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ES2225605T3 - Derivados sustituidos de 1-amino-3-butanol. - Google Patents

Derivados sustituidos de 1-amino-3-butanol.

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Publication number
ES2225605T3
ES2225605T3 ES01969791T ES01969791T ES2225605T3 ES 2225605 T3 ES2225605 T3 ES 2225605T3 ES 01969791 T ES01969791 T ES 01969791T ES 01969791 T ES01969791 T ES 01969791T ES 2225605 T3 ES2225605 T3 ES 2225605T3
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ES
Spain
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dimethylaminomethyl
substituted
unsubstituted
saturated
unsaturated
Prior art date
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Expired - Lifetime
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ES01969791T
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English (en)
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ES2225605T5 (es
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Helmut Buschmann
Corinna Maul
Bernd Sundermann
Utz-Peter Jagusch
Michael Haurand
Boris Chizh
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Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
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Abstract

Derivados de 1-amino-3-butanol sustituidos de **fórmula** en la que u R1 y R2 forman conjuntamente un anillo (CH2)2-9 que, en caso dado, puede estar sustituido con un grupo alquilo de 1 a 8 carbonos, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, o con un grupo arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; u R3 y R4 se seleccionan, independientemente entre sí, en cada caso entre alquilo de 1 a 6 carbonos, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; fenilo, bencilo o fenetilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, o u los grupos R3 y R4 forman conjuntamente un anillo y significan CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR22CH2CH2 o (CH2)3-6, seleccionándose R22 entre H; alquilo de 1 a 10 carbonos o cicloalquilo de 3 a 10 carbonos, en cada caso saturadoo insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo de 3 a 10 carbonos o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo de 1 a 3 carbonos saturado o insaturado.

Description

Derivados sustituidos de 1-amino-3-butanol.
La presente invención se refiere a derivados de 1-amino-3-butanol sustituidos, procedimientos para su preparación, medicamentos los contienen y utilización de derivados de 1-amino-3-butanol sustituidos para la elaboración de medicamentos.
El GABA cíclico análogo a la gabapentina es un antiepiléptico clínicamente probado. Además, la gabapentina presenta otras propiedades médicas relevantes e interesantes, en particular como analgésico. En consecuencia, existe un interés por nuevas tipos de estructuras que presenten afinidad por el sitio de unión de gabapentina. En las indicaciones mencionadas sigue existiendo la necesidad de sustancias cuyas propiedades presenten coincidencias con las de la gabapentina, por ejemplo en cuanto al efecto analgésico.
La patente US nº 4 155 935 describe compuestos cis-2-(dimetilamino-m-sustituidos-bencil)ciclohexanol que presentan efectos analgésicos.
El tratamiento de estados de dolor crónicos y no crónicos tiene una gran importancia en medicina. Existe una necesidad mundial de terapias para el dolor eficaces. La necesidad de acción urgente para lograr un tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo para los estados de dolor crónicos y no crónicos, debiendo entenderse por ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se documenta en la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación fundamental sobre nocicepción.
Los opioides clásicos, como la morfina, son muy eficaces para la terapia de los dolores severos y muy severos. Sin embargo, su utilización está limitada debido a sus conocidos efectos secundarios, por ejemplo depresión respiratoria, vómitos, sedación, estreñimiento y desarrollo de tolerancia. Además, son poco eficaces en caso de dolores neuropáticos o incidentes, padecidos en particular por pacientes de tumores.
Por consiguiente, un objeto de la invención consiste en derivados de 1-amino-3-butanol sustituidos de Fórmula general I,
1
en la que
\bullet
R^{1} y R^{2} 
\hskip4mm
forman conjuntamente un anillo (CH_{2})_{2-9} que, en caso dado, puede estar sustituido con un grupo alquilo de 1 a 8 carbonos, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, o con un grupo arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple;
\bullet
R^{3} y R^{4} 
\hskip2mm
se seleccionan, independientemente entre sí, en cada caso entre alquilo de 1 a 6 carbonos, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; fenilo, bencilo o fenetilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, o
\bullet
los grupos R^{3} y R^{4} forman conjuntamente un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{22}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6},
seleccionándose R^{22} entre H; alquilo de 1 a 10 carbonos o cicloalquilo de 3 a 10 carbonos, en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo de 3 a 10 carbonos o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo de 1 a 3 carbonos saturado o insaturado;
\bullet
R^{5} se selecciona entre alquilo de 1 a 10 carbonos, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo de 3 a 9 carbonos, saturado o insaturado; arilo, heteroarilo, arilo unido mediante un alquilo de 1 a 3 carbonos saturado o insaturado, cicloalquilo de 3 a 10 carbonos unido vía alquilo de 1 a 3 carbonos saturado o insaturado, o heteroarilo unido vía alquilo de 1 a 3 carbonos saturado o insaturado, pudiendo todos los grupos arilo, heteroarilo y cicloalquilo, en cada caso independientemente entre sí, no estar sustituidos o estar sustituidos de forma simple o múltiple por grupos elegidos, independientemente, entre
F, Cl, Br, I, OR^{18}, SR^{18}, SO_{2}R^{18}, SO_{2}OR^{18}, CN, COOR^{18}, NR^{19}R^{20}; alquilo de 1 a 10 carbonos saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo de 3 a 9 carbonos saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; o arilo, cicloalquilo de 3 a 9 carbonos o heteroarilo unido vía alquilo de 1 a 3 carbonos saturado o insaturado, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple;
siendo R^{18} H; alquilo de 1 a 10 carbonos saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; cicloalquilo de 3 a 9 carbonos saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; o arilo, cicloalquilo de 3 a 9 carbonos o heteroarilo unido vía alquilo de 1 a 3 carbonos saturado o insaturado, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple;
siendo R^{19} y R^{20}, independientemente entre sí, H; alquilo de 1 a 10 carbonos saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; cicloalquilo de 3 a 9 carbonos saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; o arilo, cicloalquilo de 3 a 9 carbonos o heteroarilo unido vía alquilo de 1 a 3 carbonos saturado o insaturado, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple;
o R^{19} y R^{20} forman conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{21}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}, donde R^{21} es H, alquilo de 1 a 10 carbonos saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple;
\bullet
R^{6} se selecciona entre H; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; y
\bullet
R^{7} se selecciona entre halógeno, CF_{3}, alquilo de 1 a 6 carbonos ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; cicloalquilo de 3 a 9 carbonos saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; arilo, heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; arilo, cicloalquilo de 3 a 9 carbonos o heteroarilo unido vía alquilo de 1 a 3 carbonos saturado o insaturado, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple;
Si es el caso en forma de sus mezclas racémicas, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
Las sustancias según la invención se unen al sitio de unión de gabapentina y muestran un marcado efecto analgésico.
En el sentido de esta invención, por el concepto "grupos alquilo o cicloalquilo" se entienden hidrocarburos saturados e insaturados (pero no aromáticos), ramificados, no ramificados y cíclicos, que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos de forma simple o múltiple. En este contexto, alquilo(C_{1-2}) representa un grupo alquilo de 1 o 2 carbonos; alquilo(C_{1-3}) representa alquilo de 1, 2 o 3 carbonos; alquilo(C_{1-4}) representa un alquilo de 1, 2, 3 o 4 carbonos; alquilo(C_{1-5}) representa un alquilo de 1, 2, 3, 4 o 5 carbonos; alquilo(C_{1-6}) representa alquilo de 1, 2, 3, 4, 5 o 6 carbonos; alquilo(C_{1-7}) representa alquilo de 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 carbonos; alquilo(C_{1-8}) representa alquilo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 carbonos; alquilo(C_{1-10}) representa alquilo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 carbonos; y alquilo(C_{1-18}) representa alquilo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 o 18 carbonos. Además, cicloalquilo(C_{3-4}) representa un cicloalquilo de 3 a carbonos; cicloalquilo(C_{3-5}) representa cicloalquilo de 3, 4, o 5 carbonos; cicloalquilo(C_{3-6}) representa cicloalquilo de 3, 4, 5 o 6 carbonos; cicloalquilo(C_{3-7}) representa cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 carbonos; cicloalquilo(C_{3-8}) representa cicloalquilo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 carbonos; cicloalquilo(C_{4-5}) representa cicloalquilo de 4 o 5 carbonos; cicloalquilo(C_{4-6}) representa cicloalquilo de 4, 5 o 6 carbonos; cicloalquilo(C_{4-7}) representa cicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 carbonos; cicloalquilo(C_{5-6}) representa cicloalquilo de 5 o 6 carbonos; y cicloalquilo(C_{5-7}) representa cicloalquilo de 5, 6 o 7 carbonos. En cuanto al término "cicloalquilo", éste también incluye cicloalquilos saturados en los que 1 ó 2 átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo, S, N u O. No obstante, en el concepto "cicloalquilo" también entran cicloalquilos insaturados de forma simple o múltiple, preferentemente de forma simple, sin heteroátomo en el anillo, siempre que el cicloalquilo no represente ningún sistema aromático. Preferentemente, los grupos alquilo o cicloalquilo son metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y también adamantilo, CHF_{2}, CF_{3}, o CH_{2}OH y pirazolinona, oxapirazolinona, [1,4]dioxano o dioxolano.
