ES2226805T3 - Esterpodes nitrados para el tratamiento de las alteraciones causadas por oxidantes y el disfuncionamiento endotelial. - Google Patents
Esterpodes nitrados para el tratamiento de las alteraciones causadas por oxidantes y el disfuncionamiento endotelial.Info
- Publication number
- ES2226805T3 ES2226805T3 ES00917075T ES00917075T ES2226805T3 ES 2226805 T3 ES2226805 T3 ES 2226805T3 ES 00917075 T ES00917075 T ES 00917075T ES 00917075 T ES00917075 T ES 00917075T ES 2226805 T3 ES2226805 T3 ES 2226805T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acid
- compound
- compounds
- baselineskip
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
Abstract
Un compuesto esteroideo o una sal del mismo que tiene la siguiente fórmula general: A - B - C - N(O)2 (I) en la que: A = R-, donde R es un radical de fármaco esteroideo como se ha definido previamente en este documento, B = -TB-X2-TBI- donde, TB y TBI son iguales o diferentes; TB = O, S, NH; TBI = (CO) u O; X2 es un grupo de enlace bivalente tal como el precursor correspondiente de B, de fórmula Z-TB-X2-TBI-Z¿ en donde Z, Z¿ son independientemente H u OH, se seleccionan entre los siguientes compuestos: C es el radical bivalente -Tc-Y- donde Tc es (CO) cuando TBI es 0, Tc es 0 cuando TBI es (CO); Y tiene los siguiente significados: - un grupo alquilenoxi C1-C20 lineal o ramificado o un cicloalquileno con 5 a 7 átomos de carbono, en el anillo cicloalquilénico uno o más átomos de carbono pueden sustituirse con heteroátomos, el anillo puede tener cadenas laterales de tipo R¿, siendo R¿ un C1-C20 lineal o ramificado o donde n3 es un entero de 0 a 3 y n3 es un número entero de 1 a 3. donde R1f =H, CH3, y nf¿ es un número entero de 1 a 6; R tiene la siguiente fórmula: en la que un hidrógeno de la posición 3 se sustituye con un OH y un hidrógeno en la posición 7 se sustituye con un OH; R y R¿ son CH3; R¿¿ es -CH(CH3)-CH2-CH2-CO-.
Description
Esteroides nitrados para el tratamiento de las
alteraciones causadas por oxidantes y el disfuncionamiento
endotelial.
Compuestos farmacéuticos.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos esteroideos para uso sistémico y a sus composiciones,
para su uso en afecciones de estrés oxidativo y/o disfunciones
endoteliales. Específicamente, se refiere a compuestos con una
estructura esteroidea que tienen actividad antiinflamatoria,
inmunodepresora y angiostática (los denominados esteroides
antiinflamatorios), o actividad gastrointestinal.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención resultan terapéuticamente útiles en el tratamiento de
afecciones mórbidas en las que los productos esteroideos se usan
generalmente con mayor beneficio, en términos de mejor tolerabilidad
y/o eficacia.
El término estrés oxidativo significa la
generación de radicales libres o compuestos radicálicos, que causan
lesión de la célula y del tejido circundante (Pathophysiology: the
biological basis for disease in adults and children, McCance &
Huether 1998, páginas 48-54).
Disfunciones endoteliales son aquellas que están
relacionadas con el endotelio vascular. El daño en el endotelio
vascular se conoce por ser uno de los sucesos importantes que pueden
provocar una serie de procesos patológicos que afectan a distintos
órganos y aparatos del cuerpo, como se describe a continuación en
este documento (Pathophysiology: the biological basis for disease in
adults and children, McCance & Huether 1998, página 1025).
Como se conoce, el estrés oxidativo y/o las
disfunciones endoteliales están asociados a distintas patologías
como se describe a continuación en este documento. El estrés
oxidativo puede estar provocado también por la toxicidad de una
amplia diversidad de fármacos, lo que afecta de forma significativa
a su rendimiento.
Dichos eventos patológicos tienen un carácter
crónico, debilitante y son habitualmente típicos de los ancianos.
Como se ha indicado anteriormente, los fármacos usados en dichas
afecciones patológicas muestran un rendimiento notablemente
reducido.
Algunos ejemplos de situaciones causadas por el
estrés oxidativo y/o por disfunciones endoteliales, o presentes en
ancianos, son las siguientes:
- En el sistema cardiovascular: isquemia del
miocardio y vascular en general, hipertensión, apoplejía,
arterioesclerosis, etc.
- En el tejido conectivo: artritis reumatoide y
enfermedades inflamatorias relacionadas, etc.
- En el sistema pulmonar: asma y enfermedades
inflamatorias relacionadas, etc.
- En el sistema gastrointestinal: dispepsias
ulcerosas y no ulcerosas, enfermedades inflamatorias intestinales,
etc.
- En el sistema nervioso central: enfermedad de
Alzheimer, etc.
- En el sistema urogenital: impotencia,
incontinencia.
- En el sistema cutáneo: eczema, neurodermatitis,
acné.
- Las enfermedades infecciosas en general (ref.:
Schwarz-KB Brady "Oxidative stress during viral
infection: A review" Free radical Biol. Med. 21/5,
641-649 1996).
Además, el proceso de envejecimiento puede
considerarse como una afección patológica (ref. Pathophysiology: the
biological basis for disease in adults and children, páginas
71-77).
Cuando se administran fármacos conocidos a
pacientes que tienen patologías asociadas con estrés oxidativo y/o
disfunciones endoteliales, muestran una menor eficacia y/o mayor
toxicidad.
Esto sucede por ejemplo con esteroides.
La investigación sobre fármacos se dirige al
descubrimiento de nuevas moléculas con un mejor índice terapéutico
(relación eficacia/toxicidad) o una menor relación riesgo/beneficio,
también para afecciones patológicas como las mencionadas
anteriormente, en las que se reduce el índice terapéutico de un gran
número de fármacos. De hecho, en las afecciones mencionadas
anteriormente de estrés oxidativo y/o disfunciones endoteliales,
muchos fármacos muestran una menor actividad y/o una mayor
toxicidad.
Se conoce que los esteroides representan la
primera opción de intervención farmacológica en la terapia de
enfermedades inflamatorias. Esta clase de fármacos, entre los que se
pueden mencionar la hidrocortisona, cortisona, prednisona,
prednisolona, fludrocortisona, desoxicorticoesterona,
metilprednisolona, triamcinolona, parametasona, betametasona,
dexametasona, acetonida de triamcinolona, acetonita de fluocinolona,
beclometasona, acetoxipregnelona, etc., provoca efectos
farmaco-toxicológicos destacables en distintos
órganos y, por esta razón, su uso clínico y su interrupción provoca
una serie de efectos secundarios, algunos de los cuales son muy
graves. Véase, por ejemplo, Goodman & Gilman "The
pharmaceutical Basis of Therapeutics" 9º ed., páginas
1459-1465, 1996.
