Los compuestos de Fórmulas 1.2A y 1.3A:

25

se prefieren cuando X es CH o N, y R^{1}, R^{3} y R^{4} son halo.

Los compuestos preferidos de esta invención están representados por los compuestos de Fórmulas:

26

en las que R^{1}, R^{3} y R^{4} son halo y el resto de sustituyentes son como se han definido antes, siendo más preferidos los compuestos de Fórmula 1.5A.

Compuestos de Fórmula 1.0 representativos en los que W es heteroarilo incluyen:

27

28

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

29

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

30

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

31

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

32

Compuestos de Fórmula 1.0 representativos en los que W es heterocicloalquilo incluyen:

33

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

34

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

35

Los expertos en la técnica apreciarán que la Fórmula 9.3 también puede representarse como

36

en la que R^{26} representa -C(O)CH_{3}.

Compuestos de Fórmula 1.0 representativos en los que W es cicloalquilo incluyen:

37

Los compuestos de esta invención también incluyen los 1-N-óxidos-, es decir, por ejemplo, compuestos de fórmula:

38

en la que 1000 representa el resto del compuesto o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

La rotación óptica de los compuestos ((+) o (-)) se mide en metanol o etanol a 25ºC.

Esta invención incluye los compuestos anteriores en estado amorfo o en estado cristalino.

Las líneas representadas en los sistemas de anillo indican que el enlace indicado puede estar unido a cualquiera de los átomos de carbono de anillo sustituibles.

Pueden existir determinados compuestos de la presente invención en formas isoméricas (por ejemplo, enantiómeros o diastereoisómeros) incluyendo los atropoisómeros (es decir, compuestos en los que el anillo de 7 miembros está en una conformación fija tal que el átomo de carbono en 11 está situado por encima o por debajo del plano de los anillos de benceno condensados debido a la presencia de un sustituyente bromo en 10). La invención contempla todos los citados isómeros tanto en forma pura como mezclados, incluyendo las mezclas racémicas. También se incluyen las formas enol.

Ciertos compuestos tricíclicos serán de naturaleza ácida, por ejemplo, los compuestos que posean un grupo carboxilo o hidroxilo fenólico. Estos compuestos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales sales pueden incluir sales de sodio, de potasio, de calcio, de aluminio, de oro y de plata. También se contemplan las sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables tales como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y similares.

Ciertos compuestos tricíclicos básicos forman también sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adición de ácidos. Por ejemplo, los átomos de nitrógeno de pirido pueden formar sales con ácidos fuertes, mientras que los compuestos que tienen sustituyentes básicos tales como grupos amino también forman sales con ácidos más débiles. Ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sales son ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por los técnicos. Las sales se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente de ácido deseado para producir una sal de un modo convencional. Las formas de base libre se pueden generar tratando la sal con una solución acuosa diluida de la base adecuada, tal como NaOH, carbonato potásico, amoníaco y bicarbonato sódico acuoso diluido. Las formas de base libre se diferencian en cierto modo de sus formas salinas respectivas en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por otro lado, las sales de ácidos y de bases son equivalentes a sus formas de base libre respectivas a efectos de la invención.

Se desea que todas las citadas sales de ácidos y de bases sean farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y, a efectos de la invención, se consideran todas las citadas sales de ácidos y de bases equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes.

Los compuestos de la invención se pueden preparar conforme a los procedimientos descritos en el documento WO 95/10516 publicado el 20 de abril de 1995, solicitud número de serie 08/410.187 presentada el 24 de marzo de 1995, solicitud número de serie 08/577.951 presentada el 22 de diciembre de 1995 (ahora abandonada), solicitud número de serie 08/615.760 presentada el 13 de marzo de 1996 (ahora abandonada), documento WO 97/23478 publicado el 3 de julio de 1997 que describe el objeto de las solicitudes número de serie 08/577.951 y 08/615.760, y solicitud número de serie 08/713.323 presentada el 13 de septiembre de 1996.

Los compuestos de la invención se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula:

39

en la que todos los sustituyentes son como se definen para la Fórmula 1.0, con el ácido piperidinil acético protegido apropiado (por ejemplo, ácido 1-N-t-butoxicarbonilpiperidinil acético junto con DEC/HOBT/NMM en DMF a aproximadamente 25ºC durante aproximadamente 18 horas para producir un compuesto de fórmula:

40

El compuesto de Fórmula 11.0 se hace reaccionar entonces con TFA o ácido sulfúrico al 10% en dioxano y metanol seguido por NaOH para producir el compuesto de Fórmula 12.0:

41

Por ejemplo, el compuesto de fórmula

42

se puede preparar por reacción de un compuesto de Fórmula 10.0 con ácido 1-N-t-butoxi-carbonilpiperidinil-4-acético como se ha descrito antes.

Por ejemplo, los compuestos Fórmula 13.0 incluyen:

43

\vskip1.000000\baselineskip

44

45

La preparación de estos compuestos se describe en los Ejemplos de preparación 4, 6, 7, 8, 9 y 10, respectivamente, más adelante.

Los compuestos de la invención se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula:

46

con el ácido piperidinil acético protegido apropiado (por ejemplo, ácido 1-N-t-butoxicarbonilpiperidinil acético, junto con DEC/HOBT/NMM en DMF a aproximadamente 25ºC durante aproximadamente 18 horas para producir el compuesto de fórmula:

47

El compuesto de Fórmula 11.1 se hace reaccionar seguidamente con TFA o ácido sulfúrico al 10% en dioxano y metanol, seguido por NaOH para producir el compuesto de Fórmula 13.1

48

Los compuestos amida de esta invención, representados por la Fórmula 1.7

49

se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula 13.1 con el ácido carboxílico apropiado en presencia de un agente de acoplamiento tal como DEC y HOBT en dimetilformamida.

De forma alternativa, el compuesto de Fórmula 13.1 se puede hacer reaccionar con un cloruro de ácido o anhídrido de ácido en un disolvente tal como piridina.

Los compuestos que tienen un grupo 1-N-O:

50

se pueden preparar a partir de los compuestos piridilo correspondientes:

51

mediante oxidación con ácido meta-cloroperoxibenzoico. Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, diclorometano (normalmente anhidro) o cloruro de metileno, a una temperatura adecuada, para producir los compuestos de la invención que tienen el sustituyente N-O en la posición 1 del anillo I del sistema de anillo tricíclico.

Por lo general, la solución en disolvente orgánico del reaccionante tricíclico de partida se enfría hasta aproximadamente 0ºC antes de añadir el ácido m-cloroperbenzoico. La reacción se deja calentar entonces hasta temperatura ambiente durante el período de reacción. El producto deseado se puede recuperar por medios de separación convencionales. Por ejemplo, la mezcla de reacción se puede lavar con una solución acuosa de una base adecuada, por ejemplo, bicarbonato sódico saturado o NaOH (por ejemplo, NaOH 1N), y luego secarse sobre sulfato de magnesio anhidro. La solución que contiene el producto se puede concentrar a vacío. El producto se puede purificar por medios convencionales, por ejemplo, por cromatografía usando gel de sílice (por ejemplo, cromatografía en columna ultrarrápida).

De forma alternativa, los compuestos N-O se pueden preparar a partir del intermedio:

52

mediante el procedimiento de oxidación anterior con ácido m-cloroperbenzoico y

53

en la que Q es un grupo protector, por ejemplo, BOC. Después de la oxidación se retira el grupo protector por procedimientos bien conocidos en la técnica. El intermedio N-O se hace reaccionar seguidamente para producir los compuestos de la invención.

Los compuestos de Fórmula 10.0 incluyen los compuestos de Fórmulas:

54

por ejemplo, el compuesto de fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

55

El compuesto de Fórmula 10.0A o 10.0B se prepara por procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, por procedimientos descritos en el documento WO 95/10516, en el documento U.S. 5.151.423 y los descritos más adelante. El compuesto intermedio anterior se puede preparar también por un procedimiento que comprende las siguientes etapas:

(a) hacer reaccionar una amida de fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

56

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{11a} es Br, R^{5a} es hidrógeno y R^{6a} es alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo; R^{5a} es alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo y R^{6a} es hidrógeno; R^{5a} y R^{6a} se seleccionan independientemente del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6} y arilo; o R^{5a} y R^{6a}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo que comprende 4 a 6 átomos de carbono o comprende 3 a 5 átomos de carbono y un resto heteroátomo seleccionado del grupo consistente en -O- y-NR^{9a}-, siendo R^{9a} H, alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo;

con un compuesto de fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

57

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno y halo y R^{7a} es Cl o Br, en presencia de una base fuerte para obtener un compuesto de fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

58

(b) hacer reaccionar un compuesto de la etapa (a) con

(i) POCl_{3} para obtener un compuesto ciano de fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

59

\vskip1.000000\baselineskip

(ii) DIBALH para obtener un aldehído de fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

60

(c) hacer reaccionar el compuesto ciano o el aldehído con un derivado de piperidina de fórmula

61

en la que L es un grupo lábil seleccionado del grupo consistente en Cl y Br, para obtener una cetona o un alcohol de la fórmula siguiente, respectivamente:

62

(d)(i) ciclar las cetonas con CF_{3}SO_{3}H para obtener un compuesto de Fórmula 10.0A o 10.0B en la que la línea discontinua representa un doble enlace; o

(d)(ii) ciclar el alcohol con poli(ácido fosfórico) para obtener un compuesto intermedio en el que la línea discontinua representa un enlace sencillo.

