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ES2221199T3 - Procedimiento para preparar derivados de 4-hidroxi-2-oxo-pirano utiles como inhibidores de proteasa. - Google Patents

Procedimiento para preparar derivados de 4-hidroxi-2-oxo-pirano utiles como inhibidores de proteasa.

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ES2221199T3
ES2221199T3 ES98945806T ES98945806T ES2221199T3 ES 2221199 T3 ES2221199 T3 ES 2221199T3 ES 98945806 T ES98945806 T ES 98945806T ES 98945806 T ES98945806 T ES 98945806T ES 2221199 T3 ES2221199 T3 ES 2221199T3
Authority
ES
Spain
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acid
procedure
hydroxy
accordance
mixture
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES98945806T
Other languages
English (en)
Inventor
James R. Gage
Robert C. Kelly
Bradley D. Hewitt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Pharmacia and Upjohn Co
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Pharmacia and Upjohn Co, Upjohn Co filed Critical Pharmacia and Upjohn Co
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Abstract

El ácido (R)-3-hidroxi-3-(2-feniletil)hexanoico (IV) y sus sales farmacéuticamente aceptables. También se describe la (6R)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-[1-(2-fenil)etil]-6-propil-2H-piran-2-ona. Se describe además la [3 (R), 6(R)]5,6-dihidro-4-hidroxi-3-[1-(3-nitrofenil)propil]-6-[1-(2-fenil)etil]-6-propil-2H-piran- 2-ona (XVII). Adicionalmente se describe el (S)-3-(3-nitrofenil)pentanoato de metilo. También se describe la [3 (R), 6(R)]5, 6-dihidro-4-hidroxi-3-[(Z)-1-(3-nitrofenil)propenil]-6-[1-(2-fenil)etil]-6-propil- 2H-piran-2-ona. También se describe un procedimiento para preparar la hidroxi-lactona de fórmula (CVI)

Description

Procedimiento para preparar derivados de 4-hidroxi-2-oxo-pirano útiles como inhibidores de proteasa.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
La presente invención es un nuevo procedimiento y nuevos productos intermedios para preparar [R-(R*,R*)]-N-[3-[1-[5,6-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-6-(2-feniletil)-6-propil-2H-piran-3-il]propil]fenil]-5-(trifluorometil)-2-piridina-sulfonamida (XIX) que es un inhibidor de proteasa útil para tratar seres humanos infectados por el virus de VIH.
2. Descripción de la técnica relacionada
La [R-(R*,R*)]-N-[3-[1-[5,6-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-6-(2-feniletil)-6-propil-2H-piran-3-il]propil]fenil]-5-(tri-
fluorometil)-2-piridinasulfonamida (XIX) se puede preparar por el procedimiento expuesto en las Publicaciones internacionales WO 95/30670 y WO 94/11361.
J. Med. Chem., 39(22), 4349 (1996) describe el éster cíclico (VI) pero en la forma racémica. Este documento también describe la transformación del éster cíclico (VI) en el inhibidor de proteasa (XIX) pero por una ruta sintética diferente.
J. Am. Chem. Soc., 111, 3627 (1997) describe el compuesto amino (XVIII).
Tetrahedron Letters, 34(2), 277-280 (1993) describe un procedimiento para la conversión de un compuesto
\beta-hidroxicarbonílico en un anillo similar al de las fórmulas (VI) y (CVI). El compuesto \beta-hidroxicarbonílico en la técnica anterior es un alcohol secundario, y en la presente invención es un alcohol terciario. Además, los procedimientos son completamente diferentes al procedimiento de Tetrahedron Letters que no se puede usar en los alcoholes terciarios (IV) y (CIV) de la presente invención.
J. Med. Chem., 39(23), 4630-4642 (1996) describe un procedimiento para preparar compuestos similares a los de las fórmulas (VI) y (CVI) pero en forma racémica, a partir de materiales de partida diferentes de los de la presente invención, por un procedimiento que no está relacionado.
La publicación internacional WO 95/14012 reivindica un compuesto cíclico similar a los compuestos cíclicos (VI), (XVII) y (XXV) de la presente invención, pero en forma racémica. El procedimiento de la presente invención produce estos compuestos en forma ópticamente pura.
Resumen de la invención
Se describe el ácido (R)-3-hidroxi-3-(2-feniletil)hexanoico (IV) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
También se describe la (6R)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-[1-(2-fenil)etil]-6-propil-2H-piran-2-ona.
Se describe además la [3\alpha(R),6(R)]5,6-dihidro-4-hidroxi-3-[1-(3-nitrofenil)propil]-6-[1-(2-fenil)etil]-6-propil-2H-piran-2-ona (XVII).
Adicionalmente se describe el (S)-3-(3-nitrofenil)pentanoato de metilo.
También se describe la [3\alpha(R),6(R)]5,6-dihidro-4-hidroxi-3-[(Z)-1-(3-nitrofenil)propenil]-6-[1-(2-fenil)etil]-6-
propil-2H-piran-2-ona.
También se describe un procedimiento para preparar la hidroxi-lactona de fórmula (CVI)
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} es:
alquilo C_{1}-C_{6},
ciclohexilo,
fenilo,
-CH_{2}-CH_{2}-\phiR_{1-1} en la que R_{1-1} es
-OH (y sus formas protegidas),
-NH_{2} (y sus formas protegidas),
-H,
-NH-CO-CH_{3},
-N(-CO-CH_{3})_{2};
en la que R_{2} es:
alquilo C_{1}-C_{6},
ciclohexilo,
fenilo,
-CH_{2}-CH_{2}-\phiR_{2-1} en la que R_{2-1} es
-OH (y sus formas protegidas),
-NH_{2} (y sus formas protegidas),
-H,
-NH-CO-CH_{3},
-N(-CO-CH_{3})_{2};
que comprende:
(1) poner en contacto una sal de fórmula (CIV)
2 
\vskip1.000000\baselineskip
con un ácido, para producir un ácido libre,
(2) extraer el ácido libre de la mezcla de reacción,
(3) poner en contacto el ácido libre con un agente activante,
(4) poner en contacto la mezcla de reacción del ácido libre/agente activante con monoéster de malonato y un metal divalente,
(5) poner en contacto la mezcla de reacción de la etapa (4) con un ácido,
(6) poner en contacto la mezcla de reacción de la etapa (5) con una base en presencia de un alcohol C_{1}-C_{4}, THF o DMF.
Además se describe un procedimiento para preparar la hidroxi-lactona de fórmula (CVI)
3
en la que R_{1} es:
alquilo C_{1}-C_{6},
ciclohexilo,
fenilo,
-CH_{2}-CH_{2}-\phiR_{1-1} en la que R_{1-1} es
-OH (y sus formas protegidas),
-NH_{2} (y sus formas protegidas),
-H,
-NH-CO-CH_{3},
-N(-CO-CH_{3})_{2};
en la que R_{2} es:
alquilo C_{1}-C_{6},
ciclohexilo,
fenilo,
-CH_{2}-CH_{2}-\phiR_{2-1} en la que R_{2-1} es
-OH (y sus formas protegidas),
-NH_{2} (y sus formas protegidas),
-H,
-NH-CO-CH_{3},
-N(-CO-CH_{3})_{2};
que comprende:
(1) poner en contacto el anión de fórmula (CIV)
4
o su forma de ácido libre con un agente activante,
(2) poner en contacto la mezcla de reacción del ácido libre/agente activante con monoéster de malonato y un metal divalente,
(3) poner en contacto la mezcla de reacción de la etapa (4) con un ácido,
(4) poner en contacto la mezcla de reacción de la etapa (5) con una base en presencia de un alcohol C_{1-4}, THF o DMF.
Descripción detallada de la invención
La presente invención es un nuevo procedimiento con nuevos productos intermedios para preparar la [R-(R*,R*)]-N-[3-[1-[5,6-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-6-(2-feniletil)-6-propil-2H-piran-3-il]propil]fenil]-5-(trifluorometil)-2-piridinasulfonamida (XIX), que se sabe que es un inhibidor de proteasa y es útil para tratar seres humanos infectados por el VIH.
El Diagrama A describe la transformación de la cetona (I) en el correspondiente ceto-éster (II), en el correspondiente ácido (III), en la correspondiente sal (IV), en el correspondiente ceto-alcohol (V) y finalmente en el correspondiente éster cíclico (VI); véase también los Ejemplos 1 a 4 y el procedimiento preferido, Ejemplo 18.
El Diagrama B describe la transformación del 4-clorotiofenol (VII) en el correspondiente cloroéter (VIII), en el correspondiente compuesto de bifenilo (IX); véase también los Ejemplos 5 y 6.
El Diagrama C describe la condensación del compuesto de bifenilo (IX) con la sal (IV) para dar el éster-éter (X), y las transformaciones del éster-éter (X) en el correspondiente alcohol (IX) y en el correspondiente aldehído (XII). También se describe el acoplamiento del nitroéster ópticamente puro (XIII) con el aldehído (XII) para producir el correspondiente nitroéter (XIV); véase también los Ejemplos 7 a 10.
El Diagrama D describe las transformaciones del nitroéster (XIV) en la correspondiente nitrocetona (XV), en el correspondiente nitroalcohol (XVI), en el correspondiente nitro-éster \alpha,\beta-insaturado (XVII), en el correspondiente compuesto amino (XVIII) y en el correspondiente inhibidor de proteasa (XIX); véase también los Ejemplos 11 a 15.
