ES2224261T3 - Composicion farmaceutica destinada para una administracion por via oral. - Google Patents

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UNA COMPOSICION FARMACEUTICA DESTINADA A UNA ADMINISTRACION POR VIA ORAL CON ABSORCION DE AL MENOS UN PRINCIPIO ACTIVO DE MANERA PREFERENTE A TRAVES DE LAS MUCOSAS DE LA BOCA, QUE COMPRENDE UN EXCIPIENTE QUE CONTIENE, COMO MINIMO, UN AZUCAR Y OCASIONALMENTE UN AGENTE DE TEXTURA , CARACTERIZADA PORQUE DICHO EXCIPIENTE CONTIENE TAMBIEN AL MENOS UNA GRASA O UN ACEITE VEGETAL O ANIMAL. LA COMPOSICION SEGUN LA INVENCION CONSTITUYE UNA MEZCLA PERFECTAMENTE HOMOGENEA, QUE CONTIENE MENOS DE 10% DE AGUA NO LIGADA, ENTRE 1 Y 15% DE GRASA O DE ACEITE Y ENTRE 50 Y 89% DE AZUCARES O AGENTES ENDULZANTES. LOS PRINCIPIOS ACTIVOS DE LOS MEDICAMENTOS PUEDEN SER LLEVADOS EN FORMA SOLIDA O LIQUIDA, SOLUBLES O NO SOLUBLES, EN EL AGUA O LAS GRASAS, DE NATURALEZA HIGROSCOPICA O NO. ESTOS PUEDEN SER INDISTINTAMENTE ABSORBIDOS EN CUALQUIER NIVEL DEL TUBO DIGESTIVO, AUNQUE LA COMPOSICION ESTA VENTAJOSAMENTE ADAPTADA PARA UNA ABSORCION A TRAVES DE LAS MUCOSAS DE LA BOCA. LAS COMPOSICIONES SEGUN LA INVENCION TIENE FORMA DE COMPRIMIDOS, PASTAS, PASTILLAS DE MASCAR.

Description

Composición farmacéutica destinada para una administración por vía oral.

La presente invención se relaciona con una nueva composición farmacéutica destinada a administración por vía bucal con absorción de al menos un principio activo a través de las mucosas de la boca.

Se relaciona esencialmente con nuevas formulaciones galénicas destinadas a absorción preferente por vía perlingual o sublingual, pudiendo ser utilizadas cualquiera que sea la substancia medicamentosa en cuestión.

Muchas de las substancias medicamentosas resultan alteradas o destruidas en el tubo digestivo, en particular en el estómago, pero también en el duodeno o en el intestino delgado, por los diferentes jugos digestivos; además, las substancias absorbidas por vía digestiva sufren un primer paso hepático y, por lo tanto, una primera metabolización antes de alcanzar los tejidos periféricos.

Las formas gastro-resistentes permiten paliar la destrucción en el estómago, pero no las otras dificultades que acabamos de enumerar.

La vía sublingual (o a través de mucosa) es la vía de administración ideal para todas las substancias medicamentosas que se alteran en el tubo digestivo al atravesarlo, o también que se inactivan por el primer paso hepático; en efecto, esta vía permite un primer paso a la circulación general y una distribución tisular periférica completa antes del primer paso hepático. Finalmente, la absorción es mucho más rápida y permite, cuando sea necesario, en particular en el tratamiento de los dolores o de los espasmos, tener una eficacia terapéutica más rápida.

Esta vía de administración es la única que permite obtener una eficacia terapéutica con substancias frágiles, tales como los extractos vegetales, ciertas vitaminas, etc.

Ni que decir tiene que estas formulaciones están también adaptadas a todas las moléculas químicas activas como medicamento, sea cual sea su estabilidad en el tubo digestivo.