Los procedimientos para preparar los compuestos intermedios descritos en los documentos WO 95/10516, U.S. 5.151.423 y descrito más adelante emplean un intermedio de cetona tricíclica. Tales intermedios de fórmula

63

en la que R^{11b}, R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno y halo, se pueden preparar por el siguiente procedimiento que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

64

(i)

con una amina de fórmula NHR^{5a}R^{6a}, en la que R^{5a} y R^{6a} son como se definen en el procedimiento anterior; en presencia de un catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener una amida de fórmula:

65

(ii)

con un alcohol de fórmula R^{10a}OH, en la que R^{10a} es alquilo inferior C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, en presencia de un catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener el éster de fórmula

66

seguido por hacer reaccionar el éster con una amina de fórmula NHR^{5a}R^{6a} para obtener la amida;

(b) hacer reaccionar la amida con un compuesto de bencilo sustituido con yodo de fórmula

67

en la que R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4a} y R^{7a} son como se han definido antes, en presencia de una base fuerte para obtener un compuesto de fórmula

68

(c) ciclar un compuesto de la etapa (b) con un reaccionante de fórmula R^{8a}MgL, en la que R^{8a} es alquilo C_{1}-C_{8}, arilo o heteroarilo y L es Br o Cl, con la condición de que antes de la ciclación, los compuestos en los que R^{5a} o R^{6a} es hidrógeno se hagan reaccionar con un grupo protector de N adecuado.

Se pueden preparar isómeros (+) de compuestos de Fórmula 10.2

69

con alta enantioselectividad usando un procedimiento que comprende la transesterificación catalizada por enzimas. Con preferencia, se hace reaccionar un compuesto de Fórmula 10.3

70

con una enzima tal como Toyobo LIP-300 y un agente de acilación tal como isobutirato de trifluoroetilo; la (+)-amida resultante se aísla seguidamente de la amina (-)-enantiomérica por procedimientos bien conocidos en la técnica y, seguidamente se hidroliza la (+)-amida, por ejemplo, por reflujo con un ácido tal como H_{2}SO_{4}, y el compuesto resultante se reduce a continuación con DIBAL por procedimientos bien conocidos en la técnica, para obtener el (+)-isómero ópticamente enrriquecido correspondiente de Fórmula 10.2. De forma alternativa, se reduce inicialmente un compuesto racémico de Fórmula 10.3, al compuesto racémico correspondiente de Fórmula 10.2 y luego se trata con la enzima (Toyobo LIP-300) y agente de acilación como se ha descrito antes para obtener la (+)-amida, que se hidroliza para obtener el (+)-isómero ópticamente enrriquecido.

Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de Fórmula 1.0 que tienen otros sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se pueden preparar por el procedimiento enzimático anterior.

Para producir los compuestos de Fórmula 1.0, se hacen reaccionar los compuestos de Fórmula 12.0 ó 13.0 con el grupo heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo sustituido con halo correspondiente en un disolvente orgánico adecuado con una base adecuada para añadir el grupo W. Estas reacciones de condensación se llevan a cabo de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica.

Por ejemplo, los compuestos de Fórmulas 12.0 ó 13.0 se hacen reaccionar con el halo-heteroarilo apropiado (por ejemplo, Br-heteroarilo o Cl-heteroarilo) en un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo, dimetilformamida) con una base adecuada (por ejemplo, bicarbonato sódico) para producir compuestos de Fórmula 1.0 en la que W es heteroarilo.

Además, por ejemplo, los compuestos de Fórmula 12.0 ó 13.0 se hacen reaccionar con el halo-heterocicloalquilo o halocicloalquilo apropiado (por ejemplo, Br-heterocicloalquilo o Br-cicloalquilo) en un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo, dimetilformamida) con una base adecuada (por ejemplo, NaH) para producir compuestos de Fórmula 1.0 en la que W es heterocicloalquilo.

Los compuestos de Fórmula 1.0 en la que W es

71

se pueden preparar por procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede condensar un compuesto de Fórmula 12.0 ó 13.0 con una 3- ó 4-piperidona protegida (cuando R^{12} es H) o sustituida adecuadamente, es decir,

72

usando TiCl_{4} y reduciendo el intermedio con NaCNBH_{4}.

Los compuestos de Fórmula 1.0 en la que W es un heterocicloalquilo que contiene oxígeno, por ejemplo,

73

se pueden preparar por procedimientos bien conocidos en la técnica mediante la alquilación de un compuesto de Fórmula 12.0 ó 13.0 con el heterocicloalquilo sustituido con halo, por ejemplo,

74

en presencia de una base adecuada (por ejemplo, NaH) y un disolvente adecuado (por ejemplo, THF).

Además, por ejemplo, los compuestos de Fórmula 12.0 ó 13.0 se hacen reaccionar con la halo-guanidina cíclica o halo-amidina cíclica apropiada en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMF) con una base adecuada (por ejemplo, Na_{2}CO_{3}) para producir compuestos en los que W es una guanidina cíclica o una amidina cíclica. Por ejemplo, la reacción del compuesto de Fórmula 14.0 (más adelante) con

75

(preparado como se describe en "The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond," Saul Patai, Ed., Capítulo 13, páginas 597-662, John Wiley & Sons (1970) en DMF con Na_{2}CO_{3} da los compuestos de Fórmula 9.1 ó 9.2, respectivamente.

Por ejemplo, la reacción del compuesto de fórmula

76

con los grupos heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo sustituido con halo anteriormente citados proporciona un compuesto de fórmula:

77

en la que W es como se define para la Fórmula 1.0.

La preparación de los compuestos trihalo de la invención se describe en los siguientes ejemplos, junto con la preparación de compuestos dihalo que no son parte de la presente invención.

Ejemplo de preparación 1

78

Etapa A

1001

Se combinan 10 g (60,5 mmol) de 4-piridilacetato de etilo y 120 ml de CH_{2}Cl_{2} seco a -20ºC, se añaden 10,45 g (60,5 mmol) de MCPBA y se agita a -20ºC durante 1 hora y luego a 25ºC durante 67 horas. Se añaden otros 3,48 g (20,2 mmol) de MCPBA y se agita a 25ºC durante 24 horas. Se diluye con CH_{2}Cl_{2} y se lava con NaHCO_{3} saturado (acuoso) y luego con agua. Se seca sobre MgSO_{4}, se concentra a vacío hasta un residuo y se somete a cromatografía (gel de sílice, 2%-5,5% (NH_{4}OH al 10% en MeOH)/CH_{2}Cl_{2}) dando 8,12 g del compuesto producto. Espectro de masas: MH^{+} = 182,15.

Etapa B

79

Se combinan 3,5 g (19,3 mmol) del producto de la Etapa A, 17,5 ml de EtOH y 96,6 ml de NaOH al 10% (acuoso) y se calienta la mezcla a 67ºC durante 2 horas. Se añade HCl 2 N (acuoso) para ajustar a pH = 2,37 y se concentra a vacío hasta un residuo. Se añaden 200 ml de EtOH seco, se filtra a través de Celite® y se lava la torta del filtro con EtOH seco (2X50 ml). Se concentran los filtrados reunidos a vacío dando 2,43 g del compuesto del epígrafe.

Ejemplo de preparación 2

80

El compuesto del epígrafe se prepara por el procedimiento descrito en la publicación internacional PCT nº W095/
10516.

Ejemplo de preparación 3*

81

Etapa A

\vskip1.000000\baselineskip

82

Se combinan 14,95 g (39 mmol) de 8-cloro-11-(1-etoxi-carbonil-4-piperidinil)-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina y 150 ml de CH_{2}Cl_{2}, luego se añaden 13,07 g (42,9 mmol) de (nBu)_{4}NNO_{3} y se enfría la mezcla hasta 0ºC. Se añade lentamente (gota a gota) una solución de 6,09 ml (42,9 mmol) de TFAA en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} durante 1,5 horas. Se mantiene la mezcla a 0ºC durante la noche y luego se lava sucesivamente con NaHCO_{3} saturado (acuoso), agua y salmuera. Se seca la solución orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se concentra a vacío hasta un residuo y se somete el residuo a cromatografía (gel de sílice, gradiente de EtOAc/hexano) dando 4,32 g y 1,90 g de los dos compuestos producto 3A(i) y 3A(ii), respectivamente.

Espectro de masas para el compuesto 3A(i): MH^{+} = 428,2;

Espectro de masas para el compuesto 3A(ii): MH^{+} = 428,3.

Etapa B

83

Se combinan 22,0 g (51,4 mmol) del producto 3A(i) de la Etapa A, 150 ml de EtOH al 85% (acuoso), 25,85 g (0,463 mol) de polvo de hierro y 2,42 g (21,8 mmol) de CaCl_{2}, y se calienta a reflujo durante la noche. Se añaden 12,4 g (0,222 mol) de polvo de hierro y 1,2 g (10,8 mmol) de CaCl_{2} y se calienta a reflujo durante 2 horas. Se añaden otros 12,4 g (0,222 mol) de polvo de hierro y 1,2 g (10,8 mmol) de CaCl_{2} y se calienta a reflujo durante 2 horas más. Se filtra la mezcla caliente a través de Celite®, se lava el Celite® con 50 ml de EtOH caliente y se concentra el filtrado a vacío hasta un residuo. Se añaden 100 ml de EtOH anhidro, se concentra hasta un residuo y se somete el residuo a cromatografía (gel de sílice, gradiente de MeOH/CH_{2}Cl_{2}) dando 16,47 g del compuesto producto.

