ES2234044T3

ES2234044T3 - Compuestos anulares de siete miembros, condensados sustituidos con sulfonamido con actividad bloqueante del canal de potasio.

Info

Publication number: ES2234044T3
Application number: ES98102952T
Authority: ES
Inventors: Joachim Dr. Brendel; Hans Jochen Dr. Lang; Uwe Dr. Gerlach
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1997-02-26
Filing date: 1998-02-20
Publication date: 2005-06-16
Anticipated expiration: 2018-02-20
Also published as: CN1110490C; PL325045A1; CN1193017A; NO980785L; HU9800395D0; BR9800207A; JPH10287641A; CA2230349A1; DE59812423D1; DE19707656A1; NO980785D0; HUP9800395A3; HRP980098A2; MX9801516A; TR199800301A2; ZA981562B; AU5633398A; ID19931A; NZ329838A; AR011163A1

Abstract

LA PRESENTE INVENCION HACE REFERENCIA A COMPUESTOS CON LA FORMULA I, EN LA QUE X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4, R(3), R(4) Y R(5) TIENEN LOS SIGNIFICADOS CITADOS EN LOS ANEXOS, A SU OBTENCION Y A SU APLICACION , ESPECIALMENTE COMO MEDICAMENTOS. ESTOS COMPUESTOS ACTUAN SOBRE EL CANAL DE POTASIO ABIERTO MEDIANTE ADENOSINMONOFOSFATO CICLICO (CAMP), O BIEN SOBRE EL CANAL I KS , Y SON IDONEOS COMO MEDICAMENTOS ACTIVOS, POR EJEMPLO, EN LA PROFILAXIS Y TERAPIA DE ENFERMEDADES CORONARIAS, ESPECIALMENTE ARRITMIAS, EN EL TRATAMIENTO DE ULCERA DE ESTOMAGO E INTESTINO O EN EL TRATAMIENTO DE DIARREAS.

Description

Compuestos anulares de siete miembros, condensados sustituidos con sulfonamido con actividad bloqueante del canal de potasio.

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I

1

en donde X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4, R(3), R(4) y R(5) tienen los significados indicados en lo que sigue, a su preparación y a su empleo, en particular en medicamentos. Los compuestos influyen sobre el canal de potasio o el canal de I_{Ks} abierto por adenosina monofosfato cíclico (AMPc) y se adecuan de manera extraordinaria como principios activos medicamentosos, por ejemplo para la profilaxis y terapia de enfermedades circulatorias del corazón, en particular de arritmias, para el tratamiento de úlceras del tramo gastrointestinal o para el tratamiento de enfermedades diarreicas.

En la química de medicamentos se elaboró intensamente en los últimos años la clase de los derivados de 4-acilaminocromano o sus homólogos y análogos. El representante más destacado de esta clase es la cromacalima de la fórmula A, un ejemplo de un homólogo es el compuesto de la fórmula B (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 2763).

2

En el caso de la cromacalima y otros derivados de 4-acilaminocromano relacionados se trata de compuestos con un efecto relajante sobre los órganos musculares lisos, de modo que se utilizan para reducir la presión sanguínea incrementada como consecuencia de una relajación del músculo de los vasos y en el tratamiento del asma como consecuencia de la relajación de la musculatura lisa de las vías respiratorias. Todos estos preparados tienen en común el que actúan sobre el plano celular, por ejemplo de células de músculos lisos y allí conducen a una apertura de determinados canales de K^{+} sensibles a ATP. El aumento de la carga negativa en la célula (hiperpolarización) inducida por la salida de iones K^{+} se opone, a través de mecanismos secundarios, al aumento de la concentración de Ca^{2+} intracelular y, con ello, a una activación de la célula que, por ejemplo, conduce a una contracción del músculo.

Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención se diferencian estructuralmente de estos derivados de acilamino en particular por el reemplazo del grupo acilamino por una función sulfonilamino. Mientras que la cromacalima (fórmula A) así como el homólogo de la fórmula B y compuestos de acilamino análogos actúan como abridores de canales de K^{+} sensibles a ATP, los compuestos de la fórmula I con la estructura sulfonilamino de acuerdo con la invención no muestran, sin embargo, ningún efecto abridor sobre este canal de K^{+}(ATP), sino sorprendentemente un fuerte y específico efecto bloqueante (de cierre) sobre un canal de K^{+} que es abierto por adenosina monofosfato cíclico (AMPc) y que se diferencia básicamente del canal de K^{+} (ATP) mencionado. Investigaciones recientes demuestran que este canal de K^{+} (AMPc) identificado en el tejido del intestino grueso es muy similar, posiblemente incluso idéntico al canal de I_{Ks} identificado en el músculo del corazón. De hecho, para los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención se pudo demostrar un fuerte efecto bloqueante sobre el canal de I_{Ks} en cardiomiocitos de cobayas, al igual que también sobre el canal de I_{sK} expresado en oocitos de Xenopus. Como consecuencia de este bloqueo del canal de K^{+} (AMPc) o del canal de I_{Ks}, los compuestos de acuerdo con la invención se desarrollan en el organismo vivo efectos farmacológicos de una elevada utilidad terapéutica.

Junto a los derivados de cromacalima o acilaminocromano antes mencionados, se describen en la bibliografía también compuestos con una estructura de 4-sulfonilaminocromano, pero que se diferencian en la estructura o en el efecto biológico claramente de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención. Así, en el documento EP-A-
315 009 se describen derivados de cromano con una estructura de 4-fenilsulfonilamino que se distinguen por propiedades antitrombóticas y antialérgicas. En el documento EP-A-389861 y el documento EP-A-370 901 se describen derivados de 3-hidroxicromano con un grupo 4-sulfonilamino que son descritos como activadores de canales de K^{+} (ATP) o que disponen de efectos sobre el sistema nervioso central. Otros derivados de 4-sulfonilaminocromano se describen en Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994), 769-773: "N-sulfonamines of benzopyran-related potassium channel openers: conversion of glyburyde insensitive smooth muscle relaxants to potent smooth muscle contractors".

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I,

3

en donde:

X1: significa -O- o -CR(1)R(2)-;

\quad: R(1) y R(2) significan,

\quad: independientemente uno de otro, hidrógeno CF_{3}, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C;

X2: significa -CR(1)R(2)-,

\quad: estando definidos los radicales R(1) y R(2) como se indica en X1, pero siendo independientes de los significados de los radicales en X1;

X3: significa -CR(1)R(2)-,

X4: significa -CR(1)R(2)- o -CR(OR(30))-;

\quad: estando definidos los radicales R(1) y R(2) como se indica en X1, pero siendo independiente de los significados de los radicales en X1;

\quad: R(30) significa hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C o acilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;

Y1, Y2, Y3 e Y4 significan,

\quad: independientemente uno de otro, -CR(12)-;

\quad: los radicales R(12) significan,

\quad: independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, I, alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, CN, CF_{3}, NO_{2}, -Z-C_{m}H_{2m}-R(13) o fenilo,

\quad: que no está sustituido o está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;

\quad: Z significa -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NR(14)-, -NR(14)- o -CONR(14)-;

R(14): significa hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;

\quad: m significa cero, 1, 2 ó 3;

R(13): significa hidrógeno, CF_{3}, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -OR(30a), fenilo, tienilo o un heterociclo con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C,

\quad: estando fenilo, tienilo y el heterociclo con contenido en N no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes elegidos del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, CN, NH_{2}, OH, metilo, etilo, metoxi, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;

\quad: R(15) y R(16) significan,

\quad: independientemente uno de otro, hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;

\quad: o

\quad: R(15) y R(16) significan

\quad: juntos una cadena de 4 ó 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por -O-, -S-, -NH-, -N(CH_{3})- o -N(bencilo)-;

\quad: R(30a) significa

\quad: hidrógeno, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C o acilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;

R(3): significa R(17)-C_{x}H_{2x}-,

\quad: R(17) significa metilo, cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C o CF_{3};

\quad: x significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10;

R(4): significa -C_{r}H_{2r}-R(20),

\quad: pudiendo estar reemplazado un grupo CH_{2} del grupo C_{r}H_{2r} por -O-, -NR(21)- o -CONR(21)-;

\quad: R(21) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;

\quad: r significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10;

\quad: R(20) metilo, CF_{3} o cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de ;C

R(5): significa hidrógeno;

en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en relaciones arbitrarias, así como sus sales fisiológicamente compatibles.