El Diagrama E describe la preparación del nitroéster (XIII) ópticamente puro que se usa en el Diagrama C. El diagrama E describe la resolución óptica del 1-(3-nitrofenil)propanol racémico (XX) para producir el correspondiente 1-(3-nitrofenil)propanol ópticamente puro (XXI) y su transformación en el correspondiente metilsulfonato (XXII), en el correspondiente diéster (XXIII), en el correspondiente nitroácido (XXIV), y en el correspondiente nitroéster ópticamente puro (XIII); véase también las Preparaciones 1-5.
El Diagrama F describe una vía alternativa y preferible para transformar el éster cíclico (VI) en el correspondiente nitro-éster \alpha,\beta-insaturado (XVII). Al éster cíclico (VI) se le añade el aducto de m-nitrofenilo para convertirse en la 6(R)-olefina (XXV), véase el Ejemplo 16, que se hidrogena con el catalizador adecuado para producir el compuesto reducido, el nitro-éster \alpha,\beta-insaturado (XVII), véase el Ejemplo 17. Después, el nitro-éster \alpha,\beta-insaturado (XVII) se transforma en el inhibidor de proteasa (XIX) como se ha discutido previamente.
El Diagrama G describe un procedimiento para producir hidroxi-lactonas ópticamente puras de fórmula (CVI). El procedimiento para transformar la sal de fórmula (CIV) en la hidroxi-lactona de fórmula (CVI) sigue los Ejemplos 1 a 4 y 18. Los grupos hidroxilo y amino del material de partida (CI) se pueden proteger como conocen los expertos en la técnica. Estos grupos protectores se pueden eliminar en diferentes sitios en las posteriores etapas del procedimiento, por medios conocidos por los expertos en la técnica, o se pueden llevar en el producto hasta que se eliminan para producir el producto deseado. Es evidente para un experto en la técnica que hay muchas formas de preparar el producto ópticamente puro (CIV). No es importante como se lleva a cabo la resolución del Ejemplo 3 que produce el producto ópticamente puro (CIV). La invención aquí es la conversión del producto ópticamente puro (CIV) en el producto ópticamente puro (CVI).
El ácido (III) forma sales de adición de base cuando se hace reaccionar con bases suficientemente fuertes. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen tanto bases inorgánicas como orgánicas. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables frente a los ácidos libres, puesto que producen compuestos que son más solubles en agua y más cristalinos. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas incluyen sales de las siguientes bases, por ejemplo, hidróxido, amoniaco, trometamina (THAM), 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, (1R,2S)-norefedrina, (1S,2R)-norefedrina, (R)-2-amino-2-feniletanol, (S)-2-amino-2-feniletanol, (R)-1-feniletilamina, y (S)-1-feniletilamina. Se prefiere que la sal sea la sal de (1R,2S)-norefedrina.
El compuesto [R-(R*,R*)]-N-[3-[1-[5,6-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-6-(2-feniletil)-6-propil-2H-piran-3-il]propil]fenil]-5-(trifluorometil)-2-piridina-sulfonamida (XIX) del Ejemplo 15 (el Compuesto) se sabe que es útil para tratar seres humanos infectados por el VIH, véase las publicaciones internacionales WO 95/30670 y WO 94/11361. Este Compuesto inhibe las proteinasas retrovíricas y por lo tanto inhibe la replicación del virus. El Compuesto de la presente invención es útil para inhibir la proteasa retrovírica humana. El Compuesto es útil para tratar pacientes humanos infectados por un retrovirus humano, tal como el virus de inmunodeficiencia humana (cepas de VIH-1 o VIH-2) o el virus de leucemia de células T humanas (HTLV-I o HTLV-II) que da como resultado el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y/o enfermedades relacionadas.
Los pacientes que se van a tratar serán los individuos (1) infectados por una o más cepas de un retrovirus humano, determinado por la presencia de anticuerpo vírico o antígeno medible en el suero, y (2) en el caso de VIH, los que tienen una infección por VIH asintomática o un SIDA sintomático que define una infección, tal como (a) histoplasmosis diseminada, (b) isopsoriasis, (c) candidiasis bronquial y pulmonar incluyendo neumonía neumocística, (d) linfoma de no Hodgkin, o (e) sarcoma de Kaposi, y que tienen menos de sesenta años; o que tienen un recuento de linfocitos CD4+ absoluto menor que 500/mm^{3} en la sangre periférica. El tratamiento consistiría en mantener un nivel inhibidor del Compuesto de acuerdo con esta invención en el paciente en todo momento.
El Compuesto de la presente invención es útil para tratar pacientes infectados por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) que da como resultado el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y enfermedades relacionadas. Para esta indicación, estos compuestos se pueden administrar por vías oral, intranasal, transdérmica, subcutánea y parenteral (incluyendo intramuscular e intravenosa) con dosis de 0,1 mg a 100 mg/kg de peso corporal por día. Se prefiere que los compuestos se administren por vía oral.
Los expertos en la técnica sabrán como formular el Compuesto en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables. Entre los ejemplos de las formas de dosificación se incluyen formulaciones orales, tales como comprimidos o cápsulas, o formulaciones parenterales, tales como soluciones estériles.
Cuando el compuesto en esta invención se administra por vía oral, una cantidad eficaz es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día. Se prefiere que la cantidad eficaz sea de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día. Es más preferido que la cantidad sea de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 90 mg por kg de peso corporal. Se prefiere que los compuestos se administren 2 a 5 veces diarias, más preferiblemente 3 veces diarias. Se prefiere que la dosis sea de aproximadamente 2.700 mg/día a aproximadamente 4.500 mg/día.
Se pueden preparar formas de dosificación sólidas o fluidas para administración oral. Se prefiere que los compuestos se den en una forma de dosificación sólida, más preferiblemente en forma de una cápsula.
Cuando los compuestos de esta invención se administran por vía parenteral, se pueden dar por inyección o por infusión intravenosa. Una cantidad eficaz es de aproximadamente 0,1 mg a 100 mg por kg de peso corporal por día. Las soluciones parenterales se preparar disolviendo los compuestos de esta invención en un vehículo acuoso y esterilizando por filtración la solución antes de ponerla en un vial o ampolla sellable adecuado. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma forma, excepto que se usa un vehículo de suspensión estéril y los compuestos de esta invención se esterilizan con óxido de etileno o un gas adecuado antes de suspenderlo en el vehículo.
La vía de administración, dosis o frecuencia de administración exactos, serán determinados fácilmente por el experto en la técnica, y dependen de la edad, peso, estado físico general y/o otros síntomas clínicos específicos del paciente que se va a tratar.
Definiciones y convenios
Las siguientes definiciones y explicaciones son para los términos usados a lo largo de este documento entero incluyendo tanto la memoria descriptiva como las reivindicaciones.
Definiciones
Todas las temperaturas están en grados Centígrados.
TLC se refiere a cromatografía en capa fina.
HPLC se refiere a cromatografía líquida de alta presión; columna 4,6 x 250 mm Zorbax C-8, fase móvil A = metanol, fase móvil B = 6,5 g de hidróxido de t-butilamonio en agua, pH 4,0 con ácido acético, gradiente de A/B 65/35 a A/B 70/30 en 20 min, después isocrático A/B 70/30 durante 5 min, después gradiente hasta A/B 90/10 en 20 min; el caudal es 1,0 ml/min; detección UV a 254 nm.
THF se refiere a tetrahidrofurano.
DMF se refiere a dimetilformamida.
MTBE se refiere a metil-t-butil-éter.
DMSO se refiere a dimetilsulfóxido.
Solución salina se refiere a una solución acuosa saturada de cloruro sódico.
Cromatografía (cromatografía en columna y ultrarrápida) se refiere a purificación/separación de compuestos expresado como (soporte, eluyente). Se entiende que las fracciones adecuadas se mezclan y se concentran para dar
el(los) compuesto(s) deseado(s).
RMC se refiere a espectroscopía de resonancia magnética de C-13, los desplazamientos químicos se dan en ppm (\delta) a campo bajo del TMS.
RMN se refiere a espectroscopía de resonancia magnética nuclear (protón), los desplazamientos químicos se dan en ppm (\delta) a campo bajo del tetrametilsilano.
EM se refiere a espectrometría de masas expresado como m/e, m/z o masa/unidad de carga. [M + H]^{+} se refiere al ion positivo de un ion molecular más un átomo de hidrógeno. EI se refiere a impacto electrónico. CI se refiere a ionización química. FAB se refiere a bombardeo de átomos de rápidos.
Éter se refiere a éter dietílico.
Farmacéuticamente aceptable se refiere a las propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde un punto de visto farmacológico/toxicológico y para el químico farmacéutico que lo fabrica desde un punto de vista físico/químico en relación con la composición, formulación, estabilidad, aceptación del paciente y biodisponibilidad.
Cuando se usan pares de disolventes, las proporciones de disolventes usadas están en volumen/volumen (v/v).
Cuando se usa la solubilidad de un sólido en un disolvente, la proporción de sólido a disolvente está en peso/volumen (peso/vol).
Compuesto se refiere a la [R-(R*,R*)]-N-[3-[1-[5,6-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-6-(2-feniletil)-6-propil-2H-piran-3-il]propil]fenil]-5-(trifluorometil)-2-piridinasulfonamida (XIX).
Alquilo se refiere a alquilo C_{1}-C_{4} que incluye tanto isómeros de cadena lineal como ramificada.