Etapa C

84

Se combinan 16,47 g (41,4 mmol) del producto de la Etapa B y 150 ml de HBr al 48% (acuoso) y se enfría hasta 3ºC. Se añaden lentamente (gota a gota) 18 ml de bromo, luego se añade lentamente (gota a gota) una solución de 8,55 g (0,124 mol) de NaNO_{2} en 85 ml de agua. Se agita durante 45 minutos de -3º a 0ºC, luego se ajusta a pH = 10 añadiendo NaOH al 50% (acuoso). Se extrae con EtOAc, se lavan los extractos con salmuera y se secan los extractos sobre Na_{2}SO_{4}. Se concentra hasta un residuo y se somete a cromatografía (gel de sílice, gradiente de EtOAc/hexano) dando 10,6 g y 3,28 g de los dos compuestos producto 3C(i) y 3C(ii), respectivamente.

Espectro de masas para el compuesto 3C(i): MH^{+} = 461,2;

Espectro de masas para el compuesto 3C(ii): MH^{+} = 539.

Etapa D

\vskip1.000000\baselineskip

85

Se hidroliza el producto 3C(i) de la Etapa C disolviendo en HCl concentrado y calentando hasta aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 16 horas. Se enfría la mezcla, se neutraliza con NaOH 1N (acuoso). Se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se secan los extractos sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra a vació hasta el compuesto del epígrafe.

Espectro de masas: MH^{+} = 466,9.

Etapa E

\vskip1.000000\baselineskip

86

Se disuelven 1,160 g (2,98 mmol) del compuesto del epígrafe de la Etapa D en 20 ml de DMF, se agita a temperatura ambiente y se añaden 0,3914 g (3,87 mmol) de 4-metil-morfolina, 0,7418 g (3,87 mmol) de DEC, 0,5229 g (3,87 mmol) de HOBT y 0,8795 g (3,87 mmol) de ácido 1-N-t-butoxicarbonil-piperidinil-4-acético. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 días, luego se concentra a vacío hasta un residuo y se reparte el residuo entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Se lava la fase orgánica sucesivamente con NaHCO_{3} saturado (acuoso), NaH_{2}PO_{4} al 10% (acuoso) y salmuera. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra a vacío hasta un residuo. El residuo se somete a cromatografía (gel de sílice, MeOH al 2% / CH_{2}Cl_{2} + NH_{3}) dando 1,72 g del producto. p.f. = 94,0 - 94,5ºC, Espectro de masas: MH^{+} = 616,3,

análisis elemental:	calculado - C, 60,54; H, 6,06; N, 6,83
	encontrado - C, 59,93; H, 6,62; N, 7,45.

\newpage

Etapa F

87

Se combinan 1,67 g (2,7 mmol) del producto de la Etapa E y 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se agita a 0ºC. Se añaden 20 ml de TFA, se agita la mezcla durante 2 horas, luego se basifica la mezcla con NaOH 1N (acuoso). Se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra a vacío dando 1,16 g del producto. p.f. = 140,2 - 140,8ºC, Espectro de masas: MH^{+} = 516,2.

Ejemplo de preparación 4

88

Etapa A

1002

Se combinan 25,86 g (55,9 mmol) de éster etílico del ácido 4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidin-1-carboxílico y 250 ml de H_{2}SO_{4} concentrado a -5ºC, luego se añaden 4,8 g (56,4 mmol) de NaNO_{3} y se agita durante 2 horas. Se vierte la mezcla sobre 600 g de hielo y se basifica con NH_{4}OH concentrado (acuoso). Se filtra la mezcla, se lava con 300 ml de agua, luego se extrae con 500 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se lava el extracto con 200 ml de agua, se seca sobre MgSO_{4}, luego se filtra y se concentra a vacío hasta un residuo. El residuo se somete a cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 10%/ CH_{2}Cl_{2}) dando 24,4 g (rendimiento del 86%) del producto. p.f. = 165-167ºC, Espectro de masas: MH^{+} = 506 (CI (Ionización química)),

análisis elemental:	calculado - C, 52,13; H, 4,17; N, 8,29
	encontrado - C, 52,18; H, 4,51; N, 8,16.

\newpage

Etapa B

89

Se combinan 20 g (40,5 mmol) del producto de la Etapa A y 200 ml de H_{2}SO_{4} concentrado a 20ºC, luego se enfría la mezcla hasta 0ºC. Se añaden 7,12 g (24,89 mmol) de 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoina a la mezcla y se agita durante 3 horas a 20ºC. Se enfría hasta 0ºC, se añade 1,0 g adicionales (3,5 mmol) de la dibromohidantoina y se agita a 20ºC durante 2 horas. Se vierte la mezcla en 400 g de hielo, se basifica con NH_{4}OH concentrado (acuoso) a 0ºC, y se recoge el sólido resultante por filtración. Se lava el sólido con 300 ml de agua, se suspende en 200 ml de acetona y se filtra proporcionando 19,79 g (rendimiento del 85,6%) del producto. p.f. = 236-237ºC, Espectro de masas: MH^{+} = 584 (CI),

análisis elemental:	calculado - C, 45,11; H, 3,44; N, 7,17
	encontrado - C, 44,95; H, 3,57; N, 7,16.

Etapa C

90

Se combinan 25 g (447 mmol) de virutas de hierro, 10 g (90 mmol) de CaCl_{2} y una suspensión de 20 g (34,19 mmol) del producto de la Etapa B en 700 ml de EtOH/agua 90:10 a 50ºC. Se calienta la mezcla a reflujo durante la noche, se filtra a través de Celite® y se lava la torta del filtro con 2 X 200 ml de EtOH caliente. Se combinan el filtrado y las aguas de lavado y se concentra a vacío hasta un residuo. Se extrae el residuo con 600 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lava con 300 ml de agua y se seca sobre MgSO_{4}. Se filtra y se concentra a vacío hasta un residuo, luego se somete a cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 30% /CH_{2}Cl_{2}) dando 11,4 g (rendimiento del 60%) del producto. p.f. =211-212ºC.

Espectro de masas: MH^{+} = 554(CI),

análisis elemental:	calculado - C, 47,55; H, 3,99; N, 7,56
	encontrado - C, 47,45; H, 4,31; N, 7,49.

\newpage

Etapa D

91

Se añaden lentamente (en porciones) 20 g (35,9 mmol) del producto de la Etapa C a una solución de 8 g (116 mmol) de NaNO_{2} en 120 ml de HCl concentrado (acuoso) a -10ºC. Se agita la mezcla resultante a 0ºC durante 2 horas, luego se añaden lentamente (gota a gota) 150 ml (1,44 mol) de H_{3}PO_{4} al 50% a 0ºC durante un período de 1 hora. Se agita a 0ºC durante 3 horas, se vierte seguidamente en 600 g de hielo y se basifica con NH_{4}OH concentrado (acuoso). Se extrae con 2 X 300 ml de CH_{2}Cl_{2}, se secan los extractos sobre MgSO_{4}, luego se filtra y concentra a vacío hasta un residuo. Se somete el residuo a cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 25% / hexanos) dando 13,67 g (rendimiento del 70%) del producto. p.f. = 163 - 165ºC, Espectro de masas: MH^{+} = 539 (CI),

análisis elemental:	calculado - C, 48,97; H, 4,05; N, 5,22
	encontrado - C, 48,86; H, 3,91; N, 5,18.

Etapa E

92

Se combinan 6,8 g (12,59 mmol) del producto de la Etapa D y 100 ml de HCl concentrado (acuoso) y se agita a 85ºC durante la noche. Se enfría la mezcla, se vierte en 300 g de hielo y se basifica con NH_{4}OH concentrado (acuoso). Se extrae con 2 x 300 ml de CH_{2}Cl_{2}, luego se secan los extractos sobre MgSO_{4}. Se filtra, se concentra a vacío hasta un residuo y luego se somete a cromatografía (gel de sílice, MeOH al 10%/EtOAc + NH_{4}OH al 10% (acuoso)) dando 5,4 g (rendimiento del 92%) del compuesto del epígrafe. p.f. =172 - 174ºC, Espectro de masas: MH^{+} = 467 (FAB (Bombardeo con átomos rápidos)),

análisis elemental:	calculado - C, 48,69; H, 3,65; N, 5,97
	encontrado - C, 48,83; H, 3,80; N, 5,97.

Etapa F

Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que en la Etapa C del Ejemplo de preparación 5 siguiente, se hace reaccionar el compuesto del epígrafe de la Etapa E anterior con ácido 1-N-t-butoxicarbonilpiperidinil-4-acético produciendo el compuesto

93

Etapa G

Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que en la Etapa D del Ejemplo de preparación 5 siguiente, se desprotege el compuesto del epígrafe de la Etapa F anterior dando el compuesto del epígrafe del Ejemplo de preparación 4.

Ejemplo de preparación 5*

\vskip1.000000\baselineskip

94

Etapa A

\vskip1.000000\baselineskip

95

Se hidrolizan 2,42 g de éster etílico del ácido 4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidin-1-carboxílico sustancialmente a través del mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo de preparación 3, Etapa D, dando 1,39 g (rendimiento del 69%) del producto.

\newpage

Etapa B

96

Se combina 1 g (2,48 mmol) del producto de la Etapa A y 25 ml de tolueno seco, se añaden 2,5 ml de DIBAL 1 M en tolueno y se calienta la mezcla a reflujo. Después de 0,5 horas se añaden otros 2,5 ml de DIBAL 1 M en tolueno y se calienta a reflujo durante 1 hora. (La reacción se controla por TLC usando MeOH al 50% / CH_{2}Cl_{2} + NH_{4}OH (acuoso)). Se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente, se añaden 50 ml de HCl 1N (acuoso) y se agita durante 5 minutos. Se añaden 100 ml de NaOH 1 N (acuoso), luego se extrae con EtOAc (3 X 150 ml). Se secan los extractos sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran a vacío dando 1,1 g del compuesto del epígrafe.

