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ES2234918T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados de feniletilamina. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de derivados de feniletilamina.

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Publication number
ES2234918T3
ES2234918T3 ES01986865T ES01986865T ES2234918T3 ES 2234918 T3 ES2234918 T3 ES 2234918T3 ES 01986865 T ES01986865 T ES 01986865T ES 01986865 T ES01986865 T ES 01986865T ES 2234918 T3 ES2234918 T3 ES 2234918T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
procedure
accordance
compound
hydrogen
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01986865T
Other languages
English (en)
Inventor
Niranjan Paingankar
Vilas N. Mumbaikar
Vadiraj S. Ekkundi
Hans-Peter Jalett
Urs Siegrist
Paul Adriaan Van Der Schaaf
Frank Bienewald
Martin Studer
Stefan Burkhardt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF Schweiz AG
Original Assignee
Ciba Spezialitaetenchemie Holding AG
Ciba SC Holding AG
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Publication date
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Application filed by Ciba Spezialitaetenchemie Holding AG, Ciba SC Holding AG filed Critical Ciba Spezialitaetenchemie Holding AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2234918T3 publication Critical patent/ES2234918T3/es
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula o sus sales, en donde R1 es hidrógeno, hidroxilo, o alquilo no sustituido o sustituido o alcoxilo, R2 es hidrógeno o un sustituyente que puede convertirse en hidrógeno, y n es 0, 1 o 2, que comprende hidrogenar un compuesto de fórmula en donde R1, R2 y n son como se ha definido antes, en presencia de un catalizador de níquel o cobalto.

Description

Procedimiento para la preparación de derivados de feniletilamina.
El presente invento se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de feniletilamina mediante hidrogenación de fenilacetonitrilos en presencia de un catalizador de níquel o cobalto.
Los compuestos de fórmula (1) son conocidos por ser particularmente útiles como intermedios de síntesis para la preparación de sustancias activas farmacéuticas que son antidepresivos del sistema nervioso central. Una sustancia importante es Venlafaxine (véase Merck Index veinteava edición 1996, nº 10079). La preparación de este compuesto se describe en US-A-4.536.186.
De conformidad con la US-A-4.535.186, ejemplo 2, se preparan intermedios de fórmula (1) mediante hidrogenación en presencia de un catalizador de rodio. El empleo de catalizadores de rodio proporciona inconvenientes económicos y por tanto estos catalizadores deberían reciclarse, resultando en una etapa de proceso adicional y la posibilidad de variar el efecto catalítico del catalizador reciclado.
Constituye objeto del presente invento proporcionar un procedimiento para la preparación de derivados de fenetilamina con altos rendimientos que reúna las exigencias económicas.
El presente invento se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
1
o sus sales, en donde
R_{1} es hidrógeno, hidroxilo, o alquilo no sustituido o sustituido o alcoxilo,
R_{2} es hidrógeno o un sustituyente que puede convertirse en hidrógeno, y
n es 0, 1 ó 2,
que comprende hidrogenar un compuesto de fórmula
2
en donde R_{1}, R_{2} y n son como se ha definido antes, en presencia de un catalizador de níquel o cobalto.
R_{1} como alquilo puede ser un sustituyente de alquilo de cadena lineal o ramficada, de preferencia alquilo C_{1}-C_{4}, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo. Los sustituyentes citados pueden estar no sustituidos o sustituidos. Como ejemplo de estos sustituyentes se encuentra fenilo.
R_{1} como alcoxilo puede ser un sustituyente alcoxilo de cadena lineal o ramficada, de preferencia alcoxilo C_{1}-C_{4}, tal como metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, sec-butoxilo, ter-butoxilo. Se prefiere metoxilo. Los sustituyentes citados pueden estar no sustituidos o sustituidos. Un ejemplo para estos sustituyentes es fenilo.
De preferencia R_{1} es hidroxilo o alcoxilo C_{1}-C_{4}, especialmente alcoxilo C_{1}-C_{4}. Metoxilo es altamente preferido. Se prefiere que R_{1} esté enlazado al anillo de benceno en posición para.
Ejemplos para sustituyentes R_{2} que pueden convertirse en hidrógeno son sililo, bencilo, formilo o alcanoilo C_{2}-C_{6}. La conversión puede llevarse a cabo de conformidad con métodos conocidos.
