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ES2202313T3 - Quinuclidinas sustituidas como antagonistas de la sustancia p. - Google Patents

Quinuclidinas sustituidas como antagonistas de la sustancia p.

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Publication number
ES2202313T3
ES2202313T3 ES93922406T ES93922406T ES2202313T3 ES 2202313 T3 ES2202313 T3 ES 2202313T3 ES 93922406 T ES93922406 T ES 93922406T ES 93922406 T ES93922406 T ES 93922406T ES 2202313 T3 ES2202313 T3 ES 2202313T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
rent
compounds
substituted
pharmaceutically acceptable
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES93922406T
Other languages
English (en)
Inventor
Fumitaka Ito
Toshihide Kokura
Masami Nakane
Kunio Satake
Hiroaki Wakabayashi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Corp SRL
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Corp SRL
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Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Corp Belgium, Pfizer Corp SRL filed Critical Pfizer Corp Belgium
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Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
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Abstract

SE PRESENTAN CIERTOS NUEVOS COMPUESTOS DE QUINUCLIDINA SUBSTITUIDA QUE TIENEN LA CAPACIDAD DE ANTAGONIZAR LA SUBSTANCIA P Y QUE TIENEN LA FORMULA (I) EN LA QUE AR1 Y AR2 SON CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE INDEPENDENTILO, TIENILO, FENILO, FLUOROFENILO, CLOROFENILO O BROMOFENIL; X ES -CONR3R4, -CO2R3, -CH2OR3, -CH2HR3R4, O CONR3OR4; R1, R3 Y R4 SON CADA UNO, INDEPENDIENTEMENTE, HIDROGENO O ALQUILO C1-C4; R2 ES ALQUILO C1-C4 Y ES ALQUILSULFONILO C1-C4, NALQUIL-N-ALCANOILAMINO (QUE PUEDE ESTAR SUBSTITUIDO CON HALOGENO EN LA MOLECULA DE ALCANOIL) QUE TIENE ENTRE 1 Y 4 ATOMOS DE CARBONO EN LAS MOLECULAS DE ALQUIL Y DE ALCANOIL, N-ALQUIL-N-ALQUILSULFONILAMINO (QUE PUEDE ESTAR SUBSTITUIDO CON HALOGENO EN LA MOLECULA DE ALQUILSULFONIL) QUE TIENE ENTRE 1 Y 4 ATOMOS DE CARBONO EN LAS MOLECULAS DE ALQUIL Y DE ALQUILSULFONIL QUE TIENE ENTRE 1 Y 4 ATOMOS DE CARBONO, ALQUENILO C2-C4, ALQUINILO C2-C4, ALQUILO HALOSUBSTITUIDO C1-C4, ALQUILAMINO C1-C4, ALCANOILAMINO (QUE PUEDE ESTAR SUBSTITUIDO CON HALOGENO) QUE TIENE ENTRE 1 Y 4 ATOMOS DE CARBONO O ALQUILSULFONILAMINO (QUE PUEDE ESTAR SUBSTITUIDO CON HALOGENO) QUE TIENE ENTRE 1 Y 4 ATOMOS DE CARBONO. ESTOS COMPUESTOS SON UTILES EN EL TRATAMIENTO DE LOS DESORDENES DEL SISTEMA GASTROINTESTINAL O NERVIOSO CENTRAL Y EN EL ALIVIO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS, ASMA, DOLOR Y MIGRAÑA EN LOS MAMIFEROS Y COMO INGREDIENTE ACTIVO EN COMPOSICIONES FARMACEUTICAS PARA TRATAR TALES CONDICIONES.

Description

Quinuclidinas sustituidas como antagonistas de la sustancia P.
Campo técnico
Esta invención se refiere a nuevos compuestos útiles de quinuclidina sustituida de interés para los expertos en el campo de la química médica y de la quimioterapia. Más en particular, se refiere a una nueva serie de 3-aminoquinuclidinas sustituidas, incluido sus sales farmacéuticamente aceptables, que tienen un valor especial desde el punto de vista de su capacidad para antagonizar la sustancia P. De este modo, estos compuestos se pueden usar en el tratamiento de los trastornos gastrointestinales, trastornos de sistema nervioso central, enfermedades inflamatorias, asma, dolor y migraña.
Antecedentes de la invención
E.J. Warawa en la Patente de los Estados Unidos nº 3550510 describe algunas 3-amino-2-benzhidrilquinuclidinas que son útiles como agentes diuréticos, con los correspondientes compuestos de 3-bencilamino insutistuido que actúan como intermediarios de los mismos. Además, E, J. Wararwa et al., en el Journal of Medicinal Chemistry, Vol.18, p.587 (1975) extiende su trabajo a otros elementos de la serie en la que el resto 3-amino es etilamino, \beta-feniletilamino,
\beta-isopropilamino, o 2-furfurilamino, pero en ningún caso hay sustitución del propio grupo fenilo.
Además, ninguno de los documentos arriba mencionados muestra o sugiere que cualquiera de estos compuestos sea útil como antagonistas de la sustancia P.
La sustancia P es un undecapéptido que se produce naturalmente y que pertenece a la familia taquiquinina de los péptidos, denominándose ésta de este modo por su rápida acción estimuladora sobre el tejido del músculo liso. Más en especial, la sustancia P es un neuropéptido farmacéuticamente activo que se produce en los mamíferos (que se ha aislado originariamente a partir del intestino). Y que posee una secuencia de aminoácidos característica que se muestra en la Patente de los Estados Unidos nº 4680263 de D.F. Veber et al. La gran implicación de la sustancia P y de otras taquiquininas en la patofisiología de numerosas enfermedades se ha demostrado ampliamente en la técnica. Por ejemplo, se ha demostrado recientemente que la sustancia P está implicada en la transmisión del dolor o de la migraña (véase B.E.B Sandberg et al., Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 25, p. 1009 (1982)), así como en los trastornos del sistema nervioso central tal como la ansiedad y la esquizofrenia, en las enfermedades respiratorias e inflamatorias tales como el asma y la artritis reumatoide, respectivamente y en los trastornos gastrointestinales y las enfermedades del aparato gastrointestinal, como la colitis ulcerosa y las enfermedad de Crohn, etc. (véase D. Regoli en "Trends in Cluster Headache" editado por F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Ámsterdam, 1987, pp. 85-95).
En los últimos tiempos, se han llevado a cabo algunos intentos para proporcionar sustancias peptídicas que son antagonistas para la sustancia P y otros péptidos de taquinina para tratar más eficazmente los diversos trastornos y enfermedades arriba mencionados. La naturaleza peptídica de tales sustancias las hace demasiado frágiles desde un punto de vista metabólico para servir como agentes terapéuticos prácticos en el tratamiento de la enfermedad. Por otra parte, los antagonistas no peptídicos de la presente invención, no poseen este inconveniente, siendo más estables desde un punto de vista metabólico que los agentes previamente mencionados de la técnica anterior.