Las dificultades de una formulación galénica que permita una absorción en la boca, a través de mucosa y sublingual son múltiples:

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si se trata de una forma líquida, el principal problema es la estabilidad de la solución en ausencia de alcohol; ahora bien, la presencia de alcohol impide cualquier consumo por parte de los niños; además, las formas líquidas son incómodas de utilizar;

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si se trata de una forma sólida, es necesario disponer de un comprimido, de una tableta o de cualquier otra forma que se deshaga fácilmente en la boca, con el fin de liberar fácilmente la substancia medicamentosa, presentando al mismo tiempo una duración satisfactoria en su embalaje. También es necesario que el producto permita introducir una cantidad significativa de la substancia activa. Es necesario, además, enmascarar el gusto con frecuencia muy desagradable del producto y, por último, obtener una perfecta estabilidad a lo largo del tiempo de la substancia activa. En su fabricación, es necesario que la mezcla de las substancias sea perfectamente homogénea y evitar cualquier subida de la temperatura susceptible de alterar los principios activos, algunos de los cuales, tales como los extractos vegetales, son particularmente sensibles al calor.

Existen en el mercado del medicamento dos tipos de productos destinados a una absorción bucal:

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productos de acción local: pastillas o comprimidos para chupar o masticar, con una actividad local antiséptica, antibiótica, antiinflamatoria o antálgica en la boca o en la garganta, y

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productos de tipo comprimido sublingual con finalidad terapéutica general.

Se distinguen, en función de su composición, tres tipos de productos de acción local:

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comprimidos o tabletas cuya base excipiente está constituida por azúcares (sacarosa, lactosa, jarabe de glucosa, sorbitol) a los cuales se asocian ligantes y lubricantes que permiten la compresión (estearato de magnesio, sílice coloidal, carboximetilcelulosa cálcica, almidón, etc.) y que son luego aromatizados y eventualmente recubiertos; puede tratarse también de pastillas a base de azúcares cocidos;

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pastillas o pastas para chupar cuya base excipiente está constituida por un agente gelificante, en particular goma arábiga, a la cual se asocian uno o varios azúcares. Estos productos son generalmente fabricados en medio acuoso;

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productos cuyo excipiente está constituido por azúcares modificados que permiten una compresión, siendo los más utilizados de estos azúcares las maltodextrinas.

En lo que se refiere a los productos de acción general, sus bases excipientes están generalmente constituidas por:

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gomas o mezclas de gomas y de alcoholes grasos o

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lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio o sílice coloidal. Frecuentemente, se añade a la fórmula un constituyente tal como polivinilpirrolidona o poliplasdona, que se hidrata en presencia de agua y provoca la disgregación del comprimido.

En todas las formas galénicas utilizadas actualmente, se ve que:

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o bien el producto es seco y está simplemente comprimido (formulación a base de azúcar o de azúcares modificados). Es entonces difícil de incorporar al excipiente una masa superior al 10% de la masa total sin pérdida de dureza del producto acabado. Esta formulación no es utilizable más que con substancias que tengan características físicas adaptadas, pero sobre todo perfectamente estables en toda circunstancia, ya que es difícil un recubrimiento protector debido a la extremada fragilidad del producto acabado; por último, es muy difícil ocultar los gustos desagradables de los principios activos utilizados a pesar de las aromatizaciones;

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o bien el producto es una goma con formulaciones diversas asociadas: la dificultad está ligada a la presencia de agua en una cantidad importante, que es un obstáculo para la estabilidad de muchas substancias medicamentosas. Es el caso de los extractos vegetales, pero también del ácido acetilsalicílico, por ejemplo.

Además, el producto acabado obtenido no se deshace en la boca, como es deseable para un medicamento sublingual.