W_{1} se refiere a etilo y t-butilo.
Ejemplos
Sin desarrollo adicional, se cree que un experto en la técnica, usando la descripción precedente, puede llevar a la práctica la presente invención en toda su extensión. Los siguientes ejemplos detallados describen como preparar los diferentes compuestos y/o llevar a cabo los diferentes procedimientos de la invención, y se deben considerar simplemente ilustrativos, y no limitaciones de la descripción precedente en cualquier caso. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente las variaciones adecuadas de los procedimientos tanto de los reaccionantes como las condiciones de reacción y las técnicas.
Preparación 1
Resolución del (\pm)-1-(3-nitrofenil)propanol (XX) por conversión en (S)-1-(3-nitrofenol)propanol (XXI) y acetato de (R)-1-(3-nitrofenil)propanol
Se añade lipasa PS-30 soportada sobre celita (Amano, 24 g) y acetato de isopropenilo (22,00 ml, 0,20 moles) al (\pm)-1-(3-nitrofenil)propanol (XX, 24,00 g, 0,13 moles) en MTBE (240 ml). La mezcla se agita a 20-25ºC durante 2 días. Al final de este tiempo, el catalizador se separa por filtración, la torta de filtración del catalizador se lava con éter, y la mezcla se concentra a presión reducida para dar una mezcla de acetato-alcohol. La separación de la mezcla por cromatografía en gel de sílice da el acetato de (R)-1-(3-nitrofenil)propanol (13,03 g), [\alpha]_{D} = +68,7º (etanol, c = 1) y (S)-1-(3-nitrofenil)propanol (10,7 g), [\alpha]_{D} = -33,0º (etanol, c = 1).
Preparación 2
Mesilato de (S)-1-(3-nitrofenil)propanol (XXII)
Se añade diisopropiletilamina (1,07 g, 8,3 mmoles) a una mezcla de (S)-1-(3-nitrofenil)propanol (XXI, Preparación 1, 1 g, 5,5 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml). La mezcla se enfría a -20ºC y se añade cloruro de metanosulfonilo (0,69 g, 6,02 mmoles). La reacción se mantiene a -20º durante 10 min, después se mantiene a 0º durante 40 min. La reacción se diluye con cloruro de metileno, se añade bicarbonato sódico (5%) y se separan las fases. El cloruro de metileno se evapora para dar el compuesto del título, [\alpha]_{D} = -79,9º (etanol, c = 1); TLC (gel de sílice GF, acetato de etilo/hexano, 20/80), R_{f} = 0,19; RMN (CDCl_{3}, TMS) 0,96-1,01, 1,88-2,17, 2,89, 5,54-5,59, 7,57-7,62, 7,70-7,73 y 8,20-8,24 \delta.
Preparación 3
(S)-1-[1-(3-nitrofenil)propil]malonato de dimetilo (XXIII)
Se prepara una solución de etóxido sódico (1,0 M) disolviendo sodio metal (1,27 g, 0,055 moles) en etanol absoluto (55 ml). Se añade malonato de dietilo (8,84 g, 0,055 moles) a la solución anterior a 0º. Se añade gota a gota el mesilato de (S)-1-(3-nitrofenil)propanol (XXII, Preparación 2, 1,43 g, 5,5 mmoles) a la solución anterior de malonato sódico (6,4 ml, 6,4 mmoles) a -20º. Después de 2 h a 20-25ºC, se añade una parte alícuota adicional de malonato sódico
(5 ml, 5,0 mmoles) a la reacción, y después se agita toda la noche a 20-25ºC. La reacción se concentra y se reparte entre acetato de etilo y ácido clorhídrico (1 N). La fase orgánica se separa y se elimina el disolvente para dar el producto bruto que se cromatografía (gel de sílice; acetato de etilo/hexano, 10/90) para dar el compuesto del título, 
\hbox{[ \alpha ] _{D}  =}
+19,4º (etanol, c = 1); TLC (gel de sílice GF, acetato de etilo/hexano, 20/80) R_{f} = 0,48; RMN (CDCl_{3}, TMS) 0,70-0,75, 0,96-1,00, 1,27-1,32, 1,56-1,88, 3,37-3,45, 3,65- 3,69, 3,86-3,96, 4,21-4,28, 7,44-7,49, 7,54-7,57 y 8,08-8,11 \delta.
Preparación 4
Ácido (S)-3-(3-Nitrofenil)pentanoico (XXIV)
El (S)-1-[1-(3-nitrofenil)propil]malonato de dimetilo (XXIII, Preparación 3, 0,73 g, 2,26 mmoles) se calienta a reflujo en ácido clorhídrico (6 N, 10 ml) durante 18 h. La reacción se enfría y se extrae con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lava con agua, se separa y se condensa para dar el compuesto del título, [\alpha]_{D} = 13,3º (metanol,
c = 1); TLC (gel de sílice GF, ácido acético/acetato de etilo/hexano, 2/20/80) R_{f} = 0,46; RMN (CDCl_{3}, TMS) 0,78- 0,83, 1,59-1,82, 2,59-2,78, 3,07-3,17, 7,44-7,54 y 8,04-8,10 \delta.
Preparación 5
Éster metílico del ácido (\pm)-3-(3-nitrofenil)pentanoico (XIII)
A una solución del ácido (\pm)-3-(3-nitrofenil)pentanoico (XXIV, 30,21 g, 135 mmoles) en metanol (250 ml) se añade ácido sulfúrico concentrado (0,6 ml). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 3 horas. Cuando se enfría, la mezcla se reparte entre acetato de etilo y bicarbonato sódico (acuoso al 5%). La capa acuosa se separa y se vuelve a extraer con dos partes adicionales de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan sobre sulfato sódico, se filtran y concentran para dar el compuesto del título, TLC (gel de sílice GF) para ácido acético/acetato de etilo/hexano (2/20/80) R_{f} = 0,54, para acetato de etilo/hexano (20/80) R_{f}= 0,54; RMN (CDCl_{3}, TMS) 0,80, 1,56-1,83, 2,55-2,75, 3,05-3,2, 3,57, 7,4-7,55 y 8,03-8,12 \delta.
Preparación 6
Éster metílico del ácido (S)-3-(3-nitrofenil)pentanoico (XIII)
Siguiendo el procedimiento general de la Preparación 5 y sin hacer variaciones críticas pero partiendo del ácido (S)-3-(3-nitrofenil)pentanoico (XXIV, Preparación 4), se obtiene el compuesto del título.
Ejemplo 1 3-Hidroxi-3-(2-feniletil)hexanoato de etilo (II)
A una solución de diisopropilamina (32,2 ml, 230 mmoles) en tetrahidrofurano (240 ml) a -58ºC, se añade n-butil-litio 2,63 M en hexano (87,4 ml, 230 mmoles) en una hora. Después se añade acetato de etilo (21,4 ml, 220 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora, y durante este tiempo la mezcla de reacción se enfría a -70ºC. Se añade lentamente 1-fenil-3-hexanona (I, 35,2 g, 200 mmoles) en 30 minutos, y la mezcla de reacción se enfría durante 1 hora. La mezcla se inactivó con cloruro amónico acuoso (100 ml) y se calentó a 20-25ºC. Después la mezcla se acidifica con ácido clorhídrico (4 M). El producto deseado se extrae en metil-t-butil-éter, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra para dar el compuesto del título, TLC R_{f} = 0,71 (acetato de etilo/hexano, 30/70); RMN (CDCl_{3}) 7,28-7,12, 4,13, 3,60, 2,73-2,63, 2,50, 1-83-1,77, 1,58-1,53, 1,41-1,36, 1,24 y 0,93 \delta; RMC (CDCl_{3}) 173,0, 143,2, 128,5, 128,4, 128,3, 128,1, 125,8, 72,8, 60,6, 42,9, 41,3, 30,1, 17,0, 14,6 y 14,2 \delta; EM (Cl, amoniaco) m/z (intensidad relativa) 282 (100), 264 (63), 247 (10), 194 (13), 172 (5), 159 (5).
Ejemplo 2 Ácido 3-hidroxi-3-(2-feniletil)hexanoico (III)
Se disuelve 3-hidroxi-3-(2-feniletil)hexanoato de etilo (II, Ejemplo 1, 200 mmoles) en metanol (423 ml) y se añade hidróxido sódico 2 M (150 ml, 300 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 20-25º toda la noche. Se separa el metanol y la mezcla acuosa restante se acidifica con ácido clorhídrico (4 M). El producto deseado se extrae en metil-t-butil-éter y se seca sobre sulfato magnésico. El producto se concentra para dar el compuesto del título, TLC R_{f}= 0,10 (acetato de etilo/hexano, 30/70); RMN (CDCl_{3}) 7,43-7,13, 2,77-2,62, 2,06, 1,87-1,76, 1,63-1,57, 1,45-1,31 y 0,93 \delta; RMC (CDCl_{3}) 176,9, 141,9, 128,4, 128,3, 125,9, 73,4, 42,7, 41,4, 40,9, 31,9, 17,0 y 14,5 \delta; EM (Cl, amoniaco) m/z (intensidad relativa) 254 (100), 236 (28), 218 (3), 194 (3), 159 (5).
