ES2290526T3 - Derivados del acido isoftalico. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula, en la que A significa un heterociclo saturado que contiene nitrógeno de 4 a 7 miembros, que está unido por el átomo de nitrógeno al grupo ceto y que eventualmente porta un grupo carbonilo adyacente a un átomo de nitrógeno, o un resto en el que E representa cicloalcano (C3-C7)diilo, cicloalqueno (C5-C7) diilo o heterociclilo de 5 a 10 miembros que está unido por un átomo de carbono al grupo [CH2]o, o representa 0, 1 ó 2, R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-C6) y * representa el sitio de unión al grupo ceto, m significa 0, 1 ó 2, n significa 1, 2, 3 ó 4, R1 significa hidrógeno o alquilo (C1-C6), R2 significa hidrógeno o alquilo (C1-C6), X significa un enlace, -CH=CH-, -C=C- u O, Y significa O, *-NH-C(=O)- o NH, en el que * representa el sitio de unión al anillo fenilo y Z se encuentra en posición meta o para del sustituyente X, y significa alcoxi (C6-C10) que puede contener 1 ó 2 átomos de oxígeno adicionales en la cadena, o un resto *-G-L-M-R4, en el que G representa un enlace, O o S, L representa alcano (C1-C6)diilo, alqueno (C3-C6)diilo o alquino (C3-C6)diilo, M representa un enlace, O o S, R4 representa arilo (C6-C10), bifenilo, fenoxifenilo, benciloxifenilo, (E)-fenilvinifenilo, 2-feniletilfenilo, tetrahidronaftilo, bencilo, heteroarilo, heterociclilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquil (C3-C7)metilo, pudiendo estar arilo, bifenilo, fenoxifenilo, benciloxifenilo, (E)-fenilvinilfenilo, 2-feniletilfenilo, tetrahidronaftilo, bencilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo y cicloalquilmetilo sustituidos a su vez hasta tres veces independientemente entre sí con halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)metoxi, cicloalquenilo (C5-C7), cicloalcoxi (C3-C7) o cicloalquenil (C5-C7)oxi, y * representa el sitio de unión al anillo fenilo, y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
Description
Derivados del ácido isoftálico.
La presente invención se refiere a derivados del
ácido isoftálico, a un procedimiento para su preparación, así como
a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o
la profilaxis de enfermedades en hombres y animales,
particularmente de enfermedades cardiovasculares.
Los cisteinil-leucotrienos son
mediadores importantes para una pluralidad de estados patológicos.
Se forman en la activación de células inflamatorias como, por
ejemplo, leucocitos polimorfonucleares, macrófagos y mastocitos,
con la ayuda de 5-lipooxigenasa, a partir del ácido
araquidónico. A este respecto, se origina primero leucotrieno A4
(LTA4), que después se transforma en leucotrieno C4 (LTC4) en etapas
de reacción adicionales mediante la adición de glutation. En la
metabolización adicional, se originan depués leucotrieno D4 (LTD4) y
leucotrieno E4 (LTE4). LTC4, LTD4 y LTE4 se designan conjuntamente
como cisteinil-leucotrienos.
El efecto fisiológico de los
cisteinil-leucotrienos está mediado por receptores
acoplados a proteína G. Desde el punto de vista farmacológico y de
biología molecular, se caracterizan dos receptores de
cisteinil-leucotrieno:
El receptor de
cisteinil-leucotrieno 1 (CysLT1) se activa ante todo
mediante LTD4, y más débilmente también mediante LTC4 y LTE4. Lleva
por tanto también la referencia de receptor de LTD4. El receptor
pudo clonarse y caracterizarse en 1999 (Lynch et al. (199)
Nature 399, 789-793). El receptor de
CysLT1 presenta una fuerte expresión en bazo, leucocitos
periféricos y pulmones. No ha podido detectarse hasta ahora la
expresión del receptor de CysLT1 en corazón humano. Los
antagonistas específicos del receptor de CysLT1, como por ejemplo
pranlukast, zafirlukast y montelukast, conducen a la relajación de
la musculatura lisa de los bronquios y se han desarrollado para el
tratamiento de asma bronquial.
El receptor de
cisteinil-leucotrieno 2 (CysLT2) se activa ante todo
mediante LTC4, y más débilmente también mediante LTD4 y LTE4. Se
designa por tanto también como receptor de LTC4. El receptor pudo
identificarse y caracterizarse el año 2000 (Heise et al.
(2000) Journal of Biological Chemistry 275;
30531-30536; Takasaki et al. (2000)
Biochem. Biophys. Res. Commun. 274;
316-322; Nothacker et al. (2000) Mol.
Pharmacol., 58; 1601-1608). El receptor
de CysLT2 humano presenta una expresión muy fuerte en corazón,
placenta, bazo y leucocitos de sangre periférica (PBL). Con la
ayuda de análisis de PCR e hibridaciones in situ, pudo
demostrarse que este receptor se expresa en corazón, en células de
músculo liso de arterias coronarias, en miocitos y muy fuertemente
también en fibras de Purkinje (Kamohara et al. (2001)
Biochem. Biophys. Res. Commun. 287;
1088-1092; Hui et al. (2001) Journal of
Biological Chemistry 276; 47489-47495).
En la activación del receptor de CysLT2, como en el receptor de
CysLT1, aparece un aumento de la concentración de calcio
intracelular.