Son en particular especialmente preferidos compuestos de la fórmula I, en donde:

X1: significa -O- o -CH_{2}-;

X2: significa -CR(1)R(2)-,

\quad: R(1) y R(2) significan,

X3: significa -CH_{2}- o -C(CH_{3})_{2}-;

X4: significa -CH_{2}- o -CHOH-;

Y1, Y2, Y3 e Y4 significan,

\quad: independientemente uno de otro, -CR(12)-;

\quad: los radicales R(12) significan,

\quad: independientemente uno de otro, hidrógeno, F, Cl, Br, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, CN, CF_{3}, NO_{2}, -Z-C_{m}H_{2m}-R(13);

\quad: R(14) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;

\quad: m significa cero, 1, 2 ó 3;

R(13): significa hidrógeno, CF_{3}, -NR(15)R(16), fenilo, piperidilo, 1-pirrolidinilo, 4-morfolinilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, piridilo, tienilo o imidazolilo;

\quad: R(15) y R(16) significan,

R(3): significa R(17)-C_{x}H_{2x}-,

\quad: R(17) significa metilo;

\quad: x significa cero, 1, 2 ó 3;

R(4): significa -C_{r}H_{2r}-R(20),

\quad: pudiendo estar reemplazado un grupo CH_{2} del grupo C_{r}H_{2r} por -O-, -CO-O-, -O-CO-, -NR(21)- o -CONR(21)-;

\quad: R(21) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C:

\quad: r significa cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

\quad: R(20) significa metilo, CF_{3} o piridilo;

R(5): significa hidrógeno;

Son muy particularmente especialmente preferidos compuestos de la fórmula I, en la que:

X1: significa -O-;

X2: significa -CR(1)R(2)-,

\quad: R(1) y R(2) significan,

X3: significa -CH_{2}- o -C(CH_{3})_{2}-;

X4: significa -CH_{2}-;

Y1: significa CH;

Y2: significa CH;

Y4: significa CH;

Y3: significa -CR(12)-;

\quad: R(12) significa

\quad: F, Cl, Br, alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C, CN, CF_{3}, NO_{2}, -Z-C_{m}H_{2m}-R(13);

\quad: Z significa -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NR(14)- o -CONR(14)-;

\quad: R(14) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;

\quad: m significa 1, 2 ó 3;

\quad: R(13) significa hidrógeno, CF_{3}, piridilo o fenilo;

R(3): significa R(17)-C_{x}H_{2x}-,

\quad: R(17) significa metilo;

\quad: x significa cero, 1 ó 2;

R(4): significa -C_{r}H_{2r}-R(20),

\quad: pudiendo estar reemplazado un grupo CH_{2} del grupo C_{r}H_{2}r por -O-, -CO-O-, -O-CO- o -CONR(21)-;

\quad: R(21) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;

\quad: r significa cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

\quad: R(20) significa metilo ó CF_{3};

R(5): significa hidrógeno;

Los radicales alquilo y los radicales alquileno pueden ser de cadena lineal o ramificados. Esto es también válido para los radicales alquileno de las fórmulas C_{n}H_{2n}, C_{m}H_{2m}, C_{x}H_{2x} y C_{r}H_{2r}. Los radicales alquilo y los radicales alquileno pueden ser también de cadena lineal o ramificados cuando están sustituidos o están contenidos en otros radicales, por ejemplo en un radical alcoxi o en un radical alquilmercapto o en un radical alquilo fluorado. Ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3,3-dimetilbutilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, eicosilo. Los radicales divalentes derivados de estos radicales, por ejemplo metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno, 1,1-propileno, 1,2-propileno, 2,2-propileno, 1,3-propileno, 1,4-butileno, 1,5-pentileno, 2,2-dimetil-1,3-propileno, 1,6-hexileno, etc. son ejemplos de radicales alquileno. Ejemplos de radicales acilo son formilo, acetilo, propionilo, n-butirilo o isobutirilo.

Como heterociclos con contenido en N con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de C son válidos, en particular, los sistemas aromáticos 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 1,2,3-triazol-1-, -4- ó -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- ó -5-ilo, 1- ó 5-tetrazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- ó 5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- ó -5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo ó -5-ilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo. 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 1,3,4-tiadiazol-2- ó -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- ó -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- ó -5-ilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ó 6-pirimidinilo, 3- ó 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-quinoxalinilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-ftalazinilo.

Particularmente preferidos son los heterociclos con contenido de N pirrolilo, imidazolilo, quinolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo.

Tienilo representa tanto 2- como también 3-tienilo.

Radicales fenilo monosustituidos pueden estar sustituidos en la posición 2, la 3 o en la 4, y disustituidos en la posición 2,3, 2,4, 2,5, 3,4 ó 3,5. Lo correspondiente es válido respectivamente de forma análoga también para los heterociclos con contenido en N o el radical tiofeno.

En el caso de la disustitución de un radical, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.

Si los compuestos I contienen uno o varios grupos de carácter ácido o básico o bien uno o varios heterociclos de carácter básico, entonces son también objeto de la invención las correspondientes sales fisiológica o toxicológicamente compatibles, en particular las sales farmacéuticamente utilizables. Así, se pueden utilizar los compuestos de la fórmula I que portan grupos ácido, por ejemplo uno o varios grupos de COOH, por ejemplo, en forma de sales de metales alcalinos, preferiblemente sales de sodio o potasio, o en forma de sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de calcio o magnesio, o en forma de sales de amonio, por ejemplo en forma de sales con amoníaco o aminas orgánicas o aminoácidos. Compuestos de la fórmula I que portan uno o varios grupos de carácter básico, es decir protonizables, o contienen uno o varios anillos heterocíclicos de carácter básico, también se pueden utilizar en forma de sus sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo en forma de hidrocloruros, fosfatos, sulfatos, metanosulfonatos, acetatos, lactatos, maleinatos, fumaratos, malatos, gluconatos, etc. Si los compuestos de la fórmula I contienen al mismo tiempo grupos de carácter ácido y básico en la molécula, entonces pertenecen a la invención, junto a las formas de sales mencionadas, también sales internas, las denominadas betaínas. Las sales se pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula I según procedimientos usuales, por ejemplo por reunión con un ácido o una base en un disolvente o agente dispersante o también mediante intercambio de aniones a partir de otras sales.

Los compuestos de la fórmula I pueden presentarse, en el caso de una correspondiente sustitución, en formas estereoisómeras. Si los compuestos de la fórmula I contienen uno o varios centros de asimetría, entonces éstos pueden presentar, independientemente uno de otro, la configuración S o la configuración R. A la invención pertenecen todos los posibles estereoisómeros, por ejemplo enantiómeros o diastereoisómeros, y mezclas de dos o más formas estereoisómeras, por ejemplo enantiómeros y/o diastereoisómeros, en relaciones arbitrarias. Los enantiómeros, por ejemplo, pertenecen por lo tanto a la invención en forma pura en cuanto a los enantiómeros, tanto como antípodas levógiros como también como dextrógiros, y también en forma de mezclas de los dos enantiómeros en diferentes relaciones o en forma de racematos. En el caso de estar presente una isomería cis/trans, tanto la forma cis como también la forma trans y mezclas de estas formas están abarcadas por la invención. La preparación de estereoisómeros individuales puede efectuarse, en caso deseado, por separación de una mezcla según métodos usuales o, por ejemplo, por síntesis estereoselectiva. En el caso de presentarse átomos de hidrógeno móviles, la presente invención abarca también todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I.

Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar por diferentes procedimientos químicos. Así, por ejemplo, se obtiene un compuesto de la fórmula I

a) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IIa o de la fórmula IIb,

4

en donde X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4 y R(5) poseen los significados antes indicados y L significa un grupo lábil nucleófugo, en particular un grupo lábil nucleófugo usual tal como, por ejemplo, F, Cl, Br, I, metanosulfoniloxi, o p-toluenosulfoniloxi, de manera en sí conocida, con una sulfonamida o su sal de la fórmula III,

5

en donde R(3) y R(4) poseen los significados antes indicados y M representa hidrógeno o, preferiblemente, representa un átomo de un metal, de manera particularmente preferida representa litio, sodio o potasio o, en el caso de una reacción con un compuesto de la fórmula IIb, representa también un radical trialquilsililo, por ejemplo un radical trimetilsililo;

o porque

b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV,

6

en donde X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4, R(4) y R(5) poseen los significados antes indicados, con un derivado de ácido sulfónico de la fórmula V

7

en donde R(3) posee los significados antes indicados y W representa un grupo lábil nucleófugo, tal como por ejemplo flúor, bromo, 1-imidazolilo, pero en particular significa cloro;

o porque

c) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula VI,

8

en donde X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4, R(3), R(5) y M poseen los significados antes indicados, de manera en sí conocida, en el sentido de una reacción de alquilación con un agente alquilante de la fórmula VII

VIIR(4)-L

en donde R(4) posee los significados antes indicados, con excepción de hidrógeno, y L posee los significados antes indicados;

o porque

d) en un compuesto de la fórmula I

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en donde X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4, R(4) y R(5) poseen los significados antes indicados, se lleva a cabo una reacción de sustitución electrófila en al menos una de las posiciones Y1 a Y4, si en esta posición está presente un grupo CH, o en al menos una de las posiciones X1 a X4 se lleva a cabo una transformación química, por ejemplo una alquilación o acilación.

