ES2299995T3 - Derivados de 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida con actividad agonista de receptor 5-ht4. - Google Patents
Derivados de 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida con actividad agonista de receptor 5-ht4. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que R 1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno, R 2 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R 3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, y A representa un átomo de oxígeno o un grupo de fórmula -C(R 4 )(R 5 )- (en la que R 4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y R 5 representa un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono) o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.
Description
Derivados de
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
con actividad agonista de receptor 5-HT_{4}.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de
1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida.
Estos compuestos tienen actividad agonista de receptor
5-HT_{4} selectiva. La presente invención se
refiere también a una composición farmacéutica, y a un uso, que
comprende los derivados anteriores para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de estados de enfermedad mediados
por la actividad del receptor 5-HT_{4}.
En general, se han encontrado útiles los
agonistas de receptor 5-HT_{4} para el tratamiento
de una variedad de enfermedades tales como enfermedad de reflujo
gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de la
motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional,
síndrome de intestino irritable (IBS), estreñimiento, dispepsia,
esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náusea, enfermedad del
sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno
cognitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor,
trastornos cardiovasculares tales como fallo cardíaco y arritmia
del corazón, y síndrome de apnea (véase TiPs, 1992, 13, 141; Ford
A.P.D.W. et al., Med. Res. Rev., 1993, 13, 633; Gullikson
G.W. et al., Drug Dev. Res., 1992, 26, 405; Richard M. Eglen
et al., TiPS, 1995, 16, 391; Bockaert J. et al., CNS
Drugs, 1, 6; Romanelli M.N. et al., Azzheim Forsch.IDrug
Res., 1993, 43, 913; Kaumann A. et al.,
Naunyn-Schmiedeberg's. 1991, 344, 150; y Romanelli
M.N. et al., Arzheim Forsch./Drug. Res., 1993,
43, 913).
43, 913).
El documento WO2003/57688 describe derivados de
1-alquil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
como moduladores de receptor 5-HT_{4}.
Especialmente, el compuesto representado por la siguiente fórmula se
describe en el Ejemplo 4:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, este compuesto presenta débil
afinidad por receptor 5-HT_{4} y baja
permeabilidad frente a membrana caco2.
Por tanto, se ha deseado encontrar agonistas de
receptor 5-HT_{4} que muestren actividades
agonistas de receptor 5-HT_{4} más fuertes y
mejor permeabilidad frente a membrana caco2 para reducir efectos
secundarios.
En esta invención, los inventores averiguaron
que (1) la sustitución del grupo amino con un grupo alquilo,
especialmente un grupo metilo o etilo, en posición 6, mejoraba mucho
la permeabilidad frente a membrana caco2 conservando afinidad por
receptor 5-HT_{4} y (2) la sustitución del grupo
metilo con un grupo isopropilo en posición 1 mejoraba las
actividades agonistas de receptor 5-HT_{4}.
Por tanto, se ha encontrado ahora
sorprendentemente que compuestos de esta invención tienen actividad
agonista de 5-HT_{4} selectiva más fuerte con
permeabilidad de caco2 mejorada, en comparación con las técnicas
anteriores, y son así útiles para el tratamiento de estados de
enfermedad mediados por actividad de 5-HT_{4}
tales como enfermedad de reflujo gastroesofágico, enfermedad
gastrointestinal, trastorno de motilidad gástrica, dispepsia no
ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome de intestino irritable
(IBS), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad
gastroesofágica, náusea, enfermedad del sistema nervioso central,
enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migraña,
enfermedad neurológica, dolor y trastornos cardiovasculares tales
como fallo cardíaco y arritmia del corazón, diabetes y síndrome de
apnea (especialmente causado por administración de opioides).
Los compuestos de la presente invención pueden
mostrar menos toxicidad, buena absorción, distribución, buena
solubilidad, baja afinidad de unión a proteínas, menos interacción
fármaco-fármaco y buena estabilidad metabólica.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención proporciona compuestos de
la siguiente fórmula (I) o sales de los mismos aceptables
farmacéuticamente.
en la
que
R^{1} representa un grupo alquilo que tiene de
1 a 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno,
R^{2} representa un grupo alquilo que tiene de
1 a 4 átomos de carbono,
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo hidroxi, y
A representa un átomo de oxígeno o un grupo de
fórmula -C(R^{4})(R^{5})- (en la que R^{4} representa
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono y R^{5} representa un grupo hidroxi o un grupo alcoxi
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono).
También la presente invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I) o su sal aceptable farmacéuticamente,
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un
estado mediado por actividad de receptor
5-HT_{4}.
Preferiblemente, la presente invención
proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I) o su sal
aceptable farmacéuticamente, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de enfermedades seleccionadas entre enfermedad
de reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno
de motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional,
síndrome de intestino irritable (IBS), estreñimiento, dispepsia,
esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náusea, enfermedad del
sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno
cognitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor y
trastornos cardiovasculares tales como fallo cardíaco y arritmia
del corazón, diabetes y síndrome de apnea.
También, la presente invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)
o su sal aceptable farmacéuticamente junto con un vehículo aceptable
farmacéuticamente para dicho compuesto.
En los compuestos de la presente invención,
Cuando R^{1} representa un grupo alquilo que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R^{2} representa un grupo
alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y R^{4} representa
un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, que puede
ser un grupo de cadena recta o ramificada, y sus ejemplos incluyen
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo y t-butililo. De éstos,
se prefieren aquellos grupos alquilo que tienen de 1 a 3 átomos de
carbono, preferiblemente metilo, etilo, propilo e isopropilo, y más
preferiblemente los grupos metilo y etilo.
Cuando R^{1} representa un átomo de halógeno,
éste puede ser un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. De éstos, se
prefieren fluoro o cloro.
Cuando R^{5} representa un grupo alcoxi que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono, éste representa el grupo oxi que
está sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono definido antes y puede ser un grupo de cadena recta o
ramificada, y cuyos ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y
t-butoxi. De éstos, se prefieren aquellos grupos
alcoxi que tienen de 1 a 3 átomos de carbono, preferiblemente
metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi, y más preferiblemente los
grupos metoxi y etoxi.
El término "tratar", según se usa aquí, se
refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el
trastorno o estado al que se aplica tal término, o uno o más
síntomas de tal trastorno o estado. El término "tratamiento"
según se usa aquí se refiere al acto de tratar, como se define
tratar inmediatamente antes. Las clases preferidas de compuestos de
la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) y sus
sales en los que:
- (A)
- R^{1} representa un átomo de halógeno;
- (B)
- R^{2} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono;
- (C)
- R^{3} representa un grupo hidroxi;
\global\parskip1.000000\baselineskip
- (D)
- A representa un átomo de oxígeno.
- \quad
- Son compuestos particularmente preferidos de la presente invención aquellos compuestos de fórmula (I) y sus sales en los que
- (E)
- R^{1} representa un átomo de halógeno, R^{2} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi y A representa un átomo de oxígeno o un grupo de fórmula -C(R^{4})(R^{5})- (en la que R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y R^{5} representa un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono);
- (F)
- R^{1} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno, R^{2} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, y A representa un átomo de oxígeno o un grupo de fórmula -C(R^{4})(R^{5})- (en la que R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y R^{5} representa un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono);
- (G)
- R^{1} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno, R^{2} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R^{3} representa un grupo hidroxi, y A representa un átomo de oxígeno o un grupo de fórmula -C(R^{4})(R^{5})- (en la que R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y R^{5} representa un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono);
- (H)
- R^{1} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno, R^{2} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, y A representa un átomo de oxígeno.
- \quad
- Las clases más preferidas de compuestos de la presente invención son aquellas en las que:
- (I)
- R^{1} representa un átomo de halógeno, R^{2} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, y A representa un átomo de oxígeno o un grupo de fórmula -C(R^{4})(R^{5})- (en la que R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y R^{5} representa un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono);
- (J)
- R^{1} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno, R^{2} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R^{3} representa grupo hidroxi, y A representa un oxígeno;
- (K)
- R^{1} representa un un átomo de halógeno, R^{2} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, R^{3} representa un grupo hidroxi, y A representa un átomo de oxígeno o un grupo de fórmula -C(R^{4})(R^{5})- (en la que R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y R^{5} representa un grupo hidroxi o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono);.
- (L)
- R^{1} representa un átomo de halógeno, R^{2} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, R^{3} representa un grupo hidroxi, y A representa un oxígeno;
- (M)
- R^{1} representa un átomo de halógeno, R^{2} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, R^{3} representa un grupo hidroxi, y A representa un oxígeno;
Los compuestos individuales más preferidos de la
presente invención son
5-cloro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il}metil]piperidin-4-il}metil-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihi-
dropiridina-3-carboxamida;
dropiridina-3-carboxamida;
5-cloro-6-etil-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil-1-isopropil-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5-bromo-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il}metil]piperidin-4-il}metil-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5-fluoro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il}metil]piperidin-4-il}metil-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5-cloro-N-{[1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-il]metil}-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-car-
boxamida;
boxamida;
5-cloro-N-({1-hidroxiciclohexil)metil]piperidin-4-il}metil}-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-car-
boxamida;
boxamida;
o una sal de los mismos aceptable
farmacéuticamente.
Los compuestos de la presente invención pueden
existir en forma de diversos estereoisómeros, isómeros R y
S, dependiendo de la presencia de átomos de carbono
asimétricos. La presente invención cubre los isómeros individuales
y las mezclas de ellos, incluyendo mezclas racémicas.
Los compuestos de la invención pueden absorber
agua por exposición a la atmósfera para absorber agua o para
producir un hidrato. La presente invención cubre tales hidratos.
Adicionalmente, pueden absorberse otros ciertos disolventes por los
compuestos de la presente invención para producir solvatos, que
también forman parte de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden
formar sales. Los ejemplos de tales sales incluyen: sales con un
metal alcalino, tal como sodio, potasio o litio; sales con un metal
alcalinotérreo, tal como bario o calcio; sales con otro metal, tal
como magnesio o aluminio; sales de amonio; sales de bases orgánicas,
tales como sal con metilamina, dimetilamina, trietilamina,
diisopropilamina, ciclohexilamina o diciclohexilamina; y sales con
un aminoácido básico, tal como lisina o arginina.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse mediante una variedad de procedimientos muy conocidos
para la preparación de compuestos de este tipo, como se muestra por
ejemplo en los siguientes Procedimientos A a E.
Los siguientes Procedimientos A, C y D ilustran
la preparación de compuestos de fórmula (I).
Salvo indicación en contrario, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y A en los siguientes Procedimientos se
definen como antes. La expresión "grupo protector" según se usa
en adelante significa un grupo protector de hidroxi o amino que se
selecciona entre grupos protectores de hidroxi o amino típicos
descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, redactado por
T.W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1999). Todos los
materiales de partida en las siguientes síntesis generales pueden
estar disponibles comercialmente u obtenerse por procedimientos
convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Procedimiento
A
Éste ilustra la preparación de compuestos de
fórmula (Ia) en la que R^{1} es un átomo de halógeno
Esquema de reacción
A
En las fórmulas anteriores, R^{1a} representa
un átomo de halógeno; X representa un átomo de cloro o bromo; y
cada uno de los R^{6} y R^{7} representa un grupo alquilo que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Etapa
A1
En esta etapa, se prepara el compuesto piridona
(IV) por condensación del compuesto enoamina (II) con el compuesto
enol éter (III) en un disolvente inerte.
