ES2209951T3 - Benzofuranos serotoninergicos. - Google Patents
Benzofuranos serotoninergicos.Info
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Abstract
Los compuestos de la Fórmula I: en la que: R es hidrógeno, halo, trifluorometilo o alquilo de C1-C6; R1 es hidrógeno, halo, trifluorometilo, fenilo o alquilo de C1-C6; R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, alcoxi de C1-C4, alcoxi de C1-C4carbonilo, alquilo de C1-C6, alquilo de C1-C6 substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo formado por alcoxi de C1-C4 e hidroxi, o -C(O)NHR9; R9 es alquilo de C1-C8, en donde la cadena alquilo está opcionalmente substituida con un substituyente seleccionado entre el grupo formado por fenilo y piridilo; A está unido o bien en la posición 4 o bien en la 7 del núcleo benzofurano y es una amina.
Description
Benzofuranos serotoninérgicos.
El neurotransmisor serotonina
(5-hidroxitriptamina, 5-HT), posee
una rica farmacología resultante de una población heterogénea de al
menos siete clases de receptores. La clase de serotonina
5-HT_{2} se subdivide además en al menos tres
subtipos, designados 5-HT_{2a},
5-HT_{2b} y 5-HT_{2c}. El
documento EP-A-0982304 y las
Patentes WO 00/00203 y WO 00/00196 se refieren a compuestos de las
fórmulas siguientes:
y describen su actividad como antagonistas de
5-HT_{2a}. El receptor de
5-HT_{2c} ha sido aislado y caracterizado (Julius,
y otros, Patente de EE.UU. No. 4.985.352) y los ratones transgénicos
que carecen del receptor de 5-HT_{2c} se ha
informado que muestran crisis convulsivas y un trastorno alimenticio
que da como resultado un consumo incrementado de alimentos (Julius,
y otros, Patente de EE.UU. No. 5.698.766). Los compuestos selectivos
para el receptor de 5-HT_{2c} proporcionarían
terapias útiles para el tratamiento de crisis convulsivas y
trastornos alimenticios sin los efectos secundarios asociados con
las terapias
usuales.
Los Documentos
EP-A-0189612 y
EP-A-0398413, se refieren a
compuestos de piperacina y deshidropiperidina de las fórmulas:
y
los cuales se describen como poseedores de
actividad psicotrópica
general.
El Documento
EP-A-006524 se refiere a derivados
de piperidina y tetrahidropiridina no substituidos de la
fórmula:
y su uso en preparaciones
antidepresivas.
La presente invención proporciona nuevos
benzofuranos útiles como agonistas receptores de
5-HT_{2c}.
La presente invención proporciona benzofuranos de
la Fórmula I:
en la
que:
R es hidrógeno, halo, trifluorometilo o alquilo
de C_{1}-C_{6};
R^{1} es hidrógeno, halo, trifluorometilo,
fenilo o alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente
hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}-carbonilo, alquilo
de C_{1}-C_{6}, alquilo de
C_{1}-C_{6} substituido con un substituyente
seleccionado entre el grupo formado por alcoxi de
C_{1}-C_{4} e hidroxi, o
-C(O)NHR^{9};
R^{9} es alquilo de
C_{1}-C_{8}, en donde la cadena alquilo está
opcionalmente substituida con un substituyente seleccionado entre el
grupo formado por fenilo y piridilo;
A está unido o bien en la posición 4 o bien en la
7 del núcleo benzofurano y es una amina de la fórmula:
n es 0, 1 ó
2;
R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente
hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{4};
Q es hidrógeno;
R^{5'} es hidrógeno o metilo, con la condición
de que R^{5'} puede ser metilo únicamente cuando R^{5} es
distinto de hidrógeno, o R^{5'} y Q tomados conjuntamente con los
átomos de carbono a los cuales están unidos forman un doble
enlace;
R^{6'} es hidrógeno o metilo, con la condición
de que R^{6'} puede ser metilo únicamente cuando R^{6} es
distinto de hidrógeno, o R^{6'} y Q tomados conjuntamente con los
átomos de carbono a los cuales están unidos forman un doble
enlace;
R^{7'} es hidrógeno o metilo, con la condición
de que R^{7'} puede ser metilo únicamente cuando R^{7} es
distinto de hidrógeno;
o las sales de adición de ácido aceptables
farmacéuticamente de los mismos, sujetas a las siguientes
condiciones:
a) cuando n es 1 ó 2, al menos uno de R^{5},
R^{6} y R^{7}, deben de ser distintos de hidrógeno; y
b) no más de dos de R^{5}, R^{5'}, R^{6},
R^{6'}, R^{7} y R^{7'}, pueden ser distintos de
hidrógeno,
para uso en un procedimiento de tratamiento de un
mamífero mediante terapia.
La presente invención proporciona igualmente una
clase de nuevos benzofuranos de la Fórmula I:
en la
que:
R es hidrógeno, halo, trifluorometilo o alquilo
de C_{1}-C_{6};
R^{1} es hidrógeno, halo, trifluorometilo,
fenilo o alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente
hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}-carbonilo, alquilo
de C_{1}-C_{6}, alquilo de
C_{1}-C_{6} substituido con un substituyente
seleccionado entre el grupo formado por alcoxi de
C_{1}-C_{4} e hidroxi, o
-C(O)NHR^{9};
R^{9} es alquilo de
C_{1}-C_{8}, en donde la cadena alquilo está
opcionalmente substituida con un substituyente seleccionado entre el
grupo formado por fenilo y piridilo;
A está unido o bien en la posición 4 o bien en la
7 del núcleo benzofurano y es una amina de la fórmula:
n es 0, 1 ó
2;
R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente
hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{4};
Q es hidrógeno;
R^{5'} es hidrógeno o metilo, con la condición
de que R^{5'} puede ser metilo únicamente cuando R^{5} es
distinto de hidrógeno, o R^{5'} y Q tomados conjuntamente con los
átomos de carbono a los cuales están unidos forman un doble
enlace;
R^{6'} es hidrógeno o metilo, con la condición
de que R^{6'} puede ser metilo únicamente cuando R^{6} es
distinto de hidrógeno, o R^{6'} y Q tomados conjuntamente con los
átomos de carbono a los cuales están unidos forman un doble
enlace;
R^{7'} es hidrógeno o metilo, con la condición
de que R^{7'} puede ser metilo únicamente cuando R^{7} es
distinto de hidrógeno;
o las sales de adición de ácido aceptables
farmacéuticamente de los mismos, sujetas a las siguientes
condiciones:
a) al menos uno de R^{5}, R^{6} y R^{7},
deben de ser distintos de hidrógeno; y
b) no más de dos de R^{5}, R^{5'}, R^{6},
R^{6'}, R^{7} y R^{7'}, pueden ser distintos de
hidrógeno.
Esta invención proporciona igualmente una
formulación farmacéutica que comprende, en asociación con un
vehículo, diluyente o excipiente aceptables farmacéuticamente, un
compuesto de la Fórmula I.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para aumentar la activación del receptor de
5-HT_{2c} en mamíferos, el cual comprende la
administración a un mamífero que precise de dicha activación, de una
cantidad eficaz farmacéuticamente de un compuesto de la Fórmula
I.
La presente invención se refiere igualmente a un
procedimiento para el tratamiento de la obesidad en mamíferos, el
cual comprende la administración a un mamífero que precise de dicha
activación, de una cantidad eficaz farmacéuticamente de un
compuesto de la Fórmula I.
Una realización adicional de esta invención se
refiere a un procedimiento para aumentar la activación del receptor
de 5-HT_{2c} en mamíferos, para el tratamiento de
una diversidad de trastornos a los cuales se les ha ligado con la
neurotransmisión disminuida de serotonina en mamíferos. Entre estos
trastornos se incluyen la depresión, obesidad, bulimia, síndrome
premenstrual o síndrome de fase luteínica tardía, alcoholismo, abuso
del tabaco, trastornos de pánico, ansiedad, síndrome
post-traumático, pérdidas de memoria, demencia por
envejecimiento, fobia social, trastorno de hiperactividad por
déficit de atención, trastornos de comportamiento disruptivo,
trastornos del control de impulsos, trastornos de personalidad
marginal, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome de fatiga
crónica, eyaculación precoz, dificultad eréctil, anorexia nerviosa,
trastornos del sueño, autismo, ansiedad, trastornos de crisis
convulsivas y mutismo. Cualquiera de estos procedimientos usa un
compuesto de la Fórmula I.
Esta invención proporciona igualmente el uso de
un compuesto de la Fórmula I para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de la obesidad. Adicionalmente, esta invención
proporciona una formulación farmacéutica adaptada para el
tratamiento de la obesidad, que contiene un compuesto de la Fórmula
I. Además, esta invención se refiere igualmente a un procedimiento
para el tratamiento de la obesidad, el cual comprende la
administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula
I.
En los términos químicos generales usados en las
fórmulas anteriores tienen sus significados usuales. Por ejemplo, el
término "alquilo" incluye grupos tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
y similares. El término "alcoxi" incluye metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi, y similares. El término "acilo"
incluye grupos tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo,
2-metilpropionilo, y similares. El término
"halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término "alquilo de
C_{1}-C_{6} substituido con un substituyente
seleccionado entre el grupo formado por alcoxi de
C_{1}-C_{4} e hidroxi", significa un grupo
alquilo lineal o ramificado substituido en la cadena carbono con
uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre
hidroxi o alcoxi de C_{1}-C_{4}.
El término "alquilo de
C_{1}-C_{8} en el que la cadena alquilo está
opcionalmente substituida con un substituyente seleccionado entre el
grupo formado por fenilo y piridilo", significa un grupo alquilo
lineal o ramificado que puede estar substituido en la cadena
carbono con un anillo fenilo o piridinilo.
Puesto que los compuestos de esta invención son
aminas, estos son básicos por naturaleza y, de acuerdo con ello,
reaccionan con cualquiera de entre un cierto número de ácidos
inorgánicos y orgánicos, para formar sales de adición de ácido
aceptables farmacéuticamente. Puesto que algunas de las aminas
libres de los compuestos de esta invención son típicamente aceites
a temperatura ambiente, es preferible convertir las aminas libres
en sus sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente para
facilidad de manipulación y administración, ya que estas últimas
son normalmente sólidas a temperatura ambiente. Los ácidos
comúnmente usados para formar dichas sales son ácidos inorgánicos
tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares, y ácidos orgánicos,
tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido
metanosulfónico, ácido oxálico, ácido
p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido
succínico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido acético, y
similares. De acuerdo con ello, los ejemplos de dichas sales
aceptables farmacéuticamente son el sulfato, pirosulfato,
bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, fosfato monoácido, fosfato
diácido, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro,
acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato,
isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato,
succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato,
butino-1,4-dioato,
hexino-1,6-dioato, benzoato,
clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato,
metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato,
fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato,
\beta-hidroxibutirato, glicolato, tartrato,
metanosulfonato, propanosulfonato,
naftaleno-1-sulfonato,
naftaleno-2-sulfonato, mandelato, y
similares. Las sales aceptables farmacéuticamente preferidas son
las formadas con ácido clorhídrico y ácido fumárico.
El técnico experto observará que los
substituyentes sobre la parte "A" de ciertos compuestos de la
presente invención dan lugar a isómeros cis y trans.
Un ejemplo de esta relación isómera es la ilustrada mediante las
benzofurilpiperidinas siguientes:
Los compuestos de la invención pueden existir en
forma de una mezcla de isómeros cis y trans o como los
isómeros individuales. Se prefiere que los compuestos existan como
los isómeros individuales. Los compuestos en la configuración
cis son especialmente preferidos.
El técnico experto observará igualmente que los
compuestos de la presente invención tienen al menos un carbono
quiral y, de acuerdo con ello, pueden existir en forma de un
racemato, como enantiómeros o diastereómeros individuales, y como
mezclas de enantiómeros o diastereómeros individuales. Los
enantiómeros individuales de los compuestos de la presente invención
se ilustran mediante las estructuras siguientes, en las que R^{6}
o R^{7} son distintos del hidrógeno:
Los diastereómeros individuales se ilustran
mediante las estructuras siguientes:
Los enantiómeros y diastereómeros ilustrados
anteriormente son representativos de otros enantiómeros y
diastereómeros creados mediante otras combinaciones de ciertos
substituyentes no hidrógeno sobre los compuestos de la invención, y
no están destinados a limitar de ninguna manera el alcance de la
presente invención. Además, el técnico experto observará que ciertos
substituyentes sobre el anillo benzofurilo de los compuestos de la
invención, introducen centros asimétricos adicionales dentro de la
molécula, creando isómeros ópticos adicionales tal como se ha
descrito anteriormente.
Aunque una realización preferida de la invención
es que los compuestos de la invención existan, se formulen y se
usen en forma de enantiómeros o diastereómeros individuales, la
presente invención contempla igualmente los compuestos de la
invención que existen en forma racémica y como mezclas de los
enantiómeros y diastereómeros individuales. Los procedimientos y
formulaciones de la invención contemplan igualmente el uso y la
formulación de los compuestos de la invención en su forma racémica
y como mezclas de los enantiómeros y diastereómeros
individuales.
Los enantiómeros y diastereómeros individuales
pueden prepararse mediante cromatografía quiral de la amina libre
enriquecida enantiómericamente o diastereoméricamente o racémica, o
mediante cristalización fraccionada de sales preparadas a partir de
amina libre enriquecida enantiómericamente o diastereoméricamente o
racémica y un ácido quiral. Como alternativa, la amina libre puede
hacerse reaccionar con un compuesto auxiliar quiral y los
enantiómeros y diastereómeros separarse mediante cromatografía,
seguido de la separación del compuesto auxiliar quiral, para
regenerar la amina libre. Además, la separación de enantiómeros o
diastereómeros puede llevarse a cabo en cualquier punto conveniente
durante la síntesis de los compuestos de la invención. Los
compuestos de la invención pueden prepararse igualmente mediante el
uso de síntesis quirales. Un procedimiento particularmente útil para
la separación de enantiómeros o de diastereómeros es la "Dutch
Resolution" descrita en la Patente Europea EP 0838448 A1 (Véase,
igualmente: T. Vries, y otros, Angew. Chem. Int. Ed., vol.
37, págs. 2349-2354, (1998); y B. Broxterman, y
otros, Chim. Oggi, vol. 16, págs. 34-37,
(1998)). Las sales especialmente útiles para la resolución incluyen
el ácido
3-bromo-alcamfor-8-sulfónico,
ácido mandélico, ácido dibenzoiltartárico, ácido
di-(p-metil-benzoil)tartárico
y el ácido
di-(p-metoxi-benzoil)tartárico.
Aunque todos los compuestos de la Fórmula I son
agonistas de 5-HT_{2c} útiles, se prefieren
ciertas clases de compuestos. Los párrafos siguientes describen
dichas clases preferidas:
aa) A está unido a la posición 7 del anillo
benzofurano;
ab) n es 0 ó 1;
ac) n es 1;
ad) Q es hidrógeno;
ae) Q y R^{5'}, tomados conjuntamente con los
átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un doble
enlace;
af) Q y R^{6'}, tomados conjuntamente con los
átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un doble
enlace;
ag) R es hidrógeno;
ah) R es halo;
ai) R es alquilo de
C_{1}-C_{6};
aj) R es hidrógeno;
ak) R es halo;
al) R es trifluorometilo;
am) R^{1} es alquilo de
C_{1}-C_{6};
an) R^{2} es hidrógeno;
ao) R^{2} es halo;
ap) R^{2} es fluoro;
aq) R^{2} es trifluorometilo;
ar) R^{3} es hidrógeno;
as) R^{3} es halo;
at) R^{3} es fluoro;
au) R^{3} es trifluorometilo;
av) R^{4} es hidrógeno;
aw) R^{4} es halo;
ax) R^{4} es fluoro;
ay) R^{4} es trifluorometilo;
az) R^{5} es hidrógeno;
ba) R^{5} es alquilo de
C_{1}-C_{4};
bb) R^{5} es metilo;
bc) R^{5'} es hidrógeno;
bd) R^{5'} es metilo;
be) R^{6} es hidrógeno;
bf) R^{6} es alquilo de
C_{1}-C_{4};
bg) R^{6} es metilo;
bh) R^{6'} es hidrógeno;
bi) R^{6'} es metilo;
bj) R^{7} es hidrógeno;
bk) R^{7} es alquilo de
C_{1}-C_{4};
bl) R^{7} es metilo;
bm) R^{7'} es hidrógeno;
bn) R^{7'} es metilo;
bo) El compuesto es una base libre;
bp) El compuesto es una sal;
bq) El compuesto es la sal clorhidrato;
br) El compuesto es la sal fumarato;
bs) El compuesto es un racemato;
bt) El compuesto es un enantiómero
individual;
bu) El compuesto es un diastereómero
individual;
bv) A está unido a la posición 7 de la parte
benzofurilo y únicamente uno de R^{2}, R^{3} o R^{4} es
hidrógeno;
bw) A está unido a la posición 7 de la parte
benzofurilo y dos cualquiera de R^{2}, R^{3} o R^{4} son
hidrógeno;
bx) A está unido a la posición 7 de la parte
benzofurilo y cualquiera de los tres de R^{2}, R^{3} o R^{4}
son distintos de hidrógeno;
by) Uno de R^{5}, R^{6} y R^{7} es distinto
de hidrógeno;
bz) Dos de R^{5}, R^{5'}, R^{6}, R^{6'},
R^{7} y R^{7'} son distintos de hidrógeno;
ca) n es 1 y A está monosubstituida en la
posición tres;
cb) n es 1 y A está substituida tanto en las
posiciones dos como tres.
Se entiende que las clases anteriores pueden
combinarse para formar clases preferidas adicionales.
La presente invención se refiere igualmente a un
procedimiento para aumentar la activación del receptor de
5-HT_{2c} en mamíferos, mediante la
administración a un mamífero que precise de dicha activación, de una
cantidad eficaz farmacéuticamente de un compuesto de la Fórmula I.
El mamífero preferido es un humano.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
empezando con un benzofurano adecuadamente substituido y una cetona
adecuada, tal como se ilustra en el esquema siguiente, en el que X
es bromo o yodo, Pg es un grupo de protección de nitrógeno;
y las variables n, R, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{5'}, R^{6}, R^{6'}, R^{7} y R^{7'},
son tal como anteriormente se han definido:
Esquema de síntesis
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un bromo- o yodobenzofurano adecuadamente
substituido (a) en un disolvente apropiado, típicamente
tetrahidrofurano o éter dietílico, se trata con magnesio metal para
preparar el reactivo de Grignard correspondiente (b). Como
alternativa, una solución del bromo- o yodobenzofurano en un
disolvente adecuado, típicamente éter dietílico o tetrahidrofurano,
se trata con un alquillitio, típicamente
terc-butillitio, para preparar el reactivo de
organolitio correspondiente (b). A continuación, cualquiera de estos
reactivos se hace reaccionar con una pirrolidinona (n=0),
piperidinona (n=1) u homopiperidinona (n=2),
nitrógeno-protegida, adecuadamente substituida (c),
para preparar el alcohol bencílico (d). Los grupos de protección de
nitrógeno son bien conocidos para un técnico experto. Un resumen de
dichos grupos puede encontrarse en Protective Groups in Organic
Synthesis de Green, Second Edition, Wiley Interscience. Los
grupos de protección particularmente útiles incluyen bencilo y
terc-butoxicarbonilo.
El alcohol bencílico (d) se deshidrata mediante
tratamiento con un ácido, típicamente ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
clorhídrico o ácido bromhídrico, para proporcionar una mezcla de
alquenos. Cuando Pg es una parte estable a las condiciones de
deshidratación ácidas, ejemplificada mediante compuestos en los que
Pg es bencilo, se preparan los alquenos de la fórmula (e) y (f).
Cuando Pg es lábil a las condiciones ácidas, ejemplificado mediante
compuestos en los que Pg es terc-butoxicarbonilo, se
preparan directamente los compuestos de la fórmula (g) y (h).
Cualquiera de estas mezclas de alquenos puede separarse en sus
isómeros individuales mediante cromatografía o cristalización
fraccionada. A continuación, si es necesario, puede desprotegerse el
nitrógeno de los compuestos, para proporcionar los compuestos de la
presente invención.
Una alternativa a la deshidratación ácida del
alcohol bencílico (d) es una desoxigenación mediada por estaño. Esta
desoxigenación se lleva a cabo primeramente mediante la conversión
del alcohol bencílico en el éster oxalato correspondiente mediante
tratamiento con clorooxalato de metilo bajo condiciones de
acilación estándar. El derivado resultante se trata con hidruro de
tri(n-butil)estaño en presencia de
2,2'-azobisisobutironitrilo, para proporcionar el
compuesto de fórmula (j). A continuación, a este compuesto se
desproteje el nitrógeno, para proporcionar los compuestos de la
presente invención.
Una alternativa al acoplamiento aniónico descrito
anteriormente, es el acoplamiento catalizado por paladio descrito en
el esquema siguiente, en el que las variables son tal como
anteriormente se han descrito.
Esquema de síntesis
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un bromobenzofurano adecuadamente substituido y
el deshidropirrol (n=0), tetrahidropiridina (n=1) o
dideshidrohomopiperidina (n=2) N-protegido
requerido, en un disolvente adecuado, típicamente dimetilformamida,
se calienta cun una fuente de paladio, tal como acetato de paladio,
una fosfina adecuada, tal como
tri(fur-2-il)fosfina,
una amina adecuada, tal como iisopropiletilamina, y cloruro de
litio. A continuación, el producto de esta reacción de acoplamiento
se le desprotege el nitrógeno, para proporcionar los compuestos de
la presente invención.
Como alternativa, el acoplamiento mediado por
paladio puede llevarse a cabo sobre un derivado del ácido
benzofurilborónico adecuadamente substituido y un enoltriflato
adecuado de la pirrolidinona, piperidinona u homopiperidinona
correspondiente. Estas parejas de acoplamiento pueden prepararse a
partir de los bromobenzofuranos y cetonas correspondientes,
respectivamente mediante procedimientos bien conocidos en la
técnica. Este tipo de reacción de acoplamiento mediante paladio es
bien conocida en la técnica (Véase: N. Miyaura, y otros, Journal
of Organic Chemistry, vol. 51, págs. 5467-5471,
(1986); Y. Hosino, y otros, Bull. Chim. Soc. Jap., vol. 61,
págs. 3008-3010, (1988); N. Miyaura, y otros,
Journal of American Chemical Society, vol. 111, págs.
314-321, (1989); W.J. Thompson, y otros, Journal
of Organic Chemistry, vol. 53, págs.
2052-20555, (1988); y T.I. Wallow y B.M. Novack,
Journal of Organic Chemistry, vol. 59, págs.
5034-5037, (1994)).
El técnico experto observará que las condiciones
para cualquiera de las etapas de desprotección del nitrógeno
descritas anteriormente, dependen de la naturaleza del grupo de
protección de nitrógeno. Por ejemplo, el grupo bencilo puede
eliminarse mediante tratamiento con cloroformiato de
1-cloroetilo o mediante hidrogenación catalítica.
El grupo terc-butoxicarbonilo puede eliminarse
mediante tratamiento con ácido, por ejemplo, ácido trifluoroacético
o cloruro de hidrógeno.
Los intermedios de benzofurano requeridos se
encuentran o bien disponibles comercialmente, o bien pueden
prepararse a partir de un fenol adecuadamente substituido, mediante
procedimientos bien conocidos en la técnica, tal como se ilustra en
el esquema siguiente, en el que las variables R^{2}, R^{3} y
R^{4} son tal como anteriormente se han definido:
Esquema de síntesis
III
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de un fenol adecuadamente
substituido en un disolvente adecuado, típicamente
dimetilformamida, se trata con una base, para generar el fenóxido
correspondiente. Las bases útiles para esta reacción incluyen
fuentes de hidruros, tal como hidruro sódico o potásico, o
carbonatos, tal como carbonato sódico o potásico. A continuación,
la solución de fenóxido se hace reaccionar con un cloro- o
bromoacetaldehído, el cual está protegido como un acetal cíclico o
dialquilo. El bromoacetaldehído dietil acetal es particularmente
útil para esta reacción. El fenoxiacetaldehído acetal preparado
mediante este procedimiento se hace reaccionar con una fuente de
ácido, en un disolvente adecuado, para proporcionar el benzofurano
deseado. Los disolventes adecuados incluyen disolventes aromáticos
tales como tolueno, xileno, benceno, y halobencenos tal como
clorobenceno. Los ácidos adecuados incluyen ácido sulfúrico
concentrado, ácido polifosfórico y resinas ácidas tal como
Amberlyst 15^{R}.
Como alternativa, la solución de fenóxido se
trata con bromuro de alilo o cloruro de alilo, para proporcionar,
después de procedimientos de aislamiento y purificación estándar, el
alil éter correspondiente. Este éter purificado se trata a una
temperatura suficiente como para efectuar la transposición
orto de Claisen, para proporcionar el
o-alilfenol correspondiente. Es crítico que el alil
éter usado en esta transposición esté substancialmente libre de
dimetilformamida residual. El técnico experto observará que,
dependiendo de la localización y la naturaleza de los
substituyentes R^{2} y R^{3}, la transposición puede
proporcionar una mezcla de dos productos isómeros. Estos isómeros
pueden separarse en esta etapa o posteriormente en la secuencia de
síntesis, según sea conveniente o deseado. La separación puede
efectuarse mediante cromatografía, destilación o cristalización. A
continuación, el o-alilfenol se trata con un exceso
de ozono en un disolvente adecuado, siendo el diclorometano y el
metanol disolventes adecuados para esta etapa. A continuación, la
mezcla de reacción se purga de ozono y el ozónido se trata bajo
condiciones reductoras, típicamente mediante tratamiento con
trifenilfosfina o sulfuro de dimetilo, para proporcionar el
fenilacetaldehído correspondiente. El técnico experto observará que
la orientación del aldehído con respecto al grupo hidroxilo
fenólico da lugar a la formación de un hemiacetal cíclico, el cual
existe en cierta mezcla de equilibrio con el hidroxialdehído libre.
Una solución de esta mezcla en equilibrio en un disolvente
adecuado, tal como tolueno, se trató con una cantidad catalítica de
un ácido adecuado, tal como ácido sulfúrico, para proporcionar el
benzofurano deseado.
El técnico experto observará que los benzofuranos
substituidos en la posición 2 y/o 3, pueden prepararse mediante la
modificación de la química descrita en el Esquema de Síntesis III.
Por ejemplo, el fenol puede alquilarse con una halocetona adecuada
y, a continuación, ciclarse, para proporcionar un benzofurano
substituido. Como alternativa, la parte benzofurano puede
substituirse en la posición 2 ó 3 en cualquier punto conveniente en
la síntesis de los compuestos de la presente invención, mediante
procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Los benzofuranos requeridos pueden igualmente
prepararse a partir de un fenol adecuadamente substituido, tal como
se ilustra en el esquema siguiente, en el que las variables
R^{2}, R^{3} y R^{4} son tal como se han definido
anteriormente.
Esquema de síntesis
IV
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Una mezcla del fenol adecuado y
hexametilenotetraamina, se tratan con un ácido adecuado, tal como
ácido trifluoroacético, para proporcionar un producto acuoso del
o-formilfenol correspondiente. A continuación, este
o-formilfenol se trata con bromuro de
(bromometil)trifenilfosfonio, seguido de una base adecuada
tal como terc-butóxido potásico, para proporcionar
el benzofurano deseado.
Las pirrolidinonas (n=0) y piperidinonas (n=1)
requeridas se encuentran o bien comercialmente disponibles, o bien
pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica.
La homopiperidinonas (n=2) requeridas pueden prepararse a partir de
piperidinonas adecuadamente substituidas. Una vía para ello, es una
modificación de una síntesis descrita por Roglans, y otros, en
Synthetic Communications, vol. 22, (No. 9), págs.
1249-1258, (1992). Los procedimientos para la
preparación de pirrolidinonas y homopiperidinonas se describen en
el esquema siguiente, en el que las variables son tal como
anteriormente se han descrito.
\newpage
Esquema de síntesis
V
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\vskip1.000000\baselineskip
Las pirrolidinonas (n=0) requeridas pueden
prepararse mediante reacción con un éster, por ejemplo el éster
etílico, de un \alpha-aminoácido con cloroformiato
de metilo. El carbamato resultante se trata con una base y, a
continuación, con un éster de ácido acrílico adecuadamente
substituido. El \alpha-ceto éster resultante se
trata con una base y un agente de alquilación adecuado, tal como
haluro de alquilo, seguido de descarboxilación y desprotección en
presencia de ácido acuoso, para proporcionar el compuesto
deseado.
Las homopiperidinonas requeridas pueden
prepararse a partir de la piperidina correspondiente mediante
protocolos de expansión del anillo estándar, los cuales usan
diazoacetato de etilo y un ácido de Lewis adecuado, tal como
trifluoruro de boro. El \bulletceto éster resultante se trata con
una base y un agente de alquilación adecuado, tal como haluro de
alquilo, seguido de descarboxilación y desprotección en presencia
de ácido acuoso, para proporcionar el compuesto deseado. El técnico
experto observará que son posibles, en caso de ser necesarias o
deseadas, las transformaciones subsiguientes para preparar
compuestos más altamente substituidos.
El técnico experto observará que no todos los
substituyentes son compatibles con las condiciones de reacción
usadas para preparar los compuestos de la invención. Los compuestos
que sean incompatibles con estas condiciones, pueden introducirse
en un punto más conveniente en la síntesis, o pueden prepararse
mediante transformaciones de grupos funcionales bien conocidas por
un experto normal en la técnica. Además, muchos de los compuestos
de la presente invención, aunque agonistas de
5-HT_{2c} útiles por derecho propio, son
compuestos intermedios útiles para preparar otros compuestos de la
invención. Los compuestos de la invención que portan una
funcionalidad éster, por ejemplo, pueden hidrolizarse bajo
condiciones estándar para preparar los ácidos carboxílicos
correspondientes. A continuación, estos ácidos pueden hacerse
reaccionar con aminas bajo condiciones de acoplamiento de péptidos
estándar, para proporcionar las amidas correspondientes. Como
alternativa, los ésteres pueden reducirse para proporcionar los
alcoholes correspondientes. Además, los grupos alcoxi pueden
escindirse, para proporcionar los fenoles correspondientes, y las
aminas primarias pueden diazotarse y desplazarse, para proporcionar
los compuestos halogenados correspondientes.
Las Preparaciones y Ejemplos siguientes son
ilustrativos de procedimientos útiles para la síntesis de los
compuestos de la presente invención.
Preparación
I
A una solución de 20 g (105 mmol) de
2-bromo-4-fluorofenol
en 211 ml de dimetilformamida, se agregaron 15,8 ml (105 mmol) de
bromoacetaldehído dietil acetal, seguido de 14,5 g (105 mmol) de
carbonato potásico anhidro. A continuación, esta mezcla se calentó
a reflujo durante aproximadamente 18 horas bajo una atmósfera de
nitrógeno. A continuación, la mezcla de reacción se concentró bajo
presión reducida y el residuo resultante se repartió entre 200 ml
de acetato de etilo y 200 ml de hidróxido sódico 1 N. Las fases se
separaron y la fase de acetato de etilo se lavó con 200 ml de agua,
dando lugar a una emulsión. A la emulsión, se agregaron otros 100 ml
de acetato de etilo y 20 ml de agua adicionales. La fase de acetato
de etilo y la emulsión se apartaron y conservaron. La fase de
acetato de etilo se lavó nuevamente con 200 ml de agua. Esta nueva
emulsión se combinó con la emulsión y la fase acuosa original. La
mezcla se reapartió entre 700 ml de acetato de etilo y 780 ml de
agua. La emulsión y la capa acuosa (1600 ml) se apartaron. La fase
orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se concentró bajo
presión reducida, proporcionando 26,4 g (82%) del material deseado
en forma de un aceite de color ámbar. La emulsión y la fase acuosa
reservadas se lavaron con 1 l de tolueno. Las fases se separaron y
la fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se concentró bajo
presión reducida, proporcionando 4,67 g adicionales del compuesto
deseado en forma de un aceite de color ámbar. La recuperación total
del producto deseado fue de 31,1 g (96,7%).
Una mezcla de 109,4 g de
Amberlyst-15 en 707 ml de clorobenceno, se calentó a
reflujo para separar el agua mediante destilación azeotrópica. El
destilado se separó hasta que el volumen remanente en el calderín
fue de aproximadamente 500 ml. A continuación, a esta mezcla se
agregó, gota a gota a lo largo de 2 horas, una solución de 109,4 g
(356 mmol) de
2-(2-bromo-4-fluorofenoxi)acetaldehído
dietil acetal en 4060 ml de clorobenceno. La mezcla se agitó a
reflujo con separación constante del agua. Cuando no se observó más
agua en el destilado azeotrópico, la mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente. La torta del filtro se lavó con 400 ml de
diclorometano y los filtrados combinados se concentraron bajo
presión reducida, proporcionando 102 g de un aceite incoloro. Este
aceite se diluyó con 500 ml de hexano y se sometió a cromatografía
de gel de sílice, eluyendo con hexano. Las fracciones que contenían
el producto deseado se combinaron y se concentraron bajo presión
reducida, proporcionando 39,6 g (52%) del compuesto del
epígrafe.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 7,75 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,27 (dd, JH,H= 2,5 Hz, JH,H= 8,8
Hz, 1H), 7,25 (dd, JH,H= 2,5 Hz, JH,H= 8,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J= 2,2
Hz, 1H).
Preparación
II
Una solución de 40,0 g (322,2 mmol) de
3-metoxifenol en 1 l de acetonitrilo, se enfrió a
0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. A esta solución enfriada se
agregó una solución de 57,35 g (322,2 mmol) de
N-bromosuccinimida en 500 ml de acetonitrilo, gota
a gota a una velocidad tal como para mantener la temperatura de
reacción a 0ºC (aproximadamente 2 horas). La mezcla de reacción se
agitó a 0ºC durante aproximadamente 1 hora después de haber
completado la adición y, a continuación, se concentró bajo presión
reducida. El residuo se trató con tetracloruro de carbono y el
sólido que se formó se separó mediante filtración. El filtrado se
concentró mediante presión reducida, proporcionando una mezcla de
isómeros de bromación en forma de un aceite de color rojo.
Este aceite se sometió a cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con un sistema de gradiente de hexano que contenía
acetato de etilo desde 0-30%. Las fracciones que
contenían el compuesto que eluyó más rápidamente, se combinaron y
se concentraron bajo presión reducida, proporcionando 18,1 g (28%)
de
2-bromo-5-metoxifenol
en forma de un líquido claro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 7,31 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 5,5 (s, 1H),
3,77 (s, 3H).
Las fracciones que contenían los componentes que
eluyeron más tarde, se combinaron y se concentraron bajo presión
reducida. Este residuo se sometió a cloromatografía de gel de
sílice, eluyendo con diclorometano. Las fracciones que contenían
4-bromo-5-metoxifenol
substancialmente puro se combinaron y concentraron, proporcionando
24,1 g (37%) de un sólido cristalino de color blanco (p.fus.:
68-69ºC).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 7,34 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,33 (dd, 1H), 4,9 (s ancho,
1H), 3,85 (s, 3H).
Una mezcla de 16,0 g (78,8 mmol) de
2-bromo-5-metoxifenol,
10,9 g (78,8 mmol) de carbonato potásico y
15,5 g (78,8 mmol) de bromoacetaldehído dietil acetal en 300 ml de dimetilformamida, se calentó a 142ºC durante 16 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 100 ml de hidróxido sódico 2 N, seguido de 500 ml de acetato de etilo. Esta mezcla se lavó dos veces con 1 l de agua. Los lavados acuosos combinados se extrajeron dos veces con porciones de 300 ml de acetato de etilo. Todas las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con 1 l de agua y con 1 l de cloruro sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando el compuesto deseado en forma de un aceite de color ámbar oscuro.
15,5 g (78,8 mmol) de bromoacetaldehído dietil acetal en 300 ml de dimetilformamida, se calentó a 142ºC durante 16 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 100 ml de hidróxido sódico 2 N, seguido de 500 ml de acetato de etilo. Esta mezcla se lavó dos veces con 1 l de agua. Los lavados acuosos combinados se extrajeron dos veces con porciones de 300 ml de acetato de etilo. Todas las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con 1 l de agua y con 1 l de cloruro sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando el compuesto deseado en forma de un aceite de color ámbar oscuro.
Una mezcla de 17 g de ácido polifosfórico en 500
ml de clorobenceno, se calentó a 80ºC con agitación. A esta mezcla
se agregó, gota a gota a lo largo de 30 minutos, una solución de 16
g (50,13 mmol) de
2-(2-bromo-5-metoxifenoxi)
acetaldehído dietil acetal en 100 ml de clorobenceno. La mezcla
resultante se agitó durante 5 horas a 80ºC y 2 horas a 120ºC. La
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la solución
de clorobenceno se decantó de la fase de ácido polifosfórico. El
residuo remanente se lavó con cinco porciones de 200 ml de éter
dietílico. Todas las fases orgánicas se combinaron y concentraron
bajo presión reducida, proporcionando un aceite de color ámbar
oscuro. Este aceite se sometió a cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con un gradiente de hexano que contenía acetato de etilo
desde 0-5%. Las fracciones que contenían el producto
se combinaron y concentraron bajo presión reducida, proporcionando
11,3 g (99%) del compuesto del epígrafe en forma de un sólido
cristalino, de color blanco (p.fus.:60-62ºC).
Análisis elemental para
C_{9}H_{7}BrO_{2}:
| Teórico: | C, 47,61; H, 3,11. |
| Encontrado: | C, 47,40; H, 3,37. |
Preparación
III
Partiendo de 23 g (113,3 mmol) de
4-bromo-5-metoxifenol,
se prepararon 16,2 g del compuesto del epígrafe en forma de un
sólido cristalino de color blanco esencialmente mediante el
procedimiento de Preparación II.
Preparación
IV
Una solución de 10 g (57,8 mmol) de
3-bromofenol en 25 ml de dimetilformamida, se agregó
gota a gota a una mezcla de 2,8 g (70 mmol) de hidruro sódico
(suspensión al 60% en aceite mineral) en 30 ml de dimetilformamida.
La mezcla de reacción se agitó durante una hora después de haberse
completado la adición. A continuación, se agregó a la mezcla de
reacción 9,7 ml (64,5 mmol) de bromoacetaldehído dietil acetal y la
mezcla resultante se agitó a 152ºC durante 2 horas. A continuación,
la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se
diluyó con 300 ml de éter dietílico. A continuación, esta mezcla se
lavó con dos porciones de 150 ml de agua, se lavó con 50 ml de
cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato magnésico y
se concentró bajo presión reducida, proporcionando aproximadamente
17 g del compuesto deseado.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 7,15-7,05 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H), 4,8 (t,
1H9, 3,95 (d, 2H), 3,8-3,55 (m, 4H), 1,25 (t,
6H).
Una mezcla de 17 g (57,8 mmol) de
2-(3-bromofenoxi)-acetaldehído
dietil acetal y 17,5 g de ácido polifosfórico en 400 ml de
clorobenceno, se calentó a 80ºC durante 2 horas. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y el clorobenceno se
decantó del ácido polifosfórico. El ácido polifosfórico se lavó con
dos porciones de 150 ml de éter dietílico. Todas las fases orgánicas
se combinaron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se
redisolvió en éter dietílico y las fases orgánicas se lavaron con
bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y cloruro sódico acuoso
saturado, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo
presión reducida. El aceite residual se sometió a cromatografía de
gel de sílice, eluyendo con un hexano.
Las fracciones que contenían el isómero que eluyó
más rápidamente, se combinaron y se concentraron bajo presión
reducida, proporcionando 1,7 g (15%) de
4-bromobenzofurano.
Análisis elemental para C_{8}H_{5}BrO:
| Teórico: | C, 48,77; H, 2,56. |
| Encontrado: | C, 48,89; H, 2,72. |
Las fracciones que contenían el isómero que eluyó
más lentamente, se combinaron y se concentraron bajo presión
reducida, proporcionando 2,5 g (22%) de
6-bromobenzofurano.
Análisis elemental para C_{8}H_{5}BrO:
| Teórico: | C, 48,77; H, 2,56. |
| Encontrado: | C, 48,89; H, 2,67. |
Preparación
V
Partiendo de 10 g (57,8 mmol) de
4-bromofenol, se prepararon 4,2 g (38%) del
compuesto del epígrafe esencialmente mediante el procedimiento
descrito en la Preparación IV.
Análisis elemental para C_{8}H_{5}BrO:
| Teórico: | C, 48,77; H, 2,56. |
| Encontrado: | C, 48,51; H, 2,46. |
Preparación
VI
Partiendo de 10 g (57,8 mmol) de
2-bromofenol, se prepararon 5 g (45%) del compuesto
del epígrafe esencialmente mediante el procedimiento descrito en la
Preparación IV.
Análisis elemental para C_{8}H_{5}BrO:
| Teórico: | C, 48,77; H, 2,56. |
| Encontrado: | C, 49,02; H, 2,82. |
Preparación
VII
Una solución de 2,6 ml (100 mmol) de bromo en 10
ml de disulfuro de carbono, se agregó, gota a gota a lo largo de 30
minutos, a una solución de 12,4 g (100 mmol) de
4-metoxifenol en 20 ml de disulfuro de carbono a
0ºC. Después de 30 minutos, se agregó una cantidad adicional de 1
ml de bromo en 10 ml de disulfuro de carbono, gota a gota. A
continuación, la mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida y el residuo se disolvió en éter etílico. Esta solución se
lavó secuencialmente con 100 ml de agua y 100 ml de cloruro sódico
acuoso saturado, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró bajo
presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con un gradiente de hexano que contenía acetato de
etilo desde 0 hasta 20%. Las fracciones que contenían el producto
se combinaron y concentraron bajo presión reducida, proporcionando
11,6 g (77%) del compuesto deseado en forma de un sólido
cristalino.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 7,0 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,8 (dd, 1H), 5,15 (s, 1H),
3,75 (s, 3H).
Partiendo de 11,5 g (56,9 mmol) de
2-bromo-4-metoxifenol,
se prepararon 4,5 g (35%) del compuesto del epígrafe esencialmente
mediante el procedimiento descrito en la Preparación IV.
Análisis elemental para
C_{9}H_{7}BrO_{2}:
| Teórico: | C, 47,61; H, 3,11. |
| Encontrado: | C, 47,79; H, 3,13. |
\newpage
Preparación
VIII
Una solución de 22 g (177,4 mmol) de
3-metoxifenol en 30 ml de dihidropirano, se agregó
gota a gota a una solución de 100 mg (0,525 mmol) de monohidrato de
ácido p-toluenosulfónico en 10 ml de dihidropirano,
mientras se enfriaba en un baño de hielo/agua. Después de agutación
durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con 300 ml de éter
dietílico y, a continuación, se lavó secuencialmente con 100 ml de
hidróxido sódico 0,1 N y 100 ml de cloruro sódico acuoso saturado.
La fase orgánica remanente se secó sobre sulfato magnésico y se
concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se destiló.
La fracción que destiló a 110-130ºC se recogió y, a
continuación, se repartió entre hidróxido sódico 5 N y éter
dietílico. La fase orgánica se separó, se lavó secuencialmente con
agua y cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato
magnésico y se concentró bajo presión reducida, proporcionando 27,1
g (73%) de tetrahidropiran-2-il
3-metoxifenil éter.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 7,18 (t, 1H), 6,65-6,60 (m, 2H), 6,50 (dd,
1H), 5,4 (t, 1H), 3,95-3,90 (m, 1H), 3,80 (s, 3H),
3,62-3,55 (m, 1H), 2,0-1,6 (m,
6H).
33 ml (52,8 mmol) de n-butillitio
(1,6 M en hexano), se agregaron gota a gota a una solución de 10 g
(48,1 mmol) de tetrahidropiran-2-il
3-metoxifenil éter en 100 ml de tetrahidrofurano a
lo largo de 15 minutos. Después de agitación durante 2,5 horas a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y, a
continuación, se agregaron gota a gota 4,6 ml (53,2 mmol) de
1,2-dibromoetano. A continuación, la mezcla de
reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante
aproximadamente 14 horas. A continuación, la mezcla de reacción se
diluyó con 50 ml de ácido clorhídrico 1 N y se agitó durante 1
hora. La fase acuosa se extrajo con tres porciones de 100 ml de éter
dietílico. Las fases orgánicas se combinaron y se extrajeron bien
con hidróxido sódico 5 N. Estos extractos acuosos básicos se
combinaron y se enfriaron en un baño de hielo/agua. El pH de esta
solución acuosa se ajustó hasta aproximadamente 1 con ácido
clorhídrico 5 N y, a continuación, se extrajo con tres porciones de
100 ml de éter dietílico. Estos extractos etéreos se combinaron y
se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado, se secaron sobre
sulfato magnésico y se concentraron bajo presión reducida. El
residuo resultante se sometió a cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con un gradiente de hexano que contenía acetato de etilo
desde 0 hasta 10%. Las fracciones que contenían el compuesto
deseado se combinaron y concentraron bajo presión reducida,
proporcionando 2,91 g (30%) de un residuo, el cual cristalizó al
dejarlo reposar.
Análisis elemental para
C_{7}H_{7}BrO_{2}:
| Teórico: | C, 41,41; H, 3,48. |
| Encontrado: | C, 41,81; H, 3,46. |
Partiendo de 6,9 g (34 mmol) de
2-bromo-3-metoxifenol,
se prepararon 3,2 g (41%) del compuesto del epígrafe en forma de un
sólido esponjoso de color blanco, esencialmente mediante el
procedimiento descrito en la Preparación IV.
EM de alta resolución para
C_{9}H_{7}BrO_{2}:
| Teórico: | 225,9629. |
| Encontrado: | 225,9626. |
Preparación
IX
Partiendo de 5 g (26 mmol) de
2-bromo-5-fluorofenol
y 6,5 g (39 mmol) de bomoacetaldehído etileno glicol acetal, se
prepararon 3,3 g (59%) del compuesto del epígrafe, esencialmente
mediante el procedimiento descrito en la Preparación IV.
Análisis elemental para C_{8}H_{4}BrFO:
| Teórico: | C, 44,69; H, 1,88. |
| Encontrado: | C, 44,44; H, 1,91. |
Preparación
X
Partiendo de 20,5 g (108 mmol) de
2-fluoro-4-bromofenol,
se prepararon 3,0 g (13%) del compuesto del epígrafe, esencialmente
mediante el procedimiento descrito en la Preparación I.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 7,65 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 1,5 Hz, 2H), 7,19
(dd, J_{H}= 1,5 Hz, J_{F}= 8,3 Hz, 1H), 6,76 (m, 1H).
Preparación
XI
Partiendo de 7,5 g (39,3 mmol) de
2-bromo-3-fluorofenol,
se prepararon 10,83 g (90%) de
2-(2-bromo-3-fluorofenoxi)-acetaldehído
dietil acetal, esencialmente tal como se ha descrito en la
Preparación IV.
Partiendo de 5,0 g (16,3 mmol) de
2-(2-bromo-3-fluorofenoxi)acetaldehído
dietil acetal, se prepararon 2,2 g (63%) del compuesto del epígrafe,
esencialmente tal como se ha descrito en la Preparación IV.
Preparación
XII
Partiendo de 25 g (120,5 mmol) de
2-bromo-4-clorofenol,
se prepararon 41,16 g de
2-(2-bromo-4-clorofenoxi)-acetaldehído
dietil acetal, esencialmente tal como se ha descrito en la
Preparación IV. Una muestra de este material bruto se sometió a
cromatografía de gel de sílice, proporcionando una muestra
analítica.
Análisis elemental para
C_{12}H_{16}BrClO_{3}:
| Teórico: | C, 44,54; H, 4,98. |
| Encontrado: | C, 44,75; H, 4,97. |
Partiendo de 20 g (61,8 mmol) de
2-(2-bromo-4-clorofenoxi)acetaldehído
dietil acetal, se prepararon 4,48 g (31%) del compuesto del epígrafe
en forma de un sólido cristalino, esencialmente tal como se ha
descrito en la Preparación I.
Análisis elemental para C_{8}H_{4}BrClO:
| Teórico: | C, 41,51; H, 1,74. |
| Encontrado: | C, 41,67; H, 1,78. |
Preparación
XIII
Partiendo de 5 g (23,9 mmol) de
2-bromo-4,5-difluorofenol,
se prepararon 7,05 g (91%) de
2-(2-bromo-4,5-difluorofenoxi)-acetaldehído
dietil acetal, esencialmente tal como se ha descrito en la
Preparación IV.
Análisis elemental para
C_{12}H_{15}BrF_{2}O_{3}:
| Teórico: | C, 44,33; H, 4,65. |
| Encontrado: | C, 44,34; H, 4,41. |
Partiendo de 6,60 g (20,3 mmol) de
2-(2-bromo-4,5-difluorofenoxi)acetaldehído
dietil acetal, se prepararon 0,42 g (9%) del compuesto del epígrafe
en forma de un sólido cristalino, esencialmente tal como se ha
descrito en la Preparación I.
Análisis elemental para
C_{8}H_{3}BrF_{2}O:
| Teórico: | C, 41,24; H, 1,30. |
| Encontrado: | C, 41,20; H, 1,51. |
Preparación
XIV
Una mezcla de 1,9 g (10 mmol) de
2-bromo-4-fluorofenol,
0,92 g (10 mmol) de cloroacetona, 0,1 g de yoduro potásico y 1,4 g
(10 mmol) de carbonato potásico en 100 ml de tetrahidrofurano, se
calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se concentró bajo
presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano e
hidróxido sódico 1 N. Las fases se separaron y la fase acuosa se
extrajo bien con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron,
se lavaron con hidróxido sódico 1 N, se secaron sobre sulfato
sódico y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se
sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano que
contenía acetato de etilo al 20%. Las fracciones que contenían el
producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida,
proporcionando 2,7 g (100%) del compuesto deseado en forma de un
sólido de color blanco.
Partiendo de 2,7 g (10 mmol) de
1-(2-bromo-4-fluorofenoxi)-2-propanona
y 15 g de ácido polifosfórico, se prepararon 2,03 g (81%) del
compuesto del epígrafe en forma de un sólido cristalino de color
amarillo, esencialmente tal como se ha descrito en la Preparación
II.
Preparación
XV
Una mezcla de 15 g (78,5 mmol) de
2-bromo-4-fluorofenol,
11,2 ml (86,4 mmol) de 2-bromopropionato de etilo y
13 g (94,2 mmol) de carbonato potásico, se calentó a reflujo
durante 3 horas. Al llegar a este punto, se agregaron 0,1 g de
yoduro potásico y el reflujo se continuó durante otras 2 horas. La
mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. Las
fases se separaron y la fase acuosa se extrajo bien con acetato de
etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con cloruro
sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano que contenía
acetato de etilo al 5%. Las fracciones que contenían el producto se
combinaron y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando
19,8 g (87%) del compuesto deseado en forma de un aceite claro.
Una solución de 19,4 g (66,7 mmol) de
2-(2-bromo-4-fluorofenoxi)propionato
de etilo en 400 ml de tolueno, se enfrió a -78ºC, en cuyo momento,
se agregaron 100 ml (100 mmol) de hidruro de diisobutilaluminio (1
M en tolueno), gota a gota a lo largo de 35 minutos. La mezcla de
reacción se agitó a -78ºC durante un período adicional de 20
minutos, después de haberse completado la adición y, a continuación,
la reacción se interrumpió mediante la adición de metanol. La
mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y, a
continuación, se trató con carbonato sódico potásico acuoso
saturado. La mezcla se agitó durante 30 minutos y, a continuación,
se extrajo bien con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron bajo
presión reducida, proporcionando 16,9 g del compuesto bruto
deseado.
Partiendo de 16,5 g (10 mmol) del aldehído bruto,
se prepararon 5,2 g (34% para la reducción y la ciclación) del
compuesto del epígrafe, esencialmente tal como se ha descrito en la
Preparación II.
Preparación
XVI
Una mezcla de 11,0 g (44,7 mmol) de
2-hidroxi-3-bromo-5-nitrobenzaldehído,
5,56 g (40,24 mmol) de carbonato potásico y 8,0 ml (46,95 mmol) de
bromomalonato de dietilo en 55 ml de 2-butanona, se
calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió
a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El
residuo se repartió entre 450 ml de éter dietílico y 250 ml de agua
y la fase acuosa se ajustó a un pH de aproximadamente 1 mediante la
adición de ácido sulfúrico diluido. La fases se separaron y la fase
acuosa se extrajo con dos porciones de 150 ml de éter dietílico.
Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con 50 ml de cloruro
sódico acuoso saturado, se secaron sobre sulfato magnésico y se
concentraron bajo presión reducida. El sólido residual se disolvió
en 200 ml de etanol, al cual se agregaron 4,8 g (85,5 mmol) de
hidróxido potásico). La suspensión resultante se calentó en un baño
de vapor durante 1 hora. A continuación, la suspensión se enfrió a
temperatura ambiente. Después de aproximadamente 18 horas, la mezcla
se filtró y se secó bajo presión reducida,proporcionando 14,1 g
(98%) del compuesto deseado en forma de un sólido de color
naranja.
^{13}C-NMR
(DEMO-d_{6}): \delta 160,3, 159,8, 154,0, 143,9,
129,7, 122,2, 117,7, 108,0, 103,8.
Una mezcla de 11,5 g (35,5 mmol) de
5-nitro-7-bromobenzofuran-2-carboxilato
potásico y 36 g de resina Dowex 50WX8-200 en 1,6 l
de metanol, se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La
mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida.
El residuo se diluyó con aproximadamente 80 ml de metanol y se
calentó sobre el baño de vapor con agitación. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y se filtró. El sólido residual se secó bajo
vacío, proporcionando 6,7 g (66%) del compuesto deseado en forma de
un sólido de color oro.
P.fus.: 257ºC (desc.).
EM (FD): m/e = 285, 287 (M^{+}).
Análisis elemental para
C_{9}H_{4}NO_{5}Br:
| Teórico: | C, 37,79; H, 1,41; N, 4,90. |
| Encontrado: | C, 37,81; H, 1,55; N, 4,77. |
Una muestra tratada por ultrasonidos de 0,42 g
(1,47 mmol) de ácido
5-nitro-7-bromobenzofuran-2-carboxílico
y 0,085 g de cobre en polvo en 10 ml de quinoleína recién destilada,
se calentó a 185ºC bajo nitrógeno durante 7 minutos. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El sólido
recuperado se lavó con dos porciones de 20 ml de diclorometano y
estos lavados se combinaron con el filtrado. A continuación, el
filtrado se diluyó con 70 ml de diclorometano y se lavó
secuencialmente con dos porciones de 100 ml de ácido clorhídrico 1
N y 50 ml de cloruro sódico acuoso saturado:hidróxido sódico 5 N
(4:1). Los compuestos orgánicos remanentes se secaron sobre sulfato
sódico y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se
sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano que
contenía acetato de etilo al 10%. Las fracciones que contenían el
producto se concentraron bajo presión reducida. El sólido residual
se cristalizó a partir de hexano, proporcionando 0,15 g (42%) del
compuesto del epígrafe en forma de agujas de color naranja claro,
finas.
P.fus.: 90-92ºC.
EM (FD): m/e = 241, 243 (M^{+}).
Análisis elemental para
C_{8}H_{4}NO_{3}Br:
| Teórico: | C, 39,70; H, 1,67; N, 5,79. |
| Encontrado: | C, 40,05; H, 2,03; N, 5,67. |
Preparación
XVII
Una solución de 2,10 g (16,7 mmol) de
1-trifluorometil-prop-1-en-3-ol,
3,19 g (16,7 mmol) de
2-bromo-4-fluorofenol
y 4,81 g (18,4 mmol) de trifenilfosfina en 25 ml de diclorometano,
se enfrió a 0ºC y, a continuación, se agregaron 2,9 ml (18,4 mmol)
de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla de reacción se agitó
durante 1 hora a temperatura ambiente y, a continuación, la mezcla
de reacción se sometió directamente a cromatografía de gel de
sílice rápida, eluyendo con hexano:acetato de etilo, 20:1. Las
fracciones que contenían el producto se combinaron y se
concentraron bajo presión reducida, proporcionando 6 g de
1-(1-trifluorometilprop-1-en-1-iloxi)-2-bromo-4-fluorobenceno
bruto.
1,0 g (3,34 mmol) de
1-(1-trifluorometilprop-1-en-1-iloxi)-2-bromo-4-fluorobenceno
se calentaron a 250ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción, la
cual contenía fundamentalmente
2-(3-trifluorometilprop-1-en-3-il)-4-fluoro-6-bromofenol,
se diluyó con diclorometano y la solución se enfrió a -78ºC. A
continuación, esta solución se trató con ozono en exceso y se agitó
a -78ºC hasta que el
2-(3-trifluorometilprop-1-en-3-il)-4-fluoro-6-bromofenol
se consumió, tal como se determinó mediante cromatografía de capa
fina. Al llegar a este punto, se purgó el ozono de la reacción con
oxígeno y, a continuación, se agregaron 0,88 g (3,34 mmol) de
trifenilfosfina. La mezcla se almacenó a -20ºC durante
aproximadamente 64 horas. A continuación, la mezcla de reacción se
concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió a
cromatografía de gel de sílice rápida, eluyendo con hexano que
contenía acetato de etilo al 10%. Las fracciones que contenían el
compuesto deseado se combinaron y se concentraron bajo presión
reducida, proporcionando
2-hidroxi-3-trifluorometil-5-fluoro-7-bromo-2,3-dihidrobenzofurano.
Una solución de este dihidrobenzofurano en 10 ml de tolueno se trató
con 4 gotas de ácido sulfúrico y se agitó bajo reflujo durante 10
minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y,
a continuación, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado. La
fase orgánica se separó y se concentró bajo presión reducida. El
residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con
hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se
concentraron bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del
epígrafe.
\newpage
Preparación
XVIII
Partiendo de
3-bromo-4-aliloxibenzoato
de metilo, se preparó el compuesto del epígrafe esencialmente tal
como se ha descrito en la Preparación XVII.
Preparación
XIX
Partiendo de
pent-2-en-1-il
2-bromo-4-fluorofenil
éter, se preparó el compuesto del epígrafe esencialmente tal como se
ha descrito en la Preparación XVII, excepto que se usó la resina
Amberlyst 15^{R} en tolueno a reflujo en lugar de ácido
sulfúrico, y el agua se eliminó mediante destilación azeotrópica
con una trampa Dean-Stark.
Preparación
XX
Partiendo de
4-metilpent-2-en-1-il
2-bromo-4-fluorofenil
éter, se preparó el compuesto del epígrafe esencialmente tal como se
ha descrito en la Preparación XIX.
Preparación
XXI
Partiendo de
but-2-en-1-il
2-bromo-4-fluoro-5-metilfenil
éter, se preparó el compuesto del epígrafe esencialmente tal como se
ha descrito en la Preparación XVII.
Preparación
XXII
Una mezcla de 5 g (34,1 mmol) de
3-cloro-4-fluorofenol
y 1,76 ml (34,1 mmol) de bromo en 20 ml de disulfuro de carbono, se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de
reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se
disolvió en diclorometano, se lavó con éter, se secó sobre sulfato
sódico y se concentró bajo presión reducida, proporcionando una
mezcla de
2-bromo-4-fluoro-5-clorofenol
y
2-bromo-3-cloro-4-fluorofenol.
Esta mezcla de isómeros de bromación se combinó
con 12 g de bromuro de alilo y 13,6 g de carbonato potásico en 90 ml
de dimetilformamida. Después de agitación a temperatura ambiente
durante 2,5 horas, la mezcla se repartió entre diclorometano y
agua. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato
sódico y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando 9,7 g
de una mezcla de isómeros de éter de alilo.
La mezcla de éteres de alilo se hizo reaccionar
tal como se ha descrito en la Preparación XVII, proporcionando 0,49
g del compuesto del epígrafe en forma de un sólido cristalino de
color blanco.
P.fus.: 84-85ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 7,73 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6,92
(dd, J= 2,1 Hz, 1H).
Preparación
XXIII
Se bromó 4-trifluorometilfenol
esencialmente tal como se ha descrito en la Preparación XXII,
proporcionando una mezcla 58:12:30 de
2-bromo-5-trifluorometilfenol:2-bromo-3-trifluormetilfenol:4-bromo-3-trifluorometilfenol.
El
4-bromo-3-trifluorometilfenol
se separó de los otros dos isómeros mediante cromatografía de gel
de sílice. A continuación, la mezcla remanente de isómeros se
alquiló, proporcionando una mezcla de
2-bromo-5-trifluorometilfenil
alil éter y
2-bromo-3-trifluorometilfenil
alil éter, la cual, a continuación, se separó mediante
cromatografía.
El
2-bromo-5-trifluorometilfenil
alil éter se convirtió en
4-trifluorometil-7-bromobenzofurano
esencialmente tal como se ha descrito en la Preparación XXII.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,81 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 8,3 Hz,
1H), 7,41 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H).
El
2-bromo-3-trifluorometilfenil
alil éter se convirtió en
6-trifluorometil-7-bromobenzofurano
esencialmente tal como se ha descrito en la Preparación XXII.
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,83 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 8,3 Hz,
1H), 7,57 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 1,9 Hz, 1H).
Preparación
XXIV
Partiendo de
5-trifluorometilfenol, se preparó el compuesto del
epígrafe esencialmente tal como se ha descrito en la Preparación
XXII.
Preparación
XXV
Partiendo de
3,4,5-trifluorofenol, se preparó el compuesto del
epígrafe esencialmente tal como se ha descrito en la Preparación
XXII.
Preparación
XXVI
Partiendo de
3,5-dimetil-4-clorofenol,
se preparó el compuesto del epígrafe esencialmente tal como se ha
descrito en la Preparación XXII.
Preparación
XXVII
Una mezcla de 79,4 g (0,38 mmol) de
2-bromo-4,5-difluorofenol
y 79 g (0,57 mmol) de carbonato potásico en 200 ml de
dimetilformamida, se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. Al llegar a este punto, se agregaron 33 ml (0,38 mmol) de
bromuro de alilo y la mezcla resultante se agitó durante 18 horas a
temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se
diluyó con éter dietílico y se lavó con agua, seguido de cloruro
sódico acuoso saturado. Los compuestos orgánicos remanentes se
secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo presión
reducida, proporcionando 90 g (96%) del compuesto deseado.
Se calentaron 15 g (60,5 mmol) de
2-bromo-4,5-difluorofenil
alil éter a 200ºC durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a
través de un lecho de Celite. El lecho de Celite se lavó con 500 ml
de hexano y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El
residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice rápida,
eluyendo con hexano. Las fracciones que contenían el producto se
combinaron y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando
9,7 g (65%) del compuesto deseado.
Una solución de 7,8 g (31,45 mmol) de
2-alil-3,4-difluoro-6-bromofenol
en 100 ml de diclorometano y 20 ml de metanol, se enfriaron a -78ºC
y, a continuación, se saturaron con ozono. Después de 20 minutos,
la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 10 minutos y,
a continuación, se trató con 5 ml de sulfuro de dimetilo. La mezcla
de reacción se dejó calentar gradualmente hasta temperatura
ambiente. Después de 15 horas, la mezcla de reacción se concentró
bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del
epígrafe.
Una mezcla de 7,5 g de resina Amberlyst 15^{R}
en 150 ml de clorobenceno, se calentó a 160ºC y el disolvente se
destiló para eliminar el agua. La mezcla de reacción se enfrió a
120ºC y, a continuación, se agregó gota a gota una solución de
31,45 mmol de
(2-hidroxi-3-bromo-5,6-difluorofenil)acetaldehído
en clorobenceno. La temperatura se incrementó nuevamente a 160ºC y
se destiló el disolvente. Después de 1,5 horas, la mezcla de
reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión
reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice
rápida, eluyendo con hexano. Las fracciones que contenían el
producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida,
proporcionando 3,9 g (53%) del compuesto del epígrafe en forma de
un sólido de color blanco.
P.fus.: 46,5-48ºC.
Preparación
XXVIII
Una solución de 0,63 g (2,46 mmol) de
5-metoxicarbonil-7-bromobenzofurano
en 10 ml de tolueno, se enfrió a -78ºC. Una vez que el material
había precipitado, se agregaron 5 ml de diclorometano para efectuar
la solución. A continuación, a esta solución se agregaron
lentamente 1,5 ml (8,6 mmol) de hidruro de diisobutilaluminio y la
mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente hasta temperatura
ambiente. Después de 10 minutos, la reacción se interrumpió
mediante la adición de metanol, seguido de 1,5 g de fluoruro sódico
y 50 ml de agua y, a continuación, solución de sal de Rochelle. La
mezcla se diluyó con diclorometano adicional y se agitó
vigorosamente durante aproximadamente 1 hora. Las fases se separaron
y la fase acuosa se extrajo bien con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida. El
residuo se cristalizó a partir de hexano y diclorometano,
proporcionando 0,46 g (82%) del compuesto del epígrafe en forma de
un sólido cristalino de color blanco.
Preparación
XXIX
Una solución de 0,372 g (0,40 mmol) de
5-hidroximetil-7-bromobenzofurano
en tetrahidrofurano, se agregó a una mezcla de hidruro sódico 1,80
mmol (suspensión al 60% en aceite mineral) en 2 ml de
tetrahidrofurano. Después de agitación a temperatura ambiente
durante 1 hora, se agregaron 204 \mul de yodometano y la
agitación se continuó durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se
interrumpió mediante la adición de agua y la mezcla resultante se
extrajo bien con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró
bajo presión reducida, proporcionando un rendimiento casi
cuantitativo del compuesto del epígrafe.
Preparación
XXX
Una solución de 0,52 g (2,03 mmol) de
5-metoxicarbonil-7-bromobenzofurano
y 0,41 g (10,13 mmol) de hidróxido sódico en 4 ml de etanol, se
agitó a temperatura ambiente hasta que la totalidad del material de
partida se hubo consumido. La mezcla de reacción se concentró bajo
presión reducida y el residuo se disolvió en agua. A continuación,
esta solución se basificó mediante la adición de hidróxido sódico 1
N y se extrajo bien con acetato de etilo. La fase acuosa remanente
se acidificó (pH aproximadamente 2) mediante tratamiento con
bisulfato potásico y el sólido resultante se separó mediante
filtración. La fase acuosa se extrajo bien con acetato de etilo y
los compuestos orgánicos se combinaron y se concentraron bajo
presión reducida, proporcionando 0,40 g (82%) de
5-carboxi-7-bromobenzofurano
en forma de un sólido blanquecino.
EM (FD): m/e = 240 (M-1).
Preparación
XXXI
Una solución de 1,09 g (5 mmol) de
3-bromo-4-fluoroacetofenona
y 3,45 g (20 mmol) de ácido m-cloroperbenzóico (70%)
en 15 ml de diclorometano, se calentó a reflujo durante 18 horas.
Se agregaron 3,45 g adicionales de ácido
m-cloro-perbenzóico y el reflujo
continuó durante 12 horas. Al llegar a este punto, se agregaron 1,4
g adicionales de ácido
m-cloro-perbenzóico y el reflujo
continuó durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y, a continuación, se diluyó con 50 ml de éter
dietílico. La mezcla resultante se enfrió a 0ºC y, a continuación,
se trató con 15 ml de tiosulfato sódico acuoso al 20%. La
suspensión resultante se agitó durante aproximadamente 1 hora y, a
continuación, se separó las fases. La fase orgánica se lavó
secuencialmente con 3x20 ml de tiosulfato sódico acuoso al 20%,
seguido de 3x20 ml de cloruro sódico acuoso saturado. A
continuación, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se
concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano:éter dietílico,
10:1. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se
concentraron bajo presión reducida, proporcionando un 68% del
compuesto deseado.
Una solución de 0,80 g (3,43 mmol) de
o-acetil
3-bromo-4-fluorofenol
en 10 ml de diisopropilamina al 6% en metanol, se agitó a
temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se
concentró bajo presión reducida a 0ºC, proporcionando el producto
deseado.
Una mezcla de 0,65 g (3,43 mmol) de
3-bromo-4-fluorofenol,
0,60 ml (6,86 mmol) de bromuro de alilo y 0,71 g (5,15 mmol) de
carbonato potásico en 6 ml de acetona, se agitó a reflujo durante
13 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida
y el residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo
con hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y
se concentraron bajo presión reducida, proporcionando un 61% del
compuesto deseado.
El
3-bromo-4-fluorofenil
alil éter se introdujo en un tubo sellado y se desoxigenó
burbujeando nitrógeno a través del líquido. El tubo se selló y, a
continuación, se calentó a 230ºC durante 3 horas. Después de
enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se sometió a
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano:éter dietílico,
8:1. El isómero producto que eluyó más rápidamente fue
2-alil-4-fluoro-5-bromofenol.
El isómero que eluyó más lentamente fue
2-alil-3-bromo-4-fluorofenol.
Los isómeros se aislaron en una relación de 3:2,
respectivamente.
Partiendo de 3 g (13 mmol) de
2-alil-3-bromo-4-fluorofenol,
se preparó el compuesto del epígrafe con un rendimiento del 98%,
esencialmente mediante el procedimiento descrito en la Preparación
XXVII, con la excepción de que la etapa de ciclación/deshidratación
se realizó usando ácido sulfúrico en tolueno.
Partiendo de 3,5 g (15 mmol) de
2-alil-4-fluoro-5-bromofenol,
se preparó el compuesto del epígrafe con un rendimiento del 90%,
esencialmente mediante el procedimiento descrito en la Preparación
XXXI, con la excepción de que la etapa de ciclación/deshidratación
se realizó usando ácido sulfúrico en tolueno.
Preparación
XXXII
Una mezcla de 90,4 g (0,40 mol) de
2-bromo-4-fluoro-5-clorofenol
(que contenía
2-bromo-3-cloro-4-fluorofenol
al 10%) y 64 g (0,45 mol) de hexametilenotetraamina, se enfrió en un
baño de hielo. Después de agitación a aproximadamente 0ºC durante 15
minutos, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5
horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió en un baño
de hielo y se trató con 439 ml de agua, seguido de 220 ml de ácido
sulfúrico al 50%. La mezcla de reacción se agitó sin enfriamiento
durante dos horas. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó
con 500 ml de agua y el sólido resultante se recogió mediante
filtración. El sólido se lavó con agua hasta que el lavado fue
neutro (pH aproximadamente 7). El sólido se secó bajo presión
reducida y, a continuación, se sometió a cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con hexano que contenía acetato de etilo desde
0-20%. Las fracciones que contenían el compuesto
deseado se combinaron y se concentraron bajo presión reducida,
proporcionando 57 g (62%) de
2-hidroxi-3-bromo-5-fluoro-6-clorobenzaldehído.
Una supensión de 49,2 g (0,19 mol) de
2-hidroxi-3-bromo-5-fluoro-6-clorobenzaldehído
y 127 g (0,29 mol) de bromuro de
(bromometil)trifenilfosfonio en 230 ml de tetrahidrofurano,
se enfrió a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. A esta, se agregó,
gota a gota, 330 ml (0,33 mol) de terc-butóxido
potásico (1 M en tetrahidrofurano)a lo largo de 3 horas. A
continuación, se agregaron 90 ml (0,09 mol) adicionales de
terc-butóxido potásico (1 M en tetrahidrofurano),
para reaccionar con el material de partida remanente. La mezcla de
reacción se diluyó con 700 ml de hexano y el precipitado resultante
se separó por filtración. El sólido recu perado se vertió en 30 ml
de hexano y se filtró 4 veces. Los filtrados combinados se lavaron
con 2x500 ml de agua, seguido de 500 ml de cloruro sódico acuoso
saturado. Los compuestos orgánicos remanentes se secaron sobre
sulfato sódico y se concentraron bajo presión reducida,
proporcionando un sólido residual. Este sólido se vertió y se
filtró con 4x300 ml de éter dietílico para separar el óxido de
trifenilfosfina. Los filtrados se concentraron y el residuo se
sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano. Las
fracciones que contenían el producto se combinaron y se
concentraron bajo presión reducida, proporcionando 40 g (83%) del
compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color blanco.
Preparación
XXXIII
Una mezcla de 20 g (103,3 mmol) de clorhidrato de
4-oxo-3-piperidinocarboxilato
de metilo y 75 ml de bicarbonato sódico saturado en 150 ml de
diclorometano, se agitó vigorosamente a temperatura ambiente. A
continuación, se agregó una solución de 24,8 g (113,6 mmol) de
dicarbonato de di-terc-butilo en
100 ml de diclorometilo, gota a gota a lo largo de tres horas.
Después de agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente
16 horas, se agregaron 3,0 g adicionales de dicarbonato de
di-terc-butilo y la agitación
continuó durante otras 2 horas. A continuación, la mezcla de
reacción se diluyó con agua y se extrajo con 2x250 ml de
diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre
sulfato magnésico y se concentraron bajo presión reducida,
proporcionando 26,2 g (99%) del compuesto deseado en forma de un
aceite de color amarillo.
Una solución de 26 g (101 mmol) de
1-terc-butoxi-carbonil-4-oxo-3-piperidinocarboxilato
de metilo y 11,9 g (106 mmol) de terc-butóxido
potásico en 300 ml de terc-butanol, se calentó a
70ºC bajo nitrógeno. A continuación, a esta solución se agregaron
23,6 g (152 mmol) de yodometano a lo largo de 20 minutos, y la
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante aproximadamente 16
horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se diluyó con éter dietílico. Los compuestos
orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico y
se concentraron bajo presión reducida, proporcionando 28,7 g (99%)
del compuesto deseado en forma de un aceite de color amarillo.
Una mezcla de 28,2 g (98,8 mmol) de
1-terc-butoxi-carbonil-4-oxo-3-etil-3-piperidinocarboxilato
de metilo y ácido clorhídrico 6 N, se calentó a reflujo durante
aproximadamente 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo
presión reducida y el residuo se disolvió en metanol. Esta solución
se concentró bajo presión reducida para eliminar azeotrópicamente
el agua. Este procedimiento se repitió dos veces, proporcionando
7,0 g (55%) del compuesto deseado.
Una mezcla de 7,0 g (54,8 mmol) de
3-etil-4-oxo-piperidina
y 22,7 g (164,4 mmol) de carbonato potásico en 100 ml de
tetrahidrofurano, se enfrió a 0ºC con agitación vigorosa. Se agregó
una solución de 9,2 g (53,7 mmol) de bromuro de bencilo en 20 ml de
tetrahidrofurano, gota a gota a lo largo de 20 minutos. A
continuación, la mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente
hasta temperatura ambiente. Después de aproximadamente 16 horas, la
mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con 2x250 ml de
diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre
sulfato potásico y se concentraron bajo presión reducida. El
residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de hexano que contenía acetato de etilo desde
5-15%. Las fracciones que contenían el producto se
combinaron y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando
9,4 g (79%) del compuesto del epígrafe en forma de un aceite de
color amarillo claro.
Preparación
XXXIV
Una solución de 55 ml (0,50 mol) de bencilamina
en 250 ml de metanol, se enfrió en una baño de hielo. Se agregó una
solución de 54 ml (0,60 mol) de acrilato de etilo en 50 ml de
metanol, gota a gota a lo largo de 30 minutos. A continuación, la
mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura
ambiente. Después de aproximadamente 96 horas, la mezcla de reacción
se concentró bajo presión reducida y el residuo se destiló en
vacío, proporcionando 74,6 g (77%) del compuesto deseado en dos
fracciones.
Se calentaron 144 ml (1,25 mol) de malonato de
dimetilo a 165-175ºC. A este substrato calentado, se
agregaron 48,6 g (0,25 mol) de N-[bencil]
3-aminopropionato de metilo, gota a gota. Después de
haberse recuperado 8,0 ml de metanol, la temperatura de la mezcla
de reacción se aumentó a 180-185ºC. Después de 1
hora a esta temperatura, se habían recuperado 1,5 ml adicionales de
metanol. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y el exceso de malonato de dimetilo se separó
mediante destilación en vacío. El residuo se sometió a cromatografía
de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano que contenía
acetato de etilo desde 0-50%. Las fracciones que
contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron bajo
presión reducida, proporcionando 55,7 g (76%).
Una mezcla de 130 g (0,94 mol) de carbonato
potásico y 5 g (18,9 mol) de
18-corona-6 en 500 ml de tolueno, se
calentó a reflujo. Se agregó una solución de 55 g (188 mmol) de
N-[bencil]-N-[metil malonoil]
3-aminopropionato de metilo en 150 ml de tolueno,
gota a gota a lo largo de 30 minutos. Después de 6 horas, la mezcla
de reacción se enfrió a temperatura ambiente y, a continuación, se
diluyó con 1 l de agua. La fase de tolueno se diluyó con 150 ml de
acetato de etilo y las fases se separaron. La fase orgánica se
extrajo con 2x250 ml de agua. Las fases acuosas combinadas se
enfriaron en un baño de hielo, mientras se agregaba ácido
clorhídrico 6 N hasta pH<1. A continuación, la fase acuosa se
extrajo con 3x300 ml de diclorometano. Los extractos de
diclorometano combinados se secaron sobre sulfato magnésico y se
concentraron bajo presión reducida, proporcionando 23,4 g (48%) del
compuesto deseado. El extracto de tolueno/acetato de etilo se lavó
con cloruro sódico acuoso saturado y, a continuación, se concentró
bajo presión reducida, proporcionando 26,1 g (47%) de
N-[bencil]-N-[metil malonoil]
3-aminopropionato de metilo.
Una mezcla de 23,4 g (89,7 mmol) de
1-bencil-2,4-dioxo-3-piperidinocarboxilato
de metilo en 200 ml de ácido oxálico acuoso al 10%, se agitó a
reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y la solución se extrajo con 3x200 ml de
diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre
sulfato magnésico y se concentraron bajo presión reducida,
proporcionando 4,99 g (27%) del compuesto deseado.
Una mezcla de 1,44 g (7,1 mmol) de
1-bencil-2,4-dioxopiperidina,
4,0 g (28,9 mmol) de carbonato potásico y 1,5 ml (24,1 mmol) de
yodometano en 14 ml de sulfóxido de dimetilo, se agitó durante 24
horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua.
Las fases se separaron y las fases orgánicas se lavaron
secuencialmente con agua y cloruro sódico acuoso saturado, se
secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo presión
reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con hexano que contenía acetato de etilo al 35%. Las
fracciones que contenían el producto se combinaron y se
concentraron bajo presión reducida, proporcionando 0,61 g (37%) del
compuesto deseado.
Una solución de 0,3 g (1,3 mmol) de
1-bencil-2,4-dioxo-3,3-dimetilpiperidina
en 5 ml de tetrahidrofurano, se agitó a temperaturaa ambiente
conforme se agregaban, gota a gota, 2 ml (2 mmol) de hidruro de
aluminio y litio (2 M en tetrahidrofurano). A continuación, la
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. A
continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente. Después de agitación a temperatura ambiente durante
aproximadamente 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió en un
baño de hielo y se trató secuencialmente con 0,5 ml de agua, 0,5 ml
de hidróxido sódico 5 N y 0,5 ml de agua, con agitación vigorosa.
La suspensión resultante se diluyó con diclorometano y se agregó
sulfato sódico anhidro. La suspensión se filtró y la torta del
filtro se lavó con diclorometano. Los filtrados combinados se
concentraron bajo presión reducida y el residuo se sometió a
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con diclorometano que
contenía hidróxido amónico al 0,1%. Las fracciones que contenían el
producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida,
proporcionando 0,25 g (88%) del compuesto deseado.
Una solución de 0,40 ml (5,6 mmol) de sulfóxido
de dimetilo en 5 ml de diclorometano, se enfrió a -78ºC. A esta
solución, se agregaron 0,35 ml (2,48 mmol) de anhidrido
trifluoroacético, gota a gota, y la solución resultante se agitó
durante 30 minutos. Se agregó una solución, gota a gota, de 0,25 g
(1,14 mmol) de
1-bencil-3,3-dimetil-4-hidroxipiperidina
en 2 ml de diclorometano y la mezcla de reacción se agitó durante 1
hora. A continuación, a esta solución se agregaron 1,0 ml (7,2
mmol) de trietilamina y la mezcla de reacción se calentó a 0ºC.
Después de agitación durante 2 horas, la mezcla de reacción se
vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano que contenía
acetato de etilo desde 0-20%. Las fracciones que
contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión
reducida, proporcionando 0,20 g (79%) del compuesto deseado.
Preparación
XXXV
Se combinó bencilamina (214 g, 2 mol) con
formaldehído (37% en agua, 375 g, 4,5 mol) en etanol (1 l) con
enfriamiento ocasional. Esta mezcla bifásica se agregó a lo largo
de un período de 90 minutos a una solución a reflujo de
2-metil-3-butanona
(182 g, 2,11 mol) en etanol anhidro (1 l) y ácido clorhídrico (209
g de solución al 37%, 2,1 mol). La solución de color parduzco se
calentó a reflujo durante un período adicional de 18 horas. A
continuación, se agregaron secuencialmente trietilamina (310 ml,
223,8 g, 2,21 mol) y formaldehído (50 g, 36%, 0,6 mol) y la mezcla
de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. A continuación,
la mezcla de reacción se enfrió a 5ºC y se trató con hidróxido
potásico (117,6 g, 2,1 mol, disuelto en 200 ml de agua). A
continuación, la mezcla de reacción se extrajo con heptano (2x500
ml) y metil terc-butil éter (2x500 ml). A
continuación, los extractos orgánicos se combinaron, se secaron
sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron bajo
vacío, proporcionando el compuesto del epígrafe (339,36 g, después
de que el 18% en volumen de los extractos orgánicos combinados
anteriores se separaran previamente a la concentración). Este
material se purificó mediante cromatografía de gel de sílice
(cloruro de metileno/etanol, 100:1), proporcionando el compuesto
purificado.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,14 (s, 6H), 2,41 (s, 2H), 2,52 (t, 2H), 2,72 (t, 2H),
3,57 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H).
Preparación
XXXVI
En un matraz de 3 bocas de 1 litro, equipado con
agitación mecánica, embudo de adición y un tubo de secado de cloruro
cálcico, se agregó una solución al 37% en peso de formaldehído
(168,5 ml, 2,25 mol) disuelto en
500 ml de etanol absoluto. La solución resultante se enfrió en un baño de hielo-agua a 10ºC, y se agregó bencilamina (109 ml, 1 mol), gota a gota a lo largo de un período de una hora. En un matraz separado de 3 bocas de 3 litros, equipado con agitación mecánica, embudo de adición y dos condensadores, se agregó 3-metil-2-butanona (113 ml, 1,06 mol) disuelto en 500 ml de etanol absoluto y cloruro de hidrógeno concentrado (92 ml, 1,11 mol). La solución resultante se llevó a reflujo y se agregó la solución de formaldehído/bencilamina, gota a gota a lo largo de un período de 2 horas. Esta solución se mantuvo a reflujo durante una noche y, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron diisopropiletilamina (142,2 g, 1,1 mol) y formaldehído (22,46 ml, 0,3 mol) y la solución resultante se calentó a reflujo durante seis horas y, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente. La solución se interrumpió con hidróxido potásico (61,6 g, 1,1 mol) en 200 ml de agua y, a continuación, se extrajo con 500 ml de acetato de etilo tres veces. Los compuestos orgánicos se concentraron bajo vacío, proporcionando 225 g de aceite de color rojo. Este aceite bruto se disolvió en 1 litro de cloruro de metileno. Esta solución se vertió cuidadosamente sobre 1 kg de gel de sílice sobre un filtro de vidrio sinterizado. La gel de sílice se lavó con 4 l de cloruro de metileno. El cloruro de metileno se concentró bajo vacío, proporcionando 142 g de un aceite de color amarillo, el cual cristalizó en el refrigerador durante la noche. Rendimiento: 65,4%.
500 ml de etanol absoluto. La solución resultante se enfrió en un baño de hielo-agua a 10ºC, y se agregó bencilamina (109 ml, 1 mol), gota a gota a lo largo de un período de una hora. En un matraz separado de 3 bocas de 3 litros, equipado con agitación mecánica, embudo de adición y dos condensadores, se agregó 3-metil-2-butanona (113 ml, 1,06 mol) disuelto en 500 ml de etanol absoluto y cloruro de hidrógeno concentrado (92 ml, 1,11 mol). La solución resultante se llevó a reflujo y se agregó la solución de formaldehído/bencilamina, gota a gota a lo largo de un período de 2 horas. Esta solución se mantuvo a reflujo durante una noche y, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron diisopropiletilamina (142,2 g, 1,1 mol) y formaldehído (22,46 ml, 0,3 mol) y la solución resultante se calentó a reflujo durante seis horas y, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente. La solución se interrumpió con hidróxido potásico (61,6 g, 1,1 mol) en 200 ml de agua y, a continuación, se extrajo con 500 ml de acetato de etilo tres veces. Los compuestos orgánicos se concentraron bajo vacío, proporcionando 225 g de aceite de color rojo. Este aceite bruto se disolvió en 1 litro de cloruro de metileno. Esta solución se vertió cuidadosamente sobre 1 kg de gel de sílice sobre un filtro de vidrio sinterizado. La gel de sílice se lavó con 4 l de cloruro de metileno. El cloruro de metileno se concentró bajo vacío, proporcionando 142 g de un aceite de color amarillo, el cual cristalizó en el refrigerador durante la noche. Rendimiento: 65,4%.
Preparación
XXXVII
Una solución de 45 ml (90,4 mmol) de
diisopropilamida de litio (2,0 M en tetrahidrofurano), se enfrió a
-5ºC. Se agregó, gota a gota a lo largo de 40 minutos, una solución
de 18,5 g (75,4 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina
N,N-dimetilhidrazona (preparada a partir de
1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina
y N,N-dimetilhidracina) en 100 ml de
terahidrofurano. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a
-78ºC y se agregaron, gota a gota, 5,16 ml (83 mmol) de yodometano.
La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 16 horas,
calentándose gradualmente hasta temperatura ambiente. La solución de
color amarillo homogénea resultante se diluyó con 300 ml de
diclorometano y se lavó primeramente con 100 ml de agua y, a
continuación, con cloruro sódico acuoso saturado. La fase orgánica
se secó sobre sulfato magnésico y, a continuación, se concentró
bajo presión reducida.
Este compuesto (8,5 g) se disolvió en 200 ml de
cloruro de hidrógeno metanólico 2,0 M y la mezcla resultante se
calentó a reflujo durante aproximadamente 16 horas. La mezcla de
reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se
repartió entre 80 ml de hidróxido sódico 5 N y 200 ml de acetato de
etilo. La fase acuosa se extrajo con 3x400 ml de acetato de etilo.
Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato
magnésico y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se
sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente
de hexano que contenía acetato de etilo desde 0-20%.
Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y
se concentraron bajo presión reducida, proporcionando 5,2 g del
compuesto del epígrafe.
EM de pulverización de iones: m/e = 218
(M+1).
Preparación
XXXVIII
Una mezcla de 10,14 g (46,66 mmol) de
1-bencil-3,3-dimetil-4-oxopiperidina,
1,03 g de paladio al 10% sobre carbón y 11,09 g (50,81 mmol) de
dicarbonato de di-terc-butilo en 210
ml de metanol, se purgó 3 veces con nitrógeno y 3 veces con
hidrógeno. La mezcla se introdujo bajo hidrógeno a 0,345 N/mm^{2}
y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de
reacción se filtró a través de un lecho de Celite y de papel de
microfibra de vidrio. El filtrado se concentró bajo presión
reducida y el residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con hexanos que contenían acetato de etilo al 20%. Las
fracciones que contenían el producto se combinaron y se
concentraron bajo presión reducida, proporcionando 9,38 g (88,5%) de
1-(terc-butoxicarbonil)-3,3-dimetil-4-oxopiperidina.
Una solución de 13,25 ml (26,5 mmol) de
diisopropilamida de litio (2 M en tetrahidrofurano/heptano), se
enfrió a -78ºC. Se agregó, gota a gota a lo largo de 40 minutos,
una solución de 5,24 g (23,05 mmol) de
1-(terc-butoxicarbonil)-3,3-dimetil-4-oxopiperidina
en 40 ml de tetrahidrofurano, manteniéndose la temperatura de la
reacción por debajo de -71ºC. Después de haberse completado la
adición, la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 90 minutos
y, a continuación, se agregó a lo largo de 10 minutos una solución
de 8,70 g (24,35 mmol) de
N-feniltrifluorometanosulfonimida en 40 ml de
tetrahidrofurano. La solución se dejó calentar a 0ºC y se agitó
durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión
reducida y el residuo se sometió a cromatografía de alúmina neutra,
eluyendo con hexanos:acetato de etilo, 5:1. El disolvente se separó
mediante presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía
de gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo, 4:1. Las
fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron
bajo presión reducida, proporcionando 1,72 g (75,2%) del compuesto
del epígrafe en forma de un aceite incoloro, claro.
Como alternativa, se generó diisopropilamida de
litio in situ, mediante la reacción de 0,86 \mul (6,14
mmol) de diisopropilamida en 10 ml de tetrahidrofurano con 2,2 ml
(5,5 mmol) de n-butillitio (2,5 M en hexanos).
Después del enfriamiento de esta solución a -78ºC, se agregó, gota a
gota, una solución de 1,076 g (4,73 mmol) de
1-(terc-butoxicarbonil)-3,3-dimetil-4-oxopiperidina
en 12 ml de etrahidrofurano, manteniendo la temperatura de la
reacción por debajo de -70ºC. Después de haberse completado la
adición, la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora y, a
continuación, se agregó a lo largo de 5 minutos una solución de
1,963 g (5,00 mmol) de
2-[N,N-bis(trifluorometilsulfonil)amino]-5-cloropiridina
en 8 ml de tetrahidrofurano. La solución se dejó calentar a 0ºC y
se agitó durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentró
bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía de
alúmina neutra, eluyendo con hexanos:acetato de etilo, 5:1. El
disolvente se separó mediante presión reducida, proporcionando
1,566 g (92,1%) del compuesto del epígrafe en forma de un aceite de
color ligeramente amarillo.
Preparación
XXXIX
Una mezcla de 20,0 g (70,4 mmol) de clorhidrato
de
1-bencil-3-metoxi-carbonil-4-oxopiperidina
en 60 ml de etileno glicol, se enfrió en un baño de hielo conforme
se agregaban 24 g de cloruro de hidrógeno. La suspensión se calentó
a 70ºC durante 2 horas y, a continuación, se vertió sobre 200 ml de
agua de hielo. El pH se ajustó hasta aproximadamente 8 con hidróxido
sódico 5 N y la mezcla resultante se extrajo bien con éter
dietílico. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre
sulfato sódico y se concentraron bajo presión reducida,
proporcionando 21 g de éster metílico del ácido
8-bencil-8-azaespiro[4,5]decano-6-carboxílico.
Una solución de 11,4 g (39,1 mmol) de éster
metílico del ácido
8-bencil-8-azaespiro[4,5]decano-6-carboxílico
en 150 ml de tetrahidrofurano, se trató, gota a gota, con una
solución de 58 ml (58 mmol) de hidruro de aluminio y litio (1,0 M
en tetrahidrofurano). La mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 4 horas y, a continuación, se enfrió en un baño de hielo. A
continuación, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se trató,
gota a gota, con 100 ml de ácido clorhídrico 1 N. A continuación, se
ajustó el pH de la solución a aproximadamente 8 con hidróxido
sódico 5 N y la mezcla se extrajo bien con diclorometano. Las fases
orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron bajo presión reducida, proporcionando
6-hidroximetil-8-bencil-8-azaespiro[4,5]decano.
Una solución de 3,0 g (11,4 mmol) de
6-hidroximetil-8-bencil-8-azaespiro[4,5]decano
en 50 ml de diclorometano, se enfrió a -78ºC y, a continuación, se
trató con 2,2 ml (22,8 mmol) de bromuro de dimetilboro, gota a
gota. Después de agitación a -78ºC durante 4 horas, la mezcla de
reacción se trató con 45 ml de hidróxido sódico 1 N y se dejó
calentar hasta temperatura ambiente. Las fases se separaron y la
fase acuosa se extrajo bien con diclorometano. Las fases orgánicas
se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron
bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel
de sílice, eluyendo con diclorometano que contenía metanol desde
0-5%. Las fracciones que contenían el producto se
combinaron y concentraron bajo presión reducida, proporcionando 1,1
g (44%) de
1-bencil-3-hidroximetil-4-oxopiperidina.
EMIS: m/e = 220 (M+H).
Análisis elemental para
C_{13}H_{17}NO_{2}:
| Teórico: | C, 71,21; H, 7,81; N, 6,39. |
| Encontrado: | C, 70,87; H, 7,70; N, 6,41. |
Una mezcla de 0,85 g (3,87 mmol) de
1-bencil-3-hidroximetil-4-oxopiperidina,
0,026 g (0,39 mmol) de imidazol y 0,701 g (4,65 mmol) de cloruro de
terc-butildimetilsililo en dimetilformamida, se
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con 300 ml de acetato de etilo y se lavó
secuencialmente con 3x200 ml de agua desionizada y 100 ml de cloruro
sódico acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato
magnésico y se concentró bajo presión reducida. El residuo se
sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexanos que
contenían acetato de etilo desde 0-25%. Las
fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron
bajo presión reducida, proporcionando 0,805 g (62%) del compuesto
del epígrafe.
EMIS: m/e = 334 (M+H).
Preparación
XL
Una mezcla de 2,0 g (8,58 mmol) de
4,5-difluoro-7-bromobenzofurano
y 0,202 g (8,58 mmol) de magnesio en 10 ml de tetrahidrofurano, se
calentó a reflujo durante 50 minutos. A continuación, la mezcla de
resultante se enfrió a -5ºC y se trató, gota a gota, con 1,01 ml
(8,93 mmol) de trimetilborano a lo largo de 20 minutos. La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y, a
continuación, se concentró bajo presión reducida. El residuo se
repartió entre 50 ml de agua desionizada y 50 ml de acetato de
etilo. La mezcla se trató con 0,3 ml de ácido acético para
ajustarla a un pH neutro. Las fases se separaron y la fase acuosa se
extrajo bien con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron bajo
presión reducida, proporcionando 2,1 g del compuesto del
epígrafe.
Como alternativa, se calentó a reflujo una mezcla
de 0,484 g (2,08 mmol) de
4,5-difluoro-7-bromobenzofurano
y 0,065 g (2,67 mmol) de magnesio en 5 ml de tetrahidrofurano. Se
agregaron dos gotas de 1,2-dibromometano y la mezcla
se calentó a reflujo durante 45 minutos. A esta mezcla, se
agregaron 260 \mul (2,29 mmol) de trimetilborano y el
calentamiento se continuó durante otros 45 minutos. Después de
enfriamiento a temperatura ambiente, se agregaron 2,3 ml de ácido
clorhídrico 1 N y la mezcla se agitó durante 45 minutos. A
continuación, la mezcla se extrajo bien con éter dietílico. Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se
concentraron bajo presión reducida. El residuo se vertió en 4 ml de
hexanos, el disolvente se separó por decantación, y el sólido
residual se secó bajo presión reducida, proporcionando 0,402 g
(97,8%) del compuesto del epígrafe.
Preparación
XLI
Una solución de 5 ml (49 mmol) de
4-metoxipiridina en 200 ml de tetrahidrofurano, se
enfrió a -40ºC y, a continuación, se agregaron, gota a gota, 6,9 ml
(55 mmol) de cloroformiato de fenilo. Después de agitación durante
15 minutos, se agregaron, gota a gota, 20 ml (60 mmol) de cloruro de
metil magnesio (3 M en tetrahidrofurano) y la mezcla de reacción se
dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitación durante
30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a -40ºC y se trató con
340 mmol de terc-butóxido potásico. La mezcla de
reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de
agitación durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a -40ºC y
se trató con 200 ml de ácido oxálico acuoso saturado. La reacción
se calentó a 20ºC y se dejó en agitación durante 1 hora. La mezcla
se extrajo con 2x200 ml de éter dietílico. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron secuencialmente con 4x100 ml de hidróxido
sódico 0,5 N, 2x100 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado, 3x100
ml de agua desionizada y 100 ml de cloruro sódico acuoso saturado.
Las fases orgánicas remanentes se secaron sobre sulfato magnésico y
se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexanos que contenían
acetato de etilo al 40%. Las fracciones que contenían el producto se
combinaron y concentraron bajo presión reducida, proporcionando 4,9
g (47%) de
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-oxopiperidina.
Análisis elemental para
C_{11}H_{17}NO_{3}:
| Teórico: | C, 62,54; H, 8,11; N, 6,63. |
| Encontrado: | C, 62,78; H, 8,08; N, 6,76. |
Una solución de 1,65 g (7,81 mmol) de
1-(terc-butoxi-carbonil)-2-metil-4-oxopiperidina
en 20 ml de tetrahidrofurano, se enfrió a -40ºC y, a continuación,
se trató con 8,59 ml (8,59 mmol) de
tri(sec-butil)borohidruro de litio (1
M en tetrahidrofurano). Después de agitación durante 2 horas, la
solución se trató con 3,37 g (8,59 mmol) de 2-[N,
N-bis(trifluorometilsulfonil)amino]-5-cloropiridina
y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de
agitación durante 1 hora, la reacción se diluyó con 250 ml de éter
dietílico y se filtró a través de Celite. El lecho de Celite se
lavó con 250 ml de éter dietílico y los filtrados combinados se
concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexanos que contenían
acetato de etilo desde 0-9%. Las fracciones que
contenían el producto se combinaron y concentraron bajo presión
reducida, proporcionando 2,02 g (75%) del compuesto del
epígrafe.
EMIS: m/e = 346 (M+H).
Preparación
XLII
Una solución de 160,0 g (733 mmol) de dicarbonato
de di(terc-butilo) en 300 ml de
tetrahidrofurano, se agregó, gota a gota, a una solución de 100,0 g
(698 mmol) de
1,4-dioxa-8-azaespiro-[4.5]decano
en 800 ml de tetrahidrofurano a lo largo de 1 hora. La mezcla de
reacción se agitó durante 30 minutos una vez que se había
completado la adición y, a continuación, se concentró bajo presión
reducida. El residuo se disolvió en 600 ml de éter dietílico y se
lavó secuencialmente con 2x250 ml de agua desionizada, 2x250 ml de
bicarbonato sódico acuoso al 5% y 250 ml de cloruro sódico acuoso
saturado. La fase orgánica se secó sobre carbonato potásico y se
concentró bajo presión reducida, proporcionando 173,3 g de
8-(terc-butoxicarbonil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano.
Una solución de 76,0 g (312 mmol) de
8-(terc-butoxi-carbonil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano
en 760 ml de éter dietílico, se enfrió a -78ºC y se trató con 49,5
ml (328 mmol) de N,N,N',N'-tetrametilenodiamina
recién destilada. Se agregó, gota a gota a lo largo de 1,5 horas,
un equivalente de una solución de sec-butillitio,
manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de
-70ºC. Después de agitación durante 4 horas a -78ºC, se agregaron a
lo largo de 10 minutos 38,9 ml (625 mmol) de yodometano. La mezcla
de reacción se agitó durante 10 minutos y, a continuación, se dejó
calentar gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se trató con 300 ml de agua desionizada y las fases se separaron. La
fase acuosa se extrajo con 300 ml de éter dietílico. Las fases
orgánicas se combinaron, se lavaron con 4x250 ml de agua
desionizada, se secaron sobre carbonato potásico y se concentraron
bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel
de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos que contenía
acetato de etilo desde 7-20%. Las fracciones que
contenían el producto se combinaron y concentraron bajo presión
reducida, proporcionando 57,1 g (71%) de
7-metil-8-(terc-utoxicarbonil)-1,4-dioxo-8-azaespiro[4.5]decano
en forma de un aceite claro. Este material se enfrió a
0-5ºC y se agregaron 279,2 ml de ácido
trifluoroacético. Después de agitación durante 10 minutos, se
agregaron 5,2 ml de agua desionizada y la mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida.
El residuo se disolvió en 60 ml de acetato de etilo y se agregaron
120 ml de éter dietílico a lo largo de 30 minutos con agitación. La
suspensión se mantuvo en un refrigerador durante 2 horas, se filtró
y los sólidos se lavaron con 30 ml de éter dietílico frío,
proporcionando 23,5 g (71,3%) fr
2-metil-4-oxopiperidina
en forma de un sólido de color blanco.
Una mezcla de 12,4 g (55 mmol) de
2-metil-4-oxopiperidina,
6,89 g (82 mmol) de bicarbonato sódico y 13,1 g (60 mmol) de
dicarbonato de di(terc-butoxi) en 40 ml de
agua y 100 ml de cloroformo, se agitó a temperatura ambiente durante
16 horas. La mezcla se diluyó con 25 ml de agua desionizada y las
fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 4x25 ml de
cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre
sulfato sódico y se concentraron bajo presión reducida. El residuo
se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con
hexano:acetato de etilo, 3:1, que contenía trietilamina al 1%. Las
fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron
bajo presión reducida, proporcionando 12,0 g del compuesto del
epígrafe en forma de un aceite de color ligeramente amarillo.
Preparación
XLIII
Partiendo de
1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano
y yodometano, se preparó el compuesto del epígrafe esencialmente tal
como se ha descrito en la Preparación XLII.
EMIS: m/e = 228 (M+1).
Preparación
XLIV
Una solución de 5,03 g (39,1 mmol) de
3-clorofenol en 20 ml de diclorometano, se enfrió en
un baño de hielo conforme se agregaban, gota a gota, 6,25 g (39,1
mmol) de bromo. La mezcla de reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con agua, las fases se separaron y la fase
orgánica se secó sobre sulfato magnésico. El residuo se sometió a
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con diclorometano:hexanos,
3:2. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y
concentraron bajo presión reducida, proporcionando 2,04 g (25%) de
2-bromo-5-clorofenol.
HREM para C_{4}H_{4}OClBr:
| Teórico: | 205,9134. |
| Encontrado: | 205,9125. |
Análisis elemental para C_{4}H_{4}OClBr:
| Teórico: | C, 34,74; H, 1,94. |
| Encontrado: | C, 34,74; H, 1,76. |
Partiendo de 1,86 g (8,97 mmol) de
2-bromo-5-clorofenol,
se recuperaron 1,07 g (53%) del compuesto del epígrafe en forma de
un sólido de color blanco, esencialmente tal como se ha descrito en
la Preparación II.
HREM para C_{6}H_{4}OClBr:
| Teórico: | 229,9134. |
| Encontrado: | 229,9128. |
Análisis elemental para C_{6}H_{4}OClBr:
| Teórico: | C, 41,51; H, 1,74. |
| Encontrado: | C, 41,13; H, 1,67. |
Preparación
XLV
Partiendo de 0,9474 g (3,575 mmol) de
4-trifluorometil-7-bromobenzofurano,
se prepararon 0,4349 g (53%) del compuesto del epígrafe
esencialmente tal como se ha descrito en la Preparación XL.
HREM para C_{9}H_{6}BO_{3}F_{3}:
| Teórico: | 229,0398. |
| Encontrado: | 229,0383. |
Preparación
XLVI
Una solución de 2,6 g (20 mmol) de
3,5-difluorofenol en 20 ml de disulfuro de carbono,
se enfrió a 0ºC y, a continuación, se agregó, gota a gota a lo largo
de 30 minutos, una solución de 1,02 ml (20 mmol) de bromo en 10 ml
de disulfuro de carbono. Después de agitación durante otros 30
minutos, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y
se agitó durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 200
ml de éter dietílico y se lavó secuencialmente con metabisulfito
sódico acuoso y cloruro sódico acuoso saturado. A continuación, la
fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró bajo
presión reducida. El residuo se destiló en vacío, proporcionando
2,5 g (60%) de
2-bromo-3,5-difluorofenol
(p. ebull.: 65ºC (5 mmHg)).
Partiendo de
2-bromo-3,5-difluorofenol,
se preparó el compuesto del epígrafe esencialmente tal como se ha
descrito en la Preparación XXII.
HREM para C_{8}H_{3}OBrOF_{2}:
| Teórico: | 231,9335. |
| Encontrado: | 231,9342. |
Preparación
XLVII
Una solución de 4,0 g (20,28 mmol) de
1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-ona
y 4,21 g (20,48 mmol) de complejo de bromuro de
cobre(I)/sulfóxido de dimetilo en 160 ml de tetrahidrofurano,
se enfrió a -78ºC. A esta solución se agregaron 7,34 ml (22,31
mmol) de cloruro de metil magnesio (3,0 M en tetrahidrofurano).
Después de agitación durante 1 hora a -78ºC, se agregó una cantidad
adicional equivalente de cloruro de metil magnesio y la agitación
continuó durante otros 30 minutos. A continuación, la mezcla de
reacción se trató con 10 ml de hexametilfosforamida, seguido de la
adición de una solución de 15,93 g (40,56 mmol) de 2-[N,
N-bis(trifluorometilsulfonil)-amino]-5-cloropiridina
en 50 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente
durante una noche. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó
con 1,5 l de éter dietílico y se lavó secuencialmente con 2x500 ml
de ácido oxálico acuoso saturado, 500 ml de agua, 2x500 ml de
bicarbonato sódico acuoso saturado y 500 ml decloruro sódico
acuososaturado. Los compuestos orgánicos remanentes se secaron
sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo presión reducida. El
residuo se suspendió en hexanos y, a continuación, se filtró. El
filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió
a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de
hexano que contenía acetato de etilo desde 0-50%.
Las fracciones que contenían el producto se combinaron y
concentraron bajo presión reducida, proporcionando 1,92 g del
compuesto del epígrafe en forma de un aceite, el cual gradualmente
formó una masa cristalina.
Preparación
XLVIII
Una solución de 1,0 g (9,16 mmol) de
4-metoxipiridina en 15 ml de tetrahidrofurano, se
enfrió a -41ºC. A esta solución se agregaron, gota a gota, 12,6 ml
(18,32 mmol) de tri(isopropoxi)borohidruro potásico
(1,45 M en tetrahidrofurano). La mezcla resultante se agitó durante
15 minutos y, a continuación, se agregaron 1,58 g (10,07 mmol) de
cloroformiato de fenilo, y la mezcla resultante se agitó a -41ºC.
Después de 2 horas, se agregaron 7,19 g (7,0 mmol) de
terc-butóxido potásico. Después de agitación a -41ºC
durante 30 minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se enfrió nuevamente a -4ºC y, a continuación, se
trató con ácido oxálico acuoso saturado. La mezcla resultante se
extrajo bien con éter dietílico. Los extractos orgánicos se
combinaron y se lavaron secuencialmente con ácido oxálico acuoso
saturado, agua, bicarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico
acuoso saturado. La fase orgánica remanente se secó sobre sulfato
magnésico y se concentró bajo presión reducida. El aceite residual
se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de hexano que contenía acetato de etilo desde
10-40%. Las fracciones que contenían el producto se
combinaron y concentraron bajo presión reducida, proporcionando 1,07
g del compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color
blanco.
EM(ES^{+}): m/e = 198,2.
Una mezcla de 0,55 g (2,55 mmol) de
5-fluoro-7-bromobenzofurano
y 0,12 g (5,14 mmol) de magnesio en 5 ml de éter dietílico, se
calentó a 40ºC. A esta mezcla, se agregaron 0,23 ml (2,67 mmol) de
1,2-dibromoetano, gota a gota, y la mezcla se agitó
durante 45 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y, a
continuación, se agregó, gota a gota, una solución de 0,50 g (2,35
mmol) de
1-terc-butoxicarbonil-2-metil-4-oxopiperidina
en 10 ml de éter dietílico. La mezcla de reacción se agitó durante
15 horas a temperatura ambiente y, a continuación, se repartió
entre 100 ml de acetato de etilo y 20 ml de ácido clorhídrico 0,1 N.
Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó secuencialmente
con bicarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso
saturado, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró bajo
presión reducida, proporcionando 0,68 g de un residuo. Este residuo
se disolvió en 50 ml de diclorometano: metanol, 1:1, y la solución
resultante se enfrió a 0ºC. A esta solución se agregaron 0,68 g de
borohidruro sódico y la mezcla de reacción se dejó calentar
gradualmente a temperatura ambiente. Después de 5 horas, la mezcla
de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se
repartió entre agua y diclorometano. Las fases se separaron y la
fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se concentró bajo
presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con un gradiente de hexano que contenía acetato de
etilo desde 0-50%. Las fracciones que contenían el
producto se combinaron y concentraron bajo presión reducida,
proporcionando 0,50 g (62%) del compuesto deseado.
EM: m/e = 350 (M+1).
Una mezcla de 0,35 g (1 mmol) de
1-terc-butoxicarbonil-2-metil-4-hidroxi-4-(5-fluorobenzofur-7-il)piperidina
y 0,70 g de hidrato del ácido p-toluenosulfónico en
15 ml de tolueno, se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de
reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió
a cromatografía de intercambio de iones (Varian SCX, 10 g),
eluyendo primeramente con metanol y, a continuación, con amoníaco 1
N en metanol. Las fracciones que contenían el producto se
combinaron y concentraron bajo presión reducida, proporcionando 0,17
g (75%) de una mezcla de
2-metil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
y
2-metil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina.
Esta mezcla se disolvió en 5 ml de etanol y la solución se calentó
a reflujo. A esta solución, se agregaron 0,087 g (0,075 mmol) de
ácido fumárico. Después de mezclado durante aproximadamente 5
minutos, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico. La
suspensión resultante se filtró y la torta del filtro se secó a
60ºC bajo vacío durante aproximadamente 16 horas, proporcionando
0,21 g (83%) del compuesto del epígrafe.
Análisis elemental para
C_{14}H_{14}NOF-C_{4}H_{4}O_{4}:
| Teórico: | C, 62,24; H, 5,22; N, 4,03. |
| Encontrado: | C, 62,09; H, 5,22; N, 4,00. |
Una mezcla de 0,045 g (0,13 mmol) de fumarato de
2-metil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
y fumarato de
2-metil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina
y 0,010 g de paladio al 10% sobre carbón en 5 ml de etanol, se
hidrogenó a 1 atmósfera, a temperatura ambiente, durante 5 horas. La
mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite. El
lecho se lavó con etanol y el filtrado se concentró bajo presión
reducida. El residuo se sometió a cromatografía de intercambio de
iones sobre una columna SCX, eluyendo con metanol, seguido de
amoníaco 0,5 N en metanol. Las fracciones que contenían el producto
se combinaron y concentraron bajo presión reducida, proporcionando
0,024 g (79%) de
2-metil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)piperidina.
Esta se disolvió en 5 ml de etanol y la solución se calentó a
reflujo. A esta solución, se agregaron 0,007 g (0,06 mmol) de ácido
fumárico. Después de mezclado durante aproximadamente 5 minutos, la
mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico. La mezcla se
concentró bajo presión reducida y el residuo se secó a 60ºC bajo
vacío durante aproximadamente 15 horas, proporcionando 0,013 g del
compuesto del epígrafe.
EM: m/e = 234 (M+1).
EM de alta resolución:
| Teórico: | 234,1294. |
| Encontrado: | 234,1295. |
Una mezcla de 6,0 g (27,9 mmol) de
7-bromo-5-fluorobenzofurano
y 0,70 g (28,8 mmol) de magnesio en 75 ml de éter dietílico, se
calentó a reflujo durante 30 minutos. A continuación, a esta mezcla
se agregó una solución de 6,3 g (31 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina
en 30 ml de tetrahidrofurano, gota a gota a lo largo de 15 minutos.
La mezcla resultante se calentó a reflujo durante aproximadamente
24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y
se vertió sobre 100 ml de agua. La emulsión resultante se diluyó con
500 ml de diclorometano y, a continuación, se filtró a través de un
lecho de Celite. La torta del filtro se lavó con 2x200 ml de
diclorometano. La fase acuosa del filtrado se lavó con 2x200 ml de
diclorometano. Todas las fases orgánicas se combinaron, se secaron
sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo presión reducida. El
residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con
un gradiente de hexano que contenía acetato de etilo desde
0-50%. Las fracciones que contenían el producto se
combinaron y concentraron bajo presión reducida, proporcionando 7,3
g (77%) del compuesto deseado.
Una mezcla de 5,78 g (17 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(5-fluorobenzofur-7-il)piperidina
y 10 g (52.6 mmol) de ácido p-toluenosulfónico en
100 ml de tolueno, se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla
de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 200 ml
de acetato de etilo, seguido de 100 ml de bicarbonato sódico acuoso
saturado y 100 ml de hidróxido amónico 1 N. Las fases se separaron
y la fase acuosa se extrajo con 2x100 ml de acetato de etilo. Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con 100 ml de cloruro sódico
acuoso saturado, se secaron sobre sulfato magnésico y se
concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano
que contenía acetato de etilo desde 0-50%. El
material de partida recuperado (4,38 g) se sometió nuevamente a
condiciones de deshidratación en 200 ml de tolueno. Las fracciones
que contenían el producto procedentes de ambos ensayos de
deshidratación, se combinaron y concentraron bajo presión reducida,
proporcionando 4,3 g (79%) de
1-bencil-3-metil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina
y 0,45 g (8%) de
1-bencil-3-metil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina.
EM: m/e = 322 (M+1).
Partiendo de 0,50 g (1,56 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
se preparó el compuesto del epígrafe esencialmente tal como se
describe para el isómero siguiente.
EM: m/e = 232 (M+1).
Una solución de 0,45 g (1,42 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina
en 15 ml de 1,2-dicloroetano, se enfrió a 0ºC. A
continuación, a esta solución se agregaron 0,40 ml (3,7 mmol) de
cloroformiato de 1-cloroetilo, gota a gota. La
reacción se calentó a reflujo durante 4 horas y, a continuación, se
concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol
y, a continuación, se dispuso sobre una columna SCX, eluyendo con
metanol, seguido de amoníaco 0,5 N en metanol. Las fracciones que
contenían la base libre deseada se combinaron y concentraron bajo
presión reducida. Este residuo se sometió a cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contenía
metanol desde 0-6% y, a continuación, con
diclorometano:metanol:hidróxido amónico, 9:1:0,1. Las fracciones que
contenían el producto se combinaron y concentraron bajo presión
reducida, proporcionando 0,26 g (81%) de
3-metil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina.
Una solución de 0,21 g (0,92 mmol) de esta amina libre en etanol,
se calentó a reflujo y, a continuación, se agregaron 0,11 g (0,92
mmol) de ácido fumárico. La mezcla se agitó a reflujo durante
aproximadamente 5 minutos y, a continuación, se concentró bajo
presión reducida. El residuo se trató con 10 ml de éter dietílico y
la suspensión resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente. La mezcla se filtró y el sólido se secó bajo vacío a 60ºC
durante 15 horas, proporcionando 0,28 g (88%) del compuesto del
epígrafe.
Análisis elemental para
C_{14}H_{14}NOF-C_{4}H_{4}O_{4}:
| Teórico: | C, 62,24; H, 5,22; N, 4,03. |
| Encontrado: | C, 61,90; H, 5,19; N, 3,90. |
Una suspensión de 0,80 g de paladio al 10% sobre
carbón en 100 ml de etanol, se agitó bajo una atmósfera de
hidrógeno. Se agregó una solución de 4,23 g (13,2 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina
en 100 ml de etanol y la mezcla se agitó bajo la atmósfera de
hidrógeno durante aproximadamente 16 horas. La mezcla de reacción se
filtró a través de un lecho de Celite y la torta del filtro se lavó
con etanol. Los filtrados combinados se concentraron bajo presión
reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que contenía
metanol desde 0-6% y, a continuación, con
diclorometano:metanol:hidróxido amónico, 9:1:0,1. Las fracciones que
contenían el producto se combinaron y concentraron bajo presión
reducida, proporcionando 1,0 g (33%) de
cis-3-metil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)piperidina
y 1,75 g (40%) de
1-bencil-3-metil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)piperidina.
Una solución de 0,48 g (2,1 mmol) de
cis-3-metil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)piperidina
en 5 ml de acetato de etilo, se trató con 5,0 ml de cloruro de
hidrógeno 1 N en éter dietílico. La suspensión resultante se agitó
durante 1,5 horas a 0ºC y, a continuación, se filtró bajo presión
reducida. El sólido se lavó con éter dietílico y se secó bajo
presión reducida, proporcionando 0,50 g (89%) del compuesto del
epígrafe.
Análisis elemental para
C_{14}H_{16}NOF-HCl:
| Teórico: | C, 62,34; H, 6,35; N, 5,19. |
| Encontrado: | C, 62,60; H, 6,30; N, 5,29. |
Partiendo de 0,28 g (1,32 mmol) de
5-fluoro-7-bromobenzofurano
y 0,19 g (0,088 mmol) de
1-bencil-3,3-dimetil-4-oxo-piperidina,
se prepararon 0,17 g (53%) del compuesto deseado, esencialmente tal
como se ha descrito en el Ejemplo 3.
Partiendo de 0,17 g (0,47 mmol) de
1-bencil-3,3-dimetil-4-hidroxi-4-(5-fluorobenzofur-7-il)piperidina
y 0,36 g de monohidrato del ácido
p-toluenosulfónico, se prepararon 0,11 g (70%) de
1-bencil-3,3-dimetil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 3.
Partiendo de 0,10 g (0,30 mmol) de
1-bencil-3,3-dimetil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
y 0,20 ml (1,8 mmol) de cloroformiato de
1-cloroetilo, se prepararon 0,053 g (72%) de
3,3-dimetil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 3.
Partiendo de 0,053 g (0,22 mmol) de
3,3-dimetil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
y 0,025 ml de ácido fumárico, se prepararon 0,070 g (91%) del
compuesto del epígrafe, esencialmente tal como se ha descrito en el
Ejemplo 3.
EM de alta resolución para
C_{15}H_{16}NOF:
| Teórico: | 246,1294. |
| Encontrado: | 246,1312. |
Partiendo de 5,22 g (24,3 mmol) de
6-fluoro-7-bromobenzofurano
y 5,19 g (25,4 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina,
se prepararon 4,89 g (59%) del compuesto deseado, en forma de una
mezcla de isómeros cis y trans, esencialmente tal como se ha
descrito en el Ejemplo 3.
Partiendo de 4,89 g (14,4 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(6-fluorobenzofur-7-il)piperidina
y 11 g de monohidrato del ácido p-toluenosulfónico,
se prepararon 1,84 g (40%) de
1-bencil-3-metil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 3.
Partiendo de 1,8 g (5,6 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-(6-fluorobenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
y 1,48 ml (14 mmol) de clorformiato de
1-cloroetilo, se prepararon 0,343 g de
3-metil-4-(6-fluorobenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 3.
Partiendo de aproximadamente 0,12 g de
3-metil-4-(6-fluorobenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
se preparó el compuesto del epígrafe, esencialmente tal como se ha
descrito en el Ejemplo 4.
Análisis elemental para
C_{14}H_{14}NOF-HCl:
| Teórico: | C, 62,81; H, 5,65; N, 5,23. |
| Encontrado: | C, 62,62; H, 5,49; N, 5,02. |
Partiendo de 0,78 g (2,43 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-(6-fluorobenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
se preparó el compuesto del epígrafe, esencialmente tal como se ha
descrito en el Ejemplo 4.
Análisis elemental para
C_{14}H_{16}NOF-HCl:
| Teórico: | C, 62,34; H, 6,35; N, 5,19. |
| Encontrado: | C, 62,02; H, 6,23; N, 5,17. |
Partiendo de 4,0 g (17,3 mmol) de
5-cloro-7-bromobenzofurano
y 3,86 g (19,0 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina,
se prepararon 5,6 g (92%) del compuesto deseado, recuperado
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 3.
Partiendo de 2,19 g (6,2 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(5-clorobenzofur-7-il)piperidina
y 4,7 g de monohidrato del ácido
p-toluenosulfónico, se prepararon 0,79 g (38%) de
1-bencil-3-metil-4-(5-clorobenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
y 0,18 g (9%) de
1-bencil-3-metil-4-(5-clorobenzofur-7-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 3.
Partiendo de 0,38 g (1,13 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-(5-clorobenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
se preparó el compuesto del epígrafe, esencialmente tal como se ha
descrito en el Ejemplo 3.
EM: m/e = 249 (M+1).
Partiendo de 0,074 g (0,22 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-(5-clorobenzofur-7-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina,
se preparó el compuesto del epígrafe, esencialmente tal como se ha
descrito para el siómero correspondiente en el Ejemplo 3.
EM de alta resolución para
C_{14}H_{14}NOF:
| Teórico: | 248,0842. |
| Encontrado: | 248,0826. |
Partiendo de 4,0 g (17,6 mmol) de
5-metoxi-7-bromobenzofurano
y 3,94 g (19,4 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina,
se prepararon 3,93 g (54%) del compuesto deseado, recuperado
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 3.
Análisis elemental para
C_{22}H_{25}NO_{3}:
| Teórico: | C, 75,19; H, 7,17; N, 3,99. |
| Encontrado: | C, 74,88; H, 7,03; N, 4,17. |
Partiendo de 3,13 g (8,9 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(5-metoxibenzofur-7-il)piperidina
y 6,8 g de monohidrato del ácido
p-toluenosulfónico, se preparó
1-bencil-3-metil-4-(5-metoxibenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 3.
EM de alta resolución para
C_{22}H_{23}NO_{2}:
| Teórico: | 334,1807. |
| Encontrado: | 334,1799. |
Partiendo de 1,22 g (3,66 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-(5-metoxibenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
se preparó el compuesto del epígrafe, esencialmente tal como se ha
descrito en el Ejemplo 3.
EM de alta resolución para
C_{15}H_{17}NO_{2}:
| Teórico: | 244,1338. |
| Encontrado: | 244,1324. |
Partiendo de 0,30 g (1,23 mmol) de
3-metil-4-(5-metoxibenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
se preparó una mezcla de 0,27 g de cis- y
trans-3-metil-4-(5-metoxibenzofur-7-il)piperidina,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 4.
Una solución de esta mezcla de isómeros en 50 ml
de diclorometano, se trató con 0,26 g (1,21 mmol) de dicarbonato de
di-terc-butilo y 0,29 g (2,20 mmol)
de diisopropiletilamina. Después de agitación a temperatura ambiente
durante aproximadamente 16 horas, la mezcla de reacción se concentró
bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de gel
de sílice, eluyendo con hexano que contenía acetato de etilo al
5%.
Las fracciones que contenían el isómero que eluyó
en primer lugar, se concentraron bajo presión reducida,
proporcionando 0,034 g de
trans-1-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-4-(5-metoxibenzofur-7-il)piperidina.
Las fracciones que contenían el isómero que eluyó en último lugar,
se concentraron bajo presión reducida, proporcionando 0,30 g de
cis-1-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-4-(5-metoxibenzofur-7-il)piperidina.
Una mezcla de 0,30 g de
cis-1-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-4-(5-metoxibenzofur-7-il)piperidina
en 10 ml de ácido clorhídico 4 N en dioxano, se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo
presión reducida y el sólido de color blanco resultante se secó bajo
presión reducida a 60ºC durante aproximadamente 16 horas,
proporcionando 0,16 g (96%) del compuesto del epígrafe.
Partiendo de 0,045 g de
trans-1-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-4-(5-metoxibenzofur-7-il)piperidina,
se prepararon 0,034 g (93%) del compuesto del epígrafe,
esencialmente tal como se ha descrito para el isómero cis.
EM de alta resolución:
| Teórico: | 248,1450. |
| Encontrado: | 248,1443. |
Partiendo de 1,5 g (5,7 mmol) de
4-trifluorometil-7-bromobenzofurano
y 1,26 g (6,2 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina,
se prepararon 0,85 g (39%) del compuesto deseado, recuperado
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 3.
EM (FD): m/e = 390 (M+1).
Partiendo de 0,84 g (2,2 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(4-trifluorometilbenzofur-7-il)piperidina
y 1,6 g de monohidrato del ácido
p-toluenosulfónico, se preparó el compuesto deseado,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 3.
EM (FD): m/e = 390 (M+1).
Partiendo de 0,15 g (0,41 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-(4-trifluorometilbenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
se preparó el compuesto del epígrafe, esencialmente tal como se ha
descrito para el isómero correspondiente en el Ejemplo 3.
EM (FD): m/e = 282 (M+1).
Partiendo de 4,36 g (16,5 mmol) de
5-trifluorometil-7-bromobenzofurano
y 3,50 g (16,4 mmol) de
1-terc-butoxicarbonil-2-metil-4-oxopiperidina,
se prepararon 3,00 g del compuesto deseado, recuperado en forma de
un sólido ceroso, esencialmente tal como se ha descrito en el
Ejemplo 1.
P.fus.: 133-136ºC.
EM: m/e = 400 (M+1).
Análisis elemental para
C_{20}H_{24}NO_{4}F_{3}:
| Teórico: | C, 60,14; H, 6,06; N, 3,51. |
| Encontrado: | C, 60,11; H, 6,11; N, 3,51. |
Partiendo de 0,75 g (1,9 mmol) de
1-terc-butoxi-carbonil-2-metil-4-hidroxi-4-(5-trifluorometilbenzofur-7-il)piperidina
y 1,40 g de monohidrato del ácido
p-toluenosulfónico, se prepararon 0,47 g de una
mezcla de
3-metil-4-(5-trifluorometilbenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
y
3-metil-4-(5-trifluorometilbenzofur-7-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 1.
Partiendo de 0,47 g (1,67 mmol) de una mezcla de
3-metil-4-(5-trifluorometilbenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina
y
3-metil-4-(5-trifluorometilbenzofur-7-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina,
se recuperaron 0,15 g del compuesto del epígrafe, esencialmente tal
como se ha descrito en el Ejemplo 10.
EM de alta resolución:
| Teórico: | 281,1262. |
| Encontrado: | 284,1269. |
Análisis elemental para
C_{15}H_{16}NOF_{3}-HCl-0,2H_{2}O:
| Teórico: | C, 55,72; H, 5,30; N, 4,33. |
| Encontrado: | C, 55,78; H, 5,18; N, 4,63. |
Partiendo de 1,1 g (4,15 mmol) de
5-trifluorometil-7-bromobenzofurano
y 0,93 g (4,57 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina,
se prepararon 0,70 g (43%) del compuesto deseado, recuperado en
forma de un sólido de color amarillo, esencialmente tal como se ha
descrito en el Ejemplo 3.
Partiendo de 0,67 g (1,72 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(5-trifluorometilbenzofur-7-il)piperidina
y 1,3 g de monohidrato del ácido
p-toluenosulfónico, se prepararon 0,29 g (46%) del
compuesto deseado, esencialmente tal como se ha descrito en el
Ejemplo 3.
EM (FD): m/e = 390 (M+1).
Partiendo de 0,16 g (0,43 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-(5-trifluorometilbenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
se preparó el compuesto del epígrafe, esencialmente tal como se ha
descrito para el siómero correspondiente en el Ejemplo 3.
Análisis elemental para
C_{15}H_{14}NOF_{3}-HCl:
| Teórico: | C, 56,70; H, 4,76; N, 4,41. |
| Encontrado: | C, 56,59; H, 4,66; N, 4,32. |
Partiendo de 4,0 g (17,17 mmol) de
4,5-difluoro-7-bromobenzofurano
y 3,8 g (18,88 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina,
se prepararon 2,6 g (43%) del compuesto deseado, recuperado en
forma de un aceite de color amarillo, esencialmente tal como se ha
descrito en el Ejemplo 3.
Análisis elemental para
C_{21}H_{21}NO_{2}F_{2}:
| Teórico: | C, 70,57; H, 5,92; N, 3,92. |
| Encontrado: | C, 70,41; H, 5,62; N, 3,92. |
Partiendo de 2,30 g (6,44 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(4,5-difluorobenzofur-7-il)piperidina
y 4,90 g de monohidrato del ácido
p-toluenosulfónico, se preparó el compuesto deseado,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 3.
EM de alta resolución para
C_{21}H_{19}NOF_{2}:
| Teórico: | 340,1513. |
| Encontrado: | 340,1503. |
Análisis elemental para
C_{21}H_{19}NOF_{2}:
| Teórico: | C, 74,32; H, 5,64; N, 4,13. |
| Encontrado: | C, 74,57; H, 5,85; N, 4,05. |
Partiendo de 1,12 g (3,36 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-(4,5-difluorobenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
se prepararon 0,70 g (83,5%) de
3-metil-4-(4,5-difluorobenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 3.
El ejemplo del epígrafe se preparó a partir de
una porción de este material, esencialmente tal como se ha descrito
para el isómero correspondiente en el Ejemplo 3.
Análisis elemental para
C_{14}H_{13}NOF_{2}-HCl:
| Teórico: | C, 58,85; H, 4,94; N, 4,90. |
| Encontrado: | C, 58,95; H, 4,91; N, 4,86. |
Partiendo de 1,12 g (3,36 mmol) de
3-metil-4-(4,5-difluorobenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
se preparó una mezcla de cis- y
trans-3-metil-4-(4,5-difluorobenzofur-7-il)piperidina,
en forma de una espuma de color pardo, esencialmente tal como se ha
descrito en el Ejemplo 4.
Una solución de esta mezcla de isómeros, se trató
con dicarbonato de di-terc-butilo y
los isómeros se separaron tal como se ha descrito en el Ejemplo 10.
Las fracciones que contenían el isómero que eluyó en primer lugar,
se concentraron bajo presión reducida, proporcionando 0,15 g de
trans-1-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-4-(4,5-difluorobenzofur-7-il)piperidina.
Las fracciones que contenían el isómero que eluyó en último lugar,
se concentraron bajo presión reducida, proporcionando 0,54 g de
cis-1-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-4-(4,5-difluorobenzofur-7-il)piperidina.
El compuesto del epígrafe se preparó tratando
cis-1-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-4-(4,5-difluorobenzofur-7-il)piperidina
con ácido clorhídrico 4 N en dioxano, esencialmente tal como se ha
descrito en el Ejemplo 10.
EM de alta resolución:
| Teórico: | 252,1200. |
| Encontrado: | 252,1181. |
El compuesto del epígrafe se preparó tratando
trans-1-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-4-(4,5-difluorobenzofur-7-il)piperidina
con ácido clorhídrico 4 N en dioxano, esencialmente tal como se ha
descrito para el siómero cis.
EM de alta resolución:
| Teórico: | 252,1200. |
| Encontrado: | 252,1188. |
Partiendo de 4,36 g (16,46 mmol) de
4-trifluorometil-7-bromobenzofurano
y 3,30 g (16,40 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina,
se prepararon 7,5 g de cis- y
trans-1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(4-trifluorometilbenzofur-7-il)piperidina,
en forma de un aceite de color naranja, esencialmente tal como se
ha descrito en el Ejemplo 3. Este aceite se sometió a cromatografía
de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano que
contenía amoníaco 2 N desde 0-5% en metanol. Las
fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y
concentraron bajo presión reducida, proporcionando 1,04 g (16,3%)
de una espuma de color amarillo.
Una solución de 1,02 g (2,62 mmol) de
cis-1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(4-trifluorometilbenzofur-7-il)piperidina
y 0,98 g (8,00 mmol) de 4-(dimetilamino)piridina en 12 ml de
diclorometano, se enfrió en una baño de agua de hielo. A esta
mezcla, se agregaron 0,71 ml (7,73 mmol) de clorooxoacetato de
metilo y la mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 18
horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con
15 ml de diclorometano y, a continuación, se vertió sobre 25 ml de
agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua. A
continuación, la fase orgánica se lavó con 50 ml de bicarbonato
sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato magnésico y se
concentró bajo presión reducida, proporcionando 1,05 g (84%) del
compuesto deseado en forma de una espuma de color
amarillo-naranja.
EM por pulverización de iones: m/e = 476
(M+1).
Una solución de 1,04 g (2,19 mmol) de
cis-1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(metil
oxoacetoxi)-4-(4-trifluorometilbenzofur-7-il)piperidina,
3,77 ml (14 mmol) de hidruro de tri(n-butilo)
y 0,19 g (1,16 mmol) de 2,2'-azobisisobutironitrilo
en 20 ml de tolueno, se agitó a reflujo durante aproximadamente 18
horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el
residuo se sometió a cromatografía de intercambio de iones (Varian
SCX), eluyendo secuencialmente con 40 ml de diclorometano:metanol,
1:1, 50 ml de metanol y, a continuación, 50 ml de amoníaco 2 M en
metanol. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y
se concentraron bajo presión reducida, proporcionando un aceite de
color amarillo. Este aceite se sometió a cromatografía de gel de
sílice, eluyendo, en primer lugar, con diclorometano que contenía
amoníaco 2 M al 0,5% en metanol y, a continuación, con diclorometano
que contenía amoníaco 2 M al 1% en metanol. Las fracciones que
contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión
reducida, proporcionando 0,66 g (81%) del compuesto deseado en
forma de un aceite incoloro en dos fracciones.
Partiendo de 0,41 g (4,39 mmol) de
cis-1-bencil-3-metil-4-(4-trifluorometilbenzofur-7-il)piperidina,
se recuperó el compuesto del epígrafe, en forma de un sólido
incoloro, esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo
3.
EM de alta resolución:
| Teórico: | 284,1262. |
| Encontrado: | 284,1272. |
Análisis elemental para
C_{15}H_{17}NOF_{3}-HCl:
| Teórico: | C, 56,35; H, 5,36. |
| Encontrado: | C, 56,07; H, 5,34. |
Partiendo de 10,0 g (46,5 mmol) de
5-cloro-7-bromobenzofurano,
se prepararon 12,3 g (74%) de cis- y
trans-1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(5-clorobenzofur-7-il)piperidina,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 3.
Partiendo de 3,0 g (8,84 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(4-clorobenzofur-7-il)piperidina,
se recuperaron 3,28 g (84%) del compuesto deseado, esencialmente
tal como se ha descrito en el Ejemplo 16.
Partiendo de 3,28 g (7,4 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-(metil
oxoacetoxi)-4-(5-clorobenzofur-7-il)piperidina,
se prepararon 1,58 g (62%) del compuesto deseado, esencialmente tal
como se ha descrito en el Ejemplo 16.
Partiendo de 0,11 g (0,32 mmol) de
cis-1-bencil-3-metil-4-(5-clorobenzofur-7-il)piperidina,
se recuperaron 0,044 g (48%) del compuesto del epígrafe, en forma
de un sólido incoloro, esencialmente tal como se ha descrito en el
Ejemplo 3.
Partiendo de 1,2 g (4,81 mmol) de
4-cloro-5-fluoro-7-bromobenzofurano,
se prepararon 0,47 g (26%) de cis- y
trans-1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(4-cloro-5-fluorobenzofur-7-il)piperidina,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 3.
Partiendo de 0,56 g (1,49 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(4-cloro-5-fluorobenzofur-7-il)piperidina,
se recuperó
1-bencil-3-metil-4-(metil
oxoacetoxi)-4-(4-cloro-5-fluoro-benzofur-7-il)piperidina,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 16. Este
material se trató con hidruro de
tri(n-butilo), esencialmente tal como se ha
descrito en el Ejemplo 16, proporcionando el compuesto deseado.
Partiendo de 0,12 g (0,34 mmol) de
cis-1-bencil-3-metil-4-(4-cloro-5-fluorometilbenzofur-7-il)piperidina,
se recuperó el compuesto del epígrafe, en forma de un sólido
incoloro, esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 3.
EM de alta resolución:
| Teórico: | 268,0904. |
| Encontrado: | 268,0899. |
Análisis elemental para
C_{14}H_{15}NOClF-HCl-0,35H_{2}O:
| Teórico: | C, 54,16; H, 5,42. |
| Encontrado: | C, 53,87; H, 5,42. |
Una solución de 3,74 g (17,4 mmol) de
6-fluoro-7-bromobenzofurano
en 100 ml de tetrahidrofurano, se enfrió a -78ºC. Se agregó una
solución de 20,5 ml (34,8 mmol) de terc-butillitio
(1,7 M en pentano), gota a gota a una velocidad tal como para
mantener la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de
-60ºC. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó
durante 15 minutos y, a continuación, se agregó una solución de
3,78 g (17,4 mmol) de
1-bencil-3-etil-4-oxopiperidina
en 50 ml de tetrahidrofurano, gota a gota a una velocidad tal como
para mantener la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de
-70ºC. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se
agitó durante aproximadamente 18 horas, dejándose calentar
gradualmente a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de
reacción se diluyó con agua y se extrajo con 2x200 ml de acetato de
etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre
sulfato magnésico y se concentraron bajo presión reducida. El
residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con
hexano que contenía acetato de etilo al 25%. Las fracciones que
contenían el producto se combinaron y se concentraron bajo presión
reducida, proporcionando 5,6 g (91%) del compuesto deseado en forma
de un aceite de color amarillo claro.
Partiendo de 5,4 g (15,3 mmol) de
1-bencil-3-etil-4-hidroxi-4-(6-fluorobenzofur-7-il)piperidina,
se recuperaron 5,91 g (88%) de
1-bencil-3-etil-4-(metil
oxoacetoxi)-4-(6-fluoro-benzofur-7-il)piperidina,
en forma de un aceite de color naranja, esencialmente tal como se
ha descrito en el Ejemplo 16. Este material se trató con hidruro de
tri(n-butilo), esencialmente tal como se ha
descrito en el Ejemplo 16, proporcionando 4,91 g del compuesto
deseado.
Partiendo de 4,5 g (13,34 mmol) de
cis-1-bencil-3-etil-4-(6-fluorometilbenzofur-7-il)piperidina,
se recuperaron 0,43 g del compuesto del epígrafe, en forma de un
sólido blanquecino, esencialmente tal como se ha descrito en el
Ejemplo 3.
EM de pulverización de iones: m/e = 248
(M+H).
Partiendo de 0,53 g (2,00 mmol) de
6-trifluorometil-7-bromobenzofurano
y 0,41 g (2,00 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina,
se preparó el compuesto deseado, esencialmente tal como se ha
descrito en el Ejemplo 19.
La mezcla de reacción que contenía una mezcla de
cis- y
trans-1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(6-trifluorometilbenzofur-7-il)piperidina
procedente de la reacción anterior, se trató con 0,20 ml (2,2 mmol)
de clorooxalato de metilo, esencialmente tal como se ha descrito en
el Ejemplo 16, proporcionando 0,77 g de
1-bencil-3-metil-4-(metil
oxoacetoxi)-4-(6-trifluorometil-benzofur-7-il)piperidina,
en forma de un aceite.
EM de pulverización de iones: m/e = 476
(M+1).
Este material se trató con hidruro de
tri(n-butil)-estaño,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 16,
proporcionando 0,43 g del compuesto deseado.
EM de pulverización de iones: m/e = 374
(M+1).
Partiendo de 0,43 g de
cis-1-bencil-3-metil-4-(6-trifluorometilbenzofur-7-il)piperidina,
se recuperaron 0,052 g del compuesto del epígrafe, esencialmente
tal como se ha descrito en el Ejemplo 3.
EM de alta resolución para
C_{15}H_{16}NOF_{3}:
| Teórico: | 284,1262. |
| Encontrado: | 284,1266. |
Análisis elemental para
C_{15}H_{16}NOF_{3}-HCl:
| Teórico: | C, 51,96; H, 5,52; N, 4,04. |
| Encontrado: | C, 51,98; H, 5,22; N, 4,17. |
Partiendo de 4,00 g (16,03 mmol) de
6-cloro-7-fluoro-7-bromobenzofurano
y 3,26 g (16,03 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina,
se prepararon 1,50 g del compuesto deseado, en forma de un aceite
de color naranja, esencialmente tal como se ha descrito en el
Ejemplo 19.
Partiendo de 1,32 g (3,53 mmol) de
cis-1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(5-cloro-6-fluorobenzofur-7-il)piperidina,
se prepararon 1,55 g de
1-bencil-3-metil-4-(metil
oxoacetoxi)-4-(5-cloro-6-fluorobenzofur-7-il)piperidina,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 16.
EM de pulverización de iones: m/e = 460
(M^{+}).
Partiendo de 1,07 g (2,33 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-(metil
oxoacetoxi)-4-(5-cloro-6-fluorobenzofur-7-il)piperidina,
este material se trató con hidruro de
tri(n-butil)estaño, esencialmente tal
como se ha descrito en el Ejemplo 16, proporcionando 0,39 g del
compuesto deseado.
EM de pulverización de iones: m/e = 358
(M^{+}).
Partiendo de 0,20 g de
cis-1-bencil-3-metil-4-(5-cloro-6-fluorobenzofur-7-il)piperidina,
se recuperaron 0,049 g del compuesto del epígrafe, en forma de un
sólido blanquecino, esencialmente tal como se ha descrito en el
Ejemplo 3.
P.fus.: 242-245ºC (descomp.).
EM de alta resolución para
C_{14}H_{16}NOClF:
| Teórico: | 268,0904. |
| Encontrado: | 268,0906. |
Análisis elemental para
C_{14}H_{15}NOClF-HCl-0,1H_{2}O:
| Teórico: | C, 54,95; H, 5,01; N, 4,57. |
| Encontrado: | C, 54,87; H, 5,21; N, 4,78. |
Partiendo de 1,0 g (4,74 mmol) de
2-metil-7-bromobenzofurano
y 1,01 g (4,98 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina,
se prepararon 1,06 g del compuesto deseado, en forma de un aceite
de color naranja, esencialmente tal como se ha descrito en el
Ejemplo 19.
Partiendo de 1,06 g (3,16 mmol) de
cis-1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(2-metilbenzofur-7-il)piperidina,
se preparó
1-bencil-3-metil-4-(metil
oxoacetoxi)-4-(2-metilbenzofur-7-il)piperidina,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 16. Este
material se trató con hidruro de
tri(n-butil)-estaño,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 16,
proporcionando el compuesto deseado.
Partiendo de 3,16 g de
cis-1-bencil-3-metil-4-(2-metilbenzofur-7-il)piperidina,
se recuperaron 0,41 g del compuesto del epígrafe, en forma de un
sólido blanquecino, esencialmente tal como se ha descrito en el
Ejemplo 3.
EM de pulverización de iones: m/e = 230
(M+H).
Análisis elemental para
C_{15}H_{18}NO-HCl:
| Teórico: | C, 67,78; H, 7,58; N, 5,26. |
| Encontrado: | C, 67,35; H, 7,61; N, 4,96. |
Partiendo de 12,7 g (59 mmol) de
6-fluoro-7-bromobenzofurano
y 13,2 g (65 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina,
se prepararon 18 g del compuesto deseado, en forma de un aceite de
color naranja, esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo
19.
EM de pulverización de iones: m/e = 340
(M+1).
Partiendo de 17,5 g (51,6 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(6-fluorobenzofur-7-il)piperidina,
se prepararon 19,3 g de
1-bencil-3-metil-4-(metil
oxoacetoxi)-4-(6-fluorobenzofur-7-il)piperidina,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 16.
EM de pulverización de iones: m/e = 426
(M+1).
Partiendo de 38 g (89 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-(metil
oxoacetoxi)-4-(6-fluorobenzofur-7-il)piperidina,
se prepararon 1,4 g del compuesto deseado, mediante tratamiento con
hidruro de tri(n-butil)estaño,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 16.
Partiendo de 1,4 g (4,3 mmol) de
trans-1-bencil-3-metil-4-(6-fluorobenzofur-7-il)piperidina,
se recuperó el compuesto del epígrafe, esencialmente tal como se ha
descrito en el Ejemplo 3.
EM de pulverización de iones: m/e = 234
(M+H).
Partiendo de 2,0 g (10,2 mmol) de
4-bromobenzofurano y 2,06 g (10,2 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina,
se prepararon 2,24 g (69%) del compuesto deseado, esencialmente tal
como se ha descrito en el Ejemplo 19.
EM de pulverización de iones: m/e = 340
(M+1).
Partiendo de 2,1 g (6,53 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(benzofur-4-il)piperidina,
se prepararon 2,23 g de
1-bencil-3-metil-4-(metil
oxoacetoxi)-4-(benzofur-4-il)piperidina,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 16.
Partiendo de 2,23 g (5,47 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-(metil
oxoacetoxi)-4-(benzofur-4-il)piperidina,
se prepararon 0,67 g del compuesto deseado, mediante tratamiento
con hidruro de tri(n-butil) estaño,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 16.
Partiendo de 0,67 g (2,2 mmol) de
cis-1-bencil-3-metil-4-(benzofur-4-il)piperidina,
se recuperaron 0,32 g del compuesto del epígrafe, esencialmente tal
como se ha descrito en el Ejemplo 3.
EM de alta resolución para
C_{14}H_{18}NO:
| Teórico: | 216,1388. |
| Encontrado: | 216,1389. |
Partiendo de 1,27 g (5,45 mmol) de
4,6-fluoro-7-bromobenzofurano
y 1,16 g (5,72 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina,
se prepararon 1,51 g (78%) del compuesto deseado, esencialmente tal
como se ha descrito en el Ejemplo 19.
Partiendo de 1,24 g (3,48 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(4,6-difluorobenzofur-7-il)piperidina,
se preparó
1-bencil-3-metil-4-(metil
oxoacetoxi)-4-(4,6-difluorobenzofur-7-il)piperidina,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 16. Este
material se trató con hidruro de
tri(n-butil)estaño, esencialmente tal
como se ha descrito en el Ejemplo 16, para preparar 0,91 g (77%) del
compuesto deseado.
Partiendo de 0,60 g (1,76 mmol) de
cis-1-bencil-3-metil-4-(4,6-difluorobenzofur-7-il)piperidina,
se recuperó el compuesto del epígrafe, esencialmente tal como se ha
descrito en el Ejemplo 3.
EM de alta resolución para
C_{14}H_{16}NOF_{2}:
| Teórico: | 252,1200. |
| Encontrado: | 252,1210. |
Partiendo de 1,13 g (5,26 mmol) de
4-bromo-5-fluorobenzofurano
y 1,18 g (6,2 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina,
se prepararon 1,21 g (68%) del compuesto deseado, esencialmente tal
como se ha descrito en el Ejemplo 19.
Partiendo de 0,50 g (1,47 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(5-fluorobenzofur-4-il)piperidina,
se preparó
1-bencil-3-metil-4-(metil
oxoacetoxi)-4-(5-fluorobenzofur-4-il)piperidina,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 16. Este
material se trató con hidruro de
tri(n-butil)estaño, esencialmente tal
como se ha descrito en el Ejemplo 16, para preparar 0,43 g (80%)
del compuesto deseado.
Partiendo de 0,42 g (1,32 mmol) de
cis-1-bencil-3-metil-4-(5-fluorobenzofur-4-il)piperidina,
se recuperó el compuesto del epígrafe, esencialmente tal como se ha
descrito en el Ejemplo 3.
EM de pulverización de iones: m/e = 234
(M+1).
Partiendo de 1,17 g (5,01 mmol) de
4,6-difluoro-7-bromobenzofurano
y 1,14 g (5,26 mmol) de
1-bencil-3,3-dimetil-4-oxopiperidina,
se prepararon 0,97 g (53%) del compuesto deseado, esencialmente tal
como se ha descrito en el Ejemplo 19.
Partiendo de 0,84 g (2,26 mmol) de
1-bencil-3,3-dimetil-4-hidroxi-4-(4,6-difluorobenzofur-7-il)piperidina,
se prepararon 0,84 g (81%) de
1-bencil-3,3-dimetil-4-(metil
oxoacetoxi)-4-(4,6-difluorobenzofur-7-il)piperidina,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 16. Este
material (0,57 g, 1,25 mmol) se trató con hidruro de
tri(n-butil)estaño, esencialmente tal
como se ha descrito en el Ejemplo 16, para preparar 0,35 g (79%)
del compuesto deseado.
Partiendo de 0,48 g (1,35 mmol) de
1-bencil-3,3-dimetil-4-(4,6-difluorobenzofur-4-il)piperidina,
se recuperó el compuesto del epígrafe, esencialmente tal como se ha
descrito en el Ejemplo 3.
EM de pulverización de iones: m/e = 266
(M+1).
Partiendo de 0,22 g (0,94 mmol) de
5,6-difluoro-7-bromobenzofurano
y 0,21 g (1,04 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina,
se prepararon 0,13 g (38%) del compuesto deseado, esencialmente tal
como se ha descrito en el Ejemplo 19.
Partiendo de 0,75 g (2,08 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(5,6-difluorobenzofur-7-il)piperidina,
se preparó
1-bencil-3-metil-4-(metil
oxoacetoxi)-4-(5,6-difluorobenzofur-7-il)piperidina,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 16. Este
material se trató con hidruro de
tri(n-butil)estaño, esencialmente tal
como se ha descrito en el Ejemplo 16, para preparar 0,23 g (32%) del
compuesto deseado.
EM de pulverización de iones: m/e = 342
(M+1).
Partiendo de
1-bencil-3-metil-4-(5,6-difluorobenzofur-4-il)piperidina,
se recuperó el compuesto del epígrafe, esencialmente tal como se ha
descrito en el Ejemplo 3.
EM de pulverización de iones: m/e = 252
(M+H).
Análisis elemental para
C_{14}H_{15}NOF_{2}-HCl:
| Teórico: | C, 58,44; H, 5,60; N, 4,87. |
| Encontrado: | C, 58,51; H, 5,35; N, 4,83. |
Partiendo de 1,02 g (4,06 mmol) de
4,5,6-trifluoro-7-bromobenzofurano
y 0,91 g (4,47 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina,
se prepararon 1,5 g (100%) del compuesto deseado, esencialmente tal
como se ha descrito en el Ejemplo 19.
EM de pulverización de iones: m/e = 376
(M+1).
Partiendo de 1,3 g (3,46 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(4,5,6-trifluorobenzofur-7-il)piperidina
y 6,6 g de monohidrato del ácido
p-toluenosulfónico, se preparó el compuesto deseado,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 3.
EM de pulverización de iones: m/e = 358
(M+1).
Partiendo de 0,48 g (1,35 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-(4,5,6-trifluorobenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
se prepararon 0,31 g (89%) del compuesto deseado, esencialmente tal
como se ha descrito en el Ejemplo 3.
EM de pulverización de iones: m/e = 268
(M+1).
Partiendo de 0,30 g (1,10 mmol) de
3-metil-4-(4,5,6-trifluorobenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
se prepararon 0,16 g del compuesto del epígrafe, esencialmente tal
como se ha descrito en el Ejemplo 15.
EM de pulverización de iones: m/e = 271
(M+1).
Se borboteó cloro dentro de una solución de 0,25
g (0,93 mmol) de
cis-3-metil-4-(6-fluorobenzofur-7-il)piperidina
en 75 ml de diclorometano durante 1 minuto. El recipiente de
reacción se selló y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas y, a continuación, la mezcla de reacción se
concentró bajo presión reducida.
El residuo resultante se disolvió en 50 ml de
hidróxido potásico metanólico 0,5 N. La solución resultante se agitó
durante 2 horas a temperatura ambiente y, a continuación, se
acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico 5 N. Esta
solución se pasó a través de una columna de intercambio de iones
(Varian SCX, 10 g), eluyendo con metanol. Las fracciones que
contenían el compuesto deseado se combinaron y concentraron bajo
presión reducida.
Este residuo se disolvió en diclorometano y, a
continuación, se trató con 0,22 g de dicarbonato de
di-terc-butilo y 0,48 ml de
diisopropiletilamina. La solución resultante se agitó durante 1
hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró
bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 100 ml de acetato
de etilo. Esta solución se lavó secuencialmente con agua y cloruro
sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato magnésico y se
concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexano
que contenía 0-5% de acetato de etilo.
Las fracciones que contenían
cis-1-(terc-butoxi-carbonil)-3-metil-4-(3,5-dicloro-6-fluorobenzofur-7-il)-piperidina,
se combinaron y concentraron bajo presión reducida, proporcionando
0,107 g. (EM de pulverización de iones: m/e = 403 (M+1)). Una
solución de este material en 3,5 ml de cloruro de hidrógeno 4 N en
dioxano, se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla
de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se
disolvió en metanol. Esta solución se sometió a cromatografía de
intercambio de iones (Varian SCX) y la columna se eluyó
secuencialmente con metanol, seguido de amoníaco 2 N en metanol.
Las fracciones que contenían
cis-3-metil-4-(3,5-dicloro-6-fluorobenzofur-7-il)piperidina,
se combinaron y concentraron bajo presión reducida. Este residuo se
disolvió en éter dietílico y se trató con cloruro de hidrógeno en
éter dietílico. La suspensión se concentró bajo presión reducida y
el residuo se suspendió en éter dietílico. Esta solución se filtró,
proporcionando 0,066 g de clorhidrato de
cis-3-metil-4-(3,5-dicloro-6-fluorobenzofur-7-il)-piperidina,
en forma de un sólido de color blanco.
EM de alta resolución:
| Teórico: | 302,0514. |
| Encontrado: | 302,0503. |
Las fracciones que contenían
cis-1-(terc-butoxi-carbonil)-3-metil-4-(3-cloro-6-fluorobenzofur-7-il)piperidina,
se combinaron y concentraron bajo presión reducida, proporcionando
0,075 g. Este material se trató tal como se ha descrito en el
párrafo anterior, proporcionando 0,034 g de clorhidrato de
cis-3-metil-4-(3-cloro-6-fluorobenzofur-7-il)-piperidina,
en forma de un sólido de color blanco.
EM de alta resolución:
| Teórico: | 268,0904. |
| Encontrado: | 268,0901. |
Una solución de 1,00 g (2,22 mmol) de clorhidrato
de
cis-3-metil-(5-fluorobenzofur-7-il)piperidina
en 125 ml de disulfuro de carbono, se enfrió a 0ºC. Se agregó una
solución de 0,91 g (5,55 mmol) de monocloruro de yodo en 10 ml de
disulfuro de carbono y la mezcla resultante se agitó durante 2
horas. A continuación, la mezcla de reacción se concentró bajo
presión reducida y el residuo se disolvió en 100 ml de
diclorometano y la solución resultante se concentró bajo presión
reducida. Esta secuencia de dilución/concentración se repitió 3
veces, proporcionando el compuesto deseado, en forma de una espuma
de color naranja.
El material recuperado procedente de la etapa
anterior, se disolvió en 200 ml de hidróxido sódico 0,5 N en metanol
a 0ºC. La mezcla se dejó calentar gradualmente a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se ajustó hasta aproximadamente pH=1
mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N. La mezcla de reacción
se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía de fase inversa (columna Vydac), eluyendo con un
gradiente de ácido clorhídrico acuoso al 1%/acetonitrilo de 9:1 a
1:1. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se
concentraron bajo presión reducida. Este residuo se sometió a
cromatografía de intercambio de iones (columna Varian SCX),
eluyendo en primer lugar con metanol y, a continuación, con
amoníaco 1 N en metanol. Las fracciones que contenían el producto
se combinaron y se concentraron bajo presión reducida,
proporcionando 0,29 g (49%) de
cis-3-metil-4-(3-cloro-5-fluorobenzofur-7-il)piperidina,
en forma de un sólido de color blanco ceroso. Este sólido se
disolvió en 10 ml de acetato de etilo y la solución resultante se
trató con 3,3 ml de cloruro de hidrógeno metanólico 1 N. La
suspensión se diluyó con 150 ml de éter dietílico y se agitó
durante aproximadamente 16 horas a temperatura ambiente. El sólido
se filtró y se secó bajo vacío, proporcionando 0,32 g (96%) del
compuesto del epígrafe, en forma de un sólido de color blanco.
EM de alta resolución:
| Teórico: | 268,0904. |
| Encontrado: | 268,0911. |
Un equivalente de
cis-3-metil-4-(6-fluorobenzofur-7-il)-piperidina
racémico y un equivalente de ácido
S-(-)-3-bromocanfo-8-sulfónico,
se disolvieron en etanol a reflujo. La mezcla se dejó enfriar a
temperatura ambiente. La sal que se formó, se recristalizó en
etanol/acetato de etilo, proporcionando material con un exceso
enantiómerico (e.e.) de 90-95%. Una porción de este
material se cristalizó en acetato etilo, proporcionando cristales
adecuados para cristalografía de rayos X. El experimento de
cristalografía de rayos X se realizó tal como se indica a
continuación:
| Fórmula empírica | C24 H30 Br F N O5 S | |
| Peso de la fórmula | 543,46 | |
| Temperatura | 293(2) K | |
| Longitud de onda | 0,64300 A | |
| Sistema cristalino | Monoclínico | |
| Grupo espacial | P2(1)/n | |
| Dimensiones de la célula unitaria | a = 7,099(2) A | |
| alfa = 90 grados | ||
| b = 13,405(4) A | ||
| beta = 90 grados | ||
| a partir de ? reflexiones con | c = 26,763(7) A | |
| gamma = 90 grados | ||
| ? <=teta<=? | ||
| V = 2546,7(13) A^{3} Z = 4 | ||
| Densidad (calculada) | 1,47 mg/m^{3} | |
| Coeficiente de absorción | 1,737 mm^{-1} | |
| Tamaño del cristal | 0,010x,015x0,2mm | |
| Intervalo de teta para recopilación de datos | 1,38 a 25,33 grados | |
| Intervalo del índice | -9<=h<=5, -14<=k<=9, | |
| -22<=1<=32 | ||
| Procedimiento de recopilación | \setminusw barridos | |
| Reflexiones recopiladas | 5962 [R(int) = 0,1152] |
Los datos de rayos X recopilados demostraron que
el diastereómero,
cis-3-metil-4-(6-fluorobenzofur-7-il)-piperidina,
de esta sal estaba en la configuración absoluta 3(R),
4(R).
Esta sal (0,80 g) se trató con 40 ml de hidróxido
sódico 1 N y se extrajo bien con metil terc-butil
éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con
50 ml de agua y 50 ml de cloruro sódico acuoso saturado, se secaron
sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo presión reducida. El
residuo se disolvió en 5 ml de acetato de etilo y esta solución se
trató con 2 ml de cloruro de hidrógeno 1 N en éter dietílico. La
suspensión resultante se diluyó con éter dietílico, se filtró y el
sólido se secó a 60ºC, proporcionando 0,33 g de clorhidrato de
(+)-cis-3(R)-metil-4(R)-(6-fluorobenzofur-7-il)-piperidina.
[\alpha]^{20}_{D} (metanol, c = 10
mg/ml) = 61,85º.
Análisis elemental para
C_{14}H_{16}NOF-HCl:
| Teórico: | C, 62,34; H, 6,35; N, 5,19. |
| Encontrado: | C, 61,97; H, 6,24; N, 5,18. |
Las aguas madre procedentes de la cristalización
de la sal original, se diluyeron con hidróxido sódico acuoso y se
extrajeron bien con metil terc-butil éter. El
residuo se trató con ácido
R-(+)-3-bromoalcanfor-8-sulfónico
en etanol:acetato de etilo, 1:1. La sal recuperada se recristalizó
a partir de etanol:acetato de etilo, 1:1, proporcionando material
con más del 98% de e.e. Esta sal (0,76 g) se convirtió en el
clorhidrato correspondiente tal como anteriormente se ha descrito,
proporcionando 0,19 g de clorhidrato de
(-)-cis-3(S)-metil-4(S)-(6-fluorobenzofur-7-il)-piperidina.
[\alpha]^{20}_{D} (metanol, c = 6,49
mg/ml) = -64,71º.
El exceso enantiómerico se determinó mediante
cromatografía de HPLC quiral, usando una columna ChiralPak AD,
eluyendo con hexano:etanol:dietilamina, 99:1:0,1, a 1 ml/min a
temperatura ambiente con el detector a 280 nm.
Una solución de 18 g (71 mmol) de
(-)-cis-3-metil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)-piperidina
en 200 ml de 2-butanona, se trató con 14 g (71
mmol) de una mezcla de ácidos
(S)-p-metil- y
(S)-p-bromomandélico. La sal
recuperada se recogió mediante filtración. La sal y las aguas madre
se combinaron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo
se disolvió en 750 ml de 2-butanona a reflujo y, a
continuación, se dejó reposar a temperatura ambiente durante 3
horas. La sal recuperada se recristalizó a partir de 325 ml de
2-butanona, proporcionando 8 g de material del 98%
de e.e. Esta sal se convirtió en el clorhidrato correspondiente,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 31,
proporcionando clorhidrato de
(-)-cis-3-metil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)piperidina.
[\alpha]^{20}_{D} (metanol, c =
10,82 mg/ml) = -103,5º.
Análisis elemental para
C_{14}H_{16}NOF-HCl:
| Teórico: | C, 62,34; H, 6,35; N, 5,19. |
| Encontrado: | C, 62,25; H, 6,20; N, 5,20. |
El diastereómero opuesto se separó mediante la
preparación de la base libre de las aguas madre procedentes de la
primera cristalización, y tratamiento de esta base libre con una
mezcla de ácidos (R)-p-metil- y
(R)-p-bromomandélicos. La sal
recuperada se trató tal como se ha descrito anteriormente,
proporcionando el clorhidrato de
(+)-cis-3-metil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)piperidina.
Partiendo de 7-bromobenzofurano y
1-bencil-3,3-dimetil-4-oxopiperidina,
se prepararon 0,34 g del compuesto del epígrafe, en forma de un
sólido de color amarillo, esencialmente tal como se ha descrito en
el Ejemplo 5.
EM de pulverización de iones: m/e = 228
(M+1).
Partiendo de
6-fluoro-7-bromobenzofurano
y
1-bencil-3,3-dimetil-4-oxopiperidina,
se prepararon 0,15 g del compuesto del epígrafe, en forma de un
sólido de color tostado, esencialmente tal como se ha descrito en el
Ejemplo 5.
EM de pulverización de iones: m/e = 246
(M+1).
Partiendo de
5-cloro-7-bromobenzofurano
y
1-bencil-3,3-dimetil-4-oxopiperidina,
se prepararon 0,29 g del compuesto del epígrafe, esencialmente tal
como se ha descrito en el Ejemplo 5.
EM de pulverización de iones: m/e = 262
(M+1).
Partiendo de
5-cloro-7-bromobenzofurano
y
1-bencil-3,3-dimetil-4-oxopiperidina,
se prepararon 0,23 g del compuesto del epígrafe, en forma de un
sólido blanquecino, esencialmente tal como se ha descrito en el
Ejemplo 27.
Análisis elemental para
C_{15}H_{18}NOCl-HCl:
| Teórico: | C, 60,01; H, 6,38; N, 4,62. |
| Encontrado: | C, 59,85; H, 6,43; N, 4,65. |
Partiendo de 0,20 g (0,82 mmol) de
3,3-dimetil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
se prepararon 0,063 g del compuesto del epígrafe, esencialmente tal
como se ha descrito en el Ejemplo 4.
EM de pulverización de iones: m/e = 248
(M+1).
Partiendo de
5-fluoro-7-bromobenzofurano
y
1-bencil-3-etil-4-oxopiperidina,
se preparó el compuesto del epígrafe, en forma de un sólido de
color tostado oscuro, esencialmente tal como se ha descrito en el
Ejemplo 16.
EM de alta resolución:
| Teórico: | 248,1450. |
| Encontrado: | 248,1443. |
Una solución de 5,3 g de
(-)-cis-3-metil-4-(5,6-difluorobenzofur-7-il)-piperidina
racémica en 117 ml de una mezcla de ácido
L-tartárico 0,18 M en etanol, se calentó a reflujo.
(La mezcla de ácido L-tartárico se preparó
disolviendo 15 mmol de cada uno de ácido
di-p-anisoil-L-tartárico,
ácido dibenzoil-L-tartárico y
di-p-toluil-L-tartárico
en 250 ml de etanol). La solución se dejó enfriar a temperatura
ambiente y el sólido se recogió mediante filtración. Este sólido se
recristalizó a partir de 370 ml de etanol:agua, 4:1, y el sólido
recuperado se recristalizó a partir de 250 ml de etanol:agua
1:1,proporcionando 2 g de sal de aproximadamente 96% de e.e. Esta
sal se repartió entre hidróxido sódico al 10% y metil
terc-butil éter. La fase orgánica se concentró bajo
presión reducida y el residuo se convirtió en la sal clorhidrato,
proporcionando el compuesto del epígrafe.
[\alpha]^{20}_{D} (metanol, c = 10,5
mg/ml) = -55,88º.
Análisis elemental para
C_{14}H_{15}NOF_{2}-HCl:
| Teórico: | C, 58,44; H, 5,60; N, 4,86. |
| Encontrado: | C, 58,40; H, 5,60; N, 4,88. |
Partiendo de
4,5-difluoro-7-bromobenzofurano
y
1-bencil-3,3-dimetil-4-oxopiperidina,
se preparó el compuesto del epígrafe, esencialmente tal como se ha
descrito en el Ejemplo 5.
Clorhidrato de
trans-3-metil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)piperidina
Se preparó una mezcla de cis- y
trans-1-bencil-3-metil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)-piperidina,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 16. Esta mezcla
se disolvió en hexano y se sometió a cromatografía de gel de sílice,
eluyendo con un gradiente de hexano al 100%:acetato de etilo al 0%
hasta hexano al 0%:acetato de etilo al 100%. Las fracciones que
contenían
trans-1-bencil-3-metil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)piperidina,
se combinaron y concentraron bajo presión reducida, proporcionando
0,84 g del compuesto deseado. El grupo bencilo se separó y la sal se
formó esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 3,
proporcionando 0,60 g (86%) del compuesto del epígrafe, en forma de
un sólido blanquecino.
EM de alta resolución:
| Teórico: | 234,1294. |
| Encontrado: | 234,1280. |
Partiendo de 7 g (35,5 mmol) de
7-bromobenzofurano y 7,9 g (39 mmol) de
1-bencil-3-metil-4-oxopiperidina,
se prepararon 1,92 g (21%) del compuesto del epígrafe, en forma de
un polvo de color blanco, esencialmente tal como se ha descrito en
el Ejemplo 19.
Análisis elemental para
C_{14}H_{17}NO-HCl:
| Teórico: | C, 66,79; H, 7,21; N, 5,56. |
| Encontrado: | C, 66,41; H, 7,02; N, 5,70. |
Partiendo de 0,50 g (2,0 mmol) de clorhidrato de
cis-3-metil-4-(benzofur-7-il)piperidina,
se prepararon 0,62 g (31%) del compuesto del epígrafe, en forma de
un sólido blanquecino, esencialmente tal como se ha descrito en el
Ejemplo 31.
EM de alta resolución:
| Teórico: | 250,0998. |
| Encontrado: | 250,1016. |
Partiendo de 1,65 g
cis-3-metil-4-(4,5,6-trifluoro-benzofur-7-il)piperidina,
se prepararon los diastereómeros individuales, esencialmente tal
como se ha descrito en el Ejemplo 33, excepto que las
cristalizaciones sucesivas de las sales del ácido
3-bromocanfo-8-sulfónico
respectivas se realizaron en isopropanol.
Partiendo de
5-fluoro-7-bromobenzofurano
y
1-bencil-3,5-dimetil-4-oxopiperidina,
se preparó el compuesto del epígrafe, en forma de un sólido de
color amarillento, esencialmente tal como se ha descrito en el
Ejemplo 18.
Partiendo de 1,45 g (6,74 mmol) de una mezcla de
4-bromo-6-flurobenzofurano
y
4-fluoro-6-bromobenzofurano
y 2,0 g (13,5 mmol) de
1-bencil--3-metil-4-oxopiperidina,
se prepararon 0,77 g (13,5 mmol) de la mezcla deseada,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 19.
EM de pulverización de iones: m/e = 340
(M+1).
Partiendo de 0,77 g (2,3 mmol) de una mezcla de
1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(6-fluorobenzofur-4-il)piperidina
y
1-bencil-3-metil-4-hidroxi-4-(4-fluorobenzofur-6-il)piperidina,
se prepararon 0,42 g de la mezcla deseada, esencialmente tal como
se ha descrito en el Ejemplo 18.
EM de pulverización de iones: m/e = 324
(M+1).
Partiendo de 0,40 g (1,2 mmol) de una mezcla de
cis-1-bencil-3-metil-4-(6-fluorobenzofur-4-il)piperidina
y
cis-1-bencil-3-metil-4-(4-fluorobenzofur-6-il)piperidina,
se prepararon 0,12 g de la mezcla deseada, esencialmente tal como se
ha descrito en el Ejemplo 3.
Una suspensión de 0,12 g (0,51 mmol) de una
mezcla de
cis-3-metil-4-(6-fluorobenzofur-4-il)piperidina
y
cis-3-metil-4-(4-fluorobenzofur-6-il)piperidina
y 0,077 g (0,56 mmol) de carbonato potásico en 2 ml de
tetrahidrofurano y 2 ml de agua, se enfrió a 0ºC. A esta
suspensión, se agregó una solución de 0,12 g (0,54 mmol) de
dicarbonato de di-terc-butilo en 2
ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se
repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó
sobre sulfato magnésico y se concentró bajo presión reducida,
proporcionando 0,15 g de una mezcla de
cis-1-terc-butoxicarbonil-3-metil-4-(6-fluorobenzofur-4-il)piperidina
y
cis-1-terc-butoxicarbonil-3-metil-4-(4-fluorobenzofur-6-il)piperidina.
Este residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo
con hexano que contenía acetato de etilo al 10%. Las fracciones que
contenían el isómero que eluyó en segundo lugar, se combinaron y
concentraron bajo presión reducida, proporcionando 0,042 g de
cis-1-terc-butoxicarbonil-3-metil-4-(6-fluorobenzofur-4-il)piperidina.
Una solución de este residuo en 1 ml de tetrahidrofurano, se trató
con 3 ml de cloruro de hidrógeno 1 M en éter dietílico. La mezcla se
diluyó con éter dietílico y se almacenó en un refrigerador. Después
de aproximadamente 72 horas, la mezcla se filtró, proporcionando el
compuesto del epígrafe, en forma de un sólido de color blanco.
EM de pulverización de iones: m/e = 234
(M+1).
Partiendo de 0,60 g (2,28 mmol) de una mezcla de
4-trifluorometil-7-bromobenzofurano
y
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-oxo-piperidina,
se prepararon 0,070 g de una mezcla del compuesto del epígrafe,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 1.
EM (ES+): m/e = 282 (M+1).
^{1}H-NMR
(MeOH-d_{4}): \delta 8,02 (s, 1H), 7,60 (d, J=
7,50 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 7,30 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,70 (s,
0,6H), 6,59 (s, 0,4H), 4,25-4,10 (m, 0,4H),
4,05-3,85 (m), 3,46-3,36 (m),
3,10-2,82 (m), 2,82-2,60 (m),
1,58-1,35 (m, 3H).
Partiendo de
4,5-difluoro-7-bromobenzofurano
y
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-oxo-piperidina,
se prepararon 0,078 g de una mezcla del compuesto del epígrafe,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 1.
EM (IS): m/e = 250 (M+1).
Partiendo de
4-cloro-5-fluoro-7-bromobenzofurano
y
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-oxo-piperidina,
se prepararon 0,035 g de una mezcla del compuesto del epígrafe,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 1.
EM (IS): m/e = 266 (M+1).
Una solución de 2,28 g (9,8 mmol) de
5,6-difluoro-7-bromobenzofurano
en 30 ml de tetrahidrofurano, se enfrió a -78ºC y, a continuación,
se agregaron 9,8 ml (19,8 mmol) de terc-butillitio
(1,7 M en tetrahidrofurano). Después de agitación durante 30
minutos, se agregó, una solución de 1,9 g (8,9 mmol) de
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-oxo-piperidina
en 20 ml de tetrahidrofurano, gota a gota a lo largo de 30 minutos.
La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente a lo
largo de 16 horas y, a continuación, se concentró bajo presión
reducida. El residuo se disolvió en 200 ml de acetato de etilo y se
extrajo secuencialmente con 50 ml de ácido clorhídrico 1 N,
bicarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso
saturado. La fase orgánica remanente se secó sobre sulfato magnésico
y se concentró bajo presión reducida, proporcionando
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-hidroxi-4-(5,
6-difluoro-benzofur-7-il)-piperidina.
Este alcohol se convirtió en una mezcla de los compuestos del
epígrafe, esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo
1.
EM (IS): m/e = 250 (M+1).
Partiendo de
5-fluoro-7-bromobenzofurano
y
1-(terc-butoxicarbonil)-2-etil-4-oxo-piperidina,
se preparó una mezcla de los compuestos del epígrafe, esencialmente
tal como se ha descrito en el Ejemplo 1.
EM (IS): m/e = 246.
Partiendo de
4-trifluorometil-7-bromobenzofurano
y
1-(terc-butoxicarbonil)-2-etil-4-oxo-piperidina,
se preparó una mezcla de los compuestos del epígrafe, esencialmente
tal como se ha descrito en el Ejemplo 1.
EM (IS): m/e = 296.
Partiendo de 1,5g (7,11 mmol) de
4-trifluorometil-7-bromobenzofurano
y
1-bencil-2-metil-4-oxo-piperidina,
se prepararon 0,171 g de una mezcla que comprendía cis- y
trans-2-metil-4-(4-trifluorometilbenzofur-7-il)piperidina,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 16. Esta
mezcla se sometió a cromatografía de gel de sílice, proporcionando
los isómeros individuales. La
cis-2-metil-4-(4-trifluorometil-benzofur-7-il)-piperidina
se trató con cloruro de hidrógeno en éter dietílico, proporcionando
0,052 g (26%) de la sal clorhidrato correspondiente.
^{1}H-NMR
(DEMO-d_{6}): \delta 9,39 (d ancho, 1H), 8,28
(d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 7,8 Hz,
1H), 7,09 (m, 1H), 3,51 (dddd que apareció como tt, J= 12,1 Hz, 3,5
Hz, 3,5 Hz, 1H), 3,47-3,32 (m, 2H),
3,18-3,05 (m, 1H), 2,18-1,95 (m,
3H), 1,89 (ddd que apareció como q, J= 12,2 Hz, 1H).
EM (ES+): m/e = 284 (M+1).
La
trans-2-metil-4-(4-trifluorometilbenzofur-7-il)-piperidina
se trató de manera similar con cloruro de hidrógeno en éter
dietílico, proporcionando 0,015 g (8%) de la sal clorhidrato
correspondiente.
^{1}H-NMR
(DEMO-d_{6}): \delta 9,20 (s ancho, 1H), 9,00 (s
ancho, 1H), 8,28 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,39
(d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,09 (m, 1H), 3,78-3,64 (m,
2H), 3,35-3,22 (m, 1H), 3,16 (ddd, J= 13,1 Hz, 4,1
Hz, 4,1 Hz, 1H), 2,27 (ddd, J= 14,2 Hz, 11,4 Hz, 4,7 Hz, 1H),
2,20-2,02 (m, 2H), 1,91(ddd, J= 13,9, 3,3
Hz, 3,3 Hz, 1H), 1,43 (d, J= 6,9 Hz, 3H).
EM (ES+): m/e = 284 (M+1).
Partiendo de
7-bromo-4-clorobenzofurano,
se preparó el compuesto del epígrafe, esencialmente tal como se ha
descrito en el Ejemplo 5.
HREM para C_{15}H_{17}NOCl:
| Teórico: | 262,0999. |
| Encontrado: | 262,1015. |
Análisis elemental para
C_{15}H_{17}NOCl-HCl:
| Teórico: | C, 60,61; H, 5,74; N, 4,69. |
| Encontrado: | C, 60,08; H, 5,53; N, 4,40. |
Partiendo de
7-bromo-5-metoxibenzofurano,
se preparó el compuesto del epígrafe, esencialmente tal como se ha
descrito en el Ejemplo 5.
HREM para C_{16}H_{20}NO_{2}:
| Teórico: | 258,1494. |
| Encontrado: | 258,1505. |
Partiendo de
7-bromo-4-fluorobenzofurano,
se preparó el compuesto del epígrafe, esencialmente tal como se ha
descrito en el Ejemplo 5.
HREM para C_{15}H_{17}NOF:
| Teórico: | 246,1294. |
| Encontrado: | 246,1290. |
Partiendo de 3,38 g (14,5 mmol) de
7-bromo-5,6-difluorobenzofurano
y 3,0 g (13,8 mmol) de
1-bencil-3,3-dimetil-4-oxo-piperidina,
se prepararon 3,7 g (68%) de
1-bencil-3,3-dimetil-4-hidroxi-4-(5,6-difluorobenzofur-7-il)piperidina,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 51.
EM (IS): m/e = 372 (M+1).
Este alcohol terciario se convirtió en 0,12 g del
compuesto del epígrafe, esencialmente tal como se ha descrito en el
Ejemplo 5.
HREM para C_{15}H_{16}NOF_{2}:
| Teórico: | 264,1200. |
| Encontrado: | 264,1188. |
Partiendo de
7-bromo-5-fluorobenzofurano
y
1-bencil-3-(terc-butildimetilsililoxi)
metil-4-oxo-piperidina,
se preparó el compuesto del epígrafe, esencialmente tal como se ha
descrito en el Ejemplo 16.
EM (IS): m/e = 250 (M+1).
Una solución de 0,484 g (1,34 mmol) de
1-(terc-butoxicarbonil)-3,3-dimetil-4-trifluorometanosulfoniloxi-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en 5 ml de tolueno:n-propano, 9:1, previamento
desoxigenado, se sometió a vacío y se presurizó con nitrógeno tres
veces para excluir el oxígeno. A esta solución, se agregaron 0,008
g (0,036 mmol) de acetato de paladio y 0,024 g (0,092 mmol) de
trifenilfosfina y la mezcla de resultante se agitó durante 15
minutos. A continuación, se agregaron a la mezcla de reacción 0,28
g (1,41 mmol) de ácido
4,5-difluorobenzofur-7-ilborónico,
0,085 g (2,0 mmol) de cloruro de litio y 0,74 ml (1,48 mmol) de
carbonato sódico acuoso 2 M previamente desoxigenado. La mezcla se
desoxigenó sometiéndola tres veces a un ciclo de vacío/nitrógeno,
se calentó a reflujo durante 4 horas y se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. A continuación, la mezcla de reacción se
repartió entre agua y éter dietílico. La fase acuosa se extrajo con
éter dietílico y todas las fases orgánicas se combinaron, se secaron
sobre sulfato sódico y se concentraron bajo presión reducida. El
residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con
acetato de etilo al 20% en hexanos. Las fracciones que contenían el
producto, se combinaron y concentraron bajo presión reducida,
proporcionando 0,374 g (76,6%) de
1-(terc-butoxicarbonil)-3,3-dimetil-4-(4,5-difluorobenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
en forma de un sólido de color blanco. Una solución de 0,246 g (0,68
mmol) de
1-(terc-butoxicarbonil)-3,3-dimetil-4-(4,5-difluorobenzofur-7-il)-1,2,3,
6-tetrahidropiridina en 3 ml de cloruro de hidrógeno
2 M en acetato de etilo, se agitó a temperatura ambiente durante 3
horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida,
proporcionando 0,202 g del compuesto del epígrafe, en forma de un
sólido blanquecino.
Partiendo de ácido
(4-trifluorometilbenzofur-7-il)borónico,
se preparó el compuesto del epígrafe, esencialmente tal como se ha
descrito en el Ejemplo 60.
p.fus.: 179,6-180,9ºC.
Análisis elemental para
C_{16}H_{16}NOF_{3}-C_{4}H_{4}O_{4}:
| Teórico: | C, 58,39; H, 4,90; N, 3,40. |
| Encontrado: | C, 58,09; H, 4,78; N, 3,43. |
Una mezcla de 0,5 g (2,53 mmol) de ácido
4,5-difluorobenzofur-7-ilborónico,
0,872 g (2,53 mmol) de
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-trifluorometanosulfoniloxi-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
0,806 g (3,8 mmol) de fosfato potásico y 0,146 g (0,127 mmol) de
tetraquis(trifenilfosfino)paladio en 10 ml de
tetrahidrofurano, se sometió a vacío y se presurizó con nitrógeno
tres veces para excluir el oxígeno. La mezcla de reacción se calentó
a reflujo durante 3 horas y, a continuación, se vertió sobre 250 ml
de éter dietílico y se filtró a través de un lecho de Celite. El
lecho del filtro se lavó con 200 ml de éter dietílico y los
filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida. El
residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con
hexano, seguido de acetato de etilo al 9% en hexano. Las fracciones
que contenían el producto, se combinaron y concentraron bajo
presión reducida, proporcionando 0,65 g (74%) de
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-(4,5-difluorobenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
Una solución de 0,62 g (1,77 mmol) de
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-(4,5-difluorobenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en 10 ml de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano, se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se
concentró bajo presión reducida y el residuo se vertió en éter
dietílico, proporcionando 0,44 g (86%) del compuesto del
epígrafe.
Partiendo de
7-bromo-5-fluorobenzofurano
y
1-bencil-2-metil-4-oxo-piperidina,
se preparó el compuesto del epígrafe, esencialmente tal como se ha
descrito en el Ejemplo 3.
HREM para C_{14}H_{15}NOF:
| Teórico: | 232,1134. |
| Encontrado: | 232,1138. |
Una mezcla de 0,7 g (3,2 mmol) de
cis-3-metil-4-(benzofur-7-il)piperidina
racémica y 1,4 g (3,1 mmol) de ácidos (+)-orto-,
meta- y para-clorobenzoiltartáricos, se disolvió en
5 ml de 2-butanona a reflujo. La mezcla se enfrió a
20ºC y el precipitado se recogió mediante filtración. Este sólido
se disolvió en 140 ml de 2-butanona y se agitó a
temperatura ambiente durante 3 días. Durante este tiempo, se
evaporaron 40 ml del disolvente. El precipitado que se formó se
recogió mediante filtración, proporcionando 0,050 g de sal (e.e.=
92%). Esta sal se disolvió en 20 ml de 2-butanona y
se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Durante este
tiempo, se evaporaron 5 ml del disolvente. El precipitado que se
formó se recogió mediante filtración, proporcionando 0,020 g de sal
(e.e.= 97,7%).
La impurezas enantioméricas se determinaron
mediante HPLC usando una columna Chricel OD, eluyendo con
hexano:etanol:dietilamina, 99:1:0,1. Velocidad de flujo = 1,0
ml/min. El tiempo de retención de los dos enantiómeros fue de 13,2
y 15,8 minutos.
Una solución de 1,0 g (3,7 mmol) de
(-)-cis-3-metil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)piperidina
en 80 ml de ciclorometano, se enfrió en un baño de hielo y, a
continuación, se trató con 25 ml de bicarbonato sódico acuoso
saturado, seguido de la adición gota a gota de una solución de 1,21
g (5,56 mmol) de dicarbonato de
di-terc-butilo en 20 ml de
diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 11 horas y las
fases se separaron. La fase acuosa se extrajo bien con
diclorometano. Todas las fases orgánicas se combinaron, se secaron
sobre sulfato sódico y se concentraron bajo presión reducida. El
residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con
hexano que contenía acetato de etilo desde 0-25%.
Las fracciones que contenían el producto deseado, se combinaron y
concentraron bajo presión reducida, proporcionando 1,15 g de
(-)-cis-1-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)piperidina.
Una solución de 0,100 g (0,3 mmol) de
(-)-cis-1-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)piperidina
en 2 ml de tetrahidrofurano, se enfrió a -78ºC. A esta solución, se
agregaron 0,38 ml (0,6 mmol) de n-butillitio (1,6 M
en hexano), gota a gota. Después de agitación durante 5 minutos, se
agregaron 0,02 ml (0,33 mmol) de yodometano y la mezcla de reacción
se agitó a -78ºC durante 3 horas. La solución se trató con una
cantidad adicional de 0,06 ml (0,1 mmol) de
n-butillitio (1,6 M en hexano), seguido de 0,02 ml
(0,33 mmol) de yodometano. Después de agitación durante 1 hora a
-78ºC, se agregó una cantidad adicional de 0,06 ml (0,1 mmol) de
n-butillitio (1,6 M en hexano), seguido de 0,02 ml
(0,33 mmol) de yodometano a la mezcla de reacción. A continuación,
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y, a
continuación, se repartió entre 5 ml de agua desionizada y 40 ml de
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó secuencialmente con
porciones de 20 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado y cloruro
sódico acuoso saturado. A continuación, la fase orgánica se secó
sobre sulfato magnésico y se concentró bajo presión reducida,
proporcionando
(-)-cis-1-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-4-(2-metil-5-fluorobenzofur-7-il)piperidina.
Una solución de 0,104 g (0,3 mmol) de
(-)-cis-1-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-4-(2-metil-5-fluorobenzofur-7-il)-piperidina
en 2 ml de diclorometano, se trató con 2,0 ml (8 mmol) de cloruro de
hidrógeno (4N en dioxano). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas y, a continuación, se concentró bajo
presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre una
columna Vydac C-18 preparativa, eluyendo con un
gradiente de agua desionizada al 90% que contenía ácido clorhídrico
al 0,1%: acetonitrilo al 50% a lo largo de 100 minutos y, a
continuación, manteniendo la concentración del disolvente final
durante un período adicional de 30 minutos. Las fracciones que
contenían el producto se combinaron y concentraron bajo presión
reducida. El residuo se liofilizó, proporcionando 0,023 g (27%) del
compuesto del epígrafe.
HREM para C_{15}H_{19}NOF:
| Teórico: | 248,1450. |
| Encontrado: | 248,1456. |
Una mezcla de 0,675 g (3,14 mmol) de
7-bromo-5-fluoro-benzofurano,
5,0 g (31,40 mmol) de
1-bencil-3-pirrolina,
2,19 ml (12,56 mmol) de N, N- diisopropiletilamina, 0,399 g (9,42
mmol) de LiCl, 0,154 g (0,66 mmol) de
tri-2-furilfosfina y 0,070 g (0,314
mmol) de diacetato de paladio en 10 ml de
N,N-dimetilformamida, se calentó bajo nitrógeno a
100ºC durante 48 horas. La mezcla se diluyó con 10 ml de éter
dietílico y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró
bajo presión reducida y el residuo aceitoso se sometió a
destilación en anillos esféricos para eliminar la mayor parte del
pirrol y los productos secundarios de pirrolidina. La cromatografía
rápida del residuo (Et_{3}N:Et_{2}O:hexano, 1:30:60),
proporcionó
1-bencil-3-(5-fluorobenzofur-7-il)pirrolidina
(173 mg, 19%), en forma de un aceite incoloro.
HREM para C_{19}H_{19}FNO:
| Teórico: | 296,1450. |
| Encontrado: | 296,1437. |
Se desbenciló
1-bencil-3-(5-fluorobenzofur-7-il)-pirrolidina
con cloroformiato de 1-cloroetilo y se convirtió en
la amina libre, esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo
3. La sal clorhidrato se preparó tal como se ha descrito en el
Ejemplo 4.
HREM para C_{12}H_{13}FNO:
| Teórico: | 206,0981. |
| Encontrado: | 266,0985. |
Un matraz purgado de oxígeno y bajo una atmósfera
de nitrógeno, se cargó con 0,104 g (0,482 mmol) de
5-fluoro-7-bromobenzofurano,
0,184 g (0,723 mmol) de bis(pinacolato)diboro, 0,043
g (0,0024 mmol) de cloruro de paladio(II), 0,016 g (0,0029
mmol) de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno,
0,142 g (1,45 mmol) de acetato potásico y 3 ml de tolueno. Esta
mezcla se calentó a 90ºC durante 5 minutos y, a continuación, se
vertió en 150 ml de éter dietílico y se filtró a través de un lecho
de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida,
proporcionando un residuo de color oscuro. Este material, se
disolvió en 3 ml de tetrahidrofurano y la solución resultante se
purgó de oxígeno y se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno. A esta
solución, se agregaron 0,028 g (0,0024 mmol) de
tetraquis-(trifenilfosfino)-paladio(0), 0,153
g (0,723 mmol) de fosfato potásico y 0,15 g (0,434 mmol) de
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-trifluorometilsulfoniloxi-1,2,5,6-tetrahidropiridina.
La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 3,5 horas y, a
continuación, se cargó con una cantidad adicional de 0,5
equivalentes de
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-trifluorometilsulfoniloxi-1,2,5,6-tetrahidropiridina.
La mezcla se agitó a reflujo durante un período adicional de 1,5
horas y, a continuación, se vertió en 150 ml de éter dietílico. La
mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se
concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 2 ml de
diclorometano y la solución se sometió a cromatografía de gel de
sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos que contenía acetato
de etilo desde 0-5%. Las fracciones que contenían
el producto se combinaron y concentraron bajo presión reducida,
proporcionando 0,10 g (62%) del compuesto deseado.
EM (ES^{+}): m/e = 331,9 (M+1).
HREM para C_{19}H_{22}FNO_{3}:
| Teórico: | 332,1662. |
| Encontrado: | 332,1657. |
Una mezcla de 0,09 g (0,272 mmol) de
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina
en 10 ml de cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano, se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se
concentró bajo presión reducida y el residuo se suspendió en éter
dietílico. La solución se filtró y el sólido se secó bajo presión
reducida, proporcionando 0,051 g (79%) del compuesto del epígrafe,
en forma de un sólido de color blanco.
HREM para C_{14}H_{13}FNO:
| Teórico: | 232,1138. |
| Encontrado: | 232,1152. |
Partiendo de 0,112 g (0,482 mmol) de
4-cloro-7-bromobenzofurano
y 0,150 g (0,434 mmol) de
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-trifluorometilsulfoniloxi-1,2,5,6-tetrahidropiridina,
se prepararon 0,093 g (56%) de
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-(4-clorobenzofur-7-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 67.
EM (ES^{+}): m/e = 347,9.
Este material se trató esencialmente tal como se
ha descrito en el Ejemplo 67, proporcionando 0,072 g (98%) del
compuesto del epígrafe.
HREM para C_{14}H_{13}ClNO:
| Teórico: | 248,0842. |
| Encontrado: | 248,0875. |
Partiendo de 0,112 g (0,482 mmol) de
4-cloro-7-bromobenzofurano
y 0,150 g (0,434 mmol) de
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-trifluorometilsulfoniloxi-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
se prepararon 0,117 g (70%) de
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-(4-clorobenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 67.
EM (ES^{+}): m/e = 347,9.
Este material se trató esencialmente tal como se
ha descrito en el Ejemplo 67, proporcionando 0,089 g (98%) del
compuesto del epígrafe.
HREM para C_{14}H_{13}ClNO:
| Teórico: | 248,0842. |
| Encontrado: | 248,0837. |
Partiendo de 0,112 g (0,482 mmol) de
4,5-difluoro-7-bromobenzofurano
y 0,150 g (0,434 mmol) de
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-trifluorometilsulfoniloxi-1,2,5,6-tetrahidropiridina,
se prepararon 0,106 g (63%) de
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-(4,5-difluorobenzofur-7-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 67.
EM (ES^{+}): m/e = 349,9.
HREM para C_{19}H_{21}F_{2}NO_{3}:
| Teórico: | 350,1568. |
| Encontrado: | 350,1560. |
Este material se trató esencialmente tal como se
ha descrito en el Ejemplo 67, proporcionando 0,054 g del compuesto
del epígrafe.
HREM para C_{14}H_{12}F_{2}NO:
| Teórico: | 250,1043. |
| Encontrado: | 250,1063. |
Partiendo de 0,112 g (0,482 mmol) de
4,5-difluoro-7-bromobenzofurano
y 0,150 g (0,434 mmol) de
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-trifluorometilsulfoniloxi-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
se prepararon 0,089 g (63%) de
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-(4,5-difluorobenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 67.
EM (ES^{+}): m/e = 349,9.
Este material se trató esencialmente tal como se
ha descrito en el Ejemplo 67, proporcionando el compuesto del
epígrafe.
HREM para C_{14}H_{12}F_{2}NO:
| Teórico: | 250,1043. |
| Encontrado: | 250,1041. |
Partiendo de 0,112 g (0,482 mmol) de
5,6-difluoro-7-bromobenzofurano
y 0,150 g (0,434 mmol) de
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-trifluorometilsulfoniloxi-1,2,5,6-tetrahidropiridina,
se prepararon 0,086 g (51%) de
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-(5,6-difluorobenzofur-7-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 67.
EM (ES^{+}): m/e = 349,9.
HREM para C_{19}H_{21}F_{2}NO_{3}:
| Teórico: | 350,1568. |
| Encontrado: | 350,1570. |
Este material se trató esencialmente tal como se
ha descrito en el Ejemplo 67, proporcionando 0,063 g (93%) del
compuesto del epígrafe.
HREM para C_{14}H_{12}F_{2}NO:
| Teórico: | 250,1043. |
| Encontrado: | 250,1051. |
Partiendo de 0,120 g (0,482 mmol) de
4-cloro-5-fluoro-7-bromobenzofurano
y 0,150 g (0,434 mmol) de
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-trifluorometilsulfoniloxi-1,2,5,6-tetrahidropiridina,
se prepararon 0,096 g (55%) de
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-(4-cloro-5-fluorobenzofur-7-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridina,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 67.
EM (ES^{+}): m/e = 365,9.
HREM para C_{19}H_{21}F_{2}ClFNO_{3}:
| Teórico: | 366,1272. |
| Encontrado: | 366,1263. |
Este material se trató esencialmente tal como se
ha descrito en el Ejemplo 67, proporcionando 0,063 g del compuesto
del epígrafe.
HREM para C_{14}H_{12}ClFNO:
| Teórico: | 266,0748. |
| Encontrado: | 266,0742. |
Partiendo de 0,120 g (0,482 mmol) de
4-cloro-5-fluoro-7-bromobenzofurano
y 0,150 g (0,434 mmol) de
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-trifluorometilsulfoniloxi-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
se prepararon 0,082 g (55%) de
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-(4-cloro-5-fluorobenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 67.
EM (ES^{+}): m/e = 366,9.
Este material se trató esencialmente tal como se
ha descrito en el Ejemplo 67, proporcionando 0,051 g del compuesto
del epígrafe.
HREM para C_{14}H_{12}ClFNO:
| Teórico: | 266,0748. |
| Encontrado: | 266,0744. |
Partiendo de 2,0 g (7,54 mmol) de
4-trifluorometil-7-bromobenzofurano
y 2,37 g (6,86 mmol) de
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-trifluorometilsulfoniloxi-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
se prepararon 1,85 g (70%) de
1-(terc-butoxicarbonil)-2-metil-4-(4-trifluorometilbenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
esencialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 67.
EM (ES^{+}): m/e = 381,9.
Este material se trató esencialmente tal como se
ha descrito en el Ejemplo 67, proporcionando 0,051 g del compuesto
del epígrafe, en forma de un polvo de color tostado.
Análisis elemental para
C_{15}H_{13}F_{3}NO-HCl:
| Teórico: | C, 56,70; H, 4,76; N, 4,41. |
| Encontrado: | C, 56,51; H, 4,58; N, 4,52. |
HREM para C_{15}H_{13}F_{3}NO:
| Teórico: | 282,1106. |
| Encontrado: | 282,1105. |
Una mezcla de 2 g de
2-metil-4-(4-trifluorometil-benzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
racémica y 2,75 g de mezcla de ácido (-)-tartárico
(ácidos
o-benzoil:o-toluil:o-anisoiltartáricos,
1:1:1), se disolvió en 50 ml de isopropanol y 1 ml de agua. La
mezcla se sembró con material con un 79% de e.e., dando como
resultado una rápida cristalización. La suspensión se agitó a
temperatura ambiente durante una noche y, a continuación, se
filtró. El sólido recuperado se lavó con 30 ml de isopropanol y se
secó, proporcionando 1,13 g de una sal con 100% de e.e., que
contenía aproximadamente cantidades equimolares de los tres ácidos
(-)-tartáricos. Este sólido se disolvió en 5 ml de
hidróxido sódico 1 N y, a continuación, se extrajo con 3x50 ml de
terc-butil metil éter. Las fases orgánicas se
combinaron, se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado, se
secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo presión
reducida. El aceite residual se disolvió en 2 ml de tetrahidrofurano
y 5 ml de éter dietílico. A esta solución, se agregaron 1,8 ml de
cloruro de hidrógeno 1 M en éter dietílico con agitación. Después
de 20 minutos, la suspensión se filtró. El sólido se lavó con éter
dietílico y se secó bajo vacío a 60ºC, proporcionando 0,63 g de la
sal clorhidrato.
EM (ES^{+}): m/e = 282.
El filtrado procedente del aislamiento de la sal
(-)-tartárica, se concentró bajo presión reducida y
el residuo se repartió con hidróxido sódico diluido y acetato de
etilo. La fase acuosa se extrajo bien con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y
se concentraron bajo presión reducida, proporcionando 1,5 g de un
residuo. Este residuo se combinó con 2,06 g de la mezcla de ácido
(-)-tartárico en 40 ml de isopropanol y 1 ml de
agua. La mezcla se agitó durante una noche y el sólido resultante
se aisló mediante filtración, proporcionando 0,92 g de una sal con
un 96% de e.e. Esta sal se convirtió en 0,50 g del clorhidrato
correspondiente, esencialmente tal como se ha descrito en el párrafo
anterior.
EM (ES^{+}): m/e = 282.
La capacidad de los compuestos de esta invención
para unirse al subtipo de receptor de 5-HT_{2c},
se midió esencialmente tal como ha sido descrito por Wainscott
(Wainscott, y otros, Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics, vol. 276, págs. 720-727,
(1996)).
Células AV12 transfectadas de manera estable con
receptores de 5-HT_{2c}, se desarrollaron en
suspensión y se recolectaron mediante centrifugación, se
resuspendieron en Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, y se
congelaron a -70ºC. El día del ensayo, se descongeló una parte
alícuota de células, se resuspendieron en 40 ml de
Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, y se centrifugaron a
39.800xg a 4ºC. El gránulo resultante se resuspendió, se incubó a
37ºC durante 10 minutos para eliminar la serotonina y, a
continuación, se centrifugó dos veces más.
En resumen, se agregaron membranas de células
preparadas a diluciones de compuestos en una solución final que
contenía Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 0,5 mM,
pargilina 10 \muM, ascorbato sódico al 0,1% y
[^{125}I]-DOI 0,1 nM, con mianserina 10 \muM
para la definición de la unión no específica. Todas las
incubaciones (800 \mul) se realizaron a 37ºC durante 30 minutos,
antes de la recolección sobre filtros de GF/C prehumidificados con
polietilenoimina al 0,5%, con cuatro lavados de 1 ml de
Tris-HCl 50 mM enfriado en hielo, pH 7,4, y
recuento en un contador gamma. El análisis de regresión no linear se
realizó sobre las curvas de respuesta a la concentración, usando
una ecuación logística de cuatro parámetros descrita por DeLean
(DeLean, y otros, Molecular Pharmacology, vol. 21, págs.
5-16, (1982)). Los valores de IC_{50} se
convirtieron en valores K_{i} usando la ecuación de
Cheng-Prusoff (Cheng, y otros, Biochem.
Pharmacol., vol. 22, págs. 3099-3108,
(1973)).
Se encontró que los compuestos representativos de
la presente invención tenían afinidad por el receptor de
5-HT_{2c}, tal como se midió esencialmente
mediante el procedimiento descrito más arriba.
El receptor de 5-HT_{2c} está
funcionalmente acoplado a proteínas G específicas. La activación del
agonista de receptores de 5-HT_{2c} acoplados a
proteína G, da como resultado la liberación de GDP procedente de la
subunidad \alpha (G alfa q o G alfa i) de la proteína G y la
subsiguiente unión de GTP. La unión del análogo estable
[^{35}S]-GTP\gammaS, es un indicador de esta
activación del receptor.
El ensayo de proximidad mediante centelleo de
inmunoadsorción (ISPA), en placas de microvaloración de unión de
[^{35}S]-GTP\gammaS a G alfa q o G alfa i, se
modificó con respecto a las condiciones publicadas (DeLapp, y otros,
JPET, vol. 289, págs. 946-955, (1999)). Los
compuestos de ensayo se disolvieron en DEMO y se diluyeron en
tampón de ensayo formado por Tris-HCl 50 mM, pH 7,4,
MgCl_{2} 10 mM, NaCl 100 mM y EGTA 0,2 mM. Las incubaciones se
realizaron sobre 12 concentraciones de ensayo; el volumen fue de
200 \mul. La incubación contenía igualmente GDP 0,1 \muM y
[^{35}S]-GTP\gammaS 0,25 nM. Se agregaron los
homogenatos de membrana procedentes de células AV12 transfectadas
de manera estable con el receptor de 5-HT_{2c}
humano y las placas de microvaloración se incubaron durante 30
minutos a temperatura ambiente. La incubación se terminó mediante la
adición de Nonidet P-40 (concentración final del
0,27%), seguido de la adición de anticuerpo anti-G
alfa q/11 policlonal de conejo (0,2 \mug por cavidad) y esférulas
de ensayo de proximidad mediante centelleo
anti-conejo (Amersham; 1,25 mg por cavidad; volumen
final de 290 \mul). La mezcla se incubó durante 3 horas a
temperatura ambiente para completar la inmunoadsorción de
[^{35}S]-GTP\gammaS unido a G alfa q/11. Las
placas de microvaloración se centrifugaron brevemente para
sedimentar las esférulas. La unión de
[^{35}S]-GTP\gammaS se cuantificó mediante
espectrometría de centelleo de placa de microvaloración (Wallac). El
análisis de los datos se realizó mediante análisis de regresión no
lineal con sofware GraphPad Prism incorporado a un ordenador
personal, usando curvas de respuesta de concentración de control de
5-HT, para definir la estimulación máxima de unión
de [^{35}S]-GTP\gammaS.
Los compuestos representativos de la presente
invención se ensayaron en el ensayo de
[^{35}S]-GTP\gammaS, encontrándose que eran
agonistas del receptor de 5-HT_{2c}.
La capacidad de los agonistas del receptor de
5-HT_{2c} en general, y de los compuestos de la
presente invención en particular, para tratar la obesidad, se
demostró mediante ensayo en un ensayo de alimentación.
Antes del ensayo, se dejaron en ayunas durante 18
horas a ratas macho. En primer lugar, las ratas fueron asignadas o
bien a un grupo de tratamiento o bien de control (N=8), a
continuación, se pesaron, se les administró medicamento o vehículo
oralmente, y se las devolvió a su jaula. Treinta minutos después, se
puso alimentación a disposición de los animales. El alimento y el
comedero se pesaron antes, una hora, dos horas y cuatro horas
después de poner el alimento a disposición de los animales en
ensayo. El peso del alimento consumido más el derramado por los
animales en tratamiento se comparó con el alimento consumido más el
derramado por los animales de control, usando un ANOVA de una vía,
con un ensayo, después de esto, de Dunnett.
Los compuestos representativos de la presente
invención se ensayaron en el ensayo de alimentación, encontrándose
que reducían el alimento consumido por las ratas en ayunas.
Aunque es posible administrar un compuesto usado
en esta invención directamente sin ninguna formulación, los
compuestos usualmente se administran en la forma de composiciones
farmacéuticas que comprenden un excipiente aceptable
farmacéuticamente y al menos un ingrediente activo. Estas
composiciones pueden administrarse por una diversidad de vías,
incluyendo la oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa,
intramuscular e intranasal. Muchos de los compuestos usados en los
procedimientos de esta invención, son eficaces tanto en
composiciones inyectables como orales. Dichas composiciones se
preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y
comprenden al menos un compuesto activo. Véase, p. ej., REMINGTON'S
PHARMACEUTICAL SCIENCES (16th ed, 1980).
En la obtención de las composiciones usadas en la
presente invención, el ingrediente activo, usualmente, se mezcla con
un excipiente, se diluye mediante un excipiente o se encierra
dentro de él en forma de un soporte, el cual puede presentarse en
la forma de una cápsula, bolsita, papelillo u otro envase. Cuando
el excipiente sirve como un diluyente, este puede ser un material
sólido, semi- sólido o líquido, el cual actúa como un vehículo,
soporte o medio para el ingrediente activo. De acuerdo con ello,
las composiciones pueden presentarse en la forma de comprimidos,
píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, sellos, elixires,
suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un
sólido o en un medio líquido), ungüentos conteniendo por ejemplo
hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina
blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y
polvos envasados estériles.
En la preparación de una formulación, puede ser
necesario moler el compuesto activo para proporcionar el tamaño de
partícula apropiado antes de combinarle con los otros ingredientes.
Si el compuesto activo es substancialmente insoluble, este,
ordinariamente, se muele hasta un tamaño de partícula menor de
malla 200. Si el compuesto activo es substancialmente soluble en
agua, el tamaño de partícula, normalmente, se ajusta mediante
molienda, con el fin de proporcionar una distribución
substancialmente uniforme en la formulación, p. ej.,
aproximadamente malla 40.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados
incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, mannitol, almidones,
goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina,
silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona,
celulosa, agua, jarabe y metil celulosa. Adicionalmente, la
composición puede incluir: agentes lubricantes, tal como talco,
estearato magnésico y aceite mineral; agentes humectantes, agentes
emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tal como metil-
y propil-hidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y
agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden
formularse de forma tal que proporcionen una liberación rápida,
sostenida o retardada del ingrediente activo después de su
administración al paciente, mediante el uso de procedimientos
conocidos en la técnica.
Preferiblemente, las composiciones se formulan en
una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación
desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 100 mg, más
usualmente aproximadamente 1,0 hasta aproximadamente 30 mg, del
ingrediente activo. El término "forma de dosificación
unitaria" se refiere a unidades discretas físicamente adecuadas
como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros
mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de
material activo calculada para producir el efecto terapéutico
deseado, en asociación con un excipiente farmacéuticamente
adecuado.
Generalmente, los compuestos activos son eficaces
dentro de un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, las
dosificaciones por día están comprendidas normalmente dentro del
intervalo de aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 30 mg/kg.
En el tratamiento de humanos adultos, el intervalo de
aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 15 mg/kg/día, en dosis
única o dividida, es especialmente preferido. No obstante, se
entiende que la cantidad de compuesto realmente administrado estará
determinada por un médico, a la luz de las circunstancias
relevantes, incluyendo el estado a tratar, la vía elegida de
administración, el compuesto o compuestos actuales administrados, la
edad, peso, y respuesta del paciente individual, y la severidad de
los síntomas del paciente y, de acuerdo con ello, los intervalos de
dosificaciones anteriores no están destinados a limitar, de ninguna
manera, el alcance de la invención. En algunas circunstancias,
niveles por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente
indicado pueden ser más que adecuados, en tanto que, en otros
casos, pueden usarse dosis aún más grandes sin por ello producir
ningún efecto secundario perjudicial, siempre y cuando que dichas
dosis más grandes se dividan, primeramente, en varias dosis más
pequeñas para administración a lo largo del día.
\newpage
Ejemplo de formulación
1
Se prepararon cápsulas de gelatina dura que
contenían los siguientes ingredientes:
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) | |
| Compuesto del Ejemplo 10 | 30,0 | |
| Almidón | 305,0 | |
| Estearato magnésico | 5,0 |
Los ingredientes anteriores se mezclaron y usaron
para rellenar cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg.
Ejemplo de formulación
2
Se preparó una fórmula de comprimido usando los
ingredientes siguientes:
| Ingrediente | Cantidad (mg/comprimido) | |
| Compuesto del Ejemplo 11 | 25,0 | |
| Celulosa, microcristalina | 200,0 | |
| Dióxido de silicio, coloidal | 10,0 | |
| Acido esteárico | 5,0 |
Los componentes se mezclaron y comprimieron para
formar comprimidos, con un peso unitario de 240 mg.
Ejemplo de formulación
3
Se preparó una formulación de inhalador de polvo
seco que contenían los siguientes componentes:
| Ingrediente | Cantidad % en peso | |
| Compuesto del Ejemplo 12 | 5 | |
| Lactosa | 95 |
La mezcla activa se mezcló con la lactosa y la
mezcla se agregó a un dispositivo de inhalación de polvo seco.
Ejemplo de formulación
4
Se prepararon comprimidos, conteniendo cada uno
30 mg de ingrediente activo, tal como se indica a continuación:
| Ingrediente | Cantidad (mg/comprimido) | |
| Compuesto del Ejemplo 26 | 30,0 | |
| Almidón | 45,0 | |
| Celulosa, microcristalina | 5,0 | |
| Polivinilpirrolidona | 4,0 | |
| (en forma de solución al 10% en agua) | ||
| Carboximetil almidón sódico | 4,5 | |
| Estearato magnésico | 0,5 | |
| Talco | 1,0 | |
| Total | \overline{120,0} | mg |
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa
se pasaron a través de un tamiz U.S. de malla No. 20 y se mezclaron
intensamente. Se mezcló la solución de polivinilpirrolidona con los
polvos resultantes, los cuales, a continuación, se pasaron a través
de un tamiz U.S. de malla No. 16. Los gránulos así producidos se
secaron a 50-60ºC y se pasaron a través de un tamiz
U.S. de malla No. 16. A continuación, el carboximetil almidón
sódico, el estearato magnésico y el talco, previamente pasados a
través de un tamiz U.S. de malla No. 30, se agregaron a los
gránulos, los cuales, después de mezclados, se comprimieron en una
máquina de compresión, proporcionando comprimidos con un peso
unitario de 120 mg.
Ejemplo de formulación
5
Se prepararon cápsulas, conteniendo cada una 40
mg de medicamento, tal como se indica a continuación:
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) | |
| Compuesto del Ejemplo 38 | 40,0 | |
| Almidón | 109,0 | |
| Estearato magnésico | 1,0 | |
| Total | \overline{150,0} | mg |
El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y
el estearato magnésico se mezclaron, se pasaron a través de un tamiz
U.S. de malla No. 20 y se usaron para rellenar cápsulas de gelatina
dura en cantidades de 150 mg.
Ejemplo de formulación
6
Se prepararon supositorios, conteniendo cada uno
25 mg de ingrediente activo, tal como se indica a continuación:
| Ingrediente | Cantidad | |
| Compuesto del Ejemplo 33 | 25 mg | |
| Glicéridos de ácidos grasos saturados hasta | 2.000 mg |
El ingrediente activo se pasó a través de un
tamiz U.S. de malla No. 60 y se suspendió en los glicéridos de
ácidos grasos saturados, previamente fundidos usando el calor
mínimo necesario. A continuación, la mezcla se vertió dentro de un
molde de supositorios de 2,0 g de capacidad nominal y se dejó
enfriar.
Ejemplo de formulación
7
Se prepararon suspensiones, conteniendo cada una
50 mg de medicamento por 5,0 ml de dosis, tal como se indica a
continuación:
| Ingrediente | Cantidad | |
| Compuesto del Ejemplo 31 | 50,0 mg | |
| Goma xantana | 4,0 mg | |
| Carboximetil celulosa sódica (11%) | ||
| Celulosa microcristalina (89%) | 50,0 mg | |
| Sacarosa | 1,75 g | |
| Benzoato sódico | 10,0 mg | |
| Aroma y color | c.s. | |
| Agua purificada hasta | 5,0 ml |
El medicamento, la sacarosa y la goma xantana se
mezclaron, se pasaron a través de un tamiz U.S. de malla No. 10 y,
a continuación, se mezclaron con una solución previamente obtenida
de la celulosa microcristalina y la carboximetil celulosa sódica en
agua. El benzoato sódico, el aroma y el color se diluyeron con
parte del agua y se agregaron con agitación. A continuación, se
agregó agua suficiente como para producir el volumen requerido.
Ejemplo de formulación
8
Se prepararon cápsulas, conteniendo cada una 15
mg de medicamento, tal como se indica a continuación:
| Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) | |
| Compuesto del Ejemplo 17 | 15,0 | |
| Almidón | 407,0 | |
| Estearato magnésico | 3,0 | |
| Total | \overline{425,0} | mg |
\newpage
El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y
el estearato magnésico se mezclaron, se pasaron a través de un
tamiz U.S. de malla No. 20 y se usaron para rellenar cápsulas de
gelatina dura en cantidades de 425 mg.
Ejemplo de formulación
9
Puede prepararse una formulación intravenosa, tal
como se indica a continuación:
| Ingrediente | Cantidad | |
| Compuesto del Ejemplo 25 | 250,0 mg | |
| Solución salina isotónica | 1000 ml |
Ejemplo de formulación
10
Puede prepararse una formulación tópica, tal como
se indica a continuación:
| Ingrediente | Cantidad | |
| Compuesto del Ejemplo 22 | 1-10 g | |
| Cera emulsionante | 30 g | |
| Parafina líquida | 20 g | |
| Parafina blanda blanca hasta | 100 g |
La parafina blanda blanca se calentó hasta
fusión. Se incorporaron la parafina líquida y la cera emulsionante
y se agitó hasta disolución. Se agregó el ingrediente activo y se
continuó la agitación hasta dispersión. A continuación, la mezcla
se enfrió hasta solidificación.
Ejemplo de formulación
11
Pueden prepararse comprimidos sublinguales o
bucales, conteniendo cada uno 10 mg de ingrediente activo, tal como
se indica a continuación:
| Ingrediente | Cantidad por comprimido | |
| Compuesto del Ejemplo 7 | 10,0 mg | |
| Glicerol | 210,5 mg | |
| Agua | 143,0 mg | |
| Citrato sódico | 4,5 mg | |
| Alcohol polivinílico | 26,5 mg | |
| Polivinilpirrolidona | 15,5 mg | |
| Total | \overline{410,0 \ mg} |
El glicerol, agua, citrato sódico, alcohol
polivinílico y polivinilpirrolidona se mezclaron conjuntamente
mediante agitación continua y manteniendo la temperatura
aproximadamente a 90ºC. Una vez que los polímeros se habían
disuelto, la solución se enfrió aproximadamente a
50-55ºC y el medicamento se mezcló lentamente. La
mezcla homogénea se vertió dentro de formas obtenidas de un
material inerte, con el fin de producir una matriz de difusión que
contuviera el medicamento que tenía un espesor de aproximadamente
2-4 mm. A continuación, esta matriz de difusión se
cortó con el fin de formar comprimidos individuales con el tamaño
apropiado.
Otra formulación preferida usada en la presente
invención, usa dispositivos de suministro transdérmico
("parches"). Dichos parches transdérmicos pueden usarse para
proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos
de la presente invención en cantidades controladas. La construcción
y uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes
farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véase, p. ej., la
Patente de EE.UU. 5.023.252, concedida el 11 de Junio de 1991.
Dichos parches pueden construirse para el suministro continuo,
pulsátil o sobre demanda, de agentes farmacéuticos.
Frecuentemente, puede ser deseable o necesario
introducir la composición farmacéutica en el cerebro, bien
directamente o bien indirectamente. Las técnicas directas implican,
usualmente, la colocación de un catéter dentro del sistema
ventricular del huésped con el fin de pasar la barrera
hematoencefálica. Un sistema de suministro implantable de este
tipo, usado para el transporte de factores biológicos a regiones
anatómicas específicas del cuerpo, es el descrito en la Patente de
EE.UU. 5.011.472, concedida el 30 de Abril de 1991.
Las técnicas indirectas, que son generalmente las
preferidas, implican usualmente la formulación de composiciones para
hacer latente al medicamento mediante la conversión de medicamentos
hidrófilos en medicamentos o promedicamentos liposolubles.
Generalmente, la latencia se logra mediante el bloqueo de los
grupos hidroxi, carbonilo, sulfato y amina primaria presentes en el
medicamento con el fin de hacer que el medicamento se vuelva más
liposoluble y adecuado para su transporte a través de la barrera
hematocefálica. Como alternativa, el suministro de medicamentos
hidrófilos puede potenciarse mediante la infusión
intra-arterial de soluciones hipertónicas, las
cuales pueden abrir temporalmente la barrera hematoencefálica.
El tipo de formulación usada para la
administración de los compuestos usados en la presente invención,
puede estar dictada por los compuestos particulares usados, el tipo
de perfil farmacocinético deseado a partir de la vía de
administración y el compuesto(s), y el estado del
paciente.
Claims (20)
1. Los compuestos de la Fórmula I:
en la
que:
R es hidrógeno, halo, trifluorometilo o alquilo
de C_{1}-C_{6};
R^{1} es hidrógeno, halo, trifluorometilo,
fenilo o alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente
hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}-carbonilo, alquilo
de C_{1}-C_{6}, alquilo de
C_{1}-C_{6} substituido con un substituyente
seleccionado entre el grupo formado por alcoxi de
C_{1}-C_{4} e hidroxi, o
-C(O)NHR^{9};
R^{9} es alquilo de
C_{1}-C_{8}, en donde la cadena alquilo está
opcionalmente substituida con un substituyente seleccionado entre el
grupo formado por fenilo y piridilo;
A está unido o bien en la posición 4 o bien en la
7 del núcleo benzofurano y es una amina de la fórmula:
n es 0, 1 ó
2;
R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente
hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{4};
Q es hidrógeno;
R^{5'} es hidrógeno o metilo, con la condición
de que R^{5'} puede ser metilo únicamente cuando R^{5} es
distinto de hidrógeno, o R^{5'} y Q tomados conjuntamente con los
átomos de carbono a los cuales están unidos forman un doble
enlace;
R^{6'} es hidrógeno o metilo, con la condición
de que R^{6'} puede ser metilo únicamente cuando R^{6} es
distinto de hidrógeno, o R^{6'} y Q tomados conjuntamente con los
átomos de carbono a los cuales están unidos forman un doble
enlace;
R^{7'} es hidrógeno o metilo, con la condición
de que R^{7'} puede ser metilo únicamente cuando R^{7} es
distinto de hidrógeno;
o las sales de adición de ácido aceptables
farmacéuticamente de los mismos, sujetas a las siguientes
condiciones:
a) al menos uno de R^{5}, R^{6} y R^{7},
deben de ser distintos de hidrógeno; y
b) no más de dos de R^{5}, R^{5'}, R^{6},
R^{6'}, R^{7} y R^{7'}, pueden ser distintos de
hidrógeno.
2. Un compuesto de la Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R es hidrógeno, halo, trifluorometilo o alquilo
de C_{1}-C_{6};
R^{1} es hidrógeno, halo, trifluorometilo,
fenilo o alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{2}, R^{3} y R^{4} son independientemente
hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}-carbonilo, alquilo
de C_{1}-C_{6}, alquilo de
C_{1}-C_{6} substituido con un substituyente
seleccionado entre el grupo formado por alcoxi de
C_{1}-C_{4} e hidroxi, o
-C(O)NHR^{9};
R^{9} es alquilo de
C_{1}-C_{8}, en donde la cadena alquilo está
opcionalmente substituida con un substituyente seleccionado entre el
grupo formado por fenilo y piridilo;
A está unido o bien en la posición 4 o bien en la
7 del núcleo benzofurano y es una amina de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
n es 0, 1 ó
2;
R^{5}, R^{6} y R^{7} son independientemente
hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{4};
Q es hidrógeno;
R^{5'} es hidrógeno o metilo, con la condición
de que R^{5'} puede ser metilo únicamente cuando R^{5} es
distinto de hidrógeno, o R^{5'} y Q tomados conjuntamente con los
átomos de carbono a los cuales están unidos forman un doble
enlace;
R^{6'} es hidrógeno o metilo, con la condición
de que R^{6'} puede ser metilo únicamente cuando R^{6} es
distinto de hidrógeno, o R^{6'} y Q tomados conjuntamente con los
átomos de carbono a los cuales están unidos forman un doble
enlace;
R^{7'} es hidrógeno o metilo, con la condición
de que R^{7'} puede ser metilo únicamente cuando R^{7} es
distinto de hidrógeno;
o las sales de adición de ácido aceptables
farmacéuticamente de los mismos, sujetas a las siguientes
condiciones:
a) cuando n es 1 ó 2, al menos uno de R^{5},
R^{6} y R^{7}, deben de ser distintos de hidrógeno; y
b) no más de dos de R^{5}, R^{5'}, R^{6},
R^{6'}, R^{7} y R^{7'}, pueden ser distintos de hidrógeno,
para uso en un procedimiento de tratamiento de un mamífero mediante
terapia.
3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1 ó 2, en el que A está unido en la posición 7 del núcleo
benzofurano.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 3, en el que Q es hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
4, en el que R^{6} es alquilo de
C_{1}-C_{4}.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 4, en el que n es 1 y A está
monosubstituida en la posición 3.
7. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
5 ó 6, en el que R^{6} y el núcleo benzofurano están en la
configuración cis el uno con respecto del otro.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las Reivindicaciones 5 a 7, en el que R^{6} es metilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
5, en el que R^{6'} es metilo.
10. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
8, el cual es
3-metil-4-(benzofur-7-il)-piperidina,
3-metil-4-(5-fluorobenzofur-7-il)-piperidina,
3-metil-4-(6-fluorobenzofur-7-il)-piperidina,
o
3-metil-4-(5,6-difluorobenzofur-7-il)-piperidina.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{5'} y Q, o R^{6'} y Q,
tomados conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están
unidos forman un doble enlace.
12. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
11, en el que R^{5'} y Q, tomados conjuntamente con los átomos de
carbono a los cuales están unidos forman un doble enlace, R^{6}
es alquilo de C_{1}-C_{4}, y R^{6'} es
metilo.
13. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
11, el cual es
2-metil-4-(4-trifluorometilbenzofur-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
14. Una formulación farmacéutica, la cual
comprende, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente
aceptable farmacéuticamente, un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 1.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las Reivindicaciones 2-13, en donde el mamífero es
humano.
16. El uso de un compuesto de la Fórmula I, tal
como se define en una cualquiera de las Reivindicaciones
2-13, en la fabricación de un medicamento para
aumentar la activación del receptor de 5-HT_{2c}
en mamíferos.
17. El uso de un compuesto de la Fórmula I, tal
como se define en una cualquiera de las Reivindicaciones
2-13, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la obesidad en mamíferos.
18. El uso de un compuesto de la Fórmula I, tal
como se define en una cualquiera de las Reivindicaciones
2-13, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la depresión en mamíferos.
19. El uso de un compuesto de la Fórmula I, tal
como se define en una cualquiera de las Reivindicaciones
2-13, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo en mamíferos.
20. Un uso de acuerdo con una cualquiera de las
Reivindicaciones 16-19, en donde el mamífero es
humano.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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