ES2233570T3

ES2233570T3 - Composicion que contiene agonistas/antagosnistas de estrogenos y testosterona para tratar un descenso en el nivel de la hormona testosterona.

Info

Publication number: ES2233570T3
Application number: ES01309457T
Authority: ES
Inventors: David Burton C/O Pfizer Global Res. & Dev. Mclean
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2000-11-30
Filing date: 2001-11-08
Publication date: 2005-06-16
Anticipated expiration: 2021-11-08
Also published as: AU779964B2; HU0105201D0; EP1210951A2; IL146701A0; DE60108710T2; DE60108710D1; NZ515822A; EP1210951A3; AU9516501A; US20020115676A1; CA2363935A1; ATE288303T1; HUP0105201A2; EP1210951B1; DK1210951T3; JP2002193809A; KR20020042505A; PT1210951E; US20050288325A1; ZA200109836B

Abstract

El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto agonista/antagonista de los estrógenos de fórmula I: **(Fórmula)** en la que: A se selecciona de CH2 y NR; B, D y E se seleccionan independientemente de CH y N; Y es (a) fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente de R 4 ; (a) naftilo, opcionalmente sustituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente de R 4 ; (c) cicloalquilo C3-C8, opcionalmente sustituido con 1-2 substituyentes seleccionados independientemente de R 4 ; (d) cicloalquenilo C3-C8, opcionalmente sustituido con 1-2 substituyentes seleccionados independientemente de R 4 ; (e) un heterociclo de cinco miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo que consta de: -O-, -NR 2 - y -S(O)n-, opcionalmente sustituido con 1-3 substituyentes seleccionados independiente-mente de R 4 ; (e) un heterociclo de seis miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo que consta de: -O-, -NR 2 - y -S(O)n-, opcionalmente sustituido con 1-3 substituyentes seleccionados independiente-mente de R 4 ; o (g) un sistema de anillo bicíclico que consta de un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros fusionado a un anillo de fenilo, conteniendo dicho anillo heterocíclico hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo que consta de: -O-, -NR 2 - y -S(O)n-, opcionalmente sustituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente de R 4 ; Z 1 es (a) -(CH2)pW(CH2)q-; (b) -O(CH2)pCR 5 R 6 -; (c) -O(CH2)pW(CH2)q; (d) -OCHR 2 CHR 3 -; o (e) -SCHR 2 CHR 3 -;

Description

Composición que contiene agonistas/antagonistas de estrógenos y testosterona para tratar un descenso en el nivel de la hormona testosterona.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de una asociación de un agonista/antagonista de los estrógenos y testosterona para la fabricación de un medicamento para tratar un descenso en el nivel de la hormona testosterona y estados relacionados y proporciona estuches para tratar un descenso en el nivel de la hormona testosterona y los estados relacionados con o resultantes de un descenso en el nivel de la hormona testosterona.

Antecedentes de la invención

La andropausia (también denominada menopausia masculina o viropausia) es un caso natural en los varones que típicamente tiene lugar entre la edad de cuarenta y cincuenta y cinco. La andropausia es un descenso en el nivel de la hormona testosterona. A medida que descienden los niveles de testosterona y los varones entran en la andropausia, se pueden observar diversos cambios o estados incluyendo: energía y fuerza disminuidas, grasa corporal aumentada, osteoporosis, depresión, agudeza mental disminuida, incapacidad para mantener músculo, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis, líbido disminuida, intensidad de los orgasmos disminuida, disfunción eréctil, irritabilidad aumentada y articulaciones doloridas y rígidas, en particular en las manos y en los pies. Además, los varones que experimentan o que han experimentado andropausia pueden tener: ginecomastia, trastornos lipídicos del suero incluyendo: hipercolesterolemia, reactividad vascular disminuida, hipogonadismo e hiperplasia prostática benigna.

La presente invención proporciona el uso de una asociación de un compuesto agonista/antagonista de los estrógenos y testosterona para la fabricación de un medicamento para tratar un descenso en el nivel de la hormona testosterona y los estados asociados con un descenso en el nivel de la hormona testosterona y también proporciona estuches para tratar un descenso en el nivel de la hormona testosterona y los estados asociados con un descenso en el nivel de la hormona testosterona.

En Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1.993, 76, 6., 1.407-1.412, se discute el papel de la testosterona en la modulación del eje somatotrópico masculino en la edad adulta. En la patente europea EP0793961 se describe el uso de droloxifeno para la fabricación de un medicamento para aumentar las concentraciones séricas de la testosterona. En la patente de EE.UU. 5.855.905 se describe una preparación de compuesto para el tratamiento de varones hipogonadales y varones con enfermedad hipofisaria. En la patente europea EP0888775 se describe el control de moduladores de los receptores de estrógenos, selectivos. En la patente alemana DE 19825591 se describe una asociación farmacéutica para uso en el tratamiento de varones deficientes de testosterona. En la patente internacional WO 97/31640 se describe un tratamiento asociado para tratar la osteoporosis.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de asociación de un compuesto agonista/antagonista de los estrógenos y testosterona para la fabricación de un medicamento para tratar un descenso en el nivel de la hormona testosterona, ginecomastia, trastornos lipídicos, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis, hipogonadismo, hiperplasia prostática benigna, osteoporosis, líbido disminuida o reactividad vascular disminuida en un paciente masculino.

El agonista/antagonista de los estrógenos es un compuesto de fórmula I:

1

en la que:

A se selecciona de CH_{2} y NR;

B, D y E se seleccionan independientemente de CH y N;

Y es

(a): fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente de R^{4};

(a): naftilo, opcionalmente sustituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente de R^{4};

(c): cicloalquilo C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido con 1-2 substituyentes seleccionados independientemente de R^{4};

(c): cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido con 1-2 substituyentes seleccionados independientemente de R^{4};

(e): un heterociclo de cinco miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo que consta de: -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente de R^{4};

(f): un heterociclo de seis miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo que consta de: -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente de R^{4}; o

(g): un sistema de anillo bicíclico que consta de un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros fusionado a un anillo de fenilo, conteniendo dicho anillo heterocíclico hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo que consta de: -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente de R^{4};

Z^{1} es

(a): -(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}-;

(b): -O(CH_{2})_{p}CR^{5}R^{6}-;

(c): -O(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q};

(d): -OCHR^{2}CHR^{3}-; o

(e): -SCHR^{2}CHR^{3}-;

G es

(a): -NR^{7}R^{8};

(b): 2

en la que n es 0, 1 ó 2, m es 1, 2 ó 3; Z^{2} es -NH-, -O-, -S- o -CH_{2}-; opcionalmente fusionado en átomos de carbono adyacentes con uno o dos anillos de fenilo y opcionalmente sustituido independientemente en carbono con uno a tres sustituyentes y opcionalmente, independientemente en nitrógeno con un sustituyente químicamente adecuado seleccionado de R^{4}; o

(c): una amina bicíclica que contiene cinco a doce átomos de carbono, bien formando puente o fusionada y opcionalmente sustituida con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente de R^{4}; o

Z^{1} y G en asociación pueden ser

3

W es

(a): -CH_{2}-;

(b): -CH=CH-;

(c): -O-;

(d): -NR^{2}-;

(e): -S(O)_{n}-;

(f)

---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

---;

(g): -CR^{2}(OH)-;

(h): -CONR^{2}-;

(i): -NR^{2}CO-;

(j): 4

(k): -C\equivC-;

R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{2} y R^{3} son independientemente

(a): hidrógeno o

(b): alquilo C_{1}-C_{4};

R^{4} es

(a): hidrógeno;

(b): halógeno;

(c): alquilo C_{1}-C_{6};

(d): alcoxi C_{1}-C_{4};

(e): aciloxi C_{1}-C_{4};

(f): alquil(C_{1}-C_{4})tio;

(g): alquil (C_{1}-C_{4})sulfinilo;

(h): alquil (C_{1}-C_{4})sulfonilo;

(i): hidroxialquilo (C_{1}-C_{4});

(j): arilalquilo(C_{1}-C_{4});

(k): -CO_{2}H;

(l): -CN;

(m): -CONHOR;

(n): -SO_{2}NHR;

(o): -NH_{2};

(p): alquil(C_{1}-C_{4})amino;

(q): dialquil(C_{1}-C_{4})amino;

(r): -NHSO_{2}R;

(s): -NO_{2};

(t): -arilo u

(u): -OH;

R^{5} y R^{6} son independientemente alquilo C_{1}-C_{8} o juntos forman un anillo carbocíclico C_{3}-C_{10};

R^{7} y R^{8} son independientemente

(a): fenilo;

(b): un anillo carbocíclico C_{3}-C_{10}, saturado o insaturado;

(c): un anillo heterocíclico C_{3}-C_{10} que contiene hasta dos heteroátomos, seleccionados de -O-, -N- y -S-;

(d): H;

(c): alquilo C_{1}-C_{6} o

(f): forman un anillo que contiene nitrógeno de 3 a 8 miembros con R^{5} o R^{6};

R^{7} y R^{8} en forma bien lineal o de anillo, pueden opcionalmente estar sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de: alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi, hidroxi y carboxi;

un anillo formado por R^{7} y R^{8} puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de fenilo;

e es 0, 1 ó 2

m es 1, 2 ó 3

n es 0, 1 ó 2

p es 0, 1, 2 ó 3;

q es 0, 1, 2 ó 3;

o un isómero óptico o geométrico de los mismos; o una sal, un N-óxido, un éster, una sal de amonio cuaternario o un profármaco, farmacéuticamente aceptable, de los mismos.

