ES2222619T3 - Agonistas de receptores adenosina a1. - Google Patents
Agonistas de receptores adenosina a1.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): **(Fórmula)** en la que R2 representa alquilo C1-C3, halógeno o hidrógeno; R3 representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono; R1 representa un grupo elegido entre: (1) -(alq)n-cicloalquilo (C3-C7), incluyendo cicloalquilo puenteado, siendo dicho grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre OH, halógeno y alcoxi (C1-C3), en donde (alq) representa alquileno (C1-C3) y n representa 0 ó 1; (2) un grupo heterocíclico alifático de anillos de 4 a 6 miembros, que contiene al menos un heteroátomo elegido entre O, N o S, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo (C1-C3), -CO2-alquilo (C1-C4), -CO-alquilo (C1-C3), -S(=O)n-alquilo (C1-C3), CONRaRb (en donde Ra y Rb representan independientemente H o alquilo C1-C3) y =O, y, cuando hay un átomo de azufre en el anillo heterocíclico, dicho átomo de azufre está opcionalmente sustituido con (=O)n,en donde n es 1 ó 2; (3) alquilo (C1-C12) de cadena lineal o ramificada, que incluye opcionalmente uno o más grupos O, S(=O)n (en donde n es 0, 1 ó 2) o N, sustituidos dentro de la cadena de alquilo, siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos siguientes: fenilo, halógeno, hidroxi o NRaRb, en donde Ra y Rb representan ambos alquilo (C1-C3) o hidrógeno; (4) un anillo aromático bicíclico fusionado: **(Fórmula)** en el que B representa un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 o más átomos de O, N o S, en donde el anillo bicíclico está unido al átomo de nitrógeno de la fórmula (I) a través de un átomo del anillo A, y el anillo B está opcionalmente sustituido con -CO2(alquilo C1-C3); (5) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre: -halógeno, -SO3H, -(alq)nOH, -(alq)n-ciano, -(O)n-alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), -(alq)n-nitro, -(O)m-(alq)n-CO2Rc, -(alq)n-CONRcRd, -(alq)n-CORc, -(alq)n-SORe, -(alq)n-SO2Re, -(alq)n-SO2RcRd, -(alq)n-ORc, -(alq)n-(CO)m-NHSO2Re, -(alq)n-NHCORc, y -(alq)n-NRcRd, en donde m y n son 0 ó 1 y alq representa un grupo alquileno (C1-C6) o un grupo alquenilo (C2-C6); y (6) un grupo fenilo sustituido con un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros, siendo dicho grupo aromático heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C3) o NRcRd; en donde Rc y Rd pueden representar independientemente cada uno de ellos hidrógeno o alquilo C1-C3, o cuando son parte de un grupo NRcRd, Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6.
Description
Agonistas de receptores adenosina A1.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de adenosina, a procedimientos para prepararlos, a
composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su empleo en
medicina.
El documento WO 97/33591 (Novo Nordisk) describe
el uso de determinados derivados de purina en el tratamiento de
trastornos relacionados con citocinas tales como el
TNF\alpha.
El documento WO 95/07921 (Novo Nordisk) describe
derivados de 5'-desoxiadenosina
N-sustituidos, que están sustituidos también en las
posiciones 2 y 5', y sus composiciones farmacéuticas y métodos para
usar los compuestos y composiciones.
El documento WO 97/43300 (Glaxo Group Limited)
describe determinados derivados de adenosina y su uso como agonistas
en el receptor A1 de adenosina.
El documento WO 98/01426
(Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.) describe
determinados derivados de adenosina y análogos, útiles como agentes
antihipertensivos, cardioprotectores,
anti-isquémicos y
anti-lipolíticos.
Así, la invención proporciona compuestos de
fórmula (I):
en la que R^{2} representa
alquilo C_{1}-C_{3}, halógeno o
hidrógeno;
R^{3} representa un grupo alquilo
de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de
carbono;
R^{1} representa un grupo elegido
entre:
- (1)
- -(alq)_{n}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), incluyendo cicloalquilo puenteado, siendo dicho grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre OH, halógeno y alcoxi (C_{1}-C_{3}), en donde (alq) representa alquileno (C_{1}-C_{3}) y n representa 0 ó 1;
- (2)
- un grupo heterocíclico alifático de anillos de 4 a 6 miembros, que contiene al menos un heteroátomo elegido entre O, N o S, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo (C_{1}-C_{3}), -CO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CO-alquilo (C_{1}-C_{3}), -S(=O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{3}), CONR^{a}R^{b} (en donde R^{a} y R^{b} representan independientemente H o alquilo C_{1}-C_{3}) y =O, y, cuando hay un átomo de azufre en el anillo heterocíclico, dicho átomo de azufre está opcionalmente sustituido con (=O)_{n}, en donde n es 1 ó 2;
- (3)
- alquilo (C_{1}-C_{12}) de cadena lineal o ramificada, que incluye opcionalmente uno o más grupos O, S(=O)_{n} (en donde n es 0, 1 ó 2) o N, sustituidos dentro de la cadena de alquilo, siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos siguientes: fenilo, halógeno, hidroxi o NR^{a}R^{b}, en donde R^{a} y R^{b} representan ambos alquilo (C_{1}-C_{3}) o hidrógeno;
- (4)
- un anillo aromático bicíclico fusionado:
- \quad
- en el que B representa un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 o más átomos de O, N o S, en donde el anillo bicíclico está unido al átomo de nitrógeno de fórmula (I) a través de un átomo del anillo A y el anillo B está opcionalmente sustituido con -CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{3});
- (5)
- un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre:
- \quad
- -halógeno, -SO_{3}H, -(alq)_{n}OH, -(alq)_{n}ciano, -(O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con uno o más ha- lógenos), -(alq)_{n}nitro, -(O)_{m}-(alq)_{n}-CO_{2}R^{c}, -(alq)_{n}-CONR^{c}R^{d}, -(alq)_{n}-COR^{c}, -(alq)_{n}-SOR^{e}, -(alq)_{n}-SO_{2}R^{e}, -(alq)_{n}-SO_{2}R^{c}R^{d}, -(alq)_{n}-OR^{c}, -(alq)_{n}-(CO)_{m}-NHSO_{2}R^{e}, -(alq)_{n}-NHCOR^{c}, y -(alq)_{n}-NR^{c}R^{d}, en donde m y n son 0 ó 1 y alq representa un grupo alquileno (C_{1}-C_{6}) o un grupo alquenilo (C_{2}-C_{6});
- (6)
- un grupo fenilo sustituido con un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros, siendo dicho grupo aromático heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{3}) o NR^{c}R^{d};
- \quad
- R^{c} y R^{d} pueden representar independientemente cada uno de ellos hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3} o cuando son parte de un grupo NR^{c}R^{d}, R^{c} y R^{d} junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente otros heteroátomos, el cual grupo heterocíclico puede ser opcionalmente sustituido además con uno o más grupos alquilo (C_{1}-C_{3});
- \quad
- R^{e} representa alquilo (C_{1}-C_{3});
- \quad
- con la condición de que, cuando R^{3} representa alquilo (C_{1}-C_{6}) y R^{2} representa alquilo (C_{1}-C_{3}), R^{1} no puede representar fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}), trifluorometilo, nitro, ciano, -CO_{2}R^{c}, -CONR^{c}R^{d}, -COR^{c}, -SOR^{e}, -SO_{2}R^{e}, -SO_{3}H, -SO_{2}NR^{c}R^{d}, -OR^{c}, -NHSO_{2}R^{e}, -NHCOR^{c} y -NR^{c}R^{d};
- \quad
- y solvatos y sales de los mismos aceptables fisiológicamente.
Convenientemente, los agonistas A1 de adenosina,
de la fórmula general (I) anterior, muestran una mayor actividad en
el receptor de adenosina que los otros subtipos de receptor de
adenosina, en particular A3. Más preferentemente, los compuestos
muestran una actividad escasa o nula en el receptor A3 de
adenosina.
Se apreciará que, cuando R^{1} y/o R^{2} en
compuestos de fórmula (I) contienen uno o más átomos de carbono
asimétricos, la invención incluye todos los diaestereoisómeros de
los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas. De otra forma, la
configuración estereoquímica de los compuestos de la invención es
como se representa en la fórmula (I) anterior.
Como se usa en el presente texto, el término
"alquilo" significa un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo adecuados dentro de
R^{1} y R^{2} incluyen metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
s-butilo, t-butilo y
2,2-dimetilpropilo.
Como se usa en el presente texto, el término
"alquenilo (C_{2}-C_{6})" significa un
grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que contiene 2 a 6
átomos de carbono. El alilo representa un ejemplo de grupo alquenilo
(C_{2}-C_{6}) adecuado.
Como se usa en el presente texto, el término
"alquileno" significa un grupo alquileno de cadena lineal o
ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono, p. ej.
metileno.
El término "halógeno" significa flúor,
cloro, bromo o yodo.
Por grupo heterocíclico alifático se entiende un
grupo cíclico de 4 a 6 átomos de carbono en el que uno o más de los
átomos de carbono están reemplazados por heteroátomos elegidos
independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Este grupo
puede ser opcionalmente sustituido como se definió anteriormente en
este documento.
La expresión grupo heterocíclico aromático se
refiere a un sistema mono o bicíclico de anillos aromáticos que
comprende de 5 a 10 átomos de carbono, en el que uno o más de los
átomos de carbono está reemplazados por heteroátomos elegidos
independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual
sistema de anillos puede opcionalmente ser sustituido como se
definió anteriormente en este documento.