Los cisteinil-leucotrienos son
sustancias vasoactivas, es decir, conducen a una fuerte constricción
de las arterias coronarias. Además, reducen la contractilidad del
corazón, inducen cambios en el electrocardiograma, influyen sobre
la presión sanguínea, aumentan la permeabilidad microvascular,
fomentan la formación de edemas e inducen una fuerte
broncoconstricción (Letts et al. (1987) Cardiovasc.
Clin. 18; 101-113; Fauler y Fröhlich
(1989) Cardiovasc. Drugs and Therapy 3;
499-505; Piper et al. (1990) Adv.
Prostaglandin Thromboxane Leukotr. Res. 20;
146-152). Por tanto, los antagonistas de receptores
de cisteinil-leucotrieno constituyen un método
terapéutico para el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares.
En el documento EP-A 516.069 se
describen antagonistas de leucotrienos B4 para el tratamiento de
enfermedades alérgicas y antiinflamatorias. Los documentos
EP-A 791.576 y EP-A 341.551 dan a
conocer antagonistas de leucotrieno para el tratamiento del
asma.
\vskip1.000000\baselineskip
Son objeto de la presente invención compuestos
de fórmula (I)
\newpage
en la
que
- A
- significa un heterociclo saturado que contiene nitrógeno de 4 a 7 miembros, que está unido por el átomo de nitrógeno al grupo ceto y que eventualmente porta un grupo carbonilo adyacente a un átomo de nitrógeno,
- \quad
- o
- \quad
- un resto
- \quad
- en el que
- E
- representa cicloalcano (C_{3}-C_{7})diilo, cicloalqueno (C_{5}-C_{7})diilo o heterociclilo de 5 a 10 miembros que está unido por un átomo de carbono al grupo [CH_{2}]_{o},
- o
- representa 0, 1 ó 2,
- R^{3}
- representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) y
- *
- representa el sitio de unión al grupo ceto,
- m
- significa 0, 1 ó 2,
- n
- significa 1, 2, 3 ó 4,
- R^{1}
- significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
- R^{2}
- significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
- X
- significa un enlace, -CH=CH-, -C\equivC- u O,
- Y
- significa O, *-NH-C(=O)- o NH,
- \quad
- en el que
- *
- representa el sitio de unión al anillo fenilo
y
- Z
- se encuentra en posición meta o para del sustituyente X, y significa alcoxi (C_{6}-C_{10}) que puede contener 1 ó 2 átomos de oxígeno adicionales en la cadena,
- \quad
- o
- \quad
- un resto *-G-L-M-R^{4},
- \quad
- en el que
- G
- representa un enlace, O o S,
- L
- representa alcano (C_{1}-C_{6})diilo, alqueno (C_{3}-C_{6})diilo o alquino (C_{3}-C_{6})diilo,
- M
- representa un enlace, O o S,
- R^{4}
- representa arilo (C_{6}-C_{10}), bifenilo, fenoxifenilo, benciloxifenilo, (E)-fenilvinifenilo, 2-feniletilfenilo, tetrahidronaftilo, bencilo, heteroarilo, heterociclilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o cicloalquil (C_{3}-C_{7})metilo, pudiendo estar arilo, bifenilo, fenoxifenilo, benciloxifenilo, (E)-fenilvinilfenilo, 2-feniletilfenilo, tetrahidronaftilo, bencilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo y cicloalquilmetilo sustituidos a su vez hasta tres veces independientemente entre sí con halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})metoxi, cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{7}) o cicloalquenil (C_{5}-C_{7})oxi, y
- *
- representa el sitio de unión al anillo fenilo,
- \quad
- y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
Son compuestos según la invención los compuestos
de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales; los
compuestos comprendidos en la fórmula (I) de las fórmulas citadas a
continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, así
como los compuestos comprendidos en la fórmula (I) citados a
continuación como ejemplos de realización y sus sales, solvatos y
solvatos de las sales, a menos que se trate ya en los compuestos
comprendidos en la fórmula (I) citados a continuación de sales,
solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos según la invención pueden existir
dependiendo de su estructura en formas estereoisoméricas
(enantiómeros, diastereómeros). La invención se refiere por tanto a
los enantiómeros o diastereómeros y a sus correspondientes
mezclas.
A partir de dichas mezclas de enantiómeros y/o
diastereómeros pueden aislarse los componentes estereoisoméricos
individuales de modo conocido.
En caso de que los compuestos según la invención
puedan presentarse en formas tautoméricas, la presente invención
comprende todas dichas formas tautoméricas.
Como sales se prefieren en el marco de la
presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos
según la invención. Sin embargo, están comprendidas también sales
que no son adecuadas por sí mismas para usos farmacéuticos pero
pueden utilizarse por ejemplo para el aislamiento o la purificación
de compuestos según la invención.
Las sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos según la invención comprenden sales de adición de ácido
de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por
ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético,
ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico,
ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos según la invención comprenden también sales de base
convencionales, como por ejemplo y preferiblemente sales de metales
alcalinos (por ejemplo sales de sodio y potasio), sales de metales
alcalinotérreos (por ejemplo sales de calcio y magnesio) y sales de
amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas de 1 a 16 átomos
de C, como por ejemplo y preferiblemente etilamina, dietilamina,
trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina,
trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína,
dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina,
etilendiamina y N-metilpiperidina.
Como solvatos se designan en el marco de
la invención aquellas formas de compuestos según la invención que
forman un complejo en estado sólido o líquido mediante coordinación
con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de
solvato, en la que se realiza la coordinación con agua.
En el marco de la presente invención, los
sustituyentes tienen el siguiente significado, a menos que se
especifique otra cosa:
Alquilo per se y "alc" en
alcoxi representan un resto alquilo lineal o ramificado de
generalmente 1 a 6, preferiblemente 1 a 4, de forma especialmente
preferida 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo y preferiblemente
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
terc-butilo, n-pentilo y
n-hexilo.