En otra realización preferida de los métodos, el agonista/antagonista de los estrógenos es un compuesto de fórmula (IA)

5

en la que G es

6

R^{4} es H, OH, F o Cl; y B y E se seleccionan independientemente de CH y N o un isómero óptico o geométrico de los mismos; o una sal, un N-óxido, un éster, una sal de amonio cuaternario o un profármaco, farmacéuticamente aceptable, de los mismos.

En una realización más preferida, el agonista/antagonista de los estrógenos es (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol o un isómero óptico o geométrico de los mismos; una sal, un N-óxido, un éster, una sal de amonio cuaternario o un profármaco, farmacéuticamente aceptable, de los mismos.

En una realización aún más preferida, el agonista/antagonista de los estrógenos (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol está en la forma de una sal de D-tartrato.

En una realización preferida de los estuches, el agonista/antagonista de los estrógenos es un compuesto de fórmula I

7

en la que:

A se selecciona de CH_{2} y NR;

B, D y E se seleccionan independientemente de CH y N;

Y es

(d): cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido con 1-2 substituyentes seleccionados independientemente de R^{4};

(e): un heterociclo de cinco miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo que consta de: -O-, -NR_{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente de R^{4};

(f): un heterociclo de seis miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo que consta de: -O-, -NR_{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente de R^{4}; o

(g): un sistema de anillo bicíclico que consta de un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros fusionado a un anillo de fenilo, conteniendo dicho anillo heterocíclico hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo que consta de: -O-, -NR_{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente de R^{4};

Z^{1} es

(a): -(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}-;

(b): -O(CH_{2})_{p}CR^{5}R^{6}-;

(c): -O(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q};

(d): -OCHR^{2}CHR^{3}- o

(e): -SCHR^{2}CHR^{3}-;

G es

(a): -NR^{7}R^{8};

(b): 8

en la que n es 0, 1 ó 2, m es 1, 2 ó 3; Z^{2} es -NH-, -O-, -S- o -CH_{2}-; opcionalmente fusionado sobre átomos de carbono adyacentes con uno o dos anillos de fenilo y opcionalmente sustituido independientemente en carbono con uno a tres sustituyentes y opcionalmente, independientemente en nitrógeno con un sustituyente químicamente adecuado seleccionado de R^{4}; o

Z^{1} y G en asociación pueden ser:

9

W es

(a): -CH_{2}-;

(b): -CH=CH-;

(c): -O-;

(d): -NR_{2}-;

(e): -S(O)_{n}-;

(f)

---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

---;

(g): -CR^{2}(OH)-;

(h): -CONR^{2}-;

(i): -NR^{2}CO-;

(j): 10

(k): -C\equivC-;

R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{2} y R^{3} son independientemente

(a): hidrógeno o

(b): alquilo C_{1}-C_{4};

R^{4} es

(a): hidrógeno;

(b): halógeno;

(c): alquilo C_{1}-C_{6};

(d): alcoxi C_{1}-C_{4};

(e): aciloxi C_{1}-C_{4};

(f): alquil(C_{1}-C_{4})tio;

(g): alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo;

(h): alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo;

(i): hidroxialquilo (C_{1}-C_{4});

(j): arilalquilo(C_{1}-C_{4});

(k): -CO_{2}H;

(l): -CN;

(m): -CONHOR;

(n): -SO_{2}NHR;

(o): -NH_{2};

(p): alquil(C_{1}-C_{4})amino;

(q): dialquil(C_{1}-C_{4})amino;

(r): -NHSO_{2}R;

(s): -NO_{2};

(t): -arilo u

(u): -OH;

R^{7} y R^{8} son independientemente

(a): fenilo;

(b): un anillo carbocíclico C_{3}-C_{10}, saturado o insaturado;

(d): H;

(c): alquilo C_{1}-C_{6} o

R^{7} y R^{8} en forma bien lineal o de anillo pueden opcionalmente estar sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de: alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi, hidroxi y carboxi;

e es 0, 1 ó 2

m es 1, 2 ó 3

n es 0, 1 ó 2

p es 0, 1, 2 ó 3;

q es 0, 1, 2 ó 3;

En otra realización preferida de los estuches, el agonista/antagonista de los estrógenos es un compuesto de fórmula (IA)

11

en la que G es

12

En una realización más preferida, el agonista/antagonista de los estrógenos es (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol o un isómero óptico o geométrico del mismo; una sal, un N-óxido, un éster, una sal de amonio cuaternario o un profármaco, farmacéuticamente aceptable, del mismo.

En una realización más preferida, el agonista/antagonista de los estrógenos está en la forma de una sal de D-tartrato.

En otra realización preferida de los estuches, los estuches incluyen uno o más compuestos adicionales que son útiles para el tratamiento de un descenso en el nivel de la hormona testosterona, ginecomastia, trastornos lipídicos, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis, hipogonadismo, hiperplasia prostática benigna u osteoporosis o aumentar la líbido o mantener o mejorar la reactividad vascular en un paciente masculino.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere al uso de los compuestos descritos anteriormente en asociación con testosterona para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un descenso en el nivel de la hormona testosterona y a los estados que relacionan un descenso en el nivel de la hormona testosterona. La invención también se refiere a estuches para el tratamiento de un descenso en el nivel de la hormona testosterona y a estados que se relacionan con un descenso en el nivel de la hormona testosterona.

La terminología "andropausia" es conocida por los expertos en la materia y se refiere a un periodo en la vida del varón adulto cuando los niveles de testosterona disminuyen significativamente. Típicamente, los niveles de testosterona disminuyen de manera natural a medida que los varones envejecen. Los varones que pasaron la pubertad tienen normalmente concentraciones de testosterona en el plasma en el intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 1.200 ng/dl. Durante y después de la andropausia, los niveles de testosterona pueden caer al intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 ng/dl o menos. La andropausia a veces se considera como "menopausia masculina." Las enfermedades o los accidentes también pueden causar niveles de testosterona disminuidos, que pueden dar como resultado los estados típicamente vistos en relación a la andropausia. Los tratamientos descritos en la presente memoria también serán aplicables a estos estados. La andropausia se determina por la existencia de los estados asociados con la misma y/o por niveles disminuidos de testosterona.

La terminología "trastornos lipídicos" include: hipercolesterolemia, altas concentraciones de plasma de lipoproteína de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés) y bajas concentraciones de plasma de HDL. Los expertos en la materia conocen los niveles lipídicos que pueden resultar en afecciones patológicas (trastornos lipídicos). Por ejemplo, las altas concentraciones en plasma de LDL se han asociado con un riesgo creciente a desarrollar enfermedad cardiovascular, en particular ateroesclerosis. La administración de un agonista/antagonista de los estrógenos y testosterona puede ayudar a mantener los niveles lipídicos deseados y puede ayudar a mejorar niveles lipídicos inaceptables. Durante y después de la andropausia, se ven trastornos lipídicos con frecuencia creciente.

La reactividad vascular se refiere a una capacidad de los vasos sanguíneos para dilatarse y contraerse después de que se hayan presentado con ciertos estímulos. La capacidad de un vaso sanguíneo para reaccionar apropiadamente a los estímulos es importante. Por ejemplo, la constricción de los vasos sanguíneos durante un proceso isquémico da como resultado isquemia adicional y puede exacerbar el daño causado por la isquemia. Durante y después de la andropausia, es típico que disminuya la reactividad vascular. La administración de un agonista/antagonista de los estrógenos y testosterona puede ayudar a evitar descensos en la reactividad vascular y puede ayudar a mejorar la reactividad vascular disminuida.

La presente invención también se refiere a aumentar la líbido en un varón. Es común para un varón tener un deseo disminuido por las relaciones sexuales durante y después de la andropausia. Este deseo disminuido por las relaciones sexuales (líbido disminuida) se puede tratar por administración de un agonista/antagonista de los estrógenos y testosterona. La administración de un agonista/antagonista de los estrógenos y testosterona aumenta el deseo por las relaciones sexuales.

La presente invención también se refiere al tratamiento de la ginecomastia usando un agonista/antagonista de los estrógenos y testosterona. La ginecomastia se refiere al engrosamiento no deseado de las mamas masculinas. Durante y después de la andropausia, un varón puede tener engrosamiento no deseado de una o de ambas mamas. Este engrosamiento no deseado se puede tratar por administración de un agonista/antagonista de los estrógenos y testosterona.

La presente invención también se refiere al tratamiento del hipogonadismo. El hipogonadismo se refiere a la funcionalidad disminuida de los testículos que puede dar como resultado insuficiencia reproductora. Además de tener lugar durante o después de la andropausia, el hipogonadismo puede tener lugar en un varón joven y puede retardar la pubertad. Se han identificado diversos tipos de hipogonadismo y los estados en que se ve hipogonadismo, incluyendo: el síndrome de Klinefelter, anorquidia bilateral, aplasia de las células de Leydig, síndrome de Noonan, distrofia miotónica, panhipopituitarismo, síndrome de Kallmann y síndrome de Prader-Willi. El hipogonadismo se puede tratar por la administración de un agonista/antagonista de los estrógenos y testosterona.