El modo a) de proceder corresponde a la sustitución nucleófila de un grupo de partida en un biciclo reactivo de la fórmula IIa o IIb por una sulfonamida o una de sus sales de la fórmula III. Debido a la mayor nucleofilia y mayor reactividad de una sulfonamida presente en la forma alcalina, se prefiere, en el caso de utilizar una sulfonamida libre (fórmula III, M = H) crear a partir de ésta, primeramente mediante la acción de una base, una sal de sulfonamida (fórmula III, M = catión metálico). Si se emplea una sulfonamida libre (fórmula III, M = H), entonces la desprotonización de la sulfonamida en la sal puede efectuarse in situ. Preferiblemente, se utilizan bases que por sí mismas no son alquiladas o sólo lo son un poco, tales como por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, aminas fuertemente impedidas estéricamente, por ejemplo diciclohexilamina, N,N-diciclohexil-etilamina, u otras bases nitrogenadas fuertes con escasa nucleofilia, por ejemplo DBU (diazabicicloundeceno), N,N',N'''-triisopropilguanidina, etc. No obstante, también se pueden emplear para la reacción otras bases habitualmente utilizadas, tales como terc-butilato de potasio, metilato de sodio, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinos, tales como por ejemplo LiOH, NaOH o KOH, o hidróxidos de metales alcalinotérreos, por ejemplo Ca(OH)_{2}. Para el caso de una reacción de un epóxido de la fórmula IIb con una trialquilsililsulfonamida o trimetilsililsulfonamida de la fórmula III es ventajoso llevar a cabo la reacción en presencia de un fluoruro, por ejemplo fluoruro de tetrabutilamonio.

Preferiblemente, se trabaja en un disolvente de manera particularmente preferida en disolventes orgánicos polares, tales como por ejemplo dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), tetrametilurea (TMU), triamida de ácido hexametilfosfórico (HMPT), tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano (DME) u otros éteres o, por ejemplo, también en un hidrocarburo tal como tolueno o en un hidrocarburo halogenado, tal como cloroformo o cloruro de metileno, etc. Sin embargo, en principio también se puede trabajar en disolventes próticos polares, tales como por ejemplo en agua, metanol, etanol, isopropanol, etilenglicol o sus oligómeros y sus correspondientes hemiéteres o también sus éteres. La reacción también se puede llevar a cabo en mezclas de estos disolventes. Sin embargo, asimismo, la reacción se puede llevar a cabo también en totalidad sin disolventes. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un intervalo de temperaturas de -10 hasta +140ºC, de manera particularmente preferida en el intervalo de 20 a 100ºC. De forma favorable, el modo a) de proceder también se puede llevar a cabo bajo las condiciones de una catálisis con transferencia de fases.

Los compuestos de la fórmula II a se obtienen según métodos conocidos por la bibliografía, por ejemplo a partir de los correspondientes alcoholes (fórmula II a, L = OH, R(5) = H) mediante la acción de un halogenuro de hidrógeno de la fórmula HL (L = Cl, Br, I) o mediante la acción de un halogenuro de ácido inorgánico (por ejemplo POCl_{3}, PCl_{3}, PCl_{5}, SOCl_{2}, SOBr_{2}) o, por ejemplo, por halogenación en los radicales de los correspondientes compuestos de la fórmula II a con L = H y R(5) = H con cloro o bromo elemental o con agentes halogenantes activables en los radicales, tales como por ejemplo N-bromosuccinimida (NBS) o cloruro de sulfurilo (SO_{2}Cl_{2}). En el caso de la halogenación en los radicales se trabaja en general en presencia de un iniciador de la cadena de los radicales, tales como luz rica en energía del intervalo de onda visible o ultravioleta o utilizando un iniciador de los radicales químico, tal como por ejemplo azodiisobutironitrilo.

Los compuestos de la fórmula II a, en la que X4 representa -NR(11)- y R(5) significa, junto con R(11), un enlace se obtienen, por ejemplo, a partir de las correspondientes lactamas (fórmula II a, L y R(5) significan juntos un átomo de oxígeno del carbonilo, X4 = NH) mediante la acción de un halogenuro de ácido inorgánico (por ejemplo POCl_{3}, PCl_{3}, PCl_{5}, SOCl_{2}, SOBr_{2}).

Los compuestos de la fórmula II b se obtienen según métodos conocidos en la bibliografía a partir de las correspondientes olefinas de la fórmula II c,

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en donde X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3 e Y4 poseen los significados antes indicados, por ejemplo mediante la acción de un peróxido inorgánico u orgánico adecuado, tal como por ejemplo H_{2}O_{2} o ácido m-cloroperbenzoico, o por ciclación catalizada por bases de la correspondiente bromhidrina, que se puede obtener a partir de II c, por ejemplo mediante reacción con N-bromosuccinimida y agua.

Los epóxidos de la fórmula II b pueden obtenerse a partir de las olefinas de la fórmula II c también en forma óptimamente pura por oxidación en presencia del catalizador de Jacobsen quiral, tal como se describe por ejemplo en Tetrahedron Lett. 32, 1991, 5055.

El modo b) de proceder corresponde a la reacción, en sí conocida y a menudo empleada, de un compuesto reactivo de sulfonilo de la fórmula V, en particular de un compuesto de clorosulfonilo (W = Cl) con un derivado amino de la fórmula general IV para dar el correspondiente derivado de sulfonamida de la fórmula general I. La reacción se puede llevar a cabo sin disolventes, pero reacciones de este tipo se llevan a cabo en la mayoría de los casos con utilización de un disolvente. La reacción se lleva a cabo preferiblemente con utilización de un disolvente polar, de manera particularmente preferida en presencia de una base que por sí misma puede ser utilizada ventajosamente como disolvente, por ejemplo con utilización de trietilamina o, en particular, de piridina o sus homólogos. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes alifáticos, por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, sec-butanol, etilenglicol, monoalquiléteres y dialquiléteres de etilenglicol monómero y oligómero, tetrahidrofurano, dioxano, amidas dialquiladas, tales como DMF, DMA, así como TMU y HMPT. En este caso, se trabaja en general a una temperatura de 0 a 160ºC, preferiblemente de 20 a 100ºC.

Las aminas de la fórmula IV se obtienen de manera conocida por la bibliografía, preferiblemente a partir de los correspondientes compuestos de carbonilo de la fórmula VIII,

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en donde X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3 e Y4 poseen los significados antes indicados y A significa oxígeno, con amoníaco o una amina de la fórmula IX,

IXR(4)-NH_{2}

en la que R(4) tiene los significados indicados, en condiciones reductoras o en condiciones catalíticas reductoras, preferiblemente a temperatura elevada y en el autoclave. En este caso se forman de modo primario, mediante reacción de condensación de las cetonas de la fórmula VIII (A = oxígeno) y de las aminas de la fórmula IX, in situ bases de Schiff de la fórmula VIII, en la que A representa R(4)-N= que se pueden transformar directamente, es decir sin un aislamiento previo, de forma reductora en las aminas de la fórmula IV. Sin embargo, también las bases de Schiff que resultan en la reacción de condensación de forma intermedia a partir de los compuestos de las fórmulas VIII y IX (fórmula VIII, A representa R(4)-N=) se pueden preparar según métodos conocidos por la bibliografía y aislar primeramente con el fin de transformarlas luego en una etapa separada con un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo NaBH_{4}, LiAl4, NaBH_{3}CN o por hidrogenación catalítica en presencia de, por ejemplo, níquel Raney o un metal noble, tal como por ejemplo paladio, en los compuestos de la fórmula IV.

Los compuestos de la fórmula IV, en la que R(4) representa hidrógeno, pueden obtenerse ventajosamente de manera conocida por la bibliografía también por reducción de oximas u oxima-éteres (fórmula VIII, A representa =N-OR,
R = H o alquilo) o hidrazomas (fórmula VIII, A representa =N-NR_{2}, R por ejemplo significa H o alquilo), por ejemplo utilizando un hidruro de metal complejo o por hidrogenación catalítica. Las oximas e hidrazonas necesarias para ello se preparan preferiblemente, de manera en sí conocida, a partir de las cetonas de la fórmula VIII (A = oxígeno) con hidracina o uno de sus derivados o, por ejemplo, con hidrocloruro de hidroxilamina en condiciones separadoras de agua.

El modo c) de proceder representa la reacción de alquilación, en sí conocida, de una sulfonamida o de una de sus sales (fórmula VI) con un agente alquilante (fórmula VII). De manera correspondiente a la analogía de la reacción con el modo a) de proceder, para el modo c) de proceder son válidas las condiciones de reacción ya descritas ampliamente en el modo a) de proceder.

La preparación de los derivados de sulfonamida de la fórmula VI y sus productos previos se describieron ya en el modo b) de proceder. La preparación de los agentes alquilantes de la fórmula VII se efectúa análogamente a prescripciones en la bibliografía o tal como se describe en el modo a) de proceder, preferiblemente a partir de los correspondientes compuestos hidroxi (fórmula VII, L = hidroxi).