En lo referente a alquilo y cicloalquilo, siempre que no se defina expresamente de otro modo, por el concepto "sustituido" en el sentido de esta invención se entiende la sustitución de como mínimo un grupo (si es el caso varios) hidrógeno por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, debiendo entenderse por el concepto "sustituido de forma múltiple" o "sustituido" en caso de sustitución múltiple que la sustitución tiene lugar de forma múltiple tanto en átomos diferentes como en átomos iguales, con sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo de forma triple en el mismo átomo de C, como en el caso del CF_{3}, o en diferentes lugares, como en el caso del -CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. Los sustituyentes especialmente preferentes son F, Cl y OH. En el caso del cicloalquilo, el hidrógeno también puede estar sustituido por O-alquilo(C_{1-3}) o alquilo(C_{1-3}) (en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido), en particular metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, CF_{3}, metoxi o etoxi.
Por el concepto (CH_{2})_{3-6} se ha de entender -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, por (CH_{2})_{1-4} se ha de entender -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, etc.
Por "grupo arilo" se entienden sistemas de anillo con como mínimo un anillo aromático pero sin heteroátomos en ninguno de los anillos. Como ejemplos se mencionan fenilo, naftilo, fluorantenilo, flurenilo, tetralinilo o indanilo, en particular 9H-fluorenilo o antracenilo, que pueden no estar sustituidos o estarlo de forma simple o múltiple.
Por "grupo heteroarilo" se entienden sistemas de anillo heterocíclicos con como mínimo un anillo insaturado, que contienen uno o más heteroátomos del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y/o azufre y que también pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple. Como ejemplos del grupo de heteroarilos se mencionan furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo[1,2,5]tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol, indol y quinazolina.
En relación con arilo y heteroarilo, siempre que no se defina expresamente de otro modo, por el concepto "sustituido" se entiende la sustitución del arilo o heteroarilo con R^{23}, OR^{23}, un halógeno, preferentemente F y/o Cl, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{24}R^{25}, alquilo(C_{1-6}) (saturado), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{3-8}), cicloalquilo(C_{3-8}) o alquileno(C_{2-6}).
En este contexto, R^{23} representa H, alquilo(C_{1-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}), arilo o heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido vía alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado, o a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estar estos grupos arilo y heteroarilo sustituidos a su vez por grupos arilo o heteroarilo,
R^{24} y R^{25}, iguales o diferentes, representan H, alquilo(C_{1-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}), arilo o heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido vía alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado, o a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estar estos grupos arilo y heteroarilo sustituidos a su vez por grupos arilo o heteroarilo,
o los restos R^{24} y R^{25} significan conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{26}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}, donde
R^{26} representa H, alquilo(C_{1-10}), preferentemente alquilo(C_{1-6}), arilo o heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido vía alquilo(C_{1-3}), saturado o insaturado, o a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estar estos grupos arilo y heteroarilo sustituidos a su vez por grupos arilo o heteroarilo.
Por el concepto "sal" se ha de entender cualquier forma del principio activo según la invención en la que éste adopte una forma iónica o esté cargado y acoplado con un contraión (un catión o anión) o se encuentre en disolución. También se han de entender complejos del principio activo con otras moléculas e iones, en particular complejos formados mediante interacciones iónicas. En particular, por dicho concepto se entienden sales fisiológicamente compatibles con cationes o bases y sales fisiológicamente compatibles con aniones o ácidos.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal fisiológicamente compatible con cationes o bases" se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la invención -en la mayoría de los casos un ácido (desprotonizado)- como anión con como mínimo un catión preferentemente inorgánico, que son fisiológicamente compatibles, en particular en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, pero también con NH_{4}^{+}, no obstante y en particular sales (mono) o (di)sódicas, sales (mono) o (di)potásicas, sales de magnesio o sales de calcio.
En el sentido de esta invención, por el concepto "sal fisiológicamente compatible con aniones o ácidos" se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos según la invención -en la mayoría de los casos protonizado, por ejemplo en el nitrógeno- como catión con como mínimo un anión, que son fisiológicamente compatibles, en particular en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. En particular, en el sentido de esta invención, por dicho concepto se entiende la sal formada con un ácido fisiológicamente compatible, es decir, sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que son fisiológicamente compatibles, en particular en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Como ejemplos de sales fisiológicamente compatibles de ácidos adecuados se mencionan las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, 1,1-dioxo-1,2-dihidro1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido \alpha-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico. La sal clorhidrato es especialmente preferente.
En una forma de realización preferente de la invención, en los derivados de 1-amino-3-butanol sustituidos según la invención de Fórmula I:
\bullet
R^{6} se selecciona entre H o heteroarilo o es, preferentemente, un grupo de Fórmula II,
2
donde R^{9} a R^{13}, en cada caso independientemente entre sí, son H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, OH, OR^{14}, OCF_{3}, SR^{14}, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}; alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; CN, COOR^{14}, NO_{2} o
formando R^{9} y R^{10} o R^{10} y R^{11} conjuntamente un anillo OCH_{2}O u OCH_{2}CH_{2}O, y
R^{14} se selecciona entre alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; fenilo, bencilo, fenetilo o tiofenilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple.
En otra forma de realización especialmente preferente de la invención, en los derivados de 1-amino-3-butanol sustituidos según la invención de Fórmula I:
\bullet
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente un anillo (CH_{2})_{2-5}, que en caso dado puede estar sustituido por alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; o fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; pero que preferentemente no está sustituido.
En otra forma de realización preferente de la invención, en los derivados de 1-amino-3-butanol sustituidos según la invención de Fórmula I
\bullet
R^{3} y R^{4} se seleccionan, independientemente entre sí en cada caso, entre alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, siendo ambos preferentemente CH_{3};
\bullet
o R^{3} y R^{4} forman conjuntamente un anillo y significan CH_{2}CH_{2}NR^{22}CH_{2}CH_{2}o (CH_{2})_{3-6}, en particular significan conjuntamente (CH_{2})_{4-5} o CH_{2}CH_{2}NR^{22}CH_{2}CH_{2}, seleccionándose R^{22} entre H o alquilo(C_{1-6}) saturado, ramificado o no ramificado y no sustituido; en particular H o CH_{3}.
En una forma de realización preferente de la invención, en los derivados de 1-amino-3-butanol sustituidos según la invención de Fórmula I
\bullet
R^{5} se selecciona entre alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{5-6}), fenilo, tiofenilo, furilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, fenilo unido vía alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, cicloalquilo(C_{5-6}) unido vía de alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado o tiofenilo, furilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o quinazolinilo unido a través de alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, pudiendo todos los grupos arilo, heteroarilo y cicloalquilo en cada caso, independientemente entre sí, no estar sustituidos o estar sustituidos de forma simple o múltiple,
preferentemente
R^{5} se selecciona entre fenilo o tiofenilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, preferentemente con F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo(C_{1-4}), alquilo(C_{1-6}), NH_{2} y/o SH; o fenilo unido vía alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, preferentemente con F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo(C_{1-4}), alquilo(C_{1-6}), NH_{2} y/o SH,
en particular
R^{5} se selecciona entre fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, preferentemente por F, Cl, Br, I, OH, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OC_{3}H_{7}, SH, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7} y/o C_{4}H_{9}.
En conjunto, en relación con el sustituyente R^{5}, cuando R^{5} se selecciona entre arilo unido bien directamente o bien vía alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, heteroarilo o cicloalquilo, es preferible que éstos no estén sustituidos o lo estén sustituidos de forma simple o múltiple
preferentemente por grupos seleccionados, independientemente entre sí, entre:
F, Cl, Br, I, OR^{18}, SR^{18}, COOR^{18}, NH_{2}; alquilo(C_{1-10}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple;
donde R^{18} es H; alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple;
en particular por grupos seleccionados, independientemente entre sí, entre
F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo(C_{1-4}), alquilo(C_{1-6}), NH_{2} y/o SH.