Ejemplo 3 Sal de (1R,2S)-norefedrina del ácido (R)-3-hidroxi-3-(2-feniletil)hexanoico (IV)
Se disuelve el ácido 3-hidroxi-3-(2-feniletil)hexanoico (III, Ejemplo 2, 2,83 g, 11,97 mmoles ajustado con metil-t-butil-éter) en acetonitrilo (15 ml). Se añade (1R,2S)-norefedrina (910 mg, 5,99 mmoles, 0,5 equivalentes) y la mezcla se agita toda la noche a 20-25ºC. Después de aproximadamente una hora, el producto empezó a precipitar. A la mañana siguiente, la suspensión se enfrió a 0ºC durante 1 hora antes de filtrar para recoger la sal de hidroxiácido. La torta de filtración se lava con acetonitrilo (9 ml frío) y se seca a presión reducida con calor para dar el producto deseado.
Este material (aproximadamente, 1,5 g) se suspende en acetonitrilo (21 ml) y se calienta a 70º durante 30 minutos. La solución resultante se enfría gradualmente a 20-25ºC cuando el producto precipita. Después de 2 horas a 20-25ºC, el producto se recoge por filtración a vacío, se lava con acetonitrilo (21 ml) y se seca a 20-25º a presión reducida.
Otra vez, este material se suspende en acetonitrilo (21 ml) y se calienta a 70º durante 30 minutos. La solución resultante se enfría gradualmente a 20-25ºC y el producto precipita. Después de 2 horas a 20-25º, el producto se recoge por filtración a vacío, se lava con acetonitrilo (21 ml) y se seca a 20-25ºC a presión reducida para dar el compuesto del título, p.f. = 113-117º; RMN (metanol) 7,41-7,08, 5,18, 4,98, 3,15, 2,65-2,60, 2,34, 1,79-1,73, 1,56-1,52, 1,43-1,37, 1,06 y 0,92 \delta; RMC (metanol) 181,4, 144,6, 142,2, 130,2-129,3, 127,6, 127,1, 74,5, 73,9, 54,0, 46,4, 43,6, 43,4, 31,9, 31,9, 18,6, 15,7 y 12,9 \delta; EM (Cl, amoniaco) m/z (intensidad relativa) 388 (25), 303 (15), 254 (30), 236 (7), 152 (100); [\alpha]^{25}_{D} = 16 (C = 1,0, metanol).
Ejemplo 4 (6R)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-[1-(2-fenil)etil]-6-propil-2H-piran-2-ona (VI)
La sal de (1R,2S)-norefedrina del ácido (R)-3-hidroxi-3-(2-feniletil)hexanoico (IV, Ejemplo 3, 81 g, 209 mmoles) se convierte en el ácido libre, el ácido (R)-3-hidroxi-3-(2-feniletil)hexanoico, por suspensión de la sal en acetato de etilo (810 ml) y adición de ácido clorhídrico (1 M, 810 ml). El ácido libre se extrae en acetato de etilo, y la capa de acetato de etilo se recoge y se concentra hasta un aceite. Después, el ácido libre se vuelve a disolver en tetrahidrofurano (490 ml) y la solución se enfría a -10ºC. Se añade carbonil-diimidazol (37,7 g, 230 mmoles), y la mezcla de reacción se agita en frío durante 2 horas. Se añade la sal de magnesio del malonato de monoetilo (65,9 g, 230 mmoles) y la mezcla de reacción se calienta gradualmente a 20-25ºC mientras se agita toda la noche. La reacción se inactiva con ácido clorhídrico (1 M, 490 ml) y se recoge la capa orgánica. La capa orgánica se lava con una solución de bicarbonato sódico y se concentra a 294 ml que contiene (R)-5-hidroxi-7-fenil-5-propilheptanoato de etilo (V). Se añade una solución de hidróxido sódico (0,5 M, 460 ml, 230 mmoles) a la solución concentrada y la mezcla turbia resultante se agita a 20-25º toda la noche. Se añade metil-t-butil-éter y se recoge la capa acuosa. La fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico (4 M) y el producto se extrae en metil-t-butil-éter. La capa de metil-t-butil-éter se seca sobre sulfato sódico y se concentra para dar el compuesto del título. TLC R_{f} = 0,22 (acetato de etilo/hexano, 50/50); RMN (CDCl_{3}) 7,29-7,13, 3,39, 2,70, 2,71-2,62, 1,98-1,93, 1,74-1,66, 1,45-1,34 y 0,93 \delta; RMC (CDCl_{3}) 176,89, 167,5, 140,4, 128,6, 128,4, 128,2, 128,2, 126,3, 83,2, 60,1, 47,1, 44,3, 40,7, 40,4, 29,6, 16,8 y 14,5 \delta; EM (Cl, amoniaco) m/z (intensidad relativa) 278 (100), 254 (15), 236 (15), 217 (5), 195 (5), 159 (3).
Ejemplo 5 (4-Fenilfenoxi)(4-clorotiofenoxi)metano (VIII)
A una suspensión de paraformaldehído (36,24 g, 1,21 mol, 1,58 equivalentes) en tolueno (243 ml) a 22º se añade ácido bromhídrico acuoso (48,5% en peso, 652 ml, 5,86 mol, 7,68 equivalentes) con una reacción endotérmica a 18ºC. La solución bifásica resultante se calienta a 40º y se añade una solución de 4-clorotiofenol (VII, 138,81 g, 0,960 moles, 1,26 equivalentes) en tolueno (116 ml) en 1/2 hora, mientras se mantiene a 40-43º y se aclara con tolueno (50 ml). Después la mezcla se calienta a 50º y se agita durante 1 hora. La mezcla se enfría a 10º, se separan las fases, y la fase acuosa se lava con tolueno (250 ml). Los extractos orgánicos combinados se tratan con hielo-agua (500 ml), hexanos (350 ml) y se separan las fases. Después la fase acuosa se lava con tolueno (200 ml), y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato magnésico y se concentran para dar el bromometiltio-4-clorobenceno bruto (268,01 g), RMN 7,43, 7,34, 4,79 \delta; RMC 134,37, 132,05, 131,78, 129,46, 37,32 \delta; HRMS (EI^{+}) calculado para C_{7}H_{6}BrClS = 235,9063, encontrado = 235,9063.
A una solución de 4-fenilfenol (129,91 g, 0,763 moles, 1,00 equivalentes) en DMF (400 ml) a -10º, se añade una solución de t-butóxido potásico en THF (20% en peso, 429,40 g, 0,765 moles, 1,00 equivalentes) seguido de THF (50 ml), mientras se mantiene a menos de 5º. La mezcla se concentra hasta 557 g de peso neto, y se añade DMF (33 ml) seguido del bromometiltio-4-clorobenceno bruto antes preparado, con una reacción exotérmica libre de 22º a 70º. El bromometiltio-4-clorobenceno bruto se aclara con DMF (50 ml) y la suspensión resultante se agita a 80º durante 1/2 hora. La mezcla se enfría a 22º y se añaden hexanos (400 ml) seguido de agua (500 ml). El precipitado se recoge por filtración a vacío y se lava con agua (1500 ml) y metanol (300 ml), y se seca en una corriente de nitrógeno para dar un sólido (251,25 g). El sólido se disuelve en cloruro de metileno (1 litro) y se seca sobre sulfato magnésico y se lava con cloruro de metileno (200 ml). Después se lleva a cabo concentración a volumen constante (1300-1800 ml) mientras se añade un total de 1,35 litros de metanol y terminando con 1344 g de peso neto. El precipitado resultante se recoge a 20-25º por filtración a vacío, se lava con metanol (1 litro) y se seca a 65ºC a presión reducida para dar el compuesto del título, p.f. = 99-101º; TLC (R_{f} = 0,64, acetato de etilo/hexanos, 1/9); HPLC (t.a.) = 9,67 min; RMN (CDCl_{3}) 7,55-6,99 y 5,44 \delta; RMC (CDCl_{3}) 155,99, 140,52, 135,28, 133,48, 132,06, 129,18, 128,75, 128,24, 126,90, 126,80, 116,34, 73,15 \delta; EM (Cl, NH_{3}) m/z (intensidad relativa) 346 (1,7), 344 (3,5), 328 (3,8), 326 (8,1), 201 (11), 200 (100).
Ejemplo 6 1-Clorometoxi-4-fenilbenceno (IX)
A una mezcla de (4-fenilfenoxi)(4-cIorotiofenoxi)metano (VIII, (Ejemplo 5, 176,45 g, 539,9 mmoles) en cloruro de metileno (750 ml) a 21º, se añade una solución de cloruro de sulfurilo (73,32 g, 543,2 mmoles, 1,01 equivalentes) en cloruro de metileno (150 ml) mientras se mantiene < 23ºC en 8 min. La mezcla se agita a 20º durante 11 min, y después se enfría a 3º. Se añade una mezcla de ciclohexeno (60,7 ml, 599 mmoles, 1,11 equivalentes) en cloruro de metileno (100 ml) en 10 min a 3-5º, y después se calienta a 19º y se agita 10 min. La mezcla se concentra hasta un volumen total de 600 ml y se añaden hexanos (500 ml). La mezcla se concentra hasta 500 ml y se añaden hexanos (300 ml). La suspensión resultante se concentra hasta 500 ml y se añade pentano (1,3 litros). La suspensión se enfría
a -50º y el precipitado se recoge por filtración a vacío, y se lava con pentano (700 ml) a -30º y se seca para dar un sólido (115,28 g). Una parte (110,34 g) del sólido se disuelve en cloruro de metileno (200 ml). Se añaden hexanos (1 litro) y la mezcla se concentra a 949 g. Se añade hexano (200 ml) y la mezcla se concentra hasta 589 g. Se añade hexano (500 ml), la suspensión se enfría a -30º, el precipitado se recoge por filtración a vacío, se lava con hexano (300 ml) y se seca para dar el compuesto del título, p.f. 67-70º; TLC R_{f} = 0,68 (acetato de etilo/hexanos, 8/92); HPLC t.a. = 6,45 min; RMN 7,80-7,13 y 5,89 \delta; RMC (CDCl_{3}) 155,03, 140,34, 136,49, 128,78, 128,35, 127,10, 126,88, 116,39 y 77,16 \delta; HRMS (EI^{+}) calculado para C_{13}H_{11}ClO = 218,0498, encontrado = 218,0493.
