ES2200512T3 - Cetolidas de lactama con 15 elementos dotados de actividad antimicrobiana. - Google Patents
Cetolidas de lactama con 15 elementos dotados de actividad antimicrobiana.Info
- Publication number
- ES2200512T3 ES2200512T3 ES99911955T ES99911955T ES2200512T3 ES 2200512 T3 ES2200512 T3 ES 2200512T3 ES 99911955 T ES99911955 T ES 99911955T ES 99911955 T ES99911955 T ES 99911955T ES 2200512 T3 ES2200512 T3 ES 2200512T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- formula
- ketone
- same time
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 title description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- -1 L-cladinosyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 6
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 claims description 25
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 claims description 23
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 claims description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10e,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-12,13-dihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-7-methoxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclot Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/O)/[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KQGNNBDIKMWWJS-UHFFFAOYSA-N [OH-].[NH4+].C=CO Chemical compound [OH-].[NH4+].C=CO KQGNNBDIKMWWJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- LRXUAEQPLMNFLZ-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;pyridine Chemical compound CS(C)=O.C1=CC=NC=C1 LRXUAEQPLMNFLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 abstract 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 14
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 5
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 4
- YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 4',8-Di-Me ether-5,7,8-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)-4-chromanone Natural products COC1(C)CC(O)OC(C)C1O YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N azanium;chloroform;methanol;hydroxide Chemical compound N.O.OC.ClC(Cl)Cl PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical compound O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 3
- GWZLAOIJICWIRB-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;n-ethylethanamine;hexane Chemical compound CCNCC.CCCCCC.CCOC(C)=O GWZLAOIJICWIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 2
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 2
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 239000003835 ketolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[5-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CC=1OC(=NN=1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-HHZDEWPHSA-N Azythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@H](C)N(C)C[C@@H](C)C[C@](C)(O)[C@@H](O[C@@H]2[C@H]([C@@H](C[C@H](C)O2)N(C)C)O)[C@@H]1C)(C)O)CC)[C@@H]1C[C@](C)(OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-HHZDEWPHSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589874 Campylobacter fetus Species 0.000 description 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N D-desosamine Natural products CC1CC(N(C)C)C(O)C(O)O1 ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241001138501 Salmonella enterica Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N desosamine Chemical compound C[C@@H](O)C[C@H](N(C)C)[C@@H](O)C=O VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLYLMXARZJNUEY-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClCCl GLYLMXARZJNUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I manganese(3+) 5,10,15-tris(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-20-(1-methylpyridin-4-ylidene)porphyrin-22-ide pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1=CN(C)C=CC1=C1C(C=C2)=NC2=C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)C([N-]2)=CC=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C(C=C2)N=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000007723 transport mechanism Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098232 yersinia enterocolitica Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Un compuesto representado por la fórmula general (I): **(Fórmula)** y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos, en la que: A representa un grupo NH y B, al mismo tiempo, representa un grupo C=O, R1 representa un grupo OH, un grupo L-cladinosil de fórmula (II): **(Fórmula)** o junto con R2 representa cetona, R2 representa hidrógeno o junto con R1 representa cetona, R3 representa hidrógeno o un grupo alcanoílo de C1-C4, o A representa un grupo C=O y B al mismo tiempo representa un grupo NH, R1 representa un grupo OH o junto con R2 representa cetona, R2 representa hidrógeno o junto con R1 representa cetona, representa hidrógeno o un grupo alcanoílo de C1-C4.
Description
Cetolidas de lactama con 15 elementos dotados de
actividad antinicrobiana.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de la clase de antibióticos macrólidos eritromicina A. En
particular, se refiere a nuevas cetoazalidas de 15 eslabones de la
clase
6-O-metil-8a-aza-8a-homo-
y
6-O-metil-9-aza-9a-homoeritromicina
A, a sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos
orgánicos e inorgánicos, y a un proceso para su preparación, a
composiciones farmacéuticas, así como al uso de los compuestos
antes mencionados para la preparación de composiciones farmacéuticas
para el tratamiento de infecciones bacterianas.
Eritromicina A es un antibiótico macrólido, cuya
estructura se caracteriza por un anillo de lactona de 14 eslabones
que tiene cetona C-9 y dos azúcares,
L-cladinosa y D-desosamina, que
están unidos glicosidicamente en las posiciones C-3
y C-5 a la parte aglicona de la molécula (McGuire
Antibiot. Chemoter., 1952, 2: 281). Durante más de 40 años se ha
considerado la eritromicina A como un agente antimicrobiano activo y
seguro para el tratamiento de infecciones respiratorias y genitales
causadas por bacterias gram-positivas de cepas como
Legionella, Mycoplasma, Chlamidia y Helicobacter. Los
cambios observados en la biodisponibilidad tras la aplicación de
preparaciones orales, intolerancia gástrica en muchos pacientes y
pérdida de la actividad en un medio ácido constituyen los
principales inconvenientes del uso terapéutico de eritromicina A. La
espirociclación del anillo de aglicona se logra inhibir a través de
la transformación química de la cetona C-9 o los
grupos hidroxilo en la posición C-6 y/o
C-12. Así pues, v.g., a través de la oximación de
la cetona C-9 de eritromicina A con hidrocloruro de
hidroxilamina, el reordenamiento de Beckmann de la oxima
9(E) obtenida y la reducción del éter
6,9-imino así formado (éter imino
6,9-cíclico de
6-desoxi-9-deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A), se ha obtenido
9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A, el primer macrólido semisintético con un anillo de azalactona de
15 eslabones (Kobrehel G. y cols., patente EE.UU: 4.328.334,
5/1982). A través de la metilación reductora del grupo
9a-amino endocíclico recién introducido según el
proceso de Eschweiler-Clark, se ha sintetizado
9-desoxo-9a-metil-9a-aza-homo-eritromicina
A (AZITROMICINA), un prototipo de una nueva clase de antibióticos
de azalida (Kobrehel G. y cols., BE 892.357, 7/1982). Además del
amplio espectro antimicrobiano incluyendo bacterias
gram-negativas, azitromicina también se caracteriza
por una vida media biológica prolongada, un mecanismo de transporte
específico al sitio de aplicación y un corto período de terapia. La
azitromicina puede penetrar y acumularse dentro de las células
fagocito humanas, con el resultado de una acción mejorada contra
los microorganismos patógenos intracelulares de las cepas
Legionella, Chlamydia y Helicobacter.
Por otra parte, se sabe que la espirociclación
C-6/C-12 de eritromicina A se
inhibe también a través de la O-metilación del grupo
hidroxilo C-6 del anillo de aglicona (Watanabe Y. y
cols., patente EE.UU. 4.331.803, 5/1982). Al hacer reaccionar
eritromicina A con cloruro de benciloxicarbonilo seguido de la
metilación del derivado
2'-O,3'-N-bis(benciloxicarbonilo)
obtenido, la eliminación de los grupos protectores y la
3'-N-metilación, se forma
6-O-metileritromicina A
(CLARITROMICINA) (Morimoto S. y cols., J. Antibiotics 1984, 37,
187). Si se compara con la eritromicina A, la claritromicina es
considerablemente más estable en un medio ácido y presenta una mayor
actividad in vitro contra cepas de bacterias
gram-positivas (Kirst H.A. y cols., Antimicrobial
Agents and Chemother, 1989, 1419).
Las nuevas investigaciones sobre macrólidos de 14
eslabones han llevado a un nuevo tipo de antibióticos macrólidos, en
concreto las cetolidas, caracterizadas por un grupo
3-ceto en lugar del azúcar neutro
L-cladinosa, siendo este último, según se sabe,
inestable incluso en un medio débilmente ácido (Agouridas C. y
cols., EP 596802 Al, 5/1994), Le Martret O., FR 2697524 Al, 5/94).
Las cetolidas presentan una actividad in vitro
significativamente mejorada contra MLS (macrólido, lincosamida y
speptrogramina B) inducida por organismos resistentes (Jamjian C.,
Antimicrob. Agents Chemother. 1997, 41, 485).
En EP-A-0507.595
se describen
8a-aza-8a-homoeritromicina
lactamas que se diferencian de los compuestos de la presente
invención porque no llevan un grupo metoxi en la posición 6, que
cambia significativamente las propiedades químicas y biológicas de
la molécula.
De acuerdo con la técnica anterior conocida y
consolidada, no se han descrito hasta el momento cetoazalidas de 15
eslabones de la clase
6-O-metil-8a-aza-8a-homo-
y
6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina
A y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos
orgánicos o inorgánicos, ni métodos e intermediarios para su
preparación, ni preparaciones farmacéuticas, o su uso.
