ES2216828T3 - Metodo para producir beta-aminoepoxido y beta-aminoalcohol n-protegido con una funcion carbamato. - Google Patents
Metodo para producir beta-aminoepoxido y beta-aminoalcohol n-protegido con una funcion carbamato.Info
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Abstract
Un método para producir cristal de a-aminoepóxido protegido por carbamato en N, que comprende la siguiente etapa (d): (d) una etapa de cristalizar el a-aminoepóxido protegido por carbamato en N representado por la fórmula general (2) en un disolvente mixto que comprende un disolvente orgánico miscible con agua y agua: [en la fórmula, R representa un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 8 átomos de carbono, un grupo bencilo o un grupo fluorenilmetilo; A representa un grupo alquilo no sustituido o sustituido con 1 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo no sustituido o sustituido con 6 a 15 átomos de carbono o un grupo aralquilo no sustituido o sustituido con 7 a 20 átomos de carbono, o un grupo que contiene uno o más heteroátomos en estas cadenas principales de carbono; representa un átomo de carbono asimétrico; la configuración estérica en las posiciones 2 y 3 es (2R, 3S) o (2S, 3R).
Description
Método para producir
\beta-aminoepóxido y
\beta-aminoalcohol N-protegido con
una función carbamato.
La presente invención se refiere a un método para
producir y purificar \beta-aminoepóxido protegido
con carbamato en N con una configuración estérica específica
[(2R,3S) o (2S,3R)] y a un método para producir sus cristales.
Adicionalmente, la invención se refiere a un método para producir y
purificar \beta-aminoalcohol protegido con
carbamato en N con una configuración estérica específica [(2R, 3S) o
(2S, 3R)] y a continuación convertir el aminoalcohol en el
aminoepóxido.
El \beta-aminoepóxido protegido
con carbamato en N representado por la fórmula general (2) es un
compuesto útil como un producto intermedio farmacéutico:
[en la fórmula, R representa un grupo alquilo
inferior que tiene 1 a 8 átomos de carbono, un grupo bencilo o un
grupo fluorenilmetilo; A representa un grupo alquilo no sustituido o
sustituido con 1 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo no
sustituido o sustituido con 6 a 15 átomos de carbono o un grupo
aralquilo no sustituido o sustituido con 7 a 20 átomos de carbono, o
un grupo que contiene uno o más heteroátomos en estas cadenas
principales de carbono; * representa un átomo de carbono asimétrico;
la configuración estérica en las posiciones 2 y 3 es (2R, 3S) o (2S,
3R)].
Se sabe, por ejemplo, que el
\beta-aminoepóxido protegido por carbamato en N
(2R, 3S) es útil como un producto intermedio de inhibidores de
proteasa de HIV e inhibidores de renina (véase, por ejemplo, Raddatz
y otros, Journal of Medicinal Chemistry, 1991, 34, 11, 3269 o T.
Archibald y otros, Scientific Update Conference Manual, Chiral USA
99, Full Scale Chiral Separations Using SMB, 4 de Mayo de 1999, San
Francisco, Scientific Update).
Se ha sabido que el
\beta-aminoepóxido protegido por carbamato en N
representado por la fórmula general (2) puede sintetizarse de
acuerdo con la siguiente ruta.
[en la fórmula, R, A, * representan los mismos
significados descritos anteriormente; X representa un átomo de
halógeno].
En el caso de que la
\alpha-halometilcetona protegida por carbamato en
N (3S) como el compuesto representado por la fórmula general (4) se
use como un material de partida, por ejemplo, el material de partida
se reduce para proporcionar \beta-aminoalcohol
protegido por carbamato en N (2R, 3S), seguido por tratamiento con
una base, para proporcionar \beta-aminoepóxido
protegido por carbamato en N (2R, 3S).
En el caso de que se use
\alpha-halometilcetona protegida por carbamato en
N (3R) como un material de partida, de forma similar, el material de
partida se reduce para proporcionar
\beta-aminoalcohol protegido por carbamato en N
(2S, 3R), seguido por el tratamiento con una base, para proporcionar
\beta-aminoepóxido protegido por carbamato en N
(2S, 3R).
Aquí, la reducción de
\alpha-halometilcetona protegida por carbamato en
N con un agente reductor apropiado implica la generación del
diastereoisómero como un subproducto.
Por ejemplo, la reducción de
\alpha-halometilcetona protegida por carbamato en
N (3S) representada por la fórmula general (13) implica la
generación del diastereoisómero \beta-aminoalcohol
protegido por carbamato en N (2S, 3S) (7) como un subproducto.
En el siguiente procedimiento para el tratamiento
con una base, el subproducto se convierte en
\beta-aminoepóxido protegido por carbamato en N
(2S, 3S) (11) como el diastereoisómero del compuesto buscado (véase
el siguiente esquema).
[en las fórmulas, R, A, X representan los mismos
significados que se describen
anteriormente].
Más específicamente, por ejemplo, se presenta que
la reducción de, por ejemplo,
3-terc-butoxicarbonilamino-1-halo-4-fenil-2-butanona
(3S) en éter con
tri-terc-butoxihidruro de litio y
aluminio implica la generación del diastereoisómero
3-terc-butoxicarbonilamino-1-halo-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2S, 3S) en una relación de aproximadamente 1
equivalente-mol a 5 a 8
equivalentes-mol del compuesto (2R, 3S) buscado
(véase Raddatz y otros, J. Med. Chem., 1991, 34, 11, 3269 o T.
Archibald y otros, Scientific Update Conference Manual, Chiral USA
99, Full Scale Chiral Separations Using SMB, 4 de Mayo de 1999, San
Francisco, Scientific Update). El
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) proporcionado por un tratamiento adicional con una base
también contiene el diastereoisómero en aproximadamente la misma
relación.
Las referencias describen métodos para separar
\beta-aminoalcohol protegido por carbamato en N
(2R, 3S) o \beta-aminoepóxido protegido por
carbamato en N (2R, 3S) mediante cromatografía en gel de sílice o
cromatografía líquida de alta resolución, pero los métodos requieren
el uso de enormes cantidades de portadores y disolventes costosos y
llevan mucho tiempo debido a los procedimientos complejos. De
acuerdo con esto, los métodos no son industrialmente apropiados.
La última referencia describe en la página 3 que
debido a que el \beta-aminoalcohol protegido por
carbamato en N (2R, 3S) o el \beta-aminoepóxido
protegido por carbamato en N (2R, 3S) tiene un punto de fusión
inferior y una solubilidad inferior que los del diastereoisómero, la
relación del diastereoisómero al compuesto buscado puede reducirse
hasta 94:6, como mucho, mediante purificación con cristalización, y
que no es posible más purificación de él mediante
recristalización.
Además, la técnica para retirar otras impurezas
no es necesariamente satisfactoria. De ahí que se haya deseado el
desarrollo de un método industrial para producir
\beta-aminoepóxido protegido por carbamato en N
(2R, 3S) o (2S, 3R).
La presente invención se refiere a un método para
producir \beta-aminoepóxido protegido por
carbamato en N (2R, 3S) o (2S, 3R) (incluyendo el cristal),
preferiblemente a través del \beta-aminoalcohol
protegido por carbamato en N correspondiente.
Los presentes inventores han encontrado:
- 1)
- Al disolver \beta-aminoalcohol protegido por carbamato en N (2R, 3S) que contiene al menos el diastereoisómero como una impureza o uno de sus isómeros ópticos en un disolvente que comprende al menos uno o más seleccionados de un disolvente de hidrocarburo aromático, un disolvente de haluro de arilo, un disolvente de hidrocarburo saturado, un disolvente mixto acuoso, acetona y 2-propanol, retirando de ese modo materias insolubles, el diastereoisómero como una impureza se separa y se retira en gran cantidad.
- 2)
- Al tratar \beta-aminoepóxido protegido por carbamato en N (2R, 3S) que contiene al menos el diastereoisómero como una impureza o uno de sus isómeros ópticos con un ácido, convirtiendo de ese modo el diastereoisómero como una impureza en derivado de oxazolidin-2-ona, y separar y retirar el derivado resultante en agua o un disolvente mixto acuoso, el diastereoisómero como una impureza se separa y se retira en gran cantidad.
- 3)
- Al cristalizar \beta-aminoepóxido protegido por carbamato en N (2R, 3S) o uno de sus isómeros ópticos en un disolvente mixto acuoso, puede obtenerse un cristal más altamente puro del epóxido.
Basándose en los hallazgos mencionados
anteriormente, los inventores han alcanzado la invención.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un método para producir cristal de
\beta-aminoepóxido protegido por carbamato en N,
que comprende la siguiente etapa (d):
- (d)
- una etapa de cristalizar el \beta-aminoepóxido protegido por carbamato en N representado por la fórmula general (2) en un disolvente mixto que comprende un disolvente orgánico miscible con agua y agua:
[en la fórmula, R representa un grupo alquilo
inferior que tiene 1 a 8 átomos de carbono, un grupo bencilo o un
grupo fluorenilmetilo; A representa un grupo alquilo no sustituido o
sustituido con 1 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo no
sustituido o sustituido con 6 a 15 átomos de carbono o un grupo
aralquilo no sustituido o sustituido con 7 a 20 átomos de carbono, o
un grupo que contiene uno o más heteroátomos en estas cadenas
principales de carbono; * representa un átomo de carbono asimétrico;
la configuración estérica en las posiciones 2 y 3 es (2R, 3S) o (2S,
3R).
Preferiblemente, la etapa (c) indicada
posteriormente se lleva a cabo antes de la etapa (d):
- (c)
- una etapa de tratar el \beta-aminoepóxido protegido por carbamato en N que contiene al menos el diastereoisómero como una impureza y que está representado por la fórmula general (2) con un ácido, convirtiendo de ese modo el diastereoisómero como una impureza en derivado de oxazolidin-2-ona representado por la fórmula general (3):
[en la fórmula, R representa un grupo alquilo
inferior que tiene 1 a 8 átomos de carbono, un grupo bencilo o un
grupo fluorenilmetilo; A representa un grupo alquilo no sustituido o
sustituido con 1 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo no
sustituido o sustituido con 6 a 15 átomos de carbono o un grupo
aralquilo no sustituido o sustituido con 7 a 20 átomos de carbono, o
un grupo que contiene uno o más heteroátomos en estas cadenas
principales de carbono; * representa un átomo de carbono asimétrico;
la configuración estérica en las posiciones 2 y 3 es (2R, 3S) o (2S,
3R).
[en la fórmula, A y * representan el mismo
significado que se describe anteriormente; la configuración estérica
en las posiciones 4 y 5 es (4S, 5R) o (4R,
5S)],
y, si es necesario, separar y retirar el derivado
de oxazolidin-2-ona resultante en
agua o un disolvente mixto acuoso.
En algunas realizaciones, la etapa (d) está
precedida por las etapas (a) y (b):
- (a)
- una etapa para producir \beta-aminoalcohol protegido por carbamato en N, que comprende disolver \beta-aminoalcohol protegido por carbamato en N que contiene al menos el diastereoisómero como una impureza y que está representado por la fórmula general (1) en un disolvente que comprende al menos uno o más seleccionados de un disolvente de hidrocarburo aromático, un disolvente de haluro de arilo, disolventes de hidrocarburo saturado y disolventes mixtos que comprenden un disolvente orgánico miscible con agua y agua, para retirar materias insolubles:
[en la fórmula, R representa un grupo alquilo
inferior que tiene 1 a 8 átomos de carbono, un grupo bencilo o un
grupo fluorenilmetilo; A representa un grupo alquilo no sustituido o
sustituido con 1 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo no
sustituido o sustituido con 6 a 15 átomos de carbono o un grupo
aralquilo no sustituido o sustituido con 7 a 20 átomos de carbono, o
un grupo que contiene uno o más heteroátomos en estas cadenas
principales de carbono; X representa un átomo de halógeno; *
representa un átomo de carbono asimétrico; la configuración estérica
en las posiciones 2 y 3 es (2R, 3S) o (2S, 3R);
y
- (b)
- una etapa de tratar el \beta-aminoalcohol protegido por carbamato en N representado por la fórmula general (1) con una base, convirtiendo de ese modo el \beta-aminoalcohol protegido por carbamato en N en \beta-aminoepóxido protegido por carbamato en N representado por la fórmula general (2):
[en la fórmula, R, A y * representan los mismos
significados que se describen anteriormente; la configuración
estérica en las posiciones 2 y 3 es (2R, 3S) o (2S,
3R)].
De forma particularmente preferible, la etapa (d)
está precedida por todas las etapas (a), (b) y (c).
Realizaciones de la invención se describirán con
detalle más adelante aquí.
En la presente memoria descriptiva, el
\beta-aminoalcohol protegido por carbamato en N
(2R, 3S) se abrevia a veces como alcohol (2R, 3S); y el
diastereoisómero como una impureza se abrevia a veces como alcohol
(2S, 3S).
Adicionalmente, el
\beta-aminoalcohol protegido por carbamato en N
(2R, 3R) se abrevia a veces como alcohol (2S, 3R); y el
diastereoisómero como una impureza se abrevia a veces como alcohol
(2R, 3R).
También adicionalmente, el
\beta-aminoepóxido protegido por carbamato en N
(2R, 3S) se abrevia a veces como epóxido (2R, 3S); y el
diastereoisómero como una impureza se abrevia a veces como epóxido
(2S, 3S).
Por otra parte, el
\beta-aminoepóxido protegido por carbamato en N
(2S, 3R) se abrevia a veces como epóxido (2S, 3R); y el
diastereoisómero como una impureza se abrevia a veces como epóxido
(2R, 3R).
En las fórmulas de acuerdo con la invención, X
representa un átomo de halógeno. Como el átomo de halógeno, son
preferibles un átomo de cloro y un átomo de bromo; y el átomo de
cloro es particularmente preferible.
En las fórmulas de acuerdo con la invención, R
representa un grupo alquilo inferior con 1 a 8 átomos de carbono, un
grupo bencilo o un grupo fluorenilmetilo. Como R, es preferible el
grupo alquilo inferior, particularmente un grupo alquilo con 1 a 4
átomos de carbono. Por ejemplo, se listan un grupo metilo, un grupo
etilo y un grupo terc-butilo.
Como el R, el grupo terc-butilo
es particularmente preferible.
En las fórmulas de acuerdo con la invención, A
representa un grupo alquilo no sustituido o sustituido con 1 a 10
átomos de carbono, un grupo arilo no sustituido o sustituido con 6 a
15 átomos de carbono o un grupo aralquilo no sustituido o sustituido
con 7 a 20 átomos de carbono, o un grupo que contiene uno o más
heteroátomos en estas cadenas principales de carbono. Cuando A es un
grupo sustituido como los mencionados anteriormente, el sustituyente
no está particularmente limitado a no ser que afecte especialmente a
la reacción de la invención. El sustituyente incluye, por ejemplo,
un grupo alcoxilo (preferiblemente con 1 a 7 átomos de carbono), un
grupo nitro, un grupo alquilo (preferiblemente con 1 a 6 átomos de
carbono) y un átomo de halógeno.
El grupo que contiene uno o más heteroátomos en
estas cadenas principales de carbono incluye, por ejemplo, un grupo
metiltioetilo, un grupo t-butiltiometilo, un grupo
tritiltiometilo, un grupo
(p-metilbencil)tiometilo, un grupo
(p-metoxibencil)tiometilo, un grupo
t-butoximetilo, un grupo benciloximetilo, un grupo
t-butoxietilo, un grupo benciloxietilo, un grupo
4-(t-butoxi)fenilmetilo, un grupo
4-benciloxifenilmetilo y un grupo
feniltiometilo.
Tales grupos pueden introducirse al usar, por
ejemplo, un aminoácido como una materia prima. En el caso de que A
sea el grupo metilo, por ejemplo, se usa alanina como una materia
prima; en el caso de que A sea el grupo isopropilo, se usa valina
como una materia prima; en el caso de que A sea el grupo
1-metilpropilo, se usa isoleucina como una materia
prima; en el caso de que A sea el grupo bencilo, se usa fenilalanina
como una materia prima; en el caso de que A sea el grupo
metiltioetilo, se usa metionina como una materia prima.
Adicionalmente, A puede ser satisfactoriamente un
grupo introducido a partir de un aminoácido usado como materia prima
con un grupo funcional en la cadena lateral del aminoácido bajo
protección, por ejemplo
S-t-butilcisteína,
S-tritilcisteína,
S-(p-metilbencil)cisteína,
S-(p-metoxibencil)cisteína,
O-t-butilserina,
O-bencilserina,
O-t-butiltreonina,
O-benciltreonina,
O-t-butiltirosina y
O-benciltirosina.
Por otra parte, A no se limita a grupos
introducidos a partir de materias primas derivadas de un aminoácido
natural, sino que puede ser satisfactoriamente grupos (por ejemplo,
un grupo fenilo y un grupo feniltiometilo) introducidos a partir de
materias primas derivadas de un aminoácido no natural.
De acuerdo con la invención, se da preferencia a
compuestos en los que A es un grupo arilo con 6 a 15 átomos de
carbono, un grupo aralquilo con 7 a 20 átomos de carbono o un grupo
que contiene un heteroátomo en estas cadenas principales de carbono.
Por otra parte, se da preferencia a compuestos en los que A es un
grupo aralquilo con 7 a 20 átomos de carbono o un grupo que contiene
un heteroátomo en estas cadenas principales de carbono. Más
específicamente, se da preferencia a compuestos en los que A es un
grupo bencilo, un grupo feniltiometilo, un grupo
4-benciloxifenilmetilo, un grupo isopropilo, un
grupo 2-metilpropilo y un grupo
1-metilpropilo; por otra parte, también se da
preferencia a compuestos en los que A es un grupo bencilo, un grupo
feniltiometilo y un grupo 4-benciloxifenilmetilo.
Los compuestos en los que A es un grupo bencilo son particularmente
preferibles.
El procedimiento (a) se describe
posteriormente.
\beta-Aminoalcohol protegido
por carbamato en N que contiene al menos el diastereoisómero como
una impureza y que está representado por la fórmula general (1), a
saber el alcohol (2R, 3S) o el alcohol (2S, 3R), puede obtenerse al
reducir \alpha-aminohalometilcetona protegida por
carbamato en N (3S) representado por la fórmula general (13) o
\alpha-aminohalometilcetona protegida por
carbamato en N (3R) representada por la fórmula general (14):
[en la fórmula R, A y X representan los mismos
significados que se describen
anteriormente]
[en la fórmula R, A y X representan los mismos
significados que se describen
anteriormente].
Se ha sabido que la relación del alcohol (2R, 3S)
y el alcohol (2S, 3S) generados a través de la reducción varía
dependiendo del tipo de agente reductor. Al seleccionar un agente
reductor apropiado, la relación del diastereoisómero como una
impureza puede suprimirse en alguna extensión (véase T. Archibald y
otros, Scientific Update Conference Manual, Chiral USA 99, Full
Scale Chiral Separations Using SMB, 4 de Mayo de 1999, San
Francisco, Scientific Update). Esto es igual para la relación del
alcohol (2S, 3R) y el alcohol (2R, 3R) en el caso de la reducción de
\alpha-aminohalometilcetona protegida por
carbamato en N (3R).
Preferiblemente, tales agentes reductores
incluyen, por ejemplo,
tri-terc-butoxihidruro de litio y
aluminio,
(+)-B-clorodiisopinocanfenilborano y
tri-sec-butilhidruro de boro y
potasio; particularmente es preferible el
tri-terc-butoxihidruro de litio y
aluminio.
Aquí, pueden producirse
\alpha-aminohalometilcetona protegida en N (3S) y
\alpha-aminohalometilcetona protegida en N (3R)
mediante métodos conocidos, por ejemplo tales como el método que
comprende dejar que el éster de aminoácido con el grupo amino bajo
protección reaccione con un enolato metálico preparado a partir de
ácido \alpha-haloacético, eliminando de ese modo
carbonato (véase la Publicación de Patente Internacional WO
96/23756).
Cuando la mezcla de reacción recuperada mediante
el método se somete, por ejemplo, al procedimiento (a) de la
invención, huelga decir que la relación del alcohol (2R, 3S) o el
alcohol (2S, 3R) buscado es preferiblemente alta. Aun cuando la
relación de cada uno de estos diastereoisómeros al alcohol (2R, 3S)
o al alcohol (2S, 3R) sea alta, el método de la invención es
aplicable.
El método de la invención es aplicable a una
mezcla en una relación molar de alcohol (2S, 3S)/alcohol (2S, 3R) o
alcohol (2R, 3R)/alcohol (2S, 3R) por debajo de 100, preferiblemente
por debajo de 1, más preferiblemente por debajo de 1/2, de forma
particularmente preferible por debajo de 1/3.
El disolvente de hidrocarburo aromático que ha de
usarse en el procedimiento (a) incluye, por ejemplo, benceno,
xileno, tolueno y un disolvente mixto apropiado de estos
disolventes. Particularmente, son preferibles el xileno, el tolueno
y un disolvente mixto apropiado estos disolventes; el tolueno es
particularmente preferible.
El disolvente de haluro de arilo que puede usarse
en el procedimiento (a) incluye, por ejemplo, clorobenceno,
bromobenceno y disolventes mixtos apropiados de estos disolventes.
Particularmente, es preferible el clorobenceno.
El disolvente de hidrocarburo saturado que ha de
usarse en el procedimiento (a) incluye, por ejemplo,
n-pentano, n-hexano,
n-heptano, n-octano,
n-nonano, n-decano, isodecano,
isohexano, isooctano, ciclopentano, ciclohexano, metilciclohexano,
éter de petróleo y disolventes mixtos apropiados de estos
disolventes. Particularmente, son preferibles
n-hexano, n-heptano, ciclohexano,
metilciclohexano y disolventes mixtos apropiados de estos
disolventes. Particularmente, es preferible el
n-hexano.
El disolvente mixto acuoso en el procedimiento
(a) significa un disolvente mixto de un disolvente orgánico miscible
en agua con agua, el disolvente orgánico miscible con agua incluye
metanol, etanol, 1-propanol,
2-propanol, acetona, 2-butanona,
acetonitrilo y tetrahidrofurano. Son preferibles el metanol, el
etanol, el 2-propanol y disolventes mixtos
apropiados de estos disolventes; y particularmente es preferible el
2-propanol.
La relación de composición de agua y un
disolvente orgánico no está particularmente limitada, pero la
relación es preferiblemente 5 a 95%, más preferiblemente 25 a 90% (%
se expresa como la relación en volumen de un disolvente orgánico en
un disolvente mixto).
Son más preferibles disolventes de hidrocarburo
aromático y disolventes mixtos acuosos entre los disolventes para
usar en el procedimiento (a). Particularmente, son preferibles
disolventes de hidrocarburo aromático. Entre ellos, son más
preferibles el tolueno, el xileno y un disolvente mixto de
2-propanol con agua; particularmente es preferible
el tolueno.
Con tal de que las ventajas de la invención no
estén influidas adversamente, pueden añadirse otros disolventes al
disolvente para usar como el disolvente en el procedimiento (a).
En el procedimiento (a) de la invención, el
alcohol (2R, 3S) o el alcohol (2S, 3R) que contiene al menos el
diastereoisómero como una impureza se disuelve en disolvente de
hidrocarburo aromático, disolvente de haluro de arilo, disolvente de
hidrocarburo saturado o disolvente mixto acuoso, para retirar
materias solubles. Más específicamente, ha de conseguirse un estado
tal que el alcohol (2R, 3S) o (2S, 3R) buscado se disuelva en estos
disolventes mientras el diastereoisómero está presente como materias
insolubles, independientemente del procedimiento adoptado.
Por ejemplo, un disolvente que comprende al menos
uno o más seleccionados de un disolvente de hidrocarburo aromático,
un disolvente de haluro de arilo, un disolvente de hidrocarburo
saturado y un disolvente mixto acuoso se añade al alcohol (2R, 3S) o
al alcohol (2S, 3R) que contiene al menos el isómero como una
impureza, mientras se agita. A continuación, el alcohol (2R, 3S) o
el alcohol (2S, 3R) se disuelve de forma relativamente rápida en
estos disolventes, mientras su diastereoisómero es ligeramente
soluble y se convierte en materias insolubles que han de prepararse
generalmente como una forma de suspensión, aunque la forma depende
del contenido de impurezas, el volumen de disolvente y la
temperatura. Por ejemplo, a una temperatura alta por encima de la
temperatura ambiente, la forma de suspensión se modifica hasta un
estado de solución, que a continuación se enfría hasta una
temperatura apropiada para depositar el diastereoisómero como una
impureza.
Por ejemplo, para someter la mezcla de reacción
obtenida mediante reducción al procedimiento (a) de la presente
invención, el disolvente de reacción, preferiblemente, se concentra
o, más preferiblemente, se evapora suficientemente después de que se
termine la reducción; y posteriormente, el disolvente mencionado
anteriormente se añade al residuo resultante, por lo que se refiere
a la eficacia de purificación.
La cantidad del disolvente que ha de añadirse no
tiene limitación específica, pero está preferiblemente en un peso 1
a 50 veces el peso de una mezcla que ha de someterse al
procedimiento (a). La temperatura durante la agitación no tiene
limitación y es, por ejemplo, una temperatura de -20ºC hasta una
temperatura por debajo del punto de ebullición del disolvente que ha
de usarse. La temperatura preferible varía, dependiendo del tipo y
la cantidad del disolvente que ha de usarse. A fin de disminuir la
pérdida del compuesto buscado, por ejemplo, en el caso que se use un
disolvente de hidrocarburo saturado, el disolvente se calienta hasta
una temperatura apropiada por encima de la temperatura ambiente y
por debajo del punto de ebullición del disolvente (preferiblemente,
de 35ºC a 70ºC), mientras que las materias insolubles se filtran
bajo calentamiento tal como están. En el caso de que se use un
disolvente de hidrocarburo aromático o un disolvente de haluro de
arilo, por ejemplo, la temperatura del disolvente se controla hasta
por debajo de la temperatura ambiente hasta una temperatura
apropiada (por ejemplo, aproximadamente -20ºC), preferiblemente
mientras se filtran las materias insolubles. En el caso de que se
use un disolvente mixto acuoso, por ejemplo, las materias insolubles
se filtran satisfactoriamente dentro de un intervalo de
aproximadamente 0ºC a 50ºC, que varía dependiendo de la relación de
mezcladura de agua y un disolvente. El tiempo de agitación no está
particularmente limitado pero es preferiblemente de 10 minutos a 6
horas.
Una persona con experiencia normal en la técnica
puede determinar fácilmente condiciones preferibles dependiendo del
disolvente que ha de usarse, sobre la base de la descripción de la
memoria descriptiva.
A continuación, por ejemplo, las materias
insolubles se retiran bajo filtración. El alcohol (2S, 3S) o el
alcohol (2R, 3R) como una impureza se retira a continuación como un
sólido. Mediante la evaporación del disolvente en el filtrado, puede
obtenerse el alcohol (2R, 3S) o el alcohol (2S, 3R). Al enfriar el
filtrado, el compuesto buscado puede aislarse satisfactoriamente
mediante cristalización. Si es necesario, el disolvente del filtrado
se retira mediante destilación azeotrópica para el siguiente
procedimiento de reacción. Y, si es necesario, el filtrado se usa en
el siguiente procedimiento de reacción, después de que el filtrado
se concentre o tal y como está.
Los procedimientos de purificación descritos
previamente pueden repetirse satisfactoriamente en varios momentos,
si es necesario, en caso de que se purifiquen mezclas con un alto
contenido de impurezas. Si es necesario, adicionalmente, los
procedimientos de purificación pueden efectuarse satisfactoriamente
en combinación con otros procedimientos de purificación conocidos
por un experto normal en la técnica. Para la síntesis de un
compuesto buscado, por ejemplo a través de reducción, según se
describe anteriormente, la relación del diastereoisómero como una
impureza puede suprimirse en un cierto grado al seleccionar un
agente reductor apropiado de modo que un procedimiento de
purificación simple pueda proporcionar compuesto buscado altamente
purificado.
De acuerdo con realizaciones del procedimiento
(a) de la invención, el alcohol (2R, 3S) o el alcohol (2S, 3R) como
el compuesto buscado puede purificarse y aislarse eficazmente
mediante procedimientos simples; el contenido del diastereoisómero
como una impureza puede reducirse por debajo de 6%, lo que se
describe como imposible en la referencia.
Más específicamente, el sólido separado como
materias insolubles es un sólido que contiene el alcohol (2S, 3R) o
el alcohol (2R, 3R) como el componente principal, aunque el sólido
contiene generalmente un cierto contenido del alcohol (2R, 3S) o el
alcohol (2S, 3R). El sólido se purifica al usar métodos de
purificación conocidos tales como extracción Soxhlet, el
procedimiento (a) de la invención o una combinación de estos
métodos, si es necesario; de otro modo, estos métodos de
purificación pueden repetirse, si es necesario, para proporcionar de
ese modo alcohol (2S, 3S) o alcohol (2R, 3R) altamente
purificados.
El procedimiento (b) se describe más
adelante.
Al tratar el \beta-aminoalcohol
protegido por carbamato en N representado por la fórmula general (1)
con una base, el \beta-aminoalcohol protegido por
carbamato en N puede convertirse en
\beta-aminoepóxido protegido por carbamato en N
como un producto intermedio en una fase avanzada, que se representa
por la fórmula general (2) (véanse las referencias citadas
anteriormente).
La base incluye hidróxido potásico, hidróxido
sódico, carbonato potásico, carbonato sódico, metóxido sódico,
etóxido sódico, terc-butóxido potásico e hidruro
sódico; particularmente, son preferibles el hidruro sódico y el
carbonato potásico.
El disolvente de reacción incluye disolventes
protónicos tales como metanol, etanol, 1-propanol,
2-propanol, 1-butanol,
2-butanol, 1,2-dimetilpropanol y
agua, o disolventes no protónicos tales como acetona,
tetrahidrofurano y acetonitrilo, solos o mezclados; particularmente,
son preferibles etanol, un disolvente mixto de etanol y agua, un
disolvente mixto de 2-propanol y agua y un
disolvente mixto de acetona y agua.
La cantidad de la base que ha de usarse varía
dependiendo del tipo de la base que ha de usarse y la combinación de
disolventes, pero la cantidad es generalmente 1 a 10 equivalentes,
preferiblemente 1 a 5 equivalentes. La temperatura de reacción varía
dependiendo del tipo de la base y la combinación de disolventes,
pero la temperatura es generalmente -10 a 80ºC, preferiblemente 0 a
60ºC. El tiempo de reacción no tiene limitación específica, pero el
tiempo de reacción es preferiblemente aproximadamente 10 minutos a
aproximadamente 50 horas.
La reacción se realiza generalmente bajo
agitación; después de la terminación de la reacción, se añade
satisfactoriamente ácido para apagar la reacción. El ácido,
preferiblemente, incluye ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
acético, ácido cítrico y solución acuosa de hidrogenosulfato
potásico.
El epóxido (2R, 3S) o el epóxido (2S, 3R) puede
aislarse del disolvente de reacción mediante métodos tales como
extracción, pero preferiblemente mediante el método de
cristalización en el procedimiento (d) descrito posteriormente.
Además, para retirar adicionalmente el diastereoisómero impuro, se
efectúa preferiblemente el procedimiento (c) descrito
posteriormente.
Para realizar el procedimiento (c) o el
procedimiento (d) después del procedimiento (b), el disolvente de
reacción se concentra o se sustituye por un disolvente apropiado, si
es necesario, sin extracción, para usar en el siguiente
procedimiento. Adicionalmente, la cristalización puede efectuarse
mediante el método del procedimiento (d) después del procedimiento
(b), seguido por el procedimiento (c), para obtener cristal de
\beta-aminoepóxido protegido por carbamato en N,
de nuevo en el procedimiento (d). De tal manera, los mismos
procedimientos pueden realizarse varias veces, si es necesario.
El procedimiento (c) se describe
posteriormente.
El \beta-aminoepóxido protegido
por carbamato en N que contiene el diastereoisómero como una
impureza, que se representa mediante la fórmula general (2), se
trata con un ácido, para convertir el diastereoisómero obtenido como
impureza en oxazolidin-2-ona
representada por la fórmula general (3), si es necesario, que a
continuación se separa y se retira en agua o un disolvente mixto
acuoso.
En el caso de que el
\beta-aminoepóxido protegido por carbamato en N
representado por la fórmula general (2), a saber el epóxido (2R, 3S)
o el epóxido (2S, 3R), se trate con un ácido, el epóxido (2S, 3S) o
el epóxido (2R, 3R) diastereoisómero se convierte de forma
relativamente rápida en derivado de
oxazolidin-2-ona representado por la
fórmula general (3) (véanse los Ejemplos de Referencia 4 y 5
descritos posteriormente). Debido a que la velocidad de reacción del
epóxido (2R, 3S) o el epóxido (2S, 3R) es lenta, el diastereoisómero
como una impureza puede retirarse, preferentemente, retirando el
derivado de oxazolidin-2-ona
resultante del sistema (Tetrahedron Letters, Vol. 35, Nº 28, pp.
4939-4942, 1994).
Como el ácido, por ejemplo, se da preferencia a
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido
trifluorometanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico,
resina de intercambio iónico ácida (catalizador ácido de resina de
intercambio iónico), alúmina ácida (catalizador ácido de alúmina),
zeolita ácida (catalizador ácido de zeolita) y porcelana ácida; son
preferibles ácidos sólidos insolubles en disolventes tales como
ácido p-toluenosulfónico, resina de intercambio
iónico ácida, zeolita ácida y caolín ácido. Los ácidos sólidos
insolubles en disolventes adecuados para la reacción, tales como
resina de intercambio iónico ácida, alúmina ácida, zeolita ácida y
caolín ácido, se retiran fácilmente, mientras que los subproductos
generados a través de la reacción del epóxido con ácidos pueden
retirarse bajo filtración, simultáneamente. Así, estos ácidos
sólidos son particularmente preferibles.
El disolvente de reacción incluye metanol,
etanol, 2-propanol,
1,2-dimetilpropanol, agua, acetona,
tetrahidrofurano, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo,
dicloroetano, éter dietílico, benceno, tolueno, hexano y heptano,
solos o mezclados; particularmente, son preferibles disolventes no
protónicos tales como diclorometano, tolueno, acetona y
acetonitrilo.
La cantidad de un ácido varía, dependiendo del
tipo del ácido usado, sin limitación específica. Con respecto a la
calidad (pureza) y el rendimiento del epóxido (2R, 3S) o (2S, 3R),
un experto normal en la técnica puede determinar apropiadamente una
cantidad apropiada en experimentos.
En el caso de que se use ácido
p-toluenosulfónico, por ejemplo, se usan
preferiblemente aproximadamente 1 a 5 equivalentes del ácido al
epóxido (2S, 3S) o (2R, 3R) contenido como una impureza. En el caso
de que se usen resinas de intercambio iónico ácidas fuertes y
zeolita ácida, adicionalmente, se usa preferiblemente 1 a 200% en
peso de los ácidos al epóxido (2R, 3S) o (2S, 3R) que ha de
tratarse.
La temperatura de reacción varía, dependiendo de
una combinación de ácidos y disolventes, pero la temperatura de
reacción es generalmente -10 a 120ºC, preferiblemente 0 a 100ºC. El
tiempo de reacción es preferiblemente aproximadamente 10 minutos a
50 horas, sin limitación específica. El epóxido (2R, 3S) o (2S, 3R)
buscado reacciona sólo lentamente con tal ácido y se convierte en
oxazolidin-2-ona, de modo que la
reacción durante un período mayor del necesario no es preferible.
Como la cantidad del ácido que ha de usarse, un tiempo de reacción
apropiado puede ser determinado fácilmente en un experimento por un
experto normal en la técnica, controlando la concentración del
diastereoisómero o la solución de reacción, desde el punto de vista
de la calidad (pureza) y el rendimiento demandados del compuesto
buscado.
A través del tratamiento con ácido descrito
anteriormente, el diastereoisómero contenido como una impureza se
convierte preferentemente en derivado de
oxazolidin-2-ona.
Debido a que el derivado de
oxazolidin-2-ona es soluble en agua,
el derivado de oxazolidin-2-ona
puede separarse y retirarse fácilmente al disolver el derivado de
oxazolidin-2-ona en agua o un
disolvente mixto acuoso. El disolvente mixto acuoso significa un
disolvente mixto de un disolvente orgánico miscible en agua con
agua; el disolvente orgánico incluye metanol, etanol,
1-propanol, 2-propanol, acetona,
2-butanona, acetonitrilo y tetrahidrofurano.
El método para separar y retirar el derivado de
oxazolidin-2-ona en agua o un
disolvente mixto acuoso comprende extracción o cristalización, pero
sin limitación específica. En caso de que el procedimiento (d) se
realice después del procedimiento (c), la cristalización se realiza
en un disolvente mixto acuoso, de modo que el derivado de
oxazolidin-2-ona se separa y se
retira en las aguas madres. Por lo tanto, generalmente, no es
necesario retirar de forma preliminar el derivado de
oxazolidin-2-ona mediante extracción
y similares, antes del procedimiento (d).
El caso de la extracción se describe
posteriormente aquí. En este caso, el agua es particularmente
preferible como el disolvente para disolver un derivado de
oxazolidin-2-ona.
En el caso de que se usen ácidos que pueden
disolverse en disolventes, tales como ácido
p-toluenosulfónico, en el procedimiento de
tratamiento con ácido, por ejemplo, se añaden bajo agitación
soluciones básicas acuosas tales como hidrogenocarbonato sódico, si
es necesario, después de un tiempo de reacción apropiado, para
terminar la reacción.
Si es necesario, posteriormente, la capa orgánica
se evapora, para sustituir la capa orgánica por un disolvente
preferible para la extracción. El disolvente de extracción incluye
tolueno, terc-butil-metil-éter,
acetato de etilo, acetato de isopropilo y diclorometano; desde el
punto de vista de la eficacia de separación y retirada de la
oxazolidin-2-ona en una fase acuosa,
el tolueno es particularmente preferible. Para la extracción,
preferiblemente, las materias insolubles nunca solubles en la capa
orgánica o en la fase acuosa se separan por filtración de forma
preliminar. Después de la extracción, la capa orgánica se separa y
preferiblemente se enjuaga adicionalmente en agua, para retirar
eficazmente oxazolidin-2-ona (4S,
5R) o (4R, 5S).
En caso de que se usen ácidos insolubles en
disolvente, tales como resina de intercambio iónico y zeolita ácida,
estos ácidos pueden retirarse bajo filtración para terminar la
reacción. Si es necesario, posteriormente, el disolvente orgánico se
evapora para sustituir el disolvente orgánico por un disolvente
preferible para la extracción. El disolvente de extracción incluye
tolueno, terc-butil-metil-éter,
acetato de etilo, acetato de isopropilo y diclorometano; desde el
punto de vista de la eficacia de separación y retirada de la
oxazolidin-2-ona en la fase acuosa,
el tolueno es particularmente preferible. A continuación, se añaden
agua o disolventes mixtos acuosos para la extracción; a
continuación, preferiblemente, las materias insolubles nunca
solubles en la capa orgánica o en la capa acuosa se separan por
filtración de forma preliminar. Después de la extracción, la capa
orgánica se separa y preferiblemente se enjuaga adicionalmente en
agua, para retirar eficazmente
oxazolidin-2-ona (4S, 5R) o (4R,
5S).
Mediante el método en el procedimiento (c)
descrito anteriormente, el diastereoisómero como una impureza puede
retirarse de forma altamente eficaz. Después del método del
procedimiento (a) de retirar de forma preliminar el
diastereoisómero, el epóxido (2R, 3S) o (2S, 3R) del que se retira
en gran cantidad el diastereoisómero puede obtenerse en el
procedimiento (c). A través de los procedimientos (a) y (c) de la
invención o por medio del procedimiento (d) después de estos
procedimientos, el epóxido (2R, 3S) o (2S, 3R) puede obtenerse con
un contenido de diastereoisómero como una impureza por debajo de 3%,
preferiblemente por debajo de 2% y más preferiblemente por debajo de
1%. El epóxido (2R, 3S) o (2S, 3R) así producido puede obtenerse
como un sólido al evaporar la capa orgánica bajo presión reducida.
Si es necesario, además, el sólido resultante puede purificarse con
resinas de adsorción y similares. En el procedimiento (d) descrito
posteriormente, el cristal del epóxido (2R, 3S) o (2S, 3R) con alta
pureza puede recuperarse mediante tal método industrialmente
ventajoso.
El procedimiento (d) se describe
posteriormente.
A través de la ciclación del epóxido (2R, 3S) o
(2S, 3R) en un disolvente mixto acuoso, puede obtenerse el cristal
con alta pureza.
En primer lugar, un disolvente mixto acuoso se
añade al epóxido (2R, 3S) o (2S, 3R). El disolvente mixto acuoso
significa un disolvente mixto de un disolvente orgánico miscible en
agua con agua; y el disolvente orgánico incluye metanol, etanol,
1-propanol, 2-propanol, acetona,
2-butanona, acetonitrilo y tetrahidrofurano.
Particularmente, se da preferencia a metanol, etanol,
2-propanol, acetonitrilo y acetona. La relación de
composición de agua y el disolvente orgánico no tiene limitación
específica pero está preferiblemente en 5 a 95%, más preferiblemente
en 25 a 85% (% se expresa como la relación del disolvente orgánico
en el disolvente mixto).
El volumen del disolvente mixto acuoso que ha de
usarse no tiene limitación específica pero, por ejemplo, puede
usarse el disolvente de un volumen de 2 a 20 ml a 1 g de, por
ejemplo, el epóxido (2R, 3S) o (2S, 3R).
Al enfriar posteriormente la mezcla, se
cristaliza el epóxido (2R, 3S) o (2S, 3R).
La temperatura para la cristalización es
preferiblemente -40ºC a 25ºC, de forma particularmente preferible
-20ºC a 10ºC. La cristalización se realiza a continuación,
satisfactoriamente, bajo agitación o sólo mientras se deja reposar.
Pero la cristalización se realiza preferiblemente bajo agitación.
Generalmente, el epóxido (2R, 3S) o (2S, 3R) no se cristaliza
fácilmente incluso en el disolvente mixto acuoso que es un
disolvente comparativamente bueno para cristalizar el epóxido (2R,
3S) o (2S, 3R) en comparación con otros disolventes. Sin embargo, la
cristalización puede realizarse fácilmente al añadir el cristal
seminal y usar un disolvente mixto acuoso.
Para mejorar el efecto de purificación, si es
necesario, el cristal resultante se calienta hasta aproximadamente
10ºC a aproximadamente 40ºC para disolver parcialmente el cristal,
que se enfría de nuevo hasta -20ºC a 10ºC, para la cristalización.
El cristal resultante se lava preferiblemente con agua y similares.
El procedimiento (d) permite la retirada eficaz de la impureza
altamente polar en las aguas madres. Así, puede obtenerse epóxido
(2R, 3S) o (2S, 3R) altamente puro.
Debido a que el epóxido (2S, 3S) o (2R, 3R)
diastereoisómero se retira difícilmente incluso mediante
cristalización, según se describe anteriormente, puede recuperarse
epóxido (2R, 3S) o (2S, 3R) más altamente puro al realizar los
procedimientos (a) y (b), o el procedimiento (c), o una combinación
de los procedimientos (a), (b) y (c). Si es necesario,
adicionalmente, el procedimiento (d) puede llevarse a cabo
satisfactoriamente en varios momentos.
Algunas realizaciones de la invención se
describirán ahora con detalle en los siguientes ejemplos. Huelga
decir que nunca se considera que la invención esté limitada a los
ejemplos. Las relaciones de los compuestos buscados y los
diastereoisómeros que se describen en los ejemplos se expresan todas
en relación molar.
Ejemplo de referencia
1
Se añadió
tri-terc-butoxihidruro de litio y
aluminio (999 mg) a éter dietílico deshidratado (29,3 ml) y la
mezcla resultante se enfrió hasta 0ºC. Posteriormente, se añadió
gota a gota a la mezcla resultante solución en éter dietílico (10
ml) de
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-4-fenil-2-butanona
(3S) (1,06 g), mientras se agitaba a 0ºC durante 2 horas y 20
minutos. Se añadió a la solución de reacción solución acuosa de
hidrogenosulfato potásico al 5%, para extinguir la reacción, que se
sometió a continuación a extracción dos veces en acetato de etilo;
la capa orgánica se lavó mediante solución acuosa saturada de
cloruro sódico y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. Después de
que el sulfato magnésico se retirara, la solución de acetato de
etilo resultante se analizó mediante HPLC. Se confirmó que la mezcla
de diastereoisómeros de
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
se obtenía con un rendimiento de 95%. La relación del compuesto (2R,
3S) buscado y el diastereoisómero (2S, 3S) era (2R, 3S):(2S, 3S) =
84,7:15,3.
La solución resultante se evaporó bajo presión
reducida, para proporcionar
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) en bruto (1,01 g).
Se añadió n-heptano (4 ml) al
3-terc-butoxi-carbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) en bruto obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 [199,5 mg;
(2R, 3S):(2S, 3R) = 84,7:15,3)], para preparar una suspensión, que
se agitó a continuación a 55ºC durante 1 hora. La solución en
suspensión se filtró bajo calentamiento a 55ºC, para retirar
materias insolubles. A partir de las aguas madres resultantes el
disolvente se evaporó bajo presión reducida; el residuo resultante
se secó adicionalmente a 40ºC bajo presión reducida, para
proporcionar el cristal de
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) [el rendimiento total de (2R, 3S) y (2S, 3R): 148,4 mg
(85,2%)]. El cristal secado se analizó mediante HPLC (2S, 3R):(2S,
3S) = 97,7:2,3.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300MHz)
\delta ppm: 1,38 (s, 9H), 2,91 (dd, J=8,1, 13,2Hz, 1H), 3,01 (dd,
J=7,1, 13,2Hz, 1H), 3,14 (d, J=4,0Hz, 1H), 3,53 (s, 1H), 3,55 (d,
J=2,3Hz, 1H), 3,70-3,77 (m, 1H),
3,79-3,89 (m, 1H), 4,88 (bd, 1H),
7,19-7,35 (m, 5H)
Espectro de masas m/e: 322 (M+Na^{+})
Se añadió n-hexano (4 ml) al
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) en bruto [199,7 mg; (2R, 3S):(2S, 3S) = 84,7:15,3] obtenido
en el Ejemplo de Referencia 1, para preparar una suspensión, que se
agitó a continuación a 55ºC durante 1 hora. La solución en
suspensión se filtró bajo calentamiento a 55ºC, para retirar
materias insolubles. A partir de las aguas madres resultantes se
evaporó el disolvente bajo presión reducida y el residuo resultante
se secó adicionalmente a 40ºC bajo presión reducida, para
proporcionar el cristal de
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) [rendimiento total de (2R, 3S) y (2S, 3S): 145,0 mg
(76,1%)]. El cristal secado se analizó mediante HPLC. (2R, 3S):(2S,
3S) = 96,0:4,0.
Se añadió ciclohexano (3,2 ml) al
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) en bruto [161,18 mg; (2R, 3S):(2S, 3S) = 84,7:15,3]
obtenido en el Ejemplo de Referencia 1, para preparar una
suspensión, que se agitó a continuación a 50ºC durante 1 hora y se
enfrió hasta temperatura ambiente, seguido por agitación durante 1
hora. La solución en suspensión se filtró, para retirar materias
insolubles. A partir de las aguas madres resultantes se evaporó el
disolvente bajo presión reducida y el residuo se secó adicionalmente
a 40ºC bajo presión reducida, para proporcionar el cristal de
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) [la recuperación total de (2R, 3S) y (2S, 3S): 112,6 mg;
rendimiento total de 77,2%]. El cristal secado se analizó mediante
HPLC. (2R, 3S):(2S, 3S) = 96,7:3,3.
Se añadió metilciclohexano (4 ml) al
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) en bruto [200,6 mg; (2R, 3S):(2S, 3S) = 84,7:15,3] obtenido
en el Ejemplo de Referencia 1, para preparar una suspensión, que se
agitó a continuación a 55ºC durante 1 hora. La solución en
suspensión se filtró bajo calentamiento a 55ºC, para retirar
materias insolubles. A partir de las aguas madres resultantes se
evaporó el disolvente bajo presión reducida y el residuo resultante
se secó adicionalmente a 40ºC bajo presión reducida, para
proporcionar el cristal de
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) [rendimiento total de (2R, 3S) y (2S, 3S): 155,0 mg
(88,9%)]. El cristal secado se analizó mediante HPLC. (2R, 3S):(2S,
3S) = 96,3:3,7.
Ejemplo de referencia
2
Se añadió
tri-terc-butoxihidruro de litio y
aluminio (457 mg) a éter dietílico deshidratado (12,6 ml) y la
mezcla resultante se enfrió hasta -20ºC, seguido por la adición gota
a gota de una solución en éter dietílico (5,3 ml) de
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-4-fenil-2-butanona
(3R) (500 mg). La mezcla resultante se agitó a -20ºC durante 6
horas. Se añadió a la solución de reacción solución acuosa de
hidrogenosulfato potásico al 5%, para extinguir la reacción, que se
sometió a continuación a extracción dos veces en acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó mediante solución acuosa saturada de
cloruro sódico y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. Después de
la retirada del sulfato magnésico, la solución de acetato de etilo
resultante se analizó mediante HPLC. Se confirmó que la mezcla de
diastereoisómeros de
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutazona
se obtenía con 90% de rendimiento. La relación del compuesto (2S,
3R) buscado y el isómero (2R, 3R) era (2S, 3R):(2R, 3R) =
76,9:23,1.
El disolvente se evaporó de la solución
resultante bajo presión reducida para proporcionar
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2S, 3R) en bruto (0,502 g) en forma de sólido para usar como una
materia prima en el Ejemplo 5 posterior.
Se añadió n-hexano (10 ml) al
3-terc-butoxi-carbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2S, 3R) en bruto [502 mg; (2S, 3R):(2R, 3R) = 76,9:23,1] obtenido
en el Ejemplo de Referencia 2, para preparar una suspensión, y la
suspensión resultante se agitó a 55ºC durante 1 hora. La suspensión
se filtró bajo calentamiento a 55ºC, para retirar materias
insolubles. A partir de las aguas madres el disolvente se evaporó
bajo presión reducida, lo que a continuación se secó a 40ºC bajo
presión reducida, para proporcionar
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2S, 3R) en forma de cristal [rendimiento de (2S, 3R): 375,5 mg
(94,3%)]. El cristal secado resultante se analizó mediante HPLC.
(2S, 3R):(2R, 3R) = 97,7:2,8.
Se añadieron
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) (100 mg) y carbonato potásico (91,5 mg) a metanol (2,0 ml),
mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 4 horas. Se
añadieron solución acuosa de ácido cítrico al 10% (0,204 ml) y agua
(0,408 ml) a la mezcla resultante, a partir de la cual el disolvente
se evaporó bajo presión reducida. Se añadieron al residuo agua (1
ml) y acetato de etilo (1 ml) para la extracción; la fase orgánica
se concentró bajo presión reducida, para proporcionar
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) [rendimiento de (2R, 3S): 81,4 mg (93,5%)].
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300MHz)
\delta ppm: 1,38 (s, 9H), 2,59 (sa, 1H), 2,69 (t, J=4,4Hz, 1H),
2,83-3,04 (m, 3H), 4,12 (s ancho, 1H), 4,48 (sa,
1H), 7,17-7,37 (m, 5H).
Espectro de masas m/e: 286 (M+Na^{+}).
Se añadieron etanol (3,40 ml), agua (0,109 ml) y
carbonato potásico (755 mg) a
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) [contenido de (2R, 3S) de 300 mg; contenido de (2S, 3S) de
6,67 mg] obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 1, mientras
se agitaba a temperatura ambiente durante 5 horas y se agita
adicionalmente a 30ºC durante 1 hora. Después de enfriar hasta 5ºC,
se añadió solución acuosa de ácido cítrico al 17,5% (3,99 g).
Después de la separación de fases a 0ºC, la capa de etanol se enfrió
hasta -10ºC, seguido por adición del cristal seminal y agitación
durante la noche, para cristalizar
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S). La suspensión resultante se filtró, para proporcionar
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S). [Rendimiento de (2R, 3S): 191 mg (71,6%)]. El cristal
secado se analizó mediante HPLC. (2R, 3S):(2S, 3S) = 96,8:3,2.
Se añadieron acetona (0,8 ml) y solución acuosa
de 2,5 mol/l de hidróxido sódico (0,2 ml) a
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) [contenido de (2R, 3S) de 97,8 mg; contenido de (2S, 3S) de
2,2 mg] obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 1, mientras se
agitaba a temperatura ambiente durante 2 horas y 50 minutos. La
mezcla resultante se separó en fases. Se añadió agua (1,18 ml) a la
capa de acetona resultante, que a continuación se enfrió hasta
-10ºC, seguido por adición del cristal seminal y agitación durante
la noche, para cristalizar
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S). La suspensión resultante se filtró, para recuperar el
cristal de
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) [rendimiento de (2R, 3S): 64,2 mg (75%)]. El cristal secado
se analizó mediante HPLC. (2R, 3S): (2S, 3S) = 97,9:2,1.
Se añadieron 2-propanol (342 ml)
y solución acuosa de 2,5 mol/l de hidróxido sódico (85,8 ml) a
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) [contenido de (2R, 3S) de 40,6 g; contenido de (2S, 3S) de
1,66 g] obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 1, mientras se
agitaba a 0ºC durante 1,5 horas. Se añadió solución acuosa de ácido
cítrico al 13,8% (99,5 g) a la mezcla resultante y a continuación se
evaporó 2-propanol bajo presión reducida. Se añadió
tolueno (342 ml) al residuo resultante para la extracción; y la capa
orgánica se concentró bajo presión reducida, para proporcionar
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) (37,2 g) [el rendimiento total de (2R, 3S) y (2S, 3S):
98,3%], que se analizó a continuación mediante HPLC. (2R, 3S):(2S,
3S) = 96,1:3,9.
Se añadieron tolueno (5,4 ml) y monohidrato de
ácido p-toluenosulfónico (25,9 mg) a
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) [contenido de (2R, 3S) de 443,3 mg; contenido de (2S, 3S)
de 11,0 mg] obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 9,
mientras se agitaba a 18ºC durante 2 horas. Se añadió a la mezcla de
reacción solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico para
extinguir la reacción y a continuación la capa orgánica se lavó
mediante solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre
sulfato magnésico anhidro y se filtró. El filtrado se analizó
mediante HPLC. (2R, 3S):(2S, 3S) = 99,6:0,4; adicionalmente, el
rendimiento de recuperación de
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) era 77,5%.
Una parte del filtrado [que contenía 229,4 mg de
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) se cargó y se concentró, lo que a continuación se separó y
se purificó en una columna rellena con resina de adsorción sintética
CHP20P (29 ml; Mitsubishi Chemical). La fracción resultante se
concentró y se extrajo en n-heptano. La capa
orgánica se concentró para proporcionar
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) en forma sólida [rendimiento de (2R, 3S): 198 mg (86,5%)].
El sólido se analizó mediante HPLC. (2R, 3S):(2S, 3S) =
99,6:0,4.
Se añadieron diclorometano (916 ml) y Amberlyst®
(Aldrich, resina de intercambio iónico 15; 25,0 g) a
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) obtenido en el Ejemplo 9 [contenido de (2R, 3S) de 35,7 g;
contenido de (2S, 3S) de 1,45 g]; la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas y 50 minutos. Amberlyst® se retiró mediante
filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida para
retirar el disolvente. Se añadieron tolueno (200 ml) y agua (200 ml)
al residuo resultante, para retirar materias insolubles bajo
filtración. El filtrado se sometió a separación de fases, y se secó
al usar sulfato sódico anhidro. A partir de la capa resultante se
evaporó el disolvente bajo presión reducida. Por otra parte, se
añadió n-heptano (20 ml) al residuo, del que se
retiró el disolvente bajo presión reducida, para proporcionar
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) [rendimiento de (2R, 3S): 23,4 g (66%)]. El análisis de
HPLC mostraba que (2R, 3S):(2S, 3S) = 99,2:0,8.
Se añadieron tolueno (2 ml) y Amberlyst®
(Aldrich; resina de intercambio iónico 15; 28,9 mg) a
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 9 [contenido
de (2R, 3S) de 92,8 mg; contenido de (2S, 3S) de 2,2 mg]; la mezcla
se agitó a 40ºC durante 29 horas, seguido por adición de Amberlyst
(29,5 mg) y agitación a 60ºC durante 19 horas. La solución de
reacción se analizó mediante HPLC. (2R, 3S):(2S, 3S) = 99,5:0,5. El
rendimiento de recuperación de
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) era 81,3%.
Se añadieron diclorometano (0,6 ml) y zeolita
(Zeolyst International, Zeolyst® CBV90A; 71 mg) a
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) [contenido de (2R, 3S) de 20,7 mg; contenido de (2S, 3S) de
0,7 mg] obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 9, mientras se
agitaba a temperatura ambiente durante 6,5 horas. La solución de
reacción se analizó mediante HPLC. (2R, 3S):(2S, 3S) = 99,6:0,4;
adicionalmente, el rendimiento de recuperación de
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) era 80,9%.
Se añadieron metanol (30,5 ml) y agua (20,5 ml) a
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) [contenido de (2R, 3S) de 11,1 g; contenido de (2S, 3S) de
75,5 mg; pureza de (2R, 3S) = 95,3%; relación de áreas de HPLC]
obtenido mediante el mismo método que en el Ejemplo 11. La mezcla
resultante se enfrió hasta -10ºC, seguido por la adición del cristal
seminal mientras se agitaba durante la noche, para cristalizar
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S). Después de la adición de metanol (17,3 ml) a -10ºC, la
temperatura se elevó hasta 0ºC mientras se agitaba durante 1 hora,
seguido por enfriamiento de nuevo hasta -10ºC. La suspensión
resultante se filtró y se lavó mediante metanol al 70% (5 ml) a
-10ºC, para proporcionar
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) en forma de cristal (6,78 g) [el rendimiento total de (2R,
3S) y (2S, 3S) era 61,1%]. El análisis por HPLC muestra (2R,
3S):(2S, 3S) = 99,5:0,5. Adicionalmente, la pureza era 98,0%
(relación de áreas de
HPLC).
HPLC).
Se añadieron metanol (7,7 ml) y agua (5,1 ml) a
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) [contenido de (2R, 3S) de 2,94 g; contenido de (2S, 3S) de
14,8 mg; pureza de (2R, 3S) = 98,0%; relación de áreas de HPLC]
obtenido en el Ejemplo 14. La mezcla resultante se enfrió hasta
-10ºC, seguido por la adición del cristal seminal mientras se
agitaba, para cristalizar
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S). La temperatura se elevó hasta temperatura ambiente,
seguido por la adición de metanol (6,4 ml) y agua (0,9 ml) y la
agitación adicional durante 15 minutos; y la mezcla resultante se
enfrió de nuevo hasta -10ºC. La suspensión resultante se filtró y se
lavó mediante metanol al 70% (6 ml) a -10ºC, para proporcionar
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) en forma de cristal (2,03 g) [el rendimiento total de (2R,
3S) y (2S, 3S) era 67,2%]. El análisis por HPLC muestra (2R,
3S):(2S, 3S) = 99,6:0,4. Adicionalmente, la pureza era 99,3%
mediante HPLC (relación de áreas de
HPLC).
HPLC).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300MHz)
\delta ppm: 1,38 (s, 9H), 2,59 (sa, 1H), 2,69 (t, J=4,4Hz, 1H),
2,83-3,04 (m, 3H), 4,12 (sa, 1H), 4,48 (sa, 1H),
7,17-7,37 (m, 5H).
Espectro de masas m/e: 286 (M+Na^{+}).
[\alpha]_{D}^{20} = -15,2º (c=1,0,
MeOH)
Punto de fusión: 46 a 47ºC
Ejemplo de referencia
3
Se añadió
tri-terc-butoxihidruro de litio y
aluminio (28,2 g) a éter dietílico deshidratado (600 ml) en
atmósfera de argón, y la mezcla resultante se enfrió hasta 0ºC,
seguido por la adición de
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-4-fenil-2-butanona
(3S) (30,0 g), mientras se agitaba a 0ºC durante 2,5 horas. Se
añadió solución acuosa de ácido clorhídrico 1N (222 ml) a la
solución de reacción para extinguir la reacción; la capa orgánica se
lavó mediante solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y solución
acuosa saturada de cloruro sódico; y la capa orgánica resultante se
analizó mediante HPLC. Se confirmó que la mezcla de
diastereoisómeros de
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
se obtenía con un rendimiento de 92,0%. La relación del (2R, 3S)
buscado y el diastereoisómero (2S, 3S) generados era (2R, 3S):(2S,
3S) = 87,4:12,6.
A partir de la solución resultante se evaporó el
disolvente bajo presión reducida, para proporcionar
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) en bruto (33,2 g).
Se añadieron 2-propanol (62,1 ml)
y agua (20,7 ml) a
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) (33,2 g) [(2R, 3S):(2S, 3S) = 87,4:12,6] obtenido en el
Ejemplo de Referencia 3, mientras se agitaba a 70ºC durante 1 hora.
La solución resultante se enfrió durante 10 horas hasta 20ºC. Las
materias insolubles generadas bajo enfriamiento se retiraron bajo
filtración a 20ºC. Se añadieron a las aguas madres resultantes
2-propanol (14,3 ml) y solución acuosa de 3,26 mol/l
de hidróxido sódico (42,3 ml), seguido por agitación a 4ºC durante 2
horas. La solución de reacción se analizó mediante HPLC. El
compuesto (2R, 3S) buscado estaba en 93,9% (relación de áreas de
HPLC). Después de que la reacción se extinguiera mediante la adición
de solución acuosa de ácido cítrico al 1,06%, se añadió agua (73,2
ml). Después de enfriar desde 27ºC hasta -10ºC durante 2,5 horas, la
adición del cristal seminal y la agitación durante la noche
permitían la cristalización de
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S). Mediante la filtración de la suspensión resultante, se
obtuvo el cristal (20,4 g) de
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) [el rendimiento de (2R, 3S): 85,0%]. El cristal secado se
analizó a continuación mediante HPLC. (2R, 3S):(2S, 3S) = 97,9:2,1.
Adicionalmente, la pureza de (2R, 3S) era 96,4% (relación de áreas
de HPLC).
Se añadieron 2-propanol (8,1 ml)
y agua (2,7 ml) a
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) [contenido de (2R, 3S) de 3,05 g; contenido de (2S, 3S) de
0,55 g, (2R, 3S):(2S, 3S) = 84,7:15,3] obtenido de la misma manera
que en el Ejemplo de Referencia 3, para preparar una suspensión,
mientras se agitaba a 60ºC durante 1 hora, que se enfrió a
continuación hasta 24ºC durante 1,3 horas. La suspensión se filtró a
24ºC para retirar materias insolubles. Las aguas madres resultantes
se analizaron mediante HPLC. Se obtuvo
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) (2,8 g) con un rendimiento de recuperación de 91,3%. (2R,
3S):(2S, 3S) = 97,1:2,9. Adicionalmente, la pureza de (2R, 3S)
estaba en 94,4% (relación de áreas de HPLC).
Se añadieron 2-propanol (12,9 ml)
y solución acuosa de 6,08 mol/l de hidróxido sódico (2,94 g) a una
suspensión que contenía
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) obtenido en el Ejemplo 17 [contenido de (2R, 3S) de 2,79 g;
contenido de (2S, 3S) de 83,9 mg], mientras se agitaba a 4ºC durante
15 horas. La solución resultante se analizó mediante HPLC, que
indica que el compuesto (2R, 3S) buscado estaba en 94,0% (relación
de áreas de HPLC). Después de que la reacción se extinguiera
mediante la adición de solución acuosa de ácido cítrico al 4,4%
(20,9 g), la solución de reacción se enfrió desde 25ºC hasta -10ºC
durante 2,3 horas; a continuación, se añadió el cristal seminal,
seguido por adición de agua (19,2 ml) mientras se agitaba durante la
noche, para cristalizar
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S). Mediante la filtración de la suspensión resultante, se
obtuvo el cristal del
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) buscado [rendimiento de (2R, 3S): 2,4 g (96,2%)]. El
cristal secado se analizó a continuación mediante HPLC. (2R,
3S):(2S, 3S) = 97,9:2,1. Adicionalmente, la pureza de (2R, 3S)
estaba en 95,4% (relación de áreas de HPLC).
Se añadieron acetona (4,68 ml) y agua (1,56 ml) a
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) [contenido de (2R, 3S) de 1,33 g; contenido de (2S, 3S) de
0,34 g] obtenido mediante el mismo método que en el Ejemplo de
Referencia 3, para preparar una suspensión, que se agitó a
continuación a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La suspensión
se filtró a temperatura ambiente, para retirar materias insolubles.
Las aguas madres resultantes se analizaron mediante HPLC. El
rendimiento de recuperación de
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) era 74,5% (0,99 g). (2R, 3S):(2S, 3S) = 96,6:3,4.
Se añadieron 2-propanol (25,3 ml)
y agua (8,5 ml) a
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) [contenido de (2R, 3S) de 11,28 g; contenido de (2S, 3S) de
1,55 g] obtenido mediante el mismo método que en el Ejemplo de
Referencia 3, para preparar una suspensión, seguido por adición de
cloruro potásico (329 mg) a 70ºC, que se agitó a continuación
durante 15 horas y se enfrió hasta 20ºC durante 2,5 horas. La
suspensión se filtró a 20ºC, para retirar materias insolubles. Se
añadieron 2-propanol (58,7 ml) y agua (3,2 ml) a
las aguas madres resultantes, seguido por enfriamiento a 4ºC y
adición de solución acuosa de 4 mol/l de hidróxido sódico (14,1 ml),
mientras se agitaba a 4ºC durante 2,5 horas. La solución de reacción
se analizó mediante HPLC. El compuesto (2R, 3S) buscado estaba en
93,6% (relación de áreas de HPLC). La reacción se extinguió mediante
la adición de solución acuosa de ácido cítrico al 0,85% (142 g).
Después de enfriar desde 27ºC hasta -10ºC durante 2,5 horas, la
adición del cristal seminal y la agitación durante la noche
permitían la cristalización de
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S). La suspensión resultante se filtró, se añadió agua (56,4
ml) al cristal resultante, para preparar una suspensión, seguido por
agitación a 20ºC durante 1 hora; la suspensión se filtró y se secó,
para proporcionar el cristal de
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) [rendimiento de recuperación de (2R, 3S) de 7,94 g
(80,2%)]. El cristal secado se analizó mediante HPLC. (2R, 3S):(2S,
3S) = 98,1:1,9. Adicionalmente, la pureza de (2R, 3S) estaba en
97,6% (relación de áreas de HPLC).
Se añadieron acetonitrilo (48,5 ml) y zeolita
(Zeolyst International, Zeolyst® CBV600; 4,05 g) a
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) [contenido de (2R, 3S) de 7,99 mg; contenido de (2S, 3S) de
154 mg] obtenido en el Ejemplo 20, mientras se agitaba a temperatura
ambiente durante 24 horas. La solución de reacción se analizó
mediante HPLC. El compuesto (2R, 3S) buscado estaba en 87,0%
(relación de áreas de HPLC). La solución de reacción se filtró a
través de celita; se añadió agua (161 ml) a las aguas madres
resultantes y la mezcla se enfrió a continuación hasta 25ºC a -5ºC
durante 5 horas. La adición del cristal seminal y la agitación
durante la noche permitían la cristalización de
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S). La suspensión se filtró y se secó, para proporcionar el
cristal de
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) [rendimiento de (2R, 3S): 5,56 g (68,7%)]. El cristal
secado se analizó mediante HPLC. (2R, 3S):(2S, 3S) = 99,5:0,5;
adicionalmente, la pureza de (2R, 3S) estaba en 97,5% (relación de
áreas de HPLC).
Ejemplo de referencia
4
Se añadió etanol a
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2S, 3S) (2,75 g) seguido por adición de solución acuosa de ácido
cítrico al 6,85 (29,5 g) y agitación a 70ºC durante 2 horas. Después
de enfriar hasta temperatura ambiente, el etanol se retiró bajo
presión reducida. El producto se extrajo usando acetato de etilo,
seguido por secado sobre sulfato sódico anhidro y concentración bajo
presión reducida. Por otra parte, se añadió un disolvente mixto de
hexano (2,5 ml) y acetato de etilo (2,5 ml), para generar cristal.
El cristal se filtró y a continuación el cristal se enjuagó dos
veces al usar un disolvente mixto de hexano/acetato de etilo (1/1).
El cristal resultante se secó para proporcionar la
5-hidroximetil-4-fenilmetiloxazolidin-2-ona
(4S, 5R) buscada (1,79 g) con un rendimiento de 80%.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 300MHz) \delta ppm:
2,73-2,86 (m, 2H), 3,20 (dt, 1H, J=12,3, 5,1 Hz),
3,30-3,41 (m, 1H), 3,80 (ddd, 1H, J=5,7, 5,7, 5,7
Hz), 4,13-4,18 (ddd, 1H, J=5,7, 5,7, 5,7 Hz), 5,01
(dd, 1H, J=5,7, 5,7 Hz), 7,17-7,37 (m, 5H).
^{13}C-NMR
(DMSO-d_{6}, 300MHz) \delta ppm : 40,4, 54,1,
61,9, 80,5, 126,7, 128,5, 129,7, 136,6, 158,1.
Espectro de masas m/e: 208 (M+Na^{+})
[\alpha]_{D}^{20} = -47,2º (c = 1,0
MeOH)
Ejemplo de referencia
5
Se añadieron tolueno (2,24 ml) y monohidrato de
ácido p-toluenosulfónico (81 mg) a
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2S, 3S) (112 mg), seguido por agitación a 40ºC durante 1 hora.
Después de que la reacción se extinguiera mediante la adición de
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, el producto
se extrajo al usar acetato de etilo. La capa orgánica se analizó
mediante HPLC. Se confirmó que se obtenía cuantitativamente
5-hidroximetil-4-fenilmetiltiooxazolidin-2-ona
(4S, 5R) (88,1 mg).
Se añadió tolueno (5,0 ml) a
3-terc-butoxi-carbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) [contenido de (2R, 3S) de 0,818 g; contenido de (2S, 3S) de
0,162 g] [(2R, 3S):(2S, 3S) = 83,4:16,6] obtenido mediante el mismo
método que en el Ejemplo de Referencia 3, para preparar una
suspensión, que se agitó a continuación a 70ºC durante 0,5 horas y
se enfrió hasta 10ºC durante 10 horas. La suspensión se filtró a
10ºC, para retirar materias insolubles. Las aguas madres resultantes
se analizaron mediante HPLC. Se obtuvo
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) (0,745 g) con un rendimiento de recuperación de 91,1%. (2R,
3S):(2S, 3S) = 98,8:1,2.
Se añadió clorobenceno (14,0 ml) a
3-terc-butoxi-carbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) [contenido de (2R, 3S) de 1,59 g; contenido de (2S, 3S) de
0,22 g] [(2R, 3S):(2S, 3S) = 88,0:12,0] obtenido mediante el mismo
método que en el Ejemplo de Referencia 3, para preparar una
suspensión, que se agitó a continuación a 70ºC durante 0,5 horas y
se enfrió hasta 10ºC durante 10 horas. La suspensión se filtró a
10ºC, para retirar materias insolubles. Las aguas madres resultantes
se analizaron mediante HPLC. Se obtuvo
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) (1,15 g) con un rendimiento de recuperación de 94,9%. (2R,
3S):(2S, 3S) = 98,4:1,6.
Se añadió xileno (la mezcla de 10% de
o-xileno, 70% de m-xileno, 10% de
p-xileno, 10% de etilbenceno) (14,0 ml) a
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) [contenido de (2R, 3S) de 1,59 g; contenido de (2S, 3S) de
0,22 g] [(2R, 3S):(2S, 3S) = 88,0:12,0] obtenido mediante el mismo
método que en el Ejemplo de Referencia 3, para preparar una
suspensión, que se agitó a continuación a 70ºC durante 0,5 horas y
se enfrió hasta 10ºC durante 10 horas. La suspensión se filtró a
10ºC para retirar materias insolubles. Las aguas madres resultantes
se analizaron mediante HPLC. Se obtuvo
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) (1,33 g) con un rendimiento de recuperación de 83,5%. (2R,
3S):(2S, 3S) = 98,7:1,3.
Se añadió benceno (14,0 ml) a
3-terc-butoxi-carbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) [contenido de (2R, 3S) de 1,59 g; contenido de (2S, 3S) de
0,22 g] [(2R, 3S):(2S, 3S) = 88,0:12,0] obtenido mediante el mismo
método que en el Ejemplo de Referencia 3, para preparar una
suspensión, que se agitó a continuación a 70ºC durante 0,5 horas y
se enfrió hasta 10ºC durante 10 horas. La suspensión se filtró a
10ºC, para retirar materias insolubles. Las aguas madres resultantes
se analizaron mediante HPLC. Se obtuvo
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) (1,43 g) con un rendimiento de recuperación de 89,9%. (2R,
3S):(2S, 3S) = 97,0:3,0.
La solución de
3-terc-butoxicarbonilamino-1-cloro-2-hidroxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) [contenido de (2R, 3S) de 5,99 g; contenido de (2S, 3S) de
80 mg] obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 22 se concentró
y a continuación se añadieron 2-propanol (30,8 ml) y
agua (10,3 ml) al residuo resultante. Después de enfriar hasta 4ºC,
se añadió solución de 4 mol/l de hidróxido sódico (7,7 ml), seguido
por agitación a 4ºC durante 70 minutos. La solución de reacción se
analizó mediante HPLC. El compuesto (2R, 3S) buscado estaba en 97,1%
(relación de áreas de HPLC). Después de que la reacción se
extinguiera mediante la adición de solución acuosa de ácido cítrico
al 1,5%, la mezcla resultante se enfrió hasta -3ºC, seguido por
adición del cristal seminal y agitación durante 30 minutos. La
mezcla se enfrió hasta -10ºC durante 1 hora y se agitó durante 2
horas, para cristalizar
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenil-butano
(2R, 3S). Después de la filtración de la suspensión resultante, se
añadió agua (61,6 ml) al cristal resultante, para preparar una
suspensión, que se agitó a continuación a temperatura ambiente
durante 30 minutos, para filtrar la suspensión. El cristal
resultante se secó para obtener el cristal buscado de
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) (el rendimiento de (2R, 3S): 4,92 g (93,5%)). El cristal
seco se analizó mediante HPLC. (2R, 3S):(2S, 3S) =97,9:2,1.
Adicionalmente, la pureza de (2R, 3S) era 98,3% (relación de áreas
de HPLC).
Se añadieron acetonitrilo (15 ml) y zeolita
(Zeolyst International, Zeolyst® CBV400; 2,50 g) a
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) [contenido de (2R, 3S) de 2,46 g; contenido de (2S, 3S) de
37,5 mg] obtenido en el Ejemplo 26, mientras se agitaba a 25ºC
durante 5,5 horas. La solución de reacción se analizó mediante HPLC.
El compuesto (2R, 3S) buscado estaba en 78,7% (relación de áreas de
HPLC). La solución de reacción se filtró a través de celita y a
continuación la celita se lavó mediante acetonitrilo. Las aguas
madres resultantes se concentraron para obtener un aceite. Se
añadieron al aceite acetonitrilo (11,5 ml) y agua (38,5 ml) y la
mezcla se enfrió desde temperatura ambiente hasta -5ºC durante 4
horas. El cristal seminal se añadió a la mezcla y la mezcla se agitó
durante 3 horas, para cristalizar
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S). La suspensión se filtró. Se añadió agua (25 ml) al cristal
resultante, para preparar de nuevo una suspensión, seguido por
agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos; la suspensión
se filtró y se secó, para proporcionar el cristal de
3-terc-butoxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano
(2R, 3S) {rendimiento de (2R, 3S): 1,56 (63,2%)}. El cristal secado
se analizó mediante HPLC. (2R, 3S):(2S, 3S) = 99,7:0,3;
adicionalmente, la pureza de (2R, 3S) estaba en 98,8% (relación de
áreas de HPLC).
En resumen, como se ha descrito anteriormente,
las realizaciones de la invención pueden facilitar la producción de
\beta-aminoepóxido protegido por carbamato en N
(2S, 3R) o \beta-aminoalcohol protegido por
carbamato en N (2R, 3S) o (2S, 3R) mediante un método eficaz e
industrialmente ventajoso.
Claims (11)
1. Un método para producir cristal de
\beta-aminoepóxido protegido por carbamato en N,
que comprende la siguiente etapa (d):
- (d)
- una etapa de cristalizar el \beta-aminoepóxido protegido por carbamato en N representado por la fórmula general (2) en un disolvente mixto que comprende un disolvente orgánico miscible con agua y agua:
[en la fórmula, R representa un grupo alquilo
inferior que tiene 1 a 8 átomos de carbono, un grupo bencilo o un
grupo fluorenilmetilo; A representa un grupo alquilo no sustituido o
sustituido con 1 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo no
sustituido o sustituido con 6 a 15 átomos de carbono o un grupo
aralquilo no sustituido o sustituido con 7 a 20 átomos de carbono, o
un grupo que contiene uno o más heteroátomos en estas cadenas
principales de carbono; * representa un átomo de carbono asimétrico;
la configuración estérica en las posiciones 2 y 3 es (2R, 3S) o (2S,
3R).
2. Un método de acuerdo con la reivindicación
1,en el que el disolvente de la etapa (d) es una mezcla de agua y un
disolvente orgánico seleccionado de acetona, metanol, etanol,
2-propanol y acetonitrilo.
3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 o
la reivindicación 2, para producir cristal de
\beta-aminoepóxido protegido por carbamato en N,
que comprende además la siguiente etapa (c) antes de la etapa
(d):
- (c)
- una etapa de tratar el \beta-aminoepóxido protegido por carbamato en N que contiene al menos el diastereoisómero como una impureza y que está representado por la fórmula general (2) con un ácido, convirtiendo de ese modo el diastereoisómero como una impureza en derivado de oxazolidin-2-ona representado por la fórmula general (3):
[en la fórmula, R representa un grupo alquilo
inferior que tiene 1 a 8 átomos de carbono, un grupo bencilo o un
grupo fluorenilmetilo; A representa un grupo alquilo no sustituido o
sustituido con uno a 10 átomos de carbono, un grupo arilo no
sustituido o sustituido con 6 a 15 átomos de carbono o un grupo
aralquilo no sustituido o sustituido con 7 a 20 átomos de carbono, o
un grupo que contiene uno o más heteroátomos en estas cadenas
principales de carbono; * representa un átomo de carbono asimétrico;
la configuración estérica en las posiciones 2 y 3 es (2R, 3S) o (2S,
3R).
[en la fórmula, A y * representan el mismo
significado que se describe anteriormente; la configuración estérica
en las posiciones 4 y 5 es (4S, 5R) o (4R,
5S)],
y, si es necesario, separar y retirar el derivado
de oxazolidin-2-ona resultante en
agua o un disolvente mixto acuoso.
4. Un método de acuerdo con la reivindicación 3,
en el que en la etapa (c), el ácido es un ácido sólido insoluble en
disolventes.
5. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 o
la reivindicación 2, para producir cristal de
\beta-aminoepóxido protegido por carbamato en N,
en el que la etapa (d) está precedida por las etapas (a) y (b):
- (a)
- una etapa para producir \beta-aminoalcohol protegido por carbamato en N, que comprende disolver \beta-aminoalcohol protegido por carbamato en N que contiene al menos el diastereoisómero como una impureza y que está representado por la fórmula general (1) en un disolvente que comprende al menos uno o más seleccionados de un disolvente de hidrocarburo aromático, un disolvente de haluro de arilo, disolventes de hidrocarburo saturado y disolventes mixtos que comprenden un disolvente orgánico miscible con agua y agua, para retirar materias insolubles:
[en la fórmula, R representa un grupo alquilo
inferior que tiene 1 a 8 átomos de carbono, un grupo bencilo o un
grupo fluorenilmetilo; A representa un grupo alquilo no sustituido o
sustituido con 1 a 10 átomos de carbono, un grupo arilo no
sustituido o sustituido con 6 a 15 átomos de carbono o un grupo
aralquilo no sustituido o sustituido con 7 a 20 átomos de carbono, o
un grupo que contiene uno o más heteroátomos en estas cadenas
principales de carbono; X representa un átomo de halógeno; *
representa un átomo de carbono asimétrico; la configuración estérica
en las posiciones 2 y 3 es (2R, 3S) o (2S, 3R);
y
- (b)
- una etapa de tratar el \beta-aminoalcohol protegido por carbamato en N representado por la fórmula general (1) con una base, convirtiendo de ese modo el \beta-aminoalcohol protegido por carbamato en N en \beta-aminoepóxido protegido por carbamato en N representado por la fórmula general (2):
[en la fórmula, R, A y * representan los mismos
significados que se describen anteriormente; la configuración
estérica en las posiciones 2 y 3 es (2R, 3S) o (2S,
3R)].
6. Un método de acuerdo con la reivindicación 3 o
la reivindicación 4, en el que las etapas (c) y (d) están precedidas
por las etapas (a) y (b) que se indican en la reivindicación 5.
7. Un método de acuerdo con la reivindicación 5 o
la reivindicación 6, en el que en la etapa (a), el disolvente de
hidrocarburo aromático comprende al menos uno o más seleccionados de
tolueno, xileno y benceno; el disolvente de haluro de arilo
comprende al menos uno o más seleccionados de clorobenceno y
bromobenceno; el disolvente de hidrocarburo saturado comprende al
menos uno o más seleccionados de n-hexano,
n-heptano, ciclohexano y metilciclohexano; el
disolvente mixto comprende agua y un disolvente orgánico
seleccionado de metanol, etanol, 1-propanol,
2-propanol, acetona, 2-butanona,
acetonitrilo y tetrahidrofurano.
8. Un método de acuerdo con la reivindicación 7,
en el que en la etapa (a), el disolvente de hidrocarburo aromático
comprende al menos uno o más seleccionados de tolueno y xileno; el
disolvente de haluro de arilo es clorobenceno; el disolvente de
hidrocarburo saturado es n-heptano y el disolvente
mixto comprende agua y un disolvente orgánico seleccionado de
metanol, etanol y 2-propanol.
9. Un método de acuerdo con la reivindicación 8,
en el que el disolvente en la etapa (a) es tolueno, xileno o un
disolvente mixto de 2-propanol y agua.
10. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que A es un grupo
bencilo.
11. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que R es un grupo
terc-butilo.
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