Entre dichos efectos tóxicos pueden mencionarse
aquellos que afectan al tejido óseo que conducen a un metabolismo
celular alterado y una alta incidencia de osteoporosis; aquellos que
afectan al sistema cardiovascular, generando una respuesta de
hipertensión; aquellos que afectan al aparato gastrointestinal
provocando lesiones gástricas.
Véase, por ejemplo, Martindale "The
extrapharmacopeia", 30º ed., páginas 712-723,
1993.
Los ácidos biliares también pertenecen a la clase
de fármacos esteroideos y se han usado en la terapia de trastornos
hepáticos y en cólicos bililares. El ácido ursodesoxicólico también
se usa en algunas disfunciones hepáticas (cirrosis hepática de
origen biliar, etc.). Su tolerabilidad empeora fuertemente en
presencia de complicaciones gastrointestinales (lesión hepática
crónica, úlcera péptica, inflamación intestinal, etc.). En el caso
de ácidos biliares, el estrés oxidativo también afecta de forma
significativa el rendimiento del fármaco: se reducen
significativamente la eficacia y la tolerabilidad del ácido
quenodesoxicólico y ursodesoxicólico. En particular, se exageran los
efectos no deseados sobre el hígado. Entre los compuestos
esteroideos también pueden mencionarse los estrógenos para el
tratamiento de dislipidemias, trastornos hormonales, tratamiento de
tumores en el aparato femenino. Dichos esteroides también muestran
efectos secundarios como los mencionados anteriormente, en
particular a nivel hepático.
De acuerdo con la técnica anterior mencionada
previamente parece casi imposible separar la actividad terapéutica
de los efectos secundarios, véase Goodman y col., mencionado
anteriormente, en pág. 1474.
Los compuestos esteroideos son completamente
diferentes de los compuestos antiinflamatorios no esteroideos desde
el punto de vista farmacológico y bioquímico, ya que el mecanismo de
acción fármaco-toxicológico de los productos
antiinflamatorios no esteroideos se basa en la inhibición de una o
más ciclooxigenasas (COX), mientras que los esteroides no influyen
sobre la COX y tienen unos mecanismos de acción
farmaco-toxicológicos más complejos que todavía no
comprenden completamente.
De hecho, se conoce que estos dos grupos de
fármacos se clasifican en distintas clases en las farmacopeas.
Se apreciaba la necesidad de disponer de
esteroides con un mejor rendimiento terapéutico, es decir, provistos
de una menor toxicidad y/o mayor eficacia, de forma que pudiesen
administrarse a pacientes en condiciones mórbidas de estrés
oxidativo y/o disfunciones endoteliales sin mostrar las desventajas
de los fármacos de la técnica anterior.
Ahora se ha descubierto sorprendente e
inesperadamente que los problemas técnicos mencionados anteriormente
mostrados en la administración de fármacos esteroideos a pacientes
afectados por estrés oxidativo y/o disfunciones endoteliales, o a
pacientes ancianos en general, se solucionan con una nueva clase de
fármacos como se describe a continuación en este documento.
La presente invención se refiere a compuestos
esteroideos o una sal de los mismos que tienen la siguiente fórmula
general:
(I)A - B - C -
N(O)2
en la
que:
A = R-, donde R es un radical de fármaco
esteroideo como se ha definido previamente en este documento,
B = -TB-X2-TBI-
donde,
TB y TBI son iguales o diferentes;
TB = O, S, NH;
TBI = (CO) u O;
X2 es un grupo de enlace bivalente tal como el
precursor correspondiente de B, de fórmula
Z-TB-X2-TBI-Z'
en donde Z, Z' son independientemente H u OH, se seleccionan entre
los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
C es el radical bivalente
-T_{c}-Y- donde
T_{c} es (CI) cuando T_{BI} es 0, Tc es 0
cuando T_{BI} es (CO);
Y tiene los siguiente significados:
- un grupo alquilenoxi
C_{1}-C_{20} lineal o ramificado,
preferiblemente C_{1}-C_{6}, o un cicloalquileno
con 5 a 7 átomos de carbono, en el anillo cicloalquilénico uno o más
átomos de carbono pueden sustituirse con heteroátomos, el anillo
puede tener cadenas laterales de tipo R', siendo R' un
C_{1}-C_{20} lineal o ramificado o
donde n_{3} es un número entero
de 0 a 3 y n_{3} es un número entero de 1 a
3,
- --
- ---
(
\delm{C}{\delm{\para}{R _{1f} }}
H --- CH_{2} --- O)_{nf'} --- ;
- --
- --- (CH_{2} ---
\delm{C}{\delm{\para}{R _{1f} }}
H --- O)_{nf'} ---
donde R_{1f} = H, CH_{3}, y nf'
es un número entero de 1 a
6;
R tiene la siguiente fórmula:
en la que un hidrógeno de la
posición 3 se sustituye con un OH y un hidrógeno en la posición 7 se
sustituye con un
OH;
R y R' son CH_{3};
R'' es
-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{2}-CO-.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son
aquellos en los que el precursor esteroide se selecciona entre:
ácido ursodesoxicólico y ácido quenodesoxicólico.
Los compuestos más preferidos de fórmula (I) se
seleccionan entre el grupo compuesto por:
éster 4-nitroxibutílico del ácido
3-[4-[(3\alpha,5\beta,7\beta)-3,7-dihidroxicolan-24-oiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoico;
éster 4-nitroxibutílico del ácido
3-[4-[(3\alpha,5\beta,7\alpha)-3,7-dihidroxicolan-24-oiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoico.
El precursor de B,
Z-TB-X2-TBI-Z'
en el que Z y Z' son independientemente H u OH, cumple los ensayos 4
ó 5.