El modo d) de proceder corresponde a la transformación química ulterior de compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención en otros compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención, por ejemplo por reacciones de sustitución electrófilas en una o en varias de las posiciones designadas con Y1 a Y4, si éstas significan CH. Reacciones de sustitución preferidas son

1. la nitración aromática para la introducción de uno o varios grupos nitro, que en las subsiguientes reacciones pueden reducirse, en parte o en su totalidad, en grupos amino. De nuevo, los grupos amino pueden transformarse, en reacciones posteriores, en otros grupos, por ejemplo en una reacción de Sandmeyer, por ejemplo para la introducción de grupos ciano;

2. la halogenación aromática, en particular para la introducción de cloro, bromo o yodo;

3. la clorosulfonación, por ejemplo mediante la acción de ácido clorosulfónico, para la introducción de un grupo clorosulfonilo que se puede transformar en reacciones posteriores en otros grupos, por ejemplo en un grupo sulfonamida;

4. la reacción de acilación de Friedel-Crafts para la introducción de un radical acilo o de un radical sulfonilo mediante la acción de los correspondientes cloruros de ácido en presencia de un ácido de Lewis como catalizador de Friedel-Crafts, preferiblemente en presencia de cloruro de aluminio anhidro.

Como otras transformaciones químicas de compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención son posibles, por ejemplo, reacciones en las posiciones X1 a X4. Así, por ejemplo, compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención (X4 = CHOH) se pueden transformar, mediante alquilación o acilación con un compuesto de la fórmula L-R(30), teniendo L los significados antes indicados y R(30) los significados antes indicados con excepción de hidrógeno, en los correspondientes derivados de alquilo o acilo de la fórmula I (X4 = CHOR(30)). Además, por ejemplo el grupo hidroxi se puede eliminar mediante agentes separadores de agua, de modo que se obtiene un compuesto de la fórmula I, en la que R(5) y R(11) forman juntos un enlace.

En todos los modos de proceder puede ser adecuado proteger temporalmente grupos funcionales en el caso de determinadas etapas de la reacción. Técnicas de grupos protectores de este tipo son habituales para el experto en la materia. La elección de un grupo protector para grupos que entran en consideración y los procedimientos para su introducción y separación se describen en la bibliografía y pueden adaptarse, eventualmente sin dificultades, al caso particular.

Los precursores bicíclicos necesarios para los procedimientos anteriores son conocidos por la bibliografía o se pueden preparar análogamente a procedimientos conocidos. Algunos métodos para la preparación de estos precursores se describen, por ejemplo, en las siguientes citas bibliográficas que, por lo tanto, son componente en todo su contenido de la presente divulgación: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 2763; Eur. J. Med. Chem. 30 (1995), 377; Ind. J. Chem. 9 (1971), 809; J. Heterocyclic Chem. 26 (1989), 1547.

Ya se ha dicho que los compuestos de la fórmula I tienen, sorprendentemente, un fuerte y específico efecto bloqueante (de cierre) sobre un canal de K^{+} que es abierto por adenosina monofosfato cíclico (AMPc) y que se diferencia básicamente del canal de K^{+}(ATP) bien conocido, y porque este canal de K^{+}(AMPc) identificado en el tejido del intestino grueso es muy similar, posiblemente incluso idéntico, con el canal de I_{Ks} identificado en el músculo del corazón. Para los compuestos de acuerdo con la invención pudo demostrarse un fuerte efecto bloqueante sobre el canal de I_{Ks} en cardiomiocitos de cobayas, al igual que también en el canal de I_{sK} expresado en oocitos de Xenopus. Como consecuencia de este bloqueo del canal de K^{+}(AMPc) (= canal de I_{Ks}), los compuestos de acuerdo con la invención desarrollan en el organismo vivo efectos farmacológicos de una elevada utilidad terapéutica y se adecuan de manera extraordinaria como principios activos medicamentosos para la terapia y profilaxis de diferentes cuadros clínicos.

Así, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención se distinguen como una nueva clase de principios activos de inhibidores potentes de la secreción estimulada de ácidos gástricos. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I son valiosos principios activos medicamentosos para la terapia y profilaxis de úlceras del estómago y del sector intestinal, por ejemplo del duodeno. Asimismo, se adecuan, como consecuencia de su fuerte efecto inhibidor de la secreción de jugos gástricos, como extraordinarios agentes terapéuticos para la terapia y profilaxis de la esofaguitis de reflujo.

Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención se distinguen, además, por un efecto antidiarroico y, por consiguiente, son adecuados como principios activos medicamentosos para la terapia y profilaxis de enfermedades diarreicas.

Además, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención son adecuados como principios activos medicamentosos para la terapia y profilaxis de enfermedades circulatorias del corazón. En particular, se pueden utilizar para la terapia y profilaxis de todos los tipos de arritmias, incluidas arritmias atriales, ventriculares y supraventriculares, sobre todo de trastornos del ritmo cardíaco que pueden ser eliminados por una prolongación del potencial de acción. Especialmente, se pueden aplicar para la terapia y profilaxis de la fibrilación atrial y la vibración atrial, así como para la terapia y profilaxis de arritmias de reentrada, y para evitar la muerte repentina por parálisis cardiaca como consecuencia de la fibrilación ventricular.

A pesar de que ya existen en el mercado numerosas sustancias de acción antiarrítmica, no existe sin embargo ningún compuesto que sea realmente satisfactorio en relación con la actividad, amplitud de empleo y perfil de efectos secundarios, de modo que sigue existiendo una necesidad para el desarrollo de agentes antiarrítmicos mejorados. El efecto de numerosos agentes antiarrítmicos conocidos de la denominada clase III se basa en un aumento del tiempo de refracción del miocardio por prolongación de la duración del potencial de acción. Esta duración se determina esencialmente mediante la magnitud de las corrientes de K^{+} repolarizantes que fluyen de la célula a través de diferentes canales de K^{+}. En este caso, se le otorga una importancia particularmente grande al denominado I_{K} "rectificador demorado", del que existen dos subtipos, un I_{Kr} rápidamente activado y un I_{Ks} lentamente activado. La mayoría de los agentes antiarrítmicos de la clase III conocidos bloquean predominantemente o exclusivamente a I_{Kr} (por ejemplo dofetilida, d-sotalol). Sin embargo, se ha demostrado que estos compuestos presentan, en el caso de frecuencias cardíacas escasas o normales, un riesgo proarrítmico incrementado, observándose en particular arritmias que se designan como "espirales de puntos" ("Torsades de pointes") (D.M. Roden; "Current Status of Class III Antiarrhythmic Drug Therapy"; Am. J. Cardiol. 72 (1993), 44B-49B). Por el contrario, en el caso de frecuencias cardíacas mayores o de una estimulación de los receptores \beta, el efecto prolongador del potencial de acción de los bloqueadores de I_{Kr} está claramente reducido, lo que se atribuye a que en estas condiciones el I_{Ks} coopera más intensamente a la repolarización. Por estos motivos, las sustancias de acuerdo con la invención, que actúan como bloqueadores de I_{Ks}, presentan ventajas esenciales con respecto a los bloqueadores de I_{Kr} conocidos. Entretanto se describió también que existe una correlación entre el efecto inhibidor del canal de I_{sK} y la supresión de arritmias cardíacas que hacen peligrar la vida, tal como se desencadenan por ejemplo por parte de una hiperestimulación \beta-adrenérgica (por ejemplo T.J. Colatsky, C.H. Follmer y C.F. Starmer: "Channel Specificity in Antiarrhythmic Drug Action; Mechanism of potassium channel block and its role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmias", Circulation 82 (1990), 2235-2242; A.E. Busch, W.J. Groh, M.D. Varnum, J.P. Adelman y J. Maylie; "The novel class III antiarrhythmics NE-10064 and NE-10133 inhibit I_{sK} channels in Xenopus oocytes and I_{Ks} in guinea pig cardiac myocytes", Biochem. Biophys. Res. Commun. 202 (1994), 265-270).

Además de ello, los compuestos I cooperan en una mejora clara de la insuficiencia cardiaca, en particular de la insuficiencia por congestión (fallo cardíaco congestivo) ventajosamente en la combinación con principios activos fomentadores de la contracción (inótropos positivos), por ejemplo inhibidores de fosforodiesterasa.

A pesar de las ventajas terapéuticamente aprovechables que se pueden conseguir mediante el bloqueo del I_{Ks}, hasta ahora sólo se han descrito muy pocos compuestos que inhiban este subtipo del "rectificador demorado". La sustancia azimilida que se encuentra en desarrollo presenta ciertamente también un efecto bloqueante sobre el I_{Ks}, pero bloquea predominantemente el I_{Kr} (selectividad 1:10). En el documento WO-A-95/14470 se reivindica el empleo de benzodiazepinas como bloqueadores selectivos del I_{Ks}. Otros bloqueadores del I_{Ks} se describen en FEBS Letters 396 (1996), 271-275; "Specific blockade of slowly activating I_{sK} channels by chromanols..." y Pflügers Arch. - Eur. J. Physiol. 429 (1995), 517-530: "A new class of inhibitors of cAMP- mediated Cl^{-} secretion in rabbit colon, acting by the reduction of cAMP- activated K^{+} conductance". La potencia de los compuestos allí mencionados es sin embargo claramente inferior a la de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención.

Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención y sus sales fisiológicamente compatibles pueden utilizarse, por consiguiente, en animales, preferiblemente en mamíferos y, en particular, en el ser humano como medicamentos por sí solos, en mezclas entre sí o en forma de preparados farmacéuticos. Son objeto de la presente invención también los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles para empleo como medicamentos, su utilización en la terapia y profilaxis de los citados cuadros clínicos y su empleo para la preparación de medicamentos para ellos y de medicamentos con un efecto bloqueante del canal de K^{+}. Además, son objeto de la presente invención preparados farmacéuticos que, en calidad de componente activo, contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I y/o una sal fisiológicamente compatible del mismo junto a sustancias de soporte y coadyuvantes usuales y farmacéuticamente irreprochables. Los preparados farmacéuticos contienen normalmente 0,1 a 90 por ciento en peso de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente compatibles. La producción de los preparados farmacéuticos puede efectuarse de manera en sí conocida. Para ello, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente compatibles se llevan a una forma de administración o forma de dosificación adecuada junto con una o varias sustancias de soporte y/o coadyuvantes galénicos sólidos o líquidos y, si se desea, en combinación con otros principios activos medicamentosos, que se puede utilizar luego como medicamento en la medicina humana o en la medicina veterinaria.

Los medicamentos que contienen los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención y/o sus sales fisiológicamente compatibles pueden aplicarse por vía oral, parenteral, por ejemplo intravenosa, rectal, por inhalación o tópica, dependiendo la administración preferida del caso particular, por ejemplo del respectivo fenotipo de la enfermedad a tratar.

Qué coadyuvantes son adecuados para la formulación medicamentosa deseada es habitual para el experto en la materia en virtud de su conocimiento científico. Junto a disolventes, formadores de gel, bases para supositorios, coadyuvantes para tabletas y otros soportes de principios activos pueden utilizarse, por ejemplo, antioxidantes, agentes dispersantes, emulsionantes, desespumantes, correctores del sabor, agentes conservantes, inductores de disolución, agentes para conseguir un efecto de depósito, sustancias tampón o colorantes.

Los compuestos de la fórmula I pueden combinarse también con otros principios activos medicamentosos para conseguir un efecto terapéutico ventajoso. Así, en el tratamiento de enfermedades circulatorias del corazón son posibles combinaciones ventajosas con sustancias activas sobre la circulación cardiaca. Como participantes en la combinación de este tipo, ventajosos para enfermedades circulatorias del corazón, entran por ejemplo en consideración otros agentes antiarrítmicos, así los agentes antiarrítmicos de la clase I, clase II o clase III, tales como por ejemplo bloqueadores de canales de I_{Kr}, por ejemplo dofetilida o, además, sustancias hipotensoras sanguíneas, tales como inhibidores de ACE (por ejemplo enalapril, captopril, ramipril), antagonistas de angiotensina, activadores del canal de K^{+}, así como bloqueadores de receptores alfa y beta, pero también compuestos de acción simpatomimética y adrenérgica, así como inhibidores del intercambio de Na^{+}/H^{+}. Antagonistas del canal del calcio, inhibidores de fosfodiesterasa y otras sustancias de acción inótropa positiva, tales como por ejemplo digitalisglicósidos, o diuréticos. Además, son ventajosas combinaciones con sustancias antibióticamente activas y con agentes anti-úlcera, por ejemplo con antagonistas de H_{2} (por ejemplo ranitidina, cimetidina, famotidina, etc.), en particular en el empleo para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales.

Para una forma de administración oral, los compuestos activos se mezclan con los aditivos adecuados para ello, tales como sustancias de soporte, estabilizadores o diluyentes inertes y se llevan, mediante los métodos usuales, a las formas de administración adecuadas, tales como tabletas, grageas, cápsulas enchufables, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Como soportes inertes pueden utilizarse, por ejemplo, goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, en particular almidón de maíz. En este caso, la preparación se puede efectuar tanto en forma de granulado seco como también en forma de granulado húmedo. Como sustancias de soporte oleosas o como disolventes entran por ejemplo en consideración aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Como disolventes para soluciones acuosas o alcohólicas entran por ejemplo en consideración agua, etanol o soluciones de azúcares o mezclas de los mismos. Otros coadyuvantes, también para otras formas de aplicación, son por ejemplo polietilenglicoles y polipropilenglicoles.

Para la aplicación subcutánea o intravenosa, los compuestos activos, en caso deseado con las sustancias usuales para ello, tales como inductores de disolución, emulsionantes u otros coadyuvantes, se llevan a solución, suspensión o emulsión. Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles también se pueden liofilizar, y los liofilizados obtenidos se pueden utilizar, por ejemplo, para la producción de preparados para inyección o infusión. Como disolventes entran por ejemplo en consideración agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo etanol, propanol, glicerol y junto a ellos también soluciones de azúcares, tales como soluciones de glucosa o manita, o también mezclas a base de los distintos disolventes mencionados.

Como formulación farmacéutica para la administración en forma de aerosoles o espraís son adecuadas, por ejemplo soluciones, suspensiones o emulsiones de los principios activos de la fórmula I o de sus sales fisiológicamente compatibles en un disolvente farmacéuticamente inocuo, tal como en particular etanol o agua, o en una mezcla de disolventes de este tipo. La formulación puede contener también, según sea necesario, todavía otros coadyuvantes farmacéuticos, tales como tensioactivos, emulsionantes y estabilizadores, así como un gas propulsor. Un preparado de este tipo contiene el principio activo habitualmente en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10, en particular de aproximadamente 0,3 a 3 por ciento en peso.

La dosificación del principio activo de la fórmula I a administrar o de sus sales fisiológicamente compatibles depende del caso particular y ha de adaptarse, como es habitual para un efecto óptimo, a las particularidades del caso particular. Así, depende naturalmente de la periodicidad de la administración y del poder de acción y de la duración del efecto de los compuestos empleados en cada caso para la terapia o profilaxis; pero también del tipo e intensidad de la enfermedad a tratar, así como del sexo, la edad, el peso y la capacidad de respuesta individual del ser humano o animal a tratar y de si la terapia es aguda o profiláctica. Habitualmente, la dosis diaria de un compuesto de la fórmula I se encuentra, en una administración a un paciente de aproximadamente 75 kg de peso en 0,001 mg/kg de peso corporal hasta 100 mg/kg de peso corporal, de preferencia 0,01 mg/kg de peso corporal hasta 20 mg/kg de peso corporal. La dosis puede administrarse en forma de una dosis individual o dividirse en varias, por ejemplo dos, tres o cuatro dosis individuales. En particular, en el tratamiento de casos agudos de trastornos del ritmo cardíaco, por ejemplo en una estación de cuidados intensivos, también puede ser ventajosa una administración parenteral por inyección o infusión, por ejemplo mediante una infusión permanente intravenosa.

Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles inhiben de forma selectiva canales de K^{+}(AMPc) o canales de I_{Ks}. En virtud de esta propiedad, pueden emplearse, además de como principios activos medicamentosos en la medicina y en la medicina veterinaria, también como una herramienta científica o como coadyuvante para investigaciones bioquímicas en las que se pretende una influencia de los canales de potasio, así como para fines diagnósticos, por ejemplo en el diagnóstico in vitro de muestras de células o de tejidos. Además, se pueden emplear, como ya se ha mencionado antes, como productos intermedios para la preparación de otros principios activos medicamentosos.

Parte experimental Lista de las abreviaturas

DMA	N,N-dimetilacetamida
DMSO	dimetilsulfóxido
EE	éster etílico de ácido acético
P.f.	\begin{minipage}[t]{143mm} punto de fusión [si no se indica otra cosa, se indican los puntos de fusión de los productos brutos no purificados; los puntos de fusión de las respectivas sustancias puras pueden ser claramente superiores] \end{minipage}
NBS	N-bromosuccinimida
TA	temperatura ambiente
THF	tetrahidrofurano

Ejemplo 1 3-fluoro-5-(N-etilsulfonilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno

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a) 5 g (28 milimoles) de 8-fluoro-1-benzosuberona y 2,1 g (31 milimoles) de hidrocloruro de hidroxilamina se calentaron a reflujo durante 5 h en 20 ml de etanol y 20 ml de piridina. Después de separar por destilación los disolventes en el evaporador rotatorio, el residuo se mezcló con agua, se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico diluido y se agitó hasta la cristalización del producto inicialmente oleoso. Se obtuvieron 5,1 g de 8-fluoro-1-benzosuberona-oxima (p.f. 97-103ºC) que, mediante hidrogenación en metanol a la presión normal y TA con níquel Raney como catalizador, se redujo en 3-fluoro-5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno. Rendimiento: 4,3 g; p.f. del hidrocloruro 212-216ºC.

b) A una solución de 2,68 g (15 milimoles) de 3-fluoro-5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno y 1,5 g (60 milimoles) de trietilamina en 40 ml de THF se añadieron gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, 2,3 g (18 milimoles) de cloruro de ácido etanosulfónico. Se dejó llegar hasta la temperatura ambiente, se continuó agitando durante una noche y el disolvente se separó por destilación en vacío. Después de mezclar agitando el residuo con agua, el producto precipitado se filtró con succión. Se obtuvieron 2,9 g de 3-fluoro-5-(N-etilsulfonilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-ciclohepteno. P.f. 118-121ºC.