Las sales de los compuestos de fórmula (I)
aceptables farmacéuticamente incluyen las que se derivan de ácidos
inorgánicos y orgánicos aceptables farmacéuticamente. Los ejemplos
de ácidos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico,
glicólico, láctico, salicílico, succínico,
tolueno-p-sulfónico, tartárico,
acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico,
naftaleno-2-sulfónico y
bencenosulfónico. Una sal de los compuestos de fórmula (I) aceptable
farmacéuticamente particularmente adecuada es la sal hidrocloruro.
Otros ácidos tales como el ácido oxálico, aun sin ser ellos mismos
aceptables farmacéuticamente, pueden ser útiles como productos
intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus sales
de adición de ácido aceptables farmacéuticamente. Los solvatos
pueden ser, por ejemplo, hidratos.
R^{3} representa preferentemente un grupo
alquilo (C_{1}-C_{3}). especialmente un grupo
metilo o etilo, más preferentemente metilo.
R^{2} representa preferentemente hidrógeno,
metilo o halógeno, más preferentemente hidrógeno o metilo.
Convenientemente, R^{1} puede representar
(alq)_{n}-cicloalquilo
(C_{5}-C_{7}), incluyendo cicloalquilo puenteado
en donde n es 0 ó 1, y dicho cicloalquilo está sustituido con al
menos un sustituyente elegido entre halógeno, en particular flúor,
alcoxi (C_{1}-C_{3}), en particular metoxi, y
OH, o bien es no sustituido. Preferentemente, cuando es sustituido,
el sustituyente es flúor y el cicloalquilo es monosustituido.
Preferentemente, n representa cero.
Alternativamente R^{1} puede representar un
grupo heterocíclico alifático sustituido o no sustituido que,
cuando es sustituido, eligiéndose el sustituyente entre el grupo
formado por alquilo (C_{1}-C_{3}),
-(CO_{2})-alquilo
(C_{1}-C_{4}), =O,
-CO-alquilo(C_{1}-C_{3}), -S(=O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{3}) (en donde n es 1 ó 2), y CONR^{a}R^{b}, en donde R^{a} y R^{b} se definen anteriormente, y cuandohay un heteroátomo S en el anillo este átomo de S está opcionalmente sustituido con (=O)_{n}, en donde n es 1 ó 2. Más preferentemente, los sustituyentes son CO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}) o metilo.
-CO-alquilo(C_{1}-C_{3}), -S(=O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{3}) (en donde n es 1 ó 2), y CONR^{a}R^{b}, en donde R^{a} y R^{b} se definen anteriormente, y cuandohay un heteroátomo S en el anillo este átomo de S está opcionalmente sustituido con (=O)_{n}, en donde n es 1 ó 2. Más preferentemente, los sustituyentes son CO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}) o metilo.
Convenientemente el grupo heterocíclico alifático
es no sustituido, o cuando el sustituyente es
-(CO_{2})-alquilo
(C_{1}-C_{4}) el heteroátomo es N y el sustituyente está unido directamente a dicho átomo de nitrógeno del anillo.
(C_{1}-C_{4}) el heteroátomo es N y el sustituyente está unido directamente a dicho átomo de nitrógeno del anillo.
Preferentemente el anillo heterocíclico es de 6
miembros y más preferentemente contiene solamente un heteroátomo de
N, O ó S.
Alternativamente, R^{1} puede representar un
alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, que incluye
opcionalmente al menos un grupo S(=O)_{2}, O ó N
sustituido en la cadena. Convenientemente el grupo alquilo puede
ser además sustituido con al menos un grupo elegido entre OH, fenilo
y flúor, o puede ser un grupo no sustituido.
Alternativamente, R^{1} puede representar un
grupo fenilo que está sustituido con uno o más sustituyentes
elegidos entre OH, halógeno,
(O)_{m}(alq)_{n}CO_{2}R^{c} y
(alq)OH. Preferentemente el fenilo es disustituido en las
posiciones 2,4. Preferentemente ambos sustituyentes son halógeno,
más en particular flúor y cloro. Por ejemplo, una combinación
particularmente preferida es 2-fluoro y
4-cloro.
Alternativamente R^{1} representa un grupo
fusionado
en el que B representa un anillo de
furano, siendo dicho anillo de furano opcionalmente sustituido con
-CO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{3}),
más preferentemente en la posición
2.
Se ha de entender que la presente invención cubre
todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos
mencionados anteriormente.
Los compuestos particulares de acuerdo con la
invención incluyen:
5'-O-Metil-N-(tetrahidrofuran-3R-il)-adenosina
N-(2R-Hidroxi-(R)-ciclopentil)-5'-O-metil-adenosina
5'-O-Metil-N-(tetrahidro-piran-4-il)-adenosina
N-(2S-Metoxi-(S)-ciclopentil)-5'-O-metil-adenosina
5'-O-Metil-N-(2S-metil-tetrahidrofuran-3R-il)-adenosina
N-(3-Cloro-4-Hidroxi-fenil)-5'-O-metil-adenosina
5'-O-Metil-N-(1R-metil-2-fenil-etil)-adenosina
N-terc-butil-5'-O-metil-adenosina
N-(2S-Fluoro-(S)-ciclopentil)-5'-O-metil-adenosina
N-(2,3-Dihidroxi-propilamino)-5'-O-metil-adenosina
N-rel-[(1S,4R)-Biciclo[2.2.1]hept-2R-il]-5'-O-metil-adenosina
\newpage
Ester etílico del ácido
4-[9-(3R,4S-dihidroxi-5R-metoximetil-tetrahidrofuran-2R-il)-9H-purin-6-ilamino]-piperidina-1-carboxílico
5'-O-Metil-N-[4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-adenosina
Acido
3-(4-[9-(3R,4S-dihidroxi-5R-metoximetil-tetrahidrofuran-2R-il)-9H-purin-6-ilamino]fenil-(E)-acrílico
N-(4-Hidroximetil-fenil)-5'-O-metil-adenosina
Acido
{4-[9-(3R,4S-dihidroxi-5R-metoximetil-tetrahidrofuran-2R-il)-9H-purin-6-ilamino]fenoxi}-acético
Ester metílico del ácido
5-[9-(3R,4S-dihidroxi-5R-metoximetil-tetrahidrofuran-2R-il)-9H-purin-6-ilamino]-benzofurano-2-carboxílico
5'-O-Metil-N-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-adenosina
N-rel-[(1R,5R)-Biciclo[3.2.0]hept-6S-il]-5'-O-metil-adenosina
4-[9-(3R,4S-Dihidroxi-5R-metoximetil-tetrahidrofuran-2R-il)-2-metil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-2-ona
5'-O-Metil-N-(1S-metoximetil-2-metil-propil)-adenosina
N-(2-Hidroxi-1R-metil-etil)-5'-O-metil-adenosina
N-(2-Fluoro-1R-metil-etil)-5'-O-metil-adenosina
N-(1S-Fluorometil-2-metoxi-etil)-5'-O-metil-adenosina
N-(3-Amino-propil)-5'-O-metil-adenosina
Metilamida del ácido
2-[9-(3R,4S-dihidroxi-5R-metoximetil-tetrahidrofuran-2R-il)-2-metil-9H-purin-6-ilamino]-etanosulfónico
N-(Ciclopentil-2-metil)-5'-O-metil-adenosina
N-Ciclopropilmetil-2-metil-5'-O-metil-adenosina
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden
aplicarse como inhibidores de la lipólisis, es decir, reducen las
concentraciones de ácidos grasos libres en el plasma. Por ello los
compuestos pueden usarse en el tratamiento de hiperlipidemias.
Además, como consecuencia de su actividad antilipolítica, los
compuestos tienen la facultad de hacer disminuir los niveles
elevados de glucosa, insulina y cetona en sangre, y por ello pueden
ser valiosos en la terapia de la diabetes. Como los agentes
antilipolíticos tienen actividad hipolipidémica e hipofibrinogénica,
los compuestos pueden mostrar también una actividad
antiateroesclerótica. La actividad antilipolítica de los compuestos
de la invención ha sido demostrada por su facultad para hacer
disminuir la concentración de ácidos grasos no esterificados (NEFA)
en ratas en estado de inanición tratadas oralmente de acuerdo con
el método descrito por P. Strong et al. en Clinical Science
(1993), 84, 663-669.
Además de su efecto antilipolítico, los
compuestos de la invención pueden independientemente afectar a la
función cardíaca reduciendo la frecuencia y la conducción
cardíacas. Los compuestos pueden por tanto ser usados en la terapia
de varios trastornos cardiovasculares, por ejemplo arritmias
cardíacas, en particular después de infarto de miocardio, y
angina.
Además, los compuestos de la invención son útiles
como agentes cardioprotectores, teniendo posibilidad de aplicación
en el tratamiento de la enfermedad cardíaca isquémica. Como se usa
en el presente texto, la expresión "enfermedad cardíaca
isquémica" incluye los daños asociados tanto con la isquemia
miocárdica como con la reperfusión, por ejemplo, asociada con el
injerto de by-pass en arteria coronaria (CABG),
angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA),
cardioplejía, infarto agudo de miocardio, trombolisis, angina
estable e inestable y cirugía cardíaca, incluyendo en particular el
trasplante de corazón. Los compuestos de la invención son útiles
adicionalmente para tratar la lesión isquémica en otros órganos. Los
compuestos de la invención pueden también ser valiosos en el
tratamiento de otros trastornos que son secuela de una enfermedad
ateromatosa diseminada, por ejemplo enfermedad vascular periférica
(PVD) e ictus.