La presente invención también se refiere al tratamiento de hiperplasia prostática benigna (BPH, por sus siglas en inglés). La BPH, que causa obstrucción de la salida de la vejiga es la hiperplasia adenomatosa benigna de la glándula prostática periuretral. El caso de BPH aumenta durante y después de la andropausia. Se puede tratar BPH por administración a un paciente que padece de la misma un agonista/antagonista de los estrógenos y testosterona.

La presente invención también se refiere al tratamiento de la osteoporosis. La osteoporosis es un estado en que disminuye la densidad ósea. La disminución de la densidad ósea da como resultado debilidad ósea y frecuencia aumentada de fracturas. La densidad ósea se determina por la velocidad de formación ósea y resorción ósea. En osteoporosis, la velocidad de resorción ósea excede de la velocidad de formación ósea. Así, el tratamiento de la osteoporosis se refiere a la disminución de resorción ósea, aumentando la formación ósea o ambas. Durante o después de la andropausia, la incidencia de osteoporosis aumenta. Se puede tratar la osteoporosis por administración a un paciente que padece de la misma de un agonista/antagonista de los estrógenos y testosterona.

La presente invención también se refiere al tratamiento de la ateroesclerosis. La ateroesclerosis es el engrosamiento subíntimo, por zonas localizadas, de arterias medias y grandes, que pueden reducir u obstruir completamente el flujo sanguíneo. Comúnmente, los parches se conocen como placas. El tamaño de una placa es importante. Cuanto mayor sea la placa más obstruido estará el flujo sanguíneo. Además de flujo sanguíneo obstruido, una placa se puede romper, que puede dar como resultado que se estén formando coágulos sanguíneos que puedan reducir u obstruir completamente el flujo sanguíneo. El flujo sanguíneo reducido u obstruido puede dar como resultado apoplegía o infarto agudo de miocardio. La incidencia de ateroesclerosis en varones aumenta durante y después de la andropausia. Se puede tratar la ateroesclerosis por administración a un paciente con necesidad de la misma de un agonista/antagonista de los estrógenos y testosterona. La administración de un agonista/antagonista de los estrógenos y testosterona ayuda a evitar la formación de placas ateroescleróticas, ayuda a evitar el crecimiento adicional de placas ateroescleróticas y puede ayudar a reducir la incidencia de la ruptura de placa ateroesclerótica.

La presente invención también se refiere al tratamiento de enfermedad cardiovascular, incluyendo ateroesclerosis. La enfermedad cardiovascular se refiere principalmente a estados que afectan al corazón, las venas y las arterias. Un aspecto de la enfermedad cardiovascular se refiere a flujo sanguíneo reducido a diversos órganos. El flujo sanguíneo reducido puede ser el resultado de muchas causas diferentes. Por ejemplo, una arteria que transporta sangre a un órgano se puede bloquear por una placa ateroesclerótica o un coágulo sanguíneo. El daño particular que tiene lugar como resultado de flujo sanguíneo reducido depende de qué órgano esté experimentando el flujo sanguíneo reducido, que también se conoce como isquemia. Si el flujo sanguíneo es tan reducido como para dar como resultado la muerte de una porción del tejido cardíaco, se usa la terminología infarto agudo de miocardio (ataque al corazón). Asimismo, el flujo sanguíneo reducido al cerebro puede dar como resultado apoplegía. Otros tipos de enfermedad cardiovascular incluyen arteriopatía coronaria, que se refiere a ateroesclerosis de las arterias que suministran sangre al corazón y trastornos vasculares periféricos incluyendo oclusión arterial periférica, que es la obstrucción del suministro sanguíneo a las extremidades tales como las piernas, los brazos, las manos y los pies. La incidencia de enfermedad cardiovascular aumenta durante y después de la andropausia. Se puede tratar la enfermedad cardiovascular por administración a un paciente que padece de la misma de un agonista/antagonista de los estrógenos y testosterona.

El nivel de testosterona en un varón se puede medir por medición de la cantidad de testosterona en el plasma. Puesto que la testosterona une ciertas proteínas del plasma, los niveles de testosterona se pueden ajustar para tener en cuenta testosterona unida a proteína. La testosterona que no está unida a proteínas se denomina a veces testosterona libre. Los expertos en la materia conocen la medición de niveles de testosterona en el plasma, incluyendo testosterona unida y libre en el plasma.

Las terminologías "tratar", "tratamiento" y "que se trata" incluye tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo o el acto de proporcionar tratamiento preventivo o paliativo.

La terminología "paciente" quiere decir animales macho, en particular mamíferos. Los pacientes preferidos son seres humanos varones durante la edad de cincuenta (es decir, varones viejos).

Un "agonista/antagonista de los estrógenos" es un compuesto que afecta a algunos de los mismos receptores que el estrógeno, pero no a todos, y en algunos casos antagoniza o bloquea al estrógeno. También se conoce como un "modulador de los receptores de los estrógenos, selectivo" (SERM, por sus siglas en inglés). Los agonistas/antagonistas de los estrógenos también se pueden referir como antiestrógenos aunque tengan alguna actividad estrogénica en algunos receptores de los estrógenos. Los agonistas/antagonistas de los estrógenos no son por lo tanto lo que comúnmente se refiere como "antiestrógenos puros". Los antiestrógenos que también pueden actuar como agonistas se refieren como antiestrógenos de Tipo I. Los antiestrógenos de Tipo I activan que el receptor de los estrógenos se una estrechamente en el núcleo durante un tiempo prolongado pero con reposición de los receptores debilitada (Clark, et al., Steroids 1.973; 22:707, Capony et al., Mol Cell Endocrinol, 1.975; 3:233).

Los agonistas/antagonistas de los estrógenos y la testosterona de esta invención se pueden administrar sistémicamente o localmente. Para uso sistémico, los agonistas/antagonistas de los estrógenos en la presente memoria se formulan para distribución parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intranasal o transdérmica) o enteral (por ejemplo, oral o rectal) de acuerdo con métodos convencionales. La administración intravenosa puede ser por una serie de inyecciones o por infusión continua durante un periodo prolongado. La administración por inyección u otras rutas de administración discretamente espaciadas se puede llevar a cabo a intervalos que oscilan de semanalmente a una a tres o más veces diarias.

Otro método de administración de los compuestos de la presente asociación incluye el uso de formulaciones tópicas. Por ejemplo, el agente o agentes activos se puede/n administrar a un paciente en una crema, ungüento o gel que se aplique a la piel. Alternativamente, los agentes activos se pueden distribuir usando un parche que se aplique a la piel.

Los agonistas/antagonistas de los estrógenos, preferidos, de la presente invención, incluyen los compuestos descritos en la patente de EE.UU. 5.552.412. Esos compuestos se describen por la fórmula denominada en la presente memoria como fórmula (I) dada a continuación:

13

en la que:

A se selecciona de CH_{2} y NR;

B, D y E se seleccionan independientemente de CH y N;

Y es

Z^{1} es

(a): -(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}-;

(b): -O(CH_{2})_{p}CR^{5}R^{6}-;

(c): -O(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q};

(d): -OCHR^{2}CHR^{3}- o

(e): -SCHR^{2}CHR^{3}-;

G es

(a): -NR^{7}R^{8};

(b): 14

Z^{1} y G en asociación pueden ser

15

W es

(a): -CH_{2}-;

(b): -CH=CH-;

(c): -O-;

(d): -NR^{2}-;

(e): -S(O)_{n}-;

(f)

---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

---;

(g): -CR^{2}(OH)-;

(h): -CONR^{2}-;

(i): -NR^{2}CO-;

(j): 16

(k): -C\equivC-;

R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{2} y R^{3} son independientemente

(a): hidrógeno o

(b): alquilo C_{1}-C_{4};

R^{4} es

(a): hidrógeno;

(b): halógeno;

(c): alquilo C_{1}-C_{6};

(d): alcoxi C_{1}-C_{4};

(e): aciloxi C_{1}-C_{4};

(f): alquil(C_{1}-C_{4})tio;

(g): alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo;

(h): alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo;

(i): hidroxialquilo (C_{1}-C_{4});

(j): arilalquilo(C_{1}-C_{4});

(k): -CO_{2}H;

(l): -CN;

(m): -CONHOR;

(n): -SO_{2}NHR;

(o): -NH_{2};

(p): alquil(C_{1}-C_{4})amino;

(q): dialquil(C_{1}-C_{4})amino;

(r): -NHSO_{2}R;

(s): -NO_{2};

(t): -arilo u

(u): -OH;

R^{7} y R^{8} son independientemente

(a): fenilo;

(b): un anillo carbocíclico C_{3}-C_{10}, saturado o insaturado;

(d): H;

(c): alquilo C_{1}-C_{6} o

e es 0, 1 ó 2

m es 1, 2 ó 3

n es 0, 1 ó 2

p es 0, 1, 2 ó 3;

q es 0, 1, 2 ó 3;

e isómeros ópticos y geométricos de los mismos; y sales de adición de ácido, N-óxidos, ésteres, sales de amonio cuaternario y profármacos, farmacológicamente aceptables, no tóxicos, de los mismos.