De preferencia R_{2} es hidrógeno, formilo o alcanoilo C_{2}-C_{6}, especialmente hidrógeno.
Para n se prefiere el número 1.
De conformidad con una modalidad preferida del presente invento R_{1} es metoxilo, R_{2} es hidrógeno y n es 1.
De conformidad con el presente invento son bien conocidos catalizadores de níquel o cobalto y se utilizan en el campo de la hidrogenación.
Por ejemplo puede obtenerse un catalizador de níquel descomponiendo térmicamente formato de níquel u otras sales de níquel termolábiles, por ejemplo en aceite graso, o precipitando una sal de níquel sobre un vehículo inerte seguido de una reducción con hidracina o gas de hidrógeno. Puede prepararse también un catalizador de níquel mediante tratamiento del hidróxido de níquel precipitado electrolíticamente que puede prepararse pasando corriente contínua a través de una célula utilizando níquel como el ánodo y utilizando la solución diluida de una sal alcalina al ácido débil como un electrolito. El hidróxido de níquel así preparado puede reducirse, convencionalmente, tal como, en presencia de gas de hidrógeno o hidracina.
El catalizador de níquel o cobalto puede promoverse también como es convencional en este campo. Así pues, los catalizadores pueden contener, por ejemplo, metales del grupo VIB, compuestos metálicos del grupo VIB que son reducibles mediante hidrógeno al metal elemental correspondiente, o promotores de manganeso o hierro. Ejemplos específicos de los metales del grupo VIB o compuestos de metal hidrogen-reducibles incluyen cromo elemental, acetato de cromo, cloruro de cromo, óxido de cromo, molibdeno elemental, hidróxido de molibdeno, óxido de molibdeno, tungsteno elemental, cloruro de tungsteno, óxido de tungsteno, y similares, y mezclas de cualquiera de dos o mas de estos. La relación ponderal del componente del grupo VIB frente al componente de metal del catalizador de níquel o cobalto puede ser cualquier valor apropiado, pero estará generalmente en la gama de alrededor de 0,001:1 a alrededor de 0,2:1 y de preferencia en la gama de entre alrededor de 0,005:1 y alrededor de 0,1:1.
Los catalizadores pueden estar en forma soportada o sin soporte. Materiales de soporte típicos incluyen, por ejemplo, carbono, óxido de aluminio, dióxido de silicio, Cr_{2}O_{3}, dióxido de titanio, dióxido de zirconio, óxido de zinc, óxido de calcio, óxido de magnesio, sulfato de bario, carbonato cálcico o fosfato de aluminio. El catalizador de níquel o cobalto puede estar unido sobre el sustrato en una cantidad de, por ejemplo, alrededor de 1,0 - 20,0% en peso.
Los catalizadores preferidos son níquel Raney y catalizadores de Raney cobalto. Estos catalizadores se forman, por ejemplo, mezclando níquel y aluminio o cobalto y aluminio y tratando a continuación las mezclas respectivas con una base apropiada, tal como hidróxido sódico para separar el aluminio, dejando así un catalizador altamente reactivo de metal de níquel o cobalto.
En todos los casos se prefieren catalizadores de níquel; se prefiere altamente catalizadores de níquel Raney.
De conformidad con una modalidad preferida del presente invento los catalizadores de níquel o cobalto se pretratran con un ácido carboxílico o una sal de un anhídrido respectivo o una sal de amonio, o un compuesto de vanadio, tungsteno o molibdeno. Pueden utilizarse por lo menos dos de estos compuestos.
Se prefieren ácidos carboxílicos, incluyendo ácidos policarboxílicos, que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, especialmente de 2 a 8 átomos de carbono. Los ácidos carboxílicos pueden estar no sustituidos o sustituidos por, por ejemplo, hidroxilo o halógeno (como flúor). Ejemplos de estos ácidos carboxílicos son ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butanoico, ácido pentanoico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético. Ejemplos para anhídridos son anhídrido acético, anhídrido propiónico y otros anhídridos de los ácidos carboxílicos antes citados. Ejemplos para sales de los ácidos carboxílicos son las sales de metal alcalino correspondientes, como sales sódicas.
