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ES2219385T3 - Indoles sustituidos con 5-aminoalquilo y 5-aminocarbonilo. - Google Patents

Indoles sustituidos con 5-aminoalquilo y 5-aminocarbonilo.

Info

Publication number
ES2219385T3
ES2219385T3 ES00958270T ES00958270T ES2219385T3 ES 2219385 T3 ES2219385 T3 ES 2219385T3 ES 00958270 T ES00958270 T ES 00958270T ES 00958270 T ES00958270 T ES 00958270T ES 2219385 T3 ES2219385 T3 ES 2219385T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
indole
hydrogen
cycloalkyl
fluorophenyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES00958270T
Other languages
English (en)
Inventor
Kim Andersen
Jens Kristian Perregaard
Thomas Balle
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
H Lundbeck AS
Original Assignee
H Lundbeck AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H Lundbeck AS filed Critical H Lundbeck AS
Application granted granted Critical
Publication of ES2219385T3 publication Critical patent/ES2219385T3/es
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Abstract

Los derivados de indol sustituidos en 5 con aminoalquilo y aminocarbonilo que tienen la **fórmula**, en la que R1 es -(CH2)n-1-CONR10R11, -(CH2)n-NR10R11 o en la que R10 y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, aril- alquilo C1-6, arilo, acilo, amino-alquilo C1-6 y mono o dialquilamino C1-6-alquilo C1-6, R12 es hidrógeno o alquilo C1-6, n es 1 a 3 y q es 2 a 5; G es N, C o CH; la línea de puntos significa un enlace cuando G es C, y la línea de puntos no significa enlace cuando G es CH o N; Ar es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxilo, trifluorometilo y ciano, o Ar es 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3- furanilo, 2-tiazolilo, 2-oxazolilo, 2-imidazolilo, 2- piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo; R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxilo, halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, amino, alquilamino C1-6 y dialquilamino C1-6; R6 es hidrógeno, o cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8- alquilo C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2- 6, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos grupos hidroxilo, estando cualquier grupo hidroxilo presente esterificado opcionalmente con un ácido carboxílico alifático que tiene de dos a veinticuatro átomos de carbono inclusive.

Description

Indoles sustituidos con 5-aminoalquilo y 5-aminocarbonilo.
La presente invención se refiere a indoles sustituidos en 5 con aminoalquilo y aminocarbonilo nuevos, que tienen alta afinidad por los \alpha_{1}-adrenoceptores. Los compuestos de la invención se consideran útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos sensibles al antagonismo del \alpha_{1}-adrenoceptor. Además, ya que los compuestos son ligandos selectivos de \alpha_{1}-adrenoceptor, pueden ser particularmente útiles como ligandos de TEP y SPECT.
Antecedentes
La patente de EE.UU. nº 4.710.500 describe derivados de indol sustituidos en 5 que tienen la fórmula general:
1
Los compuestos pueden estar sustituidos en posición 5 con un sustituyente seleccionado de halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, ciano, nitro, alquiltio inferior, CF_{3}, alquilsulfonilo inferior, amino, alquilamino inferior y dialquilamino inferior. Se reivindica que los compuestos son antagonistas de dopamina potentes y de larga duración, y en consecuencia útiles para el tratamiento de las psicosis. También se reivindica que los compuestos son antagonistas 5-HT potentes, lo que indica efectos en el tratamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia y depresión, y para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
El uso de sertindol que tiene la fórmula
2
como antipsicótico se reivindica específicamente en el documento EP-A2-0 392 959.
Este tipo de compuestos también ha demostrado ser útil para el tratamiento de una variedad de otros trastornos, que incluyen ansiedad (documento WO 92/00070), trastornos cognitivos (documento WO 92/15303), toxicomanías (documento WO 92/15302) e hipertensión (documento WO 92/15301).
El documento WO 92/15301 describe compuestos que tienen afinidad por el \alpha_{1}-adrenoceptor. Sin embargo, los compuestos descritos no son selectivos para el \alpha_{1}-adrenoceptor. Se describen compuestos de fenilindol en el documento US 5.703.087; se describen indoles sustituidos en 5 con heteroarilo en el documento WO 99/46259.
El interés en el desarrollo de antagonistas de \alpha_{1}-adrenoceptores se ha centrado principalmente en la terapéutica para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares (Hieble et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, 3657). Prazosina es el prototipo de un antagonista de \alpha_{1}-adrenoceptores que tiene efectos periféricos muy potentes. Se considera que prazosina tiene una penetración pobre en el SNC, aunque en algunos modelos animales ha mostrado efectos que indican potencia en el sistema nervioso central. Hasta ahora, no ha habido antagonistas disponibles selectivos de \alpha_{1}-adrenoceptor con buena penetración en el SNC para el cerebro humano.
Existen pruebas que indican que el bloqueo de la neurotransmisión de los \alpha_{1}-adrenoceptores podría ser beneficioso en el tratamiento de la esquizofrenia. Los antipsicóticos más clásicos que incluyen clozapina se unen de forma potente a \alpha_{1}-adrenoceptores marcados con [^{3}H]prazosina o [^{3}H]WB-4101. Algunos estudios parecen indicar un papel central del componente \alpha_{1} en el perfil atípico de clozapina. (Baldessarini, et al., Br. J. Psychiatry, 1992, 160, 12-16 y Prinssen, et al., Eur. J. Pharmacol., 1994, 262, 167-170). Además, se descubrió que la coadministración repetida de prazosina y haloperidol reduce el efecto de haloperidol sobre el disparo de las neuronas dopaminérgicas en las áreas nigroestriatales, lo que sugiere que la combinación sería efectiva como tratamiento antipsicótico sin producir efectos secundarios extrapiramidales (EPS) (Chiodo, et al., J. Neurosci. 1985, 3, 2539-2544).
También se ha sugerido que los antagonistas de \alpha_{1}-adrenoceptores que actúan centralmente tendrán efectos antimaníacos, mientras que los agonistas correspondientes serían beneficiosos para el tratamiento de la depresión (Lipinsky, et al., Life Sciences, 1987, 40, 1947-1963).