Los compuestos preferidos adicionales se describen en la patente de EE.UU. No. 5.552.412 y se describen por la fórmula denominada en la presente memoria como fórmula (IA):

17

en la que G es

18

R^{4} es H, OH, F o Cl; y B y E se seleccionan independientemente de CH y N e isómeros ópticos y geométricos de los mismos; y sales de adición de ácido, N-óxidos, ésteres, sales de amonio cuaternario y profármacos, farmacológicamente aceptables, no tóxicos, de los mismos.

Los agonistas/antagonistas de los estrógenos especialmente preferidos para los métodos y estuches de la invención son:

cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;

(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;

cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;

cis-1-[6'-pirrolidinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno;

1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;

cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;

1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una sal especialmente preferida de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol es la sal de D-tartrato.

Los agonistas/antagonistas de los estrógenos y/o testosterona, si es aplicable, se pueden administrar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Las sales se forman oportunamente, como es usual en química orgánica, haciendo reaccionar el compuesto de esta invención con un ácido adecuado. Las sales se forman normalmente en rendimientos altos a temperaturas moderadas y se preparan con frecuencia por aislamiento simplemente del compuesto a partir de un lavado ácido adecuado como la etapa final de la síntesis. El ácido formador de sal se disuelve en un disolvente orgánico apropiado o disolvente orgánico acuoso tal como un alcanol, una cetona o un éster. Por otra parte, si se desea el compuesto de esta invención en la forma de base libre, se aisla a partir de una etapa de lavado final, básico, de acuerdo con la práctica usual. Una técnica preferida para preparar hidrocloruros es disolver la base libre en un disolvente adecuado y secar la solución cuidadosamente, como por tamices moleculares antes de burbujear gas cloruro de hidrógeno por él. Una sal preferida de (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol es la sal de D-(-)-tartrato. También se reconocerá que es posible administrar formas amorfas de los agonistas/antagonistas de los estrógenos y/o testosterona, si es aplicable.

La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluye tanto sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables como sales catiónicas farmacéuticamente aceptables. La expresión "sales catiónicas farmacéuticamente aceptables" se desea que defina, pero no se limita a, sales tales como las sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio y potasio), sales de metal alcalino-térreo (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de aluminio, sales de amonio y sales con aminas orgánicas tales como: benzatina (N,N'-dibenciletilendiamina), colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), benetamina (N-bencilfenetilamina), dietilamina, piperazina, trometamina (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol) y procaína. La expresión "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" se desea que defina, pero no se limita a, tales sales como las sales de: hidrocloruro, besilato, hidrobromuro, sulfato, hidrogenosulfato, fosfato, hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, acetato, succinato, citrato, metanosulfonato (mesilato) y p-toluenosulfonato (tosilato).

Un experto en la materia reconocerá que ciertos agonistas/antagonistas de los estrógenos contendrán uno o más átomos que pueden estar en configuración estereoquímica, tautómera o geométrica, particular, dando lugar a estereoisómeros, tautómeros e isómeros configuracionales. Todos tales tautómeros e isómeros y mezclas de los mismos están incluidos en esta invención. También se incluyen hidratos y solvatos de los compuestos de esta invención.

La invención de la materia también incluye testosterona y/o agonistas/antagonistas de los estrógenos, isotópicamente marcados, que son estructuralmente idénticos salvo por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa normalmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de: hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro tales como: ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo esos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o tejido de substrato. Se prefieren en particular isótopos tritiados, es decir, ^{3}H y carbono-14, es decir, ^{14}C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede permitir ciertas ventajas terapéuticas dando como resultado mayor estabilidad metabólica, por ejemplo requerimientos de semivida in vivo aumentados o posológicos disminuidos y, por lo tanto, se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de esta invención y los profármacos de los mismos, se pueden preparar en general llevando a cabo procedimientos conocidos o referidos y sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente, fácilmente disponible.

Los expertos en la materia reconocerán que se pueden administrar compuestos fisiológicamente activos que tengan grupos hidroxi accesibles, en la forma de ésteres farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de esta invención se pueden administrar eficazmente como un éster, formado en los grupos hidroxi, justo como esperaría un experto en química farmacéutica. Es posible, como se conoce desde hace tiempo en química farmacéutica, ajustar la velocidad o la duración de la acción del compuesto por elecciones apropiadas de los grupos éster.

Se prefieren ciertos grupos éster cuando un compuesto de esta invención contiene un éster. Los compuestos de agonistas/antagonistas de los estrógenos de fórmula I y IA pueden contener grupos éster en diversas posiciones como se definió en la presente memoria anteriormente, donde estos grupos se representan como: -COOR^{9}, R^{9} es: alquilo C_{1}-C_{14}, cloroalquilo C_{1}-C_{3}, fluoroalquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{5}-C_{7}, fenilo o fenilo mono- o disubstituido con: alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, hidroxi, nitro, cloro, fluoro o tri(cloro o fluoro)metilo.

Se puede administrar testosterona en la forma de un éster. Los ejemplos de ésteres adecuados incluyen los ésteres de propionato, enantato, cipionato y undecanoato.

Como se emplea en esta memoria, la terminología "cantidad terapéuticamente eficaz" quiere decir una cantidad de un compuesto o asociación de compuestos que es capaz de tratar una afección patológica descrita. La dosis específica de un compuesto o de una asociación de compuestos administrados de acuerdo con esta invención, estará determinada por supuesto, por las circunstancias particulares que rodeen al caso incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la ruta de administración y la importancia de la afección patológica que se esté tratando.

La dosis de los compuestos que se tienen que administrar a un paciente es más bien ampliamente variable y sometida al juicio del médico que le atienda. Se debería observar que puede ser necesario ajustar la dosis de un compuesto cuando se administre en la forma de una sal, tal como un laureato, el resto formador de sal del que tiene un peso molecular apreciable.

Las siguientes cantidades posológicas son para un paciente humano medio con un peso de aproximadamente 65 kg a aproximadamente 70 kg. El profesional habilitado experto será capaz fácilmente de determinar la cantidad posológica requerida para un paciente cuyo peso se encuentre fuera del intervalo de 65 kg a 70 kg, basado en el historial médico del paciente. Todas las dosis explicadas en la presente memoria son dosis diarias. El cálculo de la cantidad posológica para formas distintas de la forma de base libre, tales como sales o hidratos, se lleva a cabo fácilmente realizando una simple relación referente a los pesos moleculares de las formas implicadas.

El intervalo general de proporciones de administración eficaces de un agonista/antagonista de los estrógenos es de aproximadamente 0,001 mg/día a aproximadamente 200 mg/día. Un intervalo de proporción preferido es de aproximadamente 0,010 mg/día a aproximadamente 100 mg/día. Por supuesto, con frecuencia es práctico administrar la dosis diaria de compuesto en porciones, a diversas horas del día. Sin embargo, en cualquier caso dado, la cantidad de compuesto administrada dependerá de factores tales como la potencia del agonista/antagonista de los estrógenos, específico, la solubilidad del compuesto, la formulación usada y la ruta de administración.

Se ha administrado testosterona exógena a varones para aumentar los niveles de testosterona. Un aspecto importante de la presente invención es que la asociación de un agonista/antagonista de los estrógenos con testosterona proporcione dosis disminuidas de testosterona cuando se compara con las dosis administradas cuando la testosterona se administra sola. En asociación con un agonista/antagonista de los estrógenos, es posible administrar una tercera e incluso la mitad de la dosis de testosterona. Usar una dosis reducida de testosterona es beneficioso debido a que la administración de testosterona exógena puede suprimir la secreción de testosterona endógena debido a retroalimentación negativa. Por otra parte, el agonista/antagonista de los estrógenos también bloquea la retroalimentación negativa interfiriendo con receptores de los estrógenos en el cerebro. Además, algo de testosterona se transforma en estrógenos en los varones. Los estrógenos en el varón tienen algunos efectos no deseados que se bloquean por la administración de un agonista/antagonista de los estrógenos. Los ejemplos de un intervalo de administración adecuado para testosterona cuando se usa en asociación con un agonista/antagonista de los estrógenos, incluyen aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/día para una dosis transdérmica o la dosis equivalente dependiendo de la manera de dosificación. Un intervalo de administración preferido es aproximadamente 1 a aproximadamente 4 mg/día.

Los métodos de formulación se conocen bien en la técnica y se describen, por ejemplo en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., Edición 19 (1.995). Las composiciones farmacéuticas para uso dentro de la presente invención pueden estar en la forma de soluciones líquidas o suspensiones no pirógenas, estériles, cápsulas recubiertas, supositorios, polvos liofilizados, parches transdérmicos u otras formas conocidas en la
técnica.

Las cápsulas se preparan mezclando el compuesto con un diluyente adecuado y cargando la cantidad apropiada de la mezcla en cápsulas. Los diluyentes usuales incluyen sustancias en polvo inertes tales como almidón de muchas clases diferentes, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sacarosa, harinas de cereales y polvos comestibles similares.

Los comprimidos se preparan por compresión directa, por granulación húmeda o por granulación seca. Sus formulaciones normalmente incorporan: diluyentes, aglutinantes, lubricantes y disgregantes así como el compuesto. Los diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, diversos tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato de calcio, sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y azúcar en polvo. También son útiles derivados de celulosa en polvo. Los aglutinantes de comprimidos típicos son sustancias tales como almidón, gelatina y azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. También son oportunos gomas naturales y sintéticas, incluyendo: goma arábiga, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidona y similares. También pueden servir como aglutinantes polietilenglicol, etilcelulosa y ceras.