La reacción se efectúa normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay una restricción particular en la
naturaleza del disolvente empleado, siempre que no tenga efecto
adverso en la reacción o en los materiales implicados y que pueda
disolver los materiales de partida, al menos en cierta medida. Los
ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos
aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; y éteres tales
como diisopropiléter, difeniléter, tetrahidrofurano y dioxano. De
estos disolventes, se prefieren hidrocarburos aromáticos.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y
los materiales de partida. Sin embargo, en general, se ha encontrado
conveniente realizar la reacción a una temperatura de 50ºC a 250ºC,
más preferiblemente de 120ºC a 200ºC. El tiempo requerido para la
reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de muchos
factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza
de los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante,
siempre que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas
indicadas antes, será suficiente usualmente un período de 5 minutos
a 24 horas, más preferiblemente de 60 minutos a 12 horas.
Etapa
A2
En esta etapa, el compuesto de fórmula (V) se
prepara halogenando el compuesto piridona (IV) preparado como se ha
descrito en la Etapa A1.
Los ejemplos de agentes de halogenación
adecuados incluyen: agentes de fluoración, tales como difluoruro de
xenon; agentes de cloración, tales como cloro, cloruro de sulfurilo
o N-clorosuccinimida; agentes de bromación, tales como bromo
o N-bromosuccinimida; y agentes de yodación, tales como yodo
o N-yodosuccinimida. La reacción puede realizarse según los
procedimientos descritos con detalle en "The Chemistry of
Heterocyclic Compounds", Vol. 48, Parte 1, págs.
348-395, publicado por John Wiley & Sons.
La reacción se efectúa normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay una restricción particular en la
naturaleza del disolvente empleado, siempre que no tenga efecto
adverso en la reacción o en los materiales implicados y que pueda
disolver los materiales de partida, al menos en cierta medida. Los
ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos
halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de
carbono y 1,2-dicloroetano; amidas, tales como
N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; y éteres
tales como diisopropiléter, difeniléter, tetrahidrofurano y
dioxano. De estos disolventes, se prefieren: hidrocarburos
halogenados.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y
los materiales de partida. Sin embargo, en general, se ha encontrado
conveniente realizar la reacción a una temperatura de 0ºC a 120ºC,
más preferiblemente de 20ºC a 80ºC. El tiempo requerido para la
reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de muchos
factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza
de los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante,
siempre que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas
indicadas antes, será suficiente usualmente un período de 5 minutos
a 24 horas, más preferiblemente de 12 horas a 24 horas.
Etapa
A3
En esta etapa, se prepara el compuesto de
fórmula (V) hidrolizando la porción éster del compuesto de fórmula
(IV) preparado como se ha descrito en la Etapa A2.
La reacción se efectúa normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay una restricción particular en la
naturaleza del disolvente empleado, siempre que no tenga efecto
adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda
disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de
disolventes adecuados incluyen: alcoholes, tales como metanol,
etanol, propanol, 2-propanol y butanol; agua; y
éteres tales como diisopropiléter, difeniléter, tetrahidrofurano y
dioxano. De estos disolventes, se prefieren alcoholes.
La reacción se realiza en presencia de una base.
No hay igualmente una restricción particular en la naturaleza de
las bases usadas, y puede usarse igualmente aquí cualquier base
usada comúnmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales
bases incluyen: hidróxidos de metales alcalinos, tales como
hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico. De
éstos, se prefieren hidróxido sódico o hidróxido potásico. La
cantidad de la base requerida para la reacción también puede variar
ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la
temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida
y el disolvente empleados. No obstante, para que la reacción se
efectúe en condiciones preferidas, será habitualmente suficiente una
cantidad de la base como equivalente químico al material de partida
de 2 a 5.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y los
materiales de partida. Sin embargo, en general, se ha encontrado
conveniente realizar la reacción a una temperatura de 0ºC a 120ºC,
más preferiblemente de 20ºC a 80ºC. El tiempo requerido para la
reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de muchos
factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza
de los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante,
siempre que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas
indicadas antes, será suficiente usualmente un período de 5 minutos
a 24 horas, más preferiblemente de 60 minutos a 12 horas.
Etapa
A4
En esta etapa, se prepara el compuesto de
fórmula (VII) formando el haluro de acilo de la porción carboxílica
del compuesto de fórmula (V) preparado como se ha descrito en la
Etapa A3.
La reacción se efectúa normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay una restricción particular en la
naturaleza del disolvente empleado, siempre que no tenga efecto
adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda
disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de
disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales
como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y
1,2-dicloroetano. De estos disolventes, se prefiere
1,2-dicloroetano.
Los ejemplos de reactivos adecuados incluyen:
agentes de cloración, tales como cloruro de oxalilo o cloruro de
tionilo; y agentes de bromación, tales como bromuro de tionilo. La
cantidad del reactivo requerida para la reacción puede variar
también ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la
temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de
partida y el disolvente empleados. No obstante, para que la
reacción se efectúe en condiciones preferidas, será habitualmente
suficiente una cantidad del reactivo como equivalente químico al
material de partida de 2 a 5.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y los
materiales de partida. Sin embargo, en general, se ha encontrado
conveniente realizar la reacción a una temperatura de 0ºC a 100ºC,
más preferiblemente de 0ºC a 40ºC. El tiempo requerido para la
reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de muchos
factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza
de los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante,
siempre que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas
indicadas antes, será suficiente usualmente un período de 5 minutos
a 10 horas, más preferiblemente de 60 minutos a 5 horas.
Etapa
A5
En esta etapa, se prepara el compuesto deseado
de fórmula (Ia) de la presente invención formando la amida del
compuesto de fórmula (VI) preparado como se ha descrito en la Etapa
A4 y el compuesto amina de fórmula (VIII).
La reacción se efectúa normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay una restricción particular en la
naturaleza del disolvente empleado, siempre que no tenga efecto
adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda
disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de
disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales
como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y
1,2-dicloroetano. De estos disolventes, se prefiere
diclorometano o 1,2-dicloroetano.
La reacción se realiza en presencia de una base.
No hay igualmente una restricción particular en la naturaleza de
las bases usadas, y puede usarse igualmente aquí cualquier base
usada comúnmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales
bases incluyen: aminas, tales como trietilamina,
diisopropiletilamina, tributilamina, piridina, picolina y
4-(N,N-dimetilamino)piridina. De éstas, se
prefieren trietilamina, diisopropiletilamina o piridina. La
cantidad de la base requerida para la reacción también puede variar
ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la
temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida
y el disolvente empleados. No obstante, para que la reacción se
efectúe en las condiciones preferidas, será habitualmente
suficiente una cantidad de la base como equivalente químico al
material de partida de 1 a 4, más preferiblemente de 1 a 1,4.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y los
materiales de partida. Sin embargo, en general, se ha encontrado
conveniente realizar la reacción a una temperatura de 0ºC a 100ºC,
más preferiblemente de 0ºC a 50ºC. El tiempo requerido para la
reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de muchos
factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza
de los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante,
siempre que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas
indicadas antes, será suficiente usualmente un período de 5 minutos
a 24 horas, más preferiblemente de 3 horas a 18 horas.
\newpage
Procedimiento
B
Éste ilustra la preparación alternativa del
compuesto de fórmula (V) en el que R^{1} es un átomo de halógeno;
y R^{2} es un grupo alquilo que tiene de 2 a 4 átomos de
carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas anteriores, R^{1a} y R^{7}
son como se ha definido antes; R^{8} representa un grupo alquilo
que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; e Y representa un átomo de
halógeno.
Etapa
B1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (VIb) se
prepara por alquilación del compuesto de fórmula (IVa) con el
compuesto de fórmula (IX) en presencia de una base.
La reacción se efectúa normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay una restricción particular en la
naturaleza del disolvente empleado, siempre que no tenga efecto
adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda
disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de
disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como dietiléter,
diisopropiléter, tetrahidrofurano y dioxano. De estos disolventes,
se prefiere tetrahidrofurano.
No hay igualmente una restricción particular en
la naturaleza de las bases usadas, y puede usarse igualmente aquí
cualquier base usada comúnmente en reacciones de este tipo. Los
ejemplos de tales bases incluyen: amidas de metales alcalinos,
tales como litio diisopropilamida, potasio diisopropilamida, sodio
diisopropilamida, litio bis(trimetilsilil)amida y
potasio bis(trimetilsilil)amida. De éstos, se
prefieren litio diisopropilamida o litio
bis(trimetilsilil)amida. La cantidad de la base
requerida para la reacción también puede variar ampliamente,
dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de
reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el
disolvente empleados. No obstante, para que la reacción se efectúe
en condiciones preferidas, será habitualmente suficiente una
cantidad de la base como equivalente químico al material de partida
de 1 a 4, más preferiblemente de 1 a 1,4.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y los
materiales de partida. Sin embargo, en general, se ha encontrado
conveniente realizar la reacción a una temperatura de 0ºC a 120ºC,
más preferiblemente de 20ºC a 80ºC. El tiempo requerido para la
reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de muchos
factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza
de los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante,
siempre que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas
indicadas antes, será suficiente usualmente un período de 5 minutos
a 24 horas, más preferiblemente de 60 minutos a 12 horas.
Etapa
B2
En esta etapa, el compuesto de fórmula (Va) se
prepara halogenando el compuesto de fórmula (IVa) preparado como se
ha descrito en la Etapa B1. La reacción puede realizarse en las
mismas condiciones descritas en la Etapa A2 del Procedimiento
A.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
C
Éste ilustra la preparación del compuesto
deseado de fórmula (Ib) en el que R^{1} es un grupo alquilo que
tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
\newpage
Esquema de reacción
C
En las fórmulas anteriores, X es como se ha
definido antes; R^{1b} representa un grupo alquilo que tiene de 1
a 4 átomos de carbono; y W representa un átomo de hidrógeno o un
átomo de metal alcalino, tal como litio, sodio o potasio.
Etapa
C1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (XII) se
prepara por condensación del compuesto de fórmula (X) con el
compuesto de fórmula (XI) en presencia de un ácido en un disolvente
inerte.
La reacción se efectúa normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay una restricción particular en la
naturaleza del disolvente empleado, siempre que no tenga efecto
adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda
disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de
disolventes adecuados incluyen: amidas, tales como
N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida; y, de
estos disolventes, se prefiere N,N-dimetilformamida.
No hay igualmente una restricción particular en
la naturaleza de los ácidos usados, y puede usarse igualmente aquí
cualquier base usada comúnmente en reacciones de este tipo. Los
ejemplos de tales ácidos incluyen: ácidos carboxílicos, tales como
ácido acético, ácido propiónico o ácido benzoico. De estos ácidos,
se prefiere ácido acético. La cantidad del ácido requerida para la
reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos
factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de
los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante,
para que la reacción se efectúe en condiciones preferidas, será
habitualmente suficiente una cantidad del ácido como equivalente
químico al material de partida de 1 a 4, más preferiblemente de 1 a
1,6
La reacción se realiza en presencia de una base.
No hay igualmente una restricción particular en la naturaleza de
las bases usadas, y puede usarse igualmente aquí cualquier base
usada comúnmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales
bases incluyen: aminas, tales como dietilamina, trietilamina,
diisopropiletilamina, tributilamina, piperidina, piridina, picolina
y 4-(N,N-dimetilamino)piridina. De éstas, se prefieren
dietilamina o piperidina. La cantidad de la base requerida para la
reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos
factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza de
los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante,
para que la reacción se efectúe en condiciones preferidas, será
habitualmente suficiente una cantidad de la base como equivalente
químico al material de partida de 0,01 a 1, más preferiblemente de
0,05 a 0,4.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y los
materiales de partida. Sin embargo, en general, se ha encontrado
conveniente realizar la reacción a una temperatura de 0ºC a 100ºC,
más preferiblemente de 0ºC a 50ºC. El tiempo requerido para la
reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de muchos
factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza
de los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante,
siempre que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas
indicadas antes, será suficiente usualmente un período de 5 minutos
a 24 horas, más preferiblemente de 3 horas a 24 horas.
Etapa
C2
En esta etapa, se prepara el compuesto de
fórmula (VIa) por hidrólisis del compuesto de fórmula (XII) en un
disolvente inerte.
La reacción se efectúa normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay una restricción particular en la
naturaleza del disolvente empleado, siempre que no tenga efecto
adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda
disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de
disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como dietiléter,
diisopropiléter, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos
aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; alcoholes,
tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y
butanol; y agua. De estos disolventes, se prefiere la mezcla de agua
y alcoholes.
La reacción se realiza en presencia de una base.
No hay igualmente una restricción particular en la naturaleza de
las bases usadas, y puede usarse igualmente aquí cualquier base
usada comúnmente en reacciones de este tipo. Los ejemplos de tales
bases incluyen: hidróxidos de metales alcalinos, tales como
hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico. De
éstos, se prefieren hidróxido sódico o hidróxido potásico. La
cantidad de la base requerida para la reacción también puede variar
ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la
temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida
y el disolvente empleados. No obstante, para que la reacción se
efectúe en las condiciones preferidas, será habitualmente suficiente
una cantidad de la base como equivalente químico al material de
partida de 1 a 5.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y los
materiales de partida. Sin embargo, en general, se ha encontrado
conveniente realizar la reacción a una temperatura de 0ºC a 120ºC,
más preferiblemente de 20ºC a 80ºC. El tiempo requerido para la
reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de muchos
factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza
de los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante,
siempre que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas
indicadas antes, será suficiente usualmente un período de 5 minutos
a 24 horas, más preferiblemente de 60 minutos a 12 horas.
Etapa
C3
En esta etapa, el compuesto de fórmula (VIIa) se
prepara formando haluro de acilo a partir de la porción carboxílica
del compuesto de fórmula (VIa) preparado como se ha descrito en la
Etapa C2. La reacción puede realizarse en las mismas condiciones
descritas en la Etapa A4 del Procedimiento A.
Etapa
C4
En esta etapa, se prepara el compuesto deseado
de fórmula (Ib) de la presente invención formando amida a partir
del compuesto de fórmula (VIIa) preparado como se ha descrito en la
Etapa C3. La reacción puede realizarse en las mismas condiciones
descritas en la Etapa A5 del Procedimiento A.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
D
Éste ilustra la preparación alternativa de los
compuestos deseados de fórmulas (Ic) y (Id).
Esquema de reacción
D
En las fórmulas anteriores, R^{9} representa
un grupo protector de amino.
La expresión "grupo protector de amino",
según se usa aquí, significa un grupo protector capaz de ser
dividido por medios químicos, tales como hidrogenólisis,
hidrólisis, electrólisis o fotólisis, y tales grupos protectores de
amino se describen en Protective Groups in Organic Synthesis,
redactado por T.W. Greene et al. (John Wiley & Sons,
1999). Los grupos protectores de amino típicos incluyen bencilo,
C_{2}H_{5}O(C=O)-, CH_{3}(C=O)-,
t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo,
benciloxicarbonilo y t-butoxicarbonilo. De estos grupos, se
prefiere t-butoxicarbonilo.
Etapa
D1
En esta etapa, el compuesto piperidina (XIV) se
prepara por desprotección del compuesto de fórmula (XIII) que puede
haberse preparado, por ejemplo, por el mismo procedimiento descrito
en el Procedimiento A o el Procedimiento C. Este procedimiento se
describe con detalle por T.W. Greene et al. [Protective
Groups in Organic Synthesis, 494-653, (1999)],
cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia. El siguiente
es un procedimiento típico, con la condición de que el grupo
protector sea t-butoxicarbonilo.
La reacción se efectúa normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay una restricción particular en la
naturaleza del disolvente empleado, siempre que no tenga efecto
adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda
disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de
disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales
como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y
1,2-dicloroetano; y alcoholes, tales como metanol,
etanol, propanol, 2-propanol y butanol. De estos
disolventes, se prefieren alcoholes.
La reacción se realiza en presencia de una
cantidad en exceso de un ácido. No hay restricción particular
igualmente en la naturaleza de los ácidos usados, y puede usarse
igualmente aquí cualquier ácido usado comúnmente en reacciones de
este tipo. Los ejemplos de tales ácidos incluyen: ácidos, tales como
ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético. De éstos, se prefiere
ácido clorhídrico.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y los
materiales de partida. Sin embargo, en general, se ha encontrado
conveniente realizar la reacción a una temperatura de 0ºC a 100ºC,
más preferiblemente de 0ºC a 50ºC. El tiempo requerido para la
reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de muchos
factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza
de los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante,
siempre que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas
indicadas antes, será suficiente usualmente un período de 5 minutos
a 24 horas, más preferiblemente de 3 horas a 24 horas.
Etapa
D2
En esta etapa, el compuesto deseado de fórmula
(Ic) se prepara por sustitución con apertura de epoxi del compuesto
de fórmula (XIV) preparado como se ha descrito en la Etapa D1.
La reacción se efectúa normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay una restricción particular en la
naturaleza del disolvente empleado, siempre que no tenga efecto
adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda
disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de
disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como dietiléter,
diisopropiléter, tetrahidrofurano y dioxano; y alcoholes, tales como
metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol. De
estos disolventes, se prefiere la mezcla de agua y alcoholes. De
estos disolventes, se prefieren alcoholes.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y los
materiales de partida. Sin embargo, en general, se ha encontrado
conveniente realizar la reacción a una temperatura de 0ºC a 120ºC,
más preferiblemente de 20ºC a 80ºC. El tiempo requerido para la
reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de muchos
factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza
de los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante,
siempre que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas
indicadas antes, será suficiente usualmente un período de 5 minutos
a 24 horas, más preferiblemente de 3 horas a 24 horas.
Etapa
D3
En esta etapa, se prepara el compuesto deseado
de fórmula (Id) mediante aminación reductora del compuesto de
fórmula (XIV) preparado como se ha descrito en la Etapa D1.
La reacción se efectúa normal y preferiblemente
en presencia de disolvente. No hay una restricción particular en la
naturaleza del disolvente empleado, siempre que no tenga efecto
adverso en la reacción o en los reactivos implicados y que pueda
disolver los reactivos, al menos en cierta medida. Los ejemplos de
disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos halogenados, tales
como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y
1,2-dicloroetano; éteres, tales como dietiléter,
diisopropiléter, dimetoxietano, tetrahidrofurano y dioxano;
alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol,
2-propanol y butanol; ácido acético; y agua. De
estos disolventes, se prefieren hidrocarburos
halogenados.
halogenados.
La reacción se realiza en presencia de un
reactivo reductor. No hay igualmente restricción particular en la
naturaleza de los reactivos reductores usados, y puede usarse aquí
igualmente cualquier reactivo reductor usado comúnmente en
reacciones de este tipo. Los ejemplos de tal reactivo reductor
incluyen: borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico y
triacetoxiborohidruro sódico. De éstos, se prefiere
triacetoxiborohidruro sódico. La cantidad del reactivo reductor
requerida para la reacción puede variar también ampliamente,
dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de
reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el
disolvente empleados. No obstante, para que la reacción se efectúe
en las condiciones preferidas, será habitualmente suficiente una
cantidad del reactivo reductor como equivalente químico al material
de partida de 1 a 3.
La reacción puede tener lugar en un amplio
intervalo de temperaturas, y la temperatura de reacción precisa no
es crítica para la invención. La temperatura de reacción preferida
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente y los
materiales de partida. Sin embargo, en general, se ha encontrado
conveniente realizar la reacción a una temperatura de -20ºC a 60ºC,
más preferiblemente de 0ºC a 50ºC. El tiempo requerido para la
reacción puede variar también ampliamente, dependiendo de muchos
factores, notablemente la temperatura de reacción y la naturaleza
de los materiales de partida y el disolvente empleados. No obstante,
siempre que la reacción se efectúe en las condiciones preferidas
indicadas antes, será suficiente usualmente un período de 5 minutos
a 24 horas, más preferiblemente de 1 hora a 12 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
E
Éste ilustra la preparación del compuesto de
fórmula (VIII).
Esquema de reacción
E
En las fórmulas anteriores, R^{10} representa
un grupo protector de amino.
Etapa
E1
En esta etapa, se prepara el compuesto de
fórmula (XVIII) por sustitución con apertura de epoxi del compuesto
de fórmula (XVII). La reacción puede realizarse en las mismas
condiciones descritas en la Etapa D2 del Procedimiento D.
Etapa
E2
En esta etapa, se prepara el compuesto de
fórmula (XIX) por aminación reductora del compuesto de fórmula
(XVII). La reacción puede realizarse en las mismas condiciones
descritas en la Etapa D3 del Procedimiento D.
Etapa
E3
En esta etapa, el compuesto de fórmula (VIII) se
prepara por desprotección del compuesto de fórmula (XVIII) o (XIX)
preparado como se ha descrito en la Etapa E1 o E2. La reacción puede
realizarse en las mismas condiciones descritas en la Etapa D1 del
Procedimiento D.
Los compuestos de fórmula (I), y los
procedimientos de preparación intermedios mencionados antes, pueden
aislarse y purificarse por procedimientos convencionales, tales
como destilación, recristalización o purificación
cromatográfica.
Los compuestos activos ópticamente de esta
invención pueden prepararse por varios procedimientos. Por ejemplo,
los compuestos activos ópticamente de esta invención pueden
obtenerse por separación cromatográfica, resolución enzimática o
cristalización fraccionada de los compuestos finales.
Varios compuestos de esta invención poseen un
centro asimétrico. Por ello, los compuestos pueden existir en
formas activas ópticamente (+) y (-) separadas, así como en una
racémica de ellos. La presente invención incluye la totalidad de
tales formas dentro de su alcance. Pueden obtenerse isómeros
individuales por procedimientos conocidos, tales como reacción
selectiva ópticamente o separación cromatográfica en la preparación
del producto final o su compuesto intermedio.
La invención sujeto incluye también compuestos
marcados isotópicamente, que son idénticos a los referidos en la
fórmula (I), salvo por el hecho de que uno o más átomos están
sustituidos con un átomo que tiene una masa átomica o número de
masa diferentes de la masa atómica o número de masa encontrados
habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden
incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de
hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro,
tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N,
^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y
^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente
invención, sus profármacos, los ésteres aceptables farmacéuticamente
de dichos compuestos y las sales aceptables farmacéuticamente de
dichos compuestos, de dichos ésteres o de dichos profármacos, que
contengan los isótopos antedichos y/u otros isótopos de otros
átomos, están dentro del alcance de esta invención. Ciertos
compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, por
ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos
tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución
en tejidos de fármaco y/o sustrato. Son particularmente preferidos
isótopos tritiados, es decir, ^{3}H, y de
carbono-14, es decir, ^{14}C, por su facilidad de
presentación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos
más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede
proporcionar ventaja terapéutica resultante de mayor estabilidad
metabólica, por ejemplo, vida media in vivo aumentada o
requisito de dosificación reducido, y, por ello, puede preferirse
en algunas circunstancias. Los compuestos de fórmula (I) marcados
isotópicamente de esta invención y sus profármacos pueden prepararse
generalmente realizando el procedimiento descrito en los Esquemas
descritos antes y/o los Ejemplos y Preparaciones siguientes,
sometiendo un reactivo marcado isotópicamente disponible fácilmente
por un reactivo no marcado isotópicamente.
La presente invención incluye formas de sal de
los compuestos (I) como se obtienen.
Ciertos compuestos de la presente invención
pueden ser capaces de formar cationes no tóxicos aceptables
farmacéuticamente. Pueden prepararse cationes no tóxicos aceptables
farmacéuticamente de compuestos de fórmula (I) mediante técnicas
convencionales, poniendo en contacto, por ejemplo, dicho compuesto
con una cantidad estequiométrica de un hidróxido o alcóxido de
metal alcalino o alcalinotérreo apropiado (sodio, potadio, calcio y
magnesio) apropiado en agua o un disolvente orgánico apropiado tal
como etanol, isopropanol, mezclas de ellos o similares.
Las bases que se usan para preparar las sales de
adición de base aceptables farmacéuticamente de los compuestos
ácidos de esta invención de fórmula (I) son aquellas que forman
sales de adición de base no tóxicas, es decir, sales que contienen
cationes aceptables farmacéuticamente, tales como adenina, arginina,
citosina, lisina, benetamina (es decir,
N-bencil-2-feniletilamina),
benzatina (es decir, N,N-dibenciletilendiamina),
colina, diolamina (es decir, dietanolamina), etilendiamina,
glucosamina, glicina, guanidina, guanina, meglumina (es decir,
N-metilglucamina), nicotinamida, olamina (es decir,
etanolamina), ornitina, procaína, prolina, piridoxina, serina,
tirosina, valina y trometamina (es decir, tris o
tris(hidroximetil)aminometano). Las sales de adición
de base pueden prepararse por procedimientos convencionales.
En la medida en que ciertos compuestos de esta
invención son compuestos básicos, son capaces de formar una amplia
variedad de diferentes sales con diversos ácidos inorgánicos y
orgánicos.
Los ácidos que se usan para preparar las sales
de adición de ácido aceptables farmacéuticamente de los compuestos
básicos de esta invención de fórmula (I) son aquellos que forman
sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen
aniones aceptables farmacéuticamente, tales como el cloruro,
bromuro, yoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato
ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o
bitartrato, succinato, malato, fumarato, gluconato, sacarato,
benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato, adipato, aspartato camsilato,
edisilato (es decir, 1,2-etanodisulfonato), estolato
(es decir, laurilsulfato), gluceptato (es decir, gluscoheptonato),
gluconato,
3-hidroxi-2-naftoato,
xionofoato (es decir,
1-hidroxi-2-naftoato),
isetionato (es decir, 2-hidroxietanolsulfonato),
mucato (es decir, galactarato), 2-nafsilato (es
decir, naftalenosulfonato), estearato, colato, glucuronato,
glutamato, hipurato, lactobionato, lisinato, maleato, mandelato,
napadisilato, nicatinato, poligalacturonato, salicilato,
sulfosalicilato, tanato, triptofanato, borato, carbonato, oleato,
ftalato y pamoato (es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato).
Las sales de adición de ácido pueden prepararse por procedimientos
convencionales.
Para tener un examen de sales adecuadas, véase
Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19,
1977.
También están incluidos dentro del alcance de
esta invención bioprecursores (también denominados profármacos) de
los compuestos de fórmula (I). Un bioprecursor de un compuesto de
fórmula (I) es un derivado químico del mismo que se retroconvierte
fácilmente en el compuesto progenitor de fórmula (I) en sistemas
biológicos. En particular, un bioprecursor de un compuesto de
fórmula (I) se retroconvierte en el compuesto progenitor de fórmula
(I) después de administrar el bioprecursor a, y absorberse por, un
sujeto mamífero, por ejemplo, un sujeto humano. Por ejemplo, es
posible preparar un bioprecursor de los compuestos de fórmula (I) en
el que uno o ambos de L y W incluyan grupos hidroxi produciendo un
éster del grupo hidroxi. Cuando sólo uno de L y W incluye grupo
hidroxi, sólo es posible un monoéster. Cuando ambos L y W incluyen
hidroxi, pueden producirse mono y diésteres (que pueden ser iguales
o diferentes). Son ésteres típicos ésteres alcanoatos simples, tales
como acetato, propionato, butirato, etc. Además, cuando L o W
incluyen un grupo hidroxi, pueden producirse bioprecursores
convirtiendo el grupo hidroxi en un derivado aciloximetilo (por
ejemplo, un derivado de pivaloiloximetilo) por reacción con un
haluro de aciloximetilo (por ejemplo, cloruro de
pivaloiloximetilo).
Cuando los compuestos de fórmula (I) de esta
invención pueden formar solvatos tales como hidratos, tales solvatos
están incluidos dentro del alcance de esta invención.
Las afinidades de unión a receptor
5-HT_{4} de los compuestos de esta invención se
determinan mediante los siguientes procedimientos.
Se prepararon y desarrollaron en las
instalaciones propias células HEK293 transfectadas con
5-HT_{4(d)} humano. Las células recogidas
se suspendieron en HEPES 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) suplementado con
cóctel inhibidor de proteasa (Boehringer, dilución 1:1000) y se
homogeneizaron usando un disruptor Polytron PT 1200 de mano
ajustado a potencia total durante 30 s en hielo. Los homogenados se
centrifugaron a 40.000 x g a 4ºC durante 30 min. Se resuspendieron
después los glóbulos en HEPES 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) y se
centrifugaron una vez más de la misma manera. Los glóbulos finales
se resuspendieron en un volumen apropiado de HEPES 50 mM (pH 7,4 a
25ºC), se homogeneizaron, se dividieron en partes alícuotas y se
guardaron a -80ºC hasta usarlos. Se usó una parte alícuota de las
fracciones de membrana para determinación de la concentración de
proteína usando un juego de ensayo de proteína BCA (PIERCE) y un
lector de placas ARVOsx (Wallac).
Para los experimentos de unión, se incubaron 25
\mul de compuestos de ensayo con 25 \mul de
[^{3}H]-GR113808 (Amersham, 0,2 nM final) y 150
\mul de soluciones de suspensión de homogenado de membrana y
perlas de WGA-SPA (Amersham) (10 \mug de proteína
y 1 mg de perlas SPA/pocillo) durante 60 minutos a temperatura
ambiente. Se determinó la unión no específica por GR113808 1 \muM
(Tocris) a la concentración final. Se terminó la incubación por
centrifugación a 1.000 rpm. La radioactividad unida a receptor se
cuantificó contando con contador de placas MicroBeta (Wallac).
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
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El Compuesto A es el siguiente compuesto
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que se describe en el documento
WO2003/57688 mencionado
antes.
En este ensayo, el compuesto de la presente
invención mostró una excelente actividad de unión, selectiva para
5HT4 humano.
Se establecieron en las instalaciones propias
células HEK293 transfectadas con
5-HT_{4(d)} humano. Las células se
desarrollaron a 37ºC y 5% de CO_{2} en DMEM suplementado con 10%
de FCS, HEPES 20 mM (pH 7,4), 200 \mug/ml de higromicina B
(Gibco), 100 unidades/ml de penicilina y 100 \mug/ml de
estreptomicina.
Las células se desarrollaron hasta
60-80% de confluencia, El día anterior al
tratamiento con FCS (Gibco) dializado con compuestos, se sustituyó
por normal y se incubaron las células durante la noche.
Se prepararon compuestos en placas de 96
pocillos (12,5 \mul/pocillo). Se cosecharon las células con
PBS/EDTA 1 mM, se centrifugaron y se lavaron con PBS. Al comienzo
del ensayo, el glóbulo de células se resuspendió en DMEM
suplementado con HEPES 20 mM, parglina (Sigma) 10 \muM y
3-isobutil-1-metilxantina
(Sigma) 1 mM con una concentración de 1,6 x 10^{5} células/ml y
se dejaron durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción
se inició por la adición de las células a placas (12,5
\mul/pocillo). Después de incubar durante 15 minutos a
temperatura ambiente, se añadió 1% de Triton X-100
para detener la reacción (25 \mul/pocillo) y se dejaron las
placas durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se hizo una
detección con cAMP (Schering) basada en fluorescencia resuelta con
el tiempo homogénea según la instrucción del fabricante. Se usó un
contador de multimarcas ARVOsx (Wallac) para medir HTRF (excitación
320 nm, emisión 665 nm/620 nm, tiempo de retardo 50 \mus, tiempo
de ventana 400 \mus).
Los datos se analizaron en base a la relación de
intensidad de fluorescencia de cada pocillo a 620 nm y 665 nm,
seguido por cuantificación de cAMP usando curva estándar de cAMP. El
aumento de la producción de cAMP obtenido por cada compuesto se
normalizó a la cantidad de cAMP producido por serotonina 1.000 nM
(Sigma).
Todos los compuestos de los Ejemplos mostraron
actividad agonista de receptor 5HT_{4}.
Se prepararon y desarrollaron en las
instalaciones propias células HEK293S transfectadas con HERG humana.
Las células recogidas se suspendieron en Tris-HCl
50 mM (pH 7,4 a 4ºC) y se homogeneizaron usando un disruptor
Polytron PT 1200 de mano ajustado a potencia total durante 20 s en
hielo. Los homogenados se centrifugaron a 48.000 x g a 4ºC durante
20 min. Se resuspendieron después los glóbulos, se homogeneizaron y
se centrifugaron una vez más de la misma manera. Los glóbulos
finales se resuspendieron en un volumen apropiado de
Tris-HCl 50 mM, KCl 10 mM, MgCl_{2} 1 mM (pH 7,4
a 4ºC), se homogeneizaron, se dividieron en partes alícuotas y se
guardaron a -80ºC hasta usarlos. Se usó una parte alícuota de las
fracciones de membrana para determinación de la concentración de
proteína usando un juego de ensayo de proteína BCA (PIERCE) y un
lector de placas ARVOsx (Wallac).
Los ensayos de unión se realizaron en un volumen
total de 200 \mul en placas de 96 pocillos. Se incubaron veinte
\mul de compuestos de ensayo con 20 \mul de
[^{3}H]-difetilida (Amersham, 5 nM final) y 160
\mul de homogenado de membrana (25 \mug de proteína) durante 60
minutos a temperatura ambiente. La unión no específica se determinó
por dofetilida 10 \muM a la concentración final. La incubación se
terminó por filtración bajo vacío rápida sobre filtro GF/B
Betaplate preempapado al 0,5% usando cosechador de células Skatron
con Tris-HCl 50 mM, KCl 10 mM, MgCl_{2} 1 mM, pH
7,4 a 4ºC. Los filtros se secaron, se pusieron en bolsas de muestras
y se llenaron con Betaplate Scint. La radioactividad unida a filtro
se contó con el contador Wallac Betaplate.
La permeabilidad de caco-2 se
midió según el procedimiento descrito en Shiyin Yee,
Pharmaceutical Research, 763 (1997).
Se desarrollaron células de
caco-2 en soportes de filtro (Sistema de inserto de
multipocillos Falcon HTS) durante 14 días. Se separó el medio de
cultivo de los compartimentos apical y basolateral y se preincubaron
las monocapas con 0,3 ml de tampón apical y 1,0 ml de tampón
basolateral precalentados durante 0,5 horas a 37ºC en un baño de
agua sacudidor a 50 ciclos/min. El tampón apical consistía en
Solución de Sal Equilibrada de Hanks, D-glucosa
monohidrato 25 mM, Tampón Biológico MES 20 mM, CaCl_{2} 1,25 mM y
MgCl_{2} 0,5 mM (pH 6,5). El tampón basolateral consistía en
Solución de Sal Equilibrada de Hanks, D-glucosa
monohidrato 25 mM, Tampón Biológico HEES 20 mM, CaCl_{2} 1,25 mM
y MgCl_{2} 0,5 mM (pH 7,4). Al final de la preincubación, se
separaron los medios y se añadió solución de compuesto de ensayo (10
\muM) en tampón al compartimiento apical. Los insertos se
movieron a pocillos que contenían tampón basolateral reciente en 1
h. La concentración de fármaco en el tampón se midió por análisis
de LC/MS.
Se calculó la velocidad de flujo (F,
masa/tiempo) de la pendiente de la aparición acumulativa de sustrato
en el lado receptor y se calculó el coeficiente de permeabilidad
aparente (P_{ap}) a partir de la siguiente ecuación.
P_{ap} (cm/s)
= (F * VD)/(SA *
MD)
en la que SA es superficie
específica para transporte (0,3 cm^{2}), VD es el volumen de
donante (0,3 ml) y MD es la cantidad total de fármaco en el lado
donante a t=0. Todos los datos representan la media de 2 insertos.
La integridad de la monocapa se determinó por transporte Lucifer
Yellow.
Los resultados se muestran en la Tabla 2.
En este ensayo, el compuesto de la presente
invención presentó excelente permeabilidad de caco2.
Los compuestos de fórmula (I) de esta invención
pueden administrarse a mamíferos por vías oral, parenteral o
tópica. En general, estos compuestos se administran más
deseablemente a seres humanos en dosis variables de 0,3 mg a 750 mg
por día, preferiblemente de 0,3 mg a 500 mg por día, aunque tendrán
lugar necesariamente variaciones dependiendo del peso y del estado
del sujeto tratado, el estado de enfermedad tratado y la vía
particular de administración escogida. No obstante, por ejemplo, un
nivel de dosificación que esté en el intervalo de 0,004 mg a 7 mg
por kg de peso corporal y por día se emplea más deseablemente para
tratamiento de enfermedad de reflujo esofágico.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes
aceptables farmacéuticamente por alguna de las vías anteriores
indicadas previamente, y tal administración puede realizarse en
dosis simples o múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes
terapéuticos de la invención pueden administrarse en una amplia
variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden
combinarse con diversos vehículos inertes aceptables
farmacéuticamente en forma de pastillas, cápsulas, grageas,
comprimidos, dulces duros, polvos, pulverizaciones, cremas,
bálsamos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos,
suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y
similares. Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas,
medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no
tóxicos, etc. Además, puede endulzarse y/o dar sabor a
composiciones farmacéuticas orales convenientemente. En general,
los compuestos eficaces terapéuticamente de esta invención están
presentes en tales formas de dosificación en niveles de
concentración variables del 5% al 70% en peso, preferiblemente del
10% al 50% en peso.
Para administración oral, pueden emplearse
pastillas que contengan diversos excipientes tales como celulosa
microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato
dipotásico y glicina, junto con diversos desintegrantes tales como
almidón y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca, ácido
algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglomerantes de
granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia.
Adicionalmente, son a menudo muy útiles agentes lubricantes tales
como estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco con fines de
formación de pastillas. También pueden emplearse composiciones
sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los
materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o
azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso
molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para
administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con
diversos agentes edulcorantes o saporíferos, materia colorante o
tintes y, si así se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión
también, junto con diluyentes tales como agua, etanol,
propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de ellos
semejantes.
Para administración parenteral, pueden emplearse
soluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de
sésamo o cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones
acuosas deben tamponarse adecuadamente (preferiblemente pH > 8)
si es necesario y hacerse primero isotónico el diluyente líquido.
Estas soluciones acuosas son adecuadas con fines de inyección
intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas con fines de
inyección intra-articular, intramuscular y
subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones
estériles se consigue fácilmente por técnicas farmacéuticas
estándares muy conocidas por los expertos en la técnica.
Adicionalmente, también es posible administrar los compuestos de la
presente invención tópicamente cuando se tratan estados
inflamatorios de la piel, y esto puede hacerse preferiblemente
mediante cremas, jaleas, geles, pastas, ungüentos y similares,
según la práctica farmacéutica estándar.
La invención se ilustra en los siguientes
ejemplos no limitativos en los que, salvo indicación en contrario:
todas las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, esto es,
en el intervalo de 18-25ºC; la evaporación del
disolvente se realizó usando un evaporador rotativo bajo presión
reducida con una temperatura del baño de hasta 60ºC; las reacciones
se comprobaron por cromatografía de capa fina (tlc) y los tiempos de
reacción se dan sólo como ilustración; los puntos de fusión (p.f.)
dados son sin corregir (el polimorfismo puede producir diferentes
puntos de fusión); la estructura y pureza de todos los compuestos
aislados se aseguró por al menos una de las siguientes técnicas:
tlc (placas de TLC pre-revestidas con gel de sílice
60 F_{254} de Merck o placas de HTPLC
pre-revestidas con NH_{2} F_{254s} de Merck),
espectrometría de masas, resonancia magnética nuclear (NMR),
espectros de absorción infrarroja (IR) o microanálisis. Los
rendimientos se dan sólo con fines ilustrativos. La cromatografía
de columna rápida se realizó usando gel de sílice Merck 60 (ASTM
63-37 \mum) o Chromatorex® Silysia de Fuji DU3050
(Amino Type, 30-50 \mum). Los datos de espectro de
masas de baja resolución (EI) se obtuvieron en un espectrómetro de
masas Integrity (Waters) o un espectrómetro de masas Automass 120
(JEOL). Los datos de espectro de masas de baja resolución (ESI) se
obtuvieron en un espectrómetro de masas ZMD2 (Waters) o un
espectrómetro de masas Quattro II (Micromass). Los datos de NMR se
determinaron a 270 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA
270) o 300 MHz (JEOL JNM-LA300) usando cloroformo
(99,8% de D) o sulfóxido de dimetilo (99,9% de D) deuterados como
disolvente salvo indicación en contrario, con relación a
tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en partes por millón
(ppm); las abreviaturas convencionales usadas son: s = singulete, d
= doblete, t = triplete, q = cuartete, m = multiplete, a. = ancho,
etc. Los espectros IR se midieron por un espectrómetro de
infrarrojos Shimazu (IR-470). Las rotaciones ópticas
se midieron usando un Polarímetro Digital JASCO
DIP-370 (Japan Spectroscopic CO, Ltd.). Los símbolos
químicos tienen sus significados habituales: p.e. (punto de
ebullición), p.f. (punto de fusión), l (litro(s)), ml
(mililitro(s)), g (gramo(s)), mg
(miligramo(s)), mol (moles), mmol (mmoles), eq.
(equivalente(s)).
Una mezcla de
(piperidin-4-ilmetil)carbamato
de bencilo (7,77 g, 31,3 mmoles), preparado según Bose, D. Subhas
et al., Tetrahedron Lett., 1990, 31, 6903) y
1,6-dioxaspiro[2.5]octano (4,29 g,
37,6 mmoles, preparado según Satyamurthy, Nagichettiar et
al., Phosphorus Sulfur, 1984, 19, 113) en metanol (93 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Después, se tuvo la
mezcla a reflujo durante 8 h. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se separó el disolvente bajo vacío. El residuo se
cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo con
diclorometano/metanol (v/v = 20/1) para dar 5,60 g (49%) del
compuesto del título como un aceite incoloro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta ppm: 7,40-7,30 (5H, m), 5,09 (2H, s), 4,85
(1H, a.), 3,85-3,72 (4H, m), 3,08 (2H, t, J
n = 6,4 Hz), 2,88-2,83 (2H, m), 2,61 (1H, s),
2,36-2,30 (4H, m), 1,77-1,19 (9H,
m).
Una mezcla de
({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)carbamato
de bencilo como se preparó en 1(1) (5,60 g, 15,5 mmoles) y
paladio sobre carbono activado (10% p, 1,20 g) en metanol (250 ml)
se hidrogenó a temperatura ambiente durante 20 h. Se filtró después
la mezcla a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se
concentró bajo vacío para dar 3,30 g (94%) del compuesto del título
como un aceite ligeramente amarillo.
MS (ESI) m/z: 229 (M+H)^{+}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta ppm: 3,70-3,81 (4H, m),
2,85-2,90 (2H, m), 2,57 (2H, d, J = 5,7 Hz),
2,35 (2H, t, J = 11,0 Hz), 2,32 (2H, s),
1,65-1,71 (2H, m), 1,44-1,63 (8H,
m), 1,19-1,28 (2H, m).
A una solución agitada de
(piperidin-4-ilmetil)carbamato
de ter-butilo (22,3 g, 104 mmoles) en metanol (120 ml) se
añadió 1,6-dioxaspiro[2.5]octano (14,2
g, 124 mmoles, preparado según Satyamurthy, Nagichettiar et
al., Phosphorus Sulfur, 1984, 19, 113) a temperatura
ambiente.
Se calentó después la mezcla a 60ºC durante 4 h.
Los componentes volátiles se separaron por evaporación y el aceite
viscoso resultante se precipitó con una mezcla de hexano y
dietiléter. El precipitado se recogió por filtración y se
recristalizó en una mezcla de n-hexano y
2-propanol para dar el compuesto del título, 14,2 g
(42%), como un polvo incoloro.
MS (ESI) m/z: 329 (M+H)^{+}.
p.f.: 104ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta ppm: 3,85-3,70 (4H, m), 3,00 (2H, t,
J = 6,2 Hz), 2,88-2,83 (2H, m),
2,38-2,27 (4H, m), 1,69-1,51 (8H,
m), 1,44 (9H, s), 1,31-1,23 (2H, m). No se observó
una señal debida a OH.
Análisis: Calculado para
C_{17}H_{32}N_{2}O_{4}: C, 62,17; H 9,82; N, 8,53.
Encontrado: C, 62,07; H, 9,92; N, 8,58.
A una solución de
({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil)carbamato
de ter-butilo como se preparó en 1(3) (50,28 g, 153
mmoles) en metanol (100 ml), se añadió una solución de ácido
clorhídrico 4 N y dioxano (200 ml, 800 mmoles) a temperatura
ambiente. Después de 4 h, los materiales volátiles se separaron por
evaporación. El amorfo resultante se precipitó con
dietiléter/metanol (v/v = 5/1). El precipitado se recogió y añadió
gradualmente a una solución acuosa de hidróxido sódico 6 N enfriada
con hielo (200 ml). La metanol (v/v 10/1, 500 ml x 4). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato magnésico y se concentraron bajo vacío para dar 24,90 g
(99%) del compuesto del título como un sólido amorfo marrón
pálido.
MS (ESI) m/z: 229 (M+H)^{+}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta ppm: 3,70-3,81 (4H, m),
2,85-2,90 (2H,m), 2,57 (2H, d, J = 5,7 Hz),
2,35 (2H, t, J = 11,0 Hz), 2,32 (2H, s),
1,65-1,71 (2H, m), 1,44-1,63 (8H,m),
1,19-1,28 (2H, m).
Una mezcla de
isopropil(1-metiletiliden)amina (7,94
g, 80,0 mmoles, preparada según Newcomb, Martin et al., J.
Amer. Chem. Soc., 1990, 112, 5186) y (etoximetilen)malonato
de dietilo (17,31 g, 80,0 mmoles) en difeniléter (48 ml) se agitó
en un tubo cerrado a 180-190ºC durante 18 h. Después
de enfriar, se cromatografió la mezcla en una columna de gel de
sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (v/v = 1/1
\sim 1/2) para dar 12,5 g (70%) del compuesto del título como un
aceite marrón.
MS (ESI) m/z: 224 (M+H)^{+}, 222
(M-H)^{-}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta ppm: 7,93 (1H, d, J = 7,4 Hz), 5,99 (1H, d, J
= 7,4 Hz), 4,48 (1H, a), 4,33 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,4 (3H,
s), 1,63 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,1
Hz).
\newpage
Una mezcla de
1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato
de etilo como se preparó en 1(5) (3,0 g, 13,44 mmoles) y
N-clorosuccinimida (1,79 g, 13,44 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (27 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 16 h, y el disolvente se separó bajo vacío. El residuo se
cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo con
n-hexano/acetato de etilo (v/v = 2/1 \sim 1/1) para dar
3,19 g (92%) del compuesto del título como un aceite marrón.
MS (ESI) m/z: 258 (M+H)^{+}, 256
(M-H)^{-}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta ppm: 8,02 (1H, s), 4,72 (1H, a), 4,32 (2H, q, J =
7,2 Hz), 2,56 (3H, s), 1,62 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,36 (3H,
t, J = 7,2 Hz).
A una solución agitada de
5-cloro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato
de etilo como se preparó en 1(6) (203 mg, 0,79 mmoles) en
tetrahidrofurano (2 ml) y metanol (2 ml) se añadió solución acuosa
de hidróxido sódico 2 N (2 ml) a temperatura ambiente, y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se separó después el
disolvente bajo vacío. El residuo se diluyó con agua (30 ml), se
acidificó con solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N (pH \sim
2) y se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo
vacío para dar 171 mg (94%) del compuesto del título como un sólido
blanco.
MS (ESI) m/z: 230 (M+H)^{+}, 228
(M-H)^{-}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta ppm: 14,16 (1H, s), 8,42 (1H, s), 4,74 (1H, a), 2,67 (3H,
s), 1,68 (6H, d, J = 6,8 Hz).
A una solución de ácido
5-cloro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico
como se preparó en 1(7) (171 mg, 0,745 mmoles) en
diclorometano (3 ml) se añadieron cloruro de oxalilo (284 mg, 2,24
mmoles) y una gota de N,N-dimetilformamida a temperatura
ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h.
El disolvente y las cantidades en exceso de cloruro de oxalilo se
separaron bajo vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (2
ml). Se añadieron a la solución resultante
4-{[4-(aminometil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol
como se preparó en 1(2) y 1(4) (255 mg, 1,12 mmoles),
N,N-diisopropiletilamina (144 mg, 1,12 mmoles) a temperatura
ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18
h.
Se apagó después la mezcla con solución acuosa
saturada de carbonato de hidrógeno y sodio (50 ml) y se extrajo con
diclorometano (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron
sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo vacío. El residuo se
purificó con TLC de placa eluyendo con diclorometano/metanol (v/v =
20/1 \sim 15/1) para dar el compuesto del título en forma exenta
de sal.
Éste se trató con cloruro de hidrógeno al 10% en
metanol, y el disolvente se separó bajo vacío. El residuo se
cristalizó en 2-propanol para dar 187 mg (53%) del
compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z: 440 (M+H)^{+}.
p.f.: 283ºC (descomposición).
IR (KBr) \nu: 3321, 2858, 2529, 1674, 1618,
1533, 1439, 1350, 1304, 1254, 1169, 1142, 1105, 1022, 991, 945,
899, 856, 799, 698, 606, 548 cm^{-1}.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta ppm: 9,67 (1H, a), 8,15 (1H,
s), 4,77 (1H, a), 3,60-3,55 (5H, m), 3,33 (3H, s),
3,30-2,93 (9H, m), 1,74-1,52 (13H,
m). No se observó una señal debida a OH.
Análisis: Calculado para
C_{22}H_{34}N_{3}O_{4}Cl\cdotHCl\cdot0,1H_{2}O: C,
55,25; H 7,42; N, 8,79. Encontrado: C, 54,96; H, 7,49; N, 8,79.
A una solución agitada de
1-Isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato
de etilo como se preparó en el Ejemplo 1(5) (515 mg, 2,0
mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) se añadió gota a gota una
solución de litio diisopropilamida (2,0 M, 1,0 ml, 1,0 mmoles) a
-30ºC durante 40 min. Después de la adición, se agitó la mezcla a
0ºC durante 3 h. Se añadió después yoduro de metilo (426 mg, 3,0
mmoles) a 0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante
16 h. Se apagó la mezcla con agua (5,0 ml) y se extrajo con
diclorometano (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo vacío. El
residuo se purificó con TLC de placa eluyendo con
n-hexano/acetato de etilo (v/v = 2/1) para dar 110 mg (23%)
del compuesto del título como un aceite amarillo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta ppm: 7,95 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,00 (1H, d, J
= 7,4 Hz), 4,45 (1H, a), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,67 (2H,
q, J = 7,4 Hz), 1,64 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,33 (3H, t,
J = 7,1 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,4 Hz).
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento del Ejemplo 1(6), pero usando
6-etil-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato
de etilo como se preparó en 2(1) en lugar de
1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato
de etilo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta ppm: 7,97 (1H, s), 4,44 (1H, a), 4,31 (2H, q, J =
7,1 Hz), 2,88 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,63 (6H, d, J =
6,6 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,22 (3H, t, J =
7,4 Hz).
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento del Ejemplo 1(7), pero usando
5-cloro-6-etil-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato
de etilo como se preparó en 2(2) en lugar de
5-cloro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato
de etilo.
MS (ESI) m/z: 244 (M+H)^{+}, 242
(M-H)^{-}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta ppm: 14,52 (1H, a), 8,37 (1H, s), 4,64 (1H, a), 3,00 (2H,
q, J = 7,5 Hz), 1,68 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,28 (3H,
t, J = 7,5 Hz).
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A una solución de ácido
5-cloro-6-etil-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico
como se preparó en 2(3) (75 mg, 0,308 mmoles) en
diclorometano (2 ml) se añadieron cloruro de oxalilo (117 mg, 0,923
mmoles) y una gota de N,N-dimetilformamida a temperatura
ambiente, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h.
El disolvente y las cantidades en exceso de cloruro de oxalilo se
separaron bajo vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (2
ml). Se añadieron a la solución resultante
4-{[4-(aminometil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol
como se preparó en el Ejemplo 1(2) y 1(4) (105 mg,
0,462 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (60 mg, 0,462
mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 18 h. Después, se apagó la mezcla con solución
acuosa saturada de carbonato de hidrógeno y sodio (30 ml), y se
extrajo con diclorometano (30 ml x 3). Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo
vacío. El residuo se purificó con TLC de placa eluyendo con
diclorometano/metanol/hidróxido amónico del 25% (v/v/v = 10/1/0,2)
para dar 122 mg (87%) del compuesto del título como una forma libre
de sal. Éste se trató con ácido oxálico en
2-propanol, y se recristalizó para dar 87 mg (52%)
del compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z: 454 (M+H)^{+}, 452
(M-H)^{-}.
p.f.: 123ºC (descomposición).
IR (KBr) \nu: 3254, 2939, 2860, 2415, 1767,
1668, 1616, 1526, 1454, 1356, 1167, 1097, 1061, 1020, 982, 949,
845, 800, 718, 673, 613 cm^{-1}.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta ppm: 9,67 (1H, a), 8,16 (1H,
s), 4,68 (1H, a), 3,60-3,58 (4H, m),
3,41-3,37 (2H, m), 3,24-3,21 (2H,
m), 2,99-2,77 (6H, m), 1,73-1,45
(9H, m), 1,66 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,16 (3H, t, J =
7,1 Hz). No se observó una señal debida a OH.
Análisis: Calculado para
C_{23}H_{36}N_{3}O_{4}Cl\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot1,0C_{3}H_{8}O(2-propanol)+1,0H_{2}O:
C, 54,05; H 7,78; N, 6,75. Encontrado: C, 54,11; H, 7,66; N,
6,80.
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A una solución agitada de sal sódica de
2-metil-3-oxobutanal
(2,73 g, 22,4 mmoles, preparado según Paine, John B et al.,
J. Heterocycl. Chem., 1987, 24, 351) y
2-ciano-N-isopropilacetamida (2,17 g, 17,2
mmoles, preparado según Wuerthner, Frank et al., J. Amer.
Chem. Soc., 2002, 32, 9431) en N,N-dimetilformamida (17,2
ml) se añadieron piperidina (292 mg, 3,43 mmoles) y ácido acético
(1,34 g, 22,4 mmoles) sucesivamente a temperatura ambiente, y se
agitó la mezcla a 135ºC durante 7 horas. Después de enfriar, la
mezcla se apagó con agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano
(50 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato magnésico y se concentraron bajo vacío. El residuo se
cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo con
n-hexano/acetato de etilo (v/v = 2/1 \sim 1/1) para dar 840
mg (26%) del compuesto del título como un sólido de color
naranja.
MS (ESI) m/z: 191 (M+H)^{+}, 189
(M-H)^{-}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta ppm: 7,48 (1H, s), 4,71 (1H, a), 2,36 (3H, s), 2,06 (3H,
s), 1,54 (6H, d, J = 6,8 Hz).
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Una mezcla de
1-Isopropil-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carbonitrilo
como se preparó en 3(1) (840 mg, 4,42 mmoles), hidróxido
potásico (1,84 g, 32,7 mmoles), etanol (12 ml) y agua (3 ml) se tuvo
a reflujo durante 16 h. Después de enfriar, la mezcla se concentró
bajo vacío. El residuo acuoso se diluyó con agua (80 ml), se lavó
con acetato de etilo (80 ml) y se acidificó con solución acuosa de
ácido clorhídrico 2 N (pH \sim 5) a 0ºC. La suspensión acuosa se
extrajo con diclorometano (50 ml x 3). Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron
bajo vacío para dar 838 mg (91%) del compuesto del título como un
sólido blanco.
MS (ESI) m/z: 210 (M+H)^{+}, 208
(M-H)^{-}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta ppm: 14,96 (1H, s), 8,25 (1H, s), 4,70 (1H, a), 2,46 (3H,
s), 2,20 (3H, s), 1,65 (6H, d, J = 6,8 Hz).
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El compuesto del título se preparó según el
procedimiento del Ejemplo 2(4), pero usando ácido
1-isopropil-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico
como se preparó en 3(2) en lugar de ácido
5-cloro-6-etil-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico.
MS (ESI) m/z: 420 (M+H)^{+}, 418
(M-H)^{-}.
p.f.: 178ºC (descomposición).
IR (KBr) \nu: 3209, 2922, 2872, 2536, 1665,
1609, 1537, 1450, 1362, 1306, 1221, 1186, 1099, 1018, 951, 851,
800, 719, 617 cm^{-1}.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta ppm: 9,92 (1H, a), 8,08 (1H,
s), 4,32 (1H, a), 3,60-3,58 (4H, m),
3,41-3,37 (2H, m), 3,23-3,19 (2H,
m), 2,94-2,84 (4H, m), 2,40 (3H, s), 2,12 (3H, s),
1,74-1,45 (9H, m), 1,62 (6H, d, J = 6,8 Hz).
No se observó una señal debida a OH.
Análisis: Calculado para
C_{23}H_{37}N_{3}O_{4}\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot1,1H_{2}O:
C, 56,72; H 7,84; N, 7,94. Encontrado: C, 56,43; H, 8,09; N,
7,67.
Una mezcla de
1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato
de etilo como se preparó en el Ejemplo 1(5) (1,12 g, 5,00
mmoles) y N-bromosuccinimida (890 mg, 5,00 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 16 h, y se separó después el disolvente bajo vacío. El
residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo
con n-hexano/acetato de etilo (v/v = 2/1 \sim 1/1) para
dar 1,34 g (91%) del compuesto del título como un sólido
amarillo.
MS (ESI) m/z: 302 (M+H)^{+}, 300
(M-H)^{-}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta ppm: 8,14 (1H, s), 4,72 (1H, a), 4,35 (2H, q, J =
7,2 Hz), 2,62 (3H, s), 1,63 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,37 (3H,
t, J = 7,2 Hz).
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento del Ejemplo 1(7), pero usando
5-bromo-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato
de etilo como se preparó en 4(1) en lugar de
5-cloro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato
de etilo.
MS (ESI) m/z: 274 (M+H)^{+}, 272
(M-H)^{-}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta ppm: 14,43 (1H, s), 8,54 (1H, s), 4,77 (1H, a), 2,72 (3H,
s), 1,67 (6H, d, J = 6,9 Hz).
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento del Ejemplo 2(4), pero usando ácido
5-bromo-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico
como se preparó en 4(2) en lugar de ácido
5-cloro-6-etil-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico.
MS (ESI) m/z: 484 (M+H)^{+}, 482
(M-H)^{-}.
p.f.: 205ºC (descomposición).
IR (KBr) \nu: 3271, 2936, 2864, 2353, 1767,
1614, 1529, 1454, 1344, 1248, 1204, 1167, 1099, 1022, 982, 949,
847, 800, 689, 613 cm^{-1}.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta ppm: 9,68 (1H, a), 8,27 (1H,
s), 4,78 (1H, a), 3,65-3,57 (4H, m),
3,46-3,37 (2H, m), 3,27-3,21 (2H,
m), 3,00-2,83 (4H, m), 2,67 (3H, s),
1,75-1,48 (9H, m), 1,65 (6H, d, J = 3,3 Hz).
No se observó una señal debida a OH.
Análisis: Calculado para
C_{22}H_{34}N_{3}O_{4}Br\cdotC_{2}H_{2}O_{4}\cdot0,5H_{2}O:
C, 49,40; H 6,39; N, 7,20. Encontrado: C, 49,06; H, 6,33; N,
6,91.
Una mezcla de
1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato
de etilo como se preparó en el Ejemplo 1(5) (2,23 g, 10,0
mmoles) y bis(tetrafluoroborato) de
1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano
(3,76 g, 10,6 mmoles) en acetonitrilo (80 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se apagó con agua
(300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 4). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml x 6) y salmuera
(100 ml), se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo
vacío. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice
eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (v/v = 2/1 \sim
1/1) para dar 572 mg (24%) del compuesto del título como un sólido
amarillo.
MS (ESI) m/z: 242 (M+H)^{+}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta ppm: 7,91 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,50 (1H, a), 4,29
(2H, q, J = 7,2 Hz), 2,36 (3H, d, J = 3,1 Hz), 1,58
(6H, d, J = 6,8 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz).
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento del Ejemplo 1(7), pero usando
5-fluoro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato
de etilo como se preparó en 5(1) en lugar de
5-cloro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato
de etilo.
MS (ESI) m/z: 214 (M+H)^{+}, 212
(M-H)^{-}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta ppm: 14,77 (1H, s), 8,30 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,65
(1H, a), 2,52 (3H, d, J = 3,1 Hz), 1,68 (6H, d, J =
6,9 Hz).
A una solución de ácido
5-fluoro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico
como se preparó en 5(2) (213 mg, 1,0 mmoles) en
diclorometano (10 ml) se añadieron cloruro de oxalilo (381 mg, 3,0
mmoles) y una gota de N,N-dimetilformamida a temperatura
ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El
disolvente y las cantidades en exceso de cloruro de oxalilo se
separaron bajo vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (7
ml). Se añadieron a la solución resultante
4-{[4-(aminometil)piperidin-1-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol
como se preparó en el Ejemplo 1(2) y 1(4) (342 mg,
1,50 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (194 mg, 1,50 mmoles)
a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 18 h. Se apagó después la mezcla con solución acuosa
saturada de carbonato de hidrógeno y sodio (30 ml) y se extrajo con
diclorometano (50 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo vacío. El
residuo se purificó con TLC de placa eluyendo con
diclorometano/metanol (20/1) para dar 275 mg (65%) del compuesto
del título como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z: 424 (M+H)^{+}, 422
(M-H)^{-}.
p.f.: 133ºC (descomposición).
IR (KBr) \nu: 2870, 1676, 1624, 1551, 1448,
1371, 1348, 1225, 1200, 1155, 1107, 1065, 1011, 935, 889, 841, 797,
710 cm^{-1}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta ppm: 9,91 (1H, a), 8,32 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,55
(1H, a), 3,81-3,68 (4H, m), 3,29 (2H, t, J =
6,2 Hz), 2,86-2,83 (2H, m),
2,41-2,32 (4H, m), 2,28 (3H, s),
1,72-1,23 (9H, m), 1,62 (6H, d, J = 6,8 Hz).
No se observó una señal debida a OH.
Análisis: Calculado para
C_{22}H_{34}N_{3}O_{4}F\cdot0,03H_{2}O: C, 62,31; H
8,10; N, 9,91. Encontrado: C, 61,91; H, 8,13; N, 9,98.
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A una solución de ácido
5-cloro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico
como se preparó en el Ejemplo 1(7) (2,66 g, 11,6 mmoles) en
diclorometano (30 ml) se añadieron cloruro de oxalilo (4,41 g, 34,8
mmoles) y una gota de N,Ndimetilformamida a temperatura
ambiente, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h.
El disolvente y las cantidades en exceso de cloruro de oxalilo se
separaron bajo vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (80
ml). Se añadieron a la solución resultante
4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato
de ter-butilo (3,72 g, 17,4 mmoles) preparado según
Carceller, Elena et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 487) y
N,N-diisopropiletilamina (2,25 g, 17,4 mmoles) a temperatura
ambiente, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h.
Se apagó después la mezcla con solución acuosa saturada de carbonato
de hidrógeno y sodio (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100
ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato
magnésico y se concentraron bajo vacío.
El residuo se cromatografió en una columna de
gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (v/v =
1/1) para dar 5,27 g (99%) del compuesto del título como un sólido
blanco.
MS (ESI) m/z: 426 (M+H)^{+}, 424
(M-H)^{-}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta ppm: 9,81 (1H, a), 8,41 (1H, s), 4,73 (1H, a),
4,13-4,06 (2H, m), 3,33-3,29 (2H,
m), 2,72-2,64 (2H, m), 2,59 (3H, s),
1,75-1,71 (3H, m), 1,63 (6H, d, J = 6,8 Hz),
1,44 (9H, s), 1,25-1,11 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
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Una mezcla de
4(-{[(5-cloro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)carbonil]amino}metil)piperidina-1-carboxilato
de ter-butilo como se preparó en 6(1) (4,77 g, 11,2
mmoles) en solución en metanol de ácido clorhídrico al 10% (30 ml)
se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se concentró
bajo vacío. El residuo se disolvió en metanol (15 ml) y
tetrahidrofurano (15 ml). Se añadió a la solución resultante
carbonato potásico (3,0 g, 21,7 mmoles) a temperatura ambiente y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se filtró
después la mezcla a través de una almohadilla de Celite, se lavó con
metanol/tetrahidrofurano (v/v, 1/1, 200 ml). El filtrado se
concentró bajo vacío. El residuo se cromatografió en una columna de
gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido amónico
al 25% (v/v/v = 10/1/0,2) para dar 3,43 g (94%) del compuesto del
título como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z: 326 (M+H)^{+}, 324
(M-H)^{-}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta ppm: 9,98 (1H, a), 8,41 (1H, s), 4,67 (1H, a), 3,20 (2H, t,
J = 6,0 Hz), 3,10-3,06 (2H, m),
2,62-2,54 (5H, m), 1,77-1,12 (5H,
m), 1,62 (6H, d, J = 6,8 Hz). No se observó una señal debida
a NH.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
5-cloro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-N-(piperidin-4-ilmetil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
como se preparó en 6(2) (228 mg, 0,70 mmoles) y
ciclohexanocarboxaldehído (94 mg, 0,84 mmoles) en diclorometano (11
ml), se añadió triacetoxiborohidruro sódico (312 mg, 1,40 mmoles) a
temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 4 h. La mezcla se apagó con solución acuosa saturada de
carbonato de hidrógeno y sodio (80 ml) y se extrajo con
diclorometano (50 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo vacío. El
residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo
con diclorometano/metanol (v/v = 20/1) para dar 213 mg (72%) del
compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z: 422 (M+H)^{+}, 420
(M-H)^{-}.
p.f.: 168ºC (descomposición).
IR (KBr) \nu: 3215, 2922, 2847, 1672, 1618,
1535, 1443, 1348, 1298, 1263, 1151, 1136, 1105, 1053, 1036, 988,
972, 945, 799, 694, 606, 536 cm^{-1}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta ppm: 9,77 (1H, a), 8,41 (1H, s), 4,72 (1H, a), 3,81 (2H,
t, J = 6,3 Hz), 2,89-2,85 (2H, m), 2,58 (3H,
s), 2,11-2,08 (2H, m), 1,91-1,11
(16H, m), 1,63 (6H, d, J = 6,9 Hz),
0,91-0,79 (2H, m).
Análisis: Calculado para
C_{23}H_{36}N_{3}O_{2}Cl: C, 65,46; H 8,60; N, 9,96.
Encontrado: C, 65,10; H, 8,67; N, 9,79.
Una mezcla de
5-cloro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-N-(piperidin-4-ilmetil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
como se preparó en el Ejemplo 6(2) (484 mg, 1,49 mmoles) y
1-oxaspiro[2.5]octano (200 mg, 1,78
mmoles, preparado según Blake, Alexander J et al., J. Chem.
Soc. Dalton Trans., 1998, 14, 2335) en metanol (5 ml) se agitó a
50ºC durante 16 h. Se separó después el disolvente bajo vacío. El
residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo
con diclorometano/metanol (v/v = 20/1) para dar 751 mg (99%) del
compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z: 438 (M+H)^{+}, 436
(M-H)^{-}.
p.f.: 187ºC (descomposición).
IR (KBr) \nu: 3215, 2922, 2853, 2758, 1672,
1620, 1537, 1439, 1350, 1300, 1275, 1169, 1140, 1115, 1082, 1053,
1036, 972, 945, 878, 799, 702 cm^{-1}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta ppm: 9,78 (1H, a), 8,41 (1H, s), 4,70 (1H, a), 3,30 (2H, t,
J = 6,2 Hz), 2,89-2,85 (2H, m), 2,58 (3H,
s), 2,34-2,28 (4H, m), 1,72-1,22
(15H, m), 1,62 (6H, d, J = 6,8 Hz). No se observó una señal
debida a OH.
Análisis: Calculado para
C_{23}H_{36}N_{3}O_{3}Cl\cdot0,3H_{2}O: C, 62,30; H
8,32; N, 9,48. Encontrado: C, 62,39; H, 8,27; N, 9,35.
A una suspensión agitada de hidruro sódico (60%
en aceite mineral, 1,20 g, 30,0 mmoles) en sulfóxido de dimetilo
(19 ml) se añadió yoduro de trimetilsulfoxonio (6,89 g, 31,3 mmoles)
a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 30 min. Se añadió gota a gota a esta mezcla una solución de
4-metoxiciclohexanona (3,53 g, 10,0 mmoles,
preparada según Shvily, Ronit et al., J. Chem. Soc. Perkin
Trans. 2, 1997, 6, 1221) en sulfóxido de dimetilo (95 ml) a
temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 20 h. Se diluyó después la mezcla con agua (1,0 l) y se
extrajo con dietiléter (200 ml x 6). Las capas orgánicas combinadas
se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo vacío. El
residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo
con n-hexano/acetato de etilo (v/v = 15/1 \sim 10/1) para
dar 338 mg (9%, cis) y 204 mg (5%, trans) del
compuesto del título como un aceite incoloro respectivamente.
(cis)
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta ppm: 3,37 (3H, s), 3,36-3,28 (1H, m), 2,65
(2H, s), 1,95-1,88 (2H, m),
1,81-1,55 (6H, m).
(trans)
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta ppm: 3,46-3,40 (1H, m), 3,36 (3H, s), 2,64
(2H, s), 1,99-1,91 (2H, m),
1,85-1,67 (4H, m), 1,48-1,39 (2H,
m).
Una mezcla de
5-cloro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-N-(piperidin-4-ilmetil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
como se preparó en el Ejemplo 6(2) (326 mg, 1,0 mmoles) y
(3s,6s)-6-metoxi-1-oxaspiro[2.5]octano
(cis) como se preparó en el Ejemplo 8(1) (204 mg,
1,43 mmoles) en metanol (3 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 3 días, y se separó después el disolvente bajo vacío. El
residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo
con diclorometano/metanol (v/v = 20/1 \sim 10/1) para dar 435 mg
(93%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z: 468 (M+H)^{+}, 466
(M-H)^{-}.
p.f.: 165ºC (descomposición).
IR (KBr) \nu: 3481, 2912, 2804, 1670, 1537,
1448, 1375, 1350, 1288, 1229, 1171, 1105, 1055, 968, 949, 932, 887,
800, 708 cm^{-1}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta ppm: 9,79 (1H, a), 8,42 (1H, s), 4,69 (1H, a), 3,35 (3H,
s), 3,31 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,16-3,06 (1H,
m), 2,89-2,85 (2H, m), 2,59 (3H, s),
2,36-2,27 (2H, m), 2,26 (2H, s),
1,86-1,55 (9H, m), 1,64 (6H, d, J = 6,8 Hz),
1,40-1,17 (4H, m). No se observó una señal debida a
OH.
Análisis: Calculado para
C_{24}H_{38}N_{3}O_{4}Cl: C, 61,59; H 8,18; N, 8,98.
Encontrado: C, 61,28; H, 8,15; N, 8,87.
Una mezcla de
5-cloro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-N-(piperidin-4-ilmetil)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida
como se preparó en el Ejemplo 6(2) (326 mg, 1,0 mmoles)
y
(3R,6R)-6-metoxi-1-oxaspiro[2.5]octano
(trans) como se preparó en 8(1) (204 mg, 1,43 mmoles)
en metanol (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, y
se separó después el disolvente bajo vacío. El residuo se
cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo con
diclorometano/metanol (v/v = 20/1 \sim 10/1) para dar 425 mg
(91%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z: 468 (M+H)^{+}, 466
(M-H)^{-}.
p.f.: 175ºC (descomposición).
IR (KBr) \nu: 3217, 2924, 1672, 1618, 1541,
1439, 1375, 1350, 1202, 1169, 1151, 1090, 1051, 982, 972, 945, 891,
799, 706 cm^{-1}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta ppm: 9,79 (1H, a), 8,42 (1H, s), 4,68 (1H, a),
3,42-3,36 (1H, m), 3,33-3,29 (5H,
m), 2,89-2,85 (2H, m), 2,59 (3H, s),
2,36-2,28 (4H, m), 1,90-1,51 (9H,
m), 1,64 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,42-1,26 (4H,
m). No se observó una señal debida a OH.
Análisis: Calculado para
C_{24}H_{38}N_{3}O_{4}Cl\cdot0,3H_{2}O: C, 60,89; H
8,22; N, 8,88. Encontrado: C, 60,57; H, 8,27; N, 8,80
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de isonipecotamida (128 mg, 1,0
mmoles) y
(3R,6R)-1,7-dioxadispiro[2.2.2.2]decano
(280 mg, 2,0 mmoles, preparado según Alfredo G Causa et al.,
J. Org. Chem., 1973, 7, 1385) en metanol (10 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h, y se separó después el disolvente
bajo vacío. El residuo se dispersó en diclorometano (10 ml) y la
suspensión resultante se filtró lavando con diclorometano (10 ml).
El sólido filtrado se recogió y secó bajo vacío para dar 196 mg
(73%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ESI) m/z: 269 (M+H)^{+}.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta ppm: 7,19 (1H, a), 6,69 (1H,
a), 2,93-2,88 (2H, m), 2,56 (2H, s), 2,22 (2H, s),
2,16-1,93 (4H, m), 1,61-1,48 (8H,
m), 1,27-1,24 (1H, m), 1,05-1,00
(2H, m). No se observó una señal debida a OH.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada de
1-{[(3R,6R)-.6-hidroxi-1-oxaspiro[2.5]oct-6-il]metil}piperidina-4-carboxamida
como se preparó en 10(1) (196 mg, 0,73 mmoles) en
tetrahidrofurano (25 ml) se añadió hidruro de litio y aluminio (83
mg, 2,19 mmoles) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 5 h y se tuvo después a reflujo durante 20 h. Se apagó la
mezcla con agua (0,1 ml) a 0ºC y se agitó a temperatura ambiente
durante 20 min. Se añadió después solución acuosa de hidróxido
sódico al 15% (0,1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20
min. Finalmente, se añadió agua (0,3 ml) y se agitó a temperatura
ambiente durante 20 min. La mezcla se filtró a través de una
almohadilla de Celite lavando con tetrahidrofurano (25 ml). Se
concentró el filtrado para dar 220 mg (99%) del compuesto del
título como un aceite incoloro.
MS (ESI) m/z: 257 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
5-cloro-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico
como se preparó en 1(7) (168 mg, 0,73 mmoles) en
diclorometano (5 ml) se añadieron cloruro de oxalilo (278 mg, 2,19
mmoles) y una gota de N,N-dimetilformamida a temperatura
ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h.
El disolvente y las cantidades en exceso de cloruro de oxalilo se
separaron bajo vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (3
ml). Se añadieron a la solución resultante
trans-1-{[4-(aminometil)piperidin-1-il]metil}-4-metilciclohexano-1,4-diol
como se preparó en 10(2) (187 mg, 0,73 mmoles) y
N,N-diisopropiletilamina (94 mg, 0,73 mmoles) a temperatura
ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h.
Se apagó después la mezcla con solución acuosa saturada de
carbonato de hidrógeno y sodio (50 ml) y se extrajo con
diclorometano (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron bajo vacío. El
residuo se purificó con TLC de placa eluyendo con
diclorometano/metanol/hidróxido amónico al 25% (v/v/v = 10/1/0,2)
para dar 69 mg (20%) del compuesto del título como un sólido
blanco.
MS (ESI) m/z: 468 (M+H)^{+}, 466
(M-H)^{-}.
p.f.: 189ºC (descomposición).
IR (KBr) \nu: 3431, 3211, 2918, 1666, 1537,
1448, 1308, 1290, 1231, 1169, 1113, 1082, 1045, 997, 957, 903, 881,
800, 710 cm^{-1}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta ppm: 9,80 (1H, a), 8,42 (1H, s), 4,68 (1H, a), 3,31 (2H, t,
J = 6,4 Hz), 2,91-2,87 (2H, m), 2,60 (3H,
s), 2,37-2,30 (4H, m), 1,85-1,23
(16H, m), 1,64 (6H, d, J = 6,8 Hz). No se observaron dos
señales debidas a OH.
Análisis: Calculado para
C_{24}H_{38}N_{3}O_{4}Cl\cdot0,2H_{2}O: C, 61,12; H
8,21; N, 8,91. Encontrado: C, 61,06; H, 8,26; N, 8,53.
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula (I):
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} representa un grupo alquilo que tiene de
1 a 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno,
R^{2} representa un grupo alquilo que tiene de
1 a 4 átomos de carbono,
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo hidroxi, y
A representa un átomo de oxígeno o un grupo de
fórmula -C(R^{4})(R^{5})- (en la que R^{4} representa
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono y R^{5} representa un grupo hidroxi o un grupo alcoxi
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono)
o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} representa un átomo de halógeno.
3. El compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que R^{2} representa un grupo alquilo que
tiene de 1 a 2 átomos de carbono.
4. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{3} representa un grupo
hidroxi.
5. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que A representa un átomo de
oxígeno.
6. El compuesto de la reivindicación 1, que
es
5-cloro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il}metil]piperidin-4-il}metil-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihi-
dropiridina-3-carboxamida;
dropiridina-3-carboxamida;
5-cloro-6-etil-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil-1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]piperidin-4-il}metil-1-isopropil-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5-bromo-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il}metil]piperidin-4-il}metil-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5-fluoro-N-({1-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il}metil]piperidin-4-il}metil-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida;
5-cloro-N-{[1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-il]metil}-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-car-
boxamida;
boxamida;
5-cloro-N-({1-hidroxiciclohexil)metil]piperidin-4-il}metil}-1-isopropil-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-car-
boxamida;
boxamida;
o una de sus sales aceptable
farmacéuticamente.
7. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un estado mediado por actividad de receptor
5-HT_{4}.
8. El uso según la reivindicación 7, en el que
un estado mediado por actividad de receptor
5-HT_{4} representa un miembro seleccionado entre
enfermedad de reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal,
trastorno de la motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa,
dispepsia funcional, síndrome de intestino irritable (IBS),
estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica,
náusea, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de
Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migraña, enfermedad
neurológica, dolor, trastornos cardiovasculares tales como fallo
cardíaco y arritmia del corazón, diabetes y síndrome de apnea.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una
sal del mismo aceptable farmacéuticamente, junto con un vehículo
aceptable farmacéuticamente para dicho compuesto.
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