En otra forma de realización preferente de la invención, en los derivados de 1-amino-3-butanol sustituidos según la invención de Fórmula I
\bullet
R^{7} se selecciona entre alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; cicloalquilo(C_{5-7}) saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, preferentemente ciclohexilo; fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; fenilo unido vía alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, en cada caso, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple,
preferentemente R^{7} se selecciona entre fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; fenilo unido vía alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple.
En otra forma de realización preferente de la invención, en los derivados de 1-amino-3-butanol sustituidos según la invención de Fórmula I, cuando R^{5} y/o R^{7} se seleccionan entre arilo, cicloalquilo(C_{3-9}) o heteroarilo unido vía alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, el alquilo(C_{1-3}) a través del cual está unido el arilo, heteroarilo o cicloalquilo se selecciona entre:
-CH_{2}-, -C_{2}H_{4}-, -C_{3}H_{6}-, -C\equivC-, -CH=CH-, -CH=CH-CH_{2}-, -CH_{2}-CH=CH-, -C\equivC-CH_{2}- o -CH_{2}-C\equivC-, preferentemente -CH_{2}-, -C_{2}H_{4}- o -C\equivC-.
En una forma de realización preferente de la invención los derivados de 1-amino-3-butanol sustituidos según la invención se seleccionan entre el siguiente grupo:
\bullet 2-bencil-1-(2,4-diclorobencil)-6-dimetilaminometilciclohexanol
\bullet 2-bencil-1-(3-clorobencil)-6-dimetilaminometilciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-(2,5-dimetilbencil)ciclohexanol
\bullet 2-bencil-1-(2-cloro-6-fluorobencil)-6-dimetilaminometilciclohexanol
\bullet 2-bencil-1-(4-clorobencil)-6-dimetilaminometilciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-(3-trifluorometilfenil)ciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-(2-metilbencil)ciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-(2-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 2-bencil-1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-6-dimetilaminometilciclohexanol
\bullet 2-bencil-1-(2-clorobencil)-6-dimetilaminometilciclohexanol
\bullet 2-bencil-1-(3,5-diclorofenil)-6-dimetilaminometilciclohexanol
\bullet 2-bencil-1-(3-clorofenil)-6-dimetilaminometilciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-(3-fluorofenil)ciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-(5-fluoro-2-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 2-bencil-1-ciclohexilmetil-6-dimetilaminometilciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-(4-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-p-tolilciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-(3-fenilpropil)ciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-tiofen-2-ilciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-feniletinilciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-(4-fluorofenil)ciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-biciclohexil-1-ol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-m-tolilciclohexanol
\bullet 2-bencil-1-(4-terc-butilfenil)-6-dimetilaminometilciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-vinilciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-o-tolilciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-(4-fluoro-3-metilfenil)ciclohexanol
\bullet 1,2-dibencil-6-dimetilaminometilciclohexanol
\bullet 2-bencil-1-(4-clorofenil)-6-dimetilaminometilciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-fenilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(2,5-dimetilfenil)-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 1-ciclohexilmetil-2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 1-(2,4-diclorobencil)-2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)-1-feniletinilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)-1-o-tolilciclohexanol
\bullet 1-(4-clorofenil)-2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(3-fluorofenil)-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 1-(3-clorobencil)-2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(3-metoxibencil)-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 1-(3,5-diclorobencil)-2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)-1-feniletinilciclohexanol
\bullet 1-(4-clorofenil)-2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)-1-o-tolilciclohexanol
\bullet 1-(3-clorobencil)-2-dimetilaminometil-6-metilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(2,5-dimetilbencil)-6-metilciclohexanol
\bullet 1-(2-cloro-6-fluorobencil)-2-dimetilaminometil-6-metilciclohexanol
\bullet 1-(4-clorobencil)-2-dimetilaminometil-6-metilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-metil-1-(3-metilbencil)ciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-metil-1-(3-trifluorometilfenil)ciclohexanol
\bullet 1-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-dimetilaminometil-6-metilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-metil-1-(2-metilbencil)ciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(2-metoxifenil)-6-metilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(3-fluorobencil)-6-metilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(4-fluorobencil)-6-metilciclohexanol
\bullet 1-(2-clorobencil)-2-dimetilaminometil-6-metilciclohexanol
\bullet 1-(3,5-diclorofenil)-2-dimetilaminometil-6-metilciclohexanol
\bullet 1-(3-clorofenil)-2-dimetilaminometil-6-metilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(3-fluorofenil)-6-metilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-metilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(4-metoxifenil)-6-metilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-metil-1-p-tolilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-metil-1-(3-fenilpropil)ciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-6-metilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-metil-1-tiofen-2-ilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-metil-1-feniletinilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-metil-1-fenetilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(4-fluorofenil)-6-metilciclohexanol
\bullet 1-(3-clorobencil)-2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(2-metoxifenil)-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(4-fluorobencil)-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 1-(3-clorofenil)-2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)-1-p-tolilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)-1-(3-fenilpropil)ciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1,6-bis(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)-1-tiofen-2-ilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)-1-fenetilciclohexanol
\bullet 3-[3-dimetilaminometil-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiciclohexil]fenol
\bullet 3-(3-dimetilaminometil-2-hidroxi-2-fenilciclohexil)fenol
\bullet 3-[2-(4-terc-butilfenil)-3-dimetilaminometil-2-hidroxiciclohexil]fenol
\bullet 3-(3-dimetilaminometil-2-hidroxi-2-vinilciclohexil)fenol
\bullet 1-(4-clorofenil)-2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 3-dimetilaminometil-2-(3-metoxifenil)biciclohexil-2-ol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-(4-trifluorometilfenil)ciclohexanol
\bullet 3-(2-bencil-6-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil)fenol
\bullet 3-(2-terc-butil-6-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil)fenol
en caso dado en forma de sus mezclas racémicas, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla; bien en la forma representada o bien en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, principalmente las sales clorhidrato.
Las sustancias según la invención son toxicológicamente inofensivas, de modo que son adecuadas como principio activo farmacéutico en medicamentos. Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en medicamentos que contienen como mínimo un derivado de 1-amino-3-butanol sustituido según la invención, si es el caso junto con aditivos y/o sustancias auxiliares adecuadas y/o, en caso dado, otros principios activos.
Además de como mínimo un derivado de 1-amino-3-butanol sustituido según la invención, los medicamentos según la invención contienen en caso dado aditivos y/o sustancias auxiliares adecuadas, también materiales de soporte, de carga, disolventes, diluyentes, colorantes y/o ligantes, y se pueden administrar como medicamentos líquidos en forma de soluciones para inyección, gotas o jarabes, como medicamentos semisólidos en forma de granulados, tabletas, pastillas, parches, cápsulas, emplastos o aerosoles. La elección de los materiales auxiliares, etc. y de las cantidades a utilizar de los mismos depende de si el medicamento se ha de administrar por vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre la piel, mucosas o en los ojos. Para la administración oral son adecuados los preparados en forma de tabletas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, líquidos y jarabes, y para la administración parenteral, tópica o por inhalación son adecuadas las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y aerosoles. Los derivados de 1-amino-3-butanol sustituidos según la invención en un recipiente, en forma disuelta o en emplasto, dado el caso añadiendo agentes promotores para la penetración en la piel, son preparados adecuados para la administración percutánea. Los preparados a utilizar por vía oral o percutánea pueden liberar de forma retardada los derivados de 1-amino-3-butanol sustituidos según la invención. En principio, se pueden añadir a los medicamentos según la invención otros principios activos conocidos por los especialistas.
La cantidad de principio activo a administrar a los pacientes varía en función de su peso, del tipo de administración, la indicación y gravedad de la enfermedad. Normalmente, se administran de 0,005 a 1.000 mg/kg, preferentemente de 0,05 a 5 mg/kg de como mínimo un derivado de 1-amino-3-butanol sustituido según la invención.
Una forma preferente del medicamento contiene un derivado de 1-amino-3-butanol sustituido según la invención en forma de diastereómero y/o enantiómero puro, en forma de mezcla racémica o en forma de mezcla, equimolar o no equimolar, de diastereómeros y/o enantiómeros.