El objeto de la presente invención se resuelve
proporcionando un método que consiste en el reordenamiento de
Beckmann de 9-(E) y 9(Z)-oxima de
6-O-metileritromidina A, la
hidrólisis de cladinosa en las 8a- y 9a-lactamas así
obtenidas, la protección de los grupos hidroxilo en la posición 2'
de desosamina, la oxidación del grupo 3-hidroxilo y
la eliminación de los grupos protectores, en virtud de lo cual se
obtienen cetoazalidas de 15 miembros de la clase
6-O-metil-8a-aza-8a-homo-
y 6-O-metil-
9a-aza-9a-homoeritromicina
A no descritas hasta ahora.
Las cetoazalidas de 15 eslabones de la clase
6-O-metil-8a-aza-8a-homo
y
6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina
A de la presente invención, con la fórmula general (I).
en la
que
A representa un grupo NH y B al mismo tiempo
representa un grupo C =
O,
R^{1} representa un grupo OH, un grupo
L-cladinosilo de fórmula
(II):
o junto con R^{2} representa
cetona,
R^{2} representa hidrógeno o junto con R^{1}
representa
cetona,
R^{3} representa hidrógeno o un grupo alcanoílo
de
C_{1}-C_{4},
o A representa un grupo C=O y B al mismo tiempo
representa un grupo NH,
R^{1} representa un grupo OH o junto con
R^{2} representa
cetona,
R^{2} representa hidrógeno o junto con R^{1}
representa
cetona,
R^{3} representa hidrógeno o un grupo alcanoílo
de
C_{1}-C_{4},
y sus sales de adición farmacéuticamente
aceptables con ácidos orgánicos o inorgánicos, se obtienen del
siguiente modo:
La primera etapa de la invención incluye la
oximación de cetona C-9 de
O-metileritromicina A (claritromicina) de fórmula
(III):
en la oxima correspondiente. La conversión de
cetona en la oxima es una reacción muy conocida que se lleva a cabo
normalmente con hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de una
base orgánica o inorgánica adecuada, en un disolvente aprótico o
prótico adecuado. El hidrocloruro de hidroxilamina se utiliza en un
exceso de 1 a 15 equimolar, preferiblemente en un exceso 10
equimolar en relación con la claritromicina. Entre las bases
adecuadas se incluyen hidróxidos, carbonatos, hidrogen carbonatos y
acetatos de álcali, y como disolventes se pueden utilizar alcoholes
de C_{1}-C_{3}. La base preferible es carbonato
sódico o acetato sódico y el disolvente preferible es metanol. En
general, la reacción se leva a cabo a una temperatura comprendida
entre 0 y 80ºC, preferiblemente a 65ºC, en el curso de dos horas a
varios días, si bien generalmente se lleva a cabo en el curso de 8
a 20 horas. El tratamiento se lleva a cabo según el modo habitual,
v.g., por evaporación del disolvente al vacío, adición de una mezcla
de agua y un disolvente orgánico seguido de la extracción en un
medio alcalino, preferiblemente a un pH 8,0-10,0.
Entre los disolventes para la extracción del producto se utilizan
cloruro de metileno, cloroformo, acetato de etilo, éter dietílico y
tolueno, prefiriéndose sobre todo cloroformo. Se aísla el producto
por separación de la capa orgánica y evaporación del disolvente,
que produce una mezcla de 9(E) y
9(Z)-oxima de
6-O-metileritromicina A de fórmula
(IV):
en una relación de aproximadamente 1:1. Si es
necesario, se puede llevar a cabo la separación de los isómeros por
cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando el sistema
cloruro de
metileno-metanol-hidróxido amónico
90:9:1,5, que produce 9(E) oxima de
-O-metil-eritromicina A
cromatográficamente homogénea, con Rf 0,446 de fórmula
(IVa):
y 9(Z) oxima de
6-O-metileritromicina A
cromatográficamente homogénea con Rf de 0,355 de fórmula
(IVb):
La conversión de
9(E)-oxima de
6-O-metil-eritromicina
de fórmula (IVa) en
6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina
A de fórmula general (I):
donde A representa un grupo NH, B al mismo tiempo
representa un grupo C=O, R^{1} representa un grupo
L-cladinosilo de fórmula
(II):
R^{2} y R^{3} son iguales y representan
hidrógeno,
se lleva a cabo a través de la reacción de
reordenamiento de Beckmann (véase "Comprehensive Organic
Chemistry", I.O. Sutherland (Ed.), Pergamon Press, Nueva York,
1979, vol. 2 398-400 y 967-968). En
general, el reordenamiento de Beckmann de cetoxima conduce a
carboxamida, o en el caso de sistemas cíclicos, a lactamas. El
mecanismo de reordenamiento incluye una conversión preliminar de
hidroxil oxima en un grupo saliente mejor, que en una segunda etapa
de reacción se segmenta en virtud de una migración simultánea del
átomo de carbono en la posición anti en relación con el grupo
saliente. En un medio acuoso como intermediario se forma un ion
nitrilo que reacciona con agua para producir una amida
apropiada.
La reacción de reordenamiento de Beckann se lleva
a cabo en condiciones ácidas, neutras y básicas. Los reactivos
ácidos comunes para catalizar el reordenamiento incluyen ácido
sulfúrico concentrado, ácido polifosfórico, cloruro de tionilo,
pentacloruro fosfórico, dióxido de azufre y ácido fórmico. Dada la
sensibilidad de la molécula de macrólido en un medio ácido y,
especialmente debido a la facilidad de segmentación del azúcar
neutro L-cladinosa, estos reactivos no son adecuados
para el reordenamiento de oxima de la fórmula (IVa) en
6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina
A de fórmula general (I), en la que A, B, R^{1}, R^{2} y
R^{3} tienen los significados antes mencionados. Preferiblemente,
el reordenamiento de Beckmann de la oxima (IVa) se lleva a cabo a
través de la O-sulfonación inicial de la hidroxil
oxima con haluros de alquil sulfonilo, haluros de arilsulfonilo o
anhídridos de arilsulfonilo. Se aísla el sulfonato de oxima
intermedio o, normalmente, se lleva a cabo el reordenamiento del
producto deseado in situ. Generalmente, se llevan a cabo la
sulfonación y el reordenamiento en presencia de bases orgánicas o
inorgánicas.
Entre los reactivos de sulfonación preferibles
para catalizar el reordenamiento de oxima (IVa) se incluyen cloruro
de metanosulfonilo, cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de
4-aceitlamidosulfonilo, cloruro de
p-toluensulfonilo, anhídridos de ácido
bencenosulfónico y p-toluensulfónico. La reacción se
lleva a cabo en presencia de bases inorgánicas como hidrogen
carbonato sódico o carbonato potásico en presencia de bases
orgánicas como piridina, 4-dimetilaminopiridina,
trietilamina y N,N-diisopropil- amina. Entre los
disolventes adecuados se incluyen mezclas acuosas como una mezcla de
acetona-agua y una mezcla de
dioxano-agua, y entre los disolventes orgánicos, se
incluyen cloruro de metileno, cloroformo, acetato de etilo, éter
dietílico, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo y piridina.
Generalmente, la reacción se lleva a cabo mediante el uso de un
exceso 1-3 equimolar del reactivo de sulfonación y
con la misma cantidad equimolar o superior de la base, a una
temperatura comprendida entre -20 y 50ºC. Se utiliza normalmente
piridina como disolvente y como base al mismo tiempo.
Preferiblemente, el reordenamiento de Beckmann de oxima (IVa) se
lleva a cabo en una mezcla de acetona-agua con un
exceso equimolar doble de p-toluensulfocloruro e
hidrogen carbonato sódico. Si es necesario, se purifica el producto
por cromatografía de columna sobre gel de sílice mediante el uso de
un sistema de disolvente cloruro de
metileno-metanol-hidróxido amónico
90:9:1,5, para producir
6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina
A cromatográficamente homogénea.
El reordenamiento de Beckmann de
9(Z)-oxima de
6-O-metileritromicina A de fórmula
(IVb) en
6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A de fórmula general (I), en la que A representa un grupo C=O, B al
mismo tiempo representa un grupo NH, R^{1} representa un grupo
L-cladinosilo de fórmula (II), y R^{2} y R^{3}
son iguales y representan hidrógeno (no siendo este compuesto
materia de la presente invención), se realiza de manera análoga a
la de 9(E)-oxima (IVa).
Se someten
6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina
A o
6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A de la etapa 2 de fórmula general (I), en la que A, B, R^{1},
R^{2} y R^{3} tienen los significados anteriores, si es
apropiado, a la acción de ácidos fuertes, preferiblemente ácido
clorhídrico 0,25-1,5N, a temperatura ambiente, en el
curso de 10 a 30 horas, para producir derivados de
3-O-decladinosil-3-oxi
de
6-O-metil-9a-aza-9a-
homoeritromicina A o
6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A de fórmula general (I) en la que A representa un grupo NH y B al
mismo tiempo representa un grupo C=O, o A representa un grupo C=O y
B al mismo tiempo representa un grupo NH, R^{1} representa un
grupo OH, y R^{2} y R^{3} son iguales y representan
hidrógeno.