siendo el ensayo 4 el siguiente: es una
determinación analítica realizada añadiendo porciones de soluciones
de metanol del precursor de B a concentraciones 10-4
M, a una solución en metanol de DPPH
(2,2-difenil-1-picril)hidracilo
- radical libre); después de haber mantenido la solución a
temperatura ambiente alejada de la luz durante 30 minutos, se lee la
absorbancia a longitud de onda 517 nm de la solución de ensayo y la
de una solución que contiene solo DPPH en la misma cantidad que en
la solución del ensayo; y después se calcula la inhibición inducida
por el precursor de la producción de radical por DPPH en forma de
porcentaje por medio de la siguiente fórmula:
(1 -
A_{s}/A_{c}) \ X \
100
en la que A_{s} y A_{c} son
respectivamente los valores de absorbancia de la solución que
contiene el compuesto de prueba + DPPH y la de la solución que
contiene solo DPPH; el criterio de aceptación de los compuestos de
acuerdo con esta prueba es el siguiente: el ensayo 4 es superado por
los compuestos precursores B si el porcentaje de inhibición como se
ha definido anteriormente es mayor o igual que
50%;
- siendo el ensayo 5 el siguiente: es una
determinación analítica realizada añadiendo alícuotas de soluciones
de metanol 10^{-4}M del precursor B, como se ha definido
anteriormente, a una solución formada mezclando una solución 2 mM de
desoxiribosa en agua con 100 mM de tampón fosfato y 1 mM de la sal
Fe^{II} (NH_{4})_{2}(SO_{4})_{2};
después de haber termofijado la solución a 37ºC durante una hora, se
añaden alícuotas de soluciones acuosas de ácido tricloroacético al
2,8% y de ácido tiobarbitúrico 0,5M, en orden, y se efectúa un
calentamiento a 100ºC durante 15 minutos y después se lee la
absorbancia de las soluciones ensayadas a 532 nm; la inhibición
inducida por el precursor de B con respecto a la producción de
radical de Fe^{II} se calcula en forma de porcentaje por medio de
la siguiente fórmula:
(1 -
A_{s}/A_{c}) \ X \
100
en la que A_{s} y A_{c} son
respectivamente los valores de absorbancia de la solución que
contiene el compuesto de ensayo y la sal de hierro y la de la
solución que contiene solo la sal de hierro; el compuesto supera el
ensayo 5 cuando el porcentaje de inhibición como se ha definido
anteriormente es mayor o igual que
50%;
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención de fórmula (I) pueden transformarse en las sales
correspondientes. Por ejemplo, una forma de formar sales es la
siguiente: cuando en la molécula hay presente un átomo de nitrógeno
suficientemente básico para ser salificado, en disolvente orgánico
tal como por ejemplo acetonitrilo o tetrahidrofurano, se hace
reaccionar con una cantidad equimolar del correspondiente ácido
orgánico o inorgánico.
Algunos ejemplos de ácidos orgánicos son: ácido
oxálico, tartárico, maleico, succínico, cítrico.
Algunos ejemplos de ácidos inorgánicos son: ácido
nítrico, clorhídrico, sulfúrico, fosfórico.
Inesperadamente, los productos de la invención de
fórmula (I) en condiciones de estrés oxidativo tienen un mejor
índice terapéutico en comparación con los esteroides
precursores.
Para propósitos ilustrativos, los ensayos
mencionados anteriormente se refieren a los siguientes compuestos
(véase las tablas adjuntas a la descripción).
Ensayo
4
(Ensayo para el precursor de B,
ref. Tabla
III)
La N-acetilcisteína inhibe el
100% de la producción radicálica de DPPH, por lo tanto supera el
ensayo 4 y puede usarse como precursor de B.
El ácido 4-tiazolidincarboxílico
no inhibe la producción radicálica de DPPH, por lo tanto no supera
el ensayo 4: puede usarse como precursor de B si supera el ensayo
5.
Ensayo
5
(Ensayo para el precursor de
B)
El ácido 4-tiazolidincarboxílico
cumple el ensayo 5 ya que la inhibición es de 100%. Por lo tanto, el
compuesto puede usarse como precursor de B en la fórmula (I).
Los compuestos de la invención pueden usarse con
las mismas indicaciones terapéuticas del fármaco precursor con las
ventajas mencionadas anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) se preparan con
métodos de síntesis mencionados anteriormente en este documento.
La selección de la reacción en cada método
depende del grupo reactivo presente en la molécula esteroide, en el
compuesto precursor de B y en el compuesto precursor de C.
Las reacciones se realizan con métodos conocidos
en la técnica anterior que permiten obtener enlaces entre el
esteroide, el compuesto precursor de B y el compuesto precursor de C
como se ha definido anteriormente.
Cuando la función reactiva del esteroide (por
ejemplo -COOH, -OH) está implicada en un enlace covalente, por
ejemplo de tipo éster, amida o éter, dicha función puede recuperarse
con los métodos conocidos en la técnica anterior.
A continuación se presentan algunos esquemas de
síntesis para obtener compuestos de la invención:
1a. Cuando el esteroide contiene una función
carboxílica (fórmula general: R-COOH) y el grupo
funcional del compuesto precursor de B que se une a la función
carboxílica tiene la fórmula XZ, siendo X como se ha definido
anteriormente y Z = H, las reacciones efectuadas dependen de la
naturaleza del segundo grupo reactivo presente en el compuesto
precursor de B.
1a.1 Cuando el segundo grupo reactivo presente en
el compuesto precursor de B es un grupo carboxílico, el esquema
general de síntesis espera la formación inicial del haluro de acilo
del esteroide R-COHal (Hal = Cl, Br) y la reacción
posterior con el grupo HX del compuesto precursor de B:
siendo X_{2} y T_{B} como se
han definido
anteriormente.
Cuando en los dos compuestos de reacción hay
presentes otros grupos funcionales COOH y/o HX, deben protegerse
antes de la reacción de acuerdo con los métodos conocidos en la
técnica anterior; por ejemplo, como los descritos en la publicación
de Th. W. Greene: "Protective groups in organic synthesis",
Harvard University Press, 1980.
El haluro de acilo RCOHal se prepara de acuerdo
con los métodos conocidos en la técnica anterior, por ejemplo, con
cloruro de tionilo u oxalilo, haluros de P^{III} o P^{IV} en
disolventes inertes en las condiciones de reacción tales como por
ejemplo tolueno, cloroformo, DMF, etc.
Específicamente, cuando el grupo HX del compuesto
precursor de B es NH_{2} u OH o SH, el esteroide de fórmula
R-COOH se transforma primero en el haluro de acilo
RCOHal correspondiente como se ha mencionado anteriormente y después
se hace reaccionar con el grupo HX del compuesto precursor de B en
presencia de una base orgánica tal como trietilamina, piridina, etc.
usando un disolvente inerte en las condiciones de reacción tal como
tolueno, tetrahidrofurano, etc. a una temperatura en el intervalo de
0ºC-25ºC.
Alternativamente a la síntesis previa, el
esteroide de fórmula R-COOH puede tratarse con un
agente que activa el grupo carboxilo seleccionado entre
N,N'-carbonildiimidazol (CDI),
N-hidroxibenzotriazol y diciclohexilcarbodiimida en
un disolvente tal como, por ejemplo, DMF, THF, cloroformo, etc. a
una temperatura en el intervalo de -5ºC - 50ºC y el compuesto
obtenido se hace reaccionar in situ con la función reactiva
del compuesto precursor de B para obtener el compuesto de fórmula
(IA.1).
1a.2 Cuando el compuesto precursor de B contiene
dos grupos funcionales XZ, iguales o diferentes entre sí, siendo X
como se ha definido anteriormente y Z = H, el esteroide de fórmula
R-COOH se trata primero con un agente que activa el
grupo carboxilo, como se ha descrito anteriormente en 1a.1 y después
con el compuesto precursor de B, después de haber protegido uno de
los dos grupos reactivos HX, por ejemplo, con acetilo o
terc-butoxicarbonilo, se recupera la función inicial
al final de la síntesis. El esquema es el siguiente:
donde X, T_{B}, X_{2} son como
se han definido anteriormente y G es un grupo protector de la
función
HX.