Los inventores han descubierto ahora una nueva formulación que permite paliar el conjunto de los inconvenientes que existen con las formulaciones actuales, añadiendo, en determinadas condiciones de fabricación, un aceite o grasa, preferiblemente vegetal natural, pero también cualquier producto que aporte lípidos, tales como la leche animal o vegetal, en una cantidad relativa importante, del orden del 10% como media, a los constituyentes habituales de este tipo de formulación; éstos permiten ligar los diferentes constituyentes sin que la pasta obtenida se endurezca con el tiempo y aportan a la mezcla una textura que se deshace fácilmente en la boca; por último, permiten una perfecta homogeneidad de la composición y una estabilidad de los constituyentes, en particular de los principios activos del medicamento. La matriz está constituida por una mezcla homogénea e íntima de los diferentes constituyentes: esta naturaleza de la matriz es diferente del recubrimiento de un núcleo de azúcar por una encapsulación grasa, como se describe en la patente EP 0.449.782 A1: este producto es muy diferente de la multicapa "multiphase compressed tablet" (p. 2, líneas 38-39, líneas 49-52; p. 3, líneas 9-11, etc., fig. 3, fig. 4, etc.).

Esta formulación permite también solubilizar o suspender principios activos higroscópicos o insolubles en medio acuoso.

Así, según una de sus características esenciales, la invención se relaciona con una composición farmacéutica destinada a administración por vía bucal con absorción de al menos un principio activo a cualquier nivel del tubo digestivo, pero preferiblemente a través de las mucosas de la boca, que consiste en una base excipiente que contiene al menos un azúcar o un agente edulcorante y eventualmente un agente texturizante, caracterizada por el hecho de que dicha base excipiente está en forma de mezcla íntima y homogénea de sus constituyentes y contiene además un 1 a un 15% en masa de materia grasa de origen vegetal en forma de aceite y/o de grasa vegetal.

Para la preparación de las composiciones farmacéuticas de la invención, se podrá recurrir a cualquier aceite o grasa farmacéuticamente aceptable.

La función de esta grasa o de este aceite, como resulta de los ensayos realizados para poner a punto la presente invención, es permitir ligar los diferentes constituyentes de dicha composición sin que la pasta obtenida se endurezca con el tiempo y conferir a la mezcla una textura tal que la composición se deshaga fácilmente en la boca.

Las cantidades relativas de los diferentes constituyentes de la composición farmacéutica según la invención varían mucho en función de las características físicas de la substancia activa introducida, en particular de sus características de higroscopia, y de su concentración. Se comprenderá, pues, fácilmente, que es necesario efectuar una puesta a punto para cada formulación con el fin de definir las cantidades relativas de los constituyentes que permiten obtener una pasta con características físicas satisfactorias, y esto es cierto, en particular, para la cantidad de aceite o de grasa, que, como se ha visto anteriormente, tiene un papel esencial en la composición.

Se introduce el aceite o la grasa en proporciones comprendidas entre el 1 y el 15% en peso con respecto al peso total de la composición.

Incluso si se puede utilizar como materia grasa de tipo aceite o grasa cualquier aceite compatible con un uso farmacéutico, se utiliza preferiblemente un aceite o una grasa de origen vegetal, preferiblemente hidrogenado.

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Los aceites y grasas de copra, de palma y de soja y sus mezclas son muy particularmente preferidos según la invención.

Se puede utilizar también ventajosamente leche entera o su crema y, más particularmente, leche concentrada entera que contenga como media de un 26 a un 30% de lípidos en peso seco; permite, en particular, tamponar la acidez de ciertos principios activos.

Se puede utilizar también una leche de origen vegetal, tal como la leche de soja, o también la manteca de cacao.

Según otra ventaja, la invención permite preparar composiciones sólidas que pueden contener cantidades importantes de productos activos, en particular hasta un 20% en peso de producto activo, sin tener que recurrir a cantidades importantes de agua, como es el caso de la técnica anterior.

Así, según una de sus características, la invención se relaciona con una composición que contiene una cantidad máxima de agua no ligada inferior al 15% en peso con respecto al peso total de la composición. Esto resulta ser particularmente ventajoso, ya que tal formulación permite evitar cualquier alteración de los principios activos del medicamento.