Se someten
3-O-decladinosil-3-oxi-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina
A o
6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A de la etapa 3 de la fórmula general (I), en la que A, B, R^{1},
R^{2} y R^{3} tienen los significados antes definidos, si es
apropiado a la reacción de acilación selectiva del grupo hidroxilo
en la posición 2' de desosamina. Se lleva a cabo la acilación
mediante el uso de anhídridos de ácidos carboxílicos que tienen
hasta 4 átomos de carbono, preferiblemente con anhídrido de ácido
acético, en presencia de bases orgánicas o inorgánicas en un
disolvente orgánico a una temperatura comprendida entre 0 y 30ºC
para producir 2'-O-acetato
3-decladinosil-3-oxi-6-O-metil-9a-aza-9a-
homoeritromicina A o 2'-O-acetato de
3-decladmosil-3-oxi-6-O-metil-8a-aza-8a-
homoeritromicina A de fórmula general (I), en la que A representa un
grupo NH y B al mismo tiempo representa un grupo C=O, o A
representa un grupo C=O y B al mismo tiempo representa un grupo NH,
R^{1} representa un grupo OH, R^{2} es hidrógeno y R^{3} es
acetilo. Entre las bases apropiadas se incluyen hidrogen carbonato
sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, trietilamina,
piridina, tributilamina, preferiblemente, se utilizan hidrogen
carbonato sódico. Entre los disolventes inertes adecuados se
incluyen cloruro de metileno, dicloroetano, acetona, piridina,
acetato de etilo, tetrahidrofurano, utilizándose preferiblemente
cloruro de metileno.
Se someten
2'-O-acetato de
3-decladinosil-3-oxi-6-O-metil-9a-aza-9a-
homoeritromicina A o 2'-O-acetato de
3-decladinosil-3-oxi-6-O-metil-8a-aza-8a-
homoeritromicina A de la etapa 4 de fórmula general (I), en la que
A, B, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados antes
mencionados, si es apropiado a la oxidación del grupo hidroxilo en
la posición C-3 del anillo de aglicona con arreglo
al proceso de Moffat-Ptitzner modificado, con
N,N-dimetilaminopropil-etil-carbodiimida
en presencia de sulfóxido de dimetilo y trifluoroacetato de
piridinio como catalizador, en un disolvente orgánico inerte,
preferiblemente en cloruro de metileno, a una temperatura
comprendida entre 10ºC y la temperatura ambiente, para producir
2'-O-acetato de
3-decladinosil-3-oxo-6-O-
metil-9a-aza-9a-homoeritromicina
A o 2'-O-acetato de
3-decladinosil-3-oxo-6-O-
metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A de fórmula general (I), en la que A representa un grupo NH y B al
mismo tiempo representa un grupo C=O, o A representa un grupo C=O y
B al mismo tiempo representa un grupo NH, R^{1} y R^{2}
representan en combinación cetona y R^{3} representa un grupo
acetilo.
Se someten
2'-O-acetato de
3-decladinosil-3-oxo-6-O-metil-9a-aza-9a-
homoeritromicina A o 2'-O-acetato de
3-decladinosil-3-oxo-6-O-metil-8a-aza-8a-
homoeritromicina A de la etapa 5, de fórmula general (I), en la que
A, B, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados antes
mencionados, a solvolisis en alcoholes inferiores, preferiblemente
en metanol, a una temperatura comprendida entre la temperatura
ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, para producir
3-decladinosil-3-oxo-6-O-metil-9a-aza-
9a-homoeritromicina A o
3-decladinosil-3-oxo-6-O-metil-8a-aza-8a-
homoeritromicina A de fórmula general (I), en la que A representa un
grupo NH y B al mismo tiempo representa un grupo C=O, o A
representa un grupo C=O y B al mismo tiempo representa un grupo NH,
R^{1} y R^{2} representan juntos cetona y R^{3} representa
hidrógeno.
Las sales de adición farmacéuticamente aceptables
que también son el objeto de la presente invención se obtienen por
reacción de los nuevos compuestos de la clase
6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A y
6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina
A de fórmula general (I), en la que A, B, R^{1}, R^{2} y
R^{3} tienen los significados antes definidos, con al menos una
cantidad equimolar de un ácido orgánico o inorgánico apropiado como
ácido clorhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético,
propiónico, triflurooacético, maleico, cítrico, esteárico,
succínico, etilsuccínico, metanosulfónico, bencenosulfónico,
p-toluensulfónico y laurilsulfónico, en un
disolvente inerte para la reacción. Las sales de adición se aíslan
por filtración cuando son insolubles en un disolvente inerte para
la reacción, por precipitación con una sustancia no disolvente o por
evaporación del disolvente, generalmente a través de un método de
liofilización.
La acción antibacteriana in vitro de los
nuevos compuestos de fórmula general (I), en la que A, B, R^{1},
R^{2} y R^{3} tienen los significados antes mencionados, y sus
sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos o
inorgánicos se determinó a través de una serie de microorganismos
de ensayo patrón y aislados clínicos a través de un proceso de
microdilución con arreglo al protocolo NCCLS (National Commitee for
Clinical Laboratory Standards, Documento M7-A2, vol.
10 Nº 8, 1990, y documento M11-A2, vol. 10, 15,
1991). Se llevó a cabo el control del proceso de laboratorio
mediante una cepa de control Straphylococcus aureus ATTC
29213 (American Type Culture Collection) con arreglo al protocolo
NCCLS (Documento M7-A2, Tabla 3,
M100-S4).
En la tabla 1 se representa la acción
antibacteriana in vitro en una serie de microorganismos de
ensayo patrón de la
6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A del ejemplo 3 en comparación con azitromicina, eritromicina y
claritromicina.
| Acción antibacteriana in vitro (MIC, mg/l) de 6-O-metil-8a-aza-8a- | ||||
| homoeritromicina A (ejemplo 3) en comparación con azitromicina (Az), | ||||
| eritromicina (Er) y claritromicina (Cl) | ||||
| Microorganismo de ensayo | Az | Er | Cl | Ejemplo 3 |
| Listeria monocytogenes | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 |
| ATCC7644 | ||||
| Staphylococcus aureus | 0,5 | 0,25 | 0,5 | 0,5 |
| ATCC25923 | ||||
| Staphylococcus epidermidis | 1,0 | 0,25 | 0,25 | 0,5 |
| ATCC 12228 | ||||
| Enterococcus faecalis | 0,5 | 1,0 | 0,25 | 1,0 |
| ATCC 35550 | ||||
| Streptococcus pneumoniae | 0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 |
| ATCC 6305 | ||||
| Streptococcus pyogenes | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 |
| ATCC 19615 | ||||
| Clostridium perfrigens | 0,125 | 0,5 | 0,125 | 0,25 |
| ATCC 13124 | ||||
| Moraxella catarrhalis | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 |
| ATCC 25238 | ||||
| Campylobacter fetus | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 |
| ATCC 19438 | ||||
| Campylobacter jejuni | <0,125 | <0,125 | <0,125 | <0,125 |
| ATCC 33291 | ||||
| Citroobacter freundii | 4,0 | 64,0 | 64,0 | 16,0 |
| ATCC 8090 | ||||
| Escherichia coli | 2,0 | 32,0 | 32,0 | 8,0 |
| ATCC 25922 | ||||
| Proteus mirabilis | 64,0 | >128,0 | 128,0 | 32,0 |
| ATCC 12453 | ||||
| Proteus mirabilis | 64,0 | >128,0 | >128,0 | 32,0 |
| ATCC 43071 | ||||
| Salmonella choleraesuis | 2,0 | 64,0 | 32,0 | 8,0 |
| ATCC 13076 | ||||
| Shigella flexneri | 1,0 | 32,0 | 32,0 | 4,0 |
| ATCC 12022 | ||||
| Yersinia enterocolitica | 1,0 | 16,0 | 16,0 | 4,0 |
| ATCC 9610 |
| Acción antibacteriana in vitro (MIC, mg/l) de 6-O-metil-8a-aza-8a- | ||||
| homoeritromicina A (ejemplo 3) en comparación con azitromicina (Az), | ||||
| eritromicina (Er) y claritromicina (Cl) | ||||
| Microorganismo de ensayo | Az | Er | Cl | Ejemplo 3 |
| Haemophilus influenzae | 0,5 | 2,0 | 4,0 | 1,0 |
| ATCC 49247 | ||||
| Haemophilus influenzae | 1,0 | 4,0 | 8,0 | 1,0 |
| ATCC 49766 | ||||
| Pseudomonas aeroginosa | 64,0 | >128,0 | >128,0 | 32,0 |
| ATCC 25619 |
El proceso quedará ilustrado con los siguientes
ejemplos
Se calentó
6-O-metileritromicina A (2,0 g,
0,003 moles) en metanol (100 ml) a temperatura de reflujo, se
añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (2,0 g, 0,03 moles) y
carbonato sódico (0,2 g, 0,002 moles) y se calentó a reflujo con
agitación durante 3 horas. A continuación, se añadieron de forma
repetida las mismas cantidades de hidrocloruro de hidroxilamina y
carbonato sódico y se calentó a reflujo durante 6 horas más. Se
evaporó el metanol a presión reducida y después se añadió agua (200
ml) y cloroformo (100 ml), se ajustó el pH a 9,8, se separaron las
capas y se extrajo la capa acuosa dos veces con cloroformo. Se
secaron los extractos orgánicos combinados sobre carbonato
potásico, se filtró y se evaporó a presión reducida, para producir
2,0 g de una mezcla de los productos del título. Por cromatografía
de columna sobre gel de sílice utilizando el sistema de cloruro de
metileno-metanol-hidróxido amónico
concentrado 90:9:1,5, se obtuvieron 0,63 g de
9(E)-oxima de
6-O-metileritromicina
cromatográficamente homogénea con Rf 0,446 y 0,61 g de
9(z)-oxima de
6-O-metileritromicina
cromatográficamente homogénea con Rf 0,355.