Puede ser necesario un lubricante en una formulación de comprimidos para evitar que el comprimido y los sacabocados se peguen en la boquilla. El lubricante se elige de sólidos resbaladizos tales como: talco, estearato de calcio y de magnesio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados.

Los disgregadores de comprimidos son sustancias que facilitan la disgregación de un comprimido para liberar un compuesto cuando el comprimido llega a estar húmedo. Incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas, más en particular se pueden usar almidones de maíz y de patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural de polvo, resinas de intercambio catiónico, ácido algínico, goma guar, pulpa cítrica y carboximetilcelulosa, por ejemplo, así como laurilsulfato de sodio.

Los comprimidos se recubren con frecuencia con azúcar como saborizante y obturador o con agentes de protección formadores de película para modificar las propiedades de la disolución del comprimido. Los compuestos también se pueden formular como comprimidos masticables, usando grandes cantidades de sustancias con sabor agradable tales como manitol en la formulación, como está bien establecido ahora en la técnica.

Cuando se desea administrar un compuesto como un supositorio, se pueden usar las bases típicas. La manteca de cacao es una base de supositorios tradicional que se puede modificar por adición de ceras para elevar su punto de fusión ligeramente. Las bases de supositorios miscibles en agua que comprenden en particular, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares están en amplio uso.

El efecto de los compuestos se puede retardar o prolongar por formulación apropiada. Por ejemplo, se puede preparar e incorporar un gránulo ligeramente soluble del compuesto, en un comprimido o cápsula. La técnica se puede mejorar preparando gránulos de diversas proporciones de disolución diferentes y cargando cápsulas con una mezcla de los gránulos. Los comprimidos o las cápsulas se pueden recubrir con una película que resista la disolución durante un periodo de tiempo predecible. Se pueden diseñar formulaciones tópicas para producir absorción percutánea retardada y/o prolongada de un compuesto. Incluso se pueden preparar las preparaciones parenterales de acción prolongada disolviendo o suspendiendo el compuesto en vehículos aceitosos o emulsionados que permitan dispersarlo sólo lentamente en el suero.

La terminología "profármaco" quiere decir un compuesto que se transforma in vivo para producir un compuesto de la presente invención. La transformación puede tener lugar por diversos mecanismos, tales como por hidrólisis en sangre. Se proporciona una discusión del uso de profármacos por T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1.987.

Por ejemplo, si un compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional de ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como: alquilo (C_{1}-C_{8}), alcanoiloximetilo (C_{2}-C_{12}), 1-(alcanoiloxi)etilo que tenga de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)etilo que tenga de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tenga de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tenga de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tenga de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tenga de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tenga de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidil, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquil(C_{1}-C_{2})aminoalquilo(C_{2}-C_{3}) (tal como \alpha-dimetilaminoetilo), carbamoilalquilo(C_{1}-C_{2}), N,N-dialquil(C_{1}-C_{2})carbamoilalquilo(C_{1}-C_{2}) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo(C_{2}-C_{3}).

De manera similar, si un compuesto de la presente invención comprende un grupo funcional alcohol, se puede formar un profármaco por la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo alcohólico con un grupo tal como: alcanoil(C_{1}-C_{6})oximetilo, 1-(alcanoil(C_{1}-C_{6})oxi)etilo, 1-metil-1-(alcanoil(C_{1}-C_{6})oxi)etilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})carboniloximetilo, N-alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilaminometio, succinoilo, alcanoilo(C_{1}-C_{6}), \alpha-aminoalcanoilo(C_{1}-C_{4}), arilacilo y \alpha-aminoacilo o \alpha-aminoacil-\alpha-aminoacilo, donde cada grupo \alpha-aminoacilo se selecciona independientemente de los L-aminoácidos que se encuentran en la naturaleza, P(O)(OH)_{2}, -P(O)(O-alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2} o glicosilo (resultando el radical de retirar un grupo hidroxilo de la forma hemiacetálica de un carbohidrato).

Si un compuesto de la presente invención comprende un grupo funcional amino, se puede formar un profármaco por la sustitución de un átomo de hidrógeno en el grupo amino con un grupo tal como: R^{X}-carbonilo, R^{X}O-carbonilo, NR^{X}R^{X}'-carbonilo donde R^{X} y R^{X}' son independientemente cada uno: alquilo(C_{1}-C_{10}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), bencilo o R^{X}-carbonilo es un \alpha-aminoacilo natural o \alpha-aminoacilo natural de \alpha-aminoacilo natural, -C(OH)C(O)OY^{X} en la que Y^{X} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}) o bencilo), -C(OY^{XO}) Y^{X1} en la que Y^{XO} es alquilo (C_{1}-C_{4}) e Y^{X1} es alquilo (C_{1}-C_{6}), carboxialquilo (C_{1}-C_{6}), aminoalquilo(C_{1}-C_{4}) o mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})aminoalquilo, -C(Y^{X2}) Y^{X3} en la que Y^{X2} es H o metilo e Y^{X3} es mono-N- o di-N,N-alquil(C_{1}-C_{6})amino, morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo.

Ventajosamente, la presente invención también proporciona estuches para uso por un consumidor para tratar la andropausia y los estados asociados. Los estuches comprenden: a) una o más composiciones farmacéuticas que comprenden un agonista/antagonista de los estrógenos y/o testosterona y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y b) instrucciones que describan un método de uso de las composiciones farmacéuticas para tratar la andropausia o un estado asociado, en particular para tratar: ginecomastia, trastornos lipídicos, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis, hipogonadismo, hiperplasia prostática benigna u osteoporosis o mejorar la líbido o mantener o mejorar la reactividad vascular. Esa una o más composiciones farmacéuticas contienen un agonista/antagonista de los estrógenos y testosterona. El agonista/antagonista de los estrógenos puede estar en la misma composición farmacéutica que la testosterona o el agonista/antagonista de los estrógenos puede estar en una composición farmacéutica diferente. Un aspecto importante de la presente invención es que se administran a un paciente tanto la testosterona como un agonista/antagonista de los estrógenos. Los estuches se pueden configurar de numerosas maneras para llevar a cabo este resultado.

Un "estuche" como se usa en la solicitud inmediata incluye un envase para contener las composiciones farmacéuticas y también puede incluir envases divididos tales como un frasco dividido o un paquete de hoja fina dividida. El envase puede ser de cualquier conformación o forma convencional como se conoce en la técnica, que se prepara de un material farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una caja de papel o de cartón, un frasco o tarro de vidrio o de plástico, una bolsa resellable (por ejemplo, para soportar una "recarga" de comprimidos para su colocación en un envase diferente) o un paquete de ampollas con dosis individuales para expulsarlas por presión del paquete de acuerdo con un esquema terapéutico. El envase empleado puede depender de la formulación exacta implicada, por ejemplo, una caja de cartón convencional no se usaría en general para soportar una suspensión líquida. Es factible que se pueda usar más de un envase junto en un único embalaje para comercializar una formulación única. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar contenidos en un frasco, que a su vez está contenido dentro de una caja.

Un ejemplo de tal estuche es un denominado paquete de ampollas. Los paquetes de ampollas se conocen bien en la industria de los embalajes y se están usando extensamente para el embalaje de formulaciones unitarias farmacéuticas (comprimidos, cápsulas y similares). Los paquetes de ampollas constan en general de una lámina de material relativamente rígido, cubierta con una hoja fina de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el procedimiento de embalaje, se forman cavidades en la hoja fina de plástico. Las cavidades tienen el tamaño y la conformación de comprimidos o cápsulas individuales que se tienen que envasar o pueden tener el tamaño y la conformación para acomodar comprimidos y/o cápsulas múltiples que se tienen que envasar. Después, los comprimidos o las cápsulas se ponen en las cavidades de acuerdo con esto y la lámina de material relativamente rígido se sella contra la hoja fina de plástico en la cara de la hoja fina que es opuesta a la dirección en que se formaron las cavidades. Como resultado, los comprimidos o las cápsulas se sellan individualmente o se sellan colectivamente como se desee, en las cavidades entre la hoja fina de plástico y la lámina. Preferiblemente la resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o las cápsulas se pueden retirar del paquete de ampollas aplicando manualmente presión sobre las cavidades, de ese modo se forma una abertura en la lámina en el lugar de la cavidad. El comprimido o la cápsula se puede retirar después vía dicha abertura.

Puede ser deseable proporcionar una ayuda escrita para la memoria, donde la ayuda escrita para la memoria sea del tipo que contenga información y/o instrucciones para el médico, el farmacéutico o el paciente, por ejemplo, en la forma de números próximos a los comprimidos o las cápsulas, de ese modo los números corresponden con los días del tratamiento en que los comprimidos o las cápsulas así especificados se deberían ingerir o una tarjeta que contenga el mismo tipo de información. Otro ejemplo de tal ayuda para la memoria es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo, como sigue " Primera Semana, Lunes, Martes,"... etc... "Segunda Semana, Lunes, Martes,..." etc. Otras variaciones de las ayudas para la memoria serán evidentes fácilmente. Una "dosis diaria" puede ser un único comprimido o cápsula o diversos comprimidos o cápsulas que se tengan que tomar en un día dado.