Los compuestos pueden también inhibir la
liberación de renina y por tanto pueden ser útiles en la terapia de
la hipertensión y de la insuficiencia cardíaca. Los compuestos
pueden también ser útiles como agentes del sistema nervioso central
(SNC) (p. ej. como hipnóticos, sedantes, analgésicos y/o
anticonvulsivos, encontrando empleo en particular en el tratamiento
de la epilepsia).
Además, los compuestos de la invención pueden
encontrar aplicación en el tratamiento de la apnea del sueño.
El compuesto de fórmula (I) y sus sales de
adición de ácido aceptables farmacéuticamente son útiles como
analgésicos. Por tanto son útiles en el tratamiento o la prevención
del dolor. Pueden usarse para mejorar la condición de un
hospedador, típicamente un ser humano, que padece de dolor. Pueden
emplearse para aliviar el dolor en un hospedador. Así, el compuesto
de fórmula (I) y sus sales de adición de ácido aceptables
farmacéuticamente pueden usarse como analgésico preventivo para
tratar un dolor agudo tal como dolor músculoesquelético, dolor
post-operatorio y dolor quirúrgico, dolor crónico
tal como dolor inflamatorio crónico (p. ej., artritis reumatoide y
osteoartritis), dolor neuropático (p. ej. neuralgia
post-herpética, neuropatías asociadas con diabetes,
neuralgia del trigémino y dolor mantenido simpáticamente) y dolor
asociado con cáncer y fibromialgia. El compuesto de fórmula (I)
puede usarse también en el tratamiento o la prevención del dolor
asociado con migraña, jaqueca de la tensión y jaqueca en brotes,
dolor asociado con trastornos intestinales (p. ej. IBS), dolor
torácido no cardíaco y dispepsia no ulcerosa.
En consecuencia, la invención proporciona un
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo aceptable
fisiológicamente, para ser usado en terapia, y en particular en el
tratamiento de sujetos humanos o animales que padecen una condición
en la que es ventajosa la disminución de la concentración de ácidos
grasos libres en el plasma o la reducción de la frecuencia y la
conducción cardíacas, o en donde la terapia implique el tratamiento
de la enfermedad cardíaca isquémica, enfermedad vascular periférica
o ictus, o el cual sujeto padece de un trastorno del SNC, apnea del
sueño o dolor.
En relación con el tratamiento isquémico antes
mencionado, se ha encontrado que, de acuerdo con un aspecto
particularmente inesperado de la presente invención, la
administración de un compuesto de fórmula (I) antes de la isquemia
no sólo proporciona protección frente al infarto de miocardio, sino
que también se obtiene protección si el compuesto de fórmula (I) es
administrado después del episodio isquémico y antes de la
reperfusión. Esto significa que los métodos de la presente
invención son aplicables no sólo cuando está prevista o es de
esperar una isquemia, por ejemplo en cirugía cardíaca, sino también
en casos de isquemia súbita o inesperada, por ejemplo en el ataque
cardíaco y en la angina inestable.
Se apreciará que la referencia al tratamiento
incluye tratamiento agudo o profilaxis, así como al alivio de
síntomas establecidos.
En otro aspecto más, la invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de
fórmula (I) o una sal o solvato del mismo aceptable
farmacéuticamente, en asociación con un vehículo y/o excipiente
farmacéutico.
En otro aspecto, la invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, al
menos un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo
aceptable farmacéuticamente, en asociación con un vehículo y/o
excipiente farmacéutico, para ser usada en terapia, y en particular
en el tratamiento de sujetos humanos o animales que padecen una
condición en la que es ventajoso hacer disminuir la concentración
de ácidos grasos libres en el plasma, o reducir la frecuencia y
conducción cardíacas, o el cual sujeto padece o es susceptible de
padecer una enfermedad cardíaca isquémica, enfermedad vascular
periférica o ictus, o el cual sujeto padece un trastorno del SNC,
apnea del sueño o dolor.
La presente invención proporciona también un
procedimiento para preparar una composición farmacéutica, el cual
procedimiento comprende mezclar al menos un compuesto de fórmula
(I) o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente,
junto con un vehículo y/o excipiente aceptable
farmacéuticamente.
Las composiciones de acuerdo con la invención
pueden formularse para administración tópica, oral, bucal,
parenteral o rectal, o en una forma adecuada para la administración
por inhalación o insuflación. Se prefiere la administración oral.
Las composiciones pueden adaptarse para liberación retardada.
Para administración tópica, la composición
farmacéutica puede ser administrada convenientemente en forma de
parche transdérmico.
Los comprimidos y cápsulas para administración
oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes
aglutinantes, por ejemplo mucílago de almidón o
polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo lactosa, celulosa
microcristalina o almidón de maíz; lubricantes, por ejemplo
estearato de magnesio o ácido esteárico; agentes desintegrantes,
por ejemplo almidón de patata, croscaramelosa sódica o glicolato de
almidón sódico; o agentes humectantes tales como laurilsulfato
sódico. Los comprimidos pueden ser recubiertos de acuerdo con
métodos bien conocidos en la técnica. Los preparados líquidos
orales pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensiones acuosas u
oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden
presentarse como producto seco para su reconstitución con agua u
otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparados líquidos
pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de
suspensión, por ejemplo jarabe de sorbitol, metilcelulosa o
carboximetilcelulosa; agentes emulsionantes, por ejemplo monooleato
de sorbitán; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites
comestibles), por ejemplo propilenglicol o alcohol etílico; y
conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de
metilo o propilo o ácido sórbico. Los preparados pueden contener
también sales tampón, agentes saborizantes, colorantes y
edulcorantes (p. ej. manitol) según sea lo apropiado.
Para administración bucal, las composiciones
pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de
manera convencional.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formularse
para administración parenteral mediante inyección en bolo o
infusión continua, y pueden presentarse en forma de dosis unitaria
en ampollas, o en recipientes de dosis múltiples con un conservante
incorporado. Las composiciones pueden tomar formas tales como
suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o
acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como
agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de
polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado, p. ej. agua
estéril libre de pirógenos, antes de su empleo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formularse
también como supositorios, p. ej. conteniendo bases para
supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros
glicéridos.
Una dosis propuesta de los compuestos de la
presente invención para la administración al hombre (de
aproximadamente 70 kg de peso corporal) es de 1 mg a 2 g,
preferentemente de 1 mg a 100 mg de ingrediente activo por unidad de
dosis, que podría ser administrada, por ejemplo, de 1 a 4 veces al
día. Se apreciará que puede ser necesario hacer variaciones
rutinarias a la dosificación, dependiendo de la edad y el estado
del paciente. La dosificación dependerá también de la vía de
administración.
En otro aspecto más, la invención proporciona
también el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato
del mismo aceptable farmacéuticamente, para la elaboración de un
medicamento para el tratamiento de sujetos humanos o animales que
padecen una condición en la que hay ventajas en la disminución de
la concentración de ácidos grasos libres en el plasma o en la
reducción de la frecuencia y la conducción cardíacas, o el cual
sujeto padece o es susceptible de padecer una enfermedad cardíaca
isquémica, enfermedad vascular periférica (PVD) o ictus, o el cual
paciente padece un trastorno del SNC, apnea del sueño o dolor.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales y
solvatos de los mismos aceptables fisiológicamente pueden
prepararse por los procedimientos que se describen más adelante,
constituyendo dichos procedimientos otro aspecto de la invención.
En la descripción que sigue, los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se definieron para los compuestos de fórmula (I), a menos
que se indique otra cosa.
De acuerdo con un primer procedimiento general
(A), puede prepararse un compuesto de fórmula (I) haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (II)
en la que L representa un grupo
lábil tal como un átomo de halógeno (p. ej. un átomo de cloro) y
P^{1} y P^{2} representan hidrógeno o un grupo protector
adecuado (p. ej. acetilo) con un compuesto de fórmula
R^{1}NH_{2} o una sal del mismo, bajo condiciones
básicas.
Los compuestos de fórmula (II) pueden usarse para
preparar compuestos de fórmula (I) directamente por reacción con el
grupo R^{1}NH_{2}, bien sea en ausencia o bien en presencia de
un disolvente tal como un alcohol (p. ej. un alcanol inferior tal
como isopropanol, t-butanol o
3-pentanol), un éter (p. ej. tetrahidrofurano o
dioxano), una amida sustituida (p. ej. dimetilformamida), un
hidrocarburo halogenado (p. ej. cloroformo) o acetonitrilo,
preferentemente a una temperatura elevada (p. ej. hasta la
temperatura de reflujo del disolvente), en presencia de un
eliminador de ácido adecuado, por ejemplo bases inorgánicas tales
como carbonato sódico o potásico, o bases orgánicas tales como
trietilamina, diisopropiletilamina o piridina.
Esta reacción puede ser precedida o seguida,
según lo apropiado, por la eliminación in situ de los grupos
protectores P^{1} y P^{2}. Por ejemplo, cuando P^{1} y
P^{2} representan acetilo, esto puede realizarse con una amina
tal como amoníaco o terc-butilamina, en un
disolvente tal como metanol.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
por reacción de un compuesto de fórmula (III)
en la que P^{3} representa un
grupo protector adecuado, por ejemplo alquilo
C_{1}-C_{3} o acetilo, y P^{1}, P^{2} y
R^{3} son como se definieron anteriormente, con un compuesto de
fórmula
(IV)
en la que L y R^{2} son como se
definieron
anteriormente.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en
un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, en presencia de un
agente de sililación tal como trifluorometanosulfonato de
trimetilsililo, y una base tal como diazabiciclo [5.4.0]
undec-7-eno (DBU). Alternativamente
el compuesto de fórmula (IV) puede ser primero sililado con un
agente de sililación adecuado, p. ej. hexametildisilazano, seguido
por reacción del producto intermedio sililado con un compuesto de
fórmula (III) y un ácido de Lewis adecuado, p. ej.
trifluorometanosulfonato de trimetilsililo, en un disolvente
adecuado tal como acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (IV) son conocidos en
la técnica o pueden prepararse a partir de compuestos conocidos
usando métodos análogos a los usados para preparar los compuestos
de fórmula IV) conocidos.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse
a partir de compuestos protegidos alternativos reemplazando los
grupos protectores alternados con P^{1} y P^{2}, por ejemplo
cuando P^{1} y p^{2} representan acetilo, los compuestos de
fórmula (III) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula
(V) en la que P^{4} y P^{5} representan alquilo
C_{1}-C_{3} y P^{3} es como se definió
anteriormente, mediante eliminación, catalizada por ácidos, del
grupo protector alquilideno, p. ej. con cloruro de hidrógeno en
metanol, seguida por acilación in situ, por ejemplo con
anhídrido acético en presencia de una base tal como piridina, en un
disolvente tal como diclorometano.
Los compuestos de fórmula (V) son compuestos
conocidos o se preparan por métodos similares a los usados en la
técnica para preparar los compuestos de fórmula V conocidos. Un
profesional experto apreciará que el grupo acetilo en cualquiera de
los compuestos anteriores podría reemplazarse por cualquier grupo
protector adecuado, por ejemplo otros ésteres.
Por métodos similares, los compuestos de fórmula
(I) o (II) pueden también prepararse a partir de compuestos en los
que los grupos alquilideno definidos por P^{4} y p^{5}
reemplazan a P^{1} y P^{2}. Esta reacción representa un
intercambio de un grupo protector por otro y tales reacciones serán
evidentes para un experto en la técnica.
Otro procedimiento (B) comprende convertir un
compuesto de fórmula (I) en un compuesto de fórmula (I) diferente
modificando en el mismo los grupos R^{1}, R^{2} o R^{3}.
Ciertos compuestos de fórmulas (II), (III), (IV)
y (V) son productos intermedios nuevos y forman otro aspecto de la
presente invención.
Los compuestos de fórmula R^{1}NH_{2} son
compuestos conocidos o bien pueden prepararse a partir de
compuestos conocidos usando procedimientos convencionales.
Los isómeros ópticos específicos de un compuesto
de fórmula (I) pueden obtenerse por métodos convencionales, por
ejemplo por síntesis a partir de un material de partida asimétrico
apropiado, usando cualquiera de los procedimientos descritos en el
presente texto, o en caso apropiado por separación de una mezcla de
isómeros de un compuesto de fórmula (I) por medios convencionales,
p. ej. por cristalización fraccionada o cromatografía.
En los procedimientos generales descritos
anteriormente, el compuesto de fórmula (I) obtenido puede estar en
forma de una sal, convenientemente en forma de una sal aceptable
farmacéuticamente. Si se desea, tales sales pueden convertirse en
las correspondientes bases libres usando métodos convencionales.
Las sales de adición de ácido de los compuestos
de fórmula (I) aceptables farmacéuticamente pueden prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) con un ácido
apropiado en presencia de un disolvente adecuado tal como
acetonitrilo, acetona, cloroformo, acetato de etilo o un alcohol (p.
ej. metanol, etanol o isopropanol). Las sales de adición de base
aceptables farmacéuticamente pueden obtenerse de manera similar
tratando una solución de un compuesto de fórmula (I) con una base
adecuada. Las sales aceptables farmacéuticamente pueden prepararse
también a partir de otras sales, incluyendo otras sales aceptables
farmacéuticamente, de los compuestos de fórmula (I), usando métodos
convencionales.
La invención se ilustra con más detalle mediante
los siguientes Productos intermedios y Ejemplos no limitantes. Las
temperaturas se expresan en ºC.
Las condiciones estándar de HPLC son como
sigue:
La cromatografía de líquidos de alto rendimiento
preparativa automática (HPLC autoprep.) se llevó a cabo usando una
columna Supelco ABZ+ 5 \mum de 100 mm x 22 mm d.i. eluida con una
mezcla de disolventes consistente en i) ácido fórmico al 0,1% en
agua y (ii) ácido fórmico al 0,05% en acetonitrilo, expresándose el
eluyente como el porcentaje de ii) en la mezcla de disolventes, a
una velocidad de flujo de 4 ml por minuto. A menos que se indique
otra cosa, el eluyente se usó como gradiente de
0-95% de (ii) a lo largo de 20 minutos.
Este sistema utilizó una columna ABZ+PLUS, de 3,3
cm x 4,6 mm de d.i., eluyendo con los disolventes: A: 0,1% v/v de
ácido fórmico; y B: 95:5 de acetonitrilo: agua + 0,07% v/v de ácido
fórmico, a una velocidad de flujo de 1,5 ml por minuto. Se usó el
siguiente protocolo de gradiente: 100% de A durante 2 minutos;
mezclas de A + B, perfil de gradiente: 0 - 100% de B durante 3,5
minutos; se mantiene en 100% de B durante 1 minuto; se vuelve a 100%
de A durante 0,2 minutos. El sistema usó un espectrómetro de
"plataforma" de micromasas, con modo de ionización por
electropulverización, conmutación de ion positivo y negativo,
margen de masas 80-1000 u.a.m.
El sistema analítico de HPLC usó una columna
BDS-C18 5 \mu 5591, eluyendo con
acetonitrilo/agua partiendo de 30% de acetonitrilo/agua aumentando
a 60% de acetonitrilo durante 10 minutos con una velocidad de flujo
de 1,0 mL/min. Este sistema usó un detector de matriz de diodos
controlando a una longitud de onda de 226 nm UV.
La cromatografía rápida se llevó a cabo sobre
columnas de gel de sílice Merck (Merck 9385) o alúmina Merck (Merck
1077).
Producto intermedio
1
Se añadió cloruro de acetilo (29,4 ml) a metanol
(1806 ml), se añadió (3aR, 4R, 6R,
6aR)-4-metoxi-6-metoximetil-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol
[Gudmundsson et al.; J. Med. Chem. (1997) 40 (S), 785
- 793] (90,3 g), y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 días,
tiempo durante el cual se separó metanol constantemente por
destilación y se reemplazó con metanol de nueva aportación con el
fin de llevar la reacción casi a su terminación. Se añadió piridina
(117 ml) y el metanol se reemplazó por acetato de etilo destilando
el disolvente y reemplazándolo con acetato de etilo hasta que el
disolvente destiló a 76ºC. El volumen se redujo a 400 ml, la mezcla
se enfrió a 22ºC, se añadió anhídrido acético (136 ml) y la mezcla
se agitó a 22ºC durante 16 horas. La mezcla se vertió en solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico (500 ml) y se añadió
bicarbonato sódico sólido hasta que se obtuvo un pH > 7. Después
de agitar durante 30 minutos, la capa acuosa se separó y se siguió
extrayendo con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se
secaron (MgSO_{4}), se evaporaron bajo vacío y se sometieron a
destilación azeotrópica con tolueno. La destilación a 0,042 mbares
dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (43,6
g).
TLC (cromatografía en capa fina) SiO_{2}
[isohexano: acetato de etilo 1:1] 2 manchas (anómeros \alpha y
\beta), Rf = 0,6, 0,7.
\newpage
Producto intermedio
2
Se calentaron 6-cloropurina (3,53
g), 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (12 ml) y
tolueno (40 ml) bajo reflujo y en atmósfera de nitrógeno durante 105
minutos. El disolvente se eliminó bajo vacío. El residuo se recogió
en acetonitrilo seco (50 ml) y se trató con
4R-acetoxi-5-metoxi-2R-metoximetil-tetrahidrofuran-3R-il
éster del ácido acético (2,00 g) y trifluorometanosulfonato de
trimetilsililo (1,9 ml), y después se calentó bajo reflujo durante
4,5 horas. La solución resultante se enfrió a 20ºC, se vertió en
solución de bicarbonato sódico al 8% y se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron bajo vacío, y el residuo se purificó mediante
cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con ciclohexano -
acetato de etilo (gradiente 5:1 - 3:1) para dar el compuesto del
título (2,3 g).
Espectro de masas m/z 385 (MH^{+}).
Producto intermedio
3
Se disolvió
6-cloro-9-[2,3-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-ribofuranosil]-9H-purina
(H. Guilford, P.O. Larsson, K. Mosbach, Chem. Scr., 1972, 2
(4), 165 - 170) (6,0 g) en dioxano seco (150 mL) y se añadió
hidruro sódico (dispersión en aceite al 60%, 0,75 g) en porciones a
lo largo de 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se agitó
durante 0,5 h y se añadió cloruro de benciltrietilamonio seco (1,5
g). Después de 0,25 horas más se añadió sulfato de dimetilo (3 mL;
4,0 g; 31,6 mmoles) y se siguió agitando durante la noche para dar
una solución ligeramente opalescente. Después de un total de 24
horas, se añadió ácido acético (1,5 mL) y la solución se evaporó a
sequedad, y el aceite residual se repartió entre agua y acetato de
etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron y se concentraron
bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida en
gel de sílice, eluyendo con ciclohexano-acetato de
etilo (1:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite
incoloro (2,5 g).
TLC SiO_{2} [EtOAc: ciclohexano: 2:1] Rf =
0,50.
Producto intermedio 3 (método
alternativo)
Una mezcla de
6-cloro-9-[2,3-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-ribofuranosil]-9H-purina
(0,50 g), óxido de plata (I) (0,40 g) y yoduro de metilo (10 mL) en
acetona (10 mL) se agitó a reflujo durante 4 h y después se dejó a
temperatura ambiente durante 40 horas. La mezcla volvió a ponerse a
reflujo durante 6 horas y después se dejó enfriar a temperatura
ambiente durante 16 horas. El precipitado se filtró a través de
hyflo y el filtrado se concentró bajo vacío y después se
purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo
con ciclohexano - acetato de etilo (2:1 a 1:1) para dar el compuesto
del título en forma de un aceite incoloro (151 mg).
TLC SiO_{2} [EtOAc : ciclohexano: 1:1] Rf =
0,2.
Producto intermedio
4
Se añadió ácido trifluoroacético frío (6 ml) a la
6-cloro-9-(6R-metoximetil-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,
6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il)-9H-purina
(1,5 g) enfriada con hielo. Se añadió agua (0,6 ml) y la mezcla se
agitó a 4ºC durante 3 horas. La solución fría se añadió en
porciones a una solución de bicarbonato sódico al 8% (40 ml) y la
mezcla se alcalinizó añadiendo bicarbonato sódico sólido. La mezcla
se extrajo con acetato de etilo y los extractos se secaron y se
concentraron bajo vacío para dar el compuesto del título en forma
de una espuma blanca (1,3 g; 98%).
TLC SiO_{2} [EtOAc : ciclohexano: 1:2] Rf =
0,20.
Producto intermedio
5
Una solución de
6-cloro-[9-(6R-metoximetil-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,
6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il)-9H-purina
(350 mg), hidrocloruro de (1R,
trans)-2-hidroxi-ciclopentilamina
(155 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,61 ml) en
isopropanol (5 ml), se agitó a reflujo bajo nitrógeno durante 18
horas. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y el residuo
se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice,
eluyendo con tolueno: etanol: trietilamina (90:10:1) para dar una
espuma blanca (395 mg).
TLC SiO_{2} [tolueno: etanol: trietilamina] Rf
= 0,41.
Producto intermedio
6
Una solución de
6-cloro-[9-(6R-metoximetil-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,
6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il)-9H-purina
(1,0 g), 4-aminobenzoato de metilo (1,11 g) y
N,N-diisopropiletilamina (1,54 mL) en isopropanol
(25 mL) se agitó a reflujo bajo nitrógeno. Se añadieron otras dos
porciones de diisopropiletilamina (1,03 mL) después de 6 días y de
13 días. Después de un total de 17 días, la solución se concentró y
se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo: ciclohexano (1:2). Esto dio el
compuesto del título en forma de una espuma blanca (668 mg).
TLC SiO_{2} [EtOAc: ciclohexano: 1:2] Rf =
0,11.
Producto intermedio
7
Una solución del éster metílico del ácido
4-[9-(6R-metoximetil-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,
6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il)-9H-purin-6-ilamino]-benzoico
(100 mg) en THF (5 mL) fue añadida a una suspensión de hidruro de
aluminio y litio (10 mg) en THF (4 mL) bajo nitrógeno. La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió
más hidruro de aluminio y litio (0,705 mmoles) en dos porciones a
lo largo de 6 horas. Después de un total de 21 horas, la mezcla de
reacción se apagó con agua (0,05 ml), seguida por una solución de
hidruro sódico (3N, 0,05 ml), y después por otra adición de agua
(0,15 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y el sólido se eliminó
mediante filtración (hyflo) y se lavó con metanol. El
filtrado y los lavados se concentraron bajo vacío para dar un
sólido amarillo. Este se purificó mediante cromatografía rápida en
gel de sílice, eluyendo con ciclohexano: acetato de etilo (1:9)
para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (33
mg).
TLC sílice [EtOAc] Rf = 0,30.
Producto intermedio
8
Se añadió hidrocloruro de
6-cloro-2-metil-9H-purina
[Robins et al.; J. Org. Chem., 1956, 21, 695 - 696]
(18,4 g) a 20ºC a una solución agitada de
4R-acetoxi-5-metoxi-2R-metoximetil-tetrahidrofuran-3R-il-éster
del ácido acético (producto intermedio 1) (20,0 g) en acetonitrilo
(200 ml). Se añadió 1,8-diazabiciclo [5.4.0]
undec-7-eno (DBU) (34,2 ml) en dos
porciones, manteniendo la temperatura en 15 \pm 5ºC. Después de
agitar durante 5 minutos a 20ºC, se añadió gota a gota
trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (73,7 ml), a lo largo de
3 minutos, manteniendo la temperatura en 20ºC. La mezcla se calentó
a 60ºC durante 2 h y se pasó mediante una cánula a agua (400 ml) que
contenía carbonato potásico (84 g). La mezcla se extrajo con
acetato de etilo (4 x 100 ml) y las capas orgánicas se lavaron con
ácido clorhídrico 0,5 M (200 ml) y solución acuosa de carbonato
potásico, se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron bajo vacío. El
residuo oleoso se purificó mediante cromatografía en gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo, y mediante cristalización en acetato
de etilo para dar el compuesto del título (16,5 g).
TLC SiO_{2} [Acetato de etilo: ciclohexano 1:1]
Rf = 0,2.
Espectro de masas m/z 399 [MH^{+}]
Producto intermedio
9
Una solución de
2-metil-2',3'-(1-metiletiliden)inosina
[A. Yamazaki et al., J. Org. Chem. 1967, 32, 3258]
(4,0 g) en dimetilformamida seca (31 ml) se añadió gota a gota a
una suspensión enfriada con hielo de hidruro sódico (dispersión al
60% en aceite, 1,09 g) en dimetilformamida seca (8 ml). La
suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas, se volvió a enfriar a 0º y se trató con yodometano (0,82
ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
20 horas, se añadió ácido acético (1,54 ml) y se siguió agitando
durante 24 horas más. El disolvente se eliminó bajo vacío y el
residuo se purificó mediante cromatografía rápida en una columna de
sílice eluyendo con diclorometano/ metanol/ amoníaco (97:3:0,5
cambiando a 95:5:0,5) para dar el compuesto del título (1,16 g) en
forma de una espuma de color marrón claro.
TLC SiO_{2} [diclorometano/ metanol/ amoníaco
90:10:1] Rf = 0,38.
\newpage
Producto intermedio
10
Se añadió oxicloruro de fósforo (0,8 ml) a una
mezcla de producto intermedio 9 (1,16 g) y
4-dimetilaminopiridina (462 mg) en acetonitrilo seco
(15 ml), que después se agitó a reflujo durante 2,75 horas. La
solución enfriada se concentró bajo vacío y el residuo se
alcalinizó usando carbonato sódico 2 N (75 ml). La mezcla acuosa se
extrajo con acetato de etilo (x2) y los extractos orgánicos
reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar un
aceite de color marrón, que se purificó mediante cromatografía
rápida en una columna de sílice eluyendo con ciclohexano/ acetato de
etilo (1:1) para dar el compuesto del título (436 g) en forma de un
aceite incoloro.
TLC SiO_{2} [ciclohexano: acetato de etilo 1:1]
Rf = 0,29.
Producto intermedio
11
El producto intermedio 2 enfriado con hielo (415
mg) fue tratado con una mezcla, enfriada con hielo, de ácido
trifluoroacético (4,2 ml) y agua (0,42 ml), y la mezcla de reacción
se agitó a 0ºC durante 1,5 horas. El exceso de ácido
trifluoracético se eliminó bajo vacío y el residuo se purificó
mediante cromatografía rápida en una columna de gel de sílice
(Merck 9385, diclorometano/ metanol /amoníaco 130:10:1) para dar el
compuesto del título (276 mg) en forma de un sólido blanco.
TLC sílice [diclorometano/ metanol/ amoníaco
90:10:1)] Rf = 0,48.
En un método alternativo, el producto intermedio
11 fue sintetizado por el procedimiento siguiente:
Se añadió terc-butilamina (3,5
ml) a una suspensión enfriada de
4R-acetoxi-2R-(6-cloro-2-metil-purin-9-il)-5R-metoximetil-tetrahidrofuran-3R-il-éster
del ácido acético (producto intermedio 8) (4,75 g) en metanol (53
ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1,5 horas. La mezcla se
filtró y el residuo se lavó con metanol y se secó bajo vacío a 50ºC
para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (0,9
g). La concentración de las aguas madre bajo vacío y la trituración
del residuo con diisopropil-éter (25 ml) dieron más compuesto del
título (2,6 g) en forma de un polvo blanco.
Una mezcla de (2R, 3R, 4S,
5R)-2-(6-cloro-purin-9-il)-5-metoximetil-tetrahidrofuran-3,4-diol
(125 mg), hidrocloruro de
(3R)-3-aminotetrahidrofurano (62
mg), N,N-diisopropiletilamina (0,27 ml) e
isopropanol (5 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas, y después
se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió sílice (Merck 7734) y la
mezcla se concentró bajo vacío. El residuo sólido se purificó
mediante cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con
acetato de etilo/ metanol (19:1). El sólido blanco resultante se
recristalizó en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del
título en forma de un polvo blanco (90 mg).
Análisis: Encontrado: C, 50,3; H, 5,9; N,
19,5.
C_{15}H_{21}N_{5}O_{5}\cdot0,3 H_{2}O
requiere C, 50,5; H, 6,1; N, 19,6%
P.f. = 179-180ºC
Los ejemplos que siguen fueron todos ellos
preparados a partir del producto intermedio 4 por métodos similares
a los del Ejemplo 1, usando unos tiempos de reacción y una
estequiometría que dependen de la reactividad de la amina.
Análisis: Encontrado: C, 52,7; H, 6,5; N,
18,9.
C_{16}H_{21}N_{5}O_{6} requiere C, 52,6;
H, 6,3; N, 19,2%
P.f. = 133-134ºC
Análisis: Encontrado: C, 53,1; H, 6,7; N,
18,3.
C_{17}H_{25}N_{5}O_{5}\cdot0,25
H_{2}O requiere C, 53,2 H, 6,7 N, 18,2%
NMR en d_{6}-DMSO \delta 8,36
(1H, s, CH); 8,26 (1H, br s, CH); 7,81 (1H, br d, NH); 5,96 (1H, d,
CH); 5,6 (1H, br d, OH); 5,37 (1H; br d, OH);
4,7-4,55 (2H, br m, 2 x CH); 4,18 (1H, br m, CH);
4,05 (1H, m, CH); 3,85 (1H, m, CH); 3,6 (2H, m, CH_{2}); 3,33
(3H, s, OMe); 3,28 (3H, s, OMe); 2,1-1,5 (6H, 2 x m,
3 x CH_{2}).
TLC SiO_{2} [EtOAc: MeOH 9:1] Rf = 0,30.
P.f. = 156-159ºC
P.f. = 225-230ºC
LC/MS: R_{t} = 2,45 min; Espectro de masas
m/z 408 (MH^{+})
Análisis: Encontrado: C, 58,5; H, 6,3; N,
17,0.
C_{20}H_{25}N_{5}O_{4}\cdot0,6 H_{2}O
requiere C, 58,6; H, 6,4; N, 17,1%
LC/MS: R_{t} = 2,63 min; Espectro de masas
m/z 400 (MH^{+})
LC/MS: R_{t} = 2,57 min; Espectro de masas
m/z 440 (MH^{+})
TLC SiO_{2} [CH_{2}Cl_{2}: EtOH:
880NH_{3} 5:8:1] Rf = 0,15.
P.f. = 257-263ºC
Análisis: Encontrado: C, 48,9; H, 4,6; N,
14,9.
C_{19}H_{21}N_{5}O_{7} requiere C, 48,8;
H, 5,4; N, 15,0%
P.f. = 210-215ºC
LC/MS: R_{t} = 2,67 min; Espectro de masas
m/z 456 (MH^{+})
Análisis: Encontrado: C, 49,8; H, 6,2; N, 18,0;
S, 8,4
C_{16}H_{23}N_{5}O_{4}S\cdot0,25
H_{2}O requiere C, 49,8; H, 6,1; N, 18,1; S, 8,3%
TLC SiO_{2} [EtOAc: MeOH: 19:1] Rf = 0,46
TLC SiO_{2} [EtOAc: MeoH: 30:1] Rf = 0,21
Análisis: Encontrado: C, 56,4; H, 6,9; N,
17,5
C_{18}H_{25}N_{5}O_{4}\cdot0,05
H_{2}O\cdot0,2 PrOH requiere C, 56,4; H, 7,0; N, 17,7%
TLC SiO_{2} [CH_{2}Cl_{2}: MeOH:
880NH_{3} 120:8:1] Rf = 0,30
NMR d_{6}-DMSO \delta 8,33
(1H, br s, CH); 8,25-8,10 (1H, 2 x br s, CH); 7,45
(1H, br d, NH); 5,92 (1H, d, CH); 5,55 (1H, br d, OH); 5,3 (1H, br
d, OH); 5,1, 4,4 (1H, 2 x br s, CH); 4,62 (1H, br s, CH); 4,18 (1H,
m, CH); 4,02 (1H, m, CH); 3,5-3,2 (11H, m + 3 x s,
CH + 2 x CH_{2} + 2 x OCH_{3}); 1,95 (1H, m, CH); 0,92 (6H, 2 x
d, 2 x CH_{3}).
Análisis: Encontrado: C, 49,2; H, 6,2; N,
20,4
C_{14}H_{21}N_{5}O_{5} requiere C, 49,6;
H, 6,2; N, 20,6%
P. f. = 232-233ºC.
TLC SiO_{2} [EtOAc: MeOH 30:1] Rf = 0,21
HPLC R_{t} = 9,4 min.
TLC SiO_{2} [EtOAc: MeOH 30:1] Rf = 0,16
HPLC R_{t} = 10,0 min.
Se enfrió (1R,
2R)-2-[9-(6R-metoximetil-2,2-dimetil-tetrahidro-(3aR,
6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il)-9H-purin-6-ilamino]-ciclopentanol
(235 mg) en un baño de hielo, y después se trató con ácido
trifluoracético: agua enfriado con hielo (10:1, 2,75 ml). Después
de 1 hora la solución se concentró bajo vacío y el residuo se
purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo
con diclorometano: metanol: amoníaco 94:6:1, y después 90:10:1. El
producto crudo se trituró con acetato de etilo caliente y después
éter frío para dar el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (130 mg).
Análisis: Encontrado: C, 52,8; H, 6,6; N,
19,2
C_{16}H_{23}N_{5}O_{5} requiere C, 52,6;
H, 6,3; N, 19,2%
P. f. = 202-204ºC.
Este compuesto se preparó por medios similares a
los del Ejemplo 17.
Análisis: Encontrado: C, 45,6; H, 6,2; N,
21,6
C_{20}H_{25}N_{5}O_{4}\cdot1,7 H_{2}O
requiere C, 45,6; H, 6,9; N, 22,7%
LC/MS: R_{t} = 1,69 min; Espectro de masas
m/z 339 (MH^{+})
Se disolvió
4R-acetoxi-2R-(6-cloro-purin-9-il)-5R-metoximetil-tetrahidrofuran-3R-il-éster
del ácido acético (1,15 g) en metanol (15 ml), se enfrió a
0-5ºC y se añadió terc-butilamina
(10 ml). La solución se dejó reposar a 0-5ºC
durante 1 hora, y después se evaporó a sequedad bajo vacío, para dar
un sólido blanco (0,99 g), que se purificó mediante cromatografía
rápida en gel de sílice, eluyendo con diclorometano: metanol
(99:1-4:1) para dar el producto intermedio 2 en
forma de un sólido blanco y también el compuesto del título en
forma de un sólido blanco (44 mg).
Espectro de masas m/z 338 (MH^{+})
NMR CDCl_{3} \delta 8,28 (1H, s, CH); 8,04
(1H, s, CH); 6,5 (1H, vbr s, OH); 6,0 (1H, d, CH); 5,82 (1H, br s,
OH); 4,5-4,35 (3H, m, 3 x CH);
3,8-3,55 (3H, br s + m, NH + CH_{2}); 3,38 (3H,
s, OMe); 1,57 (9H, s, t-But).
Se calentaron
4R-acetoxi-2R-(6-cloro-purin-9-il)-5R-metoximetil-tetrahidrofuran-3R-il-éster
del ácido acético (50 mg), hidrocloruro de (1S,
2S)-2-fluorociclopentilamina (71 mg)
y diisopropiletilamina (0,14 ml) a 80ºC en isopropanol (5 ml) en un
frasco de reacción durante 17 horas. La solución se evaporó bajo
una corriente de nitrógeno y se purificó mediante HPLC autoprep.
para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (33
mg).
Espectro de masas m/z 368 (MH^{+})
NMR d_{4}-MeOD \delta 8,4
(1H, s, CH); 8,3 (1H, s, CH); 6,08 (1H, d, CH); 5,05 (1H, dm, CH,
JF-CH 50 Hz); 4,70 (1H, br, CH); 4,56 (1H, t, CH);
4,32 (1H, t, CH); 4,2 (1H, m, CH); 3,69 (2H, m, CH_{2}); 3,45
(3H, s, -OMe); 2,4-1,65 (6H, m, 3 x CH_{2}).
Los siguientes compuestos fueron preparados a
partir del producto intermedio 20 por métodos similares a los del
Ejemplo 20.
Espectro de masas m/z 356 (MH^{+})
NMR d_{4}-MeOD \delta 8,33
(1H, s, CH); 8,26 (1H, s, CH); 6,04 (1H, d, CH); 4,65 (1H, t, CH2);
4,34 (1H, t, CH); 4,24 (1H, q, CH); 3,94 (1H, m, CH); 3,58- 3,68
(6H, m, 3 x CH); 3,40 (3H, s, -OMe).