9(E)-oxima:
Rf 0,418, acetato de
etilo-(n-hexano)-dietilamina,
100:100:20
IR (KBr) cm^{-1}: 3449, 2974, 2939, 2832, 2788,
1735, 1638, 1459, 1379, 1348, 1169, 1112, 1054, 1012, 957, 835,
755.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 5,11
(H-13), 4,95 (H-1''), 4,45
(H-1'), 4,03 (H-5''), 3,77
(H-8), 3,76 (H-3), 3,75
(H-11), 3,66 (H-5), 3,48
(H-5'), 3,33 (3''-OCH_{3}), 3,24
(H-2'), 3,10 (6-OCH_{3}), 3,03
(H-4''), 2,89 (H-2), 2,57
(H-10), 2,45 (H-3'), 2,37
(H-2''a),
2,31/3'-N(CH_{3})_{2}/, 1,93
(H-14a), 1,93, (H-14a),1,68
(H-4'a), 1,58 (H-2''b), 1,53
(H-7a), 1,48 (6-CH_{3}), 1,46
(H-14b), 1,31 (5''-CH_{3}), 1,25
(3''-CH_{3}), 1,23 (5'-CH_{3}),
1,20 (2-CH_{3}), 1,13
(10-CH_{3}), 1,13 (12-CH_{3}),
1,08 (4-CH_{3}), 1,00
(8-CH_{3}), 0,86
(15-CH_{3}).
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3})
\delta: 175,5 (C-1), 169,2 (C-9),
102,5 (C-1'), 95,7 (C-1''), 80,2
(C-5), 78,4 (C-6), 78,0
(C-3), 77,8 (C-4''), 76,5
(C-13), 73,8 (C-12), 72,4
(C-3''), 71,1 (C-2'), 70,0
(C-11), 68,2 (C-5'), 65,2
(C-5''), 64,9 (C-3'), 50,8
(6-OCH_{3}), 49,1 (3''-OCH_{3}),
44,7 (C-2), 40,1
/3'-N(CH_{3})_{2}/ 38,7
(C-4), 37,0 (C-7), 34,6
(C-2''), 32,3 (C-10), 29,4
(C-4'), 24,9 (C-8), 21,1
(5'-CH_{3}), 21,0 (3''-CH_{3}),
20,8 (C-14), 19,6 (6-CH_{3}),
18,3 (5''-CH_{3}), 18,2
(8-CH_{3}), 15,7 (12-CH_{3}),
15,6 (2-CH_{3}), 14,6
(10-CH_{3}), 10,2 (15-CH_{3}),
8,8
(4-CH_{3}).
9(Z)-oxima:
Rf 0,300, acetato de etilo
-(n-hexano)-dietilamina,
100:100:20
IR (KBr) cm^{-1}: 3433, 2973, 2939, 2832, 1733,
1638, 1459, 1379, 1348, 1286, 1169, 1114, 1054, 1011, 958, 892,
755.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 5,07
(H-13), 4,93 (H-1''), 4,43
(H-1'), 4,03 (H-5''), 3,98
(H-11), 3,77 (H-3), 3,62
(H-5), 3,48 (H-5'), 3,33
(3''-OCH_{3}), 3,21 (H-2''), 3,09
(6-OCH_{3}), 3,06 (H-4''), 2,88
(H-2), 2,74 (H-8), 2,65
(H-10), 2,45 (H-3'), 2,36
(H-2''a),
2,30/3'-N(CH_{3})_{2}/, 1,96
(H-4), 1,94 (H-14a), 1,76
(H-14b),1,67 (H-4'a), 1,59
(H-2''b), 1,58 (H-7a), 1,47
(H-7b), 1,38 (6-CH_{3}), 1,32
(10-CH_{3}), 1,31 (5''-CH_{3}),
1,25 (3''-CH_{3}), 1,24
(5'-CH_{3}), 1,19 (2-CH_{3}),
1,14 (12-CH_{3}), 1,07
(4-CH_{3}), 1,06 (8-CH_{3}),
0,84
(15-CH_{3}).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta: 176,0
(C-1), 167,4 (C-9), 102,7
(C-1'), 96,0 (C-1''), 80,4
(C-5), 78,7 (C-6), 78,5
(C-3), 77,8 (C-4''), 76,9
(C-13), 74,7 (C-12), 72,6
(C-3''), 70,9 (C-2'), 70,3
(C-11), 68,4 (C-5'), 65,5
(C-5''), 65,3 (C-3'), 50,0
(6-OCH_{3}), 49,3 (3''-OCH_{3}),
45,0 (C-2),
41,0/3'-N(CH_{3})_{2}/, 38,9
(C-4), 37,0 (C-7), 35,6
(C-8), 34,7 (C- 2''), 34,1 (C-10),
28,9 (C-4'), 21,3 (3''-CH_{3}),
21,2 (5'-CH_{3}), 21,1 (C-14),
19,7 (6-CH_{3}), 19,6
(8-CH_{3}), 18,5 (5''-CH_{3},
16,4 (12-CH_{3}), 15,7
(2-CH_{3}), 10,7 (10-CH-{3}),
10,4 (15-CH_{3}), 9,8
(15-CH_{3}).
Se calentó a la temperatura de reflujo
6-O-metileritromicina A (10,8 g,
0,014 moles) en metanol (800 ml), a continuación se añadieron
hidrocloruro de hidroxilamina (27,0 g, 0,388 moles) y acetato
sódico anhidro (15,0 g, 0,183 moles) a la solución de reacción en 4
porciones durante 10 horas y se calentó a reflujo al mismo tiempo
que se agitaba durante 8 horas más. Se evaporó el metanol a presión
reducida, se añadieron agua (1500 ml) y cloruro de metileno (200
ml) y se extrajo por extracción de gradiente a un pH 5,0 y 9,8. Se
secaron los extractos orgánicos combinados a pH 9,8 sobre carbonato
potásico, se filtraron y se evaporaron a presión reducida, para
producir 9,5 g de una mezcla de los productos del título. A través
de cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando un
sistema de cloruro de metileno- metanol - hidróxido amónico
concentrado 90:9:1,5, se obtuvieron
9(E)-oxima de
6-O-metileritromicina A y
9(Z)-oxima de
6-O-metileritromicina A
cromatográficamente homogéneas con constantes
físico-químicas idénticas a las del método A.
Se disolvió 9(E)-oxima de
6-O-metileritromicina A del ejemplo
1 (4,0 g, 0,005 moles) en acetona (130 ml) y se enfrió la solución a
0-5ºC. A continuación, se añadieron gota a gota,
soluciones de p-toluensulfocloruro (2,6 g, 0,01
moles) en acetona (40 ml) e hidrogen carbonato sódico (0,830 g,
0,01 moles) en agua (130 ml) durante 1 hora con agitación. Se agitó
la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 8 horas, se
evaporó la acetona a presión reducida y se añadió cloroformo (40 ml)
a la solución acuosa, tras lo cual se extrajo por extracción de
gradiente a un pH 5,0 y 9,0. Se evaporaron los extractos orgánicos
combinados a un pH 9,0, para producir 2,8 g de
6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina
A.