Se prefieren ácidos carboxílicos que tienen de 2 a 4 átomos de carbono, especialmente 2 átomos de carbono. Estos ácidos carboxílicos pueden estar no sustituidos o sustituidos como se ha indicado antes. Esta definición debe incluir también las sales y anhídridos respectivos. Se prefiere altamente el ácido acético (así como las sales del anhídrido respectivo).
Sales amónicas son, por ejemplo, haluros de amonio, como cloruro amónico o especialmente fluoruro amónico.
Compuestos de vanadio preferidos son aquellos en donde vanadio tiene el estado de oxidación 0, 2, 3, 4 ó 5. Es también apropiado vanadio elemental. Ejemplos de estos compuestos son V_{2}O_{5}, VOCl_{3}, V_{2}O_{4}, NH_{4} VO_{3}. Se prefiere especialmente compuestos que contienen acetil acetonato (acac), siendo ejemplos de estos compuestos V(acac)_{3}, VO(acac)_{2}. Los compuestos de vanadio se utilizan en cantidades catalíticas, disueltos o dispersados.
Compuestos de tunsgeno o molibdeno preferidos son compuestos en donde el metal tiene el estado de oxidación 0, 2, 3, 4, 5 ó 6. Ejemplos son H_{2}WO_{4}, _{3}[P(W_{3}O_{10})_{4}]; H_{2}MoO_{4}, H_{3}[P(Mo_{3}O_{10})_{4}].
Para el pretratamiento de los catalizadores de níquel o cobalto se prefiere el empleo de ácidos carboxílicos o sales o anhídridos respectivos, o compuestos conteniendo acetil acetona. Altamente preferidos son ácidos carboxílicos.
Ventajosamente el pretratamiento se lleva a cabo en un medio acuoso. Como norma el medio acuoso contiene el catalizador de níquel o cobalto y el agente utilizado para el tratamiento. Usualmente el tratamiento se lleva a cabo a temperatura ambiente, si bien pueden utilizarse también temperaturas inferiores o superiores.
Las condiciones de reacción de la hidrogenación, como el tiempo, temperatura y presión, son en gran medida intercambiables, como se reconocerá por el experto.
De preferencia la hidrogenación se lleva a cabo en un disolvente orgánico, como alcohol (por ejemplo metanol o especialmente etanol). Además se prefiere que la hidrogenación se lleve a cabo en presencia de una base (ejemplos son NH_{3}, NH_{4}OH y NaOH).
Los catalizadores citados pueden estar presentes en la mezcla reaccional en una cantidad de alrededor de 0,1 a 500% en peso, de preferencia de 20 a 200% en peso, basado en la cantidad de educto utilizado.
Los eductos pueden estar presentes en la mezcla reaccional en una cantidad de alrededor de 0,1 a 80% en peso, de preferencia de 5 a 20% en peso, b asado en el peso de la mezcla reaccional.
La temperatura que ha de utilizarse para la reacción puede ser, por ejemplo, de 0 a 200ºC, prefiriéndose una temperatura entre 20 y 120ºC. Se prefiere altamente una temperatura entre 20 y 80ºC.
El tiempo de reacción puede variar, por ejemplo, entre 0,1 y 24 horas. Usualmente el tiempo de reacción se encuentra entre 0,1 y 14 horas, especialmente entre 0,1 y 4 horas.
La presión de hidrógeno es, por ejemplo, de 1 a 200 bar, especialmente de 1 a 100 bar. Se prefiere una presión de hidrógeno de 20 a 60 bar.
El catalizador puede reutilizarse de 1 a 100 veces, especialmente 1 a 10 veces; sorprendentemente es posible reutilizar el catalizador sin ulterior tratamiento y el catalizador reciclado no muestra disminución de la actividad o selectividad.
Después de la reacción el producto puede purificarse adicionalmente de conformidad con métodos conocidos. Por ejemplo el producto obtenido después de la reacción puede disolverse en un disolvente orgánico (como éter diisopropílico) y separarse con la adición de un ácido y filtración de la sal correspondiente. De preferencia el producto puede purificarse mediante adición de un haluro de hidrógeno (como cloruro de hidrógeno) o un ácido carboxílico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (como ácido fórmico). Se prefiere altamente la adición de ácido fórmico después que se separa el compuesto mediante filtración como el compuesto de fórmula (1a)
3
Otro objeto del presente invento son compuestos de fórmula (1a). Para estos compuestos son aplicables los significados y preferencias antes dados. Los compuestos de fórmula (1a) no requieren especial tratamiento cuando se convierten adicionalmente en compuestos de fórmula (3).
