ES2201111T3 - Derivados del 3-aza-biciclo(3,2,0)heptano n-substituidos como neurolepticos. - Google Patents
Derivados del 3-aza-biciclo(3,2,0)heptano n-substituidos como neurolepticos.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN COMPUESTOS DE FORMULA (I), EN DONDE R 1 , R{SUP,2}, A, X, Y Y Z TIENEN EL SIGNIFICADO DADO EN LA DESCRIPCION, ASI COMO SU OBTENCION. LOS NUEVOS COMPUESTOS ESTAN INDICADOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES.
Description
Derivados de
3-azabiciclo(3.2.0)heptano
N-substituidos como neurolépticos.
La invención se refiere a nuevos derivados de
azabicicloheptano N-substituidos, a su obtención y
a su empleo para la fabricación de productos activos
farmacéuticos.
Se sabe que los derivados
N-substituidos de azabicicloheptano presentan
afinidades sorprendentes con respecto al subtipo de receptor de
dopamina y de serotonina (DE-A-42 43
287 equivalente a la WO-A-94 00 458
y DE-A-42 19 973 que corresponde a
la WO-A-95 15 312). En este caso
juegan un papel especial las elevadas afinidades observadas con
respecto al subtipo del receptor de la dopamina D_{4}.
Se ha encontrado ahora que derivados
N-substituidos del
3-azabiciclo[3.2.0]-heptano
de la fórmula I
en la
que
R^{1} significa naftilo-, en caso dado
substituido por flúor o por cloro,
R significa
R^{2} significa un grupo hidroxi o metilo,
y
A significa un átomo de hidrógeno, un grupo
hidroxi, amino, mercapto, alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono,
di-alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono,
alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono,
y sus sales con ácidos fisiológicamente
compatibles, presentan valiosas propiedades
farmacológicas.
Son especialmente preferentes los compuestos, en
los cuales el sistema anular se deriva en la parte derecha de la
molécula de la 2,4-(1H, 3H)-quinazolindiona o de la
2-metilamino-3,6-dimetil-4
(3H)pirimidinona.
Los compuestos según la invención de la fórmula I
pueden prepararse si se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
II
(II)Nu-(CH_{2})_{2}-R
en la que R tiene el significado anteriormente
indicado y Nu significa un grupo nucleófugo, disociable, con un
derivado de
3-azabiciclo-[3.2.0]-heptano de la
fórmula III a modo de enantiómero (+)-(1S, 5R,
exo-6S)
en la que R^{1} tiene el significado
anteriormente indicado, y el compuesto, obtenido de este modo, se
transforma, en caso dado, en la sal de adición de ácido de un ácido
fisiológicamente
aceptable.
Como grupos nucleófugos, disociables para Nu
entran en consideración preferentemente átomos de halógeno,
especialmente bromo o cloro.
\newpage
La reacción se lleva a cabo, convenientemente, en
presencia de una base inerte, tal como trietilamina o carbonato de
potasio, como agente aceptor de ácido en un disolvente inerte, tal
como un éter cíclico saturado, especialmente tetrahidrofurano o
dioxano, o un hidrocarburo bencénico, tal como tolueno o
xileno.
La reacción se lleva a cabo, por regla general, a
temperaturas desde 20 hasta 150ºC, especialmente desde 80 hasta
140ºC y ha concluido, por regla general, en el transcurso de 1
hasta 10 horas.
Los compuestos según la invención, de la fórmula
I pueden recristalizarse bien mediante recristalización en un
disolvente orgánico usual, preferentemente en un alcohol inferior,
tal como etanol o pueden purificarse mediante cromatografía en
columna.
Los racematos pueden separarse en los
enantiómeros, de manera sencilla, mediante disociación clásica con
ácidos carboxílicos ópticamente activos, por ejemplo derivados del
ácido tartárico, en un disolvente inerte, por ejemplo alcoholes
inferiores
Los derivados libres de
3-azabiciclo [3.2.0]heptano de la fórmula I
pueden transformarse de manera usual en la sal de adición de ácido
de un ácido farmacológicamente aceptable, preferentemente mediante
la combinación de una solución con un equivalente del ácido
correspondiente. Los ácidos farmacéuticamente aceptables son, por
ejemplo, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido
metanosulfónico, ácido amidosulfónico, ácido maléico, ácido
fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico o ácido cítrico.