2a.1 Cuando el compuesto obtenido al final de la
etapa previa 1a. tiene fórmula (IA.1), el ácido puede transformarse
en la correspondiente sal sódica y después se pueden seguir los
métodos de la técnica anterior para preparar el compuesto final, por
ejemplo, de acuerdo con uno de los siguientes esquemas de
reacción:
donde T_{B}, X_{2}, T_{BI},
T_{c} son como se han definido anteriormente, R_{4} se
selecciona entre Cl, Br, Y es como se ha definido anteriormente,
X_{2} es el radical libre Y del átomo de oxígeno, R_{3} es Cl,
Br, Yodo, OH. Si R_{3} = OH el compuesto de fórmula (1A.1b) se
somete a halogenación, por ejemplo con PBr_{3}, PCl_{5},
SOCl_{2}, PPh_{3} + I_{2} y después se hace reaccionar con
AgNO_{3} en un disolvente inorgánico tal como acetonitrilo,
tetrahidrofurano. Si R_{3} es Cl, Br, Yodo, el compuesto de
fórmula (1A.1b) reacciona directamente con AgNO_{3} como se ha
mencionado
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{5} = OH o NHR_{1C},
R_{1C}, R_{3} siendo los demás símbolos como se han definido
anteriormente.
Cuando X_{1} es un alquilo C_{4} lineal, el
ácido
R-T_{b}-X_{2}-COOH
correspondiente se hace reaccionar con trifenilfosfina en presencia
de un agente halogenante tal como CBr_{4} o
N-bromosuccinimida en tetrahidrofurano obteniendo el
compuesto (1A.1c) en el que R_{3} = Br.
2a.2 Cuando el compuesto obtenido al final de la
etapa anterior 1a tiene fórmula (IA.2), el nitroxiderivado
correspondiente se obtiene tratando un ácido
halógeno-carboxílico de fórmula
Hal-X_{1}-COOH, siendo X_{1}
como se ha definido anteriormente, primero con un agente que activa
el grupo carboxílico como se describe en 1A.1 y después con el
compuesto de fórmula (IA.2), obteniendo un derivado halógeno, que se
aísla y después se disuelve en un disolvente orgánico (ref. párrafo
2a.1) y se trata con nitrato de plata. El esquema de reacción global
es el siguiente:
donde T_{B}, X_{2},
T_{BI},T_{c} e Y son como se han definido
anteriormente.
Como alternativa, puede usarse el haluro
Hal-X_{1}COCl, donde Hal es preferiblemente bromo,
que se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (IA.2).
1b. Cuando la función reactiva del esteroide es
-OH (fórmula general: R-OH), los dos grupos
funcionales presentes en el compuesto precursor de B pueden ser los
siguientes:
1b.1 Un grupo carboxílico, que reacciona con la
función esteroide OH y un grupo HX, siendo el último grupo reactivo
del compuesto precursor B igual o diferente del grupo funcional
esteroide. La fórmula del compuesto precursor de B es del tipo
H-X-X_{2}-COOH,
donde X y X_{2} son como se han definido anteriormente.
La función H-X- del compuesto
precursor de B se protege de acuerdo con los métodos de la técnica
anterior y el carboxilo se hace reaccionar, como se ha mencionado
anteriormente, de acuerdo con el siguiente esquema:
Al final de la reacción se recupera la función HX
del compuesto precursor de B.
1b.2 Cuando el compuesto precursor de B contiene
dos grupos carboxílicos, se trata con una cantidad equimolar de un
agente que activa el grupo carboxilo en las condiciones descritas
previamente en 1a.1 y después se hace reaccionar con la función
reactiva OH de la molécula esteroide. Otras posibles funciones
reactivas de tipo HX presentes en los dos compuestos deben
protegerse cuidadosamente como se ha mencionado previamente.
Finalmente se obtiene un compuesto de fórmula
R-T_{B}-X_{2}-COOH
(1B.2).
2b.1 Para obtener el nitroxiderivado final
partiendo del compuesto de fórmula
R-T_{b}-X_{2}-X-H
(1B.1), obtenido al final de la síntesis descrita en 1b.1, el
compuesto (1B.1) se hace reaccionar con un halogenácido de fórmula
Hal-X_{1}-COOH que se ha tratado
como se ha descrito previamente en el párrafo 1a.1 o con el
correspondiente cloruro de halogenácido, el compuesto resultante se
disuelven en disolvente orgánico, por ejemplo acetonitrilo o
tetrahidrofurano y reacciona con nitrato de plata.
2b.2 Para obtener el nitroxiderivado final
partiendo del compuesto de fórmula
R-T_{3}-X_{2}-COOH
(1B.2), obtenido al final de la síntesis descrita en 1b.2, el ácido
se transforma en la correspondiente sal sódica, se hace reaccionar
con un compuesto de fórmula
R_{4}-X_{2}-R_{3}, definido
previamente en el esquema de reacción A del párrafo 2a.1, obteniendo
de acuerdo con el mismo proceso mencionado el nitroxiderivado final.
Como alternativa, cuando X_{2} es un alquilo lineal C_{4}, el
ácido (1B.2) se hace reaccionar con trifenil-fosfina
en presencia de un agente halogenante tal como CBr_{4} o
N-bromosuccinimida en tetrahidrofurano y el
compuesto resultante se disuelve en un disolvente orgánico por
ejemplo acetonitrilo, tetrahidrofurano, se hace reaccionar con
nitrato de plata.
2b.3 Como alternativa al proceso de síntesis de
acuerdo con 1b.1 y 2b.1, es posible hacer reaccionar en una primera
etapa la función HX del compuesto precursor de B
HX-X_{2}-COOH con el cloruro de
acilo de un halogenácido de fórmula
Hal-X_{1}-CO-Cl
donde Hal es preferiblemente Br y posteriormente la función
carboxílica del compuesto así obtenido con el esteroide de fórmula
R-OH. En la tercera y última etapa, el grupo Hal se
sustituye con -ONO_{2} de acuerdo con el proceso descrito en 2b.1.
El esquema de reacción es el siguiente:
donde T_{c}, T_{BI}, T_{3},
X_{2}, X_{1}, Y son como se han definido
anteriormente.
En el esquema anterior, la nitración puede
realizarse alternativamente sobre el compuesto ácido de fórmula
(2B.3).
Los compuestos objeto de la presente invención se
formulan en las correspondientes composiciones farmacéuticas para
uso parenteral, oral y tópico de acuerdo con los métodos conocidos
en la técnica, junto con los excipientes habituales; véase, por
ejemplo, el volumen "Remington's Pharmaceutical Sciences 15a
Ed.".
La cantidad en base molar de principio activo en
estas formulaciones es la misma, o menor, en comparación con la
usada con el fármaco precursor correspondiente.
Las dosis diarias administrables son las de los
fármacos precursores o en su caso menores. Las dosis diarias pueden
encontrarse en las publicaciones del campo, tales como por ejemplo
"Physician's Desk Reference".