La gabapentina es un antiepiléptico conocido de efecto anticonvulsivo. Además de presentar estos efectos, la gabapentina se prescribe en otras diversas indicaciones, entre otras migrañas y trastornos bipolares y sofocos (por ejemplo en la postmenopausia) (M. Schrope, Modern Drug Discovery, septiembre de 2.000, página 11). Durante los estudios con humanos y en la aplicación clínica se identificaron otras indicaciones en las que la gabapentina muestra un potencial terapéutico (J. S. Bryans, D. J. Wustrow; "3-Substituted GABA Analogs with Central Nervous System Activity: A Review" en Med. Res. Rev. (1999), página 149-177). En este artículo general se enumeran detalladamente los efectos de la gabapentina. La gabapentina es eficaz para el tratamiento de dolores crónicos y trastornos de la conducta. Principalmente se indican: efectos anticonvulsivos y antiepilépticos, utilización contra dolor crónico neuropático, en particular hiperalgesia térmica, alodinia mecánica, alodinia por frío. También es eficaz contra neuropatías provocadas por lesiones nerviosas, en particular dolor neuropático, y también contra dolores inflamatorios y postoperatorios. La gabapentina también da buenos resultados en cuanto a sus efectos antipsicóticos, en particular como ansiolítico. Otras indicaciones estudiadas incluyen: esclerosis lateral amiotrófica (ALS), distrofia refleja simpática (RSD), parálisis espástica, síndrome de pierna inquieta, tratamiento de síntomas y dolores provocados por esclerosis múltiple, nistagmo adquirido, tratamiento de los síntomas de la enfermedad de Parkinson, neuropatía diabética dolorosa y trastornos psiquiátricos, por ejemplo trastornos bipolares, fluctuaciones emocionales, conducta maníaca. La gabapentina también se ha utilizado con éxito en caso de dolor eritromelálgico, dolor postpoliomielítico, neuralgia del trigémino y neuralgia postherpética (Bryans y Wustrow (1999), véase más arriba). La eficacia general en enfermedades neurodegenerativas también es generalmente conocida y se desprende de los ejemplos del artículo arriba mencionado. Estas enfermedades neurodegenerativas son, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson y la epilepsia. También es conocida la eficacia de la gabapentina en caso de lesiones gastrointestinales.
Todas las sustancias según la invención desplazan a la gabapentina de su sitio de unión, también desconocido hasta ahora en la ciencia. Pero esto implica que las sustancias según la invención se unen en el mismo sitio de unión y desarrollan su efecto fisiológico a través de éste, probablemente con el mismo perfil de efectos que la gabapentina. El efecto analgésico demuestra que esta suposición de un mismo efecto en un mismo sitio de unión es acertada. Los compuestos según la invención no sólo desplazan la gabapentina de su sitio de unión, sino que, al igual que ésta, tienen un claro efecto analgésico.
Por ello, otro objeto de la invención consiste en la utilización de un derivado de 1-amino-3-butanol sustituido según la invención para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor neuropático, crónico o agudo.
Las sustancias según la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de síntomas relacionados principalmente con dolor neuropático, pero también en otras indicaciones similares. Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en la utilización de un derivado de 1-amino-3-butanol sustituido según la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento de migrañas, hiperalgesias y la alodinias, en particular la hiperalgesia térmica, la hiperalgesia y la alodinia mecánicas y la alodinia por frío, o del dolor inflamatorio o postoperatorio.
Los compuestos según la invención también se pueden utilizar en otras indicaciones. Por ello, otro objeto de la invención consiste en la utilización de un derivado de 1-amino-3-butanol sustituido según la invención para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la epilepsia, sofocos, afecciones postmenopáusicas, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), distrofia refleja simpática (RSD), parálisis espástica, síndrome de pierna inquieta, nistagmo adquirido; trastornos psiquiátricos o neuropatológicos como trastornos bipolares, ansiedad, ataques de pánico, fluctuaciones eemocionales, conducta maníaca depresiones, conducta maniacodepresiva; neuropatía diabética dolorosa, síntomas y dolores debidos a esclerosis múltiple o a la enfermedad de Parkinson, enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson y la epilepsia; lesión gastrointestinal; dolor eritromelálgico o postpoliomielítico, neuralgia del trigémino o postherpética; o como anticonvulsivo, analgésico o ansiolítico.
En este contexto puede ser preferente utilizar un derivado de 1-amino-3-butanol sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 11 en forma de diastereómero y/o enantiómero puro, en forma de mezcla racémica o en forma de mezcla equimolar o no equimolar de diastereómeros y/o enantiómeros.
Otro objeto de la invención consiste en un procedimiento para el tratamiento de síntomas médicos relevantes en humanos o mamíferos no humanos que lo requieran mediante la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un derivado de 1-amino-3-butanol sustituido según la invención o de un medicamento según la invención. La invención se refiere, en particular, a los procedimientos correspondientes para el tratamiento del dolor, en particular del dolor neuropático, crónico o agudo; migrañas, hiperalgesias y alodinias, en particular hiperalgesia térmica, hiperalgesia y alodinia mecánicas y alodinia por frío, o del dolor inflamatorio o postoperatorio; epilepsia, sofocos, afecciones postmenopáusicas, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), distrofia refleja simpática (RSD), parálisis espástica, síndrome de piernas inquietas, nistagmo adquirido; trastornos psiquiátricos o neuropatológicos como trastornos bipolares, ansiedad, ataques de pánico, fluctuaciones emocionales, conducta maníaca, depresiones, conducta maniacodepresiva; neuropatía diabética dolorosa, síntomas y dolores debidos a esclerosis múltiple o a la enfermedad de Parkinson, enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson y la epilepsia; del dolor eritromelálgico o postpoliomielítico, neuralgia del trigémino o postherpética.
Otro objeto de la invención consiste en un procedimiento para preparar un derivado de 1-amino-3-butanol sustituido según la invención tal como se indica en la siguiente descripción y los ejemplos.
Preparación general de los compuestos según la invención
Para las tareas de síntesis se han utilizado reacciones descritas en la literatura (R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2ª edición, Wiley, Nueva York 1999 y la literatura citada en dicha obra) y se han incorporado experiencias conocidas internamente.
Los derivados de 1-amino-3-butanol sustituidos de Fórmula general I se pueden producir mediante un procedimiento caracterizado porque se somete a reacción una \beta-aminocetona (en lo sucesivo denominada también base de Mannich) de Fórmula Ia, en la que los grupos R^{1} a R^{4}, R^{6} y R^{7} tienen uno de los significados descritos más arriba en relación con la Fórmula I, siendo esta reacción especialmente preferente para compuestos en los que R^{6} \neq H,
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con un compuesto organometálico de Fórmula III
(III)R^{5}- Z
en la que Z es MgCl, MgBr, MgI o Li y R^{5} tiene uno de los significados descritos más arriba en relación con la Fórmula I,
para obtener un compuesto de Fórmula I.
La reacción de una \beta-aminocetona (Ia) con un compuesto de Grignard de Fórmula III, en la que Z es MgCl, MgBr o MgI, o con un compuesto organo- litio de Fórmula III, se puede llevar a cabo en un éter alifático, por ejemplo en dietil éter y/o tetrahidrofurano, a temperaturas entre -70ºC y +60ºC. Los compuestos organo-litio de Fórmula III en los que Z es Cl, Br o I, se pueden obtener mediante reacción de intercambio halógeno-litio, por ejemplo con una solución de n-butillitio/hexano.
Las \beta-aminocetonas de Fórmula general (Ia) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la literatura (Houben-Weyl - Methoden der Organischen Chemie, E21b, 1995, páginas 1925-1929; M. Tramontini, L. Angiolini, Mannich Bases, Chemistry and Uses, CRS Press, 1994 y la literatura citada en dicha obra). Preferentemente, las \beta-aminocetonas de Fórmula general (Ia) se pueden obtener mediante la reacción de enaminas de Fórmula general IV, siendo esta reacción especialmente preferente para compuestos en los que R^{6} \neq H,
4
con una sal iminio de Fórmula general V
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en la que Y significa preferentemente Cl^{-}, AlCl_{4}^{-}, Br^{-} o I^{-}.
Los compuestos en los que R^{6} es H se pueden preparar análogamente mediante procedimientos conocidos en la literatura de la reacción de Mannich clásica a través de la sal de Eschnmoser o BuLi.