Otra realización específica de un estuche es un distribuidor diseñado para distribuir las dosis diarias una cada vez. Preferiblemente, el distribuidor está equipado con una ayuda para la memoria de manera que se facilite además la conformidad con el tratamiento. Un ejemplo de tal ayuda para la memoria es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han distribuido. Otro ejemplo de tal ayuda para la memoria es una memoria de microchip de energía de batería acoplada con una lectura de cristal líquido o señal de aviso audible que, por ejemplo, lea la fecha en que se ha tomado la última dosis diaria y/o recuerde a uno cuando se tiene que tomar la siguiente dosis.

Los estuches de la presente invención también pueden incluir además de un agonista/antagonista de los estrógenos y testosterona, uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales. Preferiblemente, el compuesto adicional es otro agonista/antagonista de los estrógenos u otro compuesto útil para tratar la andropausia o un estado asociado. Los compuestos adicionales se pueden administrar en la misma forma de administración que el agonista/antagonista de los estrógenos y/o la testosterona o en formas de administración diferentes. Asimismo, los compuestos adicionales se pueden administrar al mismo tiempo que el agonista/antagonista de los estrógenos y/o la testosterona o en tiempos diferentes.

También se observa que el agonista/antagonista de los estrógenos y la testosterona se pueden administrar en la misma forma de administración o en diferentes formas de administración. Por otra parte, el agonista/antagonista de los estrógenos y la testosterona pueden estar en la misma composición farmacéutica o en diferentes composiciones farmacéuticas y se pueden administrar simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden. Por ejemplo, el agonista/antagonista de los estrógenos se puede administrar como un comprimido y la testosterona administrada transdérmicamente por un parche que se pone sobre la piel.

Todos los documentos citados en la presente memoria, incluyendo patentes y solicitudes de patente, se incorporan de ese modo por referencia. Se desea que los protocolos presentados a continuación ilustren realizaciones particulares de la invención y no se desea que limiten el alcance de la invención o la memoria descriptiva o las reivindicaciones de alguna manera.

Protocolos

Se puede ensayar la relativa eficacia y potencia de las asociaciones de agonista/antagonista de los estrógenos y testosterona de la presente invención, en los siguientes procedimientos.

Efecto en el Peso de Próstata

Se administró a ratas Sprague-Dawley macho, de tres meses de edad por inyección subcutánea bien vehículo (etanol al 10% en agua), estradiol (30 \mug/kg), testosterona (1 mg/kg) o una asociación de un agonista/antagonista de los estrógenos y testosterona, diaria, durante 14 días. Después de 14 días se sacrificaron los animales, se retiró la próstata y se determinó el peso de próstata húmedo. Se determinó el peso medio y se determinó la significación estadística (p<0,05) en comparación con el grupo tratado con vehículo usando la prueba t de Student.

Densidad mineral ósea

La densidad mineral ósea, una medida de contenido mineral óseo, justifica más de 80% de una resistencia ósea. La pérdida de densidad mineral ósea con la edad y/o la enfermedad reduce la resistencia del hueso y lo hace más propenso a la fractura. El contenido mineral óseo se mide con exactitud en personas y animales por absorptiometría de rayos x dual (DEXA, por sus siglas en inglés) de manera que se pueden cuantificar cambios tan pequeños como 1%. Se puede usar DEXA para evaluar cambios en la densidad mineral ósea.

Osteoporosis masculina

Se pueden usar ratas orquidectomizadas (ORX) adultas como modelo de osteoporosis masculina.

Se puede simular operar cincuenta ratas macho Sprague-Dawley o ORX a los 10 meses de edad. Se puede realizar la autopsia a una serie de ratas el día 0 para dar controles basales. Se tratan ratas ORX (por vía oral, diario) con bien vehículo (etanol al 10% en agua) o una asociación de un agonista/antagonista de los estrógenos y testosterona, durante 60 días, en varias dosis. A todas las ratas se les da inyecciones subcutáneas con 10 mg/kg de calceína (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) los días 13 y 3 antes de la autopsia.

1) Colesterol en suero total: Se determinó el colesterol en suero total usando un ensayo colorimétrico de colesterol de alta realización (Boehringer Mannheim Biochemicals, Indianapolis, IN).

2) Peso de próstata: Se determinó el peso de próstata inmediatamente a la autopsia.

3) Mediciones Minerales Óseas Femorales: Se retiró el fémur derecho de cada rata en la autopsia y se barrió usando absorptiometría de rayos X de energía dual (DEXA, QDR 1000/W, Hologic Inc., Waltham, MA) equipado con software "Regional High Resolution Scan" (Hologic Inc., Waltham, MA). El tamaño del campo de barrido fue 5,08 x 1,902 cm, la resolución fue 0,0254 x 0,0127 cm y velocidad de barrido fue 7,25 min/segundo. Se analizaron las imágenes de barrido femoral y se determinaron el área ósea, el contenido mineral óseo (BMC, por sus siglas en inglés) y la densidad mineral ósea (BMD, por sus siglas en inglés) de los fémur completos (FC), la metáfisis femoral distal (DFM, por sus siglas en inglés) y el eje femoral (EF), de acuerdo con el método descrito en H. Z. Ke et al., Droloxifeno, un Agonista/Antagonista de los Estrógenos Nuevo, Evita Pérdida Ósea en Ratas Ovariectomizadas. Endocrinology 136; 2.435-2.441, 1.995.

4) Histomorfometría del Tercer Cuerpo Vertebral Lumbar (VL3): El VL3 se pudo retirar en la autopsia, diseccionar sin músculo, fijar en etanol al 70%, deshidratar en concentraciones calibradas de etanol, desengrasar en acetona, después embeber en metacrilato de metilo (Eastman Organic Chemicals, Rochester, NY). Se cortaron secciones longitudinales de VL3 a espesor de 4 y 10 \mum usando micrótorno Reichert-Jung Polycut S. Se usó una sección de 4 \mum y una de 10 \mum de cada rata para histomorfometría de hueso esponjoso. Se tiñeron las secciones de 4 \mum con tinte de Tricromo de Masson modificado al tiempo que la sección de 10 \mum permanecía no teñida.

Se usó un sistema de histomorfometría de OS/2 Bioquant (R&M Biometrics, Inc., Nashville, TN) para las mediciones histomorfométricas estáticas y dinámicas de hueso esponjoso secundario de la metáfisis tibial proximal entre 1,2 y 3,6 mm distal a la placa de crecimiento y unión epifisaria. Los primeros 1,2 mm de la región metafisaria tibial requirió que se omitiera para restringir las mediciones al hueso esponjoso secundario. Las secciones de 4 \mum se usaron para determinar índices relacionados con volumen óseo, estructura ósea y resorción ósea, al tiempo que las secciones de 10 \mum se usaron para determinar índices relacionados con formación ósea y recambio óseo.

(A). Mediciones y cálculos relacionados con volumen y structura óseos trabeculares

1. Área metafisaria total (VT, mm^{2}): área metafisaria entre 1,2 y 3,6 mm distal a la placa de crecimiento y unión epifisaria.

2. Área ósea trabecular (VO, mm^{2}): área total de trabéculas dentro de VT.

3. Perímetro óseo trabecular (SO, mm): la longitud del perímetro total de las trabéculas.

4. Volumen óseo trabecular (VO / VT,%): VO / VT x100.

5. Índice óseo trabecular (IOT,# / mm): 1,199/ 2x SO / VT.

6. Espesor óseo trabecular (EOT, \mum): (2.000 / 1,199) x (VO / SO).

7. Separación ósea trabecular (SOT, \mum): (2.000 x 1,199) x (VT - VO).

(B). Mediciones y cálculos relacionados con resorción ósea

1. Índice de osteoclastos (IOC, #): número total de osteoclastos dentro del área metafisaria total.

2. Área ósea trabecular (OCP, mm): longitud del perímetro trabecular cubierto por osteoclastos.

3. Índice de osteoclastos/mm (IOC/mm, #/mm): IOC / SO.

4. Porcentaje de perímetro de osteoclastos (% POC,%): POC / SO x 100.

(C). Mediciones y cálculos relacionados con formación y recambio óseos

1. Perímetro marcado de calceína sola (SLS, mm): longitud total de perímetro trabecular marcado con una marca de calceína.

2. Perímetro marcado de calceína doble (DLS, mm). longitud total de perímetro trabecular marcado con dos marcas de calceína.

3. Ancho de intermarcado (AIM, pm): distancia media entre dos marcas de calceína.

4. Porcentaje de perímetro de mineralización (PPM, %):(SLS/2 + DLS) / SO x 100.

5. Proporción de aposición mineral (PAM, \mum/día): AIM / intervalo de marca.

6. Proporción de formación ósea/superficie ref. (PFO/SO, \mum^{2}/d/\mum): (SLS/2 + DLS) x PAM / SO.

5. Proporción de recambio óseo (PRO, %/y): (SLS/2 + DLS) x PAM / VO x 100.

5) Ensayo de compresión del quinto cuerpo vertebral lumbar. Usando un Sistema de Ensayo de Materiales (Modelo 810, MTS systems Corp., Minneapolis, MN), se llevaron a cabo ensayos mecánicos en el quinto cuerpo vertebral lumbar (VL5). Se obtuvo la curva de desplazamiento de la carga de cada ensayo. Se usó un ensayo de compresión para determinar las propiedades mecánicas de VL5, como se describe por Mosekilde et al. (Mosekilde, L., et al., Endocrinol 1.994; 134:2.126-2.134). Se comprimió el VL5 (con los dos extremos epifisarios, arco posterior del pedículo y apófisis espinosa retirados) hasta fallo a una velocidad de desplazamiento de 0,1 mm/segundo usando una celda de carga de 2,5 kN (MTS modelo 661, 14A-03). La carga y la rigidez máximas se calcularon a partir de la curva carga-desplazamiento.