Alcoxi representa por ejemplo y
preferiblemente metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y
n-hexoxi.
Alcanodiilo representa un resto
alcanodiilo saturado de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos
de carbono. Se prefiere un resto alcanodiilo de cadena lineal o
ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Por ejemplo y preferiblemente
se citan metileno, etano-1,2-diilo,
etano-1,1-diilo,
propano-1,3-diilo,
propano-1,2-diilo,
propano-2,2-diilo,
butano-1,4-diilo,
butano-1,3-diilo,
butano-2,4-diilo,
pentano-1,5-diilo,
pentano-2,4-diilo,
2-metilpentano-2,4-diilo.
Alquenilo representa un resto alquenilo
de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono. Se
prefiere un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 4
átomos de carbono. Por ejemplo y preferiblemente se citan: vinilo,
alilo,
n-prop-1-en-1-ilo,
n-but-2-en-1-ilo
y
2-metil-2-buten-1-ilo.
Alquenodiilo representa un resto
alquenodiilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de
carbono. Se prefiere un resto alquenodiilo de cadena lineal o
ramificada de 3 a 6, de forma especialmente preferida de 4 ó 5
átomos de carbono. Por ejemplo y preferiblemente se citan:
alilo-1,3-diilo,
2-buteno-1,4-diilo y
1-penteno-1,5-diilo.
Alquinodiilo representa un resto
alquinodiilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de
carbono. Se prefiere un resto alquinodiilo de cadena lineal o
ramificada de 2 a 4, de forma especialmente preferida de 3 ó 4
átomos de carbono. Se citan por ejemplo y preferiblemente:
propino-1,3-diilo y
2-butino-1,4-diilo.
Cicloalquilo per se y "cicloalc"
en cicloalcoxi y cicloalcanodiilo representan un grupo
cicloalquilo de generalmente 3 a 8, preferiblemente 5 a 7 átomos de
carbono, por ejemplo y preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Cicloalcoxi representa por ejemplo y
preferiblemente ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi,
ciclohexiloxi y cicloheptiloxi.
Cicloalcanodiilo representa por ejemplo y
preferiblemente
ciclopropano-1,2-diilo,
ciclobutano-1,2-diilo,
ciclobutano-1,3-diilo,
ciclopentano-1,2-diilo,
ciclopentano-1,3-diilo,
ciclohexano-1,2-diilo,
ciclohexano-1,3-diilo,
ciclohexano-1,4-diilo,
cicloheptano-1,2-diilo,
cicloheptano-1,3-diilo y
cicloheptano-1,4-diilo.
Cicloalquenilo per se y
"cicloalquen" en cicloalquenodiilo y cicloalqueniloxi
representan un grupo cicloalquenilo de generalmente 5 a 7 átomos de
carbono, por ejemplo y preferiblemente
ciclopent-2-en-1-ilo,
ciclopent-3-en-1-ilo,
ciclohex-2-en-1-ilo,
ciclohex-3-en-1-ilo,
ciclohept-2-en-1-ilo,
ciclohept-3-en-1-ilo
y
ciclohept-4-en-1-ilo.
Cicloalquenodiilo representa por ejemplo
y preferiblemente
ciclopent-4-eno-1,3-diilo,
ciclohex-2-eno-1,4-diilo,
ciclohex-4-eno-1,3-diilo
y
ciclohept-5-eno-1,3-diilo.
Cicloalqueniloxi representa por ejemplo y
preferiblemente
ciclopent-2-en-1-iloxi,
ciclopent-3-en-1-iloxi,
ciclohex-2-en-1-iloxi,
ciclohex-3-en-1-iloxi,
ciclohept-2-en-1-iloxi,
ciclohept-3-en-1-iloxi
y
ciclohept-4-en-1-iloxi.
Arilo representa un resto carbocíclico
aromático mono- a tricíclico de generalmente 6 a 10 átomos de
carbono; por ejemplo y preferiblemente fenilo y naftilo.
Heteroarilo representa un resto
aromático, mono- o bicíclico, eventualmente benzocondensado de
generalmente 5 a 10, preferiblemente 5 a 6 átomos de anillo y hasta
5, preferiblemente hasta 4, heteroátomos del grupo de S, O y N, por
ejemplo y preferiblemente tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo,
oxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo,
indolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, bencimidazolilo y benzoxazolilo.
Heterocicliclo representa un resto
heterocíclico no aromático eventualmente benzocondensado mono- o
policíclico, preferiblemente mono- o bicíclico, de generalmente 5 a
10, preferiblemente 5 a 8, particularmente 5 ó 6 átomos de anillo y
hasta 3, preferiblemente hasta 2 heteroátomos y/o heterogrupos del
grupo de N, O, S, SO, SO_{2}. Los restos heterociclilo pueden ser
saturados o parcialmente insaturados. Se prefieren restos
heterociclilo saturados monocíclicos de 5 ó 6 miembros con hasta
dos heteroátomos del grupo de O, N y S que pueden estar
eventualmente benzocondensados como por ejemplo y preferiblemente
tetrahidrofuran-2-ilo,
pirrolidin-2-ilo,
pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo,
piperidinilo, morfolinilo, perhidroazepinilo,
1,3-benzodioxolilo,
tetrahidro-2H-piranilo,
1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo,
2,3-dihidro-1,4-dioxinilo,
2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo
y 4H-1,3-benzodioxinilo.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y
yodo.