Etapa C

97

Se combinan 0,501 g (1,28 mmol) del compuesto del epígrafe de Etapa B y 20 ml de DMF seco, se añaden seguidamente 0,405 g (1,664 mmol) de ácido 1-N-t-butoxicarbonilpiperidinil-4-acético, 0,319 g (1,664 mmol) de DEC, 0,225 g (1,664 mmol) de HOBT y 0,168 g (1,664 mmol) de 4-metilmorfolina y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra la mezcla a vacío hasta un residuo, luego se reparte el residuo entre 150 ml de CH_{2}Cl_{2} y 150 ml de NaHCO_{3} saturado (acuoso). Se extrae la fase acuosa con otros 150 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se concentra a vacío hasta un residuo. Se somete el residuo a cromatografía (gel de sílice, 500 ml hexano, 1 l de MeOH al 1%/CH_{2}Cl_{2} +NH_{4}OH al 0,1% (acuoso), luego 1 l de MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2} + NH_{4}OH al 0,1% (acuoso)) dando 0,575 g del producto. p.f. =115º-125ºC; Espectro de masas: MH^{+} = 616.

Etapa D

98

Se combinan 0,555 g (0,9 mmol) del producto de la Etapa C y 15 ml de CH_{2}Cl_{2} y se enfría la mezcla a 0ºC. Se añaden 15 ml de TFA y se agita a 0ºC durante 2 horas. Se concentra a vacío a 40 - 50ºC hasta un residuo, luego se reparte el residuo entre 150 ml de CH_{2}Cl_{2} y 100 ml de NaHCO_{3} saturado (acuoso). Se extrae la fase acuosa con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se combinan los extractos y se secan sobre MgSO_{4}. Se concentra a vacío dando 0,47 g del producto.

p.f. = 140º -150ºC; Espectro de masas: MH^{+} = 516.

Ejemplo de preparación 6

99

[mezcla racémica así como isómeros (+) y (-)]

Etapa A

100

Se combinan 16,6 g (0,03 mol) del producto del Ejemplo de preparación 4, Etapa D, con una solución 3:1 de CH_{3}CN y agua (212,65 ml de CH_{3}CN y 70,8 ml de agua) y se agita la suspensión resultante durante la noche a temperatura ambiente. Se añaden 32,833 g (0,153 mol) de NaIO_{4} y luego 0,31 g (2,30 mmol) de RuO_{2} y se agita a temperatura ambiente dando 1,39 g (rendimiento del 69%) del producto. (La adición de RuO va acompañada de una reacción exotérmica y la temperatura pasa de 20º a 30ºC). Se agita la mezcla durante 1,3 horas. (La temperatura vuelve a 25ºC después de aproximadamente 30 minutos), luego se filtra para separar los sólidos y se lavan los sólidos con CH_{2}Cl_{2}. Se concentra el filtrado a vacío hasta un residuo y se disuelve el residuo en CH_{2}Cl_{2}. Se filtra para separar los sólidos insolubles y se lavan los sólidos con CH_{2}Cl_{2}. Se lava el filtrado con agua, se concentra hasta un volumen de aproximadamente 200 ml y se lava con blanqueante y luego con agua. Se extrae con HCl 6N (acuoso). Se enfría el extracto acuoso hasta 0ºC y se añade lentamente NaOH al 50% (acuoso) para ajustar a pH = 4 mientras se mantiene la temperatura por debajo de 30ºC. Se extrae dos veces con CH_{2}Cl_{2}, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra a vacío hasta un residuo. Se suspende el residuo en 20 ml de EtOH y se enfría hasta 0ºC. Se recogen los sólidos resultantes por filtración y se secan los sólidos a vacío dando 7,95 g del producto. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,7 (s, 1H); 7,85 (m, 6H); 7,5 (d, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,15 (m, 2H).

Etapa B

101

Se combinan 21,58 g (53,75 mmol) del producto de la Etapa A y 500 ml de una mezcla anhidra 1:1 de EtOH y tolueno, se añaden 1,43 g (37,8 mmol) de NaBH_{4} y se calienta la mezcla a reflujo durante 10 minutos. Se enfría la mezcla hasta 0ºC, se añaden 100 ml de agua, luego se ajusta hasta pH= 4-5 con HCl 1 M (acuoso) manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. Se añaden 250 ml de EtOAc y se separan las fases. Se lava la fase orgánica con salmuera (3 X 50 ml) y luego se seca sobre Na_{2}SO_{4}. Se concentra a vacío hasta un residuo (24,01 g) y se somete el residuo a cromatografía (gel de sílice, hexano al 30% /CH_{2}Cl_{2}) dando el producto. Las fracciones impuras se purificaron mediante otra cromatografía. Se obtuvieron un total de 18,57 g del producto. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 7,5 (d de d, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,1 (s, 1H); 3,5 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,2 (m, 2H).

Etapa C

102

Se combinan 18,57 g (46,02 mmol) del producto de la Etapa B y 500 ml de CHCl_{3}, luego se añaden 6,70 ml (91,2 mmol) de SOCl_{2}, y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añade una solución de 35,6 g (0,413 mol) de piperazina en 800 ml de THF durante un período de 5 minutos y se agita la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla a reflujo durante la noche, luego se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye la mezcla con 1 l de CH_{2}Cl_{2}. Se lava con agua (5 X 200 ml), y se extrae el lavado acuoso con CHCl_{3} (3 X 100 ml). Se combinan todas las soluciones orgánicas, se lavan con salmuera (3 X 200 ml) y se secan sobre MgSO_{4}. Se concentra a vacío hasta un residuo y se somete a cromatografía (gel de sílice, gradiente de MeOH al 5%, 7,5%, 10%/CH_{2}Cl_{2} + NH_{4}OH) dando 18,49 g del compuesto del epígrafe como una mezcla racémica.

Etapa D

Separación de enantiómeros

103

Se separa el compuesto del epígrafe racémico de la Etapa C mediante cromatografía quiral preparativa (Chiralpack AD, columna de 5 cm X 50 cm, caudal 100 ml/min., iPrOH al 20% /hexano + dietilamina al 0,2%) dando 9,14 g del isómero (+) y 9,30 g del isómero (-).

Datos físico-químicos para el isómero (+): p.f. = 74,5º -77,5ºC;

Espectro de masas MH^{+} = 471,9; [\alpha]_{D}^{25} = +97,4º (8,48 mg/ 2 ml, MeOH).

Datos físico-químicos para el isómero (-): p.f. = 82,9º -84,5ºC;

Espectro de masas MH^{+} = 471,8;[\alpha]_{D}^{25} = -97,4º (8,32 mg/ 2 ml, MeOH).

Etapa E

\vskip1.000000\baselineskip

104

Se combinan 3,21 g (6,80 mmol) del isómero (-) producto de la Etapa D y 150 ml de DMF anhidro. Se añaden 2,15 g (8,8 mmol) de ácido 1-N-t-butoxicarbonilpiperidinil-4-acético, 1,69 g (8,8 mmol) de DEC, 1,19 g (8,8 mmol) de HOBT y 0,97 ml (8,8 mmol) de N-metilmorfolina y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra a vacío para separar el DMF y se añaden 50 ml de NaHCO_{3} saturado (acuoso). Se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 X 250 ml), se lavan los extractos con 50 ml de salmuera y se secan sobre MgSO_{4}. Se concentra a vacío hasta un residuo y se somete a cromatografía (gel de sílice, MeOH al 2% /CH_{2}Cl_{2} + NH_{4}OH al 10%) dando 4,75 g del producto.

p.f. = 75,7º -78,5ºC; Espectro de masas: MH^{+} = 697; [\alpha]_{D}^{25} = -5,5º (6,6 mg/2 ml, MeOH).

Etapa F

\vskip1.000000\baselineskip

105

Se combinan 4,70 g (6,74 mmol) del producto de la Etapa E y 30 ml de MeOH, luego se añaden 50 ml de H_{2}SO_{4} al 10%/dioxano en alícuotas de 10 ml durante un período de 1 hora. Se vierte la mezcla en 50 ml de agua y se añaden 15 ml de NaOH al 50% (acuoso) para ajustar el pH a aproximadamente 10 – 11. Se filtra para separar los sólidos resultantes y se extrae el filtrado con CH_{2}Cl_{2} (2 x 250 ml). Se concentra la fase acuosa a vacío para separar el MeOH y se extrae de nuevo con 250 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se secan los extractos reunidos sobre MgSO_{4} y se concentran a vacío dando el producto. p.f. = 128,1º -131,5ºC; Espectro de masas: MH^{+} = 597; [\alpha]_{D}^{25} = -6,02º (9,3 mg/2 ml, MeOH).

\newpage

Ejemplo de preparación 7

106

Etapa A

107

Se combinan 15 g (38,5 mmol) de éster etílico del ácido 4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidin-1-carboxílico y 150 ml de H_{2}SO_{4} concentrado a -50ºC, luego se añaden 3,89 g (38,5 mmol) de KNO_{3} y se agita durante 4 horas. Se vierte la mezcla en 3 litros de hielo y se basifica con NaOH al 50% (acuoso). Se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se seca sobre MgSO_{4}, luego se filtra y se concentra a vacío hasta un residuo. Se recristaliza el residuo en acetona dando 6,69 g del producto. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 4,15 (c, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,5-3,1 (m, 4H); 3,0-2,8 (m, 2H); 2,6-2,2 (m, 4H); 1,25 (t, 3H).