En los documentos WO 90/05729 y WO 92/20676, se describen compuestos de estructura similar y de actividad farmacológica similar a los compuestos objeto de la presente invención.
El documento WO 90/05729 describe una serie de cis-3-[metilamino(cíclico)]-2-[arilmetil (\alpha-sustituido)]quinucli-
dinas que incluye derivados de 2-benzhidrilo, derivados de 2-benzidrilo sustituido (en los que los sustituyentes son alquilo, alcoxi, halógeno y análogos), derivados de 2-(bis-2-tienil)metilo y análogos.
El documento WO 92/20676 presenta principalmente una serie de 3-[2-metoxi-5-bencilamino (sustituido)]-2-benzhidrilquinuclidinas que incluye los derivados de 4-alquenilo, los derivados de 6-fenetilo, y los derivados de 5- y 6-dialquilaminocarbonilo, los derivados de 5-dialquilaminoalquilo, los derivados de 6-hidroxialquilo, los derivados de 5-alquilaminocarbonilo, los derivados de 5-aminocarbonilo, los derivados de 5-carboxilo. Los derivados de 5- y 6-alcoxicarbonilo, los derivados de 5-(N-alcoxi-N-alquil)aminocarbonilo, los derivados de 5-morfolinocarbonilo y análogos. Además, los compuestos de quinuclidina descritos en el documento WO 92/20676 tienen también diversos tipos de sustituyentes en la posición 5 del resto bencilamino, es decir, alcoxi(méthoxy), alquil(isopropilo), alquiltio(metilito), alcoxi halosustituido (trifluorometoxi), halógeno, alquilsulfinilo (metilsulfinilo), dialquilamino (diméthylamino) y análogos. Además, tanto en el documento WO 90/05729 como en el documento WO 92/20676 se muestra que los compuestos descritos tienen actividad como antagonistas de sustancia P, actividad antiinflamatoria y actividad antisicótica.
Los presentes inventores han trabajado en la preparación de compuestos útiles como antagonista de la sustancia P, y después de una extensa investigación, han conseguido sintetizar una serie de compuestos que se describirán en detalle en la presente memoria descriptiva.
Breve descripción de la invención
La presente invención proporciona nuevos derivados de quinuclidina sustituida de la siguiente fórmula química I y su sal farmacéuticamente aceptable:
1
en la que Ar^{1} y Ar^{2} son cada uno, independientemente, tienilo, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo o bromofenilo; X es
-CONR^{3}R^{4}, -CO_{2}R^{3}, -CH_{2}OR^{3}, -CH_{2}NR^{3}R^{4} o -CONR^{3}OR^{4}; R^{1}, R^{3} y R^{4} son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; R^{2} es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; Y es alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono; siempre que cuando R^{1} es hidrógeno, y Ar^{1} y Ar^{2} son ambos fenilo, R^{2} no sea un grupo alquilo con 1 átomo de carbono.
Los compuestos de fórmula I muestran una actividad farmacéutica como antagonistas de la sustancia P. Por consiguiente, estos son útiles para tratar y prevenir una afección del grupo constituido por las enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis, soriasis, asma y enfermedad inflamatoria del intestino), ansiedad, depresión o trastornos distímicos, colitis, psicosis, dolor, enfermedad de reflujo gastroesofágico, alergias como eczema y rinitis, enfermedades obstructivas crónicas de las vías respiratorias, trastornos de hipersensibilidad tal como hiedra venenosa, enfermedad vasoespática tal como anginas, migrañas y enfermedad de Reynaud, enfermedad de fibrosis y de colágeno tal como esclerodermia y fascioliasis eosinofílica, distrofia simpática refleja tal como síndromes del hombro-mano, trastornos de adicción tal como alcoholismo, trastornos somáticos relacionados con el estrés, neuropatía periférica, neuralgia, trastornos neuropatológicos tales como la enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, neuropatía diabética y esclerosis múltiple, trastornos relacionados con incremento o inmunológico o supresión inmunológica tal como lupus sistémico eritematoso, y enfermedades reumáticas tales como fibrositis en un mamífero incluido el ser humano.
Por consiguiente, la presente invención incluye las composiciones farmacéuticas para antagonizar la sustancia P de los mamíferos que comprende un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptables y un compuesto de fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones farmacéuticas son útiles para tratar o prevenir una de las afecciones antes citadas, en un mamífero, incluido el ser humano.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar para la preparación de medicamentos para antagonizar la sustancia P en un sujeto mamífero.
Descripción detallada de la invención
En esta descripción:
el término "alquilo" usado en la presente memoria descriptiva se refiere a radicales de cadena de hidrocarburo recta o ramificada que incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo y análogos;
el término "alquenilo" usado en la presente memoria descriptiva se refiere a radicales de cadena de hidrocarburo recta o ramificada que tiene un enlace doble que incluye, pero no se limita a etenilo, 1- y 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1- y 2-butenilo y análogos;
el término "alquenilo" usado en la presente memoria descriptiva se refiere a radicales de cadena de hidrocarburo recta o ramificada que tiene un enlace triple que incluye, pero no se limita a, etinilo, propinilo, butinilo y análogos;
el término "alquilo halosustituido" se refiere a un radical alquilo con uno o más halógenos que incluye, pero no se limita a clorometilo, bromoetilo, trifluorometilo y análogos;
el término "alquilsulfonilo" usado en la presente memoria descriptiva se refiere a -SO_{2}R^{5} (R^{5} es alquido) que incluye, pero no se limita a metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, t-butilsulfonilo y análogos;
el término "alquilamino" usado en la presente memoria descriptiva se refiere a -NHR^{6} (R^{6} es alquido) que incluye, pero no se limita a metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, t-butilamino y análogos;
el término "alcanoilamino" usado en la presente memoria descriptiva se refiere a -NHCOR^{7} (R^{7} es alquido o alquilo halosustituido) que incluye, pero no se limita a formilamino, acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, trifluoroacetilamino y análogos;
el término "alquilsulfonilamino" usado en la presente memoria descriptiva se refiere a -NHSO_{2}R^{8} (R^{8} es alquido o alquilo halosustituido) que incluye, pero no se limita a metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, trifluorometilsulfonilamino y análogos;
el término "N-alquil-N-alquilsulfonilamino" usado en la presente memoria descriptiva se refiere a -N(R^{9})SO_{2}R^{10} (R^{9} es alquido y R^{10} es alquilo o alquilo halosustituido) que incluye, pero no se limita a N-metil-N-metilsulfonilamino, N-etil-N-metilsulfonilamino, N-n-propil-N-metilsulfonilamino-N-isopropil-N-metilsulfonilamino, N-metil-N-trifluorometilsulfonilamino, N-etil-N-trifluorometilsulfonilamino, N-n-trifluorometilsulfonilamino y análogos; y
el término "N-alquil-N-alcanoilamino" usado en la presente memoria descriptiva se refiere a -N(R^{11})COOR^{12} (R^{11} es alquido y R^{12} es alquilo o alquilo halosustituido) que incluye, pero no se limita a M-acetil-N-metilamino, N-acetil-N-etilamino, N-acetil-n-propilamino-N-acetil-N-isopropilamino, N-trifluoroacetil-N-metilamino, N-trifluoroacetil-N-etilamino, N-trifluoroacetil-N-n-propilamino, N-trifluoroacetil-N-isopropilamino y análogos.