Cuando los restos en los compuestos según la
invención están sustituidos, los restos pueden estar
sustituidos, a menos que se especifique otra cosa, una o varias
veces de forma igual o distinta. Se prefiere una sustitución con
hasta tres sustituyentes iguales o distintos. Se prefiere muy
especialmente la sustitución con un sustituyente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren compuestos de fórmula (I),
en la
que
- A
- significa un heterociclo saturado que contiene nitrógeno de 4 a 6 miembros que está unido por el átomo de nitrógeno al grupo ceto,
- \quad
- o
- \quad
- un resto
- \quad
- en el que
- E
- representa cicloalcano (C_{5}-C_{6})diilo,
- o
- representa 0 ó 1,
- R^{3}
- representa hidrógeno y
- *
- representa el sitio de unión al grupo ceto,
- m
- significa 0 ó 1,
- n
- significa 1, 2 ó 3,
- R^{1}
- significa hidrógeno,
- R^{2}
- significa hidrógeno,
- X
- significa un enlace o O,
- Y
- significa O o *-NH-C(=O)-,
- \quad
- en el que
- *
- representa el sitio de unión al anillo fenilo
y
- Z
- se encuentra en posición meta o para al sustituyente X y significa alcoxi (C_{7}-C_{9}) que puede contener 1 átomo de oxígeno adicional en la cadena,
- \quad
- o
- \quad
- un resto *-G-L-M-R^{4},
- \quad
- en el que
- G
- representa un enlace u O,
- L
- representa alcano (C_{1}-C_{6}) diilo o alqueno (C_{3}-C_{6})diilo,
- M
- representa un enlace, O o S,
- R^{4}
- representa fenilo, naftilo, bifenilo, fenoxifenilo, benciloxifenilo, (E)-fenilvinilfenilo, 2-feniletilfenilo, tetrahidronaftilo, bencilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, dimetil-1,3-dioxanilo, tetrahidro-2H-piranilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o cicloalquil (C_{3}-C_{7})metilo, pudiendo estar sustituidos fenilo, naftilo, bifenilo, fenoxifenilo, benciloxifenilo, (E)-fenilvinilfenilo, 2-feniletilfenilo, tetrahidronaftilo, bencilo, cicloalquilo y cicloalquilmetilo a su vez hasta tres veces independientemente entre sí con halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})metoxi o cicloalcoxi (C_{3}-C_{7}), y
- *
- representa el sitio de unión al anillo fenilo,
- \quad
- y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula
(I)
en la
que
- n
- significa 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente, se prefieren especialmente
compuestos de fórmula (I)
en la
que
- X
- significa un enlace.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente, se prefieren especialmente
compuestos de fórmula (I)
en la
que
- Y
- significa O.
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente, se prefieren especialmente
compuestos de fórmula (I)
en la
que
- Z
- se encuentra en posición para al sustituyente X.
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente, se prefieren especialmente
compuestos de fórmula (I),
en la
que
A-[CH_{2}]_{m}-CO_{2}R^{1}
\hskip0.5cmsignifica un resto
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en los que
- *
- representa el sitio de unión al grupo ceto,
- n
- significa 3,
- R^{2}
- significa hidrógeno,
- X
- significa un enlace,
- Y
- significa O,
y
- Z
- se encuentra en posición para al sustituyente X y significa n-octiloxi, n-heptiloxi,
- \quad
- o
- \quad
- un resto
- \quad
- en el que
- *
- representa el sitio de unión al anillo fenilo
- \quad
- o
- \quad
- un resto *-G-L-M-R^{4},
- \quad
- en el que
- G
- representa O,
- L
- representa metanodiilo, n-propanodiilo o n-butanodiilo,
- M
- representa un enlace u O,
- R^{4}
- representa fenilo, 4-bifenilo, 4-fenoxifenilo, 4-benciloxifenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-6-ilo, 5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-ilo o ciclohexilo, pudiendo estar sustituido el fenilo a su vez una vez con halógeno, trifluorometoxi, alquilo (C_{3}-C_{4}), alcoxi (C_{3}-C_{4}), ciclopentilo, ciclohexilo o cicloalquil (C_{3}-C_{6})metoxi, y
- *
- representa el sitio de unión al anillo fenilo,
- \quad
- y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren muy especialmente compuestos de
fórmula (I),
en la
que
A-[CH_{2}]_{m}-CO_{2}R^{1}
\hskip0.5cmsignifica un resto
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en los que
- *
- representa el sitio de unión al grupo ceto,
- n
- significa 3,
- R^{2}
- significa hidrógeno,
- X
- significa un enlace,
- Y
- significa O,
y
- Z
- se encuentra en posición para al sustituyente X y significa n-octiloxi, n-heptiloxi,
- \quad
- o
- \quad
- un resto
- \quad
- en el que
- *
- representa el sitio de unión al anillo fenilo
- \quad
- o
- \quad
- un resto *-O-CH_{2}-R^{4},
- \quad
- en el que
- R^{4}
- representa fenilo, 4-bifenilo, 4-fenoxifenilo, 4-benciloxifenilo o 1,2,3,4-tetrahidronaft-6-ilo, pudiendo estar sustituido el fenilo a su vez una vez con trifluorometoxi, n-propilo, n-butilo, terc-butilo, n-propiloxi, isopropiloxi, isobutiloxi, ciclohexilo o ciclopropilmetoxi, y
- *
- representa el sitio de unión al anillo fenilo,
- \quad
- o
- \quad