Rf 0,218, acetato de
etilo-(n-hexano)-dietilamina,
100:100:20
IR (KBr) cm^{-1}: 3449, 2974, 2939, 2834, 1734,
1706, 1659, 1534, 1459, 1379, 1274, 1169, 1111, 1053, 1011,
958
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 6,12
(9a-CONH), 4,85 (H-1''), 4,68
(H-13), 4,45 (H-1'), 4,21
(H-3), 4,16 (H-10), 4,07
(H-5''), 3,75 (H-5), 3,49
(H-5'), 3,34 (3''-OCH_{3}), 3,32
(6-OCH_{3}), 3,22 (H-11), 3,20
(H-2'), 3,04 (H-4''), 2,83
(H-2), 2,43 (H-3'), 2,38
(H-2''a),
2,30/3'-N(CH_{3})_{2}/ 2,22
(H-8), 2,07 (H-7a), 1,87
(H-4), 1,87 (H-14a), 1,67
(H-4'a), 1,57 (H-2''b), 1,57
(H-14b), 1,36 (6-CH_{3}), 1,33
(H-7b), 1,32 (5''-CH_{3}), 1,25
(3''-CH_{3}), 1,24 (H-4'b), 1,23
(5'-CH_{3}), 1,23 (2-CH_{3}),
1,18 (12-CH_{3}), 1,16
(10-CH_{3}), 1,09 (8-CH_{3}),
1,02 (4-CH_{3}), 0,89
(15-CH_{3}).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta: 179,5
(C-1), 177,3 (C-9), 102,5
(C-1'), 94,9 (C-1''), 79,1
(C-6), 78,5 (C-5), 77,7
(C-4''), 77,7 (C-13), 75,9
(C-3), 73,9 (C-12), 72,5
(C-3''), 72,6 (C-11), 70,7
(C-2''), 68,2 (C-5''), 65,3,
(C-5''), 65,1, (C-3'), 51,0
(6-OCH_{3}), 49,1 (3''-OCH_{3}),
45,1 (C-10), 44,5 (C-2), 41,3
(C-4), 40,0
/3'-N(CH_{3})_{2}/, 39,6
(C-7), 35,4 (C-8), 34,4
(C-2''), 28,8 (C-4'), 21,1
(5'-CH_{3}), 21,0 (3''-CH_{3}),
20,3 (C-14), 20,2 (6-CH_{3}),
19,1 (8-CH_{3}), 18,1
(5''-CH_{3}), 15,9 (12-CH_{3}),
14,6 (2-CH_{3}), 13,4
(10-CH_{3}), 10,7 (15-CH_{3}),
8,7
(4-CH_{3}).
Se disolvió 9(Z)-oxima de
6-O-metileritromicina A del ejemplo
1 (1,4 g, 0,002 moles) en acetona (50 ml) y se enfrió la solución a
0-5ºC. A continuación, se añadieron gota a gota
soluciones de p-toluensulfocloruro (1,84 g, 0,014
moles) en acetona (56 ml) e hidrogen carbonato sódico (1,16 g,
0,014 moles) en agua (180 ml) durante 1 hora con agitación. Se
agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas,
se evaporó la acetona a presión reducida y se añadió a la solución
acuosa de cloroformo (70 ml), tras lo cual se extrajo por
extracción de gradiente a un pH 5,0 y 9,0. Se evaporaron los
extractos orgánicos combinados a pH 9,0, para producir 0,80 del
producto, que, cuando fue apropiado, se purificó por cromatografía
de columna sobre gel de sílice utilizando el sistema de cloruro de
metileno-metanol-hidróxido amónico
concentrado 90:9:1,5, para producir
6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A con las siguientes constantes
físico-químicas:
Rf 0,152, acetato de etilo-
(n-hexano)-dietilamina,
100:100:20.
IR (KBr) cm^{-1}: 3442, 2974, 2938, 2833, 1736,
1648, 1535, 1459, 1379, 1284, 1169, 1110, 1055, 1013, 960,
902.
\newpage
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,78
(8a-CONH), 5,02 (H-1''), 4,96
(H-13), 4,41 (H-1'), 4,19
(H-8), 4,02 (H-5''), 3,96
(H-3), 3,69 (H-5), 3,51
(H-11), 3,47 (H-5'), 3,32
(3''-OCH_{3}), 3,18 (H-2'), 3,16
(6-OCH_{3}), 3,02 (H-4''), 2,68
(H-2), 2,44 (H-3'), 2,35
(H-2''a), 2,29
/3'-N(CH_{3})_{2}/ 2,22
(H-10), 1,92 (H-4), 1,91
(H-14a), 1,68 (H-7a), 1,64
(H-4'a), 1,56 (H-2''b), 1,53
(H-7b), 1,47 (H-14b), 1,39
(6-CH_{3}), 1,29 (5''-CH_{3}),
1,24 (3''-CH_{3}), 1,23
(5'-CH_{3}), 1,20 (2-CH_{3}),
1,18 (10-CH_{3}), 1,13
(12-CH_{3}), 1,3 (8-CH_{3}),
1,07 (4-CH_{3}), 0,88
(15-CH_{3}).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta: 177,0
(C-1), 174,3 (C-9), 102,9
(C-1'), 95,1 (C-1''), 80,1
(C-5), 78,6 (C-6), 77,9
(C-4''), 77,2 (C-3), 76,7
(C-13), 74,0 (C-12), 72,6
(C-3''), 70,4 (C-2'), 70,1
(C-11), 68,7 (C-5'), 65,4
(C-3'), 65,2 (C-5''), 51,5
(6-OCH_{3}), 49,1 (3''-OCH_{3}),
45,4 (C-2), 42,6 (C-7), 42,1
(C-4), 41,8 (C-10), 40,6
(C-8), 40,0/3'- N(CH_{3})_{2}/,
34,5 (C-2''), 28,3 (C-4'), 23,5
(6-CH_{3}), 21,3 (C-14), 21,2
(12-CH_{3}), 21,1 (5'-CH_{3}),
21,1 (3''-CH_{3}), 17,9
(5''-CH_{3}), 15,8 (8-CH_{3}),
14,8 (2-CH_{3}), 10,8
(15-CH_{3}), 9,2 (10-CH_{3}),
9,1
(4-CH_{3}).
Se disolvió la sustancia del ejemplo 2 (1,5 g,
0,002 moles) en ácido clorhídrico 0,25 N (40 ml) y se dejó en
reposo durante 24 horas a temperatura ambiente. Se añadió a la
mezcla de reacción cloruro de metileno (30 ml) (pH 1,8) y se ajustó
el pH de la mezcla a 9,0 con amoníaco concentrado, se separaron las
capas y se extrajo la capa acuosa dos veces más con cloruro de
metileno (30 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con
una solución acuosa al 10% de hidrogen carbonato sódico y agua y
después se evaporaron, para producir 1,3 g de un producto bruto
que, cuando fue apropiado, se purificó por cromatografía de columna
sobre gel de sílice utilizando un sistema de cloruro de
metileno-metanol-hidróxido amónico
concentrado 90:9:1,5. A partir de 0,9 g del producto bruto, se
aislaron 0,65 g de
3-decladinosil-3-oxi-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina
A cromatográficamente homogéneo con las siguientes constantes
físico-químicas.
Rf: 0,152, acetato de etilo
-(n-hexano)-dietilamina,
100:100:20
IR (KBr) cm^{-1}: 3438, 2973, 2939, 2879, 2788,
1702, 1658, 1535, 1458, 1373, 1329, 1270, 1173, 1112, 1050, 985,
958,
937
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta. 7,16
(9a-CONH), 4,63 (H-13), 3,81
(H-5), 4,45 (H-1'), 4,13
(H-10), 3,78 (H-3), 3,55
(H-5'), 3,30 (6-OCH_{3}), 3,25
(H-2'), 3,16 (H-11), 2,66
(H-2), 2,51 (H-3'), 2,39
(H-8), 2,26
/3'-N(CH_{3})_{2}/ 2,05
(H-4), 1,92 (H-14a), 1,84
(H-7a), 1,68 (H-4'a), 1,57
(H-14b), 1,43 (H-7b), 1,38
(6-CH_{3}), 1,33 (2-CH_{3}),
1,26 (5'-CH_{3}), 1,26 (H-4'b),
1,20 (10-CH_{3}), 1,12
(12-CH_{3}), 1,11 (8-CH_{3}),
1,01 (4-CH_{3}), 0,91
(15-CH_{3}).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta: 179,3
(C-1), 176,9 (C-9) 106,4
(C-1'), 88,1 (C-5), 79,1
(C-6), 78,7 (C-13), 78,0
(C-3), 73,8 (C-12), 73,9
(C-11), 70,2 (C-2''), 69,7
(C-5'), 65,4 (C-3''), 49,9
(6-OCH_{3}), 45,6 (C-10), 43,9
(C-2), 40,8 (C-7),
39,9/3'N(CH_{3})2, 35,6 (C-4), 32,8
(C-8), 27,8 (C-4'), 20',9
(5'CH_{3}), 20,5 (C-14), 18,3
(6-CH_{3}), 17,4 (8-CH_{3}),
15,8 (12-CH_{3}), 15,9
(2-CH_{3}), 14,8 (10-CH_{3}),
10,7 (15-CH_{3}), 7,5
(4-CH_{3}).