Etapa B

108

Se combinan 6,69 g (13,1 mmol) del producto de la Etapa A y 100 ml de EtOH al 85% /agua, luego se añaden 0,66 g (5,9 mmol) de CaCl_{2} y 6,56 g (117,9 mmol) de Fe y se calienta la mezcla a reflujo durante la noche. Se filtra la mezcla de reacción caliente a través de Celite® y se aclara la torta del filtro con EtOH caliente. Se concentra el filtrado a vacío dando 7,72 g del producto. Espectro de masas: MH^{+} = 478,0

\newpage

Etapa C

109

Se combinan 7,70 g del producto de la Etapa B y 35 ml de HOAc, luego se añaden 45 ml de una solución de Br_{2} en HOAc y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añaden 300 ml de NaOH 1 N (acuoso), luego 75 ml de NaOH al 50% (acuoso) y se extrae con EtOAc. Se seca el extracto sobre MgSO_{4} y se concentra a vacío hasta un residuo. Se somete el residuo a cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 20%30% /hexano) dando 3,47 g del producto (junto con otros 1,28 g de producto parcialmente purificado). Espectro de masas: MH^{+} = 555,9.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 4,5 (s, 2H); 4,15 (m, 3H); 3,8 (s ancho, 2H); 3,4-3,1 (m, 4H); 9-2,75 (m, 1H); 2,7-2,5 (m, 2H); 2,4-2,2 (m, 2H); 1,25 (m, 3H).

Etapa D

110

Se combinan 0,557 g (5,4 mmol) de t-butilnitrito y 3 ml de DMF, y se calienta la mezcla a 60-70ºC. Se añade lentamente (gota a gota) una mezcla de 2,00 g (3,6 mmol) del producto de la Etapa C y 4 ml de DMF, luego se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente. Se añaden 0,64 ml de t-butilnitrito a 40ºC y se vuelve a calentar la mezcla hasta 60-70ºC durante 0,5 horas. Se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte en 150 ml de agua. Se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se seca el extracto sobre MgSO_{4} y se concentra a vacío hasta un residuo. El residuo se somete a cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 10%-20% /hexano) dando 0,74 g del producto. Espectro de masas: MH^{+} = 541,0.

RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,52 (s, 1H); 7,5 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 4,15 (c,2H); 3,9-3,7 (m, 2H); 3,5-3,1 (m, 4H); 3,0-2,5 (m, 2H); 2,4-2,2 (m, 2H); 2,1-1,9 (m, 2H); 1,26 (t, 3H).

Etapa E

\vskip1.000000\baselineskip

111

Se combinan 0,70 g (1,4 mmol) del producto de la Etapa D y 8 ml de HCl concentrado (acuoso) y se calienta la mezcla a reflujo durante toda la noche. Se añaden 30 ml de NaOH 1 N (acuoso), luego 5 ml de NaOH al 50% (acuoso) y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se seca sobre MgSO_{4} y se concentra a vacío dando 0,59 g del compuesto del epígrafe. Espectro de masas: M^{+} = 468,7. p.f. = 123,9º -124,2ºC.

Etapa F

112

Se hacen reaccionar 6,0 g (12,8 mmol) del compuesto del epígrafe de la Etapa E con 3,78 g (16,6 mmol) de ácido 1-N-t-butoxicarbonilpiperidinil-4-acético usando prácticamente los mismos procedimientos que se han descrito para el Ejemplo de preparación 5, Etapa C, dando 8,52 g del producto. Espectro de masas: MH^{+} = 694,0 (FAB). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,5 (d, 1H); 7,5 (d, 2H); 7,2 (d, 1H); 4,15-3,9 (m, 3H); 3,8-3,6 (m, 1H); 3,5-3,15 (m, 3H); 2,9 (d, 2H); 2,8-2,5 (m, 4H); 2,4-1,8 (m, 6H); 1,8-1,6 (d ancho, 2H); 1,4 (s, 9H); 1,25-1,0 (m,2H).

Etapa G

113

Se combinan 8,50 g del producto de la Etapa F y 60 ml de CH_{2}Cl_{2}, luego se enfría hasta 0ºC y se añaden 55 ml de TFA. Se agita la mezcla durante 3 horas a 0ºC y luego se añaden 500 ml de NaOH 1N (acuoso), seguido por 30 ml de NaOH al 50% (acuoso). Se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra a vacío dando 7,86 g del producto. Espectro de masas: M^{+} = 593,9 (FAB). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,51 (d, 1H); 7,52 (d de d, 2H); 7,20 (d, 1H); 4,1 - 3,95 (m, 2H); 3,8 - 3,65 (m, 2H); 3,5 - 3,05 (m, 5H); 3,0 - 2,5 (m, 6H); 2,45 - 1,6 (m, 6H); 1,4 - 1,1 (m, 2H).

Ejemplo de preparación 8

114

[mezcla racémica, así como los isómeros (+) y (-)]

Etapa A

115

Se prepara una solución de 8,1 g del compuesto del epígrafe a partir del Ejemplo de preparación 7, Etapa E en tolueno y se añaden 17,3 ml de una solución 1M de DIBAL en tolueno. Se calienta la mezcla a reflujo y se añaden lentamente (gota a gota) otros 21 ml de solución de DIBAL 1M / tolueno durante un período de 40 minutos. Se enfría la mezcla de reacción hasta aproximadamente 0ºC y se añaden 700 ml de HCl 1M (acuoso). Se separa y se descarta la fase orgánica. Se lava la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}, se descarta el extracto, luego se basifica la fase acuosa añadiendo NaOH al 50% (acuoso). Se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se seca el extracto sobre MgSO_{4} y se concentra a vacío dando 7,30 g del compuesto del epígrafe, que es una mezcla racémica de enantiómeros.

Etapa B

Separación de enantiómeros

116

Se separa la mezcla racémica del compuesto del epígrafe de la Etapa A por cromatografía quiral preparativa (Chiralpack AD, columna de 5 cm x 50 cm, usando iPrOH al 20%/hexano + dietilamina al 0,2%), dando el isómero (+) y el isómero (-) del compuesto del epígrafe.

Datos físico-químicos para el isómero (+): p.f. = 148,8ºC;

Espectro de masas MH^{+} = 469; [\alpha]_{D}^{25} = + 65,6º (12,93 mg/2 ml, MeOH)

Datos físico-químicos para el isómero (-): p.f. = 112ºC;

Espectro de masas MH^{+} = 469; [\alpha]_{D}^{25} = - 65,2º (3,65 mg/2 ml, MeOH)

\newpage

Etapa C

117

Se hacen reaccionar 1,33 g del isómero (+) del compuesto del epígrafe del Ejemplo de preparación 8, Etapa B, con 1,37 g de ácido 1-N-t-butoxicarbonilpiperidinil-4-acético usando prácticamente los mismos procedimientos que se describen para el Ejemplo de preparación 5, Etapa C, dando 2,78 g del producto. Espectro de masas: MH^{+} = 694,0 (FAB); [\alpha]_{D}^{25} = +34,1 (5,45 mg/2 ml, MeOH).

Etapa D

118

Se tratan 2,78 g del producto de la Etapa C sustancialmente mediante el mismo procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo de preparación 5, Etapa D, dando 1,72 g del producto. p.f. = 104,1ºC; Espectro de masas: MH^{+} = 594; [\alpha]_{D}^{25} = +53,4 (11,42 mg/2 ml, MeOH).

Ejemplo de preparación 9

119

[mezcla racémica así como los isómeros (+) y (-)]

\newpage

Etapa A

120

Se combinan 40,0 g (0,124 mol) de la cetona de partida y 200 ml de H_{2}SO_{4} y se enfría hasta 0ºC. Se añaden lentamente 13,78 g (0,136 mol) de KNO_{3} durante un período de 1,5 horas, luego se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. Se procesa la reacción sustancialmente usando el mismo procedimiento que se describe para el Ejemplo de preparación 4, Etapa A. Se somete a cromatografía (gel de sílice, EtOAC al 20%, 30%, 40%, 50% /hexano, luego EtOAC al 100%) dando 28 g del producto 9-nitro, junto con una menor cantidad del producto 7-nitro y 19 g de una mezcla de los compuestos 7-nitro y 9-nitro.

Etapa B

\vskip1.000000\baselineskip

121

Se hacen reaccionar 28 g (76,2 mmol) del producto 9-nitro de la Etapa A, 400 ml de EtOH al 85% /agua, 3,8 g (34,3 mmol) de CaCl_{2} y 38,28 g (0,685 mol) de Fe usando sustancialmente el mismo procedimiento que se describe para el Ejemplo de preparación 4, Etapa C, dando 24 g del producto.

Etapa C

\vskip1.000000\baselineskip

122

Se combinan 13 g (38,5 mmol) del producto de la Etapa B, 140 ml de HOAc y se añade lentamente una solución de 2,95 ml (57,8 mmol) de Br_{2} en 10 ml de HOAc durante un período de 20 min. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente, luego se concentra a vacío hasta un residuo. Se añaden CH_{2}Cl_{2} y agua, luego se ajusta hasta pH = 8 - 9 con NaOH al 50% (acuoso). Se lava la fase orgánica con agua, luego con salmuera y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. Se concentra a vacío dando 11,3 g del producto.

Etapa D

\vskip1.000000\baselineskip

123

Se enfrían 100 ml de HCl concentrado (acuoso) hasta 0ºC, luego se añaden 5,61 g (81,4 mmol) de NaNO_{2} y se agita durante 10 minutos. Se añaden lentamente (en porciones) 11,3 g (27,1 mmol) del producto de la Etapa C y se agita la mezcla a 0-3ºC durante 2,25 horas. Se añaden lentamente (gota a gota) 180 ml de H_{3}PO_{4} al 50% (acuoso) y se deja reposar la mezcla a 0ºC durante la noche. Se añaden lentamente (gota a gota) 150 ml de NaOH al 50% durante 30 minutos, para ajustar a pH = 9, luego se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se lava el extracto con agua, luego con salmuera y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. Se concentra a vacío hasta un residuo y se somete a cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 2%/CH_{2}Cl_{2}) dando 8,6 g del producto.