Los compuestos marcados de la presente invención se consideran ligandos de TEP (tomografía de emisión de positrones) y ligandos de SPECT (tomografía computerizada de emisión de fotón único) valiosos debido a su selectividad por los \alpha_{1}-adrenoceptores.
Finalmente, es bien conocido que los antagonistas de \alpha_{1}-adrenoceptores que actúan periféricamente son útiles para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna, hipertensión y arritmias cardiacas, y para la reducción de la presión intraocular.
La invención
En consecuencia, la presente invención se refiere a derivados de indol sustituidos en 5 con aminoalquilo y aminocarbonilo que tienen la fórmula general:
3
en la que
R^{1} es -(CH_{2})_{n-1}-CONR^{10}R^{11}, -(CH_{2})_{n}-NR^{10}R^{11} o
4
en la que R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6}, arilo, acilo, amino-alquilo C_{1-6} y mono o dialquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, n es 1 a 3 y q es 2 a 5;
G es N, C o CH; la línea de puntos significa un enlace cuando G es C, y la línea de puntos no significa enlace cuando G es CH o N;
Ar es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxilo, trifluorometilo y ciano, o Ar es 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tiazolilo, 2-oxazolilo, 2-imidazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo;
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxilo, halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, amino, alquilamino C_{1-6} y dialquil-amino C_{1-6};
R^{6} es hidrógeno, o cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos grupos hidroxilo, y cualquier grupo hidroxilo presente está opcionalmente esterificado con un ácido carboxílico alifático que tiene de dos a veinticuatro átomos de carbono inclusive, o R^{6} es un grupo de fórmula II o III:
5
en las que m es un entero de 2 - 6;
W es O o S;
U es N o CH;
Z es -(CH_{2})_{p}-, siendo p 2 ó 3, o Z es -CH=CH- o 1,2-fenileno sustituido opcionalmente con halógeno o trifluorometilo, o Z es -COCH_{2}- o -CSCH_{2}-;
V es O, S, CH_{2} o NR^{9}, en el que R^{9} es hidrógeno, o alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxilo, o un grupo cicloalquilo C_{3-8} o cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}; X es N, C o CH; Y es N, C o CH; a condición de que al menos uno de X e Y es N; y R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
En una realización particular, la presente invención se refiere a compuestos en los que R^{1} es -CONR^{10}R^{11} o 
\hbox{-(CH _{2} ) _{n} }
NR^{10}R^{11}, en los que R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6} y acilo.
En otra realización particular, R^{6} es un grupo de fórmula II, en particular un anillo de 2-imidazolidinona.
Tales compuestos incluyen en particular los compuestos:
1-(4-fluorofenil)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-il)etil]-4-piperidinil]-N-metil-1H-indol-5-carboxamida;
N,N-dimetil-1-(4-fluorofenil)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-il)etil]-4-piperidinil]-1H-indol-5-carboxamida;
1-[2-[4-[5-dimetilaminometil-1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-piperidinil]etil]-2-imidazolidinona;
1-[2-[4-[5-dimetilaminometil-1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]etil]-2-imidazolidinona;
1-[2-[4-[1-(4-fluorofenil)-5-metilaminometil-1H-indol-3-il]-1-piperidinil]etil]-2-imidazolidinona; o
1-[2-[4-[5-aminometil-1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-piperidinil]etil]-2-imidazolidinona;
o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto como los anteriores o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente un segundo ingrediente farmacéuticamente activo en combinación con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
La presente solicitud se refiere al uso de un compuesto como los anteriores y opcionalmente un segundo ingrediente farmacéuticamente activo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad sensible al antagonismo de \alpha_{1}-adrenoceptores.
En una realización particular, el segundo ingrediente farmacéuticamente activo es un agente que tiene actividad antipsicótica.
En otra realización, la presente invención se refiere al uso de un compuesto como los anteriores o su sal de adición de ácido para la preparación de un compuesto radiomarcado de fórmula I.
Las enfermedades o trastornos sensibles al antagonismo de \alpha_{1}-adrenoceptores incluyen psicosis, manía, hiperplasia prostática benigna, hipertensión, arritmias cardiacas y reducción de la presión intraocular.
En una realización adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I que está radiomarcado, p.ej. con [^{11}C]-metilo.
Finalmente, la presente invención se refiere al uso de compuestos radiomarcados de fórmula I en diversos ensayos biológicos, que incluyen ensayos de unión, y en estudios de TEP o SPECT.
Descripción detallada de la invención
Cuando se usa aquí, halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión alquilo C_{1-6} se refiere a un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive, que incluye grupos tales como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo y 2-metil-1-propilo. De forma similar, alquenilo C_{2-6} designa los grupos que tienen de dos a seis átomos de carbono, que contienen un doble enlace, que incluyen grupos tales como etenilo, propenilo y butenilo, y alquinilo C_{2-6} designa grupos que tienen de dos a seis átomos de carbono y que contienen un triple enlace, que incluyen grupos tales como etinilo y propinilo.
El término acilo se refiere a alquilcarbonilo C_{1-6}, arilcarbonilo y aril-alquilcarbonilo C_{1-6}.
Las expresiones alcoxi C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, aril-alquilcarbonilo C_{1-6}, etc. designan los grupos en los que alquilo C_{1-6} es como se definió anteriormente.
La expresión cicloalquilo C_{3-8} designa un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene de tres a ocho átomos de C, que incluye grupos tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos de la invención son sales farmacéuticamente aceptables formadas con ácidos atóxicos. Las sales orgánicas ejemplares son las que se forman con los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico y teofilinacético, así como las 8-haloteofilinas, por ejemplo 8-bromoteofilina. Las sales inorgánicas ejemplares son las que se forman con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico.
La selectividad de los compuestos de la invención por el \alpha_{1}-adrenoceptor los hace particularmente útiles para el desarrollo de ligandos marcados útiles en diversos ensayos biológicos y en estudios de TEP y SPECT.
Los compuestos de la invención se pueden marcar mediante el uso de precursores radiomarcados, que incluyen precursores marcados con ^{11}C tales como yoduro de [^{11}C]metilo, triflato de [^{11}C]metilo, etc. Los compuestos se pueden marcar también con ^{18}F o ^{123}I.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar según los procedimientos descritos a continuación:
a) Hacer reaccionar un derivado de indol de la siguiente fórmula
6
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y Ar son como se definió anteriormente, con una 4-piperidona de fórmula
7
en la que R^{6} es como se definió anteriormente, A es un grupo carbonilo, o una cadena -O-(CH_{2})_{s}-O-, en la que s es 2 ó 3;
b) reducir el doble enlace de tetrahidropiridina en un compuesto de fórmula
8
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y Ar son como se definió anteriormente;
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
9
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, G y la línea de puntos son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula
Ar-Hal
en la que Ar es como se definió anteriormente y "Hal" es halógeno, en presencia de un catalizador metálico,
d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
10
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, G, la línea de puntos y Ar son como se definió anteriormente, con un reactivo de fórmula R^{0}-L, en la que R^{0} es cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6}, y L es halógeno, mesilato o tosilato, o un epóxido de fórmula
11
en la que R es hidrógeno, o alquilo C_{1-4};
e) reducir el grupo carbonilo de un compuesto de fórmula
12
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, G, la línea de puntos y Ar son como se definió anteriormente, y R^{8} es cicloalquilo C_{3-8}, alquilo C_{1-5}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-5};
f) descarboxilar un compuesto de fórmula
13
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y Ar son como se definió anteriormente, seguido de reacción con una piperazina de fórmula
14
en la que R^{6} es como se definió anteriormente;
g) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula
15
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, G, la línea de puntos y Ar son como se definió anteriormente, con un compuesto que tiene la fórmula Hal-R^{X}, en la que R^{X} es un grupo de fórmula II o III como se definió anteriormente, y "Hal" es cloro, bromo o yodo;
h) reducir un compuesto de fórmula
16
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, G, la línea de puntos, Ar y n son como se definió anteriormente;
i) reducir un compuesto de fórmula
17
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{10}, R^{11}, G, la línea de puntos, Ar y n son como se definió anteriormente;
j) acoplar un compuesto de fórmula
18
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, G, la línea de puntos, n y Ar son como se definió anteriormente, con una amina de fórmula HNR^{10}R^{11}, en la que R^{10} y R^{11} son como se definió anteriormente;
k) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
19
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, G, la línea de puntos, "Hal", n y Ar son como se definió anteriormente, con una amina de fórmula HNR^{10}R^{11}, en la que R^{10} y R^{11} son como se definió anteriormente; o
l) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
20
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, G, la línea de puntos, n y Ar son como se definió anteriormente, con una amina de fórmula HNR^{10}R^{11}, en la que R^{10} y R^{11} son como se definió anteriormente, usando condiciones reductoras.
Los métodos para la preparación de los materiales de partida usados en los procesos anteriores se describen en la patente de EE.UU. nº 4.710.500, el documento WO 92/00070, el documento PCT/DK99/00119 y en Perregaard et al., J. Med. Chem., 1992 (35), 1092-1101, o se pueden preparar análogamente a los procedimientos descritos aquí.
Los 5-cianometil-indoles se pueden preparar a partir de los 5-ciano-indoles correspondientes. Los 5-ciano-indoles se hidrolizan para formar el ácido carboxílico correspondiente, que se reduce posteriormente a los alcoholes correspondientes. La reacción con cloruro de metanosulfonilo para formar los 5-clorometil-indoles correspondientes, seguida de reacción con un cianuro, proporciona los 5-cianometil-indoles. En consecuencia, los compuestos homólogos se pueden preparar de manera secuencial.
Las carboxamidas de fórmula XIV, los derivados de ácido carboxílico de fórmula XV, los alquilhalogenuros de fórmula XVI y los aldehídos de fórmula XVII se prepararon a partir de los nitrilos correspondientes, mediante métodos evidentes para el químico experto en la técnica.
En el método a) la reacción se realiza calentando en condiciones fuertemente ácidas. Se prefiere ácido trifluoroacético o HCl en etanol como catalizadores ácidos.
En los métodos b) y h) la reducción se lleva a cabo preferiblemente a bajas presiones de hidrógeno (3 atm) en presencia de platino o paladio sobre negro de humo.
En el método c) la arilación se lleva a cabo preferiblemente a alrededor de 160-210ºC en disolventes polares apróticos, como p.ej. 1-metil-2-pirrolidinona o triamida hexametilfosfórica con K_{2}CO_{3} como base y cobre como catalizador.
En el método e) la reducción se lleva a cabo preferiblemente con LiAlH_{4} en THF o éter dietílico, o con diborano en THF.
El método f) es un procedimiento de dos etapas en el que el compuesto X se descarboxila primero en presencia de una sal inorgánica, como p.ej. LiCl o MgCl_{2}, en un disolvente polar, como p.ej. diglima, triamida hexametilfosfórica o 1-metil-2-pirrolidona, a temperaturas elevadas (120-150ºC). Finalmente, se añade la piperazina apropiada y se eleva la temperatura a alrededor de 200ºC, y se mantiene hasta que el indoxilo correspondiente ha desaparecido según el análisis de TLC. Los compuestos de fórmula X se preparan convenientemente según los procedimientos informados por P.C. Unangst y M.E. Carethers, J. Heterocyclic Chem., 21, 709 (1984).
Las alquilaciones de los métodos d), g) y k) se realizan preferiblemente como se resumió en la patente de EE.UU. nº 4.710.500, el documento WO 92/00070 y en Perregaard et al., J. Med. Chem., 1992 (35), 1092-1101.
La amida del método i) se reduce preferiblemente por medio de condiciones estándar usando AlH_{3}, LiAlH_{4} o borano en un disolvente aprótico, tal como éter dietílico o tetrahidrofurano.
La reacción de acoplamiento de la etapa j) se realiza preferiblemente mediante la formación del éster activo, el anhídrido mixto, o el cloruro de ácido intermedio, y la reacción subsiguiente con la amina. La reacción de aminación reductora del método l) se realiza preferiblemente mediante NaCNBH_{4} en un disolvente prótico tal como metanol.
A continuación, la invención se ilustra adicionalmente por medio de ejemplos que, sin embargo, no se pueden interpretar como limitantes.
Sección experimental
Todas las reacciones se llevaron a cabo en una presión positiva de nitrógeno. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Büchi SMP-20 y están sin corregir. Los espectros de masas se obtuvieron en un sistema Quattro MS-MS de VG Biotech, Fisons Instruments. El sistema MS-MS se conectó a un sistema de HPLC modular HP 1050. Se introdujo un volumen de 20-50 \mul de la muestra (10 \mug/ml) disuelta en una mezcla de 1% de ácido acético en acetonitrilo/agua 1:1 por medio del inyector automático a un flujo de 30 \mul/min en la fuente de electronebulización. Se obtuvieron los espectros con dos modos estándar de condiciones de funcionamiento. Un modo para obtener información de peso molecular (MH+) (21 eV) y el otro modo para inducir patrones de fragmentación (70 eV). Se restó el fondo. Las intensidades relativas de los iones se obtienen a partir del patrón de fragmentación. Cuando no se indica intensidad para el ión molecular (MH+), este ión sólo estuvo presente en el primer modo de condiciones de funcionamiento. Se registraron los espectros de 1H RMN de todos los compuestos nuevos a 250 MHz en un instrumento Bruker AC 250 o a 500 MHz en un instrumento Bruker Avance DRX500. Se usó cloroformo deuterado (99,8% D) o dimetil sulfóxido deuterado (99,9% D) como disolventes. Se usó TMS como patrón de referencia interno. Los valores de desplazamiento químico se expresan en valores de ppm. Se usan las siguientes abreviaturas para la multiplicidad de las señales de RMN: s=singlete, d=doblete, t=triplete, q=cuadruplete, qui=quintuplete, h=heptuplete, dd=doble doblete, dt=doble triplete, dq=doble cuadruplete, tt=triplete de tripletes, m=multiplete. Las señales de RMN que corresponden a protones ácidos generalmente se omiten. El contenido de agua en compuestos cristalinos se determinó mediante titulación de Karl Fischer. Los procedimientos estándar se refieren a la extracción con el disolvente orgánico indicado a partir de las disoluciones acuosas apropiadas, secado de los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4} o Na_{2}SO_{4} anhidro), filtración y evaporación del disolvente al vacío. Para la cromatografía en columna, se usó gel de sílice de tipo Kieselgel 60, malla 230-400 ASTM.
Ejemplo 1 Acido 1-(4-fluorofenil)-1H-indol-5-carboxílico (1)
Se refluyó 5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1H-indol (60 g) e hidróxido potásico (60 g) durante 24 h en etanol del 90%. Se añadió agua (1,5 L) y se extrajo la fase acuosa dos veces con éter isopropílico. Tras acidificar con ácido clorhídrico, el compuesto del título se filtró y se secó. P.f. 224-227ºC.
^{1}H-RMN (DMSO): 6,9 (d, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,6-7,72 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 8,4 (s, 1H) 12,9-12,5 (1H, s, ancho).
Ejemplo 2 N,N-dimetil-1-(4-fluorofenil)-1H-indol-5-carboxamida (2)
Se enfrió ácido 1-(4-fluorofenil)-1H-indol-5-carboxílico (20 g) y trietilamina (8 g) en cloruro de metileno a -30ºC. Se añadió cloroformiato de etilo (8,7 g) y se mantuvo la temperatura por debajo de -10ºC durante 2 h. Se añadió dimetilamina (16 g, 33% en etanol) a -10ºC. Tras la adición, se retiró el baño de refrigeración y se agitó la disolución a temperatura ambiente. Se añadió agua y NaOH, y se extrajo la mezcla con cloruro de metileno, y tras la evaporación del disolvente se filtró el compuesto del título a través de gel de sílice usando acetato de etilo/heptano 20:80, y se eliminó el disolvente al vacío. Rendimiento: 12 g (aceite). ^{1}H-RMN (CDCI_{3}) 3,10 (s, 6H), 6,70 (s, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,20-7,35 (m, 2H), 7,35-7,50 (m, 3H), 7,80 (s, 1H).
Ejemplo 3 1-(4-fluorofenil)-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (3)
Se disolvió ácido 1-(4-fluorofenil)-1H-indol-5-carboxílico (16 g) en THF (120 ml). Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (15 g) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 50 minutos. Tras enfriar a 0ºC, se añadió metilamina (125 ml, 2M en THF) manteniendo la disolución por debajo de 10ºC. Tras la adición, se agitó la disolución durante 20 minutos a 0ºC y 45 minutos a temperatura ambiente. Tras eliminar el disolvente, la mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, NaHCO_{3} acuoso saturado y se secó con MgSO_{4}. El producto se recristalizó a partir de acetato de etilo/heptano 1:3. Rendimiento: 12,3 g. P.f. 126-128ºC. Análisis: Calc: C: 71,63, H: 4,88, N: 10,44; Hallado: C: 71,38, H: 5,05, N: 10,72.
^{1}H-RMN (DMSO): 2,80 (d, 3H), 6,80 (d, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,40 (d, ancho, 1H)
Ejemplo 4 1-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-1H-indol-5-carboxamida (4a)
Una disolución de 1-(4-fluorofenil)-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (3) (12,3 g) en una mezcla de ácido acético (60 ml) y ácido trifluoroacético (15 ml) se añadió durante 0,5 h a una disolución en reflujo de 4-piperidona, HCl, H_{2}O (36,6 g) en una mezcla de ácido acético (50 ml) y ácido trifluoroacético (100 ml). La mezcla de reacción se refluyó durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se eliminaron los disolventes al vacío. Se añadió agua y se ajustó el pH a 10 mediante la adición de NaOH acuoso. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, y se secaron con MgSO_{4}. La evaporación de los disolventes al vacío proporcionó el compuesto del título en forma de espuma. Rendimiento 16 g. ^{1}H-RMN (DMSO) 2,48 (s, ancho, 2H), 2,80 (d, 3H), 2,98 (t, 2H), 3,50 (d, 2H), 6,40 (s, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,65 (dd, 2H), 7,70-7,80 (m, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,45 (q, ancho, 1H).
El siguiente compuesto se preparó análogamente:
N,N-dimetil-1-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-1H-indol-5-carboxamida (4b), aceite, RMN (CDCl_{3}) 2,65 (m, 2H), 3,05 (s, 6H), 3,25 (t, 2H), 3,70 (d, 2H), 5,00 (s, ancho, 1H), 6,30 (s, ancho, 1H), 7,10-7,40 (m, 4H), 7,40-7,50 (m, 3H), 8,02 (s, 1H).
Ejemplo 5 1-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(piperidin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (5a)
Se disolvió 1-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(1,2,3,6-tetahidro-4-piridil)-1H-indol-5-carboxamida (4a) (6,8 g) en una mezcla de ácido acético (150 ml) y ácido trifluoroacético (25 ml). Se añadió PtO_{2} (300 mg), y se hidrogenó la mezcla a 3 atm durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se eliminó el disolvente al vacío. Se añadió agua y se ajustó el pH a 10. Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Tras la eliminación del disolvente, se filtró el producto a través de gel de sílice usando acetato de etilo/etanol/TEA 50:50:5 como disolvente. La evaporación de los disolventes al vacío proporcionó el compuesto del título en forma de espuma. Rendimiento 4 g. ^{1}H-RMN (DMSO) 1,65 (2H), 1,95 (d, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,80 (d, 3H), 2,95 (t, 1H), 3,1 (d, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,45 (q, 1H).
El siguiente compuesto se preparó análogamente:
N,N-dimetil-1-(4-fluorofenil)-3-(piperidin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (5b), espuma, ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,75
(qd, 2H), 2,1 (d, 2H), 2,85 (dt, 2H), 3,00 (tt, 1H) 3,15 (s, 6H), 3,25 (t, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,15-7,35 (m, 3H), 7,35-7,50 (m, 3H), 7,80 (s, 1H)
Ejemplo 6 5-dimetilaminometil-1-(4-fluorofenil)-3-(piperidin-4-il)-1H-indol (6a)
Se añadió lentamente LiAlH_{4} (1,5 g) a una disolución de N,N-dimetil-1-(4-fluorofenil)-3-(piperidin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (5b) (4,25 g) en THF (50 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 40ºC. La disolución se agitó 3 h a 40ºC. Tras enfriar a 0ºC, se añadió agua cuidadosamente, se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se secó con Mg_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó al vacío. Rendimiento: 3,5 g (aceite), ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,70 (2H), 2,05 (d, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,85 (td, 2H), 3,00 (tt, 1H), 3,20 (d, 2H), 3,50 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,10-7,30 (m, 3H), 7,30-7,50 (m, 3H), 7,60 (s, 1H).
El siguiente compuesto se preparó análogamente:
5-dimetilaminometil-1-(4-fluorofenil)-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-1H-indol (6b), aceite, ^{1}H-RMN: 2,30 (s, 6H), 2,50 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,70 (q, 2H), 6,35 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 4H), 7,40-7,55 (m, 3H), 7,85 (s, 1H)
Ejemplo 7 1-(4-fluorofenil)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-il)etil]-4-piperidinil]-N-metil-1H-indol-5-carboxamida (7a)
Se refluyó 1-(4-fluorofenil)-N-metil-3-(piperidin-4-il)-1H-indol-5-carboxamida (5a) (4,4 g), K_{2}CO_{3} (5,2 g), KI (1 g) y 1-(2-cloroetil)-imidazolidin-2-ona (2,2 g) durante 8 h en metil isobutil cetona. La disolución se filtró en caliente y el residuo se lavó con metil isobutil cetona. Tras la evaporación de los disolventes, el compuesto se disolvió en cloruro de metileno y se lavó dos veces con agua. El compuesto se purificó mediante cromatografía por desorción súbita (EtOAc/MeOH/TEA 80/15/5). Rendimiento 3,5 g. P.f.: 150-155ºC. (etanol/éter dietílico 50/50). ^{1}H-RMN (DMSO) 1,75 (dq, 2H), 2,0 (d, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,82 (d, 3H), 2,85 (t, 1H), 3,02 (d, 2H), 3,2 (q, 4H), 3,4 (q, 2H), 6,25 (s, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,4 (q, 1H).
Los siguientes compuestos se prepararon análogamente:
N,N-dimetil-1-(4-fluorofenil)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-il)etil]-4-piperidinil]-1H-indol-5-carboxamida (7b)
P.f. 172-176 (acetona). ^{1}H-RMN (CDCI_{3}) 1,80 (dq, 2H), 2,05 (d, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,90 (tt, 1H), 3,10 (m, 8H), 3,40 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 4,80 (s, ancho, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,15-7,40 (m, 3H), 7,35-7,50 (m, 3H), 7,80 (s, 1H). Análisis: Calc. (corregido para 1/3 mol acetona): C: 67,67, H: 6,91, N: 14,10, Hallado: C: 67,02, H: 6,92, N: 13,82.
1-[2-[4-[5-dimetilaminometil-1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-piperidinil]etil]-2-imidazolidinona (7c)
P.f. 166-174ºC (acetona). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,80 (q, 2H), 2,05 (d, 2H), 2,18 (t, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,57 (t, 2H), 2,85 (tt, 1H), 3,08 (d, 2H), 3,40 (q, 4H), 3,45-3,55 (m, 4H), 4,40 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,30-7,50 (m, 3H), 7,60 (s, 1H).
1-[2-[4-[5-dimetilaminometil-1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]etil]-2-imidazolidinona (7d)
P.f. 146-148ºC (acetona). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 2,30 (s, 6H), 2,60-2,75 (m, 4H), 2,80 (d, 2H), 3,30 (d, 2H), 3,40 (q, 4H), 3,45-3,55 (m, 4H), 4,70 (s, ancho, 1H), 6,30 (s, ancho, 1H), 7,10-7,25 (m, 4H), 7,30-7,50 (m, 3H), 7,85 (s, 1H).
Ejemplo 8 1-[2-[4-[1-(4-fluorofenil)-5-metilaminometil-1H-indol-3-il]-1-piperidinil]etil]-2-imidazolidinona (8)
Se refluyó 1-(4-fluorofenil)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-il)etil]-4-piperidinil]-N-metil-1H-indol-5-carboxamida
(7a) (2 g) y LiAlH_{4} en THF seco (150 ml) durante 3 h. Tras enfriar a 0ºC, se añadió cuidadosamente agua (100 ml) y NaOH acuoso (1 M, 5 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Tras la eliminación del disolvente, se purificó el compuesto mediante cromatografía por desorción súbita (EtOAc/MeOH/TEA 80/15/5). Rendimiento 0,3 g (aceite).
^{1}H-RMN (DMSO) 1,72 (q, 2H), 1,97 (d, 2H), 2,12 (t, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 2,77 (tt, 1H), 3,00 (d, 2H), 3,10-3,60 (m, 6H) 3,72 (s, 2H), 6,25 (s, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,35-7,45 (m, 4H), 7,55-7,65 (m, 3H).
Ejemplo 9 1-[2-[4-[5-aminometil-1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-piperidinil]etil]-2-imidazolidinona (9)
Se hidrogenó 5-ciano-1-(4-fluorofenil)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-il)-etil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-1H-indol (Perregaard, J.; B\diameterges\diameter, K.P.; Hyttel, J.; Sánches, C.; J. Med. Chem., 1992, 35, 1092-1101) (4,6 g) con PtO_{2} en ácido acético a 3 atm durante 5 h. Se añadió hielo e hidróxido amónico a pH 9 y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con MgSO_{4} y se eliminó el disolvente al vacío. El compuesto del título se purificó mediante HPLC preparativa (etanol/NH_{4}OH 100/4). Rendimiento 0,9 g, p.f. 171-175ºC (éter dietílico). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,85 (d, 2H), 2,10 (d, 2H), 2,25 (td, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,90 (tt, 1H), 3,10 (d, 2H), 3,4 (q, 4H), 3,6 (q, 2H), 3,95 (s, 2H), 4,70 (s, ancho, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,10-7,25 (m, 3H), 7,30-7,50 (m, 3H), 7,60 (s, 1H). Análisis: Calc. (corregido para 1% de agua): C: 68,22, H: 7,01, N: 15,92. Hallado: C: 67,51, H; 6,90, N: 15,37.
Ensayos farmacológicos
Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la invención tienen selectividad por los \alpha_{1}-adrenoceptores, comparado con los compuestos relacionados tales como sertindol. Se ha determinado la afinidad de los compuestos de la invención por dos receptores, a saber, dopamina D_{2} y el receptor 5-HT_{2A}, por los cuales los compuestos relacionados tales como sertindol tienen alta afinidad.
Los compuestos de la invención se han ensayado usando métodos bien reconocidos y fiables. Los ensayos son los siguientes:
Inhibición de la unión de [^{3}H]-prazosina a \alpha_{1}-adrenoceptores en cerebro de rata in vitro
Mediante este método, se determina in vitro la inhibición mediante fármacos de la unión de [^{3}H]-prazosina (0,25 nM) a \alpha_{1}-adrenoceptores en membranas procedentes de cerebro de rata. Métodos y resultados en Hyttel & Larsen, J. Neurochem. 1985, 44, 1615 - 1622; Skarsfeldt & Hyttel, Eur. J. Pharmacol. 1986, 125, 323 - 340; Hyttel & Larsen, In: Research Advances in New Psychopharmacological Treatments for Alcoholism (eds. Naranjo & Sellers), Elsevier 1985, págs 107 - 119.
Procedimiento
Se sacrifican ratas Wistar macho (Mol:Wist) (125-150 g) y el tejido cerebral se disecciona y se pesa. El tejido se homogeneiza (Ultra Turrax, 10 s) en 10 ml de tampón tris helado de pH 7,7 50 mM (a 25ºC). El homogeneizado se centrifuga dos veces a 20.000 g durante 10 min a 4ºC, con rehomogeneización del sedimento en 10 ml de tampón helado. El sedimento final se homogeneiza en 250 vol (p/v) de tampón helado.
Los tubos de incubación (placa de titulación de 96 pocillos profundos) mantenidos en hielo reciben 50 ml de disolución de fármaco en agua (o agua, para la unión total) y 50 ml de [^{3}H]-prazosina (concentración final 0,25 nM). El experimento de unión se inicia mediante la adición de 1000 ml de suspensión de tejido (el contenido de tejido final corresponde a 3 mg de tejido original), y colocando la placa de titulación de 96 pocillos profundos en un baño de agua a 25ºC. Todos los ensayos se hacen por triplicado. Tras incubar durante 20 min, se filtran las muestras en un recolector Brandel con vacío (457 mm Hg) a través de Printed Filtermat B (13 mm). Las placas de titulación y el filtro se lavan 1 x 10 seg con un caudal de 50 L/h de tampón helado.
El filtro se seca durante 1 h a 110ºC, y después se coloca en una bolsa de muestra con Meltilex B/HS (14,5 g) y se funde en el termosellador T-Tray. Se determina la radiactividad contando con el contador de centelleo 1205 Beta-Plate (Wallac).
La unión específica se obtiene restando la unión inespecífica estimada en presencia de prazosina 1 mM.
Para la determinación de la inhibición de la unión, se usan cinco concentraciones de fármacos que cubren 3 décadas.
El valor de CI_{50} se determina como la concentración a la cual la unión es el 50% de la unión total en las muestras de control, menos la unión inespecífica en presencia de prazosina 1 mM.
[^{3}H]-prazosina de New England Nuclear (TRK 647; 0,37-1,1 TBq/mmol).
Inhibición de la unión de [^{3}H]-ketanserina a receptores de serotonina S_{2} (5-HT_{2A}) en corteza de rata in vitro
Mediante este método, se determina in vitro la inhibición mediante fármacos de la unión de [^{3}H]-ketanserina (0,5 nM) a receptores de serotonina S_{2} (5-HT_{2A}) en membranas procedentes de corteza de rata. Método en Hyttel, Pharmacology & Toxicology 1987, 61, 126-129.
Procedimiento
Se sacrifican ratas Wistar macho (Mol:Wist) (125-250 g) y se disecciona y pesa el tejido cortical. El tejido se homogeneiza (Ultra Turrax, 10 seg) en 10 ml de tampón tris helado de pH 7,7 50 mM (a 25ºC). El material de vidrio de la centrífuga usado en esta etapa se ha lavado mediante sonicación durante 10 min en etanol. El homogeneizado se centrifuga dos veces a 20.000 g durante 10 min a 4ºC, con rehomogeneización del sedimento en 10 ml de tampón helado. El sedimento final se homogeneiza en 250 vol (p/v) de tampón helado.
Los tubos de incubación (placa de titulación de 96 pocillos profundos) mantenidos en hielo reciben 50 ml de [^{3}H]-ketanserina (concentración final 0,5 nM).
El experimento de unión se inicia mediante la adición de 1000 ml de suspensión de tejido (el contenido de tejido final corresponde a 4 mg de tejido original) y colocando la placa de titulación de 96 pocillos profundos en un baño de agua a 37ºC. Todos los ensayos se hacen por triplicado.
Tras la incubación durante 30 min, las muestras se filtran en un recolector Brandel con vacío (457 mm Hg) a través de Printed Filtermat B (13 mm). La placa de titulación y el filtro se lavan 2 x 10 seg con un caudal de 50 L/h de tampón helado.
El filtro con tejido marcado se seca durante 1 h a 110ºC, y a continuación se coloca en una bolsa de muestra con Meltilex B/HS (14,5 g) y se funde en el termosellador T-Tray. Se determina la radiactividad contando en el contador de centelleo 1205 Beta-Plate (Wallac).
La unión específica se obtiene restando la unión inespecífica en presencia de mianserina 1 mM.
Para la determinación de la inhibición de la unión, se usaron cinco concentraciones de fármacos que cubren 3 décadas.
El valor de CI_{50} se determina como la concentración a la cual la unión es el 50% de la unión total en las muestras de control, menos la unión inespecífica en presencia de mianserina 1 mM.
[^{3}H]-ketanserina = hidrocloruro de (etilen-^{3}H)-ketanserina de New England Nuclear, actividad específica 60 - 80 Ci/mmol.
Inhibición de la unión de [^{3}H]-espiperona a receptores de dopamina D_{2} en cuerpo estriado de rata in vitro
Mediante este método, se determina in vitro la inhibición mediante fármacos de la unión de [^{3}H]-espiperona
(= [^{3}H]-espiroperidol) (0,5 nM) a receptores de dopamina D_{2} en membranas procedentes de cuerpo estriado de rata. Método y resultados en Hyttel, J. Acta. Pharmacol. Toxicol. 1986, 59, 387. Este es un ensayo in vitro para la afinidad de unión a receptor de dopamina D_{2}.
Procedimiento
Se sacrifican ratas Wistar macho (Mol:Wistar) (125-250 g) y se disecciona y pesa el tejido estriatal. Se homogeneiza el tejido (Ultra Turrax, 10 seg) en 10 ml de tampón fosfato potásico helado de pH 7,4 50 mM (a 25ºC). El homogeneizado se centrifuga dos veces a 20.000 g durante 10 min a 4ºC, con rehomogeneización del sedimento en 10 ml de tampón helado. El sedimento final se homogeneiza en 1300 vol (p/v) de tampón helado.
Los tubos de incubación mantenidos en hielo por triplicado reciben 100 \mul de disolución de fármaco en agua (o agua para la unión total) y 4000 \mul de suspensión de tejido (el contenido de tejido final corresponde a 3,08 mg de tejido original). El experimento de unión se inicia mediante la adición de 100 \mul de [^{3}H]-espiperona (concentración final 0,5 nM) y colocando los tubos en un baño de agua a 37ºC. Tras incubación durante 10 min, las muestras se filtran al vacío (0-50 mBar) a través de filtros Whatman GF/F (25 mm). Los tubos se lavan con 5 ml de tampón helado que después se vierten sobre los filtros. A continuación, se lavan los filtros con 2 x 5 ml de tampón. Se colocan los filtros en viales de recuento y se añaden 4 ml de líquido de centelleo apropiado (p.ej., Picofluor™15). Tras agitar durante 1 h y almacenar durante 2 h en la oscuridad, se determina el contenido de radiactividad mediante recuento de centelleo líquido. La unión específica se obtiene restando la unión inespecífica en presencia de 6,7-ADTN 10 \muM.
Para la determinación de la inhibición de la unión, se usaron cinco concentraciones de fármaco que cubren 3 órdenes de magnitud.
El valor de CI_{50} se determina como la concentración a la cual la unión es el 50% de la unión total en las muestras de control menos la unión inespecífica en presencia de 6,7-ADTN 10 \muM.
[^{3}H]-espiperona = [fenil-4-^{3}H]-espiperona de Amersham International plc. England, actividad específica 15-25 Ci/mmol.
La resultados obtenidos se presentan en la Tabla 1 a continuación:
TABLA 1
Valores de CI_{50} en nM
Compuesto \alpha_{1} D_{2} 5-HT_{2A}
Sertindol 3,4 4,1 0,39
Prazosina 0,36 11000 3300
7b 5,4 170 18
7c 1,3 180 50
7d 0,53 35 80
9 0,49 180 84
En la Tabla 1 se presentan los valores de CI_{50} para los compuestos de la presente invención, un compuesto estrechamente relacionado, sertindol, y un \alpha_{1}-antagonista bien conocido, prazosina. Está muy claro que los compuestos de la invención tienen una alta afinidad por los \alpha_{1}-adrenoceptores.
En particular, está muy claro que comparado con el compuesto estrechamente relacionado, sertindol, los compuestos de la invención son altamente selectivos para el \alpha_{1}-adrenoceptor.
Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas de esta invención o las que se fabrican de acuerdo con esta invención se pueden administrar mediante cualquier vía adecuada, por ejemplo oralmente en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, etc., o parenteralmente en forma de disoluciones para inyección. Para preparar tales composiciones se pueden usar métodos bien conocidos en la técnica, y se pueden usar vehículos, disolventes, excipientes, u otros aditivos farmacéuticamente aceptables usados normalmente en la técnica.
Convenientemente, los compuestos de la invención se administran en una forma de dosificación unitaria que contiene dichos compuestos en una cantidad de alrededor de 0,01 a 100 mg.
La dosis diaria total está normalmente en el intervalo de alrededor de 0,05 - 500 mg, y más preferiblemente alrededor de 0,1 a 50 mg del compuesto activo de la invención.
Ejemplos de formulación
Las formulaciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar mediante métodos convencionales de la técnica.
Por ejemplo: Se puede preparar comprimidos mezclando el ingrediente activo con adyuvantes y/o disolventes ordinarios, y a continuación comprimir la mezcla en una máquina de comprimir convencional. Los ejemplos de adyuvantes o disolventes incluyen: almidón de maíz, almidón de patata, talco, estearato magnésico, gelatina, lactosa, gomas y similares. Se puede usar cualquier otro adyuvante o aditivo usado normalmente para tales propósitos, como colorantes, aromatizantes, conservantes, etc., siempre que sea compatible con los ingredientes activos.
Las disoluciones para inyecciones se pueden preparar disolviendo el ingrediente activo y los aditivos posibles en una parte del disolvente para inyección, preferiblemente agua estéril, ajustando la disolución al volumen deseado, esterilizando la disolución y llenando ampollas o viales adecuados. Se puede añadir cualquier aditivo adecuado usado convencionalmente en la técnica, tal como agentes de tonicidad, conservantes, antioxidantes, etc.
Los ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención son los siguientes:
1) Comprimidos que contienen 5,0 mg de un compuesto de la invención calculado como base libre:
Compuesto de la invención 5,0 mg
Lactosa 60 mg
Almidón de maíz 30 mg
Hidroxipropilcelulosa 2,4 mg
Celulosa microcristalina 19,2 mg
Croscarmelosa sódica Tipo A 2,4 mg
Estearato magnésico 0,84 mg
2) Comprimidos que contienen 0,5 mg de un compuesto de la invención calculado como base libre:
Compuesto de la invención 0,5 mg
Lactosa 46,9 mg
Almidón de maíz 23,5 mg
Povidona 1,8 mg
Celulosa microcristalina 14,4 mg
Croscarmelosa sódica Tipo A 1,8 mg
Estearato magnésico 0,63 mg
3) Jarabe que contiene por mililitro:
Compuesto de la invención 25 mg
Sorbitol 500 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 15 mg
Glicerol 50 mg
Metil parabeno 1 mg
Propil parabeno 0,1 mg
Etanol 0,005 ml
Aroma 0,05 mg
Sacarina sódica 0,5 mg
Agua hasta 1 ml
4) Solución para inyección que contiene por mililitro:
Compuesto de la invención 0,5 mg
Sorbitol 5,1 mg
Acido acético 0,05 mg
Sacarina sódica 0,5 mg
Agua hasta 1 ml

Claims (12)

1. Los derivados de indol sustituidos en 5 con aminoalquilo y aminocarbonilo que tienen la fórmula general
21
en la que
R^{1} es -(CH_{2})_{n-1}-CONR^{10}R^{11}, -(CH_{2})_{n}-NR^{10}R^{11} o
22
en la que R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6}, arilo, acilo, amino-alquilo C_{1-6} y mono o dialquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, n es 1 a 3 y q es 2 a 5;
G es N, C o CH; la línea de puntos significa un enlace cuando G es C, y la línea de puntos no significa enlace cuando G es CH o N;
Ar es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxilo, trifluorometilo y ciano, o Ar es 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tiazolilo, 2-oxazolilo, 2-imidazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo;
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxilo, halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, amino, alquilamino C_{1-6} y dialquilamino C_{1-6};
R^{6} es hidrógeno, o cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos grupos hidroxilo, estando cualquier grupo hidroxilo presente esterificado opcionalmente con un ácido carboxílico alifático que tiene de dos a veinticuatro átomos de carbono inclusive, o R^{6} es un grupo de fórmula II o III:
23
en la que m es un entero de 2 - 6;
W es O, o S;
U es N o CH;
Z es -(CH_{2})_{p}-, siendo p 2 ó 3, o Z es -CH=CH- o 1,2-fenileno sustituido opcionalmente con halógeno o trifluorometilo, o Z es -COCH_{2}- o -CSCH_{2}-;
V es O, S, CH_{2} o NR^{9}, en el que R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6}, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos hidroxilo, o un grupo cicloalquilo C_{3-8} o cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}; X es N, C o CH; Y es N, C o CH; a condición de que al menos uno de X e Y es N; y R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado en que R^{1} es -CONR^{10}R^{11} o -(CH_{2})_{n}-NR^{10}R^{11}, en el que R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6} y acilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado en que R^{6} es un grupo de fórmula II.
4. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado en que se selecciona de:
1-(4-fluorofenil)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-il)etil]-4-piperidinil]-N-metil-1H-indol-5-carboxamida;
N,N-dimetil-1-(4-fluorofenil)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-il)etil]-4-piperidinil]-1H-indol-5-carboxamida;
1-[2-[4-[5-dimetilaminometil-1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-piperidinil]etil]-2-imidazolidinona;
1-[2-[4-[5-dimetilaminometil-1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]etil]-2-imidazolidinona;
1-[2-[4-[1-(4-fluorofenil)-5-metilaminometil-1H-indol-3-il]-1-piperidinil]etil]-2-imidazolidinona; o
1-[2-[4-[5-aminometil-1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1-piperidinil]etil]-2-imidazolidinona;
o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4 que está radiomarcado.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, que está radiomarcado con [^{11}C]-metilo.
7. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4, o su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente un segundo ingrediente farmacéuticamente activo en combinación con uno o más vehículos o disolventes farmacéuticamente aceptables.
8. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4, o su sal de adición de ácido, y opcionalmente un segundo ingrediente farmacéuticamente activo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad sensible al antagonismo de \alpha_{1}-adrenoceptores.
9. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4, o su sal de adición de ácido, y opcionalmente un segundo ingrediente, que tiene actividad antipsicótica para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la psicosis.
10. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4, o su sal de adición de ácidos, para la preparación de un compuesto radiomarcado de fórmula I.
11. Los compuestos según las reivindicaciones 1-4 que están radiomarcados.
12. El uso de compuestos radiomarcados según la reivindicación 11 en ensayos biológicos y en estudios de TEP y SPECT.
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