De la sustancia del ejemplo 3 (1,5 g 0,002 moles)
se obtuvieron con arreglo al proceso descrito en el ejemplo 4, 1,2
g de un producto bruto y, cuando fue apropiado se purificó por
cromatografía de columna sobre gel de sílice utilizando un sistema
de cloruro de metileno- metanol-hidróxido amónico
concentrado 90:9:1,5, para producir
3-decladinosil-3-oxi-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A cromatográficamente homogénea con las siguientes constantes
físico-químicas:
Rf 0,195,
cloroformo-metanol-hidróxido amónico
concentrado,
6:1:0,1
IR (KBr) cm^{-1}: 3438, 2974, 2939, 2788, 1733,
1648, 1535, 1458, 1378, 1263, 1165, 1113, 107, 1050, 985, 958,
937.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl3) \delta: 5,58
(9a-CONH), 5,09 (H-13), 4,38 (H-
1'), 3,76 (H-5), 3,92 (H-8), 3,80
(H-3), 2,64 (H-2), 3,54
(H-5'), 3,47 (H-11), 3,25
(H-2'), 2,11 (H-4), 3,12
(6-OCH_{3}), 2,48 (H-3'), 2,38
(H-10),
2,25/3'-N(CH_{3})_{2}/ 1,94 (H-
14a), 2,11 (H-7a), 1,66 (H-4'a),
1,51 (H-7b), 1,50 (H-14b), 1,31
(2-CH_{3}), 1,39 (6-CH_{3}),
1,12 (4-CH_{3}), 1,26
(5'-CH_{3}), 1,26 (H-4'b), 1,20
(10-CH_{3}), 1,25 (8-CH_{3}),
1,13 (12-CH_{3}), 0,88
(15-CH_{3}).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta: 176,0
(C-1), 174,4 (C-9), 106, 1
(C-1'), 89,6 (C-5), 77,3
(C-6), 75,8 (C-13), 78,3
(C-3), 74,3 (C-12), 70,3
(C-11), 69,9 (C-2'), 69,4
(C-5'), 64,9 (C-3'), 49,7
(6-OCH_{3}), 42,1 (C-10), 43,8
(C-2), 41,7 (C-7),
39,9/3'-N(CH_{3})_{2}/, 35,2
(C-4), 42,4 (C-8), 27,4
(C-4'), 22,3 (5'-CH_{3}), 20,9
(C-14), 20,4 (6-CH_{3}), 20,5
(8-CH_{3}), 15,7 (12-CH_{3}),
15,2 (2-CH_{3}), 9,5
(10-CH_{3}), 10,1 (15-CH_{3}),
7,50
(4-CH_{3}).
Se añadieron a una solución de
3-decladinosil-3-oxi-6-O-metil-9a-aza-9a-
homoeritromicina A (0,750 g, 0,0012 moles) del ejemplo 4 en cloruro
de metileno (25 ml), hidrogen carbonato sódico (0,440 g, 0,0052
moles) y anhídrido de ácido acético (0,128 ml, 0,0013 moles) y se
agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla
de reacción una solución saturada de hidrogen carbonato sódico (30
ml), se separaron las capas y se volvió a extraer la porción acuosa
con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Se lavaron los extractos
orgánicos combinados sucesivamente con solución saturada de
carbonato de hidrogeno y agua y se evaporó, para producir 0,750 g
de un producto del título en bruto con las siguientes constantes
físico-químicas:
Rf 0,403
cloroformo-metanol-hidróxido amónico
concentrado
6:1:0,1
IR (KBr) cm^{-1}: 3455, 2974, 2940, 2880, 2787,
1748, 1702, 1658, 1540, 1459, 1376, 1239, 1173, 1112, 1061, 986,
958, 937,
904.
Se añadieron a una solución de
3-decladinosil-3-oxi-6-O-metil-9a-aza-9a-
homoeritromicina A (1,5 g, 0,0024 moles) del ejemplo 5 en cloruro de
metileno (40 ml), hidrogen carbonato sódico (0,88 g, 0,01 moles) y
anhídrido de ácido acético (0,250 ml, 0,0025 moles) y a
continuación, con arreglo al proceso descrito en el ejemplo 6, se
obtuvieron 1,4 g del producto del título con las siguientes
constantes físico-químicas:
Rf 0,423,
cloroformo-metanol-hidróxido amónico
concentrado,
6:1:0,1
IR (KBr) cm^{-1}: 3394, 2972, 2939, 2784, 1736,
1649, 1542, 1459, 1376, 1262, 1165, 1085, 1059, 986, 958,
904.
Se añadieron a una solución de
2'-O-acetato de
3-decladinosil-3-oxi-6-O-
metil-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (0,760 g, 0,0012 moles) del ejemplo 6 en cloruro de metileno (15
ml), sulfóxido de dimetilo (1,27 ml) y
N,N-dimetilaminopropiletil- carbodiimida (1,335 g,
0,007 moles). Se enfrió la mezcla de reacción a 15ºC y después, con
agitación y manteniendo esta temperatura, se añadió una solución de
trifluoroacetato de piridinio (1,37 g, 0,007 moles) en cloruro de
metileno (5 ml), de forma gradual, gota a gota durante 30 minutos.
Se aumentó gradualmente la temperatura de la mezcla de reacción
hasta la temperatura ambiente, se continuó agitando durante 3 horas
más y después se cesó la reacción por adición de solución saturada
de NaCl (20 ml) y cloruro de metileno (20 ml). Después de
alcalinizar la mezcla de reacción a un pH 9,5 con NaOH 2N, se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavaron sucesivamente los
extractos orgánicos con solución saturada de NaCl, NaHCO_{3} y
agua y después se secó sobre K_{2}CO_{3}. Después de la
filtración y evaporación de cloruro de metileno a presión reducida,
se obtuvieron 0,800 g de un residuo oleoso. Se sometió el residuo
oleoso a metanolisis (30 ml de metanol) durante 24 horas a
temperatura ambiente. Se evaporó el metanol a presión reducida y se
purificó el residuo obtenido (0,625 g) por cromatografía a baja
presión de columna sobre gel de sílice utilizando el sistema de
disolvente
diclorometano-metanol-hidróxido
amónico concentrado 90:9:0,5. Por evaporación de los extractos
combinados con Rf 0,0235, se obtuvo el producto del título
cromatográficamente homogéneo con las siguientes constantes
físico-químicas:
Rf 0,235, cloruro de
metileno-metanol-hidróxido amónico
concentrado
90:9:0,5
IR (KBr) cm^{-1}: 3438, 2975, 2939, 2878, 2787,
1744, 1655, 1530, 1458, 1380, 1340, 1304, 1169, 1111, 1075, 1051,
986, 959,
940.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 6,63
(9a-CONH), 4,64 (H-13), 4,49
(H-5), 4,41 (H-1'), 4,20
(H-10), 3,90 (H-2), 3,64
(H-5'), 3,34 (H-11), 3,20
(H-2'), 3,07 (6-OCH_{3}), 3,02
(H-4), 2,51 (H-3'), 2,30
(H-8),
2,27/3'-N(CH_{3})_{2}/1,94
(H-14a), 1,94 (H-7a), 1,69
(H-4'a), 1,63 (H-14b), 1,42
(H-7b), 1,40 (2-CH_{3}), 1,30
(5'-CH_{3}), 1,29 (4-CH_{3}),
1,26 (6-CH_{3}), 1,25 (H-4'b),
1,22 (12-CH_{3}), 1,9
(10-CH_{3}), 1,10 (8-CH_{3}),
0,91
(15-CH_{3}).
Ç^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 206,8
(C-3), 177,3 (C-1), 173,8
(C-9), 102,6 (C-1'), 79,3
(C-13), 78,4 (C-6) 74,4
(C-5), 73,9 (C-12), 73,1
(C-11), 70,0 (C-2'), 69,1
(C-5'), 65,5 (C-3'), 50,0
(6-OCH_{3}), 49,0 (C-2), 46,2
(C-4), 45,3 (C-10), 40,3
(C-7),
40,0/3'-N(CH_{3})_{2}/34,6
(C-8), 28,3 (C-4'), 21,0
(6-CH_{3}), 20,7 (C-14), 19,6
(5'-CH_{3}), 18,6 (8- CH_{3}), 15,9
(12-CH_{3}), 14,1 (2-CH_{3}),
13,9 (10-CH_{3}), 13,9
(4-CH_{3}), 10,7
(15,CH_{3}).
Se añadieron a una solución de
2'-O-acetato de
3-decladinosil-3-oxi-6-O-
metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (1,4 g, 0,0022 moles) del ejemplo 7 en cloruro de metileno (30
ml), sulfóxido de dimetilo (2,5 ml) y
N,N-dimetilaminopropil-etil-carbodiimida
(2,7 g, 0,014 moles). Se enfrió la mezcla de reacción a 15ºC y, con
agitación, y manteniendo esta temperatura, se añadió gradualmente
una solución de trifluoroacetato de piridinio (2,7 g, 0,014 moles)
en cloruro de metileno (10 ml), gota a gota, durante 30 minutos.