Espectro de masas m/z 376 (MH^{+})
NMR d_{4}-MeOD \delta 8,36
(1H, br s, CH); 8,24(1H, s, CH); 6,04 (1H, d, CH);
4,54(1H, t, CH); 4,42-4,20 (2H, br s + t, 2 x
CH); 4,15 (1H, m, CH); 3,64 (2H, ddd, CH_{2}); 3,40 (3H, s,
-OMe); 2,60 (1H, t, CH); 2,36-2,10 (2H, m + t, 2 x
CH); 1,76-1,36 (6H, m, CH_{2}); 1,1 (1H, ddd,
CH).
Espectro de masas m/z 437 (MH^{+})
NMR d_{4}-MeOD \delta 8,33
(1H, s, CH); 8,25 (1H, s, CH); 6,05 (1H, d, CH); 4,58(1H, t,
CH); 4,33 (2H, t + br s, 2 x CH); 4,15 (3H, q + m, CH_{2} + CH);
3,7 (2H, m, CH_{2}); 3,45 (3H, s, -OMe); 3,1 (2H, br t, CH_{2});
1,6 (4H, m, CH_{2}); 1,28 (3H, t, CH_{3}).
Se añadieron ácido trifuoroacético enfriado (4,0
ml) y agua (0,4 ml) a
{4-[9-(6R-metoximetil-2,2-dimetil-tetrahi-
dro-(3aR, 6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il)-9H-purin-6-ilamino]-fenil]-metanol (370 mg) y se agitó durante 1,5 horas. Esto se añadió después gota a gota a una solución de bicarbonato sódico enfriada con hielo (8%, 40 ml) y se añadió más bicarbonato sódico hasta que el pH quedó entre 8 y 9. Esto se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas se reunieron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar un sólido blanco (apr. 300 mg). Este se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con diclorometano, metanol, amoníaco 0,88 (923:70:7) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
dro-(3aR, 6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-il)-9H-purin-6-ilamino]-fenil]-metanol (370 mg) y se agitó durante 1,5 horas. Esto se añadió después gota a gota a una solución de bicarbonato sódico enfriada con hielo (8%, 40 ml) y se añadió más bicarbonato sódico hasta que el pH quedó entre 8 y 9. Esto se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas se reunieron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar un sólido blanco (apr. 300 mg). Este se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con diclorometano, metanol, amoníaco 0,88 (923:70:7) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
TLC SiO_{2} [Diclorometano, metanol, amoníaco
0,88 (923:70:7)] Rf = 0,14
LC/MS: R_{t} = 2,23 min; espectro de masas
m/z 338 (MH^{+}).
Una mezcla de
1-(6-cloro-2-metil-9H-purin-9-il)-1-desoxi-5-O-metil-\beta-D-ribofuranosa
(0,15 g) e hidrocloruro de metilamida del ácido
2-aminoetanosulfónico (0,13 g) en isopropanol (12
ml) que contiene diisopropiletilamina (0,3 ml), se agitó a 95ºC
durante 42 horas bajo nitrógeno. Después se enfrió la solución a
temperatura ambiente y se concentró bajo vacío para dar una goma de
color amarillo (0,47 g) que se purificó dos veces mediante
cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con diclorometano:
etanol: amoníaco (100:8:1 - 75:8:1) y diclorometano: etanol:
amoníaco (100:8:1) para dar el compuesto del título (52 mg) en
forma de un sólido amarillo pálido.
Espectro de masas m/z 417 (MH^{+})
Análisis: Encontrado: C, 42,6; H, 5,6; N,
19,6.
C_{15}H_{24}N_{6}O_{6}S requiere C, 43,3;
H, 5,8; N, 20,2%.
Los compuestos que siguen fueron preparados a
partir de
1-(6-cloro-2-metil-9H-purin-9-il)-1-desoxi-5-O-metil-\beta-D-ribofuranosa
por métodos similares a los del Ejemplo 26.
TLC SiO_{2} [CH_{2}Cl_{2}: MeOH:
880NH_{3} 94:6:1] Rf = 0,05.
LC/MS: R_{t} = 1,95 min; Espectro de masas
m/z 393 (MH^{+})
TLC SiO_{2} [CH_{2}Cl_{2}: MeOH:
880NH_{3} 94:6:1] Rf = 0,21.
LC/MS: R_{t} = 2,28 min; Espectro de masas
m/z 364 (MH^{+})
El
4R-acetoxi-2R-(6-cloro-2-metil-purin-9-il)-5R-metoximetil-tetrahidrofuran-3R-il-éster
(50 mg) de ácido acético, ciclopropilmetilamina (0,043 ml) y
diisopropiletilamina (0,13 ml) se calentaron a reflujo en
isopropanol (5 ml) durante 120 horas. Al enfriar a temperatura
ambiente, se añadió a la mezcla de reacción amoníaco metanólico (4
ml), se agitó y se dejó reposar durante 1 día. El disolvente fue
evaporado bajo una corriente de nitrógeno, y el residuo se purificó
mediante extracción en fase sólida (cartucho Varian Bondelut 5g,
fase unida a aminopropilo) para dar el compuesto del título (32 mg)
en forma de un sólido blanco.
Espectro de masas m/z 350 (MH^{+})
NMR d_{4}-MeOD \delta 8,25
(1H, s, CH); 6,08 (1H, d, CH); 4,57(1H, t, CH); 4,34 (1H, t,
CH); 4,2 (1H, m, CH); 3,7 (2H, m, CH_{2}); 3,48 (5H, m + s,
CH_{2} + OMe); 2,5 (3H, s, -CH_{3}); 1,2 (1H, m, CH); 0,65 -0,28
(4H, 2 x m, 2 x CH_{2}).
La actividad agonista se midió en células de
ovario de hamster chino (CHO) que contienen el gen informador CRE/
SPAP/ HYG (CRE = elemento de respuesta de AMP cíclico); HYG =
higromicina; SPAP = fosfatasa alcalina segregada placentaria) que
al estimularse los niveles de cAMP producían SPAP. Se usó una línea
de células que co-expresan de forma estable el
receptor A1 humano de adenosina. Las células se cultivaron en
placas de 96 pocillos en medio de cultivo y se incubaron a 37ºC
durante 1 hora. Para la medida de la potencia, se añadieron
agonistas a los pocillos apropiados en un margen de concentración
entre aproximadamente 10^{-10} y 10^{-5} M. Quince minutos más
tarde, los niveles de cAMP fueron estimulados mediante la adición
de una concentración máxima de forskolina. Todas las células fueron
después incubadas durante 5 horas más a 37ºC, y se enfriaron a
temperatura ambiente, después de lo cual se añadió un sustrato para
la fosfatasa (fosfato de para-nitrofenol, pNPP, que
se rompe dando una sustancia reaccionante coloreada), y las placas
de 96 pocillos se leen en un lector de placas. A partir de estas
lecturas puede calcularse la dependencia con la concentración de la
inhibición, por el agonista, de la producción de SPAP estimulada
por forskolina. Uno de los agonistas ensayados en cada placa de 96
pocillos fue el agonista no selectivo patrón,
N-etilcarboxamidoadenosina (NECA), y la potencia de todos los agonistas del ensayo se expresa en relación con la del patrón NECA.
N-etilcarboxamidoadenosina (NECA), y la potencia de todos los agonistas del ensayo se expresa en relación con la del patrón NECA.
(ECR = relación de concentración equipotente
respecto a NECA = 1).
Claims (29)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la que R^{2} representa
alquilo C_{1}-C_{3}, halógeno o
hidrógeno;
R^{3} representa un grupo alquilo
de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de
carbono;
R^{1} representa un grupo elegido
entre:
- (1)
- -(alq)_{n}-cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), incluyendo cicloalquilo puenteado, siendo dicho grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre OH, halógeno y alcoxi (C_{1}-C_{3}), en donde (alq) representa alquileno (C_{1}-C_{3}) y n representa 0 ó 1;
- (2)
- un grupo heterocíclico alifático de anillos de 4 a 6 miembros, que contiene al menos un heteroátomo elegido entre O, N o S, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo (C_{1}-C_{3}), -CO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CO-alquilo (C_{1}-C_{3}), -S(=O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{3}), CONR^{a}R^{b} (en donde R^{a} y R^{b} representan independientemente H o alquilo C_{1}-C_{3}) y =O, y, cuando hay un átomo de azufre en el anillo heterocíclico, dicho átomo de azufre está opcionalmente sustituido con (=O)_{n}, en donde n es 1 ó 2;
- (3)
- alquilo (C_{1}-C_{12}) de cadena lineal o ramificada, que incluye opcionalmente uno o más grupos O, S(=O)_{n} (en donde n es 0, 1 ó 2) o N, sustituidos dentro de la cadena de alquilo, siendo dicho alquilo opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos siguientes: fenilo, halógeno, hidroxi o NR^{a}R^{b}, en donde R^{a} y R^{b} representan ambos alquilo (C_{1}-C_{3}) o hidrógeno;
- (4)
- un anillo aromático bicíclico fusionado:
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en el que B representa un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 o más átomos de O, N o S, en donde el anillo bicíclico está unido al átomo de nitrógeno de la fórmula (I) a través de un átomo del anillo A, y el anillo B está opcionalmente sustituido con -CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{3});
- (5)
- un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre:
- \quad
- -halógeno, -SO_{3}H, -(alq)_{n}OH, -(alq)_{n}-ciano, -(O)_{n}-alquilo (C_{1}-C_{6}) (opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), -(alq)_{n}-nitro, -(O)_{m}-(alq)_{n}-CO_{2}R^{c}, -(alq)_{n}-CONR^{c}R^{d}, -(alq)_{n}-COR^{c}, -(alq)_{n}-SOR^{e}, -(alq)_{n}-SO_{2}R^{e}, -(alq)_{n}-SO_{2}R^{c}R^{d}, -(alq)_{n}-OR^{c}, -(alq)_{n}-(CO)_{m}-NHSO_{2}R^{e}, -(alq)_{n}-NHCOR^{c}, y -(alq)_{n}-NR^{c}R^{d}, en donde m y n son 0 ó 1 y alq representa un grupo alquileno (C_{1}-C_{6}) o un grupo alquenilo (C_{2}-C_{6}); y
- (6)
- un grupo fenilo sustituido con un grupo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros, siendo dicho grupo aromático heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1}-C_{3}) o NR^{c}R^{d}; en donde
- \quad
- R^{c} y R^{d} pueden representar independientemente cada uno de ellos hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}, o cuando son parte de un grupo NR^{c}R^{d}, R^{c} y R^{d} junto con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente otros heteroátomos, el cual anillo heterocíclico puede ser opcionalmente sustituido además con uno o más grupos alquilo (C_{1}-C_{3});
- \quad
- R^{e} representa alquilo (C_{1}-C_{3});
- \quad
- con la condición de que, cuando R^{3} representa alquilo (C_{1}-C_{6}) y R^{2} representa alquilo (C_{1}-C_{3}), R^{1} no puede representar fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}), trifluorometilo, nitro, ciano, -CO_{2}R^{c}, -CONR^{c}R^{d}, -COR^{c}, -SOR^{e}, -SO_{2}R^{e}, -SO_{3}H, -SO_{2}NR^{c}R^{d}, -OR^{c}, -NHSO_{2}R^{e}, -NHCOR^{c} y -NR^{c}R^{d};
- \quad
- y solvatos y sales de los mismos aceptables fisiológicamente.