Etapa E

\vskip1.000000\baselineskip

124

\vskip1.000000\baselineskip

Se combinan 8,6 g (21,4 mmol) del producto de la Etapa D y 300 ml de MeOH y se enfría hasta 0º-2ºC. Se añaden 1,21 g (32,1 mmol) de NaBH_{4} y se agita la mezcla a aproximadamente 0ºC durante 1 hora. Se añaden otros 0,121 g (3,21 mmol) de NaBH_{4}, se agita durante 2 horas a 0ºC y luego se deja reposar durante la noche a 0ºC. Se concentra a vacío hasta un residuo y luego se reparte el residuo entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Se separa la fase orgánica y se concentra a vacío (50ºC) dando 8,2 g del producto.

Etapa F

\vskip1.000000\baselineskip

125

\vskip1.000000\baselineskip

Se combinan 8,2 g (20,3 mmol) del producto de la Etapa E y 160 ml de CH_{2}Cl_{2}, se enfría hasta 0ºC y luego se añaden lentamente (gota a gota) 14,8 ml (203 mmol) de SOCl_{2} durante un período de 30 minutos. Se calienta la mezcla hasta temperatura ambiente y se agita durante 4,5 horas, luego se concentra a vacío hasta un residuo, se añade CH_{2}Cl_{2} y se lava con NaOH 1 N (acuoso) luego con salmuera y se seca sobre NaSO_{4}. Se concentra a vacío hasta un residuo, luego se añade THF seco y 8,7 g (101 mmol) de piperazina y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra a vacío hasta un residuo, se añade CH_{2}Cl_{2} y se lava con NaOH 0,25 N (acuoso), agua y luego salmuera. Se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a vacío dando 9,46 g del producto bruto. Se somete a cromatografía (gel de sílice, MeOH al 5% /CH_{2}Cl_{2} + NH_{3}) dando 3,59 g del compuesto del epígrafe, como una mezcla racémica. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,43 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,11 (d, 1H); 5,31(s, 1H); 4,86-4,65 (m, 1H); 3,57-3,40 (m, 1H); 2,98-2,55 (m, 6H); 2,45-2,20 (m, 5H).

\newpage

Etapa G

Separación de enantiómeros

126

Se somete a cromatografía el compuesto del epígrafe racémico de la Etapa F (5,7 g) como se describe para el Ejemplo de preparación 6, Etapa D, usando iPrOH al 30% /hexano + dietilamina al 0,2% dando 2,88 g del isómero R-(+) y 2,77 g del isómero S-(-) del compuesto del epígrafe.

Datos físico-químicos para el isómero R-(+): Espectro de masas MH^{+} = 470,0; [\alpha]_{D}^{25} = +12,1º (10,9 mg/ 2ml, MeOH).

Datos físico-químicos para el isómero S-(-): Espectro de masas MH^{+} = 470,0; [\alpha]_{D}^{25} = -13,2º (11,51 mg/ 2ml, MeOH).

Etapa H

Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo de preparación 5, Etapas C y D, se obtiene el compuesto del epígrafe racémico del Ejemplo de preparación 9 a partir del compuesto racémico de la Etapa F. De igual modo, usando el isómero (-) o (+) de la Etapa G, se obtiene el isómero (-) o (+) del compuesto del epígrafe del Ejemplo de preparación 9, respectivamente.

Ejemplo de preparación 10

127

[mezcla racémica, así como isómeros (+) y (-)]

\newpage

Etapa A

128

Se combinan 13 g (33,3 mmol) del compuesto del epígrafe del Ejemplo de preparación 4, Etapa E, y 300 ml de tolueno a 20ºC, luego se añaden 32,5 ml (32,5 mmol) de una solución 1 M de DIBAL en tolueno. Se calienta la mezcla a reflujo durante 1 hora, se enfría hasta 20ºC, se añaden otros 32,5 ml de solución 1 M de DIBAL y se calienta a reflujo durante 1 hora. Se enfría la mezcla hasta 20ºC y se vierte en una mezcla de 400 g de hielo, 500 ml de EtOAc y 300 ml de NaOH al 10% (acuoso). Se extrae la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 200 ml), se secan las fases orgánicas sobre MgSO_{4}, luego se concentra a vacío hasta un residuo. Se somete a cromatografía (gel de sílice, MeOH al 12% /CH_{2}Cl_{2} + NH_{4}OH al 4%) dando 10,4 g del compuesto del epígrafe como mezcla racémica. Espectro de masas: MH^{+} = 469 (FAB). RMN de ^{1}H parcial (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,06 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).

Etapa B

Separación de enantiómeros

129

Se separa el compuesto del epígrafe racémico de la Etapa A por cromatografía quiral preparativa (Chiralpack AD, columna de 5 cm X 50 cm, usando iPrOH al 5% /hexano + dietilamina al 0,2%) dando el isómero (+) y el isómero (-) del compuesto del epígrafe.

Datos físico-químicos para el isómero (+): Espectro de masas MH^{+} = 469 (FAB); [\alpha]_{D}^{25}= +43,5º (c = 0,402, EtOH); RMN de ^{1}H parcial (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).

Datos físico-químicos para el isómero (-): Espectro de masas MH^{+} = 469 (FAB); [\alpha]_{D}^{25}= -41,8º (c = 0,328, EtOH); RMN de ^{1}H parcial (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).

Etapa C

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de preparación 9, Etapa H, se puede obtener el compuesto racémico, el isómero (+) o el isómero (-) del compuesto del epígrafe del Ejemplo de preparación 10.

\newpage

Ejemplo de preparación 11*

130

[mezcla racémica así como isómeros R-(+) y S-(-)]

El compuesto

131

se prepara de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo de preparación 40 del documento WO 95/10516 (publicado el 20 de abril de 1995), siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 193 del documento WO 95/10516.

Los isómeros (+) y (-) se pueden separar siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que en la Etapa D de Ejemplo de preparación 6.

Datos físico-químicos para el isómero R-(+): RMN de ^{13}C (CDCl_{3}): 155,8 (C); 146,4 (CH); 140,5 (CH); 140,2 (C); 136,2 (C); 135,3 (C); 133,4 (C); 132,0 (CH); 129,9 (CH); 125,6 (CH); 119,3 (C); 79,1 (CH); 52,3 (CH_{2}); 52,3 (CH); 45,6 (CH_{2}); 45,6 (CH_{2}); 30,0 (CH_{2}); 29,8 (CH_{2}). [\alpha]_{D}^{25}= +25,8º (8,46 mg/2 ml, MeOH).

Datos físico-químicos para el isómero S-(-): RMN de ^{13}C (CDCl_{3}): 155,9 (C); 146,4 (CH); 140,5 (CH); 140,2 (C); 136,2 (C); 135,3 (C); 133,3 (C); 132,0 (CH); 129,9 (CH); 125,5 (CH); 119,2 (C); 79,1 (CH); 52,5 (CH_{2}); 52,5 (CH); 45,7 (CH_{2}); 45,7 (CH_{2}); 30,0 (CH_{2}); 29,8 (CH_{2}). [\alpha]_{D}^{25} = -27,9º (8,90 mg/2 ml, MeOH).

Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo de preparación 5, Etapas C y D, se puede obtener el compuesto racémico, el isómero (+) o el isómero (-) del compuesto del epígrafe del Ejemplo de preparación 11 a partir del compuesto racémico correspondiente, el isómero (+) o el isómero (-) del compuesto

132

Ejemplo 1

133

Se agitó a temperatura ambiente durante una noche una mezcla del compuesto de Fórmula 14.0

134

(Ejemplo de preparación 8) (0,10 g, 0,17 mmol), dimetilformamida anhidra (5 ml), 5-cloro-1-fenil-1H-tetrazol (0,03 g, 0,19 mmol) y carbonato sódico anhidro (0,04 g, 0,34 mmol). La mezcla se concentró a vacío, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y concentración a vacío proporcionó un aceite amarillo (0,10 g). La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice) usando acetato de etilo al 50%-hexano, seguido por acetato de etilo al 100% proporcionó el compuesto de Fórmula 2.0 (0,06 g, 46%, p.f. 133ºC (descomposición)).

Ejemplo 2

135

Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche el compuesto de Fórmula 14.0 (Ejemplo de preparación 8) (0,15 g, 0,25 mmol), dimetilformamida anhidra (5 ml), 2-bromotiazol (0,08 g, 0,50 mmol) y carbonato sódico anhidro (0,05 g, 0,50 mmol), luego se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla se concentró a vacío, se diluyó con diclorometano y se lavó con ácido clorhídrico 1M, luego con hidróxido sódico acuoso 1N y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y concentración a vacío proporcionó una espuma pegajosa (0,13 g). La purificación por cromatografía en placa preparativa (gel de sílice) usando metanol al 2% - diclorometano proporcionó el compuesto de Fórmula 3,0 (0,07 g, 41%, p.f. 117,6ºC (descomposición)).

Ejemplo 3

136

Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche el compuesto de Fórmula 14.0 (Ejemplo de preparación 8) (0,15 g, 0,25 mmol), dimetilformamida anhidra (5 ml), 2-clorobenzoxazol (0,08 g, 0,50 mmol) y carbonato sódico anhidro (0,05 g, 0,50 mmol). La mezcla se concentró a vacío, se diluyó con diclorometano y se lavó con ácido clorhídrico 1M, luego con hidróxido sódico acuoso 1N y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y concentración a vacío proporcionaron una espuma (0,17 g). La purificación por cromatografía en placa preparativa (gel de sílice) usando metanol al 2% -diclorometano proporcionó el compuesto de Fórmula 4,0 (0,08 g, 44%, p.f. 125,6ºC).

Ejemplo 4

137

Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche y luego a reflujo durante 1 hora el compuesto de Fórmula 14.0 (Ejemplo de preparación 8) (0,15 g, 0,25 mmol), dimetilformamida anhidra (5 ml), 2-bromopiridina (0,16 g, 1,0 mmol) y carbonato sódico anhidro (0,05 g, 0,50 mmol). La mezcla se concentró a vacío, se diluyó con diclorometano y se lavó con ácido clorhídrico 1 M, luego con hidróxido sódico acuoso 1 N y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y purificación a vacío proporcionaron un aceite amarillo (0,24 g). La purificación por cromatografía en placa preparativa (gel de sílice) usando metanol al 2% -diclorometano proporcionó el compuesto de Fórmula 5.0 (0,08 g, 47%, p.f. 91,3ºC).

Ejemplo 5

138

Se agitaron a temperatura ambiente durante 48 horas el compuesto de Fórmula 14.0 (Ejemplo de preparación 8) (0,15 g, 0,25 mmol), dimetilformamida anhidra (5 ml), 2-bromopirimidina (0,16 g, 1,0 mmol) y carbonato sódico anhidro (0,05 g, 0,50 mmol). La mezcla se concentró a vacío, se diluyó con diclorometano y se lavó con ácido clorhídrico 1M, luego con hidróxido sódico acuoso 1N y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y concentración a vacío proporcionó un aceite amarillo (0,36 g). La purificación por cromatografía en placa preparativa (gel de sílice) usando metanol al 5% -diclorometano proporcionó el compuesto de Fórmula 6.0 (0,09 g, 53%, p.f. 103,3ºC).

Ejemplo 6

139

Si se siguiera este procedimiento entonces se podría obtener el compuesto de Fórmula 7.0.

Se agitaron a 115ºC durante 3 días el compuesto de Fórmula 14.0 (Ejemplo de preparación 8) (0,15 g, 0,25 mmol), dioxano anhidro (2 ml), hidrocloruro de 4-cloropiridina (0,04 g, 0,27 mmol) y carbonato sódico anhidro (0,07 g, 0,62 mmol). La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, se concentra a vacío, se diluye con diclorometano y agua y se lava con HCl 1M (acuoso). La fase orgánica se lava con NaOH 1M (acuoso), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra mediante una bomba evaporación rotatoria.

Esto proporciona el compuesto de Fórmula 7.0.

Ejemplo 7

140

Si se sigue este procedimiento se puede obtener el compuesto de Fórmula 9.0.

Se agitan conjuntamente el compuesto de Fórmula 14.0 (Ejemplo de preparación 8), dimetilformamida anhidra, bromociclopropano e hidruro sódico anhidro. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con agua, se filtra y se lavan los sólidos con agua. Los sólidos se diluyen con diclorometano, se lavan con ácido clorhídrico 1M, luego con hidróxido sódico acuoso 1N y se secan sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración, concentración a vacío y purificación por cromatografía en placa preparativa (gel de sílice) usando metanol al 5% -diclorometano e hidróxido de amonio concentrado proporcionan el compuesto de Fórmula 9.0.

Ejemplo 8*

141

\newpage

Etapa A

142

Se disolvieron en 2-propanol (65 ml) 1-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-[(4-piperidinil)acetil]piperazina (Ejemplo de preparación 11) (2,5 g) (1 equivalente) y cianocarbonimidato de difenilo (1,38 g) (1,2 equivalentes) y la solución se calentó a 80ºC a reflujo y en nitrógeno durante 24 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el producto se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice (60 x 2,5 cm) usando acetato de etilo puro como eluyente, dando el compuesto del epígrafe (2,7921 g; 87%), FABMS: m/z 661(MH^{+}).

Etapa B

\vskip1.000000\baselineskip

143

Se disuelve en metanol 4-[2-[4-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-piperazinil]-2-oxoetil]-N-ciano-1-piperidincarboximidato de fenilo (Etapa A) (1 equivalente). Se añade hidrato de hidrazina (1 equivalente) y la mezcla se agita a 25ºC durante 1 hora. La mezcla se evapora hasta sequedad y se somete a cromatografía sobre gel de sílice dando el compuesto del epígrafe de Fórmula 7.1 ((5-[4-[2-[4-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-piperazinil]-2-oxoetil]-1-piperidinil]-3-amino-1,2,4-triazol).

Ejemplo 9*

144

Se disuelve en metanol 4-[2-[4-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-piperazinil]-2-oxoetil]-N-ciano-1-piperidin-carboximidato de fenilo (Etapa A del Ejemplo 8) (1 equivalente). Se añade hidroxilamina (1 equivalente) y la mezcla se agita a 25ºC durante 1 hora. La mezcla se evapora hasta sequedad y se somete a cromatografía sobre gel de sílice dando los compuestos de las Fórmulas 7.2 ((3-[4-[2-[4-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-piperazinil]-2-oxoetilo]-1-piperidinil]-5-amino-1,2,4-oxadiazol) y 7.3 ((5-[4-[2-[4-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-piperazinil]-2-oxoetil]-1-piperidinil]-3-amino-1,2,4-oxadiazol).

Ejemplo 10

145

Se añadió carbonato sódico anhidro (0,07 g, 0,68 mmol) y tetra-acetoxibromo-alfa-D-glucosa (0,15 g, 1,1 equivalentes) al compuesto de Fórmula 14.0 (Ejemplo de preparación 8) (0,20 g, 0,34 mmol) disuelto en 1,4-dioxano (5 ml). Después de agitar a reflujo durante la noche, la mezcla se concentró a vacío, se diluyó con diclorometano, se lavó con ácido clorhídrico 1M, luego se lavó con hidróxido sódico acuoso 1N y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y concentración a vacío proporcionaron un aceite que se purificó por cromatografía en placa preparativa (gel de sílice) usando metanol al 2%-diclorometano e hidróxido de amonio concentrado, proporcionando el compuesto del epígrafe (Fórmula 9.3, (+)-4-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-[[1-[2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-beta-D-glucopiranosil]-piperidinil]acetil]piperidina) (0,05 g, 16%).

Ensayos

Se determinaron la CI_{50} de FPT (inhibición de la farnesil proteína transferasa, ensayo enzimático in vitro) y la CI_{50} de células COS (Ensayo Basado en Células) siguiendo los procedimientos de ensayo descritos en el documento WO 95/10516, publicado el 20 de abril de 1995. Las CI_{50} de GGPT (inhibición de geranilgeranil proteína transferasa, ensayo enzimático in vitro), Ensayo de Acoplamiento Celular, y la actividad antitumoral (estudios antitumorales in vivo) se pueden determinar por los procedimientos de ensayo descritos en el documento WO 95/10516. La descripción del documento WO 95/10516 se incorpora en la presente memoria como referencia.

Se pueden llevar a cabo otros ensayos siguiendo básicamente el mismo procedimiento que se ha descrito antes, pero sustituyendo por líneas de células tumorales indicadoras alternativas en lugar de las células T24-BAG. Los ensayos se pueden llevar a cabo bien usando células de carcinoma de colon humano DLD-1-BAG que expresan un gen K-ras activado o células de carcinoma de colon humano SW620-BAG que expresan un gen K-ras activado. Usando otras líneas de células tumorales conocidas en la técnica se podría demostrar la actividad de los compuestos de esta invención contra otros tipos de células cancerosas.

Ensayo en agar blando

El crecimiento independiente del anclaje es una característica de las líneas de células tumorales. Las células de tumores humanos se suspenden en medio de crecimiento que contiene agarosa al 0,3% y una concentración indicada de inhibidor de farnesil transferasa. La solución se reviste sobre medio de crecimiento solidificado con agarosa al 0,6% que contiene la misma concentración de inhibidor de farnesil transferasa como capa superior. Después de solidificarse la capa superior, se incuban placas durante 10 a 16 días a 37ºC en CO_{2} al 5% permitiendo el desarrollo de colonias. Después de la incubación, se tiñen las colonias revistiendo el agar con una solución de MTT (bromuro de 3-[4,5-dimetil-tiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio, azul de tiazolilo) (1 mg/ml en PBS). Se pueden contar las colonias y se pueden determinar las CI_{50}.

Los compuestos 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0 y 9.3 tuvieron una CI_{50} de FPT (H-ras) en el intervalo de 4,6 a 140 nM (nanomolar).

Los compuestos 4.0, 5.0 y 9.3 tuvieron una CI_{50} de FPT (K-ras) en el intervalo de 29 a 91 nM.

Los compuestos 4.0, 5.0, 6.0 y 9.3 tuvieron CI_{50} de células Cos en el intervalo de 35 a 120 nM.

Los compuestos 5.0 y 9.3 tuvieron una CI_{50} en agar blando en el intervalo de 80 a >500 nM.

Los expertos en la técnica apreciarán que cuando W es una piranosa, piranósido, furanosa o furanósido, las condiciones ácidas (por ejemplo, en el estómago) pueden dar lugar a la eliminación de este grupo W.

Por tanto, sería deseable proteger las preparaciones orales de compuestos con estos grupos W de las condiciones ácidas, por ejemplo, mediante un revestimiento entérico.

Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, granulados dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar formados por aproximadamente 5 a aproximadamente 70 por ciento de ingrediente activo. Se conocen en la técnica vehículos sólidos adecuados, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas se pueden usar como formas de dosificación sólida para la administración oral.

Para preparar supositorios, se funde en primer lugar una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y se dispersa de forma homogénea el ingrediente activo en la misma tal como por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en moldes de tamaño adecuado, se deja enfriar y solidificar de este modo.

Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo se pueden citar soluciones para inyección parenteral de agua o de agua-propilenglicol.

Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal.

Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar combinados con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas inerte comprimido.

También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes de usar, en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.

Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico del tipo matriz o depósito que son habituales en la técnica para estos fines.

Con preferencia, el compuesto se administra por vía oral.

Con preferencia, la preparación farmacéutica está en forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades adecuadas de componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para conseguir el propósito deseado.

La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustarse de aproximadamente 0,1 mg a 1000 mg, más preferiblemente, de aproximadamente 1 mg a 300 mg, según la aplicación particular.

La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y de la intensidad del estado patológico que se trata. La determinación de la dosis correcta para una situación particular está dentro de los conocimientos de los expertos en la técnica. Por lo general, se inicia el tratamiento con dosis menores que son menores que la dosis óptima del compuesto. A continuación, se aumenta la dosis en pequeños incrementos hasta que se consigue el efecto óptimo en las circunstancias particulares. Por conveniencia, si se desea, se puede dividir la dosificación diaria total y administrase en porciones durante el día.

La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y de sus sales farmacéuticamente aceptables se regulará conforme al criterio del médico encargado considerando factores tales como la edad, estado y peso del paciente, así como la intensidad de los síntomas que se están tratando. Una pauta de dosificación recomendada típica es la administración oral de 10 mg a 2000 mg/día, con preferencia de 10 a 1000 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas para bloquear el crecimiento de un tumor. Los compuestos no son tóxicos cuando se administran dentro de este intervalo de dosificación.

Los siguientes son ejemplos de formas de dosificación farmacéutica que contienen un compuesto de la invención. El alcance de la invención en su aspecto de composición farmacéutica no queda limitado por los ejemplos proporcionados.

\newpage

Ejemplos de formas de dosificación farmacéuticas

Ejemplo A

Comprimidos

146

Procedimiento de fabricación

Se mezclan los componentes números 1 y 2 en un mezclador adecuado durante 10 a 15 minutos. Se granula la mezcla con el componente número 3. Se muelen los gránulos húmedos a través de un tamiz grueso (por ejemplo, de 1/4 de pulgada, 0,63 cm) si fuera necesario. Se secan los gránulos húmedos. Se tamizan los gránulos secos si fuera necesario y se mezclan con el componente número 4 y se mezcla durante 10 a 15 minutos. Se añade el componente número 5 y se mezcla durante 1 a 3 minutos. Se comprime la mezcla hasta el tamaño apropiado y se pesa en una máquina de comprimidos adecuada.

Ejemplo B

Cápsulas

147

Procedimiento de fabricación

Se mezclan los componentes números 1, 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante 10 a 15 minutos. Se añade el componente número 4 y se mezcla durante 1 a 3 minutos. Se llena la mezcla en cápsulas de gelatina dura de dos piezas adecuadas en una máquina encapsuladora adecuada.

Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula:

148

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que: uno de a, b, c y d representa N o NR^{9}, siendo R^{9} O^{-}, -CH_{3} o -(CH_{2})_{n}CO_{2}H, siendo n 1 a 3, y representando el resto de grupos a, b, c y d CR^{1} o CR^{2}; o

cada uno de a, b, c y d se selecciona independientemente de CR^{1} o CR^{2};

R^{2} es H y R^{1}, R^{3} y R^{4} son halo;

cada uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representa independientemente H, -CF_{3},-COR^{10}, alquilo o arilo, estando dicho alquilo o arilo opcionalmente sustituido con -OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11}, -NR^{10}COOR^{11}, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -COR^{10}, -OCOR^{10},-OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10}, OPO_{3}R^{10} o R^{5} está combinado con R^{6} representando =O o =S y/o R^{7} está combinado con R^{8} representando =O o =S;

R^{10} representa H, alquilo, arilo o aralquilo;

R^{11} representa alquilo o arilo;

X representa N, CH o C, pudiendo contener dicho C un doble enlace opcional (representado por la línea discontinua) al átomo de carbono 11;

la línea discontinua entre los átomos de carbono 5 y 6 representa un doble enlace opcional, tal que cuando está presente un doble enlace, A y B representan independientemente -R^{10}, halo, -OR^{11}, -OCO_{2}R^{11} u -OC(O)R^{10}, y cuando no está presente el doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6, cada uno de A y B representa independientemente H_{2}, -(OR^{11})_{2}; H y halo, dihalo, alquilo y H, (alquilo)_{2}, -H y -OC(O)R^{10}, H y -OR^{10}, =O, arilo y H, =NOR^{10} u -O-(CH_{2})_{p}-O-,
siendo p 2, 3 ó 4; y

W representa un grupo heteroarilo, arilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo,

en la que, a no ser que se indique de otro modo:

alquilo - (incluyendo las porciones alquilo de alcoxi, aralquilo y heteroarilalquilo) - representa cadenas carbonadas lineales o ramificadas y contiene de uno a veinte átomos de carbono;

aralquilo - representa un grupo arilo, como se ha definido antes, unido a un grupo alquilo, como se ha definido antes;

arilo (incluyendo la porción arilo de aralquilo, ariloxi y arilalquiloxi) -representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 15 átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático, estando todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del grupo carbocíclico destinados a ser posibles puntos de unión, estando dicho grupo carbocíclico opcionalmente sustituido con uno o más de halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, CF_{3}, amino, alquilamino, dialquilamino, -COOR^{10} o -NO_{2};

cicloalquilo - representa anillos carbocíclicos saturados lineales o ramificados de 3 a 20 átomos de carbono

halo - representa fluoro, cloro, bromo y yodo;

"heteroarilo" representa grupos cíclicos, opcionalmente sustituidos con H, halo, -CF_{3}, -OR^{10}, -COR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11} (en la que t es 0, 1 ó 2), -SCN, -N(R^{10})_{2}, -NR^{10}R^{11}, -NO_{2}, -OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -CO_{2}R^{11}, -CN, -NHC(O)R^{10}, -NHSO_{2}R^{10}, -CONHR^{10}, -CONHCH_{2}CH_{2}OH, -NR^{10}COOR^{11}, que tienen al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N, interrumpiendo dicho heteroátomo una estructura de anillo carbocíclico y teniendo un número suficiente de electrones \pi deslocalizados para proporcionar un carácter aromático, conteniendo los grupos heterocíclicos aromáticos preferiblemente de 2 a 14 átomos de carbono;

heterocicloalquilo -representa un anillo carbocíclico saturado, lineal o ramificado que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, estando el anillo carbocíclico interrumpido por 1 a 3 grupos hetero seleccionados de -O-, -S-, - NR^{10}- (siendo R^{10} como se ha definido antes) o -NR^{32}-, seleccionándose R^{32} del grupo consistente en:

(1) heteroarilo, (2) heterocicloalquilo, (3) acilo, (4) aroilo,

(5) alcoxicarbonilo, (6) ariloxicarbonilo, (7) arilalquiloxicarbonilo, (8) sulfonilo, -SO_{2}R^{14}, seleccionándose R^{14} del grupo consistente en: alquilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo como se ha definido antes y (9) fosfonilo, -P(O)(OR^{16})_{2}- siendo R^{16} alquilo como se ha definido antes.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} es H, R^{1} se selecciona del grupo consistente en: Br y Cl; R^{3} se selecciona del grupo consistente en: Br y Cl; R^{4} se selecciona del grupo consistente en: H, Br y Cl; R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son H; A y B son cada uno H_{2}; y el enlace opcional entre C5 y C6 no está presente.

3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que W se selecciona del grupo consistente en:

(A) heteroarilo seleccionado del grupo consistente en: (1) 1-fenil-1H-tetrazol-5-ilo; (2) piridilo; (3) tiazolilo; (4) benzoxazolilo; (5) pirimidinilo;

149

(B) heterocicloalquilo seleccionado del grupo consistente en: (1) guanidinas cíclicas; (2) amidinas cíclicas; (3) anillos heterocicloalquilo de cinco y seis miembros; y (4) piranosidilo; y

(C) cicloalquilo seleccionado del grupo consistente en: ciclopropano, ciclopentano y ciclohexano.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1}, R^{3} y R^{4} se seleccionan del grupo consistente en: Cl o Br.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que X es CH.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que W se selecciona del grupo consistente en:

(A) heteroarilo seleccionado del grupo consistente en: (1) 1-fenil-1H-tetrazol-5-ilo; (2) piridilo; (3) tiazolilo; (4) benzoxazolilo; y (5) pirimidinilo; y

(B) heterocicloalquilo seleccionado del grupo consistente en:

150

2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-beta-D-glucopiranosilo.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

151

en la que cada uno de R^{1}, R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente de halo: y A, B, X y W son como se definen en la reivindicación 1.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{1} es Br; y R^{3} es Cl; y R^{4} es Br.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

152

10. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

153

154

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

155

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

156

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

157

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

158

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

159

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

160

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

161

162

11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de células tumorales.

13. Uso según la reivindicación 12, en el que las células tratadas son células de tumor de páncreas, células de cáncer de pulmón, células de tumor de leucemia mieloide, células de tumor folicular tiroideo, células de tumor mielodisplásico, células de tumor de carcinoma epidérmico, células de tumor de carcinoma de vejiga, células de tumores de colon, células de tumor de mama o células de tumor de próstata.

14. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la farnesil proteína transferasa.