Con arreglo al proceso descrito en el ejemplo 8, se obtuvieron 1,1 g
del producto del título con las siguientes constantes
físico-químicas:
IR (KBr) cm^{-1}: 3435, 2975, 2939, 2879, 2788,
1746, 1648, 1542, 1458, 1379, 1339, 1302, 1166, 1111, 1076, 1052,
989, 960,
918.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 5,89
(9a-CONH), 5,08 (H-13), 4,42
(H-1'), 4,27, (H-5), 4,03
(H-8), 3,78, (H-2), 3,60
(H-5'), 3,58 (H-11), 3,18
(H-2'), 3,05 (H-4), 2,91
(6-OCH_{3}), 2,49 (H-3'), 2,39
(H-10),
2,27/3'-N(CH_{3})_{2}/, 1,96
(H-14a), 1,68 (H-7a), 1,68
(H-4'a), 1,50 (H-14b), 1,41
(2-CH_{3}), 1,32 (6-CH_{3}),
1,30 (4-CH_{3}), 1,25
(5'-CH_{3}), 1,23 (H-4'b), 1,20
(10-CH_{3}), 1,19 (8-CH_{3}),
1,17 (12-CH_{3}), 0,88
(15-CH_{3}).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta: 206,2
(C-3), 170,0 (C-9), 174,6
(C-1), 103,1 (C-1'), 78,2
(C-6), 77,9 (C-5), 77,5
(C-13), 74,1 (C-12), 70,6
(C-11), 70,0 (C-2'), 69,1
(C-5'), 65,5 (C-3'), 50,5
(6-OCH_{3}), 50,4 (C-2), 47,6
(C-4), 42,2 (C-10), 42,1
(C-7), 41,6 (C-8),
39,9/3'-N(CH_{3})_{2}/, 28,0
(C-4'), 22,8 (8- CH_{3}), 21,2
(C-14), 20,8 (5'-CH_{3}), 20,1
(6-CH_{3}), 16,1 (12-CH_{3}),
15,4 (2-CH_{3}), 14,4
(4-CH_{3}), 10,5 (15-CH_{3}),
10,1
(10-CH_{3}).
Claims (13)
1. Un compuesto representado por la fórmula
general (I):
y sus sales de adición farmacéuticamente
aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos, en la
que:
A representa un grupo NH y B, al mismo tiempo,
representa un grupo
C=O,
R^{1} representa un grupo OH, un grupo
L-cladinosil de fórmula
(II):
o junto con R^{2} representa
cetona,
R^{2} representa hidrógeno o junto con R^{1}
representa
cetona,
R^{3} representa hidrógeno o un grupo alcanoílo
de
C_{1}-C_{4},
o A representa un grupo C=O y B al mismo tiempo
representa un grupo
NH,
R^{1} representa un grupo OH o junto con
R^{2} representa
cetona,
R^{2} representa hidrógeno o junto con R^{1}
representa
cetona,
representa hidrógeno o un grupo alcanoílo de
C_{1}-C_{4}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque A representa un grupo NH, B representa
un grupo C=O, R^{1} representa un grupo
L-cladinosilo de fórmula (II), R^{2} y R^{3}
son iguales y representan hidrógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque A representa un grupo NH, B representa
un grupo C=O, R^{1} representa un grupo OH y R^{2} y R^{3}
son iguales y representan hidrógeno.
4. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque A representa un grupo C=O, B
representa un grupo NH, R^{1} representa un grupo OH y R^{2} y
R^{3} son iguales y representa hidrógeno.
\newpage
5. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque A representa un grupo NH, B representa
un grupo C=O, R^{1} representa un grupo OH, R^{2} es hidrógeno
y R^{3} representa un grupo alcanoílo de
C_{1}-C_{4}.
6. Un compuesto según la reivindicación 5,
caracterizado porque R^{3} representa un grupo
acetilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque A representa un grupo C=O, B representa
un grupo NH, R^{1} representa un grupo OH, R^{2} es hidrógeno
y R^{3} representa un grupo alcanoílo de
C_{1}-C_{4}.
8. Un compuesto según la reivindicación 7,
caracterizado porque R^{3} representa un grupo
acetilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque A representa un grupo NH, B representa
un grupo C=O, R^{1} y R^{2} juntos representan cetona y R^{3}
es hidrógeno.
10. Un compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque A representa un grupo C=O, B representa
un grupo NH, R^{1} y R^{2} representan juntos una cetona y
R^{3} es hidrógeno.
11. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula general (I):
y sus sales de adición farmacéuticamente
aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos, en la
que:
A representa un grupo NH y B, al mismo tiempo,
representa un grupo
C=O,
R^{1} representa un grupo OH, un grupo
L-cladinosil de fórmula
(II):
o junto con R^{2} representa
cetona,
R^{2} representa hidrógeno o junto con R^{1}
representa
cetona,
R^{3} representa hidrógeno o un grupo alcanoílo
de
C_{1}-C_{4},
o A representa un grupo C=O y B al mismo tiempo
representa un grupo
NH,
R^{1} representa un grupo OH o junto con
R^{2} representa
cetona,
R^{2} representa hidrógeno o junto con R^{1}
representa
cetona,
R^{3} representa hidrógeno o un grupo alcanoílo
de
C_{1}-C_{4}.
caracterizado porque
6-O-metileritromicina A de fórmula
(III)
se somete a una reacción con hidrocloruro de
hidroxilamina en presencia de bases orgánicas e inorgánicas
apropiadas, para producir una mezcla de 9(E) y
9(Z)-oximas de
6-O-metileritromicina A de fórmula
(IV):
que, cuando es apropiado, se somete a separación
por columna sobre gel de sílice utilizando el sistema cloruro de
metileno-metanol-hidróxido amónico
concentrado 90:9:1,5, para producir
9(E)-oxima de
6-O-metil-eritromicina
A cromatográficamente homogénea con Rf 0,446 de fórmula
(IVa).
y 9(Z)-oxima de
6-O-metileritromicina
cromatográficamente homogénea con Rf 0,355 de fórmula
(IVb).
y después a reacción de reordenamiento de
Beckmann con haluros de arilsulfonio, preferiblemente con cloruro
de p-toluensulfonilo, en presencia de bases
inorgánicas, preferiblemente hidrogen carbonato sódico, en un
disolvente o una mezcla de disolventes inertes para la reacción,
preferiblemente en una mezcla de acetona-agua, para
producir en el caso de 9(E)-oxima de
6-O-metileritromicina de fórmula
(IVa) un compuesto de fórmula general (I), en la que A representa
un grupo NH, B representa un grupo C=O, R^{1} representa un
grupo L-cladinosilo de fórmula (II) y R^{2} y
R^{3} son iguales y representan hidrógeno, o en el caso de
9(Z)-oxima de
6-O-metileritromicina A de fórmula
(IVb) un compuesto de fórmula general (I) en el que A representa un
grupo C=O, B representa un grupo NH, R^{1} representa un grupo
L-cladinosilo y R^{2} y R^{3} son iguales y
representan hidrógeno, que se somete después a la acción de ácidos
inorgánicos diluidos, preferiblemente ácido clorhídrico 0,25 N, a
temperatura ambiente, para producir un compuesto de fórmula general
(I), en el que A representa un grupo NH y B al mismo tiempo
representa un grupo C=O, o A representa un grupo C=O y B al mismo
tiempo representa un grupo NH, R^{1} representa un grupo OH y
R^{2} y R^{3} son iguales y representan hidrógeno, que se
somete después a la reacción de acilación selectiva con anhídridos
de ácidos carboxílicos de hasta 4 átomos de carbono,
preferiblemente con anhídrido de ácido acético en un disolvente
orgánico inerte, preferiblemente en cloruro de metileno, para
producir un compuesto de fórmula general (I), en la que A representa
un grupo NH y B al mismo tiempo representa un grupo C=O, o A
representa un grupo C=O y B al mismo tiempo representa un grupo NH,
R^{1} es un grupo OH, R^{2} es hidrógeno y R^{3} es acetilo,
que se somete después a oxidación con diimidas, preferiblemente,
N,N-dimetilaminopropil-etil-carbodiimida
en presencia de dimetilsulfóxido y trifluoroacetato de piridinio
como catalizador, en un disolvente orgánico inerte, preferiblemente
en cloruro de metileno, a una temperatura comprendida entre 10ºC y
la temperatura ambiente para producir un compuesto de fórmula
general (I) en la que A representa un grupo NH y B al mismo tiempo
representa un grupo C=O, o A representa un grupo C=O y B al mismo
tiempo representa un grupo NH, R^{1} junto con R^{2} representa
una cetona y R^{3} es un grupo
acetilo,
que se somete después a la reacción de
desacilación en la posición 2' por solvolisis en alcoholes
inferiores, preferiblemente en metanol a temperatura ambiente, para
producir un compuesto de fórmula general (I) en el que A representa
un grupo NH y B al mismo tiempo representa un grupo C=O, o A
representa un grupo C=O y B al mismo tiempo representa un grupo NH,
R^{1} junto con R^{2} representa cetona y R^{3} es
hidrógeno,
que, cuando es apropiado, se somete después a la
reacción con ácidos orgánicos o inorgánicos, para producir sus sales
de adición farmacéuticamente aceptables.