- significa un resto *-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-R^{4},
- \quad
- en el que
- R^{4}
- representa 4-clorofenilo, 5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-ilo o ciclohexilo y
- *
- representa el sitio de unión al anillo fenilo,
- \quad
- o
- \quad
- significa un resto *-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-R^{4},
- \quad
- en el que
- R^{4}
- representa fenilo o ciclohexilo y
- *
- representa el sitio de unión al anillo fenilo,
- \quad
- y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula
(I),
en la
que
A-[CH_{2}]_{m}-CO_{2}R^{1}
\hskip0.5cmsignifica un resto
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en los que
- *
- representa el sitio de unión al grupo ceto,
- n
- significa 3,
- R^{2}
- significa hidrógeno,
- X
- significa un enlace,
- Y
- significa O,
y
- Z
- se encuentra en posición para al sustituyente X y significa un resto
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en los que
- *
- representa el sitio de unión al anillo fenilo,
- \quad
- y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren muy especialmente los siguientes
compuestos de fórmula (I):
Ácido
3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)-fenil]propoxi}benzoico,
Ácido
3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-{3-[4-(3-ciclohexil-propoxi)fenil]propoxi}benzoico,
Ácido
3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-(3-{4-[4-(ciclohexiloxi)-butoxi]fenil}propoxi)benzoico,
Ácido
1-(5-carboxi-2-{3-[4-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]propoxi}benzoil)-piperidin-4-carboxílico,
Ácido
3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-(3-{4-[(4-isopropoxi-bencil)oxi]fenil}propoxi)benzoico,
Ácido
3-{[3-(carboximetil)azetidin-1-il]carbonil}-4-{3-[4-(3-ciclohexil-propoxi)fenil]propoxi}benzoico,
Ácido
3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-(3-{4-[(1E)-5-fenoxipent-1-en-1-il]fenil}propoxi)benzoico.
Son igualmente preferidos compuestos de fórmula
(I)
en la
que
- A
- significa un heterociclo saturado que contiene nitrógeno de 4 a 7 miembros que está unido por el átomo de nitrógeno al grupo ceto, que puede contener otro átomo de nitrógeno en el anillo, y que porta eventualmente un grupo carbonilo adyacente a un átomo de nitrógeno,
- \quad
- o
- \quad
- un resto
- \quad
- en el que
- E
- representa cicloalcano (C_{3}-C_{7})diilo, cicloalqueno (C_{5}-C_{7})diilo o heterociclo de 5 a 10 miembros que está unido por un átomo de carbono al grupo [CH_{2}]_{o},
- o
- representa 0, 1 ó 2,
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) y
- *
- representa el sitio de unión al grupo ceto,
- m
- significa 0, 1 ó 2,
- n
- significa 1, 2, 3 ó 4,
- R^{1}
- representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
- R^{2}
- representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
- X
- significa un enlace, O, NH, N-metilo o N-acetilo,
- Y
- significa O, *-NH-C(=O)- o NH,
- \quad
- en el que
- *
- representa el sitio de unión al anillo fenilo
y
- Z
- significa un resto *-G-L-M-R^{4}, que se encuentra en posición meta o para al sustituyente X,
- \quad
- en el que
- G
- significa un enlace, O o S,
- L
- representa alcano (C_{1}-C_{6})diilo, alqueno (C_{3}-C_{6})diilo o alquino (C_{3}-C_{6})diilo,
- M
- representa un enlace, O o S,
- R^{4}
- representa arilo (C_{6}-C_{10}), bifenilo, heteroarilo, heterociclilo de 5 a 10 miembros o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), pudiendo estar sustituidos arilo, bifenilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo a su vez hasta tres veces independientemente entre sí con halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{7}) o cicloalquenil (C_{5}-C_{7})oxi,
- *
- representa el sitio de unión al anillo fenilo,
- \quad
- y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
\newpage
Son igualmente preferidos compuestos de fórmula
(I),
en la
que
- A
- significa un resto
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en los que
- *
- representa el sitio de unión al grupo ceto y
\hskip0.4cm
\circun{1}
\hskip0.7cmrepresenta el sitio de unión al grupo -[CH_{2}]_{m}-,
- m
- significa 0 ó 1,
- n
- significa 2 ó 3,
- R^{1}
- significa hidrógeno,
- R^{2}
- significa hidrógeno,
- X
- significa un enlace,
- Y
- significa O o *-NH-C(=O)-,
- \quad
- en el que
- *
- representa el sitio de unión al anillo fenilo
y
- Z
- significa un resto
- \quad
- que se encuentra en posición meta o para al sustituyente X,
- \quad
- en el que
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{4} y R^{4'} representan
independientemente entre sí flúor, cloro, bromo, trifluorometilo,
trifluorometoxi, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi
(C_{1}-C_{6})
y
- *
- representa el sitio de unión al anillo fenilo,
- \quad
- y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren muy especialmente combinaciones de
dos o más de los intervalos preferidos citados anteriormente.