Alternativamente el producto puede utilizarse directamente, sin purificación, para reacciones ulteriores como las descritas a continuación.
Otro objeto del presente invento es un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
4
en donde
R_{1}, R_{2} y n son como se ha definido antes,
que comprende hidrogenar un compuesto de fórmula
5
en presencia de un catalizador de níquel o cobalto para dar el compuesto de fórmula
6
y convertir el compuestro de fórmula (1) en el compuesto de fórmula (3).
Con respecto a R_{1}, R_{2} y n son aplicables los significados y preferencias antes indicados.
La conversión del compuesto de fórmula (1) al compuesto de fórmula (3) puede llevarse a cabo de conformidad con procedimientos conocidos. Una conversión de esta índole y las condiciones de reacción que han de utilizarse se describen en US-A-4.535.186 (véase especialmente el ejemplo 3).
En general un método para una conversión de esta índole comprende las etapas siguientes:
7
y B) preparación de las sales clorhidrato correspondientes.
La etapa A) puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante reacción del compuesto de fórmula (1) con formaldehido, ácido fórmico en un gran exceso de agua. La etapa B) puede llevarse a cabo en forma convencional formando la sal de adición de ácido, con lo que se utiliza, de preferencia una cantidad equimolar de clorhídrico.
De conformidad con el presente invento los intermedios de fórmula (1) pueden obtenerse con altos rendimientos. El empleo de catalizadores costosos puede obviarse.
Los ejemplos que siguen ilustran el invento.
Ejemplo 1 a) Pretratamiento del catalizador
Se lava tres veces 135 g de níquel Raney cada vez con 135 ml de agua seguido de 250 ml de una solución acuosa de ácido acético (5% en volumen) y de nuevo tres veces cada vez con 1000 ml de agua.
b) Hidrogenación
Se carga una autoclave de 5 litros con 180 g de 1-[ciano(4-metoxifenil)metil]ciclohexanol, 2400 ml de metanol, 600 ml de amoniaco acuoso (25% en volumen) y 135 g de níquel Raney (pretratado como se ha expuesto bajo 1a) y se somete la mezcla a hidrogenación entre 27 y 30ºC y 120 psi de presión de hidrógeno durante 9 a 10 horas. Se filtra la mezcla reaccional a través de 100 g de celite y se lava el lecho catalítico con 700 ml de metanol. Se concentra el filtrado para dar 167,1 g del producto crudo en forma de un residuo oleoso. Se disuelve 1,1 g del producto crudo en 2 ml de acetato de etilo seco y se adiciona alrededor de 2 ml de HCl isopropanólico (el pH de la solución es de alrededor de 2). Se separa el disolvente en alto vacío para dar 1,14 g de clorhidrato de 1-[2-amino-1-(4-metoxifenil)etil]-ciclohexanol.
Ejemplo 2 a) Pretratamiento del catalizador
Se adicionan 50 ml de una solución acuosa de ácido acético (5% en volumen) a 5 g de níquel Raney (suspensión conteniendo 60% en peso del catalizador. Se agita la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 10 a 15 minutos. Después de separación se lava el catalizador cuatro veces con agua desionizada.
b) Hidrogenación
Se carga una autoclave con 1,2 g de 1-[ciano(4-metoxifenil)metil]ciclohexanol, la cantidad de níquel Raney obtenida después del pretratamiento dado antes bajo 2a), 24 ml de etanol y 8 ml de amoniaco acuoso (25% en volumen) y se somete la mezcla a hidrogenación a 60ºC y presión de 40 bar de hidrógeno durante 140 minutos. Se separa por filtración el catalizador y se lava con etanol. Se combina el filtrado y el etanol utilizado para lavar el catalizador y se concentra mediante evaporación para obtener 1,2 g del producto crudo en forma de un residuo oleoso. El producto crudo contiene 79% en peso de 1-[2-amino-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol (HPLC). El producto crudo obtenido como se ha dado antes se disuelve en diisopropil éter y se adiciona HCl con el fin de formar la sal de adición de HCl. Se separa por filtración la sal obtenida, se lava con éter diisopropílico y se seca en vacío. Se obtiene 1,23 g de cristales blancos que tienen un punto de fusión de 169ºC y conteniendo 84% en peso de clorhidrato de 1-[2-amino-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol (HPLC).