Las enaminas de Fórmula general IV se obtienen mediante procedimientos conocidos en la literatura mediante reacción de cetonas de Fórmula general VI
6
con aminas secundarias, preferentemente dimetilamina, pirrolidina, piperidina o morfolina (Acta Chem. Scand. B 38, 1984, páginas 49-53). Las sales de iminio de Fórmula general V se preparan mediante procedimientos conocidos en la literatura mediante reacción de aminales de Fórmula general VII
7
con cloruros de ácido, por ejemplo cloruro de acetilo o cloruro de tionilo (Houben-Weyl - Methoden der Organischen Chemie, E21b, 1995, páginas 1925-1929).
En este contexto no es necesario aislar las sales de iminio de Fórmula general V, sino que éstas se puede generar in situ para someterlas a reacción con enaminas de Fórmula general IV y obtener bases de Mannich de Fórmula general (Ia) (Angew. Chem. 106, 1994, páginas 2531-2533). Dado que la tautomería enamina-imina es análoga a la tautomería ceto-enol, en lugar de las enaminas de Fórmula general IV también se pueden utilizar iminas de Fórmula general VIII,
8
Igualmente también es posible someter a reacción cetonas de Fórmula general VI directamente con sales de iminio de Fórmula general V.
No obstante, las bases de Mannich de Fórmula general (Ia) también se pueden preparar directamente con un aldehído aromático o heteroaromático de Fórmula general IX
9
y una amina secundaria de Fórmula general HNR^{3}R^{4}X también en forma de su clorhidrato correspondiente HNR^{3}R^{4}\cdot
HCl, preferentemente en presencia de trietilamina, clorotrimetilsilano y yoduro de sodio (Synlett 1997, páginas 974-976).
Las bases de Mannich de Fórmula general (Ia) se obtienen mediante el procedimiento arriba descrito, en función de las condiciones de reacción, preferentemente con la configuración relativa de las Fórmulas generales IIa
10
en las que el grupo amino está dispuesto en posición anti con respecto a R^{2}. Estos compuestos de Fórmulas generales IIa se pueden obtener en forma de diastereómeros puros mediante cristalización, también de sus sales, por ejemplo clorhidratos, o por separación cromatográfica.
En cambio, la síntesis de bases de Mannich de Fórmula general (Ia) mediante adición-1,4 de aminas secundarias de Fórmula general X a enonas de Fórmula general XI,
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obtenidas mediante condensación aldólica de cetonas de Fórmula general VI con aldehídos aromáticos o heteroaromáticos de Fórmula general IX, se desarrolla de forma menos estereoselectiva (patente US 4,017,637). En consecuencia, este procedimiento es adecuado para la síntesis de otros estereoisómeros posibles.
Si se utilizan aminas quirales para la síntesis de enaminas de Fórmula general IV o iminas de Fórmula general VIII, en la reacción de Mannich subsiguiente se pueden obtener bases de Mannich enriquecidas con enantiómeros o enantioméricas puras de Fórmula general Ia (Houben-Weyl - Methoden der Organischen Chemie, E21b, 1995, páginas 1925-1929).
Las bases de Mannich enantioméricas puras de Fórmula (Ia) también se pueden obtener mediante aminometilación utilizando cetonas enantioméricas puras de Fórmula VI (cuando R^{6} y R^{7} son diferentes), o se pueden preparar mediante disociación de mezclas racémicas mediante cristalización de sales diastereoméricas utilizando ácidos quirales, preferentemente ácido tartárico, derivados de ácido tartárico o ácido mandélico (J. Gawronski, K. Gawronska, Tartaric and Malic Acids in Synthesis, Wiley, Nueva York 1999 y la literatura citada en dicha obra).
Las bases de Mannich diastereoméricas formadas en la reacción de aminometilación se pueden obtener como diastereómeros puros mediante separación por cromatografía en columna o mediante cristalización fraccionada de sus clorhidratos de un disolvente orgánico, como por ejemplo 2-butanona o acetona.
Las cetonas de Fórmula VI se pueden obtener comercialmente o se pueden sintetizar siguiendo procedimientos descritos en la literatura.
Las cetonas de Fórmula VI con R^{7} = alquilo(C_{1}-_{6}), arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo se pueden obtener mediante procedimientos conocidos en la literatura a través de adición \alpha a cetonas de Fórmula XII.
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Ya se han descrito diferentes procedimientos para la \alpha-adición regioselectiva con éter enólico, enolatos o enoxidialquil-boranos (por ejemplo I. Kuwajima y col., J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1025; H. O. House, Modern Synthetic Reactions, 2ª ed., Benjamin, Menlo Park, California, 1972, J. K. Rasmussen, Synthesis 1977, 91, E.-i. Negishi y col., Tetrahedron Lett. 1979, 845). La utilización de \alpha-hidrazonas metalizadas de cetonas enolizables como equivalentes de enolato a través de la secuencia compuesto de carbonilo, derivado de hidrazona, metalización, reacción con halogenuros y disociación subsiguiente mediante hidrólisis oxidante para obtener el compuesto de carbonilo \alpha-sustituido ha sido ampliamente descrita por Enders y col. (D. Enders, W. Bettray, Pure Appl. Chem. 1996, 69, 569-580. Recent Advances in the Development of Highly Enantioselective Synthetic Methods y D. Enders en Asymmetric Synthesis Vol. 3, J. D. Morrison (Ed.), Academic Press, Orlando, 1984, 275-339, Alkylation of Chira Hydrazones). De acuerdo con estos procedimientos también se pueden obtener cetonas enantioméricas puras de Fórmula VI mediante hidrazonas quirales (método SAMP). La metalización cuantitativa de hidrazonas tiene lugar con bases como diisopropilamida de litio, desarrollándose la reacción subsiguiente de las hidrazonas metalizadas con halogenuros para obtener las \alpha-hidrazonas sustituidas con altos rendimientos. Como alternativa a la reacción de hidrazonas metalizadas, también se pueden someter a reacción metaloenaminas con halogenuros (por ejemplo I. Paterson y col., Tetrahedron 1990, 46, 4663).
También se pueden sintetizar cetonas de Fórmula general VI mediante oxidación de los alcoholes correspondientes de Fórmula general XIII, donde R^{1}, R^{2} y R^{7} tienen el mismo significado que en la Fórmula general I.
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Los compuestos de Fórmula XIII se pueden preparar mediante hidroboración, preferentemente con 9-borobiciclo-[3.3.0]nonano como agente reductor, con reacción oxidante subsiguiente, preferentemente utilizando peróxido de hidrógeno a pHs alcalinos, a partir de las olefinas correspondientes de Fórmulas XIVa y XIVb, donde R^{1}, R^{2} y R^{7} tienen el mismo significado que en la Fórmula general I (por ejemplo H. C. Brown y col., J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 3427).
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También se pueden obtener derivados hidroxilo de Fórmula XIII mediante apertura, catalizada por cuprato, de los derivados oxirano correspondientes (epóxidos) de Fórmula XV mediante nucleófilos, preferentemente compuestos de Grignard o compuestos organo-litio de tipo R^{7}-Z (XVI) (por ejemplo C. Huyn y col., Tetrahedron Lett. 1979, 1503; J. K. Whitesell y col., Chimia 1986, 40, 318), donde Z tienen el mismo significado que en la Fórmula III y siendo R^{7} igual a alquilo(C_{1}-_{6}), arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo. Los alcoholes enantioméricos puros de Fórmula XIII también se pueden obtener mediante disociación enzimática de mezclas racémicas.
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Los alcoholes de Fórmula XIII en los que R^{7} es un halógeno se pueden obtener, por ejemplo, mediante reacción de los derivados oxirano de Fórmula XV con halogenuros de litio en presencia de ácidos para obtener los alcoholes correspondientes de Fórmula XIII con R^{7} igual a halógeno (J. S. Bagwa y col., Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3021). Los compuestos de Fórmula (X) en los que R^{7} es bromo se pueden obtener mediante reacción de las olefinas de Fórmulas (XIVa,b) con N-bromosuccinimida en agua (C. O. Guss, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2549).
Los derivados de 1-amino-3-butanol sustituidos de Fórmula I en los que R^{5} es un grupo fenol se pueden preparar a partir de los derivados metoxiarilo mediante disociación selectiva en éter, por ejemplo con hidruro de diisobutil-aluminio en un hidrocarburo aromático, como tolueno, a una temperatura entre 60 y 130ºC (Synthesis 1975, 617; DBP 2409990, 2409991 y Chem. Abstr. 84, 59862 (19974)).