Como se ha visto con anterioridad, las composiciones de la invención tienen, como característica esencial, el contener, además de los constituyentes de base clásicamente utilizados en las composiciones farmacéuticas para administración por vía bucal con absorción a través de las mucosas de la boca, al menos un producto de tipo aceite o grasa que confiere a la base excipiente características estructurales que permiten su disgregación rápida a nivel de la boca. Los diferentes constituyentes adicionales de la composición pueden variar en grandes proporciones. Sin embargo, las composiciones de la invención contienen ventajosamente de un 50 a un 90% en peso de al menos un azúcar y de un 0 a un 10% en peso de al menos un producto que actúa como agente texturizante.

Los azúcares utilizados en las composiciones de la invención son ventajosamente seleccionados entre la familia constituida por sacarosa, poliosas, triosas, maltosa, dextrosa, fructosa, lactosa y azúcares modificados, en particular maltodextrinas, así como sus mezclas, o también agentes edulcorantes, como los polioles y las polidextrosas.

Los agentes texturizantes eventualmente utilizados son los clásicamente empleados en el tipo de aplicación contemplada según la invención. Se trata, en particular, de alginatos, pectina, gelatina, carrageninas, proteínas de leche, de fécula, almidones modificados, nueces de frutas con hueso, una goma, en particular la goma arábiga, y sus mezclas.

Una de las ventajas particulares de las formulaciones galénicas según la invención es que permiten la incorporación de un número importante de principios activos. Estos principios activos son ventajosamente productos que se presentan en forma de polvo en estado seco. Sin embargo, los principios activos pueden ser también seleccionados entre líquidos, particularmente entre líquidos lipídicos. Esto resulta posible, muy en particular, debido a la presencia de una cantidad relativamente importante de materias grasas en la composición de la invención.

Los principios activos pueden ser de naturaleza muy variada. Puede, en particular, tratarse de moléculas químicas, de extractos vegetales, de vitaminas o de oligoelementos.

Se observará que una ventaja muy particular de las composiciones galénicas de la invención es que permiten la utilización de proporciones que van hasta el 30% de la masa de la composición en principios activos.

Bien entendido, las composiciones farmacéuticas según la invención pueden incluir además, como resulta clásico en este campo, diferentes aditivos, tales como aromas, colorantes y productos de revestimiento.

Los productos de la invención se presentan, en general, en forma de tabletas, de pastas y de pastillas para masticar o para chupar.

Una de las ventajas particulares de las composiciones de la invención es que pueden ser obtenidas en un procedimiento particularmente simple que presenta la ventaja de poder ser llevado a cabo sin un calentamiento superior a aproximadamente 40ºC para las formas obtenidas por laminado, o de 40º a 50ºC para las formas vaciadas, lo que permite utilizar, sin alterarlas, moléculas en función de su termolabilidad. A continuación, se resumen las grandes etapas del procedimiento de fabricación de los productos según la invención:

Etapa 1

Mezcla de los ingredientes

En un primer tiempo, se introducen los productos en forma de polvo, incluyendo los principios activos de los medicamentos, y luego eventualmente los agentes texturizantes, los lípidos y los líquidos (jarabe, agua, etc.). Se agita la mezcla durante un período de tiempo y con una velocidad que dependen de las cantidades relativas de los diferentes constituyentes. En una variante de la invención, se introducen, en primer lugar, los líquidos (jarabe y eventualmente agentes texturizantes) y luego los principios activos y los lípidos; la elección del método está condicionada por las características fisicoquímicas del principio activo. En determinados casos, en particular cuando los principios activos del medicamento tienen una fuerte higroscopia, serán introducidos después de mezclarlos en el aceite o en la grasa, mientras que la pasta es aún flexible, a una temperatura del orden de 30ºC a 50ºC, en un molde de doble envuelta o en un mezclador adaptado a esta función, según la formulación utilizada.

Etapa 2

Formas obtenidas por laminado

Laminado o prensado:

La cantidad de materia seca de la pasta es de un 90 \pm 5%.

Esta etapa va eventualmente precedida de una etapa de extrusión sobre un tapete.

Corte después.