Ejemplo 3
Se repite el ejemplo 2 utilizando dos veces la cantidad de níquel Raney pretratado dado en el ejemplo 2, llevando a cabo la hidrogenación durante 70 minutos en lugar de 140 minutos y dejando sin efecto la formación de la sal de adición de HCl. Se obtiene 1,2 g del producto crudo conteniendo 86% en peso de 1-(2-amino-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol (HPLC).
Ejemplo 4
Se repite el ejemplo 2 utilizando la misma cantidad de níquel Raney pretratado dado en el ejemplo 2, llevando a cabo la hidrogenación durante 90 minutos en lugar de 140 minutos y dejando sin efecto la formación de la sal de adición de HCl. Se obtiene 1,2 g del producto crudo conteniendo 92% en peso de 1-(2-amino-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol (HPLC).
Ejemplo 5 a) Pretratamiento del catalizador
Se adiciona una solución acuosa saturada de V(acac)_{3}[acac = acetil acetonato] en 500 ml de agua desionizada a 50 g de níquel Raney (suspensión conteniendo 60% en peso del catalizador). Se agita la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 15 a 20 minutos. Después de la separación se lava el catalizador cinco veces con 500 ml de agua desionizada.
b) Hidrogenación
Se carga una autoclave con 33 g de 1-[ciano(4-metoxifenil)metil]ciclohexanol, la cantidad de catalizador de níquel Raney obtenida después del tretratamiento dado antes bajo 5a), 320 ml de etanol y 80 ml de amoniaco acuoso (25% en volumen) y se somete la mezcla a hidrogenación a 60ºC y 40 bar de presión de hidrógeno durante 640 minutos. Se separa por filtración el catalizador y se lava con etanol. El filtrado y el etanol utilizado para lavar el catalizador se combina y concentra mediante evaporación para dar 33 g del producto crudo en forma de un residuo oleoso. El producto crudo contiene 93% en peso de 1-[2-amino-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol (HPLC).
El producto crudo puede procesarse directamente para dar la sal de adición de HCl correspondiente.
Ejemplo 6 a) Pretratamiento del catalizador
Se adicionan 50 ml de una solución acuosa de H_{3}[P(W_{3}O_{10})_{4}].xH_{2}O (0,5% en volumen a 5 g de níquel Raney (suspensión conteniendo 60% en peso del catalizador). Se agita la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 15 - 20 minutos. Después de separación el catalizador se lava cinco veces con agua desionizada.
b) Hidrogenación
Se carga una autoclave con 1,2 g de 1-[ciano(4-metoxifenil)metil]ciclohexanol, la cantidad de níquel Raney obtenida después del pretratamiento dado bajo 6a), 24 ml de etanol y 6 ml de amoníaco acuoso (25% en volumen) y se somete la mezcla a hidrogenación a 60ºC y 40 bar de presión de hidrógeno durante 300 minutos. Se separa por filtración el catalizador y se lava con etanol. Se combina el filtrado y el etanol utilizado para lavar el catalizador y se concentra mediante evaporación para dar 1,2 g del producto crudo en forma de un residuo oleoso. El producto crudo contiene 90% en peso de 1-[2-amino-1-(4-metoxifenil)-etil]ciclohexanol (HPLC).
Ejemplo 7 a) Formación de la sal de ácido 1-[2-amino-1-(metoxifenil)etil]ciclohexanol fórmico
Se suspendieron 49,8 g del 1-[2-amino-1-(metoxifenil)etil]ciclohexanol de la hidrogenación de nitrilo en 250 ml de acetato de etilo y se adicionó de una vez 12 mol de ácido fórmico (98-100%). Se calentó la mezcla hasta reflujo bajo agitación y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. Se separó por filtración el producto, se lavó con 100 ml de hexano y se secó en vacío, dando 48,1 g (82%) de sal formiato crudo.
b) Purificación de la sal formiato
Se suspendió la sal formiato cruda en 1 l de acetato de etilo, se calentó hasta reflujo durante 1 hora, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. En esta etapa el producto ya ha adquirido una pureza muy mejorada como muestra la HPLC (>98%). Se repitió el proceso de purificación una vez y se secó el producto final en vacío a 40ºC, dando 29,6 g de producto (50%) en forma de cristales blancos. La pureza se determinó mediante HPLC para ser > 98%.