Ejemplo 2 3-fluoro-5-(N-etilsulfonil-N-metilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno

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13

A una suspensión de 0,12 g (4,1 milimoles) de hidruro de sodio al 80 por ciento en 5 ml de DMA se añadió gota a gota, bajo argón, una solución de 0,81 g (3 milimoles) de 3-fluoro-5-(N-etilsulfonilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-ciclohepteno (Ejemplo 1) en 10 ml de DMA. Después de agitar durante 3 h a TA, se añadieron gota a gota 0,63 g (4,5 milimoles) de yoduro de metilo y se dejó agitar ulteriormente durante una noche a TA. Después de separar por destilación el disolvente, el residuo se mezcló con agua y se extrajo con EE. La fase orgánica se concentró en vacío después del secado sobre sulfato de sodio. Se obtuvieron 0,64 g de 3-fluoro-5-(N-etilsulfonil-N-metilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno.

Ejemplo 3 3-fluoro-5-(N-etilsulfonil-N-butilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno

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A partir de 0,12 g (4,1 milimoles) de hidruro de sodio al 80 por ciento, 0,81 g (3 milimoles) de 3-fluoro-5-(N-etilsulfonilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno y 0,82 g (4,5 milimoles) de yoduro de butilo se obtuvieron, análogamente al Ejemplo 2, 0,88 g de 3-fluoro-5-(N-etilsulfonil-N-butilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclo-hepteno.

Ejemplo 4 Trans-7-nitro-5-(N-etilsulfonil-N-metilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-4-ol

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a) 2,3-dihidro-7-nitro-1-benzoxepina

A una suspensión de 50 g de 3,4-dihidro-7-nitro-1-benzoxepin-5(2H)-ona (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 2763) en 345 ml de metanol se añadieron en porciones, a 0ºC y bajo intensa agitación, 10,2 g de boranato de sodio. Después de 30 min, la mezcla de reacción se añadió a hielo/agua, el material sólido se filtró con succión y se obtuvieron 43 g de 7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-5-ol. Este se calentó durante 2 h en el separador de agua con 1 g de ácido p-toluenosulfónico en 520 ml de tolueno. Después del enfriamiento, la fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio y solución salina. Después de secar sobre sulfato de sodio y concentrar, se obtuvieron 38,8 g de 2,3-dihidro-7-nitro-1-benzoxepina. P.f. 98-100ºC.

b) 4,5-epoxi-7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina

A una solución de 38,8 g de 2,3-dihidro-7-nitro-1-benzoxepina en 780 ml de DMSO y 78 ml de agua se añadieron de una vez, bajo enfriamiento con hielo, 72,3 g de NBS, ascendiendo la temperatura hasta 30ºC. Después de continuar agitando durante 90 min a TA, la mezcla de reacción se vertió en 5 l de hielo/agua, se continuó agitando durante 1 h, el precipitado cristalino se filtró con succión y obtuvieron 60 g de bromhidrina. Una solución de esta bromhidrina en 465 ml de metanol se añadió gota a gota a TA a una solución de 5,1 g de sodio en 400 ml de metanol. Después de agitar durante 1 h, el precipitado resultante se filtró con succión y se lavó con agua. Después del secado se obtuvieron 37 g de 4,5-epoxi-7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina. P.f. 123-125ºC.

c) N-metil-N-trimetilsilil-etanosulfonamida

Una mezcla de 33 g de N-metil-etanosulfonamida, 101 g de hexametildisilazano y una punta de espátula de cloruro de amonio se calentó bajo argón primeramente durante 2 h hasta 100ºC y luego se calentó todavía durante 1 h hasta 130ºC. Por destilación de la mezcla de reacción en vacío se obtuvieron, al punto de ebullición de 118-121ºC/10 torr, 42 g de N-metil-N-trimetilsilil-etanosulfonamida.

d) Trans-7-nitro-5-(N-etilsulfonil-N-metilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-4-ol

A una mezcla de 6 g de 4,5-epoxi-7-nitro-2,3,4,5-tetra-hidro-1-benzoxepina y 9,5 g de N-metil-N-trimetilsilil-etanosulfonamida se añadieron, con agitación, 2 g de fluoruro de tetrabutilamonio. Después se calentó durante 3 h hasta 65ºC, se agitó durante una noche a TA y la mezcla de reacción se vertió sobre solución de cloruro de amonio. Se extrajo varias veces con EE, la fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la concentración y recristalización del residuo sólido en isopropanol se obtuvieron 7,1 g de trans-7-nitro-5-(N-etilsulfonil-N-metilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-4-ol. P.f. 133-135ºC.

Ejemplo 5 Trans-7-ciano-5-(N-etilsulfonil-N-metilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-4-ol

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A una mezcla de 4 g de 4,5-epoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-7-carbonitrilo (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 2763) y 7,0 g de N-metil-N-trimetilsilil-etanosulfonamida se añadieron, con agitación, 5 g de fluoruro de tetrabutilamonio. Luego se calentó durante 3 h hasta 60ºC, se agitó durante una noche a TA y la mezcla de reacción se vertió sobre solución de cloruro de amonio. Se extrajo varias veces con EE, la fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la concentración y recristalización del residuo sólido en ciclohexano/EE (1:5), se obtuvieron 3,2 g de trans-7-ciano-5-(N-etilsul-fonil-N-metilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepin-4-ol. P.f. 142-144ºC.

Ejemplo 6 5-(N-etilsulfonil-N-metilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina

17

a) Una solución de 10,0 g (62 milimoles) de 3,4-dihidro-1-benzoxepin-5(2H)-ona (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 2763) y 4,63 g (68 milimoles) de hidrocloruro de hidroxilamina en 45 ml de etanol y 45 ml de piridina se calentó a reflujo durante 5 h. Después de separar por destilación los disolventes en el evaporador rotatorio, el residuo se mezcló con agua, se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico diluido y se continuó agitando durante 3 h. Después de filtrar con succión y secar el producto precipitado, se obtuvieron 10,2 g de 3,4-dihidro-1-benzoxepin-5(2H)-ona-oxima. P.f. 96-98ºC.

b) Una solución de 2,0 g (11,3 milimoles) de 3,4-dihidro-1-benzoxepin-5(2H)-ona-oxima en 15 ml de 1,2-dimetoxietano (DME) se añadió gota a gota durante 20 min, a 0ºC y bajo argón, a una mezcla a base de 4,5 g (23,7 milimoles) de tetracloruro de titanio y 1,79 g (47,4 milimoles) de boranato de sodio en 50 ml de DME. Después de agitar durante 2 días a TA, se añadieron gota a gota 100 ml de agua y se alcalinizó con solución de amoníaco concentrada. Después de filtrar con succión el precipitado, el filtrado se extrajo tres veces con EE. Después de lavar con solución salina, secar sobre sulfato de magnesio y concentrar, se obtuvieron 2,1 g de 5-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina.

c) A una solución de 1,0 g (6,1 milimoles) de 5-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina y 2,5 g (24 milimoles) de trietilamina en 20 ml de THF se añadieron gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, 0,86 g (6,7 milimoles) de cloruro de ácido etanosulfónico. Se dejó llegar hasta la temperatura ambiente, se continuó agitando durante una noche y el disolvente se separó por destilación en vacío. Después de mezclar agitando el residuo con agua, el producto precipitado se filtró con succión. Se obtuvieron 1,1 g de 5-etilsulfonilamino-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina. P.f. 109-111ºC.

d) A una suspensión de 0,16 g (5,4 milimoles) de hidruro de sodio al 80 por ciento en 10 ml de THF se añadió gota a gota, bajo nitrógeno, una solución de 1,0 g (3,9 milimoles) de 5-etilsulfonilamino-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina en 15 ml de THF. Después de agitar durante 3 h a TA, se añadieron gota a gota 1,6 g (11 milimoles) de yoduro de metilo y se continuó agitando durante una noche a TA. Después de separar por destilación el disolvente, el residuo se mezcló con agua y se extrajo con EE. La fase orgánica se concentró en vacío después del secado sobre sulfato de sodio. Se obtuvieron 1,0 g de 5-(N-etilsulfonil-N-metilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina. P.f. 122-124ºC.

Ejemplo 7 5-(N-butil-N-etilsulfonil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina

18

A partir de 7,1 g de 5-etilsulfonilamino-2,3,4,5-tetra-hidro-1-benzoxepina (Ejemplo 6 c) se obtuvieron, mediante alquilación con yoduro de butilo y análogamente al Ejemplo 11, 8,3 g de 5-(N-butil-N-etilsulfonil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina en forma de un aceite viscoso que cristalizaba después de largo tiempo. P.f. 62-65ºC.

Ejemplo 8 5-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina

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19

\vskip1.000000\baselineskip

a) A una solución de 2,0 g (12,2 milimoles) de 5-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina (Ejemplo 6 b) y 3,7 g (36,6 milimoles) de trietilamina en 40 ml de THF se añadieron gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, 1,54 g (13,4 milimoles) de cloruro de ácido metanosulfónico. Se dejó llegar hasta TA, se continuó agitando durante una noche, se mezcló con 50 ml de agua y el THF se destiló y se separó por destilación en vacío. El residuo se diluyó con otros 50 ml de agua, se agitó durante 3 h y el producto precipitado se filtró con succión. Después de secar en vacío, se obtuvieron 2,2 g de 5-metilsulfonilamino-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina. P.f. 105-106ºC.

b) Una solución de 1,1 g (6,2 milimoles) de 5-metilsulfonilamino-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina en 15 ml de THF se añadió gota a gota a una suspensión de 0,23 g (6,2 milimoles) de hidruro de sodio al 80 por ciento en 10 ml de THF. Después de 2 h a TA, se añadieron 0,94 g (6,7 milimoles) de yodometano y se continuó agitando durante una noche a TA. Después de separar por destilación el disolvente en vacío, el residuo se recogió en EE, se lavó con ácido clorhídrico y agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La subsiguiente recristalización del producto en isopropanol proporcionó 0,5 g de 5-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina. P.f. 143-145ºC.

Ejemplo 9 5-(N-butil-N-metilsulfonil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina

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20

\vskip1.000000\baselineskip

1,0 g de 5-metilsulfonilamino-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina (Ejemplo 8 a) se hicieron reaccionar, análogamente al Ejemplo 11, con hidruro de sodio y yodobutano en DMF. Después de la recristalización del producto bruto (1,0 g) en isopropanol, se obtuvieron 0,4 g de 5-(N-butil-N-metil-sulfonil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina P.f. 78-79ºC.

Ejemplo 10 7-cloro-9-metil-5-(N-etilsulfonil-N-metil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina

21

a) Una mezcla a base de 90 g de ácido 4-(4-cloro-2-metilfenoxi)-butírico (Aldrich) y 1000 g de ácido polifosfórico se agitó durante 4,5 h a 85ºC. Después, la tanda se vertió sobre 5 l de hielo/agua, se continuó agitando durante 1 h y se extrajo con éter. Las fases orgánicas reunidas se lavaron varias veces con solución de carbonato sódico y agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron por evaporación rotatoria. El residuo oscuro se recogió luego de nuevo en éter y se hervió varias veces con carbón activo y gel de sílice, así como se separó por filtración hasta que la solución ya sólo estaba débilmente coloreada. Después de la concentración, se obtuvieron 48,4 g de 7-cloro-9-metil-3,4-dihidro-2H-1-benzoxepin-5-ona; p.f.: 56-58ºC.

b) 3,0 g de 7-cloro-9-metil-3,4-dihidro-2H-1-benzoxepin-5-ona, 50 ml de metanol anhidro, 10,9 g de acetato de amonio y 0,63 g de cianoborohidruro de sodio se agitaron durante 5 h a 60ºC y luego durante 2 días a TA. Después, la mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico y se concentró en el evaporador rotatorio. El residuo se recogió en agua, se alcalinizó con solución de amoníaco y se extrajo con acetato de etilo. Después del secado y la concentración, el producto se purificó por cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/metanol 9:1 y se obtuvieron 1,3 g de 5-amino-7-cloro-9-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina.

c) A una solución de 1,3 g de 5-amino-7-cloro-9-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina y 2,4 g de trietilamina en 30 ml de THF se añadieron gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, 0,86 g de cloruro de ácido etanosulfónico. Se dejó llegar hasta la temperatura ambiente, se continuó agitando durante una noche y el disolvente se separó por destilación en vacío. Después de mezclar agitando el residuo con agua, el producto precipitado se filtró con succión y se secó en vacío. Se obtuvieron 1,6 g de 7-cloro-9-metil-5-(N-etilsulfonilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina; p.f.

\hbox{144-145ºC.}

d) A una suspensión de 0,1 g (2,7 milimoles) de hidruro de sodio al 80 por ciento en 5 ml de THF se añadió gota a gota, bajo nitrógeno, una solución de 0,6 g (2,0 milimoles) de 7-cloro-9-metil-5-(N-etilsulfonilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina en 8 ml de THF. Después de agitar durante 1 h a TA, se añadieron gota a gota 0,41 g (2,9 milimoles) de yoduro de metilo y se continuó agitando durante una noche a TA. Después de separar por destilación el disolvente, el residuo se mezcló con agua y se extrajo con EE. Después de lavar la fase orgánica con ácido clorhídrico diluido y agua, así como de secar sobre sulfato de magnesio, se concentró en vacío y el producto bruto se recristalizó en cloruro de metileno. Se obtuvieron 0,4 g de 7-cloro-9-metil-5-(N-etilsulfonil-N-metil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina; p.f.: 141-143ºC.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta [ppm] = 1,35 (3H), 1,9-2,2 (4H), 2,2 (3H), 2,9 (3H), 3,05 (2H), 3,7 (1H), 4,2 (1H), 5,15 (1H), 7,1 (2H).

Ejemplo 11 5-(N-butil-N-etilsulfonil-amino)-7-cloro-9-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina

22

A una suspensión de 0,1 g (2,7 milimoles) de hidruro de sodio al 80 por ciento en 8 ml de DMF se añadió gota a gota, bajo nitrógeno, una solución de 0,8 g (2,6 milimoles) de 7-cloro-9-metil-5-(N-etilsulfonilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina (Ejemplo 10 c) en 10 ml de DMF. Después de agitar durante 30 min a TA, se añadieron gota a gota 0,68 g (3,7 milimoles) de yoduro de butilo y se continuó agitando durante una noche a TA. Después de separar por destilación el disolvente, el residuo se mezcló con agua y se extrajo con EE. Después de lavar la fase orgánica con ácido clorhídrico diluido y agua, así como de secar sobre sulfato de magnesio, se concentró en vacío. Se obtuvieron 0,9 g de 5-(N-butil-N-etilsulfonil-amino)-7-cloro-9-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina; p.f.: 83-87ºC.

Ejemplo 12 5-(N-butil-N-metilsulfonil-amino)-7-cloro-9-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina

23

0,6 g de 5-amino-7-cloro-9-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina (Ejemplo 10 b) se hicieron reaccionar, análogamente al Ejemplo 10 c, con cloruro de ácido metanosulfónico. Se obtuvieron 0,6 g de 7-cloro-9-metil-5-metilsulfonilamino-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina; P.f. 154-156ºC. Mediante la subsiguiente alquilación con yoduro de butilo análogamente al Ejemplo 11, se obtuvieron 0,6 g de 5-(N-butil-N-metilsulfonil-amino)-7-cloro-9-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina; p.f.: 106-110ºC.

Ejemplo 13 5-(N-butil-N-metilsulfonil-amino)-7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina

24

a) 10,0 g (61,7 milimoles) de 3,4-dihidro-1-benzoxepin-5(2H)-ona (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 2763) se incorporaron, bajo enfriamiento con hielo, en 80 ml de ácido sulfúrico concentrado. Después se añadieron 5,77 g (67,9 milimoles) de nitrato de sodio y se agitó durante 90 min a 0ºC. La mezcla de reacción se vertió sobre 800 ml de hielo/agua, el producto precipitado se filtró con succión, se lavó hasta neutralidad y se secó en vacío. Después de la recristalización en isopropanol, se obtuvieron 7 g de 3,4-dihidro-7-nitro-1-benzoxepin-5(2H)-ona que estaba impurificada con aproximadamente el 12% del correspondiente compuesto 7,9-dinitro. P.f.: 112-116ºC.

b) 3,4 g (16,4 milimoles) de 3,4-dihidro-7-nitro-1-benzoxepin-5(2H)-ona se agitaron durante 3 h a 60ºC con 12,7 g (164 milimoles) de acetato de amonio y 7,2 g (115 milimoles) de cianoborohidruro de sodio en 55 ml de metanol. Después de la adición de 10 ml de agua, la tanda se concentró en vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con lejía de sosa diluida. La fase en EE se extrajo con ácido clorhídrico diluido y la fase en ácido clorhídrico obtenida se alcalinizó con lejía de sosa y se extrajo con EE. Después de secar el extracto de EE, se obtuvieron 1,7 g de 5-amino-7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina.

c) A partir de 1,6 g de 5-amino-7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina se obtuvieron, análogamente al Ejemplo 8 a, 1,9 g de 5-metilsulfonilamino-7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina. P.f.: 150-151ºC.

d) A partir de 0,5 g de 5-metilsulfonilamino-7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina se obtuvieron, por reacción con hidruro de sodio y yodobutano en DMF análogamente al Ejemplo 11, 0,6 g de 5-(N-butil-N-metilsulfonil-amino)-7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzoxepina. P.f.: 96-98ºC.

Ejemplo 14 7-butoxi-2,3-dihidro-2H-1-benzoxepin-5-ona

25

a) A partir de 4-butoxifenol se puede obtener, por alquilación con éster etílico de ácido 4-bromobutírico, seguido de saponificación y ciclación en presencia de ácido polifosfórico, 7-butoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzoxepin-5-ona, tal como se describe en J. Heterocyclic Chem. 26, 1989, 1547 para la 7-propoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzoxepin-5-ona análoga.

b) A partir de 7-butoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzoxepin-1-5-ona se puede obtener, por aminación reductora con acetato de amonio y cianoborohidruro de sodio, seguido de la reacción con cloruro de ácido metanosulfónico y subsiguiente alquilación con yoduro de butilo, tal como se describe en el Ejemplo 13 b-d, 7-butoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzoxepin-5-ona.

Investigaciones farmacológicas

Canales de I_{sK} de ser humano, rata o cobaya se expresaron en oocitos de Xenopus. Para ello se aislaron primeramente oocitos de Xenopus laevis y se desfolicularon. A continuación, se inyectó en estos oocitos ARN codificador de I_{sK} sintetizado in vitro. Después de 2-8 días de la expresión de proteínas de I_{sK} se midieron corrientes de I_{sK} con la técnica de voltaje-pinza de dos electrodos en los oocitos. En este caso, por norma general, los canales de I_{sK} fueron activados hasta -10 mV con saltos de tensión de 15 s de duración. El baño se aclaró con una solución de la siguiente composición: NaCl 96 mM, KCl 2 mM, CaCl_{2} 1,8 mM, MgCl_{2} 1 mM, HEPES 5 mM (titulado con NaOH hasta pH 7,5). Estos experimentos se llevaron a cabo a la temperatura ambiente. Para la comprobación de los datos y el análisis se emplearon: amplificador Geneclamp (Axon Instruments, Foster City, EE.UU.) y transformador C/A MacLab y equipo logicial (ADInstruments, Castle Hill, Australia). Las sustancias de acuerdo con la invención se ensayaron, añadiéndolas a la solución del baño a distintas concentraciones. Los efectos de las sustancias se calcularon como inhibición porcentual de la corriente de control de I_{sK}, que se obtuvo cuando a la solución no se añadía ninguna sustancia. A continuación, los datos se extrapolaron con la ecuación de Hill con el fin de determinar las concentraciones inhibitorias CI_{50} para las respectivas sustancias.

Bibliografía

A.E. Busch, H.-G. Kopp, S. Waldegger, I. Samarzija, H. Sü\betabrich, G. Raber, K. Kunzelmann, J. P. Ruppersberg y F. Lang: "Inhibition of both exogenously expressed I_{sK} and endogeneous K^{+} channels in Xenopus oocytes by isosorbide dinitrate"; J. Physiol. 491 (1995), 735-741;

T. Takumi, H. Ohkubo y S. Nakanishi; "Cloning of a membrane protein that induces a slow voltage-gated potassium current", Science 242 (1989), 1042-1045; M. D. Varnum, A.E. Busch, C.T. Bond, J. Maylie y J.P. Adelman; "The minK channel underlies the cardiac potassium current and mediates species-specific responses to protein kinase"; C. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (1993), 11528-11532.

De la manera descrita se calculó para el compuesto del Ejemplo 13 un valor CI_{50} de 3,3 \mumol/l.

Claims

1. Compuestos de la fórmula I

26

en la que

X1: significa -O- o -CR(1)R(2)-;

\quad: R(1) y R(2) significan,

\quad: independientemente uno de otro, hidrógeno, CF_{3}, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C;

X2: significa -CR(1)R(2)-,

X3: significa -CR(1)R(2)-,

X4: significa -CR(1)R(2)- o -CH(OR(30))-;

Y1, Y2, Y3 e Y4 significan,

\quad: independientemente uno de otro, -CR(12)-;

\quad: los radicales R(12) significan,

\quad: R(14) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;

\quad: m significa cero, 1, 2 ó 3;

\quad: R(15) y R(16) significan,

\quad: o

\quad: R(15) y R(16) significan

\quad: R(30a) significa

R(3): significa R(17)-C_{x}H_{2x}-,

\quad: x significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10;

R(4): significa -C_{r}H_{2r}-R(20),

\quad: R(21) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;

\quad: r significa cero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10;

\quad: R(20) significa metilo, CF_{3} o cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de C;

R(5): significa hidrógeno;

2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que:

X1: significa -O- o -CH_{2};

X2: significa -CR(1)R(2)-,

\quad: R(1) y R(2) significan,

X3: significa -CH_{2}- o -C(CH_{3})_{2}-;

X4: significa -CH_{2}- o -CHOH-;

Y1, Y2, Y3 e Y4 significan,

\quad: independientemente uno de otro, -CR(12)-;

\quad: los radicales R(12) significan,

\quad: R(14) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;

\quad: m significa cero, 1, 2 ó 3;

\quad: R(13) significa hidrógeno, CF_{3}, -NR(15)R(16), fenilo, piperidilo, 1-pirrolidinilo, 4-morfolinilo, 4-me-tilpiperazin-1-ilo, piridilo, tienilo o imidazolilo;

\quad: R(15) y R(16) significan,

R(3): significa R(17)-C_{x}H_{2x}-,

\quad: R(17) significa metilo;

\quad: x significa cero, 1, 2 ó 3;

R(4): significa -C_{r}H_{2r}-R(20),

\quad: R(21) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;

\quad: r significa cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

\quad: R(20) significa metilo, CF_{3} o piridilo;

R(5): significa hidrógeno;

3. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, en la que:

X1: significa -O-;

X2: significa -CR(1)R(2)-,

\quad: R(1) y R(2) significan,

X3: significa -CH_{2}- o -C(CH_{3})_{2}-;

X4: significa -CH_{2}-;

Y1: significa CH;

Y2: significa CH;

Y4: significa CH;

Y3: significa -CR(12)-;

\quad: R(12) significa

\quad: R(14) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;

\quad: m significa 1, 2 ó 3;

\quad: R(13) significa hidrógeno, CF_{3}, piridilo o fenilo;

R(3): significa R(17)-C_{x}H_{2x}-,

\quad: R(17) significa metilo;

\quad: x significa cero, 1 ó 2;

R(4): significa -C_{r}H_{2r}-R(20),

\quad: pudiendo estar reemplazado un grupo CH_{2} del grupo C_{r}H_{2r} por -O-, -CO-O-, -O-CO- o -CONR(21)-;

\quad: R(21) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2 ó 3 átomos de C;

\quad: r significa cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

\quad: R(20) significa metilo ó CF_{3};

R(5): significa hidrógeno;

4. Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 y sus sales fisiológicamente compatibles para empleo como medicamentos.

5. Preparado farmacéutico que contiene una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 y/o de una de sus sales fisiológicamente compatibles como principio activo, junto con sustancias de soporte y aditivos farmacéuticamente aceptables y eventualmente, aún, uno o varios otros principios activos farmacéuticos.

6. Empleo de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 y/o de una de sus sales fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento con efecto bloqueante del canal de K^{+} para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades mediadas por el canal de K^{+}.

7. Empleo de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 y/o de una de sus sales fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento para inhibir la secreción de ácidos gástricos.

8. Empleo de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 y/o de una de sus sales fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento para la terapia o profilaxis de úlceras del estómago o del tracto intestinal.

9. Empleo de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 y/o de una de sus sales fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento para la terapia o la profilaxis de la esofaguitis de reflujo.

10. Empleo de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 y/o de una de sus sales fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento para la terapia o la profilaxis de enfermedades diarreicas.

11. Empleo de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 y/o de una de sus sales fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento para la terapia o la profilaxis de todos los tipos de arritmias, incluidas arritmias atriales, ventriculares y supraventriculares.

12. Empleo de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 y/o de una de sus sales fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento para la terapia o la profilaxis de trastornos del ritmo cardíaco, que pueden evitarse mediante una prolongación del potencial de acción.

13. Empleo de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 y/o de una de sus sales fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento para la terapia o la profilaxis de la fibrilación atrial o la vibración atrial.

14. Empleo de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 y/o de una de sus sales fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento para la terapia o la profilaxis de arritmias de re-entrada y para evitar la muerte repentina por parálisis cardiaca como consecuencia de la fibrilación ventricular.

15. Empleo de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 y/o de una de sus sales fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento para la terapia de la insuficiencia cardiaca.