Los compuestos según la invención presentan
valiosas propiedades farmacológicas. Estos pueden encontrar
aplicación a modo de neurolépticos (especialmente atípicos),
antidepresivos, sedantes, hipnóticos, protectores del sistema
nervioso central o relajantes musculares especialmente para el
tratamiento de psicosis. En un compuesto según la invención pueden
presentarse varias de las cualidades de acción citadas. La
demostración de la actividad farmacológica se lleva a cabo tanto
in vivo como también in vitro, siendo posible la
caracterización de las substancias, especialmente, por medio de la
afinidad, en parte muy elevada y selectiva, para con los subtipos de
receptores, ante todo receptores de la dopamina D_{4}
Para la caracterización in vivo se
utilizaron los métodos siguientes:
- Los ratones muestran en un medio ambiente nuevo un comportamiento a la exploración acrecentado, que se expresa por una actividad motora acrecentada. Esta actividad motora se mide en jaulas con barreras de luz durante un tiempo de 0 a 30 minutos, tras la introducción de los animales en las jaulas (ratones NMRI, hembra).
- ED50: Dosis, que reduce la actividad motora en comparación con los controles tratados con placebo, en un 50%.
- Ratones hembra NMRI recibieron 1,21 mg/kg de apomorfina s.c.. A esta dosis la apomorfina condujo a una activación motora que se expresa por medio de una escalación permanente, cuando los animales se mantienen en jaulas de tela metálica. La escalación se evalúa con una escala (cada 2 minutos durante 30 minutos):
- 0: el animal tiene las cuatro pezuñas sobre el suelo
- 1: el animal tiene dos pezuñas sobre el alambre
- 2: el animal tiene cuatro pezuñas sobre el alambre (escala).
- Mediante el tratamiento previo con antipsicóticos puede inhibirse el comportamiento a la escalación.
- ED50: Dosis, que inhibe la actividad de escalación de los animales, en comparación con controles tratados con placebo, en un 50%.
- Ratones hembra NMRI reciben 1 mg/kg de metaanfetamina p.o. y se introducen al cabo de 30 minutos en jaulas con barreras de luz para medir la actividad motora (2 animales/jaula, 4 jaulas/dosis). Las substancias de ensayo se administran oralmente 30 minutos antes que la metaanfetamina. El aumento de la actividad debido a la metaanfetamina se calcula durante el tiempo comprendido entre 15 y 60 minutos tras la introducción de los animales en las jaulas para la medición, como diferencia entre los controles con metaanfetamina y los controles con placebo y se toma como 100%. La ED100 es la dosis de substancia de ensayo que elimina por completo el aumento de la actividad.
- Ratas hembra Sprague-Dawley reciben L-5-HTP a una dosis de 316 mg/kg i.p. Los animales desarrollan a continuación un síndrome de excitación, con los síntomas
- - for paw treading y
- - tremor
- con ayuda de una escala (0 = ausente, 1 = moderado, 2 = claramente marcado) cada 10 minutos en el espacio de tiempo entre 20 y 60 minutos después de la administración de la L-5-HTP. En promedio se alcanza una evaluación de 17 tras la administración de L-5-HTP. Las substancias de ensayo p.o. se administran 60 minutos antes que la L-5-http. Como ED50 se calcula la dosis que reduce en promedio la evaluación de control en un 50%.
Los métodos indicados son adecuados para
caracterizar substancias como antipsicóticos; especialmente la
inhibición de la estimulación motora inducida por la
metaanfetamina es válida como predicción para un efecto
antipsicótico. Con la inhibición del síndrome
L-5-HTP puede indicarse un efecto
antagonista a la serotonina. Una calidad de efecto, como la que es
característica para los neurolépticos denominados atípicos.
En estos ensayos mostraron los nuevos compuestos
un buen efecto.
Por lo tanto la invención se refiere también a un
agente terapéutico, caracterizado porque tiene un contenido en un
compuesto de la fórmula I o de sus sales de adición con ácidos
farmacológicamente compatibles a modo de producto activo además de
los excipientes y diluyentes usuales, así como al empleo de los
nuevos compuestos para la lucha contra las enfermedades.
Los compuestos según la invención pueden
administrarse de manera usual por vía oral o parenteral,
intravenosa o intramuscular.
La dosificación depende de la edad, del estado y
del peso del paciente así como de la forma de aplicación. Por regla
general la dosis de producto activo está comprendida entre
aproximadamente 1 y 100 mg/kg de peso corporal en el caso de la
administración oral y entre 0,1 y 10 mg/kg de peso corporal en el
caso de la administración parenteral.
Los nuevos compuestos pueden emplearse en formas
de aplicación sólidas o líquidas, usuales desde el punto de vista
galénico, por ejemplo a modo de tabletas, tabletas recubiertas con
película, cápsulas, polvos, granulados, grageas, supositorios,
soluciones, ungüentos, cremas o sprays. Estos se preparan de manera
usual. Los productos activos pueden elaborarse en este caso con los
productos auxiliares, usuales desde el punto de vista galénico,
tales como aglutinantes para tabletas, productos de carga, agentes
de conservación, agentes para la desintegración de las tabletas,
agentes para la regulación de la fluencia, plastificantes,
humectantes, agentes dispersantes, emulsionantes, disolventes,
agentes de retardamiento, antioxidantes y/o gases propulsores
(véase H. Sucker et. al: Pharmazeutische Technologie,
Thieme-Verlag, Suttgart, 1978). Las formas de
aplicación, obtenidas de este modo, contienen el producto activo,
normalmente, en una cantidad desde un 1 hasta un 99% en peso.
Las substancias de la fórmula II, necesarias como
productos de partida para la síntesis de los compuestos según la
invención, son conocidas o pueden sintetizarse según los métodos de
obtención descritos en la literatura a partir de materiales de
partida análogos.
Las substancias de la fórmula III pueden
prepararse si se somete una amina de la fórmula
en la que R^{1} tiene los significados
anteriormente indicados y R3 significa hidrógeno, acetilo, bencilo
o triflúoracetilo, de manera fotoquímica, a una [2+2] cicloadición
y, en caso dado, se disocia un grupo acilo o
bencilo.
La fotorreacción se consigue perfectamente en un
disolvente inerte, preferentemente acetona, a temperaturas desde 20
hasta 80ºC. Como fuente de luz es adecuada, de una forma
especialmente buena, una lámpara de alta presión de mercurio. En
caso dado es ventajoso llevar a cabo la fotocicloadición en un
aparato de cuarzo bajo una atmósfera de nitrógeno en caso dado con
adición de aproximadamente 1 mol de ácido clorhídrico por mol de
amina.
La fotocicloadición se desarrolla en la mayoría
de los casos de una manera altamente diastereoselectiva con
respecto a los compuestos bicíclicos III con la configuración exo
con respecto a R^{1}:
Mediante la disociación del racemato, por ejemplo
con derivados ópticamente activos del ácido tartárico, pueden
aislarse los dos enantiómeros puros.
La disociación de un grupo acilo se consigue
según los métodos conocidos. Lo mismo es válido para la eliminación
de un grupo bencilo.
Las aminas de la fórmula IV son conocidas por la
literatura o pueden prepararse por reacción de un aldehído
R^{1}-CHO con cloruro de vinilmagnesio para dar el
alcohol alílico V
a continuación transposición con cloruro de
hidrógeno para dar el cloruro de alilo
VI
y, finalmente, se substituye con la alilamina
correspondiente
VII
o se somete un cinamoaldehído
VIII
directamente a la aminación reductora con la
alilamina VII, significando R^{3}
hidrógeno.
Los ejemplos siguientes sirven para explicar la
invención:
- Se cargaron en un matraz con agitador de 2 litros, bajo nitrógeno, 277 ml (360 mM), de una solución 1,3 M de cloruro de vinilmagnesio en tetrahidrofurano. A continuación se añadió, bajo agitación, y bajo nitrógeno, en el transcurso de 60 minutos, a 30-35ºC, una solución de 50 g (320 mM) de 1-naftaldehído disueltos en 250 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 4,5 horas bajo nitrógeno. A continuación se añadieron 90 ml de solución saturada de cloruro de amonio bajo agitación y refrigeración con hielo, se separó mediante filtración por succión y el residuo de la filtración se lavó tres veces con 150 ml de tetrahidrofurano. Los filtrados se reunieron, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron pro evaporación. Se obtuvieron 58,3 g (99%) de producto en bruto en forma de un aceite parduzco.
- Se disolvieron 58,3 g (317 mM) de alcohol 1-(1-naftil)-alílico, bajo agitación, en 400 ml de diclorometano. A continuación se hizo a pasar a su través cloruro de hidrógeno hasta la saturación, con lo que la temperatura aumentó hasta 37ºC. Se continuó agitando durante 1 hora. Tras el lavado con 200 ml de agua helada se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación. Se obtuvieron 59,2 g (92%) de cuerpo sólido parduzco.
- Se añadieron a 167 g (2,9 M) de alilamina, bajo reflujo, en el transcurso de 1 hora, 59,2 g (0,29 M) de cloruro de 3-(1-naftil)alilo disueltos en 250 ml de tolueno. La mezcla se continuó agitando durante 2 horas a la temperatura del reflujo. A continuación se concentró por evaporación la solución de la reacción, el residuo se recogió en 250 ml de agua y se ajustó a pH 12 con lejía de hidróxido de sodio al 50%. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación. Rendimiento: 67,6 g (97%) aceite pardo obscuro.
- Se disolvieron 50,0 g (193 mM) de cloruro de N-alil-N-[3-(1-naftil)-alil]-amonio en 1600 ml de acetona y se combinaron con 210 ml de ácido clorhídrico al 10%. La solución amarilla clara se irradió, bajo nitrógeno, con una lámpara de 700 Vatios de alta presión de mercurio en un aparato de cuarzo durante 4 horas a temperatura ambiente. A continuación se concentró por evaporación la solución de la reacción, el residuo se recogió en agua y se ajustó a pH 12 con lejía de hidróxido de sodio al 50%. Se continuó agitando durante 30 minutos y se extrajo dos veces con terc.-butil-metiléter. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron por evaporación.
- El residuo oleaginoso pardo obscuro (43,2 g) se disolvió en 150 ml de isopropanol y se combinó con 25,5 g (220 mM) de ácido maléico, disueltos en 220 ml de isopropanol. El maleinato precipitado se separó mediante filtración por succión, se lavó ulteriormente con isopropanol y se secó durante la noche en el armario para el secado en vacío, a 40ºC. Rendimiento: 43,9 g (67%) de polvo incoloro,
- Punto de fusión: 162-164ºC (maleinato).
- De manera análoga pueden prepararse las substancias siguientes:
Se combinaron 3,0 g (13,5 mM) de
exo-6-(2-naftil)-3-
azabiciclo[3.2.0]heptano en 70 ml de xileno con 2,9 g
(13,5 mM) de
3,6-dimetil-2-metilamino-5-(2-cloroetil)-3H-pirimidin-4-
ona así como con 2,8 g (20,3 mM) de carbonato de potasio finamente
pulverizado y 0,5 g de yoduro de potasio y se hirvió bajo reflujo,
durante 12 horas.
Tras la refrigeración se concentró por
evaporación en el evaporador rotativo y se distribuyó el residuo
entre cloruro de metileno y agua. La fase acuosa se extrajo,
adicionalmente, con dos veces cloruro de metileno y, seguidamente se
concentró por evaporación la fase orgánica, tras el secado. El
producto en bruto (5,0 g) se purificó mediante cromatografía en
columna (gel de sílice, eluyente diclorometano/metanol 90/10).
La base libre (2,8 g) se recogió en 150 ml de
acetona y se combinó con ácido clorhídrico etéreo en exceso. A
continuación se separó mediante filtración por succión el cuerpo
sólido bajo nitrógeno en frío, se lavó ulteriormente el hidrocloruro
con un poco de acetona y se seco la sal sobre la nutscha bajo
nitrógeno. Se aislaron 3,2 g (46%) de producto x 2 HCl, punto de
fusión 225-228ºC.
De manera análoga pueden prepararse:
2.
3,6-dimetil-2-metilamino-5-[2-(exo-6-(1-naftil)-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)-etil]-3H-pirimidin-4-ona,
punto de fusión: 138-140ºC (dihidrocloruro),
3.
3,6-dimetil-2-metilamino-5-[2-(exo-6-(5-cloro-1-naftil)-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)-etil]-3Hpirimidin-4-
ona,
ona,
4.
3,6-dimetil-2-metilamino-5-[2-(exo-6-(6-cloro-2-naftil)-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)-etil]-3Hpirimidin-4-
ona, punto de fusión: 260-262ºC (dihidrocloruro x 2H_{2}O),
ona, punto de fusión: 260-262ºC (dihidrocloruro x 2H_{2}O),
6.
7-metil-6-[2-(exo-6-(2-naftil)-3-azabiciclo[3.2.0]-heptan-3-il)-etil)-5H-tiazolo
[3,2-a]pirimidin-5-ona,
7.
3-[2-(exo-6-(2-naftil)-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)-etil]-1H,3H-quinazolin-2,4-diona,
punto de fusión:
161-164ºC,
161-164ºC,
8.
3-[2-(exo-6-(1-naftil)-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)-etil]-1H,3H-quinazolin-2,4-diona,
punto de fusión:
ab 211ºC descomposición,
ab 211ºC descomposición,
9.
6-flúor-3-[2-(exo-6-(1-naftil)-3-azabiciclo[3.2,0]heptan-3-il)-etil]-1H,3H-quinazolin-2,4-diona,
punto de fusión: 196-198ºC,
10.
3-[2-(exo-6-(5-cloro-2-naftil)-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)-etil]-1H,3H-quinazolin-2,4-diona,
Claims (4)
1. Derivados N-substituidos de
3-azabiciclo[3.2.0]heptano de la
fórmula (I)
en la
que
R^{1} significa naftilo-, en caso dado
substituido por flúor o cloro,
R^{2} significa un grupo hidroxi o metilo,
R significa
y
A significa un átomo de hidrógeno, un grupo
hidroxi, amino, mercapto, alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono,
di-alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono,
alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de
carbono,
Y sus sales con ácidos fisiológicamente
aceptables.
2. Compuestos de la fórmula (I), según la
reivindicación 1, para el empleo en la lucha contra las
enfermedades.
3. Empleo de un compuesto de la fórmula (I),
según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de psicosis.
4. Procedimiento para la obtención de los
compuestos de la fórmula (I), según la reivindicación 1,
caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la
fórmula (II)
(II)Nu-(CH_{2})_{2}-R
en la que R tiene el significado anteriormente
indicado y Nu significa un grupo disociable nucleófogo, con un
derivado de
3-azabiciclo[3.2.0]heptano, de la
fórmula
(III)
en la que R^{1} tiene el significado
anteriormente indicado y el compuesto, obtenido de este modo, se
transforma, en caso dado, en la sal de adición de ácido de un ácido
fisiológicamente
aceptable.
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|---|---|---|---|
| DE4427648 | 1994-08-04 | ||
| DE4427648A DE4427648A1 (de) | 1994-08-04 | 1994-08-04 | N-Stubstituierte 3-Azabicyclo[3,2,0,]heptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
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|---|---|
| ES2201111T3 true ES2201111T3 (es) | 2004-03-16 |
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