Además, los derivados de 1-amino-3-butanol sustituidos de Fórmula I en los que R^{5} es un grupo fenol se pueden obtener a partir de los benciloxiarilos correspondientes mediante desbencilación reductora. La desbencilación se lleva a cabo, preferentemente, en presencia de platino o paladio sobre un soporte como carbón activado absorbido como catalizador y en presencia de hidrógeno, en un disolvente como ácido acético o un alcohol alquílico(C_{1-4}) a presiones de 1 a 100 bar y temperaturas de 20-100ºC.
Salificación
Los compuestos de Fórmula I se pueden transformar en sus sales, de forma conocida per se, con ácidos fisiológicamente compatibles, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, 1,1-dioxo-1,2-dihidro1^{\lambda}6-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido \alpha-lipoico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico. Preferentemente, la salificación se lleva a cabo en un disolvente, por ejemplo dietil éter, diisopropil éter, acetato de alquilo, acetona y/o 2-butanona, o también agua. Para preparar los clorhidratos también es adecuado el trimetilclorosilano en solución acuosa.
Síntesis de los compuestos en los que R^{6} no es hidrógeno
Estos compuestos se preparan mediante procedimientos descritos en la literatura, por ejemplo Risch y col.,
Houben-Weyl - Methoden der Organischen Chemie, E21b (1995) 1925-1929; Angew. Chem. 106 (1994) 2531-2533; Synlett (1997) 974-976.
La invención se explica más detalladamente mediante ejemplos sin limitarla a los mismos.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos muestran los compuestos según la invención así como su síntesis y el análisis de eficacia realizados con los mismos.
Son aplicables las siguientes indicaciones:
Las sustancias químicas y disolventes utilizados se obtuvieron comercialmente de los proveedores habituales (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.) o se sintetizaron.
Los análisis se realizaron mediante espectroscopía de masas ESI y/o HPLC y/o espectroscopía NMR.
En un recipiente de reacción caldeado y enfriado bajo gas inerte a -10ºC se cargó la base de Mannich disuelta en tetrahidrofurano (400 \mul, 0,5 mol/l). A continuación se añadieron agitando 2 equivalentes del reactivo de Grignard o de reactivo organo-litio (0,5 mol/l en THF o dietil éter 800 \mul). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Tres horas después se enfrió de nuevo a -10ºC y se hidrolizó con una disolución de cloruro de amonio. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo y se concentró en vacío a 40ºC.
Para la caracterización de los compuestos clorados se realizó un ESI-MS. Para la caracterización de los demás compuestos se realizó un espectro NMR.
Ejemplos de síntesis de
Clorhidrato de 1-(3-clorofenil)-2-dimetilaminometil-6-(4-metoxifenil)ciclohexanol
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Etapa 1
2-(4-metoxifenil)ciclohexanol
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La reacción se llevó a cabo bajo nitrógeno como gas protector. En 50 ml de tetrahidrofurano seco se agitaron 19,4 g (0,8 mol) de virutas de magnesio. Después se añadieron, gota a gota, 100 ml (150 g, 0,8 mol) de 1-bromo-4-metoxibenceno disueltos en 300 ml de tetrahidrofurano absoluto, la mezcla de reacción entró en ebullición. A continuación, la mezcla se calentó durante otra hora a reflujo antes de enfriarla a 10ºC. A esta temperatura se añadieron poco a poco 14,9 g de yoduro de cobre. La agitación continuó durante una hora y después se añadieron, gota a gota, 81 ml (78,6 g, 0,8 mol) de 7-oxabiciclo[4.1.0]heptano disueltos en 160 ml de tetrahidrofurano seco de modo que la temperatura interior de la reacción, fuertemente exotérmica, no superó los 25ºC (enfriamiento con acetona/hielo seco). Una vez finalizada la adición, la mezcla se agitó a lo largo de la noche a temperatura ambiente.
Para la hidrólisis, la mezcla de reacción primero se combinó con 90 ml de agua bajo enfriamiento en baño helado antes de añadir gota a gota una mezcla consistente en 17 g de cloruro de amonio, 50 ml de ácido clorhídrico concentrado y 350 ml de agua. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo tres veces con 250 ml de dietil éter. Las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces con 150 ml de una disolución saturada de bicarbonato sódico cada vez. Después de filtración sobre 200 g de gel de sílice se secó sobre sulfato de sodio. Tras eliminar el disolvente por destilación, se obtuvieron 150 g (89% del valor teórico) de cristales cerosos de color amarillo claro, que se utilizaron sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Etapa 2
2-(4-metoxifenil)ciclohexanona
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146 g (0,71 mol) de 2-(4-metoxifenil)ciclohexanol de Etapa 1 se disolvieron en 600 ml de dietil éter. Bajo agitación intensa y enfriamiento en baño helado, se añadió gota a gota una solución consistente en 69,9 g (0,23 mol) de dicromato de sodio (en forma de dihidrato), 355 ml de agua y 53,2 ml de ácido sulfúrico concentrado, de modo que la temperatura interior no superó los 10ºC. Una vez finalizada la adición, la mezcla se agitó a lo largo de la noche a temperatura ambiente. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo otras dos veces con 200 ml de dietil éter. Las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces con 200 ml de una disolución saturada de bicarbonato sódico y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el disolvente por destilación, el aceite remanente se destiló y la fracción transformada se recogió a 128-134ºC/0,05 bar. Después de cristalización a partir de n-hexano se obtuvieron 130 g de cristales incoloros con un punto de fusión de 90ºC (90% del valor teórico).
Etapa 3
2-dimetilaminometil-6-(4-metoxifenil)ciclohexanona
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200 g (0,98 mol) de 2-(4-metoxifenil)ciclohexanona de la Etapa 2 y 91 g (1 mol) de cloruro de dimetilamoniometileno se agitaron en 1.000 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente. Después de añadir 1 ml de cloruro de acetilo, la mezcla se agitó durante otras tres horas a temperatura ambiente, con lo que se formó una solución incolora transparente. A continuación se añadieron 2.000 ml de éter seco a la mezcla de reacción, con lo que cristalizó el clorhidrato. Se obtuvieron 160 g (56% del valor teórico) de cristales incoloros. Después se liberó la base del clorhidrato con diclorometano/hidróxido sódico y el diclorometano se separó por destilación después de secar la solución.
Este es un ejemplo común que muestra la aplicación de los procedimientos conocidos en la literatura para la preparación de compuestos con R^{6} = H.
Etapa 4
Clorhidrato de 1-(3-clorofenil)-2-dimetilaminometil-6-(4-metoxifenil)ciclohexanol
La reacción se llevó a cabo bajo nitrógeno como gas protector. En 150 ml de tetrahidrofurano seco se agitaron 18,3 g (0,75 mol) de virutas de magnesio. Después se añadieron, gota a gota, 88 ml (144 g, 0,75 mol) de 1-bromo-3-clorobenceno disueltos en 500 ml de tetrahidrofurano absoluto con lo que la mezcla de reacción entró en ebullición. A continuación, la mezcla se calentó durante otra hora a reflujo antes de enfriarla a 10ºC. Después se añadieron gota a gota 131 g (0,5 mol) de 2-dimetilaminometil-6-(4-metoxifenil)ciclohexanona de Etapa 3 disueltos en 400 ml de tetrahidrofurano seco, de modo que la temperatura interior no superó los 20ºC. Una vez finalizada la adición, la mezcla se agitó a lo largo de la noche a temperatura ambiente.
Para la hidrólisis, la mezcla de reacción se combinó con 1.000 ml de solución de cloruro de amonio al 20% bajo enfriamiento en baño helado. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo tres veces con 250 ml de dietil éter. Las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces con 100 ml de solución saturada de bicarbonato sódico cada vez. Después de eliminar el disolvente por destilación, se obtuvieron 166 g (93% del valor teórico) de un aceite amarillo claro como producto bruto.
El producto bruto obtenido se introdujo en una columna de 8 x 60 cm de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/metanol en proporción 1:1. Se obtuvieron 91,7 g de base pura (52% del valor teórico). La base se recogió en 920 ml de 2-butanona y se mezcló con 31,1 ml de trimetilclorosilano y 4,4 ml de agua. A lo largo de la noche y a una temperatura de 4-5ºC cristalizaron 58,7 g (31,4% del valor teórico) de clorhidrato con un punto de fusión de 243ºC.