Los siguientes ejemplos tienen el propósito de
ilustrar la invención y no deben considerarse como limitantes de la
misma.
donde el esteroide precursor es
ácido ursodesoxicólico de fórmula (XL), el precursor de B es ácido
ferúlico de fórmula
(DII):
A una solución de ácido
3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-propenoico
(10 g, 51,5 mmoles) en THF (400 ml), se le añaden trifenilfosfina
(2,7 g, 10,3 mmoles) y tetrabromuro de carbono (34,16 g, 10,3
mmoles) y la solución se deja a temperatura ambiente, con agitación
magnética, durante 48 horas. El sólido se filtra y después se
evapora a presión reducida. El producto bruto obtenido se purifica
por cromatografía en gel de sílice eluyendo con
n-hexano/acetato de etilo 7/3. Se obtienen 9 g de
éster 4-bromobutílico del ácido
3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-propenoico.
Pf = 86-89ºC.
A una solución de ácido
(3\alpha,5\beta,7\beta)-3,7-dehidroxicolan-24-oico
(2,9 g, 7,38 mmoles) disuelto en cloroformo (25 ml) y
dimetilacetamida (25 ml), se le añade éster
4-bromobutílico del ácido
3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-propenoico
(2,73 g, 8,28 mmoles) con agitación. A la solución refrigerada a
0ºC, mantenida con agitación, se le añaden
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (2 g, 9,7 mmoles) y
4-dimetilaminopiridina (100 mg, 0,81 moles). Después
de 1 hora, la mezcla se calienta a temperatura ambiente, después de
24 horas el precipitado se filtra, el disolvente se evapora a
presión reducida. El residuo se trata con acetato de etilo (150 ml)
y se lava con agua (3 x 100 ml). Después de secar la fase orgánica
con sulfato sódico, el disolvente se evapora. El producto en bruto
obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice
eluyendo con n-hexano/acetato de etilo 1/9. Se
obtienen 2,5 g de éster 4-bromobutílico del ácido
3-[4-[(3\alpha,5\beta,7\beta)-3,7-dihidroxicolan-24-oiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoico
A una solución de éster
4-bromobutílico del ácido
3-[4-[(3\alpha,5\beta,7\beta)-3,7-dihidroxicolan-24-oiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoico
(2,3 g, 3,27 mmoles) en acetonitrilo (20 ml) y tetrahidrofurano (5
ml) se le añade nitrato de plata (0,85 g, 4,49 mmoles) con agitación
y la mezcla se calienta a 80ºC con agitación magnética durante 6
horas. Cuando la reacción finaliza, el precipitado se filtra y el
disolvente se evapora. El producto bruto obtenido se purifica por
cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con cloruro de
metileno/acetato de etilo 3/7. Se obtienen 1,5 g de éster
4-nitroxibutílico del ácido
3-[4-[(3\alpha,5\beta,7\beta)-3,7-dihidroxicolan-24-oiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoico.
Rendimiento total 32%.
Análisis Elemental | ||||||
Calculado | C | 66,55% | H | 8,08% | N | 2,04% |
Encontrado | C | 66,59% | H | 8,14% | N | 1,99% |
donde el esteroide precursor es
ácido quenodesoxicólico de fórmula (XLI) y el precursor de B es
ácido ferúlico de fórmula
(DII):
El compuesto se prepara siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Rendimiento total 28%.
Análisis Elemental | ||||||
Calculado | C | 66,55% | H | 8,08% | N | 2,04% |
Encontrado | C | 66,64% | H | 8,13% | N | 1,94% |
La toxicidad aguda se ha evaluado administrando a
un grupo de 10 ratas con un peso de 20 g una única dosis de cada uno
de los compuestos ensayados, mediante cánula, por os en una
suspensión acuosa de carboximetilcelulosa al 2% p/v.
Los animales se mantienen en observación durante
14 días. En ningún animal del grupo aparecieron síntomas tóxicos ni
siquiera después de una administración de una dosis de 100
mg/kg.
Modelo experimental in vivo con
N^{w}-nitro-L-arginina-metil
éster (L-NAME): efecto de los esteroides precursores
y de los compuestos correspondientes de acuerdo con la presente
invención sobre la disfunción endotelial inducida con
L-NAME.
El modelo experimental adoptado corresponde a J.
Clin. Investigation 90, 278-281, 1992.
La disfunción endotelial se evalúa determinando
la lesión hepática (aumento GPT) y la lesión del endotelio vascular
o cardiovascular (hipertensión sanguínea) inducida por la
administración de L-NAME.
Los animales (ratas Long Evans, peso medio
350-350 g) se dividen en grupos como se describe a
continuación. El grupo que recibe L-NAME se trata
durante 4 semanas con dicho compuesto disuelto a una concentración
de 400 mg/litro en el agua para beber. Se constituyen los siguientes
grupos (10 animales por grupo):
A) Grupos de control:
1º grupo: tratamiento: solo vehículo (solución
fisiológica),
2º grupo: tratamiento: vehículo +
L-NAME
B) Grupos tratados con el fármaco:
3º grupo: tratamiento: vehículo + fármaco
4º grupo: tratamiento: vehículo + fármaco +
L-NAME.
Los fármacos seleccionados en el ensayo son ácido
quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico y los correspondientes
derivados de acuerdo con la presente invención.
En aquellos grupos de ratas tratadas,
respectivamente, con ácido ursodesoxicólico y ácido
quenodesoxicólico y con los correspondientes compuestos de acuerdo
con la presente invención, se determina la GPT.
Cada fármaco se administra por vía
intraperitoneal una vez al día durante 4 semanas.
Al final de las cuatro semanas se evita el acceso
al agua y después 24 horas los animales se sacrifican.
El daño hepático se determina mediante la
evaluación de la transaminasa glutámica-pirúvica
(aumento de GPT) después del sacrificio.
Los resultados se proporcionan en la Tabla II. El
porcentaje de presión sanguínea y los valores de GPT hacen
referencia al valor correspondiente encontrado en los animales del
primer grupo de control.
Los resultados obtenidos muestran que los
precursores esteroideos causan daño hepático (ácido ursodesoxicólico
y ácido quenodesoxicólico).
Las GPT de las ratas tratadas son mayores
comparadas con los grupos correspondientes tratados con fármaco en
ausencia de L-NAME y con los controles tratados con
L-NAME. Los productos de la invención a su vez se
toleran mejor en comparación con los precursores correspondientes,
incluso en animales no pretratados con L-NAME.
Ensayo
4
El método se basa en un ensayo colorimétrico en
el cual se usa DPPH
(2,2-difenil-1-picril-hidracilo)
como radicales que forman compuesto (M.S. Nenseter y col.,
Atheroscler. Thromb. 15, 1338-1344, 1995).
Se preparan inicialmente soluciones en metanol de
las sustancias ensayadas a una concentración final de 100 \muM. Se
añaden 0,1 ml de cada una de estas soluciones a alícuotas de 1 ml de
una solución de metanol 0,1M de DPPH y después se lleva el volumen
final hasta 1,5 ml. Después de haber almacenado las soluciones a
temperatura ambiente alejadas de la luz durante 30 minutos, se lee
la absorbancia a una longitud de onda de 517 nm. Se determina la
reducción de la absorbancia con respecto a la absorbancia de una
solución que contiene la misma concentración de DPPH.