Ejemplo 7 (R)-3-(2-feniletil)-3-[(4-fenilfenoxi)metoxi]hexanoato de (4-fenilfenoxi)metilo (X)
A una suspensión de la sal de (-)-norefedrina del ácido (R)-3-hidroxi-3-(2-feniletil)hexanoico (IV, Ejemplo 4, 25,04 g, 64,62 mmoles) en agua (185 ml) y MTBE (185 ml) a 20-25ºC, se añade ácido clorhídrico acuoso (37,5% en peso, 7,51 g, 77,24 mmoles, 1,20 equivalentes), ajustando el pH de 8,04 a 1,30. Las fases se separan y la fase acuosa se lava con MTBE (185 ml). Las fases orgánicas se secan sobre sulfato magnésico y se concentran. Después se añade al concentrado tolueno (77 ml), N,N-diisopropiletilamina (96 ml, 551 mmoles, 8,53 equivalentes), y 1-clorometoxi-4-fenilbenceno (IX, Ejemplo 6, 71,88 g, 328,68 mmoles, 5,09 equivalentes). Después la mezcla se calienta a 110º y se agita a 110-117ºC durante 5 horas. La mezcla se enfría a 65º y se añade metanol (800 ml). La suspensión resultante se enfría a -30ºC y el producto se recoge por filtración a vacío, se lava con metanol (200 ml) y se seca para dar el producto bruto. Se obtiene una muestra analítica por cromatografía (acetato de etilo/hexanos) seguido de cristalización para dar el compuesto del título, p.f. = 104,0-105,5º; TLC R_{f} = 0,50 (acetato de etilo/hexanos 15%); HPLC 
\hbox{t.a. =}
13,8 min; RMN (CDCl_{3}) 7,51-7,04, 5,78, 5,32, 2,75, 2,64-2,58, 2,03-1,97, 1,78-1,72, 1,41-1,28 y 
\hbox{0,86  \delta ;}
RMC (CDCl_{3}) 169,38, 157,14, 156,14, 142,04, 140,71, 140,41,135,85, 134,56, 128,75, 128,68, 128,35, 128,29, 128,09, 126,97, 126,81, 126,73, 125,78, 116,13, 87,34, 85,20, 80,40, 41,19, 38,80, 38,61, 29,73, 16,74, 14,35 \delta; EM (Cl, NH_{3}) m/z (intensidad relativa) 620 (1,7), 619 (7,8), 618 (19), 418 (13), 266 (100); [\delta]_{25}^{D} = -4 (C = 1,0, cloruro de metileno). Ejemplo 8 (R)-3-(2-feniletil)-3-[(4-fenilfenoxi)metoxi]hexanol (XI)
A una suspensión del (R)-3-(2-feniletil)-3-[(4-fenilfenoxi)metoxi]-hexanoato de (4-fenilfenoxi)metilo bruto (X, Ejemplo 7, 56,6% en peso, 49,32 g, 46,38 mmoles) en tolueno (500 ml), se añade una solución de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (1,52 M, 85 ml, 129,2 mmoles, 2,79 equivalentes) mientras se mantiene a -20º. La mezcla se calienta lentamente a 1º en 2,5 horas, y después se agita 1/2 hora. Se añade acetona (8,0 ml, 108,5 mmoles, 2,34 equivalentes) y la mezcla se añade mediante una cánula a una solución a 18º de monohidrato de ácido cítrico (136 g, 647,2 mmoles, 14,0 equivalentes) en agua (433 ml), con reacción exotérmica controlada a 28º, aclarando con tolueno (100 ml). La mezcla se agita a 20-25ºC durante 1,5 horas y los productos insolubles se filtran a vacío, lavando con tolueno. Las fases se separan y el filtrado y la fase acuosa se lavan con tolueno (2 x 300 ml). Las fases orgánicas se secan sobre sulfato magnésico, y después se lavan con hidróxido sódico acuoso (0,5 M, 2 x 500 ml). Las fases orgánicas se concentran a 137 g de peso neto, y se añade metanol (250 ml). La suspensión resultante se concentra y se añade metanol (250 ml). La mezcla se concentra otra vez y se añade metanol (250 ml). La suspensión se enfría a -60ºC y los productos insolubles se separan por filtración. El filtrado se concentra a 60 g de peso neto, se añade hexano (500 ml), y la mezcla se concentra a 22 g de peso neto. Se añade hexano (500 ml) y la mezcla se concentra otra vez hasta 40 g de peso neto. Después se añade cloruro de metileno (25 ml), seguido de una adición lenta de hexano (500 ml) y pentano (250 ml) enfriando a -55º. El producto se recoge por filtración a vacío, se lava con pentano (200 ml) y se seca en una corriente de nitrógeno para dar el producto deseado. Se obtiene una muestra analítica por cromatografía (acetato de etilo/hexano) seguido de cristalización (cloruro de metileno/hexano) para dar el compuesto del título, p.f. = 49-53º; TLC R_{f} = 0,14 (acetato de etilo/hexano 15%); HPLC t.a. = 9,18 min; RMN (CDCl_{3}) 7,56-7,07, 5,36, 3,76-3,74, 2,63- 2,58, 1,94-1,88, 1,70-1,65, 1,38-1,30, 0,93 \delta; RMC (CDCl_{3}) 157,05, 142,25, 140,73, 134,68, 128,70, 128,42, 128,29, 128,21, 126,76, 125,85, 116,07, 87,05, 81,85, 58,89, 38,77, 38,60, 38,23, 29,90, 17,04, 14,62 \delta; EM (Cl, NH_{3}) m/z (intensidad relativa) 423 (2,3), 422 (9,9), 252 (100); [\alpha]^{25}_{D} = 6 (C = 1,0, cloruro de metileno)
Ejemplo 9 (R)-3-(2-feniletil)-3-[(4-fenilfenoxi)metoxi]hexanal (XII)
A una mezcla del (R)-3-(2-feniletil)-3-[(4-fenilfenoxi)metoxi]hexanol (XI, Ejemplo 8, 91,1% en peso, 15,40 g, 34,68 mmoles) en cloruro de metileno (47 ml) a 0ºC, se añade una solución de bromuro potásico (0,4057 g, 3,409 mmoles, 0,098 equivalentes) y bicarbonato sódico (1,557 g, 18,53 mmoles, 0,53 equivalentes) en agua (20,5 ml), seguido de 4-hidroxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidiniloxi, radical libre (0,3060 g, 1,776 mmoles, 0,051 equivalentes). Después se añade hipoclorito sódico acuoso (13,4% en peso/vol, 26,6 ml, 47,88 mmoles, 1,38 equivalentes) mediante una bomba con jeringuilla en 1 h, mientras se mantiene a 1-5º. Después se añade una solución de pentahidrato de tiosulfato sódico (0,5182 g, 2,088 mmoles, 0,0602 equivalentes) en agua (14 ml). Las fases se separan a 0ºC, y la fase acuosa se lava con 2 x 50 ml de cloruro de metileno. Las fases orgánicas se filtran inmediatamente a través de magnesol 
\hbox{(50,25 g)}
y se aclaran con cloruro de metileno (400 ml). Los extractos se concentran hasta un aceite (30 g) y se añade hexano (500 ml). La mezcla se concentra a 250 g de peso neto y se añade hexano (100 ml). La mezcla se concentra a 186 g de peso neto y se añade pentano (300 ml). La suspensión resultante se enfría a -50º, y el producto deseado se recoge por filtración a vacío, se lava con pentano a -50º (100 ml), y se seca para dar un sólido, analíticamente puro para dar el compuesto del título, p.f. = 47,0-48,5º; TLC R_{f} = 0,41 (acetato de etilo/hexano, 10/90); HPLC t.a. = 10,95 min; RMN (CDCl_{3}) 9,79, 7,53, 7,40, 7,26, 7,20-7,08, 5,40, 2,67, 2,65-2,56, 1,99, 1,76, 1,38, 0,93 \delta; RMC (CDCl_{3}) 201,83, 156,90, 141,69, 140,68, 134,82, 128,72, 128,47, 128,29, 128,24, 126,77, 125,99, 116,03, 87,19, 80,36, 50,14, 39,21, 39,14, 29,74, 16,86, 14,45 \delta; EM (Cl, NH_{3}) m/z (intensidad relativa) 420 (3,5), 220 (100); [\alpha]_{25}^{D} = 14 (C = 1,0, cloruro de metileno). Ejemplo 10 (3S),(7R) 4-Carbometoxi-3-(3-nitrofenil)-7-(2-feniletil)-7-[(4-fenilfenoxi)metoxi]decan-5-ol (mezcla de diastereoisómeros en C-4 y C-5) (XIV)
A una mezcla del (S)-3-(3-nitrofenil)pentanoato de metilo conocido también como éster metílico del ácido
(S)-3-(3-nitrofenil)pentanoico (XIII, Preparación 6, 3,78 g, 15,932 mmoles) en THF (55 ml) a -80º, se añade una solución de hexametildisilazuro sódico en THF (0,935 M, 17,5 ml, 16,36 mmoles, 1,027 equivalentes) en 7 min, mientras se mantiene de -80 a -85º. Después, la mezcla resultante se calienta a -74º y se agita de -74 a -76º durante 18 min. La mezcla se enfría a -90º y se añade una solución de (R)-3-(2-feniletil)-3-[(4-fenilfenoxi)metoxi]hexanal (XII, Ejemplo 9, 6,50 g, 16,147 mmoles, 1,013 equivalentes) en THF en 10 min, mientras se mantiene de -85 a -90º, y se aclara con THF (20 ml). Después, la mezcla se calienta a -71º y se añade solución acuosa saturada de cloruro amónico (90 ml), seguido de agua (90 ml) y MTBE (90 ml), y la mezcla se calienta a 20-25º. Las fases se separan y la acuosa se lava con MTBE (90 ml). Los extractos se secan sobre sulfato magnésico, y se concentran hasta un aceite. Se obtiene una muestra analítica por cromatografía (acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto del título, TLC R_{f} = 0,16, 0,24 (acetato de etilo/hexanos, 10/90); HPLC t.a. = 12,52, 12,68, 12,97 min; EM (electropulverización, acetato sódico) m/z (intensidad relativa) 662,5 (100).