Efecto en los niveles de colesterol totales

El efecto de la asociación de un agonista/antagonista de los estrógenos y testosterona en los niveles de plasma de colesterol total se midió de la siguiente manera. Se recogieron muestras de sangre vía punción cardíaca de ratas (S-D) anestesiadas de 4-6 meses de edad que se trataron con la asociación (10-1.000 \mug/kg/día, por ejemplo, sc u oralmente durante 28 días o con vehículo para el mismo tiempo) o se simuló operado. Se puso la sangre en un tubo que contenía 30 \mul de AEDT al 5% (10 \mul AEDT/1 ml de sangre). Después de centrifugación a 262 rad/s (2.500 rpm) durante 10 minutos, a 20ºC, se retiró el plasma y se almacenó a -20ºC ensayo unitario. Se ensayó el colesterol total usando un estuche de determinación enzimática clásica de Sigma Diagnostics.

Reactividad Arterial Braquial

Un primer resultado para un estudio clínico será el cambio en la capacidad vasodilatadora dependiente endotelial en la arteria braquial siguiendo 8 semanas de tratamiento con un agonista/antagonista de los estrógenos y testosterona o placebo. El estímulo vasodilatador usado será un aumento en el flujo arterial braquial causado por hiperemia isquémica en el miembro distal. Los cambios en el diámetro de la arteria braquial se pueden estudiar a través de la imagen usando ultrasonidos 2-D de alta resolución estando basada la medición de cambio en el diámetro, en técnicas de procesado de imágenes diseñadas específicamente para medir el diámetro de la arteria braquial usando algoritmos de detección de límites automatizados. Por el uso de protocolos clásicos para la preparación de la materia, la adquisición de imagen y el análisis de la imagen, se ha desarrollado, validado y empleado medición exacta y precisa del diámetro arterial braquial y el espesor de la pared, en numerosos estudios clínicos.

Se permitió que los participantes descansasen en la posición supina, durante 10 minutos, en una habitación silenciosa. Se puso un manguito de presión sanguínea en el antebrazo derecho justo por debajo de la fosa antecubital y el brazo se soportó con bolsas de arena para permitir inflar y desinflar el manguito de presión sanguínea dentro del movimiento del brazo. La presión sanguínea y la velocidad del corazón se midieron en el brazo izquierdo usando un esfigmomanómetro automatizado. Una vez que se hubo establecido una posición cómoda y segura y se determinó la presión sanguínea, se obtuvieron imágenes de la arteria braquial en la línea de referencia (véase la sección titulada "Adquisición de Imagen"). Después de la formación de imagen de la línea de referencia, se infló el manguito de presión sanguínea rápidamente a 30 mm de Hg mayor que la presión sanguínea sistólica, durante 5 minutos. Se formó imagen de nuevo de la arteria braquial empezando 30 segundos antes de liberar el manguito y continuando durante un total de 3 minutos siguiendo a la liberación del manguito.

Adquisición de la Imagen

La arteria braquial derecha se examinó aproximadamente 7 cm proximal a la curva del codo usando un sistema de ultrasonidos de alta resolución. Se registró una breve señal doppler en el recipiente para confirmar la identificación. Una vez que se visualizaron los límites de las paredes cercana y lejana, con movimientos del transductor cuidadosos, se mantuvo el transductor en esta posición durante todo el examen. La observación cuidadosa de tejidos circundantes proporcionó límites internos para confirmar que esto se había llevado a cabo. Se registraron las imágenes de la línea de referencia después, durante aproximadamente 2 minutos, en un aparato de vídeo. Durante el intervalo de 5 minutos durante el que se infló el manguito de presión sanguínea derecho a 30 mm de Hg por encima de la presión sistólica, el sonógrafo alternativamente visualizó la imagen del modo B y la señal doppler para confirmar que se estaba manteniendo una imagen de alta calidad y que se estaba consiguiendo una modificación significativa del flujo sanguíneo en el recipiente. Durante los 30 segundos finales previos a desinflar el manguito rápidamente, se registraron imágenes de modo B, de alta calidad. Inmediatamente después de la liberación del manguito, se registraron señales doppler durante 10-15 segundos para observar el flujo máximo después de la liberación del manguito, después de lo cual se registraron continuamente imágenes de modo B de alta calidad, durante 3 minutos.

Análisis de la Imagen

Se examinó completamente la cinta de vídeo por los técnicos de análisis de imagen previamente al análisis. Después de identificar la porción de la cinta que mostraba la arteria braquial en la línea de referencia, se digitalizaron 30 tramas con un registrador visualizador de tramas en la escala de grises de 512 x 512 x 8 bit y se almacenó en el ordenador de análisis de imagen. Usando un algoritmo de detección de límites semiautomatizado, el límite medial-advenicial en la pared cercana y lejana de la arteria braquial, se puso sobre un segmento arterial de 2,0-2,5 cm de longitud. Si se desplaza obviamente un punto del límite desde la posición real al límite medial-advenicial, entonces el técnico en el análisis de la imagen preparará manualmente el punto del límite en cuestión. Sin embargo, cada esfuerzo se hace para minimizar la preparación de datos usada. El diámetro medio de la arteria se calculó automáticamente y el diámetro medio de las tramas de la línea de referencia 3-D se usó para determinar el diámetro de la línea de referencia. Se repitió el mismo procedimiento exacto para determinar el diámetro de la arteria justo previamente a la liberación del manguito. Se usaron métodos similares para determinar el diámetro máximo que tenía lugar durante los 3 minutos inmediatamente siguientes a la liberación del manguito. También se registró el tiempo desde la liberación del manguito al punto de dilatación máxima.

Medidas de Resultados Primarios y Secundarios

La primera medida de resultados es el cambio relativo en el diámetro arterial medio.

calculado como sigue: \frac{\text{diámetro máx.}}{\text{diámetro de la línea de referencia}} x 100.

También se determinó el tiempo a dilatación máxima y el porcentaje de cambio desde el extremo de oclusión del manguito a dilatación máxima.

Claims

1. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto agonista/antagonista de los estrógenos de fórmula I:

\vskip1.000000\baselineskip

19

en la que:

A se selecciona de CH_{2} y NR;

B, D y E se seleccionan independientemente de CH y N;

Y es

(e): un heterociclo de seis miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo que consta de: -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido con 1-3 substituyentes seleccionados independientemente de R^{4}; o

Z^{1} es

(a): -(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}-;

(b): -O(CH_{2})_{p}CR^{5}R^{6}-;

(c): -O(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q};

(d): -OCHR^{2}CHR^{3}-; o

(e): -SCHR^{2}CHR^{3}-;

G es

(a): -NR ^{7}R^{8};

(b): 20

en la que n es 0, 1 ó 2; m es 1, 2 ó 3; Z^{2} es -NH-, -O-, -S- o -CH_{2}-; opcionalmente fusionados sobre átomos de carbono adyacentes con uno o dos anillos de fenilo y opcionalmente sustituido independientemente en carbono con uno a tres sustituyentes y opcionalmente, independientemente en nitrógeno con un sustituyente químicamente adecuado seleccionado de R^{4}; o

Z^{1} y G en asociación pueden ser

21

W es

(a): -CH_{2}-;

(b): -CH=CH-;

(c): -O-;

(d): -NR^{2}-;

(e): -S(O)_{n}-;

(f)

---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

---;

(g): -CR^{2}(OH)-;

(h): -CONR^{2}-;

(i): -NR^{2}CO-;

(j): 22

(k): -C\equivC-;

R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{2} y R^{3} son independientemente

(a): hidrógeno; o

(b): alquilo C_{1}-C_{4};

R^{4} es

(a): hidrógeno;

(b): halógeno;

(c): alquilo C_{1}-C_{6};

(d): alcoxi C_{1}-C_{4};

(e): aciloxi C_{1}-C_{4};

(f): alquil(C_{1}-C_{4})tio;

(g): alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo;

(h): alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo;

(i): hidroxialquilo (C_{1}-C_{4});

(j): arilalquilo(C_{1}-C_{4});

(k): -CO_{2}H;

(I): -CN;

(m): -CONHOR;

(n): -SO_{2}NHR;

(o): -N H_{2};

(p): alquil(C_{1}-C_{4})amino;

(q): dialquil(C_{1}-C_{4})amino;

(r): -NHSO_{2}R;

(s): -NO_{2};

(t): -arilo u

(u): -OH;

R^{7} y R^{8} son independientemente

(a): fenilo;

(b): un anillo carbocíclico C_{3}-C_{10}, saturado o insaturado;

(d): H;

(c): alquilo C_{1}-C_{6} o

e es 0, 1 ó 2

m es 1, 2 ó 3

n es 0, 1 ó 2

p es 0, 1, 2 ó 3;

q es 0, 1, 2 ó 3;

o un isómero óptico o geométrico de los mismos; o una sal, un N-óxido, un éster, una sal de amonio cuaternario o un profármaco, farmacéuticamente aceptable, de los mismos y testosterona para la fabricación de un medicamento para tratar un descenso en el nivel de la hormona testosterona en un paciente masculino.