Ejemplo 8 Metilación reductiva de sal de ácido 1-[2-amino-1-(metoxifenil)etil]ciclohexanol fórmico
Se mezcló 29,6 g de sal de formiato anterior con 100 mol de agua, 17 ml de ácido fórmico (98-100%) y 26 ml de formaldehido (37%) y se calentó hasta reflujo durante 20 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, acidificó con 25 ml de ácido clorhídrico 4 N hasta pH < 1 y se extrajo cinco veces con 50 ml de acetato de etilo. Se ajustó el pH de la fase acuosa hasta >12 con hidróxido sódico acuoso al 30% y se adicionaron 150 ml de tolueno. Se pasó la mezcla a través de un filtro R3, se separaron las fases y se extrajo de nuevo la fase acuosa con 50 ml de tolueno. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con 100 ml de agua. Se adicionó bajo agitación 30 ml de ácido clorhídrico 4,2 N en 1,4-dioxano durante 5 minutos y se agitó la suspensión formada durante 1 hora mas. Se separó por filtración el producto, se lavó dos veces con 50 ml de hexano y se secó en vacío a 40ºC, dando 26,9 g de la sal clorhidrato en forma de cristales blancos (86%), pureza mediante HPLC.
Ejemplo 9 a) Pretratamiento de los catalizadores
Se dispusieron 6,00 kg de níquel Raney en una autoclave de acero de 50 l. Se adicionaron 40 l de agua conteniendo 115,2 g de VO(acac)_{2}. Se agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego se separó la fase acuosa.
b) Hidrogenación
Se suspenden 4,00 kg de 1-[ciano(4-metoxifenil)-metil]ciclohexanol) en 5 l de EtOH y transfieren a la auto-clave conteniendo el Níquel Raney modificado. Luego se adicionan 11 l de EtOH y se cierra la autoclave y verifica respecto a fugas. Después de esto se adicionan 6 l de NH_{4}OH al 25% en agua a través de una lumbrera de adición. Se desplazan los gases en la autoclave mediante nitrógeno (3 veces) e hidrógeno (3 veces). Se somete a presión la autoclave hasta 40 bar y se inicia la reacción haciendo girar el agitador. Se calienta la mezcla reaccional hasta 60ºC en unos 20 minutos y se prosigue la reacción durante 2 horas a 60ºC. Luego se enfría la autoclave hasta temperatura ambiente, se desplaza el hidrógeno mediante nitrógeno y se abre la autoclave. Después de filtración del catalizador se evapora la mezcla reaccional hasta sequedad. El análisis de HPLC muestra una selectividad para el 1-[2-amino-1-(4-metoxifenil)etil]-ciclohexanol] deseado del 93% (HPLC).
Ejemplo 10 A) Pretratamiento de los catalizadores
Se disponen 22,5 g de Níquel Raney en una autoclave de acero de 300 ml equipada con una frita de filtración. Se adicionan 220 ml de una solución acuosa saturada con V(acac)_{3} y se agita durante 30 minutos. Después de reposo durante la noche se descarga el agua a través de la frita y se lavan los catalizadores con 50 ml de agua y 3 x 50 ml de EtOH.
b) Hidrogenación
Se suspenden 15 g de 1-[ciano(4-metoxifenil)metil]-ciclohexanol] en 50 ml de EtOH y se transfiere a la autoclave de 0,3 l conteniendo el níquel Raney modificado. Luego se adiciona 50 ml de ETOH y se cierra la autoclave y verifica respecto de fugas. Después de esto se adicionan 30 ml de NH_{4}OH al 25% en agua a través de una lumbrera de adición. Luego se desplazan los gases en la autoclave mediante nitrógeno (3 veces) e hidrógeno (3 veces). Luego se somete a presión la autoclave hasta 42 bar y se inicia la reacción haciendo girar el agitador. Se calienta la mezcla reaccional a 60ºC en unos 20 minutos y se prosigue la reacción durante 2 horas a 60ºC. Luego se enfría la autoclave a temperatura ambiente, se desplaza el hidrógeno mediante nitrógeno y se abre la autoclave. Después de filtración del catalizador se evapora la mezcla reaccional hasta sequedad. El análisis de HPLC muestra una selectividad para el 1-[2-amino-1-(4-metoxifenil)etil]-ciclohexanol] deseado al 86% (HPLC).