Listado de ejemplos 
\vskip1.000000\baselineskip
20
21
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Estudios farmacológicos
En el ensayo de unión se utiliza gabapentina para comprobar la unión y las afinidades de los compuestos seleccionados. La afinidad de los compuestos según la invención se mide mediante el desplazamiento de gabapentina de su sitio de unión. Si los compuestos seleccionados pueden desplazar la gabapentina de su sitio de unión, se puede esperar que desarrollen propiedades farmacológicas comparables a las de la gabapentina, por ejemplo como agente contra el dolor o la epilepsia. Los compuestos según la invención muestran una buena inhibición (desplazamiento de gabapentina) en este ensayo. En consecuencia, los compuestos analizados presentan, en este ensayo bioquímico, una afinidad por el sitio de unión de la gabapentina desconocida hasta el momento.
Ejemplo % Inhibición gabapentina, 10 \mumol
82 55
81 48
76 53
75 54
45 58
Prueba de analgesia en el test Writhing en ratones
El efecto analgésico se investigó mediante el test Writhing inducido por fenilquinona en ratones (modificado según I.C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1959, 125, 237-240). Para ello se utilizaron ratones NMRI macho con un peso de 25 a 30 g. A grupos de 10 animales por dosis de sustancia, 10 minutos después de administración intravenosa de las sustancias de ensayo, se les administró por vía intraperitoneal 0,3 ml/ratón de una solución acuosa al 0,02% de fenilquinona (Phenylbenzochinon, firma Sigma, Deisenhofen; preparación de la solución mediante adición de un 5% de etanol y conservación en baño de agua a 45ºC). Los animales se introdujeron individualmente en jaulas de observación. Mediante un contador de pulsación se contó la cantidad de movimientos de extensión inducidos por dolor (denominados reacciones Writhing = presión del cuerpo con extensión de las extremidades traseras) entre 5 y 20 minutos después de la administración de fenilquinona. Como control se utilizaron animales a los que sólo se les había administrado una solución de sal común fisiológica. Para algunos ejemplos se determinó la cantidad de animales que mostraron reacción:
Ejemplo Animales con reacción/animales de control (Writhing)
85 10/10 (46,4 mg/kg; iv)
86 3/10 (21,5 mg/kg; po)
87 2/10 (10 mg/kg; iv)
88 2/10 (10 mg/kg; iv)
89 3/10 (10 mg/kg; iv)

Claims (15)

1. Derivados de 1-amino-3-butanol sustituidos de Fórmula general I,
23
en la que
\bullet
R^{1} y R^{2} 
\hskip4mm
forman conjuntamente un anillo (CH_{2})_{2-9} que, en caso dado, puede estar sustituido con un grupo alquilo de 1 a 8 carbonos, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, o con un grupo arilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple;
\bullet
R^{3} y R^{4} 
\hskip2mm
se seleccionan, independientemente entre sí, en cada caso entre alquilo de 1 a 6 carbonos, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; cicloalquilo de 3 a 6 carbonos, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; fenilo, bencilo o fenetilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, o
\bullet
los grupos R^{3} y R^{4} forman conjuntamente un anillo y significan CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{22}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6},
seleccionándose R^{22} entre H; alquilo de 1 a 10 carbonos o cicloalquilo de 3 a 10 carbonos, en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, cicloalquilo de 3 a 10 carbonos o heteroarilo, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un grupo alquilo de 1 a 3 carbonos saturado o insaturado;
\bullet
R^{5} se selecciona entre alquilo de 1 a 10 carbonos, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo de 3 a 9 carbonos, saturado o insaturado; arilo, heteroarilo, arilo unido mediante un alquilo de 1 a 3 carbonos saturado o insaturado, cicloalquilo de 3 a 10 carbonos unido vía alquilo de 1 a 3 carbonos saturado o insaturado, o heteroarilo unido vía alquilo de 1 a 3 carbonos saturado o insaturado, pudiendo todos los grupos arilo, heteroarilo y cicloalquilo, en cada caso independientemente entre sí, no estar sustituidos o estar sustituidos de forma simple o múltiple por grupos elegidos, independientemente, entre
F, Cl, Br, I, OR^{18}, SR^{18}, SO_{2}R^{18}, SO_{2}OR^{18}, CN, COOR^{18}, NR^{19}R^{20}; alquilo de 1 a 10 carbonos saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo de 3 a 9 carbonos saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; o arilo, cicloalquilo de 3 a 9 carbonos o heteroarilo unido vía alquilo de 1 a 3 carbonos saturado o insaturado, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple;
siendo R^{18} H; alquilo de 1 a 10 carbonos saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; cicloalquilo de 3 a 9 carbonos saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; o arilo, cicloalquilo de 3 a 9 carbonos o heteroarilo unido vía alquilo de 1 a 3 carbonos saturado o insaturado, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple;
siendo R^{19} y R^{20}, independientemente entre sí, H; alquilo de 1 a 10 carbonos saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; cicloalquilo de 3 a 9 carbonos saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; o arilo, cicloalquilo de 3 a 9 carbonos o heteroarilo unido vía alquilo de 1 a 3 carbonos saturado o insaturado, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple;
o R^{19} y R^{20} forman conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}CH_{2}NR^{21}CH_{2}CH_{2} o (CH_{2})_{3-6}, donde R^{21} es H, alquilo de 1 a 10 carbonos saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple;
\bullet
R^{6} se selecciona entre H; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; y
\bullet
R^{7} se selecciona entre halógeno, CF_{3}, alquilo de 1 a 6 carbonos ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; cicloalquilo de 3 a 9 carbonos saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; arilo, heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; arilo, cicloalquilo de 3 a 9 carbonos o heteroarilo unido vía alquilo de 1 a 3 carbonos saturado o insaturado, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple;
Si es el caso en forma de sus mezclas racémicas, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos.
2. Derivados de 1-amino-3-butanol sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados porque
\bullet
R^{6} se selecciona entre H o heteroarilo o es, preferentemente, un grupo de Fórmula II,
24
donde
R^{9} a R^{13}, en cada caso independientemente entre sí, son H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, OH, OR^{14}, OCF_{3}, SR^{14}, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}; alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; CN, COOR^{14}, NO_{2} o
formando R^{9} y R^{10} o R^{10} y R^{11} conjuntamente un anillo OCH_{2}O u OCH_{2}CH_{2}O, y
R^{14} se selecciona entre alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; fenilo, bencilo, fenetilo o tiofenilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple.
3. Derivados de 1-amino-3-butanol sustituidos según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente un anillo (CH_{2})_{2-5}, que en caso dado puede estar sustituido por alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; o fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; pero que preferentemente no está sustituido.
4. Derivados de 1-amino-3-butanol sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque
\circ
R^{3} y R^{4} se seleccionan, independientemente entre sí en cada caso, entre alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, siendo ambos preferentemente CH_{3};
\circ
o R^{3} y R^{4} forman conjuntamente un anillo y significan CH_{2}CH_{2}NR^{22}CH_{2}CH_{2}o (CH_{2})_{3-6}, en particular significan conjuntamente (CH_{2})_{4-5} o CH_{2}CH_{2}NR^{22}CH_{2}CH_{2}, seleccionándose R^{22} entre H o alquilo(C_{1-6}) saturado, ramificado o no ramificado y no sustituido; en particular H o CH_{3}.
5. Derivados de 1-amino-3-butanol sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque
R^{5} se selecciona entre alquilo(C_{1-6}) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; cicloalquilo(C_{5-6}), fenilo, tiofenilo, furilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, fenilo unido vía alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, cicloalquilo(C_{5-6}) unido vía de alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado o tiofenilo, furilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o quinazolinilo unido a través de alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, pudiendo todos los grupos arilo, heteroarilo y cicloalquilo en cada caso, independientemente entre sí, no estar sustituidos o estar sustituidos de forma simple o múltiple,
preferentemente
R^{5} se selecciona entre fenilo o tiofenilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, preferentemente con F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo(C_{1-4}), alquilo(C_{1-6}), NH_{2} y/o SH; o fenilo unido vía alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, preferentemente con F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo(C_{1-4}), alquilo(C_{1-6}), NH_{2} y/o SH,
en particular
R^{5} se selecciona entre fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, preferentemente por F, Cl, Br, I, OH, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OC_{3}H_{7}, SH, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7} y/o C_{4}H_{9}.
6. Derivados de 1-amino-3-butanol sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque
R^{7} se selecciona entre alquilo(C_{1-6}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; cicloalquilo(C_{5-7}) saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, preferentemente ciclohexilo; fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; fenilo unido vía alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, en cada caso, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple,
preferentemente R^{7} se selecciona entre fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; fenilo unido vía alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple.