Etapa 2 bis

Formas obtenidas por moldeo

La mezcla contiene aproximadamente un 80 \pm 5% de materias secas y se encuentra, en el momento del vaciado, a una temperatura comprendida entre 40º y 60ºC.

El vaciado es efectuado especialmente en moldes de almidón preformados.

Eliminación del almidón por soplado.

Después de secar, el producto acabado contiene un 90 \pm 5% de materias secas.

Etapa 3

Barnizado a base de aceite y de cera o edulcoración y formación eventual de grageas, tanto para una mayor estabilidad en el tiempo del medicamento obtenido como para la presentación visual del producto acabado.

La formación de grageas puede ser realizada a partir de materia azucarada y el barnizado final a partir de aceite vegetal y de cera de carnauba o por cualquier otro método habitual.

Etapa 4

Acondicionamiento primario eventual en blísters, en bolsitas o en cajas del producto acabado obtenido después de la etapa 2^{bis} o de la etapa 3.

Así, la invención se relaciona con formulaciones que permiten superar simultáneamente todos los inconvenientes de las formulaciones conocidas hasta la fecha. Las ventajas son resumidas a continuación:

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Permite una mezcla homogénea con los principios activos y, por lo tanto, un perfecto reparto unitario en su fabricación.

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La pasta, la pastilla o la tableta obtenida como producto acabado se deshace rápidamente en la boca y permite una absorción muy rápida a través de la mucosa bucal, en particular sublingual.

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La pasta azucarada obtenida oculta perfectamente el sabor amargo o los sabores desagradables de los principios activos utilizados y permite que los niños la tomen; así, esta forma es la única que permite proponer a niños a partir de los 3 años tratamientos con extractos vegetales per os.

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La muy baja cantidad de agua libre utilizada para la preparación (menos de un 10% en las formas por laminado y 20% para las formas vaciadas) evita alterar los principios activos de los medicamentos.

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La presencia simultánea de agua y de lípidos permite fabricar medicamentos cuyos principios activos pueden ser tanto hidrosolubles como liposolubles.

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Se puede incorporar hasta un 30% de la masa de principios activos.

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En las etapas de fabricación de las formas por laminado, no interviene ningún calentamiento superior a 40ºC, lo que permite utilizar, sin alterarlas, moléculas termolábiles. En las formas moldeadas, la temperatura comprendida entre 40º y 50ºC no dura más que un poco de tiempo y permanece poco agresiva para las moléculas termolábiles.

La formulación es estable y permite obtener una excelente estabilidad en el tiempo del medicamento obtenido.

Ejemplos

Los porcentajes dados en los ejemplos siguientes son porcentajes en peso antes de la formación eventual de grageas.

Ejemplo 1

Solución de sacarosa, jarabe de glucosa, dextrosa (en solución al 80%) 28%,

azúcar glasé amiláceo 39%,

maltodextrina 10%,

gelatina (solución al 40%) 4%,

grasa vegetal hidrogenada (tal como palma y/o soja) 8%,

extracto seco de Reina de los Prados (Spiraea ulmaria) 10% y

colorante y aroma de limón verde;

laminado y luego corte;

tableta de 2 g.

Indicación terapéutica y posología.

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estados febriles y estados gripales;

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en adultos, masticar una tableta cada 3 horas, tomar 4 tabletas al día;

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en niños, una tableta al día para quince kilos de peso.

Ejemplo 2

Solución de sacarosa, jarabe de glucosa (al 82%) 39%,

azúcar glasé amiláceo 28%,

maltodextrina 5%,

goma arábiga ("spray gum") 9%,

aceite vegetal (palma) 9%,

extracto seco de melisa (Melissa officinalis) 10% y

agua c.s.p., aroma de limón, menta y colorante;

laminado y luego corte;

Indicación terapéutica y posología.

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lentitud digestiva, pesadez, hinchazones, eructos;

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en adultos, masticar una tableta cada 3 horas, tomar 4 tabletas al día;

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en niños, una tableta al día para quince kilos de peso.

Ejemplo 3

Jarabe de maltitol 67%,

gelatina (solución al 33%) 18%,

aceite vegetal 5%,

paracetamol (200 mg por comprimido) 10% y

aroma de naranja y colorante.

Agitación fuerte, que puede ir hasta la aireación para aligerar la pasta. Esta formulación es interesante para los principios activos insolubles en agua o higroscópicos, ya que se ponen y mantienen en suspensión de forma homogénea. Indicaciones terapéuticas: tratamiento sintomático de las afecciones dolorosas o febriles y de dolores de orígenes diversos.

Ejemplo 4

Jarabe de sacarosa, jarabe de glucosa (al 75% de materias secas) 57%,

leche condensada entera 8%,

grasa vegetal 2%,

polvo de cacao 3%,

sal de calcio 30%,

vitamina D3 400 UI por tableta y

aroma de naranja y colorante;

vaciado a una temperatura de 40º a 45ºC.

Indicaciones terapéuticas: osteoporosis.

Ejemplo 5

Sacarosa, poliosas, maltotriosas, maltosa, sacarosa, dextrosa (en solución al 75%) 85%,

leche entera condensada 8,5%,

ibuprofeno microencapsulado 6,5% y

colorante y aroma de caramelo;

vaciado a 40º/45ºC.

Indicaciones terapéuticas: dolores de orígenes diversos, fiebre.

Posología en niños: masticar una tableta en una sola toma; tomar de 2 a 4 tabletas al día en función de la edad si los dolores persisten.

Claims (13)

1. Composición farmacéutica destinada a administración por vía bucal con absorción de al menos un principio activo a cualquier nivel del tubo digestivo, pero de forma preferible a través de las mucosas de la boca, que consiste en una base excipiente que contiene al menos un azúcar y/o al menos un agente edulcorante y eventualmente un agente texturizante, caracterizada por estar dicha base excipiente en forma de una mezcla íntima y homogénea de sus constituyentes y por contener ésta además de un 1 a un 15% en masa de materia seca de origen vegetal en forma de aceite y/o de grasa vegetal.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada por ser dicha materia grasa de origen vegetal un aceite o una grasa de origen vegetal hidrogenados.

3. Composición según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada por ser dicha materia grasa vegetal un aceite de copra, de palma/palmito o de soja, o una mezcla de estos aceites, o también una leche o una manteca vegetal.

4. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por contener dicha base una cantidad máxima de agua no ligada que representa menos de un 10% en peso con respecto al peso total del producto acabado.

5. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por estar el(los) azúcar(es) y el(los)
agente(s) edulcorante(s) contenido(s) en dicha base en una proporción ponderal comprendida entre el 50 y el 90% con respecto al peso total de dicha composición.

6. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por seleccionar dichos azúcares o agentes edulcorantes entre la familia de la sacarosa, de las poliosas, de las triosas, de la maltosa, de la dextrosa, de la fructosa, de la lactosa y de los azúcares modificados y sus mezclas, así como de los agentes edulcorantes tales como los polioles y las polidextrosas.

7. Composición según la reivindicación 6, caracterizada por el hecho de que dicho agente edulcorante es un poliol.

8. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por contener de un 0 a un 15% en peso, con respecto al peso total de dicha composición, de agente texturizante.

9. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por seleccionar el agente texturizante entre el grupo consistente en alginatos, pectina, gelatina, carrageninas, proteínas de la leche, fécula, almidones modificados, nueces de frutas con hueso, una goma, en particular la goma arábiga, y sus mezclas.

10. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada por el hecho de que el(los) principios(s) activo(s) está(n) en forma de polvo o de líquido.

11. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por contener además un aroma y/o un colorante y/o un producto de revestimiento.

12. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada por estar en forma de tabletas, de pastas o de pastillas masticables.

13. Procedimiento para favorecer la absorción por vía bucal de un producto seleccionado entre vitaminas y oligoelementos, caracterizado por consistir en incorporar dicho producto a una base excipiente tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 9.