Es también objeto de la presente invención un
procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) que
se caracteriza porque se hacen reaccionar
\vskip1.000000\baselineskip
[A] compuestos de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{2}
- representa alquilo (C_{1}-C_{6}) y
n, X, Y y Z tienen el significado dado
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
con compuestos de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- representa alquilo (C_{1}-C_{6}) y
m y A tienen el significado dado
anteriormente,
o
\newpage
[B1] compuestos de fórmula (IVa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- Q^{1}
- representa un grupo saliente adecuado como por ejemplo halógeno, mesilato o tosilato y
n, X y Z tienen el significado dado
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
con compuestos de fórmula (Va)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} y R^{2} representan alquilo
(C_{1}-C_{6}) y
A y m tienen el significado dado
anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
[B2] compuestos de fórmula (IVb)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- Q^{2}
- representa un grupo cloruro de ácido y
n, X y Z tienen el significado dado
anteriormente,
\newpage
con compuestos de fórmula (Vb)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} y R^{2} representan alquilo
(C_{1}-C_{6}) y
A y m tienen el significado dado
anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
[B3] compuestos de fórmula (IVa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- Q^{1}
- representa un grupo saliente adecuado como por ejemplo halógeno, mesilato o tosilato y
n, X y Z tienen el significado dado
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
con compuestos de fórmula (Vb)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
que
R^{1} y R^{2} representan alquilo
(C_{1}-C_{6}) y
A y m tienen el significado dado
anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
[C] compuestos de fórmula (XII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} y R^{2} representan alquilo
(C_{1}-C_{6}) y
n, m, X, Y y A tienen el significado dado
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
con compuestos de fórmula (XIII)
(XIII),R^{4}-M-L-Q^{3}
en la
que
- Q^{3}
- representa un grupo saliente como por ejemplo halógeno, preferiblemente bromo, cloro o yodo, o mesilato o tosilato, y
R^{4}, M y L tienen el significado dado
anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
[D] en los compuestos que se preparan según las
etapas de procedimiento [A], [B1], [B2], [B3] o [C], se saponifican
ambos grupos éster.
\newpage
El procedimiento según la invención puede
ilustrarse por ejemplo mediante el siguiente esquema de
fórmulas:
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
por ejemplo haciendo reaccionar compuestos de fórmula (IVa) con
compuestos de fórmula (VI)
en la
que
- R^{2}
- representa alquilo (C_{1}-C_{6}),
- \quad
- hasta compuestos de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{2}
- representa alquilo (C_{1}-C_{6}),
- Y
- significa O y
n, x y Z tienen el significado dado
anteriormente,
y a continuación se oxida el grupo
aldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (IVa) pueden
prepararse por ejemplo transformando compuestos de fórmula
(VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{5}
- representa hidrógeno o un resto alquilo y
n, X y Z tienen el significado dado
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
mediante reducción de los grupos ácido
carboxílico o éster en los correspondientes alcoholes de fórmula
(IX)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
n, X y Z tienen el significado dado
anteriormente,
e intercambiando finalmente el
grupo hidroxi por un grupo saliente como por ejemplo halógeno,
mesilato o
tosilato.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (IVb) pueden
prepararse por ejemplo a partir de compuestos de fórmula (VIII)
transformando, en el caso de que R^{5} en los compuestos de
fórmula (VIII) represente hidrógeno, el grupo ácido carboxílico en
el correspondiente cloruro de ácido; o en el caso de compuestos de
fórmula (VIII) en los que R^{5} representa un grupo alquilo,
saponificando en primer lugar en una etapa acoplada previamente el
correspondiente grupo éster a grupo ácido carboxílico.
\newpage
Los compuestos de fórmula (Va) pueden prepararse
por ejemplo haciendo reaccionar compuestos de fórmula (III) con
compuestos de fórmula (X)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- Q^{4}
- representa hidroxi o cloro y
- R^{2}
- representa alquilo (C_{1}-C_{6}).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (Vb) pueden prepararse
por ejemplo haciendo reaccionar en una primera reacción de
acoplamiento de amida compuestos de fórmula (III) con compuestos de
fórmula (XI)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- Q^{4}
- representa hidroxi o cloro y
- R^{2}
- representa alquilo (C_{1}-C_{6}),
y reduciendo finalmente el grupo
nitro al correspondiente grupo
amino.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (VIIIa),
correspondientes a compuestos de fórmula (VIII) en los que X
representa un átomo de oxígeno y R^{5} representa un resto
alquilo, pueden prepararse por ejemplo haciendo reaccionar
compuestos de fórmula (XIV)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- Z
- tiene el significado dado anteriormente,
\newpage
con compuestos de fórmula (XV)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- Q^{5}
- representa un grupo saliente adecuado como por ejemplo halógeno, mesilato o tosilato y
- R^{5}
- representa un resto alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (VIIIb),
correspondientes a compuestos de fórmula (VIII) en los que X
representa un enlace o -CH=CH-, Z representa
*-O-L-M-R^{4} y
R^{5} representa un resto alquilo, pueden prepararse por ejemplo
haciendo reaccionar compuestos de fórmula (XIII) con compuestos de
fórmula (XVI)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{5}
- representa un resto alquilo,
- X
- representa un enlace o -CH=CH-, y
- n
- tiene el significado dado anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (VIIIc),
correspondientes a compuestos de fórmula (VIII) en los que X
representa un enlace, Z representa
*-L-M-R^{4} y R^{5} representa
un resto alquilo, pueden prepararse por ejemplo haciendo reaccionar
compuestos de fórmula (XVII)
(XVII),R^{4}-M-L-PPh_{3}^{+}Br^{-}
en la
que
R^{4}, M y L tienen el
significado dado
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
con compuestos de fórmula (XVIII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{5}
- representa un resto alquilo y
- n
- tiene el significado dado anteriormente.
\newpage
Los compuestos de fórmula (IXa),
correspondientes a compuestos de fórmula (IX) en los que X
representa -C\equivC- y n representa 1, pueden prepararse por
ejemplo haciendo reaccionar compuestos de fórmula (XIX)
en la
que
- Q^{6}
- representa un grupo saliente adecuado como por ejemplo bromo, yodo o trifluorometanosulfonato y
- Z
- tiene el significado dado anteriormente,
con alcohol
propargílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (XII) pueden
prepararse por ejemplo haciendo reaccionar compuestos de fórmula
(Va) con compuestos de fórmula (XX)
en la
que
- Q^{1}
- representa un grupo saliente adecuado, como por ejemplo halógeno, mesilato o tosilato,
- PG
- representa un grupo protector adecuado, como por ejemplo un grupo protector sililo, y
n y X tienen el significado dado
anteriormente.
y a continuación los grupos
protectores se escinden según procedimientos convencionales
conocidos por el experto en la
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (XX) pueden prepararse
por ejemplo haciendo reaccionar compuestos de fórmula (XVI) con
reactivos de grupos protectores convencionales conocidos por el
experto en la técnica como, por ejemplo, cloruro de
triisopropilsililo, y transformando a continuación el grupo ácido
carboxílico o éster en el grupo saliente Q^{1}, como se describe
para compuestos de fórmula (IVa).
Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1}
significa hidrógeno pueden prepararse en lugar de a partir de los
correspondientes ésteres alquílicos de los compuestos de fórmulas
(III), (Va) o (Vb) (R^{1}= alquilo), también a partir de los
correspondientes ésteres bencílicos (R^{1}= bencilo).
En los acoplamientos de amida de las etapas de
procedimiento (II) + (III) \rightarrow (I); (III) + (X)
\rightarrow (Va) (para Q^{4}= hidroxi), así como la primera
parte de la etapa (III) + (XI) \rightarrow (Vb) (para Q^{4}=
hidroxi), la amina se utiliza preferiblemente en forma de su
clorhidrato. Las reacciones se realizan preferiblemente en
condiciones estándar en presencia de reactivos convencionales
generales para acoplamiento de amida o péptido, como por ejemplo
clorhidrato de
N-[(3-dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida
(EDC) e hidrato de
1-hidroxi-1H-benzotriazol
(HOBT) en presencia de bases auxiliares como trietilamina o
diisopropiletilamina en disolventes como diclorometano o
dimetilformamida a temperatura ambiente.
En los acoplamientos de amida de las etapas
(III) + (X) \rightarrow (Va) (para Q^{4}= cloro), así como la
primera parte de la etapa (III) + (XI) \rightarrow (Vb) (para
Q^{4} igual a cloro), la amina se utiliza preferiblemente en
forma de su clorhidrato. Las reacciones se realizan preferiblemente
en condiciones estándar en presencia de bases auxiliares como
trietilamina o diisopropiletilamina, en disolventes como dietiléter,
tetrahidrofurano o cloruro de metileno a temperaturas entre 0ºC y
temperatura ambiente.
La saponificación de éster en la preparación de
compuestos (I) según el procedimiento [D] en los que R^{1} y
R^{2} representan hidrógeno, así como en la primera parte de la
etapa de reacción (VIII) \rightarrow (IVb), se realiza
preferiblemente en presencia de una solución acuosa de hidróxido
alcalino como por ejemplo lejía de sosa 2 M a temperaturas entre
temperatura ambiente y 70ºC con la adición de disolventes orgánicos
miscibles con agua, como por ejemplo metanol o tetrahidrofurano o
mezclas de los mismos.
Las etapas de procedimiento (IVa) + (Va) ->
(I); (IVa) + (Vb) \rightarrow (I); (IVa) + (VI) \rightarrow
(VII); (XII) + (XIII) -> (I), (XIV) + (XV) \rightarrow
(VIIIa); (XIII) + (XVI) \rightarrow (VIIIb) así como (Va) + (XX)
-> (XII) se realizan preferiblemente en disolventes inertes como
por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida,
N-metilpirrolidona, acetonitrilo, acetona o butironitrilo, en
presencia de bases auxiliares como por ejemplo carbonato de
potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, trietilamina,
etildiisopropilamina o piridina en un intervalo de temperaturas
entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente
respectivo.
Como alternativa, la preparación del compuesto
(VII) se realiza también mediante la reacción del alcohol (IX) con
el compuesto (VI) en condiciones de reacción de Mitsunobu. Como
disolventes son adecuados para ello especialmente éteres como por
ejemplo tetrahidrofurano, o hidrocarburos clorados como, por
ejemplo, diclorometano. La reacción se realiza en presencia de
trifenilfosfina y compuestos azoicos como, por ejemplo, dietiléster
del ácido azodicarboxílico (DEAD) o diisopropiléster del ácido
azodicarboxílico (DIAD). El intervalo de temperatura preferido para
la realización de la reacción se encuentra entre -10ºC y
temperatura ambiente.
La etapa de procedimiento (IVb) + (Vb)
\rightarrow (I) se realiza preferiblemente en un disolvente inerte
como por ejemplo en éter, tetrahidrofurano, diclorometano o
cloroformo en presencia de una base auxiliar como por ejemplo
trietilamina, diisopropiletilamina o piridina a temperaturas entre
0ºC y temperatura ambiente.
La etapa de procedimiento (VII) \rightarrow
(II) se realiza en condiciones convencionales conocidas por el
experto en la técnica para la oxidación de grupos aldehído a ácido
carboxílico. Es muy adecuado a este respecto por ejemplo la
oxidación con clorito de sodio en presencia de peróxido de hidrógeno
y dihidrogenofosfato de sodio en presencia de ácido amidosulfúrico,
en una mezcla de disolventes de agua con acetonitrilo o
tetrahidrofurano o dioxano en un intervalo de temperaturas entre
0ºC y temperatura ambiente.