La eficacia del compuesto de prueba para inhibir
la producción de radicales, o dicho de otra forma la actividad
antiradical, se expresa mediante la siguiente fórmula:
(1
-A_{s}/A_{c}) \ X \
100
en la que A_{s} y A_{c} son
respectivamente los valores de absorbancia de la solución que
contiene el compuesto de prueba + DPPH y la de la solución que
contiene solo
DPPH.
El compuesto que será usado como precursor de B o
B_{1} de acuerdo con la presente invención supera el ensayo 4 si
inhibe la producción de radical de DPPH en un porcentaje igual o
mayor que 50%.
En la Tabla III se proporcionan los resultados
obtenidos en dicho ensayo con los siguientes compuestos:
N-acetilcisteína, cisteína, ácido ferúlico,
(L)-carnosina, ácido gentísico, ácido
4-tiazolidin-carboxílico y ácido
2-oxo-4-tiazolidincarboxílico.
La Tabla III muestra los siguientes
resultados:
- La N-acetilcisteína, cisteína,
ácido ferúlico, (L)-carnosina, y el ácido gentísico
superan el ensayo 4 ya que inhiben la producción de radicales
inducida por DPPH en un porcentaje mayor de 50%. Por lo tanto pueden
usarse como precursores del compuesto B en la síntesis de los
compuestos de acuerdo con la presente invención.
- El ácido
4-tiazolidin-carboxílico y el ácido
2-oxo-4-tiazolidincarboxílico
no superan el ensayo 4 ya que no inhiben la producción de radical de
DPPH. Por lo tanto pueden usarse como precursores de B o B_{1} si
superan el ensayo 5.
Ensayo
5
Se añaden alícuotas de 0,1 ml de soluciones
metanólicas 10^{-4} M de ácido 4-tiazolidin
carboxílico y ácido
2-oxo-4-tiazolidin
carboxílico a tubos de ensayo que contienen una solución acuosa
formada mezclando 0,2 ml de desoxiribosa 2 mM, 0,4 ml de tampón
fosfato pH 7,4 100 mM y 0,1 ml de Fe^{II}
(NH_{4})_{2}(SO_{4})_{2} en HCl 2 mM.
Los tubos de ensayo se mantienen a una temperatura de 37ºC durante
una hora. Después se añaden a cada tubo 0,5 ml de una solución al
2,8% en ácido tricloroacético en agua y 0,5 ml de una solución
acuosa 0,1M de ácido tiobarbitúrico en ese orden. Se constituye un
blanco de referencia sustituyendo los alícuotas de 0,1 ml anteriores
de las soluciones metanólicas del compuesto de prueba con 0,1 ml de
metanol. Los tubos se cierran y se calientan en un baño de aceite a
100ºC durante 15 minutos. Se desarrolla una coloración rosa cuya
intensidad es proporcional a la cantidad de desoxiribosa que
experimenta degradación oxidativa radicálica. Los soluciones se
enfrían a temperatura ambiente y se leen sus absorbancias a 532 nm
frente al blanco.
La inhibición inducida por el precursor de B o
B_{2} o C = -T_{c}-Y-H (donde la
valencia libre se satura como se ha definido anteriormente) con
respecto a la producción de radical de Fe^{II} se determina en
forma de porcentaje por medio de la siguiente fórmula:
(1
-A_{s}/A_{c}) \ X \
100
en la que A_{s} y A_{c} son
respectivamente los valores de absorbancia de la solución que
contiene el compuesto ensayado + sal de hierro y la de la solución
que contiene solo sal de
hierro.
Los resultados se presentan en la Tabla IV, que
muestra que ambos ácidos superan el ensayo 5 ya que inhiben la
producción de radical de Fe^{II} en un porcentaje mayor de 50%.
Por lo tanto, el ácido 4-tiazolidin carboxílico y el
ácido
2-oxo-4-tiazolidin
carboxílico pueden usarse como precursores de B, B_{1}, C =
-T_{c}-Y-H para obtener compuestos
de la presente invención.
El ejemplo F1 se repitió con tres grupos de ratas
(cada grupo de diez animales), un grupo de control que no recibe
L-NAME y dos grupos que reciben
L-NAME y se les administra i.p. como se indica a
continuación:
a. grupo de control (no recibe
L-NAME): vehículo (solución fisiológica),
b. 1^{er} grupo que recibe
L-NAME (grupo d - comparativa) administrado al mismo
tiempo con 100 mg/kg (0,25 mmoles/kg) de ácido ursodesoxicólico *
49,5 mg/kg (0,25 mmoles/kg) de ácido ferúlico en el mismo
vehículo.
c. 2º grupo que recibe L-NAME
(grupo e) administrado con 175 mg/kg (0,25 mmoles/kg) del derivado
ursodesoxicólico de acuerdo con la invención (ref. ej. 1) en el
mismo vehículo anterior.
En este experimento se determinó la tolerabilidad
hepática, es decir, el aumento de GPT (daño hepático) en los
animales de los grupos d y e y se expresó en forma de porcentajes
asumiendo que los del grupo de control a son el 100%
Los resultados se presentan en la Tabla IV y
muestran que la mezcla administrada al grupo d (comparativa), indujo
en los animales un mayor aumento de GPT que el compuesto de la
invención (grupo e).
Claims (7)
1. Un compuesto esteroideo o una sal del mismo
que tiene la siguiente fórmula general:
(I)A - B - C -
N(O)_{2}
en la
que:
A = R-, donde R es un radical de fármaco
esteroideo como se ha definido previamente en este documento,
B =
-T_{B}-X_{2}-T_{BI}-
donde,
T_{B} y T_{BI} son iguales o diferentes;
T_{B} = O, S, NH;
T_{BI} = (CO) u O;
X_{2} es un grupo de enlace bivalente tal como
el precursor correspondiente de B, de fórmula
Z-T_{B}-X_{2}-T_{BI}-Z'
en donde Z, Z' son independientemente H u OH, se seleccionan entre
los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
C es el radical bivalente
-T_{c}-Y- donde
T_{c} es (CO) cuando T_{BI} es 0, T_{c} es
0 cuando T_{BI} es (CO);
Y tiene los siguiente significados:
- un grupo alquilenoxi
C_{1}-C_{20} lineal o ramificado o un
cicloalquileno con 5 a 7 átomos de carbono, en el anillo
cicloalquilénico uno o más átomos de carbono pueden sustituirse con
heteroátomos, el anillo puede tener cadenas laterales de tipo R',
siendo R' un C_{1}-C_{20} lineal o ramificado
o
donde n_{3} es un entero de 0 a 3
y n_{3} es un número entero de 1 a
3.
- --
- ---
(
\delm{C}{\delm{\para}{R _{1f} }}
H --- CH_{2} --- O)_{nf'} --- ;
- --
- --- (CH_{2} ---
\delm{C}{\delm{\para}{R _{1f} }}
H --- O)_{nf'} ---
donde R_{1f} = H, CH_{3}, y nf'
es un número entero de 1 a
6;
R tiene la siguiente fórmula:
en la que un hidrógeno de la
posición 3 se sustituye con un OH y un hidrógeno en la posición 7 se
sustituye con un
OH;
R y R' son CH_{3};
R'' es
-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{2}-CO-.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que Y es un grupo alquileniloxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
3. Los compuestos de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2 en los que el precursor esteroide se
selecciona entre: ácido ursodesoxicólico, ácido
quenodesoxicólico.
4. Un compuesto seleccionado entre el grupo
compuesto por:
éster 4-nitroxibutílico del ácido
3-[4-[(3\alpha,5\beta,7\beta)-3,7-dihidroxicolan-24-oiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoico;
éster 4-nitroxibutílico del ácido
3-[4-[(3\alpha,5\beta,7\alpha)-3,7-dihidroxicolan-24-oiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoico.
5. Compuestos o sales de acuerdo con las
reivindicaciones 1-4 para usar como un
medicamento.
6. El uso de compuestos o sales de acuerdo con
las reivindicaciones 1-4 para la preparación de
fármacos para el tratamiento del estrés oxidativo.
7. Una formulación farmacéutica que contiene como
principio activo los compuestos de las reivindicaciones
1-4 o sus sales.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT1999MI000751A IT1311922B1 (it) | 1999-04-13 | 1999-04-13 | Composti farmaceutici. |
ITMI990751 | 1999-04-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2226805T3 true ES2226805T3 (es) | 2005-04-01 |
Family
ID=11382683
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES00917075T Expired - Lifetime ES2226805T3 (es) | 1999-04-13 | 2000-04-11 | Esterpodes nitrados para el tratamiento de las alteraciones causadas por oxidantes y el disfuncionamiento endotelial. |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6909007B1 (es) |
EP (2) | EP1475386A3 (es) |
JP (1) | JP2002542162A (es) |
KR (2) | KR100744701B1 (es) |
CN (2) | CN1296380C (es) |
AT (1) | ATE274521T1 (es) |
AU (2) | AU766798B2 (es) |
BR (1) | BR0009696A (es) |
CA (2) | CA2370446C (es) |
DE (1) | DE60013266T2 (es) |
DK (1) | DK1169337T3 (es) |
ES (1) | ES2226805T3 (es) |
HU (1) | HUP0201872A3 (es) |
IL (2) | IL145633A0 (es) |
IT (1) | IT1311922B1 (es) |
MX (1) | MXPA01010212A (es) |
NO (2) | NO323374B1 (es) |
NZ (1) | NZ514572A (es) |
PL (1) | PL199579B1 (es) |
PT (1) | PT1169337E (es) |
RU (1) | RU2240325C2 (es) |
SI (1) | SI1169337T1 (es) |
TR (2) | TR200102929T2 (es) |
WO (1) | WO2000061604A2 (es) |
ZA (1) | ZA200108124B (es) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2002119574A (ru) | 1999-12-23 | 2004-01-10 | Нитромед, Инк. (Us) | Нитрозированные и нитрозилированные ингибиторы циклооксигеназы-2, композиции на их основе и способы их применения |
DE60122939T2 (de) | 2000-12-21 | 2007-01-11 | Nitromed, Inc., Bedford | Substituierte arylverbindungen als neue, cyclooxygenase-2-selektive inhibitoren, zusammensetzungen und verwendungsverfahren |
IT1320176B1 (it) * | 2000-12-22 | 2003-11-26 | Nicox Sa | Dispersioni solide di principi attivi nitrati. |
EP1219306A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-03 | Nicox S.A. | Compositions comprising cyclodextrins and NO- releasing drugs |
US6696592B2 (en) | 2001-05-22 | 2004-02-24 | Nicox-S.A. | Methods of making 21-[4′-(nitrooxyalkyl)benzoate] corticosteroid derivatives and intermediates useful in the synthesis thereof |
ITMI20011307A1 (it) * | 2001-06-21 | 2002-12-21 | Nicox Sa | Farmaci per l'epilessia |
ITMI20020148A1 (it) | 2002-01-29 | 2003-07-29 | Nicox Sa | Nuovi corticosteroidi |
ITMI20021025A1 (it) * | 2002-05-14 | 2003-11-14 | Nicox Sa | Farmaci per il trattamento acuto di disfunzioni del circolo venoso epatico e portale |
AU2003248642A1 (en) | 2002-06-11 | 2003-12-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
US7163958B2 (en) | 2002-07-03 | 2007-01-16 | Nitromed Inc. | Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use |
WO2004010945A2 (en) | 2002-07-29 | 2004-02-05 | Nitromed, Inc. | Cyclooxygenase- 2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
CN100513415C (zh) * | 2005-08-03 | 2009-07-15 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 胆汁酸衍生物及其医药用途 |
ES2393363T3 (es) | 2005-09-02 | 2012-12-20 | Nicox S.A. | Derivados nitrooxi de glucocorticoides |
US8802726B2 (en) | 2006-02-03 | 2014-08-12 | Nicox S.A. | Use of nitrooxyderivative of drug for the treatment of muscular dystrophies |
US7645748B2 (en) | 2006-04-03 | 2010-01-12 | Forbes Medi-Tech Inc. | Sterol/stanol phosphorylnitroderivatives and use thereof |
US7645749B2 (en) * | 2006-04-03 | 2010-01-12 | Forbes Medi-Tech Inc. | Sterol/stanol nitroderivatives and use thereof |
US8933062B2 (en) * | 2007-02-05 | 2015-01-13 | Nicox S.A. | Nitric oxide releasing steroids |
JP2011501730A (ja) * | 2007-08-10 | 2011-01-13 | ニコックス エス エイ | 呼吸器系疾患を治療するためのニトロ誘導されたステロイドと気管支拡張剤との組合せ |
US20090088411A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-04-02 | Topigen Pharmaceuticals Inc. | No-donating corticosteroid with improved pharmacokinetic, anti-inflammatory and vasodilatory properties |
JP2011500726A (ja) * | 2007-10-19 | 2011-01-06 | バーンハム インスティテュート フォー メディカル リサーチ | 抗アポトーシスタンパク質阻害剤 |
US20110130375A1 (en) | 2008-08-05 | 2011-06-02 | Nicox S.A. | New no-releasing steroids for the treatment of retina and macula lutea diseases |
AU2011243947A1 (en) | 2010-04-23 | 2012-12-06 | Piramal Enterprises Limited | Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents |
CU20110244A7 (es) | 2011-12-27 | 2013-08-29 | Ct De Investigación Y Desarrollo De Medicamentos Cidem | Sistemas espiroesteroidales con efectos neuroactivos y anti-inflamatorios |
US9844599B2 (en) | 2013-01-21 | 2017-12-19 | Apparao Satyam | Nitric oxide releasing produgs of therapeutic agents |
KR101711513B1 (ko) * | 2015-06-26 | 2017-03-02 | 주식회사 엘지생활건강 | 피부 개선용 조성물 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2077750B1 (es) | 1970-02-11 | 1973-03-16 | Clin Byla Ets | |