Ejemplo 11 (3S),(7R) 4-Carbometoxi-3-(3-nitrofenil)-7-(2-feniletil)-7-[(4-fenilfenoxi)metoxi]decan-5-ona (mezcla de diastereoisómeros en C-4)
Una solución de (3S),(7R) 4-carbometoxi-3-(3-nitrofenil)-7-(2-feniletil)-7-[(4-fenilfenoxi)metoxi]decan-5-ol
(XIV, Ejemplo 10, 11,12 g, 79,0% en peso, 13,73 mmoles) en cloruro de metileno (530 ml) se añade a una mezcla triturada de clorocromato de piridinio (16,099 g, 74,685 mmoles, 5,44 equivalentes), acetato sódico (6,984 g, 85,14 mmoles, 6,20 equivalentes) y florosil (5,181 g) mientras se mantiene a menos de 11º. La mezcla se calienta a 21º y se agita a 20-25º durante 20 horas. La suspensión resultante se filtra a través de magnesol (47,7 g) y se aclara con cloruro de metileno (375 ml). El filtrado se concentra hasta un aceite. Se obtiene una muestra analítica del compuesto del título por cromatografía (acetato de etilo/hexanos): TLC R_{f} = 0,34 (acetato de etilo/hexanos, 10/90); HPLC t.a. = 13,02, 13,23 min; RMN (CDCl_{3}) 8,05-8,01, 7,60-7,00, 5,37, 5,21, 4,03, 3,94, 3,75, 3,58-3,43, 3,39, 2,96, 2,78-1,37, 1,20, 0,91, 0,71-0,61 \delta; RMC (CDCl_{3}) 200,89, 200,60, 168,29, 167,81, 157,10, 157,05, 148,38, 148,30, 143,58, 143,32, 141,99, 141,93, 140,73, 140,69, 135,29, 135,01, 134,78, 129,38, 129,23, 128,75, 128,45, 128,36, 128,23, 126,77, 125,91, 125,80, 122,96, 122,80, 122,04, 122,00, 116,16, 87,14, 86,92, 80,93, 80,44, 66,34, 65,92, 52,79, 52,35, 49,02, 48,62, 46,28, 46,20, 38,70, 38,51, 38,43, 37,99, 30,10, 29,52, 26,92, 26,71, 16,64, 16,39, 14,39, 14,16, 11,81, 11,58; EM (Cl, amoniaco) m/z (intensidad relativa) 656 (2,8), 655 (6,1), 136 (100).
Ejemplo 12 (3S),(7R) 4-Carbometoxi-7-hidroxi-3-(3-nitrofenil)-7-(2-feniletil)-decan-5-ona (mezcla de diastereoisómeros en C-4) (XVI)
A una mezcla de (3S),(7R)-4-carbometoxi-3-(3-nitrofenil)-7-(2-feniletil)-7-[(4-fenilfenoxi)metoxi]decan-5-ona (XV, Ejemplo 11, 9,14 g, 83,7% en peso, 11,995 mmoles) en THF (20 ml) a 23º, se añade una solución de ácido sulfúrico en metanol (0,524 M, 20 ml, 10,48 mmoles, 0,87 eq.). La mezcla se deja reposar a 23º durante 22 h, y después se añade una solución de bicarbonato sódico (3,52 g, 41,90 mmoles, 3,49 eq.) en agua (50 ml), seguido de MTBE (50 ml). Las fases se separan y la acuosa se lava con MTBE (30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con hidróxido sódico acuoso (0,5 M, 2 x 50 ml) a 5º, después agua (2 x 10 ml), después dos veces con una mezcla de solución acuosa saturada de cloruro amónico (15 ml) y agua (35 ml). Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato magnésico y se concentran hasta un aceite. Se obtiene una muestra analítica del compuesto del título por cromatografía (acetato de etilo/hexanos): TLC R_{f} = 0,39 (acetato de etilo/hexanos, 25/75); HPLC t.a. = 8,15, 8,50 min; RMN (CDCl_{3}) 8,15-7,85, 7,48-7,01, 3,99, 3,92, 3,78, 3,50-3,39, 3,38, 3,32-1,21, 0,82 y 0,74-0,67 \delta; RMC (CDCl_{3}) 205,20, 204,99, 168,00, 167,46, 148,38, 143,10, 142,04, 141,97, 135,23, 134,99, 129,47, 129,33, 128,46, 128,41, 128,28, 128,18, 125,85, 122,82, 122,58, 122,17, 73,83, 73,49, 66,63, 66,36, 52,92, 52,50, 50,79, 50,60, 46,25, 46,17, 41,57, 41,01, 40,83, 30,03, 29,60, 26,95, 17,05, 16,90, 14,55, 14,43, 11,74 y 11,47 \delta.
Ejemplo 13 [3\alpha(R),6(R)]5,6-dihidro-4-hidroxi-3-[1-(3-nitrofenil)-propil]-6-[1-(2-fenil)etil]-6-propil-2H-piran-2-ona (XVII)
Se añade una solución de hidróxido sódico acuoso a 4º (1M, 11,4 ml, 11,4 mmoles, 1,89 eq.) en metanol (35 ml) a la (3S),(7R)-4-carbometoxi-7-hidroxi-3-(3-nitrofenil)-7-(2-feniletil)-decan-5-ona bruta (mezcla de diastereoisómeros en C-4) (XVI, Ejemplo 12, 73,3% en peso, 3,740 g, 6,018 mmoles) y se aclara con metanol (45 ml), mientras se mantiene <5º. La mezcla se agita vigorosamente para disolver la mayor parte del aceite bruto, y después se agita moderadamente a 0-5º durante 67 h. La mezcla se enfría a -5º y se añaden hexanos (90 ml). Las fases se separan a <5º y la fase orgánica se lava a <5º con una mezcla de metanol (50 ml) y agua (7 ml). El pH de las fases acuosas combinadas se ajusta de 12,55 a 6,24 a <5º con ácido acético (1,52 g, 25,31 mmoles, 4,21 eq.). La fase acuosa se concentra, se extrae con cloruro de metileno (2 x 40 ml), se seca sobre sulfato magnésico, y se concentra para dar un producto bruto. A una muestra del producto bruto (0,401 g) se añade éter (1,0 ml). La suspensión resultante se enfría a -30ºC y el precipitado se recoge por filtración a vacío, se lava con éter frío y se seca en una corriente de nitrógeno para dar el compuesto del título, TLC R_{f} = 0,49 (acetato de etilo/hexanos, 1/1); HPLC t.a. = 6,93 min; RMN (CDCl_{3}/CD_{3}OD, 1/1) 8,08, 7,80, 7,56, 7,22, 7,07-6,88, 3,98, 3,33-3,30, 2,50-2,37, 1,92-1,70, 1,58- 1,50, 1,22-1,14, 0,76 y 0,72 \delta; RMC (CDCl_{3}/CD_{3}OD, 1/1) 169,05, 166,66, 148,66, 147,79, 141,99, 135,30, 129,21, 129,02, 128,70, 126,55, 123,51, 121,23, 105,13, 81,39, 42,58, 40,39, 40,09, 36,76, 30,38, 24,95, 17,44, 14,54 y 13,04 \delta.
Ejemplo 14 [3\alpha(R),6(R)]3-[1-(3-Aminofenil)propil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-[1-(2-fenil)etil]-6-propil-2H-piran-2-ona (XVIII)
A una solución de [3\alpha(R),6(R)]5,6-dihidro-4-hidroxi-3-[1-(3-nitrofenil)propil]-6-[1-(2-fenil)etil]-6-propil-2H-piran-2-ona (XVII, Ejemplo 13, 0,6993 g, 1,651 mmoles) en THF (50 ml) se añade paladio sobre carbón (al 5%, mojado con agua al 50%, 0,2574 g, 0,06048 mmoles, 0,0366 eq.), y la mezcla se hidrogena a 3,5 kg/cm^{2} en un agitador Parr durante 21 h. Se añade celita (2,07 g) y el catalizador se separa por filtración a vacío y se aclara con THF. El filtrado se concentra para dar el compuesto del título, TLC R_{f} = 0,45 (acetato de etilo/hexanos, 1/1); HPLC t.a. = 5,18 min.
Ejemplo 15 [R-(R*,R*)]-N-[3-[1-[5,6-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-6-(2-feniletil)-6-propil-2H-piran-3-il]propil]fenil]-5-(trifluorome-til)-2-piridina-sulfonamida (XIX)
A una mezcla de [3\alpha(R),6(R)]3-[1-(3-aminofenil)propil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-[1-(2-fenil)etil]-6-propil-2H-piran-2-ona (XVIII, Ejemplo 14, 0,555 g bruto, 1,378 mmoles basado en el compuesto del título XIX), en cloruro de metileno (3,10 ml), DMSO (0,100 ml, 1,409 mmoles, 1,02 eq.) y piridina (0,56 ml, 6,92 mmoles, 5,02 eq.), se añade la mezcla bruta de cloruro de 5-(trifluorometil)-2-piridinasulfonilo en cloruro de metileno preparada antes (5,23 ml, \sim2,3 mmoles basado en el tiol, \sim1,7 eq.) de -25 a -30º en 2 horas, valorando con la mezcla de cloruro de 5-(trifluorometil)-2-piridinasulfonilo hasta un criterio de valoración por HPLC de 1,4% del área residual de la [3\alpha(R),6(R)]3-[1-(3-Aminofenil)propil]-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-[1-(2-fenil)etil]-6-propil-2H-piran-2-ona (XVIII, Ejemplo 14). Se añade ácido clorhídrico acuoso (1 M, 6,2 ml, 6,2 mmoles, 4,50 eq.) y acetato de etilo (5,2 ml) y se separan las fases. La fase acuosa se lava con cloruro de metileno (10 ml) y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato magnésico y se concentran. Este concentrado se carga en una columna de gel de sílice (9,76 g, gel de sílice) empaquetada con acetato de etilo/hexanos (10/90) y el producto se eluye con las siguientes mezclas de acetato de etilo en hexanos (50 ml, al 10%, 100 ml al 20%, 100 ml al 30%, y 50 ml al 40%). Los eluyentes se combinan y se concentran hasta un aceite con un eliminador de acetato de etilo. Se añade acetato de etilo (5,2 ml) y el producto precipita por adición lenta de heptano (15 ml). La suspensión resultante se enfría a -30º y el precipitado se recoge por filtración a vacío, se lava con una mezcla de acetato de etilo (1 ml) y heptano (4 ml) a -30º, y se seca en una corriente de nitrógeno para dar el compuesto del título, p.f. = 86-89º; TLC R_{f} = 0,66 (acetato de etilo/hexano, 50/50); RMN (CD_{3}OD) 8,94, 8,19, 8,02, 7,25-6,97, 3,93, 2,68-2,52, 2,15-2,09, 1,96-1,64, 1,33, 0,88 y 0,83 \delta; RMC (CD_{3}OD) 169,9, 167,0, 161,6, 148,1, 147,6, 142,8, 137,7, 137,0, 130,1, 129,5, 129,3, 127,0, 126,1, 124,2, 122,6, 120,3, 106,2, 81,9, 43,6, 40,5, 40,5, 37,4, 30,9, 25,8,17,9, 14,7 y 13,3 \delta; EM (Cl, amoniaco) m/z (intensidad relativa) 621 (1,7), 620 (5,4), 604 (1,1), 603 (3,4), 411 (12), 394 (12), 148 (100); IR (molido) 1596, 1413, 1359, 1326, 1177, 1149, 1074 y 720 cm^{-1} (misma forma de estado sólido como referencia).
Ejemplo 16 [3a(R),6(R)]5,6-Dihidro-4-hidroxi,3-[(Z)-1-(3-nitrofenil)propenil]-6-[1-(2-fenil)etil]-6-propil-2H-piran-2-ona (XXV, componente mayoritario) y [3\alpha(R),6R]5,6-dihidro-4-hidroxi-3-[(E)-1-(3-nitrofenil)propenil]-6-[1-(2-fenil)etil]-6-propil-2H-piran-2-ona (XXV, componente minoritario)
Se combina la (6R)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-[1-(2-fenil)etil]-6-propil-2H-piran-2-ona (VI, Ejemplo 4, 50,0 g, 187 mmoles) con m-nitropropiofenona (33,5 g, 187,2 mmoles), y 375 ml de THF. Se añade piridina (31,0 ml, 374 mmoles), y la mezcla resultante se agita y enfría por debajo de -5º. Se prepara una solución añadiendo tetracloruro de titanio (31 ml, 280 mmoles) a 80 ml de tolueno, y esta solución se añade a la mezcla de una forma controlada para mantener la temperatura de la reacción por debajo de 10º. Se usa tolueno (15 ml) para aclarar toda la solución de tetracloruro de titanio, y al final de esta adición, la mezcla de reacción se calienta entre 35-45º, y se mantiene en este intervalo durante aproximadamente 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a 0º, y se añade agua (200 ml) en una sola porción. Esta mezcla se agita hasta que se han disuelto todos los sólidos. La mezcla se calienta al menos a 15º y después se transfiere a un embudo de separación usando agua (250 ml) y acetato de etilo (500 ml) para diluir la mezcla. La capa acuosa se separa, se elimina, se extrae con acetato de etilo (150 ml) y se descarta. La capa orgánica principal se lava secuencialmente con ácido clorhídrico (1 N, 2 x 150 ml), agua (150 ml) y solución saturada de bicarbonato sódico (150 ml). Cada lavado se extrae con acetato de etilo (150 ml), antes de desecharlo. En este momento, la capa orgánica principal y los extractos se combinan y concentran a presión reducida para dar un concentrado. Después, el concentrado se disuelve en cloruro de metileno (350 ml). Esta solución se extrae con un total de 500 ml de hidróxido sódico 1 N (4 x 50 ml, después 3 x 100 ml). Los extractos acuosos combinados se lavan con un total de 500 ml de cloruro de metileno (4 x 50 ml, después 3 x 100 ml), y después se tratan con ácido clorhídrico (3 N, 150 ml). La mezcla acidificada se extrae con cloruro de metileno (400 ml, después 6 x 100 ml), y los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (200 ml) y después solución salina (200 ml). Después de secar más con sulfato sódico anhidro, la mezcla se filtra a través de una almohadilla de magnesol y después se concentra a presión reducida para dar la mezcla de los compuestos del título, TLC R_{f} = 0,18 para el isómero (Z), 0,28 para el isómero (E) (acetato de etilo/hexano, 1/1); RMC (CDCl_{3}) 166,93, 166,53, 148,27, 142,53, 142,39, 140,96, 132,23, 132,12, 131,82, 131,74, 129,87, 129,12, 128,55, 128,14, 126,16, 121,67, 120,56, 101,09, 81,77, 39,78, 35,23, 29,73, 16,91, 15,75, 15,69 y 14,23 \delta; EM (Cl + NH_{3}) m/z (intensidad relativa) 439 (100), 422 (18), 409 (9), 392 (9), 278 (9), 194 (10), 136 (9).
Ejemplo 17 [3\alpha(R),6(R)]5,6-dihidro-4-hidroxi-3-[1-(3-nitrofenil)propil]-6-[1-(2-fenil)etil]-6-propil-2H-piran-2-ona (XVII)
Se combinan la [3\alpha(R),6(R)]5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(Z)-1-(3-nitrofenil)propenil]-6-[1-(2-fenil)etil]-6-propil-2H-piran-2-ona (XXV, Ejemplo 16, 4,24 g, 10 mmoles) y tetrafluoroborato de [(1,5-ciclooctadieno)rodio(I)-1,2-bis-(2R,5R)-dimetil-fosfolano)benceno] (6,0 mg, 0,01 mmoles) en una atmósfera inerte y disueltos en 20 ml de metanol desoxigenado. La atmósfera se sustituye por hidrógeno a una presión de 5,6 kg/cm^{2} o más, y la reacción se calienta a 55º y se agita durante 24 horas. Al final de este periodo, la reacción se enfría a 20-25º, y el hidrógeno se sustituye por una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se cristaliza en una mezcla de metanol/agua (3/1) para dar el compuesto del título, TLC R_{f} = 0,49 (acetato de etilo/hexanos, 1/1); HPLC t.a. = 6,93 min; RMN (CDCl_{3}/CD_{3}OD, 1/1) 8,08, 7,80, 7,56, 7,22, 7,07-6,88, 3,98, 3,33-3,30, 2,50-2,37, 1,92-1,70, 1,58-1,50, 1,22-1,14, 0,76 y 0,72 \delta; RMC (CDCl_{3}/CD_{3}OD, 1/1) 169,05, 166,66, 148,66, 147,79, 141,99, 135,30, 129,21, 129,02, 128,70, 126,55, 123,51, 121,23, 105,13, 81,39, 42,58, 40,39, 40,09, 36,76, 30,38, 24,95, 17,44, 14,54 y 13,04 \delta.
Ejemplo 18 (6R)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-[1-(2-fenil)etil]-6-propil-2H-piran-2-ona (CVI)
La sal de (1R,2S)-norefedrina del ácido (R)-3-hidroxi-3-(2-feniletil)hexanoico (CIV, 180 g; 486 mmoles) se convierte en el ácido (R)-3-hidroxi-3-(2-feniletil)hexanoico, por suspensión de la sal en cloruro de metileno (1100 ml) y añadiendo ácido clorhídrico (2 M, 720 ml). El ácido libre se extrae en cloruro de metileno y la mezcla se seca azeotrópicamente por destilación atmosférica con adición gradual de cloruro de metileno (700 ml, total). La mezcla del ácido libre (350 ml) se añade a una suspensión de carbonil-diimidazol (90,5 g, 558 mmoles) en cloruro de metileno (80 ml) y piridina (210 ml) de -10 a 0º. La mezcla se calienta a 0º y se agita durante una hora.
Se prepara una suspensión de la sal de magnesio del éster monoetílico del malonato, añadiendo una suspensión en acetona del éster monoetílico del malonato potásico (144 g, 846 mmoles en 350 ml de acetona) a una suspensión de cloruro magnésico (72 g, 756 mmoles) que se ha preparado por la adición lenta de acetona (250 ml) a una suspensión de cloruro magnésico en cloruro de metileno (100 ml). La preparación de la sal de malonato se completa por destilación atmosférica hasta un volumen de 350 ml.
La mezcla del (R)-3-hidroxi-3-(2-feniletil)hexanoil-imidazol, de la activación con el carbonil-diimidazol, se añade a la suspensión de malonato de magnesio y etilo a 10-20º. La mezcla se calienta a 20-25º y se agita durante aproximadamente 16 horas. La reacción se inactiva por adición de ácido clorhídrico (5 N, 850 ml). Se añade cloruro de metileno (125 ml) y las fases se separan. El producto que contiene la capa orgánica se lava con ácido clorhídrico (1 N, 400 ml) y después con solución saturada de bicarbonato sódico (500 ml). La fase orgánica se concentra a vacío hasta aproximadamente 200 ml, se añade metanol (700 ml), y se continua la concentración a vacío hasta un volumen final de 150 ml. A la solución en metanol del (R)-5-hidroxi-3-oxo-5-(2-feniletil)-octanoato de etilo se añade una solución en metanol de hidróxido potásico (59,5 g, al 85%; 902 mmoles disueltos en 200 ml de metanol) a 15-20º. La mezcla se agita durante 16 h a 20º. Se añade agua (350 ml) y la capa acuosa que contiene el producto se lava dos veces con metil-t-butil-éter (350 ml, cada lavado). La fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico (6 M, 220 ml), y el producto se extrae con tolueno (550 ml). La mezcla de tolueno se lava con agua (150 ml) y se concentra a presión reducida hasta 200 ml. El producto se cristaliza por adición de octano ramificado (aproximadamente 400 ml en dos porciones que permiten que se produzca la cristalización entre adiciones). Cuando se enfría, el producto se aísla por filtración a vacío, se lava con octano ramificado, y se seca a 20-25º para dar el compuesto del título.
Ejemplo 19 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-[1-(2-(4-sustituido)fenil)etil]-6-isopropil-2H-piran-2-onas (CVI)
Siguiendo el procedimiento general de los Ejemplos 1 a 4 y sin hacer variaciones críticas pero partiendo de
4-hidroxi-, 4-amino-, 4-monoalquilamino- o 4-dialquilamino-fenil-2-metil-3-pentanona (CI), se obtiene el compuesto del título.
Ejemplo 20 (6S)-5,6-dihidro-4-hidroxi-6-[1-(2-fenil)etil]-6-fenil-2H-piran-2-onas (CVI)
Siguiendo el procedimiento general de los Ejemplos 1 a 4, y sin hacer variaciones críticas pero partiendo de la 1,3-difenil-1-propanona (CI), se obtiene el compuesto del título.
Ejemplo 21 3-Hidroxi-3-(2-feniletil)hexanoato de t-butilo (II)
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1, y sin hacer variaciones críticas, pero usando acetato de t-butilo en lugar de acetato de etilo, se obtiene el compuesto del título. Se prefiere usar el acetato de t-butilo.
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Diagrama A
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5 
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Diagrama B
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6 
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Diagrama C
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Diagrama C (continuación)
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Diagrama D
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Diagrama D (continuación)
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Diagrama E
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Diagrama F
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Diagrama G
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13

Claims (25)

1. El ácido (R)-3-hidroxi-3-(2-feniletil)hexanoico (IV) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las sales farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo constituido por hidróxido, amoniaco, trometamina (THAM), 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, (1R,2S)-norefedrina, (1S,2R)-norefedrina, (R)-2-amino-2-feniletanol, (S)-2-amino-2-feniletanol, (R)-1-feniletilamina y (S)-1-feniletilamina.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es la sal de (1R,2S)-norefedrina del ácido (R)-3-hidroxi-3-(2-feniletil)hexanoico.
4. (6R)-5,6-Dihidro-4-hidroxi-6-[1-(2-fenil)etil]-6-propil-2H-piran-2-ona.
5. [3\alpha(R),6(R)]5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[1-(3-nitrofenil)propil]-6-[1-(2-fenil)etil]-6-propil-2H-piran-2-ona
(XVII).
6. (S)-3-(3-Nitrofenil)pentanoato de metilo.
7. [3\alpha(R),6(R)]5,6-Dihidro-4-hidroxi-3-[(Z)-1-(3-nitrofenil)propenil]-6-[1-(2-fenil)etil]-6-propil-2H-piran-2-ona.
8. Un procedimiento para preparar la hidroxi-lactona de fórmula (CVI)
14
en la que R_{1} es:
alquilo C_{1}-C_{6},
ciclohexilo,
fenilo,
-CH_{2}-CH_{2}-\phiR_{1-1} en la que R_{1-1} es
-OH (y sus formas protegidas),
-NH_{2} (y sus formas protegidas),
-H,
-NH-CO-CH_{3},
-N(-CO-CH_{3})_{2};
en la que R_{2} es:
alquilo C_{1}-C_{6},
ciclohexilo,
fenilo,
-CH_{2}-CH_{2}-\phiR_{2-1} en la que R_{2-1} es
-OH (y sus formas protegidas),
-NH_{2} (y sus formas protegidas),
-H,
-NH-CO-CH_{3},
-N(-CO-CH_{3})_{2};
que comprende:
(1) poner en contacto una sal de fórmula (CIV)
15
con un ácido, para producir un ácido libre,
(2) extraer el ácido libre de la mezcla de reacción,
(3) poner en contacto el ácido libre con un agente activante,
(4) poner en contacto la mezcla de reacción del ácido libre/agente activante con monoéster de malonato y un metal divalente,
(5) poner en contacto la mezcla de reacción de la etapa (4) con un ácido,
(6) poner en contacto la mezcla de reacción de la etapa (5) con una base en presencia de un alcohol C_{1}-C_{4}, THF o DMF.
9. Un procedimiento para preparar la hidroxi-lactona de fórmula (CVI) de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el ácido de la etapa (1) es un ácido inorgánico o ácido orgánico.
10. Un procedimiento para preparar la hidroxi-lactona de fórmula (CVI) de acuerdo con la reivindicación 8 o reivindicación 9, en la que la extracción del ácido libre se lleva a cabo con un disolvente orgánico no polar.
11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el disolvente orgánico no polar se selecciona de cloruro de metileno, tolueno, benceno, acetato de metilo, acetato de etilo, metil-t-butil-éter, éter etílico y hexano.
12. Un procedimiento para preparar la hidroxi-lactona de fórmula (CVI) como se define en la reivindicación 8, que comprende:
(1) poner en contacto el anión de fórmula (CIV) como se define en la reivindicación 8, o su forma de ácido libre con un agente activante,
(2) poner en contacto la mezcla de reacción del ácido libre/agente activante con monoéster de malonato y un metal divalente,
(3) poner en contacto la mezcla de reacción de la etapa (2) con un ácido,
(4) poner en contacto la mezcla de reacción de la etapa (3) con una base en presencia de un alcohol C_{1-4}, THF o DMF.
13. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en el que el agente activante es carbonildiimidazol.
14. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en el que el contacto con un agente activante se lleva a cabo en presencia de una base.
15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la base se selecciona de piridina, 4-N,N-dimetilaminopiridina, dimetilanilina, dietilanilina, 2,6-lutidina, trietilamina, tributilamina y colidina.
16. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 15, en el que el monoéster de malonato es KO-CO-CH_{2}-CO-O-R_{o}, en la que R_{o} es alquilo C_{1}-C_{4} o fenilo.
17. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el monoéster de malonato es el éster C_{1} o C_{2}.
18. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 17, en el que el metal divalente es Mg^{+2}, Ca^{+2} o Zn^{+2}.
19. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el metal divalente es Mg^{+2}.
20. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 19, en el que el ácido de la penúltima etapa es un ácido inorgánico o ácido orgánico.
21. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 20, en el que el ácido o cualquier ácido se selecciona de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido cítrico, ácido trifluoroacético, ácido cloroacético, hidrógeno-sulfato sódico e hidrógeno-sulfato potásico.
22. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 21, en el que la base en la última etapa es una base orgánica o una base inorgánica.
23. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 22, en el que la base se selecciona de hidróxido, alcóxido C_{1}-C_{4} y carbonato.
24. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 23, en el que el exceso de monoéster de malonato se separa por extracción antes de la siguiente etapa.
25. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 24, en el que la extracción comprende el uso de una base seleccionada de hidróxido, aminas terciarias, carbonato y bicarbonato.
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