2. Un compuesto según la reivindicación 1ª, en el
que R^{3} representa alquilo
(C_{1}-C_{3}).
3. Un compuesto según la reivindicación 2ª, en el
que R^{3} representa metilo o etilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 3ª, en el
que R^{3} representa metilo.
5. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{2} representa
hidrógeno, metilo o halógeno.
6. Un compuesto según la reivindicación 5ª, en el
que R^{2} representa hidrógeno o metilo.
7. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 6ª, en el que R^{1} representa
(alq)_{n}-cicloalquilo
(C_{5}-C_{7}), en donde n es 0 ó 1, opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente elegido entre halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{3}) y OH, o es no sustituido.
(C_{5}-C_{7}), en donde n es 0 ó 1, opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente elegido entre halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{3}) y OH, o es no sustituido.
8. Un compuesto según la reivindicación 7ª, en el
que el grupo cicloalquilo es un grupo no sustituido o monosustituido
con flúor.
9. Un compuesto según la reivindicación 7ª o la
reivindicación 8ª, en el que n es cero.
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 6ª, en el que R^{1} representa un grupo
heterocíclico alifático sustituido o no sustituido que, cuando es
sustituido, siendo elegido el sustituyente entre el grupo formado
por alquilo (C_{1}-C_{3}) (en donde n es 1 ó 2),
CONR^{a}R^{b} en donde R^{a} y R^{b} se definen en la
reivindicación 1ª, y cuando hay un heteroátomo S en el anillo este
átomo de S está opcionalmente sustituido con (=O)_{n} en
donde n es
1 ó 2.
1 ó 2.
11. Un compuesto según la reivindicación 10ª, en
el que el sustituyente es CO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{4}) o metilo.
12. Un compuesto según la reivindicación 11ª, en
el que el grupo heterocíclico alifático es no sustituido o cuando
el sustituyente es CO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{4}) y el heteroátomo es N, el
sustituyente está unido directamente a dicho átomo de N del
anillo.
13. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 10ª a 12ª, en el que el anillo heterocíclico es de
6 miembros.
14. Un compuesto según la reivindicación 13ª, en
el que el anillo contiene solamente un heteroátomo de N, O o S.
15. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 6ª, en el que R^{1} representa un alquilo
de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, que
incluye opcionalmente al menos un grupo S(=O)_{2}, O o N
sustituido en la cadena, estando opcionalmente el alquilo sustituido
además con al menos un grupo elegido entre OH, fenilo y flúor.
16. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 6ª, en el que R^{1} representa un grupo
fenilo sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre OH,
halógeno, O_{m}(alq)_{n}CO_{2}R^{c} y
(alq)_{n}OH.
17. Un compuesto según la reivindicación 16ª, en
el que el grupo fenilo es un grupo disustituido en las posiciones
2,4.
18. Un compuesto según la reivindicación 17ª, en
el que ambos sustituyentes son halógeno.
19. Un compuesto según la reivindicación 18ª, en
el que el sustituyente en 2 es fluoro y el sustituyente en 4 es
cloro.
20. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 6ª, en el que R^{1} representa un grupo
fenilo sustituido con un grupo 5-tetrazolilo, siendo
este grupo a su vez opcionalmente sustituido con alquilo
(C_{1}-C_{3}).
21. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 6ª, en el que R^{1} representa un grupo
fusionado:
en el que B representa un anillo de
furano opcionalmente sustituido con
CO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{3}).
22. Un compuesto según la reivindicación 21ª, en
el que el anillo de furano está sustituido en la posición 2.
23. Un compuesto según la reivindicación 1ª
elegido entre:
5'-O-Metil-N-(tetrahidrofuran-3R-il)-adenosina
N-(2R-Hidroxi-(R)-ciclopentil)-5'-O-metil-adenosina
5'-O-Metil-N-(tetrahidropiran-4-il)-adenosina
N-(2S-Metoxi-(S)-ciclopentil)-5'-O-metil-adenosina
5'-O-Metil-N-(2S-metil-tetrahidrofuran-3R-il)-adenosina
N-(3-Cloro-4-hidroxifenil)-5'-O-metil-adenosina
5'-O-Metil-N-(1R-metil-2-fenil-etil)-adenosina
N-terc-butil-5'-O-metil-adenosina
N-(2S-Fluoro-(S)-ciclopentil)-5'-O-metil-adenosina
N-(2,3-Dihidroxipropilamino)-5'-O-metil-adenosina
N-rel-[(1S,4R)-Biciclo[2.2.1]hept-2R-il]-5'-O-metil-adenosina
Ester etílico del ácido
4-[9-(3R,4S-dihidroxi-5R-metoximetil-tetrahidrofuran-2R-il)-9H-purin-6-ilamino]-piperidina-1-carboxílico
5'-O-Metil-N-[4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-adenosina
Acido
3-(4-[9-(3R,4S-dihidroxi-5R-metoximetil-tetrahidrofuran-2R-il)-9H-purin-6-ilamino]fenil-(E)-acrílico
N-(4-Hidroximetil-fenil)-5'-O-metil-adenosina
Acido
{4-[9-(3R,4S-dihidroxi-5R-metoximetil-tetrahidrofuran-2R-il)-9H-purin-6-ilamino]fenoxi}-acético
Ester metílico del ácido 5-[9-(3R,
4S-dihidroxi-5R-metoximetil-tetrahidrofuran-2R-il)-9H-purin-6-ilamino]-benzofurano-2-carboxílico
5'-O-Metil-N-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-adenosina
N-rel-[(1R,5R)-Biciclo[3.2.0]hept-6S-il]-5'-O-metil-adenosina
4-[9-(3R,4S-Dihidroxi-5R-metoximetil-tetrahidrofuran-2R-il)-2-metil-9H-purin-6-ilamino]-piperidin-2-ona
5'-O-Metil-N-(1S-metoximetil-2-metil-propil)-adenosina
N-(2-Hidroxi-1R-metil-etil)-5'-O-metil-adenosina
N-(2-Fluoro-1R-metil-etil)-5'-O-metil-adenosina
N-(1S-Fluorometil-2-metoxi-etil)-5'-O-metil-adenosina
N-(3-Amino-propil)-5'-O-metil-adenosina
\newpage
Metilamida del ácido
2-[9-(3R,4S-dihidroxi-5R-metoximetil-tetrahidrofuran-2R-il)-2-metil-9H-purin-6-ilamino]-etanosulfónico
N-(Ciclopentil-2-metil)-5'-O-metil-adenosina
N-Ciclopropilmetil-2-metil-5'-O-metil-adenosina
y sus solvatos y sales aceptables
fisiológicamente.
24. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, que tiene mayor actividad en el
receptor A1 de adenosina que en el receptor A3 de adenosina.
25. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 24ª para ser usado en terapia.
26. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 24ª
junto con un vehículo y/o excipiente aceptable
farmacéuticamente.
27. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1ª a 24ª para la elaboración de un
medicamento para el tratamiento de un paciente que padece una
condición en la que es ventajoso reducir la concentración de ácidos
grasos libres en el plasma, o reducir la frecuencia cardíaca.
28. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1ª a 24ª para la elaboración de un
medicamento para el tratamiento de un paciente que padece o es
propenso a una enfermedad cardíaca isquémica, enfermedad vascular
periférica o ictus, o el cual sujeto padece dolor, un trastorno del
SNC o apnea del sueño.
29. Un método para preparar un compuesto según
una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 24ª, que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son como se definieron para el compuesto de fórmula (I) en
la reivindicación 1ª, L representa un grupo lábil, y P^{1} y
P^{2} representan grupos protectores o
hidrógeno;
con un compuesto R^{1}NH_{2} o una sal del
mismo, bajo condiciones básicas.
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