GB1458372A (en) | 1973-03-05 | 1976-12-15 | Leo Ab | Steroid carbamates and allophanates |
JPS5845724A (ja) | 1981-09-11 | 1983-03-17 | Oriza Yuka Kk | オリザノ−ル乳化液の製造法 |
FR2600653B1 (fr) | 1986-06-24 | 1988-12-16 | Pasteur Strasbourg Universite | Composes de synthese associative d'acides amines soufres ou non soufres avec des derives du d-4 pregnene 3,20-dione ou avec des derives du d-1,4 pregnadiene 3,20-dione aux proprietes glucocorticoides et anti-inflammatoires, procedes d'obtention, compositions pharmaceutiques les contenant. proprietes pharmacologiques et applications |
IT1204571B (it) | 1987-05-08 | 1989-03-10 | Chiesi Farma Spa | Esteri di 1,4:3,6-dianidrosorbitolo-2-mononitrato e 5-mononitrato,loro procedimento di preparazione e loro composizioni farmaceutiche |
EP0688865B1 (en) * | 1987-06-29 | 2002-01-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Nucleotide sequence encoding acetoacetyl-CoA reductase and a method for producing polyester biopolymers |
DE4000397A1 (de) * | 1990-01-09 | 1991-07-11 | Hoechst Ag | Lipidselektive antioxidantien sowie deren herstellung und verwendung |
JPH04273892A (ja) | 1991-02-27 | 1992-09-30 | Kao Corp | 新規な21−置換ステロイド化合物 |
JP3108474B2 (ja) | 1991-08-07 | 2000-11-13 | 日清製粉株式会社 | 活性型ビタミンd誘導体 |
DE69214617T2 (de) | 1991-12-26 | 1997-05-28 | Wisconsin Alumni Res Found | 26,27-Dimethylen-1-Alpha, 25-Dihydroxyvitamin-D2 und 26,27-Dihydroxyvitamin-D2 und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP0562497A1 (en) | 1992-03-27 | 1993-09-29 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | 1 alpha-hydroxy vitamins D7 and D4' processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions |
US5194431A (en) | 1992-07-08 | 1993-03-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 24-cyclopropane vitamin D derivatives |
US5707984A (en) | 1995-12-08 | 1998-01-13 | G. D. Searle & Co. | Steroid nitrite/nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
US5837698A (en) * | 1996-05-02 | 1998-11-17 | G. D. Searle & Co. | Steroid nitrite and nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
US5985862A (en) * | 1996-05-02 | 1999-11-16 | G.D. Searle & Co. | Pharmaceutical compositions having steroid nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
DE19634793A1 (de) | 1996-08-29 | 1998-03-05 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | S- und O-Nitratoacylverbindungen |
IT1285770B1 (it) * | 1996-10-04 | 1998-06-18 | Nicox Sa | Composti corticoidei |
-
1999
- 1999-04-13 IT IT1999MI000751A patent/IT1311922B1/it active
-
2000
- 2000-04-11 RU RU2001127575/04A patent/RU2240325C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 TR TR2001/02929T patent/TR200102929T2/xx unknown
- 2000-04-11 BR BR0009696-2A patent/BR0009696A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 PL PL350775A patent/PL199579B1/pl unknown
- 2000-04-11 CA CA002370446A patent/CA2370446C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 KR KR1020067024049A patent/KR100744701B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 TR TR2002/01899T patent/TR200201899T2/xx unknown
- 2000-04-11 HU HU0201872A patent/HUP0201872A3/hu unknown
- 2000-04-11 IL IL14563300A patent/IL145633A0/xx active IP Right Grant
- 2000-04-11 DK DK00917075T patent/DK1169337T3/da active
- 2000-04-11 AU AU38201/00A patent/AU766798B2/en not_active Ceased
- 2000-04-11 SI SI200030523T patent/SI1169337T1/xx unknown
- 2000-04-11 ES ES00917075T patent/ES2226805T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 EP EP04102751A patent/EP1475386A3/en not_active Withdrawn
- 2000-04-11 CN CNB008087741A patent/CN1296380C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 PT PT00917075T patent/PT1169337E/pt unknown
- 2000-04-11 US US09/926,327 patent/US6909007B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 NZ NZ514572A patent/NZ514572A/xx unknown
- 2000-04-11 KR KR1020017012940A patent/KR100687821B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 MX MXPA01010212A patent/MXPA01010212A/es active IP Right Grant
- 2000-04-11 DE DE60013266T patent/DE60013266T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 CN CNA2006101516855A patent/CN1916013A/zh active Pending
- 2000-04-11 CA CA2586538A patent/CA2586538C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 AT AT00917075T patent/ATE274521T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 EP EP00917075A patent/EP1169337B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 JP JP2000611546A patent/JP2002542162A/ja active Pending
- 2000-04-11 WO PCT/EP2000/003238 patent/WO2000061604A2/en active IP Right Grant
-
2001
- 2001-10-03 ZA ZA200108124A patent/ZA200108124B/xx unknown
- 2001-10-10 NO NO20014925A patent/NO323374B1/no unknown
-
2004
- 2004-01-22 AU AU2004200263A patent/AU2004200263B2/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-01-04 US US11/028,198 patent/US7186708B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-05-02 IL IL175398A patent/IL175398A0/en unknown
- 2006-12-13 NO NO20065784A patent/NO20065784L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-12-22 US US11/643,887 patent/US7524836B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2226805T3 (es) | Esterpodes nitrados para el tratamiento de las alteraciones causadas por oxidantes y el disfuncionamiento endotelial. | |
ES2256001T3 (es) | Compuestos farmaceuticos. | |
ES2393363T3 (es) | Derivados nitrooxi de glucocorticoides | |
US20090221543A1 (en) | New corticosteroids | |
ES2298280T3 (es) | Utilizacion de derivados de nitro como medicamentos para enfermedades con una base inflamatoria. | |
ES2342364T3 (es) | Conjugados de compuestos macrolidos especificos para las celulas del sistema inmunitario con compuestos antiinflamatorios, que mejoran la especificidad celular de la terapia antiinflamatoria. | |
JP2005516070A6 (ja) | 新規なコルチコステロイド類 | |
AU2003210161A1 (en) | New corticosteroids | |
JPH01156995A (ja) | 新規なアンドロスタン17−カルボン酸エステル、その製法及びそれを含む薬剤 | |
EP0551451A1 (en) | N-alkyl-tauroursodeoxycholic acids and their therapeutically active derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH06500787A (ja) | 慢性炎症性腸疾患治療のための5―アミノサリチル酸誘導体 | |
JPS6363698A (ja) | 胆汁酸誘導体およびその塩ならびにその製造法 | |
MX2008003029A (es) | Nitrooxi derivados de glucocorticoides |