12. Una composición farmacéutica útil para el
tratamiento de infecciones bacterianas en seres humanos y animales,
que contiene cantidades antibacterianas eficaces de un compuesto de
fórmula general (I) o sus sales de adición farmacéuticamente
aceptables según la reivindicación 1, en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
13. Uso de un compuesto de fórmula general (I) o
sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con arreglo a la
reivindicación 1 en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable para la preparación de una composición farmacéutica para
el tratamiento de infecciones bacterianas en seres humanos y
animales.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR980189A HRP980189B1 (en) | 1998-04-06 | 1998-04-06 | Novel 15-membered lactams ketolides |
| HR980189 | 1998-04-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2200512T3 true ES2200512T3 (es) | 2004-03-01 |
Family
ID=10946724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99911955T Expired - Lifetime ES2200512T3 (es) | 1998-04-06 | 1999-04-02 | Cetolidas de lactama con 15 elementos dotados de actividad antimicrobiana. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6110965A (es) |
| EP (1) | EP1070077B1 (es) |
| JP (1) | JP2002510701A (es) |
| KR (1) | KR100600463B1 (es) |
| CN (1) | CN1141312C (es) |
| AR (1) | AR019261A1 (es) |
| AT (1) | ATE241638T1 (es) |
| AU (1) | AU3046499A (es) |
| BG (1) | BG64600B1 (es) |
| BR (1) | BR9910115A (es) |
| CA (1) | CA2327775C (es) |
| DE (1) | DE69908338T2 (es) |
| DK (1) | DK1070077T3 (es) |
| EE (1) | EE04283B1 (es) |
| ES (1) | ES2200512T3 (es) |
| HK (1) | HK1036457A1 (es) |
| HR (1) | HRP980189B1 (es) |
| HU (1) | HUP0101817A3 (es) |
| IL (2) | IL138837A0 (es) |
| NO (1) | NO317982B1 (es) |
| PL (1) | PL193742B1 (es) |
| PT (1) | PT1070077E (es) |
| RU (1) | RU2211222C2 (es) |
| SI (1) | SI1070077T1 (es) |
| SK (1) | SK284169B6 (es) |
| UA (1) | UA70941C2 (es) |
| WO (1) | WO1999051616A1 (es) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP990116B1 (en) * | 1999-04-20 | 2007-10-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | NOVEL 8a AND 9a- 15-MEMBERED LACTAMES |
| ATE432691T1 (de) * | 2000-03-28 | 2009-06-15 | Sandoz Ag | Geschmackmaskierte granulierte teilchen |
| GB0025688D0 (en) | 2000-10-19 | 2000-12-06 | Glaxo Group Ltd | Macrolides |
| EP1418924A2 (en) * | 2001-08-21 | 2004-05-19 | Pfizer Products Inc. | Single dose azithromycin for treating respiratory infections |
| EP1482957A4 (en) | 2002-02-15 | 2006-07-19 | Merckle Gmbh | ANTIBIOTIC CONJUGATES |
| EP1483277A4 (en) | 2002-02-15 | 2007-10-03 | Merckle Gmbh | CONJUGATES OF BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS, METHODS OF PREPARATION AND USE, AND FORMULATION AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS |
| US20060099660A1 (en) | 2002-02-15 | 2006-05-11 | Synovo Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| RU2330858C2 (ru) | 2002-07-08 | 2008-08-10 | Глаксомитклайн Истраживацки Центар Загреб Д.О.О. | Новые соединения, составы и способы лечения воспалительных заболеваний и состояний |
| AU2003264917A1 (en) | 2002-07-08 | 2004-01-23 | Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. | Hybrid molecules of macrolides with steroid/non-steroid anti-inflammatory, antineoplastic and antiviral active molecules |
| HRP20020779A2 (en) | 2002-09-27 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | NEW 3-DECLADINOSYL DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMICIN A 9a, 11-CYCLIC CARBAMATES |
| US7435805B2 (en) * | 2003-05-30 | 2008-10-14 | Glaxpsmithkline Istrazivacki | O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation |
| US7276487B2 (en) * | 2003-09-23 | 2007-10-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| DE602006015919D1 (de) | 2005-01-13 | 2010-09-16 | Glaxosmithkline Zagreb | Makrolide mit entzündungshemmender wirkung |
| EP1879903A1 (en) | 2005-05-10 | 2008-01-23 | GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. | Ether linked macrolides useful for the treatment of microbial infections |
| JP5126685B2 (ja) * | 2006-05-01 | 2013-01-23 | 大正製薬株式会社 | マクロライド誘導体 |
| WO2009007988A1 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Alembic Limited | Process for the preparation of 6-o-methylerythromycin a 9-oxime |
| MX2011008074A (es) * | 2009-01-30 | 2011-08-17 | Glaxo Group Ltd | Macrolido anti-inflamatorio. |
| WO2011131749A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Glaxo Group Limited | New 14 and 15 membered macrolides for the treatment of neutrophil dominated inflammatory diseases |
| EP2673285B1 (en) * | 2010-12-09 | 2017-07-19 | Wockhardt Limited | Ketolide compounds |
| CA3120148A1 (en) * | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Zikani Therapeutics, Inc. | C10-alkylene substituted 13-membered macrolides and uses thereof |
| WO2021084411A1 (en) * | 2019-10-29 | 2021-05-06 | Hikal Limited | Substantially pure clarithromycin 9-oxime and its preparation thereof |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI7910768A8 (en) * | 1979-04-02 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives |
| US4331803A (en) * | 1980-06-04 | 1982-05-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel erythromycin compounds |
| YU43006B (en) * | 1981-03-06 | 1989-02-28 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin and derivatives thereof |
| JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
| US5302705A (en) * | 1989-10-07 | 1994-04-12 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-O-methylerythromycin a oxime derivatives |
| IL114589A (en) * | 1990-11-21 | 1999-12-22 | Roussel Uclaf | Intermediates for the preparation of the history of erythromycin |
| US5202434A (en) * | 1991-04-05 | 1993-04-13 | Merck & Co., Inc. | 8a-aza-8a-homoerythromycin lactams |
| CA2064985A1 (en) * | 1991-04-05 | 1992-10-06 | Robert R. Wilkening | 8a-aza-8a-homoertyhromycin cyclic lactams |
| EP0549040A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-06-30 | Merck & Co. Inc. | Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A |
| FR2697524B1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
| CA2162401C (en) * | 1993-05-19 | 1998-11-03 | Bingwei V. Yang | Intermediate for azithromycin |
-
1998
- 1998-04-06 HR HR980189A patent/HRP980189B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-31 US US09/127,764 patent/US6110965A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-04 UA UA2000106059A patent/UA70941C2/uk unknown
- 1999-04-02 JP JP2000542337A patent/JP2002510701A/ja active Pending
- 1999-04-02 AT AT99911955T patent/ATE241638T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 PT PT99911955T patent/PT1070077E/pt unknown
- 1999-04-02 WO PCT/HR1999/000004 patent/WO1999051616A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-02 IL IL13883799A patent/IL138837A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 EE EEP200000587A patent/EE04283B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 PL PL99343441A patent/PL193742B1/pl unknown
- 1999-04-02 CN CNB998063568A patent/CN1141312C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-02 BR BR9910115-7A patent/BR9910115A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-02 KR KR1020007011140A patent/KR100600463B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 ES ES99911955T patent/ES2200512T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-02 AU AU30464/99A patent/AU3046499A/en not_active Abandoned
- 1999-04-02 DK DK99911955T patent/DK1070077T3/da active
- 1999-04-02 RU RU2000128042/04A patent/RU2211222C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 EP EP99911955A patent/EP1070077B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-02 SI SI9930366T patent/SI1070077T1/xx unknown
- 1999-04-02 CA CA002327775A patent/CA2327775C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-02 HU HU0101817A patent/HUP0101817A3/hu unknown
- 1999-04-02 SK SK1502-2000A patent/SK284169B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-02 DE DE69908338T patent/DE69908338T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-05 AR ARP990101519A patent/AR019261A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-10-03 IL IL138837A patent/IL138837A/en unknown
- 2000-10-05 NO NO20005015A patent/NO317982B1/no unknown
- 2000-11-06 BG BG104913A patent/BG64600B1/bg unknown
-
2001
- 2001-10-24 HK HK01107415A patent/HK1036457A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2200512T3 (es) | Cetolidas de lactama con 15 elementos dotados de actividad antimicrobiana. | |
| CA2306963C (en) | Novel 3,6-hemiketals from the class of 9a-azalides | |
| EP1181298B1 (en) | Novel 8a- and 9a-15-membered lactams | |
| CZ20003704A3 (cs) | 15-členné laktamové ketolidy s antibakteriální účinností | |
| MXPA00009875A (es) | Cetolidos de lactamas de 15 miembros con actividad antibacteriana | |
| CZ20001319A3 (cs) | Nové 3,6-hemiketaly ze třídy 9a-azalidů | |
| HRP980497A2 (en) | NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES |