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ES2200913T3 - Formulaciones de soluciones esteroides para administracion por inhalacion. - Google Patents

Formulaciones de soluciones esteroides para administracion por inhalacion.

Info

Publication number
ES2200913T3
ES2200913T3 ES00956216T ES00956216T ES2200913T3 ES 2200913 T3 ES2200913 T3 ES 2200913T3 ES 00956216 T ES00956216 T ES 00956216T ES 00956216 T ES00956216 T ES 00956216T ES 2200913 T3 ES2200913 T3 ES 2200913T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
solution
formulation according
propylene glycol
budesonide
colorless
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00956216T
Other languages
English (en)
Inventor
Chiara Malvolti
Raffaella Garzia
Gaetano Brambilla
Paolo Chiesi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chiesi Farmaceutici SpA
Original Assignee
Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiesi Farmaceutici SpA filed Critical Chiesi Farmaceutici SpA
Application granted granted Critical
Publication of ES2200913T3 publication Critical patent/ES2200913T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

Una formulación farmacéutica estable para inhalación a través de nebulización consistente en una disolución de un esteroide, en la cual: a) la concentración de esteroide varía del 0, 01% al 0, 1%; b) el vehículo es una mezcla de agua y propilenglicol en una relación que varía de 60:40 a 30:70 v/v; c) el pH varía de 3, 5 a 5 y se ha ajustado empleando un ácido fuerte concentrado; en la que el porcentaje de partículas de ingrediente activo nebulizadas con DAM menor de 6 micrómetros es mayor del 70% y la eficiencia de nebulización es mayor del 20%.

Description

Formulaciones de soluciones esteroides para administración por inhalación.
La presente invención se refiere a formulaciones optimizadas para la administración por nebulización que contienen glucocorticoides antiinflamatorios en disolución hidroalcohólica y a un procedimiento para la preparación de las mismas.
Más particularmente, la invención se refiere a formulaciones para viales monodosis o multidosis en forma de soluciones estables sin conservantes, bien toleradas por los pacientes, de osmolaridad reducida y que pueden ser nebulizadas de forma efectiva con los nebulizadores actualmente disponibles en el mercado.
Técnica anterior
La administración de fármacos a través de nebulización se ha usado durante muchos años y es el pilar principal del tratamiento de enfermedades que dificultan la respiración, tales como el asma y la bronquitis crónica.
Una de las ventajas de la vía inhalatoria sobre la sistémica es la posibilidad de dirigir el fármaco directamente al lugar de actuación, evitando cualquier efecto secundario sistémico, resultando así una respuesta clínica más rápida y un mayor índice terapéutico.
Entre los diversos fármacos activos en el aparato respiratorio, los corticosteroides tales como dipropionato de beclorometasona, propionato de fluticasona, flunisolida y budesonida son de gran importancia. Dichos fármacos pueden ser administrados en forma de aerosoles presurizados o mediante el uso de nebulizadores ultrasónicos o de chorro.
En lo que se refiere a la administración por nebulizadores de chorro, usualmente el esteroide está o bien en suspensión salina en forma micronizada, o bien disuelto en mezclas hidroalcohólicas en presencia de excipientes tales como agentes tamponadores, estabilizadores y conservantes.
En particular, la budesonida, uno de los esteroides más aplicados por medio de esta vía de administración en virtud de su mejor relación actividad tópica/actividad sistémica, sólo está disponible comercialmente en suspensión acuosa (Pulmicort®), que contiene además ácido cítrico, citrato sódico, polisorbato 80 y edetato sódico.
En general, las suspensiones son intrínsecamente menos homogéneas que las soluciones; además los problemas de estabilidad física pueden surgir durante el almacenaje, debido a la formación de aglomerados o coágulos, los cuales son difíciles de redispersar.
Dicho inconveniente puede a su vez dar lugar a problemas de reparto y también de uniformidad de la dosis durante el llenado de los recipientes, junto a ello, la falta de homogeneidad puede comprometer también la correcta posología del fármaco o al menos causar una administración terapéuticamente menos efectiva, partiendo de que la transferencia de la dosis del contenedor al depósito del nebulizador realizada por el paciente puede ser incompleta.
Además, la efectividad de la forma de administración depende de la deposición de una adecuada cantidad de partículas en el lugar de acción. Uno de los parámetros más críticos que determinan la proporción de fármaco inhalable que alcanzará el tracto respiratorio inferior de un paciente es el tamaño de las partículas que emergen desde el dispositivo. Con el fin de asegurar una penetración efectiva dentro de los bronquiolos y alveolos y de ahí asegurar una alta fracción respirable, el diámetro aereodinámico medio de las partículas (DAM) debería ser menor de 6 micrometros (\mu m).
Las partículas con DAM más alto son de hecho depositadas en el tracto respiratorio superior, por ejemplo en la orofaringe y pueden dar lugar a efectos secundarios tópicos; en caso contrario no pueden ser absorbidas, dando así lugar a efectos secundarios sistémicos.
A este respecto, es difícil para las suspensiones acuosas mantener una distribución constante del tamaño de las partículas durante su vida útil de almacenamiento; en la técnica anterior (Davis, S. et al., Int. J. Pharm. 1, 303-34, 1978; Tiano S. et al., Pharm. Dev. Tech. 1, 261-268, 1996; Taylor K. et al., Int. J. Pharm. 153, 93-104. 1997) se describe, de hecho, que a medida que cambian las condiciones de humedad ambiental, las partículas en suspensión pueden aumentar de tamaño, siguiendo una completa o parcial recristalización incluso de la pequeña cantidad de soluto disuelto, por lo tanto se incrementa el DAM; dicho incremento puede, de forma alternativa, reducir tanto la eficiencia de la nebulización, la cual es inversamente proporcional al DAM de las partículas, como la eficacia terapéutica, ya que las partículas con DAM mayor de 6 \mum no pueden llevarse al sitio de acción de preferencia.
Los esteroides tales como la betaclometasona o la fluticasona sólo pueden formularse aceptablemente como una suspensión.
Otros glucocorticosteroides tales como budesonida o flunisolida pueden prepararse también como una disolución, pero, debido a su alta lipofilidad, no es posible preparar soluciones simples que tengan la concentración deseada de ingrediente activo sin usar un disolvente común adecuado, tal como propilenglicol, glicerol o polietilenglicol. Dichos disolventes comunes son sin embargo menos volátiles que el agua; en consecuencia, mediante el incremento de la osmolaridad esos disolventes comunes disminuyen la tensión superficial de toda la disolución retrasando de esta forma el grado de evaporación de las gotitas producidas por nebulización. Esto da lugar a un alto porcentaje de partículas de tamaño mayor de 6 \mum.
En las formulaciones en solución disponibles actualmente en el mercado tales como aquellas que contienen flunisolida, el vehículo es usualmente una mezcla de una disolución fisiológica (solución salina al 0,9% en agua) y propilenglicol. La presencia de cloruro sódico contribuye a incrementar significativamente la osmolaridad y la fuerza iónica de la disolución lo cual puede producir en un porcentaje incluso mayor de partículas no respirables, no siendo las formulaciones correctamente aerosolizadas por los nebulizadores comunes. Una hipertonicidad excesiva puede inducir también problemas de tolerancia en el paciente, el cual está manifestando paradójicamente tos y broncoespasmo (O' Callaghan, C. et al., Lancet, II, 1424-1425, 1986).
Las formulaciones inhalatorias deberían enfrentarse de lleno con un requerimiento más importante, el cual es un tiempo de almacenamiento farmacéuticamente aceptable. Con el fin de mantener la actividad, minimizar la formación de productos de degradación y prevenir cualesquiera contaminaciones microbiológicas, se usan frecuentemente los agentes conservantes y estabilizantes tales como antioxidantes y agentes quelantes de metales. La técnica anterior informa de que algunas sustancias comunmente usadas para este propósito pueden inducir reacciones alérgicas o provocar irritación en las mucosas respiratorias (Menéndez, R., et al., J. Allergy Clin. Inmunol. 84, 272-274, 1989; Afferty, P. et al., Thorax 43, 446-450, 1998).
Además, incrementan fuertemente la osmolaridad.
En vista de los problemas potenciales y desventajas asociados a las formulaciones actualmente disponibles en el mercado que contienen glucocorticoides antiinflamatorios, sería altamente ventajoso proporcionar formulaciones en disolución, que no contengan agentes estabilizantes y/o conservantes, dotadas de una vida útil de almacenamiento adecuada, cuya osmolaridad permita la generación de un aerosol efectivo bien tolerado por los pacientes.
Descripción de la invención
El principal objeto de la presente invención es proporcionar formulaciones en forma de solución que contengan concentraciones terapéuticamente efectivas de glucocorticoides antiinflamatorios, de una vida útil de almacenamiento adecuada, sin agentes estabilizantes ni conservantes, bien toleradas por los pacientes, las cuales puedan ser aerosolizadas de forma efectiva con los nebulizadores comunes y capaces de asegurar una elevada fracción respirable mediante la producción de partículas de ingrediente activo con DAM que predominantemente varía de 1 a 6 \mum.
Más específicamente, la presente invención tiene por objeto proporcionar disoluciones optimizadas de budesonida, para ser administradas mediante nebulización, sin usar conservantes y/o agentes estabilizantes.
Dicho objeto ha sido alcanzado mediante la preparación de una formulación farmacéutica, adecuada para su inhalación por nebulización, la cual consiste en una disolución de un esteroide en la que:
a)
la concentración de esteroide varía de 0,01 a 0,1%;
b)
el vehículo es una mezcla de agua y propilenglicol en una relación que varía entre 60:40 y 30:70 volumen/volu- men (v/v);
c)
el pH varía entre 3,5 y 5,0 y ha sido ajustado usando un ácido fuerte concentrado;
en la que la osmolaridad no es más de 7500 mOsm/l, preferiblemente no más de 7000, incluso más preferiblemente no más de 6800 y el porcentaje de partículas nebulizadas de ingrediente activo con DAM menor de 6 \mum es mayor del 70% y la eficiencia de la nebulización después de 5 minutos es mayor del 20%.
En una realización particular de la invención, las fórmulas se prepararon usando un vehículo consistente en una mezcla de agua:propilenglicol al 50:50 v/v, corrigiendo el pH con ácidos fuertes concentrados tales como ácido clorhídrico a valores que preferiblemente varían entre 4 y 5. Se ha encontrado de forma sorprendente que si el pH, en vez de ser corregido justamente, es ajustado por adición de los tamponadores salinos usuales tales como el par fosfato dibásico de sodio/ ácido cítrico, la solución no permanece estable durante un tiempo farmacéuticamente aceptable. Después de la adición de dichos tamponadores, bajo condiciones aceleradas de estabilidad (40ºC, 75% de humedad relativa [H.R.]), se observó de hecho una pérdida del 10% o mayor del resultado de la determinación ya pasados tres meses. Por el contrario, la determinación del ingrediente activo en las soluciones cuyo pH ha sido simplemente corregido a 4,0 ó 4,4 con HCl permanece sustancialmente sin cambios tras 18 meses en condiciones a largo plazo (25ºC, 60º H.R.) y sólo un ligero decrecimiento en la determinación se observó tras 6 meses en condiciones aceleradas. Las disoluciones de la invención no requieren la adición de agentes estabilizantes tales como agentes quelantes de metales u otros antioxidantes.
Aunque es conocido por la técnica anterior que la estabilidad de los esteroides que portan una cadena lateral de dihidroxiacetona, tales como budesonida y flunisolida, depende del pH y que dichos esteroides son más estables dentro de un intervalo de pH de 3 a 5 (Das Gupta, V., J. Pharm. Sci. 12, 1453, 1983; Timmins, P., et al., J. Pharm. Pharmacol. 35, 175, 1983), la budesonida estable en disolución en una simple mezcla de agua y alcohol consistente en agua y propilenglicol nunca se ha notificado; por otra parte, nunca se ha revelado que la estabilidad dependa de forma dramática del modo de ajustar el pH.
Análogamente, nunca se ha notificado que dichas disoluciones puedan ser eficazmente dirigidas por medio de un nebulizador al tracto digestivo inferior.
El pH de la formulación también afecta a la tolerabilidad de la solución nebulizada. Las formulaciones de aerosol con el pH variando de 4 a 5 son reconocidamente bien toleradas por el paciente (Morén, F. et al., Aerosol in Medicine, Elsevier, Amsterdam, 1993, página 342). Además, la simple corrección del pH con ácidos fuertes causa un decrecimiento en las propiedades tamponadoras de la disolución, permitiendo de tal modo al pH de las gotitas cambiar fácilmente y llegar así a valores fisiológicamente más aceptables una vez se alcanza el área pulmonar. Por otro lado, la corrección del pH natural del agua a valores más bajos es extremadamente ventajosa cuando la disolución se almacena en ampollas de vidrio ya que el pH dentro de tales recipientes tiende a incrementarse durante el almacenaje afectando así adversamente la estabilidad del ingrediente activo.
La única formulación conocida en forma de disolución de budesonida disponible comercialmente es una loción para uso tópico que contiene al menos un 80% en peso de alcoholes.
Esta clase de formulación, debido a su tan alto contenido de alcoholes, es claramente no apropiada para propósitos inhalatorios. La Patente Europea 794767 (Falk) describe que las disoluciones de budesonida a pH por debajo de 6 se usan en la preparación de enemas y baños rectales. Las formulaciones se reivindicaron como estables, pero actualmente, si vemos los ejemplos, sólo las formulaciones hidroalcohólicas que implican el uso de antioxidantes tales como edetato sódico o agentes complejantes tales omo ciclodextrinas son estables durante un tiempo farmacéuticamente aceptable (al menos 6 meses).
Cuando tales conservantes no están presentes, la determinación del ingrediente activo decrece más del 30% ya tras cuatro semanas a 40ºC. Los mínimos requerimientos de estabilidad prescritos por las Directrices para los productos medicinales para uso humano -Quality and biotechnology, Vol. 3ª, Edición de 1988, páginas 127-134, preveén una pérdida de la determinación del ingrediente activo a menos del 5% tras el almacenaje bajo condiciones aceleradas (40ºC, 75% de humedad relativa) durante seis meses. En el documento EP794.767, disoluciones simples al 0,033% en agua a diferentes valores de pH, han sido probadas sólo tras 14 días de almacenaje. Las soluciones en propilenglicol solo, el cual es de todos modos un vehículo inapropiado para la administración vía nebulización, se encuentra que sólo son estables a pH 2,8. Por lo tanto, el documento EP 794767 no enseña a preparar una formulación estable de una disolución hidroalcohólica de budesonida sin la adición de agentes estabilizantes que pueda ser eficientemente nebulizada.
El documento DE 19625027 reivindica disoluciones de fármacos tales como flunisolida y budesonida, estables por la adición de un ácido orgánico o inorgánico, para la preparación de aerosoles presurizados, usando como propelente un vehículo que contiene al menos un 70% de etanol. Dichas disoluciones, debido al alto porcentaje de etanol, el cual es reconocidamente irritante, no son adecuadas para la nebulización y siempre contienen EDTA.
En las disoluciones de la invención, que consisten en un intervalo seleccionado fisiológicamente aceptable de propilenglicol en una relación con agua que varía desde 60:40 hasta 30:70 v/v es también posible evitar el uso de conservantes, y se demostró por la biocarga que permanece dentro de los límites proporcionados por la Farmacopea Europea durante todo el tiempo de estabilidad del producto.
Partiendo de que las disoluciones de la invención son estables sin el uso de agentes estabilizantes y conservantes, es posible proteger su osmolaridad a valores más bajos con respecto a las formulaciones conocidas, de tal modo que da lugar tanto a una eficiencia mejorada de nebulización como a una fracción incrementada de gotitas respirables.
Se ha encontrado de hecho, y es otro objeto de la invención, que las formulaciones consistentes en disoluciones simples agua:propilenglicol son más fácilmente nebulizables que las correspondientes disoluciones que contienen cloruro de sodio y/o sales actuando como agentes tamponadores o estabilizantes. Además, las formulaciones de la invención pueden llevar una mayor cantidad de ingrediente activo con DAM que varía de 1 a 6 \mum, por lo tanto proporcionan una mayor fracción respirable.
Davis, S. en Int. Pharm. 1, 71-83, 1978 describió que cuando una mezcla de agua:propilenglicol se usa para nebulizar un 0,1% de flunisolida, el porcentaje óptimo de glicol para lograr una nebulización eficiente está alrededor de un 50- 60% v/v, pero no se publicó ninguna descripción en lo que respecta a la preparación de disoluciones estables en dicho vehículo sin la adición además de agentes estabilizantes o una sal tamponadora. Además, en Int. J. Pharm. 1, 85-83, 1978, en un estudio orientado a evaluar como vehículo al sistema agua-propilenglicol-etanol, Davis sugiere que la presencia de alcohol incrementaría la salida total del nebulizador. Como puede apreciarse en la Tabla II de la misma publicación, la eficiencia de nebulización de la disolución sin alcohol es de hecho bastante baja (1 ml en 21 minutos).
Derbarcher, J. (Atemwegs-Lungenkrank 20, 381-82, 1994), en un estudio el cual destaca la importancia del pH y la osmolaridad de las disoluciones para la vía inhalatoria, notifica, inter alia, una disolución isotónica de budesonida (282 mosm/1) con pH 4, pero no se dio información relativa a la composición del vehículo. Además, no se ha notificado si tanto la concentración como la estabilidad del ingradiente activo son adecuadas para un uso farmacéutico. En cualquier caso es improbable que la budesonida se disuelva en un medio acuoso a concentración terapéutica, debido a su alta lipofilicidad. Con respecto a la técnica previa, las composiciones de la invención están, por lo tanto, caracterizadas por las siguientes propiedades:
-
un esteroide, preferiblemente consistente en budesonida en solución a concentraciones que varían de 0,001% a 0,1%, preferiblemente de 0,025% a 0,05%;
-
un vehículo consistente en una mezcla de agua:propilenglicol en relaciones que varían de 60:40 v/v a 30:70 v/v, preferiblemente 50:50 v/v
-
un pH que varía entre 3,5 y 5,0, preferiblemente de 4,0 a 4,5, caracterizado por una vida media de al menos dos años y una osmolaridad reducida de tal manera como para mejorar la eficiencia de la nebulización y la fracción de gotitas respirables.
Ventajosamente, la osmolaridad no es mayor de 1500 mOsm/l, preferiblemente no más de 7000, incluso más preferiblemente no más de 6800, en base al cálculo de la reducción del punto de congelación.
Composiciones similares pueden ser preparadas con glucocorticoides de acetonida y en particular con flunisolida.
Los vehículos preferidos para las formulaciones de la invención son aquellos consistentes en una mezcla de agua:propilenglicol en relaciones que varían de 0,001 a 0,1% en peso.
El pH puede corregirse mediante el uso de cualquier ácido fuerte concentrado tal como HCl y debería variar de 3,5 a 5,0, preferiblemente de 4,0 a 4,5. Los ingredientes activos preferidos son esteroides administrados usualmente en el tratamiento inhalatorio de enfermedades respiratorias. Particularmente preferidos son los derivados de acetonida tales como flunisolida. Incluso más preferidos son los derivados de acetal tales como budesonida o epímeros de la misma.
Las disoluciones obtenidas pueden ser distribuidas en recipientes adecuados tales como viales multidosis para nebulización o, preferiblemente, en viales monodosis, preparados o producidos con una tecnología capaz de garantizar el llenado de los viales bajo una atmósfera inerte. Las formulaciones de la disolución pueden ser ventajosamente esterilizados por filtración.
Las formulaciones de la invención se ilustran en detalle por los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 Preparación de una solución de budesonida al 0,03% con un pH 4,0 y estudios de estabilidad
Se vertieron 5 litros de propilenglicol dentro de un mezclador y se calentó a una temperatura de 40-50ºC. Se añadieron 5 g (0,05%) de budesonida, mezclándose durante aproximadamente 30 minutos. Tras enfriarse a la temperatura ambiente, se añadió un volumen igual de agua destilada, agitándola durante 5 minutos más. El pH de la solución se corrigió a 4,0 con HCl 0,1 N. La disolución se filtró a través de una membrana de 0,65 mm. La solución se distribuyó en viales monodosis de 2ml de polipropileno.
Ingredientes
Componentes Cantidades
Cantidad en la preparación total Cantidad por unidad farmacéutica
Budesonida 5 g 1 mg
Propilenglicol 5 l 1 ml
Agua destilada c. s. a NHCl c. s. a 10 l 2 ml
un pH aproximadamente de 4,0
La estabilidad de los viales se evaluó tanto bajo condiciones a largo plazo (25ºC, 60% H.R.) y condiciones aceleradas (40ºC, 75% H.R.) [H.R. = humedad relativa]. Los resultados se presentan en las Tablas I y II, respectivamente. Determinaciones de budesonida y sus principales sustancias relacionadas (productos de degradación) se determinaron por HPLC.
Los controles microbiológicos se llevaron a cabo de acuerdo a Eur. Ph. III Ed.
La formulación de la invención resulta ser estable durante al menos 18 meses de almacenaje y no se observa incremento en la carga biológica. La determinación es mayor del 97% bajo condiciones a largo plazo, mientras que es mayor del 95% bajo condiciones aceleradas. El pH permanece sustancialmente sin cambios bajo ambas condiciones. Ninguno de los otros parámetros tecnológicos experimenta alteraciones.
TABLA 1 Disolución del ejemplo 1-Estabilidad bajo condiciones a largo plazo (25ºC, 60% H.R.)
Análisis Controles tecnológicos Controles químicos Impurezas y pH
Apariencia de la Apariencia del Budesonida Determinación degradación
disolución envasado (g/100 ml) (%) (% área)
Límites seguros Disolución clara Monodosis 0,0450-0,0525 95-105 - -
incolora incolora
t = 0 Disolución clara Monodosis 0,0513 100 0,83 3,92
incolora incolora
t = 1 mes Disolución clara Monodosis 0,0507 98,8 0,60 3,89
incolora incolora
t = 3 meses Disolución clara Monodosis 0,0514 100,2 0,82 4,00
incolora incolora
t = 6 meses Disolución clara Monodosis 0,0507 98,8 1,58 3,91
incolora incolora
t = 12 meses Disolución clara Monodosis 0,0510 99,4 2,17 3,85
incolora incolora
t = 18 meses Disolución clara Monodosis 0,0500 97,5 2,47 3,92
incolora incolora
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2 Disolución del ejemplo 1-Estabilidad bajo condiciones aceleradas (40ºC, 75% H.R.)
Análisis Controles tecnológicos Controles químicos Impurezas y pH
Apariencia de la Apariencia del Budesonida Determinación degradación
disolución envasado (g/100 ml) (%) (% área)
Límites seguros Disolución clara Monodosis 0,0450-0,0525 95-105 - -
incolora incolora
t = 0 Disolución clara Monodosis 0,513 100 0,83 3,92
incolora incolora
t = 1 mes Disolución clara Monodosis 0,0504 98,2 0,84 3,88
incolora incolora
t = 2 meses Disolución clara Monodosis 0,0506 98,6 1,55 4,01
incolora incolora
t = 3 meses Disolución clara Monodosis 0,0501 97,7 2,00 3,97
incolora incolora
t = 6 meses Disolución clara Monodosis 0,0491 95,7 4,07 3,89
incolora incolora
Ejemplo 2 Preparación de una disolución al 0,05% de budesonida a DH 4,5 y pruebas de estabilidad
De acuerdo con el proceso mostrado en el ejemplo 1, se preparó una solución que tiene la siguiente fórmula:
Componentes Cantidad en la preparación total Cantidad por unidad farmacéutica
Budesonida 5 g 1 mg
Propilenglicol 5 l 1 ml
Agua destilada q. s. a NHCl q. s. 10 l 2 ml
a un pH alrededor de 4,0
La estabilidad de los viales monodosis se evaluó tanto bajo condiciones a largo plazo (25ºC, 60% H.R.) y condiciones aceleradas (40ºC, 75% H.R.).
Los resultados se muestran en las tablas 3 y 4, respectivamente.
La determinación de los parámetros se llevó a cabo como se explicó en el ejemplo 1.
La formulación de la invención resulta ser estable durante al menos 18 meses de almacenaje y no se observa incremento en la carga biológica. La determinación es mayor del 97% bajo condiciones a largo plazo, mientras que es mayor del 96% bajo condiciones aceleradas. El pH permanece sustancialmente sin cambios bajo ambas condiciones. Ninguno de los otros parámetros tecnológicos experimenta alteraciones.
TABLA 3 Disolución del ejemplo 1-Estabilidad bajo condiciones aceleradas (25ºC, 60% H.R.)
Análisis Controles tecnológicos Controles químicos Impurezas y pH
Apariencia de la Apariencia del Budesonida Determinación degradación
disolución envasado (g/100 ml) (%) (% área)
Límites de Disolución clara Monodosis 0,0450-0,0525 95-105 - -
confianza incolora incolora
t = 0 Disolución clara Monodosis 0,0508 100 0,88 4,55
incolora incolora
t = 1 mes Disolución clara Monodosis 0,0505 99,4 0,47 4,44
incolora incolora
t = 3 meses Disolución clara Monodosis 0,0500 98,4 0,76 4,49
incolora incolora
t = 6 meses Disolución clara Monodosis 0,0496 97,6 1,22 4,47
incolora incolora
t = 12 meses Disolución clara Monodosis 0,0500 98,4 1,93 4,32
incolora incolora
t = 18 meses Disolución clara Monodosis 0,0510 100,4 2,46 4,34
incolora incolora
TABLA 4 Disolución del ejemplo 2-Estabilidad bajo condiciones aceleradas (40ºC 75% H.R.)
Análisis Controles tecnológicos Controles químicos Impurezas y pH
Apariencia de la Apariencia del Budesonida Determinación degradación
disolución envasado (g/100 ml) (%) (% área)
Límites de Disolución clara Monodosis 0,0450-0,0525 95-105 - -
confianza incolora incolora
t = 0 Disolución clara Monodosis 0,0508 100 0,88 4,55
incolora incolora
t = 1 mes Disolución clara Monodosis 0,0502 98,8 0,79 4,42
incolora incolora
t = 2 meses Disolución clara Monodosis 0,0511 100,6 1,62 4,75
incolora incolora
t = 3 meses Disolución clara Monodosis 0,0496 97,6 1,95 4,48
incolora incolora
t = 6 meses Disolución clara Monodosis 0,0497 97,8 3,8 4,44
incolora incolora
Ejemplo 3 Comparaciones de estabilidad
Con un proceso similar al descrito en los ejemplos 1 y 2, se prepararon las disoluciones de referencia de budesonida cuyo pH se ajustó mediante el empleo de tamponadores consistentes en diferentes porcentajes relativos del par fosfato sódico dibásico/ácido cítrico. Cada disolución se distribuyó en viales monodosis de 2 ml de polipropileno (consúltese las disoluciones 5 a 8). Además, se preparó una disolución de budesonida al 0,05% en solución salina:propilenglicol 50:50 v/v cuyo pH natural no se corrigió.
Parte de dicha disolución se situó en viales monodosis de 2 ml (consúltese la disolución 4), mientras que el remanente se vertió dentro de una ampolla de vidrio color ámbar y fuertemente sellada (consúltese la disolución 3).
Los viales que contienen las disoluciones varias y la ampolla de vidrio se almacenaron a 40ºC durante 6 meses. Se evaluaron la determinación de budesonida y el pH de dichas muestras. Los resultados se muestran en la tabla V.
A partir de los resultados obtenidos con las soluciones tamponadas a diferentes valores de pH puede apreciarse una pérdida bastante mayor en la determinación ya después de tres meses; dichas disoluciones son, por lo tanto, menos estables que aquellas descritas en los ejemplos 1 y 2.
También la disolución a pH natural tras tres meses de almacenaje en viales monodosis fue menos estable que las disoluciones descritas en los ejemplos 1 y 2 (véanse las tablas II y IV); en lo que se refiere a la misma disolución, pero almacenada en una ampolla de vidrio color ámbar, la determinación decrece dramáticamente con aproximadamente un 20% de pérdida de actividad. En este caso el pH tendería a incrementarse durante el almacenaje a cerca de 6. La pérdida en la determinación está más probablemente relacionada con el incremento de pH.
Por lo tanto, el valor correcto de partida del pH demuestra ser de primordial importancia para la estabilidad de estas formulaciones. En lo que se refiere a las soluciones de budesonida, el pH de partida necesita estabilizarse a un valor entre 4 y 4,5.
TABLA V Comparación de las disoluciones del ejemplo 3
Disolución Time 0 1 mes 2 meses 3 meses 6 meses
(%) pH (%) pH (%) pH (%) pH (%) pH
Disol. 3-pH 5,7 100,0 5,7 77,4 6,4 - - 60,8 6,6 52,5 6,1
(vidrio)*
Disol. 4-pH 4,7 100,0 4,7 98,6 4,7 - - 96,6 4,8 93,6 4,7
(monodosis)*
Disol. 5-pH 5,20 100,0 5,2 - 5,2 - 89,1 5,3 -
tampón
Disol. 6-pH 4,26 100,0 4,3 97,4 4,3 95,0 4,3 93,7 4,4 80,4 4,4
tampón
Disol. 7-pH 4,01 98,6 4,0 96,8 4,0 94,9 4,0 91,9 4,0 - -
tampón
Disol. 8-pH 3,36 91,1 3,3 96,7 3,3 94,8 3,3 90,7 3,4 - -
tampón
pH natural (ni corregido ni tamponado)
Ejemplo 4
Las presentaciones de nebulización de la disolución para inhalación descritas en el ejemplo 1 se evaluaron mediante un análisis infractor líquido multietapa (I.L.M.E.), de acuerdo con el procedimiento descrito en Eur. Ph. III Ed. 1997, usando un nebulizador comercial de chorro (PARI-BOY) durante 5 minutos de tiempo de nebulización. El aparato de I.L.M.E. consiste en una serie de elementos de vidrio mutuamente conectados para formar cámaras capaces de separar las gotitas dependiendo de su tamaño aerodinámico. Como se verá a continuación, partículas con diferentes tamaños se depositan en las diversas cámaras de separación.
Es, por consiguiente, posible determinar tanto la eficiencia de nebulización (cantidad en porcentaje de ingrediente activo nebulizado) como los parámetros útiles para definir la fracción respirable, denominada la fracción fina de partículas (cantidad y porcentaje relativo de partículas de ingrediente activo de tamaño menor de 6,8 \mum) y la fracción extrafina de partículas (cantidad y porcentaje relativo de partículas de ingrediente activo de tamaño menor de 3 \mum).
Los viales monodosis de la formulación actualmente disponible en el mercado como una suspensión acuosa (Pulmicort®) y los viales monodosis que contiene la disolución 4 del ejemplo 3 (solución salina:propilenglicol 50:50 v/v) se nebulizaron por comparación. Los resultados se muestran en la tabla VI como una media de tres
determinaciones.
TABLA VI
Cantidad de Fracción fina Fracción extrafina Eficiencia
nebulizado de partículas de partículas
i.a., \mug \mug (%) \mug (%) (%)
Disolución del ejemplo 1 366 317 (86,7) 172 (47,2) 31,7
Disolución del ejemplo 3 259 224 (86,5) 127 (49,0) 27,2
Pulmicort® 103 85 (82,5) 47 (45,6) 14,3
i.a. = ingrediente activo
Los resultados muestran un incremento significativo en términos de eficiencia de nebulización y fracciones fina y extrafina dadas por la disolución de la invención comparadas con respecto a la formulación comercial. También se observa un incremento apreciable de dichos parámetros con respecto a la disolución en solución salina:propilenglicol a 50:50 v/v (disolución 4 del ejemplo 3).
Ejemplo 5
El perfil de tamaño de las gotitas producidas por nebulización de las disoluciones descritas en los ejemplos 1 y 2 se determinó mediante un análisis Aeromedidor API, usando un nebulizador de chorro comercial (PARI-BOY).
El perfil de distribución del tamaño de las partículas de la disolución 4 en solución salina:propilenglicol 50:50 v/v descrita en el ejemplo 3 se determinó por comparación.
Los resultados se presentan en la tabla VII como el diámetro (\mum) bajo el cual están incluidas respectivamente el 10%, el 50% y el 90% de las gotitas.
TABLA VII
Diámetro mediano aerodinámico de las gotitas
[MAD] (\mum)
10% 50% 90%
Disolución del ejemplo 1 2,26 3,86 5,79
Disolución del ejemplo 2 2,03 3,29 4,79
Disolución 4 del ejemplo 3 3,31 5,21 7,48
Los resultados muestran un cambio significativo hacia valores más bajos del perfil de tamaño de las gotitas producidas por nebulización de las disoluciones de la invención comparadas con aquellas de la disolución en solución salina:propilenglicol al 50:50 v/v (disolución 4 del ejemplo 3).

Claims (11)

1. Una formulación farmacéutica estable para inhalación a través de nebulización consistente en una disolución de un esteroide, en la cual:
a)
la concentración de esteroide varía del 0,01% al 0,1%;
b)
el vehículo es una mezcla de agua y propilenglicol en una relación que varía de 60:40 a 30:70 v/v;
c)
el pH varía de 3,5 a 5 y se ha ajustado empleando un ácido fuerte concentrado;
en la que el porcentaje de partículas de ingrediente activo nebulizadas con DAM menor de 6 \mum es mayor del 70% y la eficiencia de nebulización es mayor del 20%.
2. Una formulación según la reivindicación 1, en la que el vehículo comprende agua y propilenglicol en una relación del 50:50 v/v.
3. Una formulación según la reivindicación 1, en la que el pH varía de 4,0 a 4,5 y ha sido corregido mediante el uso de HCl.
4. Una formulación según las reivindicaciones 1 a 3, en la que el esteroide es un derivado de acetal o un derivado de acetonida.
5. Una formulación según las reivindicaciones 1 a 4, en la que el derivado de acetal es la budesonida o los epímeros de la misma.
6. Una formulación según las reivindicaciones 1 a 4, en la que el derivado de acetonida es flunisolida.
7. Una formulación según la reivindicación 5, en la que la concentración de budesonida varía de 0,025 a 0,05%.
8. Una formulación según la reivindicación 6, en la que la concentración de flunisolida es del 0,1%.
9. Una formulación según cualquier reivindicación precedente en la que la osmolaridad no es más de 7500 mOsm/l.
10. Una formulación según cualquier reivindicación precedente, estable de acuerdo con los requerimientos de la normativa para los productos medicinales para el uso humano.
11. Un procedimiento para la preparación de formulaciones farmacéuticas para inhalación a través de nebulización de acuerdo con la reivindicación 1, en la que:
a)
se prepara una disolución del ingrediente activo en propilenglicol a 40-50ºC;
b)
la solución resultante se enfría y luego se diluye con agua;
c)
el pH se corrige con un ácido fuerte concentrado;
d)
la disolución se filtra y distribuye en recipientes.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITRM20010614A1 (it) * 2001-10-16 2003-04-16 Italchimici S P A Preparazione farmaceutica di una soluzione idro/propilenica di budesonide e suo procedimento di preparazione.
US20040265238A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 Imtiaz Chaudry Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same
ITMI20032054A1 (it) 2003-10-22 2005-04-23 Monteres S R L Processo per la preparazione di sospensioni farmaceutiche da inalare.
AR041873A1 (es) * 2003-10-30 2005-06-01 Pablo Cassara Srl Lab Una formulacion farmaceutica en aerosol adecuada para la inhalacion oral o nasal que contienen glucocorticoides en solucion estable al almacenamiento; un metodo para estabilzar formulaciones y uso de un agente estabilizante
PE20050941A1 (es) 2003-12-16 2005-11-08 Nycomed Gmbh Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion
ITRM20040268A1 (it) * 2004-05-31 2004-08-31 Italchimici S P A Formulazione farmaceutica di una soluzione stabile di formoterolo per via inalatoria e suo precedimento di preparazione.
BRPI0607990A2 (pt) * 2005-02-25 2009-10-27 Chiesi Farma Spa formulação de um aerossol farmacêutico para inaladores dosimetrados pressurizados contendo um agente seqüestrante, uso do agente sequestrante, inalador de dosimetrado pressurizado e método de preenchimento do inalador de aerossol
GB0604141D0 (en) * 2006-03-01 2006-04-12 Arrow Int Ltd Nebulizer formulation
CZ302596B6 (cs) * 2007-04-12 2011-07-27 Jihoceská univerzita v Ceských Budejovicích, Zemedelská fakulta Zpusob zpracování biomasy jetele lucního

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361306A (en) 1966-03-31 1968-01-02 Merck & Co Inc Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient
US3622053A (en) 1969-12-10 1971-11-23 Schering Corp Aerosol inhaler with flip-up nozzle
MX3864E (es) * 1975-05-27 1981-08-26 Syntex Corp Un proceso para prepara el compuesto cristalino 6-fluiro-11b 21-dihiroxi-16 17-isopropilidendioxipregna-1 4-dien-3 20-diona
US4185100A (en) 1976-05-13 1980-01-22 Johnson & Johnson Topical anti-inflammatory drug therapy
US4499108A (en) 1983-06-08 1985-02-12 Schering Corporation Stable pleasant-tasting albuterol sulfate pharmaceutical formulations
IT1196142B (it) 1984-06-11 1988-11-10 Sicor Spa Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti
US5192528A (en) 1985-05-22 1993-03-09 Liposome Technology, Inc. Corticosteroid inhalation treatment method
US5225183A (en) 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
GB8828477D0 (en) 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
IL97065A (en) 1990-02-02 1994-01-25 Fisons Plc Repellent preparations for aerosol
AU8642391A (en) 1990-12-19 1992-07-22 Smithkline Beecham Corporation Aerosol formulations
US6006745A (en) 1990-12-21 1999-12-28 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
EP0504112A3 (en) 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
ATE171630T1 (de) 1991-05-21 1998-10-15 Abbott Lab Aerosolinhalationsvorrichtung
SK24494A3 (en) 1991-08-29 1994-09-07 Christoph Klein Medicinal device for inhalation of dosed aerosols
IL103238A (en) 1991-09-25 1995-07-31 Fisons Plc Pressed aerosol preparations
IL104068A (en) 1991-12-12 1998-10-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant
ATE150296T1 (de) 1991-12-18 1997-04-15 Minnesota Mining & Mfg Aerosolzusammensetzungen für arzneimittelsuspensionen
DE4230876A1 (de) 1992-03-17 1993-09-23 Asta Medica Ag Druckgaspackungen unter verwendung von polyoxyethylen-glyceryl-oleaten
SK280911B6 (sk) 1992-12-09 2000-09-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Farmaceutický prostriedok
SE9203743D0 (sv) 1992-12-11 1992-12-11 Astra Ab Efficient use
WO1994014490A1 (de) 1992-12-23 1994-07-07 Bernhard Hugemann Verfestigter arzneistoffvorrat für die mechanische erzeugung inhalierbarer wirkstoffpartikel
WO1994021229A1 (en) 1993-03-17 1994-09-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol formulation containing an ester-, amide-, or mercaptoester-derived dispersing aid
AU679510B2 (en) 1993-03-17 1997-07-03 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol formulation containing a diol-diacid derived dispersing aid
US6596260B1 (en) 1993-08-27 2003-07-22 Novartis Corporation Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol
ES2145254T3 (es) 1993-12-20 2000-07-01 Minnesota Mining & Mfg Formulaciones de aerosoles que contienen flunisolida.
GB9425160D0 (en) 1994-12-10 1995-02-08 Glaxo Group Ltd Medicaments
CZ288146B6 (en) 1994-12-22 2001-05-16 Astra Ab Pharmaceutical aerosol preparation, process of its preparation and use
GB9426252D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
DE4446891A1 (de) * 1994-12-27 1996-07-04 Falk Pharma Gmbh Stabile wäßrige Budesonid-Lösung
US5653961A (en) 1995-03-31 1997-08-05 Minnesota Mining And Manufacturing Company Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant
DK0820322T3 (da) 1995-04-14 2002-10-07 Smithkline Beecham Corp Dosisudmålende inhalator til Fluticason Propionat
DK0820323T3 (da) 1995-04-14 2003-11-24 Smithkline Beecham Corp Inhalator til afmålte doser af salmeterol
SK281746B6 (sk) 1995-04-14 2001-07-10 Glaxo Wellcome Inc. Merací dávkovací inhalátor, neplnený merací dávkovací inhalátor a merací dávkovací inhalačný systém
ATE258813T1 (de) 1995-04-14 2004-02-15 Smithkline Beecham Corp Vorrichtung zur dosierten inhalierung von beclomethason-diproprionat
GB9612297D0 (en) 1996-06-11 1996-08-14 Minnesota Mining & Mfg Medicinal aerosol formulations
AU3453897A (en) 1996-07-08 1998-02-02 Rhone-Poulenc Rorer Limited Medicinal cyclosporin-a aerosol solution formulation
WO1998003533A1 (en) 1996-07-24 1998-01-29 Oligos Etc. And Oligos Therapeutics, Inc. Antisense oligonucleotides as antibacterial agents
GB9616237D0 (en) 1996-08-01 1996-09-11 Norton Healthcare Ltd Aerosol formulations
GB9620187D0 (en) 1996-09-27 1996-11-13 Minnesota Mining & Mfg Medicinal aerosol formulations
KR20000069275A (ko) 1996-12-04 2000-11-25 새들러 테리 아이언 약학 조성물과 그 투여를 위한 장치
US6413496B1 (en) 1996-12-04 2002-07-02 Biogland Ireland (R&D) Limited Pharmaceutical compositions and devices for their administration
US6461591B1 (en) 1997-02-05 2002-10-08 Jago Research Ag Medical aerosol formulations
US6126919A (en) 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
US5891419A (en) 1997-04-21 1999-04-06 Aeropharm Technology Limited Environmentally safe flunisolide aerosol formulations for oral inhalation
US20010031244A1 (en) 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
GB2326334A (en) 1997-06-13 1998-12-23 Chiesi Farma Spa Pharmaceutical aerosol compositions
BR7702049U (pt) 1997-09-05 1999-09-14 Chiesi Farma Spa Bico pulverizador para utilização em inalador oral para medicamentos aerossóis
US5954047A (en) 1997-10-17 1999-09-21 Systemic Pulmonary Development, Ltd. Methods and apparatus for delivering aerosolized medication
US6045784A (en) 1998-05-07 2000-04-04 The Procter & Gamble Company Aerosol package compositions containing fluorinated hydrocarbon propellants
SE9802073D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
EP1087750B1 (en) 1998-06-18 2003-11-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
US6451285B2 (en) 1998-06-19 2002-09-17 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant
US6241969B1 (en) * 1998-06-26 2001-06-05 Elan Corporation Plc Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery
JP4570251B2 (ja) 1998-07-24 2010-10-27 ヤゴテック アーゲー 医薬用エーロゾル製剤
DK1102579T3 (da) 1998-08-04 2003-07-14 Jago Res Ag Medicinske aerosolformuleringer
DE19847969A1 (de) 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol
CZ20011362A3 (cs) 1998-10-17 2001-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Skladovatelný koncentrát účinné látky s formoterolem
CZ303154B6 (cs) 1998-11-13 2012-05-09 Jagotec Ag Suchá prášková formulace k inhalaci obsahující stearát horecnatý
DZ2947A1 (fr) 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
IT1303788B1 (it) 1998-11-25 2001-02-23 Chiesi Farma Spa Formulazioni di aerosol medicinali.
US6290930B1 (en) 1998-12-18 2001-09-18 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes and budesonide
US6004537A (en) * 1998-12-18 1999-12-21 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol
CZ298489B6 (cs) 1999-03-05 2007-10-17 Chiesi Farmaceutici S. P. A. Prášek pro použití v inhalátoru
US6315985B1 (en) 1999-06-18 2001-11-13 3M Innovative Properties Company C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability
US20030032632A1 (en) 1999-12-24 2003-02-13 Crispps Leslie Alan Pharmaceutical aerosol formulation of salmeterol and fluticasone propionate
IT1317846B1 (it) 2000-02-22 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva.
IT1318514B1 (it) 2000-05-12 2003-08-27 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari.
UA73986C2 (uk) 2000-05-22 2005-10-17 К'Єзі Фармачеутічі С.П.А. АЕРОЗОЛЬНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО МІСТИТЬ <font face="Symbol">b</font>2-АДРЕНЕРГІЧНИЙ АГОНІСТ ТРИВАЛОЇ ДІЇ, ДОЗУЮЧИЙ ІНГАЛЯТОР ПІД ТИСКОМ ТА СПОСІБ ЙОГО ЗАПОВНЕННЯ

Also Published As

Publication number Publication date
DE60003183T2 (de) 2004-04-29
US6967017B1 (en) 2005-11-22
CZ2002257A3 (cs) 2002-05-15
NO20020342D0 (no) 2002-01-22
WO2001007014A1 (en) 2001-02-01
IT1313553B1 (it) 2002-09-09
PL353470A1 (en) 2003-11-17
PT1198224E (pt) 2003-10-31
AU6825000A (en) 2001-02-13
DE60003183D1 (de) 2003-07-10
EP1198224B1 (en) 2003-06-04
ATE241959T1 (de) 2003-06-15
ITMI991625A1 (it) 2001-01-23
EP1198224A1 (en) 2002-04-24
PL198817B1 (pl) 2008-07-31
DK1198224T3 (da) 2003-09-29
CZ299071B6 (cs) 2008-04-16
HUP0201956A2 (en) 2002-10-28
HUP0201956A3 (en) 2003-10-28
NO20020342L (no) 2002-01-22
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