2. Un uso según la reivindicación 1, en el que el agonista/antagonista de los estrógenos es un compuesto de fórmula (IA):

23

en la que G es

24

3. Un uso según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el agonista/antagonista de los estrógenos es (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol o un isómero óptico o geométrico del mismo; una sal, un N-óxido, un éster, una sal de amonio cuaternario o un profármaco, farmacéuticamente aceptable, del mismo.

4. Un uso según la reivindicación 3, en el que el agonista/antagonista de los estrógenos está en la forma de una sal de D-tartrato.

5. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto agonista/antagonista de los estrógenos de fórmula I:

25

en la que:

A se selecciona de CH_{2} y NR;

B, D y E se seleccionan independientemente de CH y N;

Y es

Z^{1} es

(a): -(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}-;

(b): -O(CH_{2})_{p}CR^{5}R^{6}-;

(c): -O(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q};

(d): -OCHR^{2}CHR^{3}- o

(e): -SCHR^{2}CHR^{3}-;

G es

(a): -NR ^{7}R^{8}

(b): 26

en el que n es 0, 1 ó 2; m es 1, 2 ó 3; Z^{2} es -NH-, -O-, -S- o -CH_{2}-; opcionalmente fusionado sobre átomos de carbono adyacentes con uno o dos anillos de fenilo y opcionalmente sustituido independientemente sobre carbono con uno a tres sustituyentes y opcionalmente, independientemente sobre nitrógeno con un sustituyente químicamente adecuado seleccionado de R^{4}; o

Z^{1} y G en asociación pueden ser

27

W es

(a): -CH_{2}-;

(b): -CH=CH-;

(c): -O-;

(d): -NR^{2}-;

(e): -S(O)_{n}-;o

(f)

---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

---;

(g): -CR^{2}(OH)-;

(i): -CONR^{2}-;

(f): -NR^{2}CO-;

(j): 28

(k): -C\equivC-;

R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{2} y R^{3} son independientemente

(a): hidrógeno; o

(b): alquilo C_{1}-C_{4};

R^{4} es

(a): hidrógeno;

(b): halógeno;

(c): alquilo C_{1}-C_{6};

(d): alcoxi C_{1}-C_{4};

(e): aciloxi C_{1}-C_{4};

(f): alquil(C_{1}-C_{4})tio;

(g): alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo;

(h): alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo;

(i): hidroxialquilo (C_{1}-C_{4});

(j): arilalquilo(C_{1}-C_{4});

(k): -CO_{2}H;

(I): -CN;

(m): -CONHOR;

(n): -SO_{2}NHR;

(o): -NH_{2};

(p): alquil(C_{1}-C_{4})amino;

(q): dialquil(C_{1}-C_{4})amino;

(r): -NHSO_{2}R;

(s): -NO_{2};

(t): -arilo u

(u): -OH;

R^{7} y R^{8} son independientemente

(a): fenilo;

(b): un anillo carbocíclico C_{3}-C_{10}, saturado o insaturado;

(d): H;

(c): alquilo C_{1}-C_{6}; o

e es 0, 1 ó 2

m es 1, 2 ó 3

n es 0, 1 ó 2

p es 0, 1, 2 ó 3;

q es 0, 1, 2 ó 3;

o un isómero óptico o geométrico de los mismos; o una sal, un N-óxido, un éster, una sal de amonio cuaternario o un profármaco, farmacéuticamente aceptable, de los mismos, para la fabricación de un medicamento para tratar: ginecomastia, trastornos lipídicos, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis, hipogonadismo, hiperplasia prostática benigna, osteoporosis, líbido disminuida o reactividad vascular disminuida en un paciente masculino.

6. Un uso según la reivindicación 5, en el que el agonista/antagonista de los estrógenos es un compuesto de fórmula (IA):

29

en la que G es

30

7. Un uso según las reivindicaciones 5 ó 6, en el que el agonista/antagonista de los estrógenos es (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol o un isómero óptico o geométrico del mismo; una sal, un N-óxido, un éster, una sal de amonio cuaternario o un profármaco, farmacéuticamente aceptable, del mismo.

8. Un uso según la reivindicación 7, en el que el agonista/antagonista de los estrógenos está en la forma de una sal de D-tartrato.

9. Un estuche para tratar un descenso en el nivel de la hormona testosterona en un paciente masculino, ginecomastia, trastornos lipídicos, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis, hipogonadismo, hiperplasia prostática benigna, osteoporosis, líbido disminuida o reactividad vascular disminuida en un paciente masculino, comprendiendo el estuche: una o más composiciones farmacéuticas que comprenden un agonista/antagonista de los estrógenos y testosterona y en la que el agonista/antagonista de los estrógenos es un compuesto de fórmula I:

31

en la que:

A se selecciona de CH_{2} y NR;

B, D y E se seleccionan independientemente de CH y N;

Y es

Z^{1} es

(a): -(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}-;

(b): -O(CH_{2})_{p}CR^{5}R^{6}-;

(c): -O(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q};

(d): -OCHR^{2}CHR^{3}- o

(e): -SCHR^{2}CHR^{3}-;

G es

(a): -NR ^{7}R^{8};

(b): 32

en la que n es 0, 1 ó 2; m es 1, 2 ó 3; Z^{2} es -NH-, -O-, -S- o -CH_{2}-; opcionalmente fusionado sobre átomos de carbono adyacentes con uno o dos anillos de fenilo y opcionalmente sustituido independientemente sobre carbono con uno a tres sustituyentes y opcionalmente, independientemente sobre nitrógeno con un sustituyente químicamente adecuado seleccionado de R^{4}; o

Z^{1} y G en asociación pueden ser

33

W es

(a): -CH_{2}-;

(b): -CH=CH-;

(c): -O-;

(d): -NR^{2}-;

(e): -S(O)_{n}-;

(f)

---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

---;

(g): -CR^{2}(OH)-;

(h): -CONR^{2}-;

(i): -NR^{2}CO-;

(j): 34

(k): -C\equivC-;

R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{2} y R^{3} son independientemente

(a): hidrógeno; o

(b): alquilo C_{1}-C_{4};

R^{4} es

(a): hidrógeno;

(b): halógeno;

(c): alquilo C_{1}-C_{6};

(d): alcoxi C_{1}-C_{4};

(e): aciloxi C_{1}-C_{4};

(f): alquil(C_{1}-C_{4})tio;

(g): alquil(C_{1}-C_{4})sulfinilo;

(h): alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo;

(i): hidroxialquilo (C_{1}-C_{4});

(j): arilalquilo(C_{1}-C_{4});

(k): -CO_{2}H;

(l): -CN;

(m): -CONHOR;

(n): -SO_{2}NHR;

(o): -NH_{2};

(p): alquil(C_{1}-C_{4})amino;

(q): dialquil(C_{1}-C_{4})amino;

(r): -NHSO_{2}R;

(s): -NO_{2};

(t): -arilo u

(u): -OH;

R^{7} y R^{8} son independientemente

(a): fenilo;

(b): un anillo carbocíclico C_{3}-C_{10}, saturado o insaturado;

(d): H;

(c): alquilo C_{1}-C_{6}; o

R^{7} y R^{8} en forma bien lineal o de anillo, pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de: alquiloC_{1-}C_{6}, halógeno, alcoxi, hidroxi y carboxi;

e es 0, 1 ó 2

m es 1, 2 ó 3

n es 0, 1 ó 2

p es 0, 1, 2 ó 3;

q es 0, 1, 2 ó 3;

10. Un estuche según la reivindicación 9, en el que el agonista/antagonista de los estrógenos es un compuesto de fórmula (IA):

35

en la que G es

\vskip1.000000\baselineskip

36

11. Un estuche según las reivindicaciones 9 ó 10, en el que el agonista/antagonista de los estrógenos es (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol o un isómero óptico o geométrico del mismo; una sal, un N-óxido, un éster, una sal de amonio cuaternario o un profármaco, farmacéuticamente aceptable, del mismo.

12. Un estuche según la reivindicación 11, en el que el agonista/antagonista de los estrógenos está en la forma de una sal de D-tartrato.

13. Una asociación de un compuesto de fórmula I, como se define en la reivindicación 1, o un isómero óptico o geométrico del mismo; o una sal, un N-óxido, un éster, una sal de amonio cuaternario o un profármaco, farmacéuticamente aceptable, del mismo y testosterona para uso como agente para tratar deficiencia de testosterona en un paciente masculino.

14. Productos farmacéuticos que contienen un compuesto de fórmula I, como se define en la reivindicación 1, o un isómero óptico o geométrico del mismo; o una sal, un N-óxido, un éster, una sal de amonio cuaternario o un profármaco, farmacéuticamente aceptable, del mismo y testosterona como una preparación asociada para uso simultáneo, independiente o secuencial en el tratamiento de la deficiencia de testosterona en un paciente masculino.