El grupo preferido para Ar^{1} y Ar^{2} es fenilo, es decir, el grupo preferido para Ar^{1}, CH-Ar^{2} es difenilmetilo.
Un subgrupo particularmente preferido de los compuestos de la invención consiste en los compuestos de fórmula I, en laque Ar^{1} y Ar^{2}, son cada uno fenilo, R^{1} es hidrógeno, R^{2} es metilo, X está en la posición 3 del anillo de quinuclidina y X es bien carboxi o bien aminocarbonilo. Dentro del subgrupo particularmente preferido, los compuestos especialmente preferidos son compuestos en los que Y es isopropenilo.
Un compuesto individual preferido de esta invención (3R,4S,5S,6S)-5-(5-isopronenil-2-metoxibencilamino)-6-difenilmetil-1-azabiciclo[2,2,]octano-3-carboxamida y el derivado de ácido 3-carboxílico.
Los nuevos compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante los siguientes procedimientos. Los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante una serie de procedimientos sintéticos bien conocidos por los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo el documento WO 92/20676. Por consiguiente, generalmente, los procedimientos del siguiente esquema se pueden emplear para preparar los compuestos objeto de la presente invención.
(Esquema pasa a página siguiente)
2
(en la que todos los símbolos son idénticos a los de la fórmula I):
Primera etapa [compuestos II a IV]
La primera etapa se lleva a cabo mediante la introducción de una bencilamina sustituida (por ejemplo, 2-alcoxibencilamina, etc.) en posición 3 de 2-diarilmetilquinuclidin-3-ona II y las posteriores versiones del grupo benzilo de 3-bencilaminoquinuclidina III usando la hidrogenación, etc. para obtener un intermediario necesario, -diarilmetilquinuclidin-3-amina IV.
La 2-diarilmetilquinuclidin-3-ona II se puede sintetizar de manera similar a los métodos que incluyen la anterior formación de arilideno y la posterior reacción de 1,4-adición descrita en el documento WO 92/20676. El compuesto II se puede convertir en el compuesto III de acuerdo con el procedimiento que incluye la aminación reductiva con la bencilamina sustituida bien descrita en el documento WO 92/20676.
La posterior conversión del compuesto III en el compuesto IV implica la reducción por hidrogenación catalítica (por ejemplo catalizador de Pearlman, etc.) o el uso de reactivos de hidruro tales como reactivos a base de aluminio, boranos, borohidruros o trialquilsilanos. En la mayoría de los casos, la hidrogenación catalítica se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico apropiado en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente desde unas pocas horas hasta unos pocos días en presencia de un catalizador.
Segunda etapa [Compuesto IV a V]
La segunda etapa se lleva a cabo mediante la condensación de 3-amino-2-diarilmetilquinuclidina IV y un benzaldehído sustituido seguido de su reducción. En esta segunda etapa, la arilmetilación directa se puede llevar a cabo por la aminación reductiva [por ejemplo, cianoborohidruro de sodio en metanol; Journal of American Chemical Society, 93, 2897 (1971)] al compuesto V objeto. Para realizar esta transformación se pueden usar diversos otros reactivos reductores tales como NaBH_{4}, NaBH(Oac)_{3} o trialquilsilanos.
Alternativamente, también se pueden emplear la aminación reductiva del compuesto II con una bencilamina sustituida para obtener el compuesto V objeto (véase el documento WO 92/20676).
En caso de preparar el benzaldehído sustituido, se pueden usar los procedimientos estándares (formilación de un alcoxibenceno sustituido) bien conocidos por los expertos en la técnica de la siguiente literatura: (A) Duff's reaction (hexamethylenetetramine/TFA), Synthetic Communication, 15 61 (1985), (B) TICl_{4}/dichloromethylether, Journal of Organic Chemistry, 51, 4073 (1986), (C) A process by two step reaction HCl, HCHO, then 2-nitropropane, NaOMe, JP-58-501127 y (D) Journal of the American Chemical Society, 2466, (1955).
Además, para preparar el alcoxibenzaldehído en el que los sustituyentes son alquenilo o alquinilo, se puede emplear una reacción de acoplamiento catalizada por Pd con alcoxibenceno halosustituido como se describe en la siguiente literatura: (E) Angewandte CEIME Edición internacional en inglés, 25, 508 (1986) por J. K. Stille et al., (F) Journal of Organic Chemistry, 53, 1170 (1988) por J. K. Stille et al., (G) Tetrahedron Letters, 4467 (1975) por Sonogashira et al., (H) Síntesis, 627 (1980) por N. Hagihara et al.
Por ejemplo los compuestos de alqueniltina o los compuestos de alquilniltina correspondientes se hacen reaccionar con 5-halogenoanisaldehído en un disolvente inerte de reacción en presencia de un catalizador de paladio apropiado. En esta reacción los catalizadores de paladio preferidos son Pd(PPh_{3})_{4} o PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}. La temperatura de reacción se encuentra normalmente en el intervalo de temperatura que va de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo y la reacción se termina normalmente en un intervalo de entre 1 hora y 24 horas. Para obtener 5-alquenil-2-alcoxibenzaldehído, los disolventes preferidos son DMF, THF, tolueno y análogos. Para obtener 5-alquinil-2-alcoxibenzaldehído, los disolventes preferidos son dietilamina, piperidina, trietilamina y análogos
Además, en el caso del alquilsulfonilo para Y de la fórmula anterior, se puede usar 5-halogen-o-anisaldehído como compuesto de partida. En primer lugar, la posición 5 del compuesto de partida se convierte en 5-alquiltio, y a continuación en 5-alquilsulfonilo para proporcionar el intermediario objeto, 5-alquilsulfonil-o-anisladehído. En el proceso de reacción se requiere la acetilación cíclica para proteger el grupo aldehído en el anisaldehído anterior. Dicho intermedio 5-alquiltio se puede sintetizar mediante un procedimiento descrito en Bulletin of the Chemical Society of Japón, 51 2435, (1978) por M. Ando et al.
Además, en el caso del alquilo halosustituido para Y de la fórmula anterior, se puede usar 4-fenol(alquilo halosustituido) como compuesto de partida. El compuesto de partida se alquila con haluro de alquilo en presencia de una baseapropiada. Posteriormente, el alcoxibenceno resultante se formila mediante un procedimiento estándar para proporcionar el intermediario objeto, 5-alquil-o-anisaldehído halosustituido.
Además, en caso del alquilamino para Y de la fórmula anterior se puede usar (3-(1,3-dioxan-2-il)-4-metoxianilina como compuesto de partida. El compuesto de partida se hace reaccionar con un aldehído correspondiente en presencia de un agente reductor apropiado (por ejemplo NaCNBH_{4}, etc.) mediante un procedimiento de alquilación reductiva para proporcionar el intermediario objeto, 5-alquilamin-o-anisaldehído. Este procedimiento se describe bien en Journal of the American Chemical Society, 2897 (1971) por R. F. Borch et al.
En el caso de N-alquil-N-alquilsulfonilamino, N-alquil-N-alcanoilamino, alcanoilamino o alquilsulfonilamino para Y de la fórmula anterior, se puede usar 5-nitrosalicilaldehído como compuesto de partida. En primer lugar, se alquila el grupo hidroxilo en salicilaldehído con un agente de alquilación apropiado (por ejemplo yoduro de metilo, etc.). Posteriormente, después de la acetilación cíclica del grupo aldehído en 5-nitroaldehído anterior con un catalizador ácido apropiado (por ejemplo ácido sulfónico de alcanfor (CSA), ácido sulfónico de p-tolueno, etc.), se convierte el grupo nitro del derivado 5-nitro en un grupo amino con un catalizador apropiado tal como PtO_{2}. El grupo amino del derivado 5-amino se convierte en los grupos funcionales correspondientes para proporcionar el aldehído sustituido objeto. Los procedimientos de alquilación, acilación y formación de alquilsulfonilo empleados en esta conversión son métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Estos procedimientos se describen en detalle en los siguientes ejemplos.
Como se ha mencionado anteriormente, se describen principalmente los procedimientos sintéticos para los intermediarios de alcoxibenzaldehído en los que Y está sustituido en posición 5 sobre 2-alcoxibenzaldehído y R^{2} es metilo. Sin embargo, es evidente que se pueden aplicar procedimientos similares también a los intermediarios en los que Y está sustituido en otra posición sobre 2-alcoxibenzaldehído o R^{2} constituye grupos alquilo distintos de metilo tal como etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo y análogos.
Como se describe en el documento WP 92/20676, se puede convertir un grupo sustituyente del compuesto V en varios grupos de diferentes sustituyentes. Por ejemplo un compuesto que tiene carboxilo, metoxicarbonilo, hidroximetilo, alquilaminometilo o dialquilaminometilo como X se puede sintetizar a partir del derivado carboxamida correspondiente mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Además, otros varios derivados de carboxamida, tales como aquellos en los que X es morfolinocarbonilo, tiamorfolinocarbonilo, N-metil-N-metoxiaminocarbonilo, N-etilcarboxamida, se pueden sintetizar a partir del ácido carboxílico o del carboxamida correspondiente utilizando el proceso descrito en el documento WO 92/20676.
\newpage
Además, la quinuclidina sustituida de la presente invención en la que R^{1} es alquilo se puede sintetizar por la alquilación reductiva (bien descrita en Journal of the American Chemical Society, 2897 (1971) por R. F. Borch et al.) de la quinuclidina V sustituida, en la que R^{1} es hidrógeno, preparado por los procedimientos arriba mencionados. En particular, se puede sintetizar haciendo reaccionar el compuesto V con un aldehído que tiene los átomos de carbono correspondientes en ácido acético/metanol en presencia de un agente reductor apropiado tal como NaCNBH_{3}.
Además (+)-(3R,4R)- y (-)-(3S,4S)-N,N-dietil-5-oxo-1-azabiciclo[2,2,2]-octano-3-carboxamida (véase el documento Wo 92/20676) son útiles para preparar isómeros individuales de los compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula se pueden aislar y purificar mediante procedimientos convencionales, tales como la recristalización o la purificación cromatográfica.
Puesto que los compuestos de quinuclidina de la invención poseen todos al menos cuatro centros asimétricos, se pueden producir en diversas formas o configuraciones estereométricas. Se supone que la presente invención incluye todas estas formas dentro de su ámbito. Por ejemplo, las mezclas diastereoméricas se pueden separar por procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, por cristalización fraccional, cromatografía de columna y análogos. Los diastereómeros individuales también se pueden polimerizar volviendo a disolver mezclas racémicas de fórmula I que usan procedimientos estándares de química orgánica.
En la medida en que los compuestos de quinuclidina de esta invención son compuestos básicos, se puede formar una gran variedad de diferentes sales con varios ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a los animales, a menudo es deseable en la práctica, aislar inicialmente el compuesto básico de quinuclidina de la mezcla de reacción como una sal no aceptable farmacéuticamente y a continuación convertirla simplemente en el compuesto de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y después, convertir posteriormente la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de quinuclidina de la invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un solvente acuoso o en un solvente orgánico apropiado, tal como metanol o etanol. Tras la cuidadosa evaporación del solvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada.
Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de quinuclidina de la invención son los que forman las sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, las sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metano, sulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Algunos compuestos de quinuclidina de la invención que tienen grupos ácidos pueden formar sales básicas con varios cationes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen sal sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo y en particular, las sales de sodio y de potasio.
Estas sales, se preparan todas, mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de la invención son las que forman sales básicas no tóxicas con los derivados de quinuclidina ácida descritos en la memoria descriptiva. Estas sales básicas no tóxicas particulares incluyen las sales derivadas de tales cationes farmacéuticamente aceptables como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando los compuestos de quinuclidina ácida antes mencionados con una solución acuosa que contiene el catión farmacéuticamente aceptable, y a continuación evaporar la solución resultante a seco, preferentemente a presión reducida. Alternativamente, se pueden preparar mezclando juntos soluciones alcanóicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcoxido de metal alcalino deseado, y a continuación evaporando la solución resultante a seco del mismo modo que anteriormente. En cualquier de los dos casos, se emplean cantidades estoquiométricas de los reactivos preferiblemente para garantizar la finalización de la reacción y la máxima producción de rendimientos del producto final deseado.
Los compuestos de quinuclidina de la presente invención muestran una actividad significativa de unión al receptor de sustancia P y por lo tanto, son útiles para el tratamiento de una gran variedad de afecciones clínicas que se caracterizan por la presencia de un exceso de dicha actividad de sustancia P. Dichas afecciones incluyen trastornos gastrointestinales tales como úlcera y colitis y enfermedades similares del aparato gastrointestinal, trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad o psicosis, enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide y enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedades respiratorias tales como asma, así como dolor en cualquiera de las afecciones antes citadas, incluido la migraña. Por lo tanto, estos compuestos se adaptan fácilmente al uso terapéutico como antagonistas de la sustancia P para el control y/o el tratamiento de cualquiera de las afecciones clínicas antes citadas en mamíferos incluido el ser humano.
Los compuestos de la presente invención, cuando se ensayan como un agente antiinflamatorio, muestran un grado significativo de actividad en el ensayo de edema de pie de rata inducido por aceite de mostaza. [descrito por F. Lembeck et al., British Journal of Pharmacology, Vol. 105, p. 527 (1982)] y el ensayo de extravasación de plasma inducido por capsaicina en el uréter de una cobaya. [descrito por A. Nagahisa et al., European Journal of Farmcology, Vol. 217, p. 191 (1992)].
Los compuestos de quinuclidina radioetiquetados de la fórmula anterior son útiles como herramientas de investigación y de diagnóstico en los estudios farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de unión con los fármacos tanto en los animales como en los seres humanos. Las aplicaciones específicas en la investigación incluyen ensayos de unión de radioligandos, estudios auto-radiográficos y estudio de unión in vivo, mientras que las aplicaciones específicas en el área diagnóstica incluyen estudios de receptor de sustancia P en el cerebro humano, tales como la regulación ascendente/descendente de un estado patológico, y en la unión in vivo en los tejidos oportunos para la inflamación, por ejemplo, célula inmunológica o células que están directamente implicadas en los trastornos infamatorios del intestino y análogos. Específicamente, las formas radioetiquetadas de los compuestos de quinuclidina son el tritio y los isótopos ^{14}C de la quinuclidina sustituida de esta invención.
Los compuestos de quinuclicina de fórmula I se pueden administrar a un sujeto mamífero, por ejemplo un sujeto humano, bien por via oral parenteral o tópica. En general, estos compuestos se administran más preferiblemente a un sujeto humano en dosis de aproximadamente 1 a 300 mg por día, sin embargo, se producirán necesariamente variaciones dependiendo del peso y de la afección del sujeto tratado y en particular de la vía de administración elegida. Sin embargo, se emplea más preferiblemente un nivel de dosificación que se encuentra en el intervalo de aproximadamente 0,06 mg a aproximadamente 6 mg por kg de peso corporal por día. Se producirán variaciones dependiendo de la potencia del compuesto administrado y de la respuesta individual a dicho medicamento, así como de la gravedad de la afección tratada y del tipo de formulación farmacéutica elegida y del periodo de tiempo y del intervalo durante el cual se lleva a cabo dicha administración. En algunos casos, pueden ser más adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo antes mencionado, mientras que en otros casos se pueden emplear niveles aun más elevados sin causar ningún efecto secundario nocivo siempre que los mayores niveles de dosis se dividan en primer lugar en varias pequeñas dosis para su administración a lo largo de todo el día.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o junto con excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables por una de las tres vías previamente indicadas, y dicha administración se puede llevar a cabo en una o múltiples dosis. Más en particular, los nuevos agentes terapéuticos de la invención se pueden administrar n una gran variedad de diferentes formas de dosificación, es decir, pueden combinarse con diversos excipientes inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, rombos, troches, confites duros, polvos, pulverizaciones, cremas, bálsamos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Dichos excipientes incluyen cargas o diluyentes sólidos, medios acuosos estériles y diversos solventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales se pueden endulzar y/o aromatizar adecuadamente. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de la invención están presentes en dichas formas de dosificación en niveles de concentración que van de aproximadamente el 5,0% a aproximadamente el 70% en peso.
Para administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen varios excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dicálcico, y glicina junto con diversos agentes desintegrantes tales como almidón y preferiblemente, almidón de maíz, de patata o de tapioca, ácido algínico y algunos silicatos complejos, junto con aglomerantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco son a menudo muy útiles para la elaboración de pastillas.. Se pueden emplear también composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto, también incluyen lactosa así como polietilenoglicoles de gran peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con varios agentes edulcorantes o aromatizantes, agentes colorantes o tintes, y si se desea, también agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, junto con dichos diluyentes como agua, etanol, propilenoglicol, glicerina y sus diversas combinaciones.
Para administración parenteral, se pueden emplear soluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenoglicol acuoso. Las soluciones acuosas se deberían amortiguar adecuadamente (preferiblemente de pH 8) si es necesario y el diluyente líquido debería ser en primer lugar isotónico. Estas soluciones acuosas son apropiadas a efecto de las inyecciones intravenosas. Las soluciones aceitosas son apropiadas a efectos de inyecciones intra-articulares, intramusculares y subcutáneas. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se llevan a cabo fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica. Además, también es posible administrar los compuestos de la presente invención por vía tópica cuando se tratan afecciones inflamatorias de la piel y esto se puede llevar a cabo preferiblemente mediante cremas, jaleas, geles, pastas, ungüentos y análogos, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional.
La actividad de los compuestos de la presente invención, como antagonistas de la sustancia P, se determina mediante su capacidad para inhibir la unión de la sustancia P en sus sitios de recepción en los tejidos caudados bovinos o las células IM-9 que emplean ligandos radiactivos. La actividad de los antagonistas de la sustancia P de los compuestos de quinuclidina descritos en la presente memoria se evalúa usando procedimientos de ensayo convencionales descritos por M. A. Cascleri et al., como se recoge en Journal of Biology Chemistry, Vol. 258, p. 5158 (1983). Este procedimiento implica esencialmente la determinación de la concentración del compuesto individual necesario para reducir en un 50% la cantidad de ligandos de sustancia P radioetiquetados en sus sitios de recepción en dichos tejidos bovinos aislados o células IM-9, con lo que se obtienen los valores IC_{50} característicos de cada compuesto ensayado. En este ensayo, algunos compuestos indicaron valores IC_{50} bajos de entre 0,1 y 1,9 nM, respecto de la inhibición de unión con su receptor.
La actividad antiinflamatoria de los compuestos de la presente invención se demuestra en el ensayo de edema de pie de rata inducido por aceite de mostaza previamente mencionado. En este ensayo, se determina la actividad antiinflamatoria como el porcentaje de inhibición de la extravasación de proteína en plasma en la pata trasera de las ratas hembra Sprague-Dawley (peso: 100-150 g) en respuesta a la aplicación de aceite de mostaza sobre la piel dorsal. Los compuestos de la presente invención se disuelven en metilcelulosa/agua al 0,1% y se administran oralmente 1 hora antes de la prueba de provocación del aceite de mostaza. Después de que se inyecte por vía intravenosa la solución de inyección Evans Blue (50 mg/kg, disuelta en solución salina que incluye el 0,02% de albúmina de suero bovino), se pinta la pata trasera de la rata con un 5% de aceite de mostaza en aceite de parafina y 10 minutos más tarde se amputa el pie, se congela, se pulveriza y el tinte Evans Blue se extrae y se determina colorimétricamente.
Alternativamente, se demuestra la actividad antiinflamatoria de los compuestos de la presente invención mediante un ensayo de extravasación de plasma inducido por capsaicina. En este ensayo, se determina la actividad antiinflamatoria como el porcentaje de inhibición de la extravasación de proteína en plasma en el uréter de cobayas macho Hartley (Peso: 450-500 g) en respuesta a la inyección por vía intraperitoneal de capsaicina en animales anestesiados. Los compuestos de la presente invención se disuelven en metilcelulosa/agua al 0,1% y se administran oralmente 1 hora antes de la prueba de provocación de capsaicina. Se administra por vía intravenosa el tinte Evans Blue (30 mg/kg) 5 minutos antes de la prueba de provocación de capsaicina. Los animales se sacrifican 10 minutos después de la inyección de capsaicina y se retiran tanto el uréter derecho como el izquierdo. El tinte Evans Blue se extrae y se determina colorimétricamente.
En el ensayo de edema de pie de rata inducido por aceite de mostaza y el ensayo de extravasación de plasma inducido por capsaicina, los compuestos se consideran activos si la diferencia en la respuesta entre los animales tratados con fármacos y un grupo control que recibe el vehículo solo es estadísticamente significativa. En estos ensayos, algunos compuestos preferidos indicaron un porcentaje elevado respecto de la inhibición de extravasación de proteína en plasma.
La actividad antisicótica de los compuestos de la presente invención como agentes neurolépticos para el control de diversos trastornos sicóticos se determinan principalmente mediante un estudio de su capacidad para suprimir la hipermotilidad inducida por la sustancia P en las ratas. Este estudio se lleva a cabo administrando en primer lugar a las ratas un compuesto control o un compuesto de ensayo apropiado de la presente invención, e inyectando a continuación a las ratas la sustancia P mediante administración intracerebral por una cánula y más tarde midiendo su respuesta locomotora individual a dichos estímulos.
Ejemplos
La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos. Sin embargo, se debería entender que la invención no se limita a los detalles específicos de estos ejemplos. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (RMN) se miden en CDl_{3} a 270 MHz a menos que se indique lo contrario y las posiciones de pico se expresan en partes por millón (ppm) bajo el campo de tetrametilsilano. Las formas de pico se denominan como sigue:
s, singlete, d, doblete, t, triplete, m, multiplete, a, ancho-
Ejemplo comparativo 1
Dihidrocloruro de (3R,4S,5S,6S)-6-difenilmetil-5-(2-metoxi-5-metilsulfonilbencilamino)-1-azabiciclo[2,2,2]octano-3-carboxamida Síntesis de 5-metilsulfonilanisaldehído
Se calentó a reflujo una solución de 5-bromo-o-anisaldehído (49,7 g, 231 mmol), etilenoglicol (17,2 g, 277 mmol) y p-tolueno (4,3 g, 23 mmol) en tolueno seco (400 ml) durante 21 horas. Y a continuación se añadió etilenoglicol (4,3 g, 70 mmol) a la mezcla de reacción y se calienta a reflujo durante 6 horas. La solución resultante se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío para proporcionar 2-(5-bromo-2-metoxifenil)-1,3-dioxolano 875,7 g) en forma de aceite rojo oscuro. Al residuo se añadió NaHCO_{3} y a continuación se destiló para proporcionar 2-(5-bromo-2-metoxifenil)-1,3-dioxolano (52,8 g, 88,3%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDL_{3}) \delta 7,64 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,6 8,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,16-4,00 (m, 4H), 3,85 (s, 3H).
A una solución agitada enfriada (-78ºC) de 2-(5-bromo-2-metoxifenil)-1, 3-dioxolano (51,13 g, 197,3 mmol) en THF (300 ml) se añadió gota a gota 1,6M-n-butil-litio (185 ml, 296 mmol) en atmósfera de N_{2}. Y la mezcla se agitó a -78ºC durante dos horas y media. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota dimetildisulfuro (23,1 ml, 256,5 mmol) a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora y se inactivo con agua. Después de la retirada del solvente, el residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 2-(5-metiltio-2-metoxifenil)-1,3-dioxolano (34,45 g, 77,2%).
^{1}H RMN (CDL_{3}) \delta 7,53 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,17-4,00 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
La solución de 2-(5-metiltio-2-metoxifenil)-1,3-dioxolano (34,45 g, 152,24 mmol) en HCl 1N (35 ml)/acetona (700 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la retirada del solvente, se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica combinada se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró a vacío y se destiló para proporcionar 5-metiltio-o-anisladehído (24,1 g, 86,7%) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (CDL_{3}) \delta 10,4 (s, 1H), 7,72 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).
A la mezcla de 5-metiltio-o-anisaldehído (3,0 g, 16,5 mmol) en acetona (30 ml) y agua (15 ml) se añadió 4-metilmorfolino-N-óxido (85,8 g, 49,5 mmol) y una solución acuosa de tetraóxido de osmio 0,18 M (0,96, 0,17 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. La mezcla se inactivó por adición de bisulfito de sodio acuoso (10 ml). Después de la extracción de la mezcla de reacción inactivada con CH_{2}Cl_{2}, La fase orgánica combinada se lavó con bisulfato de sodio 1N, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía ultrarrápida de gel de sílice del residuo proporciona 5-metilsulfonil-o-anisladehído (440 mg) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (CDL_{3}) \delta 10,46 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,07 (s, 3H).
Síntesis de dihidrocloruro de (3R,4S,5S,6S)-6-difenilmetil-5-(-2-metoxi-5-metilsulfonilbencilamino)-1-azabiciclo[2,2, 2]octano-3-carboxamida
Una mezcla de 5-metilsulfonil-o-anisaldehído (364 mg, 1,7 mmol), (3R,4S,5S,6S)-5-amino-6-difenilmetil-1-azabiciclo[2,2,2]octano-3-carboxamida (500 mg, 1,50 mmol) y NaBH(Oac)_{3} (536 mg, 3,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (300 ml), se lavó con una solución acuosa de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice. El producto resultante se diluyó con HCl/metanol (15 ml), se agitó durante 30 minutos y el precipitado blanco (aparecido durante la reacción) se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título (589 mg, 58,2%) en forma de un cristalino blanco.
p.f. : 205-208ºC (descomp.)
IR (KBr): 3045, 3020, 1685, 1605, 1495, 1320, 1260, 1130, 1020, 980, 765, 715 cm^{-1}.
^{1}H RMN (CDL_{3}, amina libre) \delta 7,81 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,31-7,07 (m, 10H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz), 5,73 (s ancho 1 H), 4,46 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,65-3,61 (m, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,27 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,20-,08 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,92-2,65 (m,3H), 2,44-2,37 (m, 2H), 1,76-1,72 (m, 2H).
Ejemplo comparativo 2
Dihidrocloruro de ácido (3R,4S,5S,6S)-6-difenilmetil-5-(2-metoxi-5-metilsulfonilbencilamino)-1-azabiciclo[2,2,2]octano-3-carboxílico
Una solución de dihidrocloruro de (3R,4S,5S,6S)-6-difenilmetil-5-(2-metoxi-5-metilsulfonilbencilamino)-1-azabiciclo[2,2,2]octano-3-carboxamida (el compuesto del Ejemplo 1.400 mg) en HCl concentrado (10 ml) se calentó hasta 90ºC y se agitó durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a vacío. El residuo se recristalizó a partir de AcOEt-MeOH para proporcionar el compuesto del título (68,2 mg, 55,6%) en forma de un cristalino blanco.
p.f.: 208-211ºC (descomp.)
IR (KBr): 3040, 1725, 1605, 1455, 1400, 1360, 1295, 1130, 1020, 965, 760, 710, 620 cm^{-1}.
^{1}H RMN (CDL_{3}, amina libre) \delta 7,77 (dd, J = 2,16, 8,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,41-7,07 (m, 10H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz), 4,49 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,04 (t ancho, 1H), 3,60 (s, 3H), 301 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,60 (m, 2H).
Ejemplo comparativo 3
Dihidrocloruro de (3R,4S,5S,6S)-6-difenilmetil-5-[2-metoxi-5-(N-metil-N-metilsulfonilamino)bencilamino]-1-azabiciclo[2,2,2]octano-3-carboxamida Síntesis de 5-(N-metil-N-metilsulfonilamino)-o-anisaldehído
A una solución de 5-nitrosalicilaldehído (1,00 g, 6,0 mmol) en DMF (30 ml) se añadió NaH (246 mg) y yoduro de metilo (2,56 g, 18 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 8 horas y media a 60ºC. Después de que se extrajera la mezcla de reacción con éter, el extracto se lavó con NaHCO_{3}, salmuera y HCl al 5%/NaCl acuoso, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío para proporcionar 2-metoxi-5-nitrobenzaldehído (0,95 g, 87,8%) en forma de una aguja amarilla.
^{1}H RMN (CDL_{3}) \delta 10,45 (s, 1H), 8,70 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz), 4,08 (s, 3H).
Se calentó a reflujo una solución de 2-metoxi-5-nitrobenzaldehído (100 g, 550 mmol), etilenoglicol (36,9 g, 660 mmol) y CSA (5,00 g) en una condición de deshidratación durante 5 horas. Después de la retirada del solvente, se añadió trietilamina (6 ml) al residuo y la mezcla se recristalizó en primer lugar a partir de acetato de etilo y a continuación a partir de isopropanol para proporcionar 2-(2-metoxi-5-nitrofenil)-1,3-dioxano (99,7 g, 80,5%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDL_{3}) \delta 8,44 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,20-4,03 (m, 4H), 3,97 (s, 3H).
A una solución de 2-(2-metoxi-5-nitrofenil)-1,3-dioxolano (1,00 g, 4,4 mmol) en metanol (45 ml) se añadió PtO_{2} (20 mg) en forma de catalizador. La mezcla resultante se hizo reaccionar con un hidrogenador de tipo Parr Shaker (2,2 kg/cm^{2}) durante una hora y media. Después de la retirada del catalizador por filtración, la mezcla de reacción se evaporó a vacío para proporcionar 2-(5-amino-2-metoxifenil)-1,3-dioxano bruto (894,6 g, 100%) en forma de un aceite marrón.
^{1}H RMN (CDL_{3}) \delta 6,92 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,8, Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,16-3,99 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,45 (s, 2H).
A una solución de 2-(5-amino-2-metoxifenil)-1,3-dioxolano (867 mg, 4,4 mmol) en piridina (2 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (375 \mul, 4,84 mmol) y se agitó durante 20 horas. A la mezcla de reacción resultante se añadió agua y NaHCO_{3} acuoso, y a continuación se extrajo con éter/CH_{2}Cl_{2}. El extracto se evaporó a vacío para proporcionar 2-(5-metilsulfonilamino-2-metoxifenil)-1,3-dioxano bruto (1,06 g, 88,1%) en forma de un aceite marrón claro.
^{1}H RMN (CDL_{3}) \delta 7,39 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,18-4,00 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 2,94 (s, 3H).
A una solución de 2-(5-metilsulfonilamino-2-metoxifenil)-1,3-dioxolano (8,63 g, 31,6 mmol) en DMF (30 ml) se añadió NaH (1,51 g, 37,9 mmol) y yoduro de metilo (2,36 ml, 37,9 mmol) y a continuación se agitó a 60ºC durante 1 hora. Después de que se añadiera el cloruro de amonio acuoso a la mezcla de reacción, la mezcla se extrajo con éter/CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a vacío para proporcionar 2-[5-(N-metil-N-metilsulfonilamino)-2-metoxifenil]-1,3-dioxano bruto (10,29 g) en forma de un aceite marrón.
^{1}H RMN (CDL_{3}) \delta 7,44 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,07-3,95 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,76 (s, 3H).
Una solución de 2-[5-(N-metil-N-metilsulfonilamino)-2-metoxifenil]-1,3-dioxolano (4,0 g, 13,9 mmol) en HCl 1H (4 ml)/acetona (80 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la retirada del solvente, se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a vacío para proporcionar 5-(N-5-metil-N-metilsulfonilamino)-o-anisaldehído (4,0 g, 118%). El compuesto en bruto obtenido se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar 5-(N-metil-N-metilsulfonilamino)-o-anisaldehído (54 g, 81%).
^{1}H RMN (CDL_{3}) \delta 10, 44 (s, 1H), 7,75 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
Dihidrocloruro de (3R,4S,5S,6S)-6-difenilmetil-5-[2-metoxi-5-(N-metil-N-metilsulfonilamino)bencilamino]-1-azabiciclo[2,2,2]octano-3-carboxamida
Este compuesto se preparó de manera similar al Ejemplo comparativo 1 a partir de (3R,4S,5S,6S)-5-amino-6-difenilmetil-1-azabiciclo[2,2,2]octano-3-carboxamida y 5-(N-metil-N-metilsulfonilamino)-o-anisaldehído.
p.f. : 188,3-189,1ºC
IR (KBr): 3435, 1685, 1678, 1502, 1458, 1331, 1246, 1142, 1022, 962 cm^{-1}.
^{1}H RMN (CDL_{3}, amina libre) \delta 7,35-7,05 (m, 12H), 6,64 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,34 (s, ancho, 1H), 5,26 (s ancho, 1H), 4,50 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 13, 9, 1H), 3,7-3,55 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,35-3,0 (m, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,95-2,6 (m, 1H), 2,5-2,2 (m, 2H), 1,8-1,5 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo comparativo 4
Dihidrocloruro de (3R,4S,5S,6S)-5-[5-(N-acetil-N-metilamino)-2-metoxibencilamino]-6-difenilmetil-1-azabiciclo[2,2, 2]octano-3-carboxamida Síntesis de 5-(N-acetil-N-metilamino)-o-anisaldehído.
A una solución de 2-(5-amino-2-metoxifenil)-1,3-dioxolano (un intermediario para el compuesto del Ejemplo comparativo 3, 17,3 g, 88,8 mmol) y trietilamina (27 ml, 195,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se añadió gota a gota anhídrido acético (9,3 ml, 97,7 mmol) y a continuación se agitó durante 20 horas. A la mezcla se añadió salmuera y a continuación se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío para proporcionar 2-(5-acetilamino-2-metoxifenil)1,3-dioxolano (21,3 g, >100%) en forma de un sólido marrón.
^{1}H RMN (CDL_{3}) \delta 7,71 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,9 Hz), 6,84 (d, J = 8,8 Hz), 6,11 (s, 1H), 4,13-3,98 (m, 4H), 3,81, (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
Se añadió una solución de 2-(5-acetilamino-2-metoxifenil)1,3-dioxolano (5,0 g, 21,1 mmol) en DMF (16 ml) a una suspensión de NaH (1,0 g, 25,3 mmol) en DMF (5 ml) y a continuación la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la mezcla se añadió yoduro de metilo (3,6 g, 25,3 mmol) y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Y a la mezcla de reacción resultante se añadió cloruro de amonio y a continuación se extrajo con CH_{2}CL_{2}. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto bruto del título (3,1 g, 75%). El producto bruto resultante se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto de título (2,18 g, 53%) en forma de un sólido marrón.
^{1}H RMN (CDL_{3}) \delta 10,46 (s, 1H), 7,66 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H),7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 1,86 (s, 3H).
Síntesis de dihidrocloruro de (3R,4S,5S,6S)-5-[5-(N-acetil-N-metilamino)-2-metoxibencilamino]-6-difenilmetil-1-azabiciclo[2,2,2]octano-3-carboxamida
Este compuesto se preparó de manera similar al Ejemplo comparativo 1 a partir de (3R,4S,5S,6S)-5-amino-6-difenilmetil-1-azabiciclo[2,2,2]octano-3-carboxamida y 5-(N-acetil-N-metilamino)-o-anisaldehído.
p.f. : 195,2-196,0ºC
IR (KBr): 3410, 1685, 1679, 1632, 1505, 1455, 1391, 1249, 102 cm^{-1}.
^{1}H RMN (CDL_{3}, amina libre) \delta 7,35-7,05 (m, 10H), 6,96 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,54 (s ancho, 1H), 5,47 (s, ancho, 1H), 4,45 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,85-3,65 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,36 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,30-3,00 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 2,80-2,65 (m, 1H), 2,60-2,40 (m, 2H), 1,90-1,60 (m, 2H), 1,81 (s, 3H).
Ejemplo 1
(3R,4S,5S,6S)-6-difenilmetil-5-(5-isopropenil-2-metoxi)bencilamino-1-azabiciclo[2,2,2]octano-3-carboxamida Síntesis de 5-isopropenil-o-anisaldehído
Se preparó 5-isopropenil-o-anisaldehído por el procedimiento de J. K. Stille [Journal of Organic Chemistry, 52, 422 (1987)]
La tri-n-butilisopropeniltina (12,1 g, 36,6 mmol) disuelta en tolueno (10 ml) se añadió a una mezcla de 5-bromo-o-anisaldehído (6,00 g, 27,9 mmol), tetrakis, (trifenilfosfina)paladio) 1,21 g, 1,05 mmol) y 2,6-t-butil-4-metilfenol (10 mg) en tolueno (50 ml) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Esta mezcla se calentó a reflujo durante 7 horas. Se añadió éter y una solución acuosa de KF (80 ml) a la mezcla de reacción, y la solución resultante se agitó durante 3 horas. Los materiales insolubles se retiraron por filtración a través de Celite. El filtrado se extrajo con éter, y la fase orgánica se lavó con NaSO_{4} 1N, NaHCO_{3} acuoso y salmuera. Los extractos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron por evaporación. El aceite residual se purificó por cromatografía (SiO_{2}, 140 g, AcOEt al 5%/hexano) para proporcionar 5-isopropenil-o-anisaldehído, en forma de un aceite amarillo (2,49 g, 51%).
^{1}H RMN (CDL_{3}) \delta 10,47 (s, 1H), 7,93 (d, J = 2,6, Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,35 (s ancho, 1H), 5,07 (m, ancho, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,15 (m, 3H).
Dicho tri-n-butilisopropeniltina se preparo según el procedimiento de D. Seyferth [Journal of American Chemical Society, 79, 515 (1957)].
Síntesis de (3R,4S,5S,6S)-6-difenilmetil-5-(5-isopropenil-2-metoxi)bencilamino-1-azabiciclo[2,2,2]octano-3-carboxamida
Este compuesto se preparó de manera similar al Ejemplo comparativo 1 a partir de (3R,4S,5S,6S)-5-amino-6-difenilmetil-1-azabiciclo[2,2,2]octano-3-carboxamida y 5-isopropenil-o-anisaldehído.
p.f. : 223 - 237ºC (descomp.)
IR (nujol): 3300, 3200, 3150, 1685, 1655, cm^{-1}.
^{1}H RMN (CDL_{3}, amina libre) \delta 7,35-7,10 (m, 11H), 6,94 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,37 (s ancho, 2H), 5,22 (s, ancho, 1H),5,00 (m, 1H), 4,47 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,70-3,53 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,55 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,35-2,95 (m, 3H), 3,23 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,00 (t ancho, J = 12,0 Hz, 1H), 2,52-2,40 (m, 2H), 2,10 (d, J = 0,50 Hz, 3H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,60 (m, 1H).

Claims (10)

1. Un compuesto de la siguiente fórmula química y su sal farmacéuticamente aceptable:
3
en la que en la que Ar^{1} y Ar^{2} son cada uno, independientemente, tienilo, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo o bromofenilo;
X es -CONR^{3}R^{4}, -CO_{2}R^{3}, -CH_{2}OR^{3}, -CH_{2}NR^{3}R^{4} o -CONR^{3}OR^{4};
R^{1}, R^{3} y R^{4} son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono;
R^{2} es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; Y es alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono;
con la condición de que cuando R^{1} es hidrógeno, y Ar^{1} y Ar^{2} son ambos fenilo, R^{2} no sea un grupo alquilo con 1 átomo de carbono.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar^{1} y Ar^{2} son cada uno fenilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{2} es metilo y R^{1} es hidrógeno.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que en la que X está en posición 3 del anillo de quinuclidina y X es carboxi o aminocarbonilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es isopropenilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 3R,4S,5S,6S)-5-(5-isopropenil-2-metoxi)bencilamino-6-difenilmetil-1-azabiciclo[2,2,2]octano-3-carboxamida.
7. Una composición farmacéutica para antagonizar la sustancia P en un sujeto mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o su sal farmacéuticamente aceptable junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos gastrointestinales o del sistema nervioso central y mitigar una enfermedad inflamatoria, asma, dolor o migraña en un sujeto mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o su sal farmacéuticamente aceptable junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para antagonizar la sustancia P en un sujeto mamífero.
\newpage
10. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para tratar trastornos gastrointestinales o del sistema nervioso central, o aliviar una enfermedad inflamatoria, asma, dolor o migraña en un sujeto mamífero.
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