7. Derivados de 1-amino-3-butanol sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque, cuando R^{5} y/o R^{7} se seleccionan entre arilo, cicloalquilo(C_{3-9}) o heteroarilo unido vía alquilo(C_{1-3}) saturado o insaturado, el alquilo(C_{1-3}) a través del cual está unido el arilo, heteroarilo o cicloalquilo se selecciona entre:
CH_{2}-, -C_{2}H_{4}-, -C_{3}H_{6}-, -C\equivC-, -CH=CH-, -CH=CH-CH_{2}-, -CH_{2}-CH=CH-, -C\equivC-CH_{2}- o -CH_{2}-C\equivC-, preferentemente -CH_{2}-, -C_{2}H_{4}- o -C\equivC-.
8. Derivados de 1-amino-3-butanol sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque se seleccionan entre el siguiente grupo:
\bullet 2-bencil-1-(2,4-diclorobencil)-6-dimetilaminometilciclohexanol
\bullet 2-bencil-1-(3-clorobencil)-6-dimetilaminometilciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-(2,5-dimetilbencil)ciclohexanol
\bullet 2-bencil-1-(2-cloro-6-fluorobencil)-6-dimetilaminometilciclohexanol
\bullet 2-bencil-1-(4-clorobencil)-6-dimetilaminometilciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-(3-trifluorometilfenil)ciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-(2-metilbencil)ciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-(2-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 2-bencil-1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-6-dimetilaminometilciclohexanol
\bullet 2-bencil-1-(2-clorobencil)-6-dimetilaminometilciclohexanol
\bullet 2-bencil-1-(3,5-diclorofenil)-6-dimetilaminometilciclohexanol
\bullet 2-bencil-1-(3-clorofenil)-6-dimetilaminometilciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-(3-fluorofenil)ciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-(5-fluoro-2-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 2-bencil-1-ciclohexilmetil-6-dimetilaminometilciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-(4-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-p-tolilciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-(3-fenilpropil)ciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-tiofen-2-ilciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-feniletinilciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-(4-fluorofenil)ciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-biciclohexil-1-ol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-m-tolilciclohexanol
\bullet 2-bencil-1-(4-terc-butilfenil)-6-dimetilaminometilciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-vinilciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-o-tolilciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-(4-fluoro-3-metilfenil)ciclohexanol
\bullet 1,2-dibencil-6-dimetilaminometilciclohexanol
\bullet 2-bencil-1-(4-clorofenil)-6-dimetilaminometilciclohexanol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-fenilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(2,5-dimetilfenil)-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 1-ciclohexilmetil-2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 1-(2,4-diclorobencil)-2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)-1-feniletinilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)-1-o-tolilciclohexanol
\bullet 1-(4-clorofenil)-2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(3-fluorofenil)-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-(3-metoxifenil) ciclohexanol
\bullet 1-(3-clorobencil)-2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(3-metoxibencil)-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 1-(3,5-diclorobencil)-2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)-1-feniletinilciclohexanol
\bullet 1-(4-clorofenil)-2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)-1-o-tolilciclohexanol
\bullet 1-(3-clorobencil)-2-dimetilaminometil-6-metilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(2,5-dimetilbencil)-6-metilciclohexanol
\bullet 1-(2-cloro-6-fluorobencil)-2-dimetilaminometil-6-metilciclohexanol
\bullet 1-(4-clorobencil)-2-dimetilaminometil-6-metilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-metil-1-(3-metilbencil)ciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-metil-1-(3-trifluorometilfenil)ciclohexanol
\bullet 1-(2-cloro-3-fluorofenil)-2-dimetilaminometil-6-metilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-metil-1-(2-metilbencil)ciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(2-metoxifenil)-6-metilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(3-fluorobencil)-6-metilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(4-fluorobencil)-6-metilciclohexanol
\bullet 1-(2-clorobencil)-2-dimetilaminometil-6-metilciclohexanol
\bullet 1-(3,5-diclorofenil)-2-dimetilaminometil-6-metilciclohexanol
\bullet 1-(3-clorofenil)-2-dimetilaminometil-6-metilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(3-fluorofenil)-6-metilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-metilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(4-metoxifenil)-6-metilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-metil-1-p-tolilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-metil-1-(3-fenilpropil)ciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-6-metilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-metil-1-tiofen-2-ilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-metil-1-feniletinilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-metil-1-fenetilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(4-fluorofenil)-6-metilciclohexanol
\bullet 1-(3-clorobencil)-2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(4-fluoro-2-metoxifenil)-6-(3-metoxifenil) ciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(2-metoxifenil)-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1-(4-fluorobencil)-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 1-(3-clorofenil)-2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)-1-p-tolilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)-1-(3-fenilpropil)ciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-1,6-bis(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)-1-tiofen-2-ilciclohexanol
\bullet 2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)-1-fenetilciclohexanol
\bullet 3-[3-dimetilaminometil-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiciclohexil]fenol
\bullet 3-(3-dimetilaminometil-2-hidroxi-2-fenilciclohexil)fenol
\bullet 3-[2-(4-terc-butilfenil)-3-dimetilaminometil-2-hidroxiciclohexil]fenol
\bullet 3-(3-dimetilaminometil-2-hidroxi-2-vinilciclohexil)fenol
\bullet 1-(4-clorofenil)-2-dimetilaminometil-6-(3-metoxifenil)ciclohexanol
\bullet 3-dimetilaminometil-2-(3-metoxifenil)biciclohexil-2-ol
\bullet 2-bencil-6-dimetilaminometil-1-(4-trifluorometilfenil)ciclohexanol
\bullet 3-(2-bencil-6-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil)fenol
\bullet 3-(2-terc-butil-6-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil)fenol
en caso dado en forma de sus mezclas racémicas, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla; bien en la forma representada o bien en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en particular hidratos, principalmente las sales clorhidrato.
9. Medicamento que contiene como mínimo un derivado de 1-amino-3-butanol sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 8, en caso dado aditivos y/o materiales auxiliares adecuados y/o en caso dado otros principios activos.
10. Medicamento según la reivindicación 9, caracterizado porque contiene un derivado de 1-amino-3-butanol sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 8 en forma de diastereómero y/o enantiómero puro, en forma de mezcla racémica o en forma de una mezcla equimolar o no equimolar de diastereómeros y/o enantiómeros.
11. Utilización de un derivado de 1-amino-3-butanol sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 8 para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular de dolor agudo, neuropático o crónico.
12. Utilización de un derivado de 1-amino-3-butanol sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 8 para la producción de un medicamento para el tratamiento de migrañas, hiperalgesias y la alodinias, en particular la hiperalgesia térmica, la hiperalgesia y la alodinia mecánicas y la alodinia por frío, o del dolor inflamatorio o postoperatorio.
13. Utilización de un derivado de 1-amino-3-butanol sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 8 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la epilepsia, sofocos, afecciones postmenopáusicas, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), distrofia refleja simpática (RSD), parálisis espástica, síndrome de pierna inquieta, nistagmo adquirido; trastornos psiquiátricos o neuropatológicos como trastornos bipolares, ansiedad, ataques de pánico, fluctuaciones emocionales, conducta maníaca, depresiones, conducta maniacodepresiva; neuropatía diabética dolorosa, síntomas y dolores debidos a esclerosis múltiple o a la enfermedad de Parkinson, enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson y la epilepsia; lesión gastrointestinal; dolor eritromelálgico o postpoliomielítico, neuralgia del trigémino o postherpética; o como anticonvulsivo, analgésico o ansiolítico.
14. Utilización según una de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizada porque un derivado de 1-amino-3-butanol sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 8 se utiliza en forma de diastereómero y/o enantiómero puro, en forma de mezcla racémica o en forma de una mezcla equimolar o no equimolar de sus diastereómeros y/o enantiómeros.
15. Procedimiento para la producción de un derivado de 1-amino-3-butanol sustituido según una de las reivindicaciones 1 a 8, en el que se somete a reacción una \beta-aminocetona de Fórmula (Ia), en la que los grupos R^{1} a R^{4}, R^{6} y R^{7} tienen uno de los significados descritos en la reivindicación 1 en relación con la Fórmula I,
25
con un compuesto organometálico de Fórmula III
(III)R^{5}-Z
en la que Z es MgCl, MgBr, MgI o Li y R^{5} tiene el significado descrito en la reivindicación 1 en relación con la Fórmula I,
para obtener un compuesto de Fórmula I.
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