c) Hidrogenación: reuso del catalizador
Se lava el catalizador del experimento descrito antes con 50 ml de EtOH, luego se repite el experimento de hidrogenación exactamente como se ha descrito antes. Se observan los mismos tiempos de reacción. El análisis de HPLC muestra una selectividad para el 1-[2-amino-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol] deseado del 85%. La selectividad observada en pruebas subsiguientes está entre 85% y 87% (HPLC) y no se observa durante 4 reusos desactivación apreciable del catalizador. El contenido de vanadio de los productos es siempre < 2 ppm, y el contenido de Níquel varía entre 1 y 3 ppm.

Claims (19)

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula
8
o sus sales, en donde
R_{1} es hidrógeno, hidroxilo, o alquilo no sustituido o sustituido o alcoxilo,
R_{2} es hidrógeno o un sustituyente que puede convertirse en hidrógeno, y
n es 0, 1 ó 2,
que comprende hidrogenar un compuesto de fórmula
9
en donde R_{1}, R_{2} y n son como se ha definido antes, en presencia de un catalizador de níquel o cobalto.
2. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 1, en donde R_{1} es hidroxilo o alcoxilo C_{1}-C_{4} que está no sustituido o sustituido por fenilo, de preferencia metoxilo.
3. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde R_{1} está enlazado en posición para.
4. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R_{2} es hidrógeno, sililo, bencilo, formilo o alcanoilo C_{2}-C_{6}, de preferencia hidrógeno.
5. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde n es 1.
6. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 1, en donde R_{1} es metoxilo, R_{2} es hidrógeno y n es 1.
7. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde se utiliza un catalizador de níquel o cobalto que se ha pretratado con un ácido carboxílico o una sal o un anhídrido respectivo, o con una sal amónica, o un compuesto de vanadio o un compuesto de tungsteno o molibdeno, o una mezcla de por lo menos dos de estos compuestos.
8. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 7, en donde se utiliza un ácido carboxílico que tiene de 1 a 87 átomos de carbono, de preferencia ácido acético.
9. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 7, en donde se utiliza un acetil acetonato conteniendo compuesto de vanadio.
10. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde el pretratamiento se lleva a cabo en un medio acuoso.
11. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el catalizador es níquel Raney o cobalto Raney.
12. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde se utiliza un catalizador de níquel, de preferencia níquel Raney.
13. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la hidrogenación se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico, de preferencia un alcohol.
14. Un Procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde se utiliza un catalizador reciclado.
15. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 1, en donde después de hidrogenación se purifica el producto mediante reacción con ácido fórmico formando el compuesto de la fórmula
10
en donde R_{1}, R_{2} y n son como se ha definido en la reivindicación 1.
16. Un compuesto de la fórmula
11
en donde R_{1} y R_{2} y n son como se ha definido en la reivindicación 1.
17. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
12
en donde
R_{1} es hidrógeno, hidroxilo, o alquilo no sustituido o sustituido o alcoxilo,
R_{2} es hidrógeno o un sustituyente que puede convertirse en hidrógeno, y
n es 0, 1 ó 2,
que comprende hidrogenar un compuesto de la fórmula
13
en donde R_{1}, R_{2} y n son como se ha definido antes, en presencia de un catalizador de níquel o cobalto para dar el compuesto de fórmula
14
en donde R_{1}, R_{2} y n son como se ha definido antes, y convertir el compuesto de fórmula (1) en el compuesto de fórmula (3).
18. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 17, en donde se utiliza un catalizador de níquel o cobalto que se ha pretratado con un ácido carboxílico o una sal o un anhídrido respectivo, o con una sal de amonio, o un compuesto de vanadio o un compuesto de tungsteno o molibdeno, o una mezcla de por lo menos dos de estos compuestos.
19. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 17 ó 18, en donde R_{1} es metoxilo, R_{2} es hidrógeno y n es 1.
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