La etapa de procedimiento (VIII) \rightarrow
(IX) se realiza en condiciones convencionales conocidas por el
experto en la técnica de reducción de grupos ácido carboxílico o
éster a los correspondientes grupos alcohol, como por ejemplo con
hidruros metálicos complejos como hidruro de litio y aluminio en
disolventes inertes, como por ejemplo tetrahidrofurano, en el
intervalo de temperaturas entre 0ºC y el punto de ebullición del
disolvente respectivo.
El intercambio de la función alcohol por un
grupo saliente Q^{1} en la etapa de procedimiento (IX)
\rightarrow (IVa) puede realizarse de numerosas formas y maneras
conocidas por el experto. Preferiblemente, la reacción al
correspondiente bromuro se realiza en tetrahidrofurano como
disolvente a temperatura ambiente con una mezcla de trifenilfosfina
y tetrabromometano o en diclorometano como disolvente, en el
intervalo de temperaturas entre 0ºC y temperatura ambiente, con
tribromuro de fósforo eventualmente en presencia de piridina.
Preferiblemente, la reacción al correspondiente mesilato o tosilato
se realiza en diclorometano como disolvente en el intervalo de
temperaturas entre 0ºC y temperatura ambiente, con cloruro del ácido
metanosulfónico o cloruro del ácido para-toluenosulfónico en
presencia de aminas terciarias como por ejemplo trietilamina o
diisopropiletilamina.
El grupo ácido carboxílico obtenido en la
primera parte de la etapa de la reacción (VIII) \rightarrow (IVb)
se transforma mediante cloración en el correspondiente cloruro de
ácido. Los reactivos de cloración preferidos son cloruro de tionilo
o cloruro de oxalilo. La reacción se realiza eventualmente en
presencia de cantidades catalíticas de dimetilformamida, pudiendo
añadirse como disolvente hidrocarburos halogenados como por ejemplo
diclorometano o cloroformo. La temperatura de reacción se encuentra
a este respecto entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente o
reactivo de cloración respectivo.
La reducción del grupo nitro en la segunda parte
de la etapa de la reacción (III) + (XI) \rightarrow (Vb) puede
realizarse por ejemplo con cloruro de estaño (II). Se prefiere la
reducción con hidrógeno en catalizadores metales nobles, como por
ejemplo paladio sobre carbón como soporte, a una presión de
hidrógeno de 100 a 400 kPa y temperatura ambiente en metanol,
etanol o acetato de etilo como disolvente.
La etapa de procedimiento (XVII) + (XVIII)
\rightarrow (VIIIc) se realiza en condiciones convencionales
conocidas por el experto para la reacción de Wittig. La reacción se
realiza preferiblemente en un disolvente inerte como por ejemplo
hexano, dietiléter, tolueno o tetrahidrofurano, de forma
especialmente preferida en tetrahidrofurano, en presencia de una
base fuerte como por ejemplo n-butil litio o
bis(trimetilsilil)amiduro de sodio a temperaturas
entre -50ºC y temperatura ambiente.
La etapa de procedimiento (XIX) \rightarrow
(IXa) se realiza preferiblemente en trietilamina como disolvente en
presencia de yoduro de cobre (I), una sal de paladio (II) como por
ejemplo diclorobis(trifenilfosfina)paladio
([Pd(PPh_{3})_{2}]Cl_{2}) y
trifenilfosfina a temperaturas entre 50ºC y 70ºC.
Los compuestos de fórmulas (III), (VI), (VIII),
(X), (XI), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) y
(XX) son conocidos por sí mismos por el experto en la técnica o
pueden prepararse según procedimientos conocidos en la
bibliografía.
\newpage
Además, pueden prepararse también compuestos de
fórmula (I),
en la
que
- A
- significa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{1}
- significa hidrógeno,
- R^{2}
- significa hidrógeno,
- n
- significa 3,
- X
- significa un enlace,
- Y
- significa O,
- Z
- se encuentra en posición para al sustituyente X,
- G
- significa O y
E, L, M, R^{4}, m y o tienen el
significado dado
anteriormente
\vskip1.000000\baselineskip
con ayuda de la síntesis en fase sólida:
A una fase sólida del grupo de poliestireno (PS)
micro- o macroporoso reticulado transversalmente con entre 1 y 30%
de divinilbenceno (DVB), copolímeros de injerto o bloques de
poliestireno/polietilenglicol (PS/PEG) y superficies de vidrio
funcionalizadas (vidrio de poro controlado, CPG), se unen aminas
primarias por una de las funcionalidades benzaldehído presentes en
la fase sólida en forma de imina, y a continuación se reducen a
aminas secundarias. Preferiblemente, se hace reaccionar a este
respecto resina de
4-(4-formil-3-metoxifenoxi)butirilaminometilo,
basada en PS reticulado transversalmente con 2% de DVB
("Pol-CHO", Nova Biochem), con un exceso de dos
a cinco veces de un \beta-, \gamma- o
\delta-aminoácido cíclico o acíclico protegido con
terc-butilo o terc-hexilo en la funcionalidad ácida,
preferiblemente en forma de sus clorhidratos, en dimetilformamida,
N-metilpirrolidona, diclorometano, dioxano,
tetrahidrofurano, tolueno u otros disolventes adecuados con o sin
agente absorbente de agua como ortoformiato de trimetilo, sulfato
de sodio o sulfato de magnesio, eventualmente en presencia de bases
auxiliares como carbonato de potasio, carbonato de sodio,
trietilamina, etildiisopropilamina y piridina a temperaturas entre
temperatura ambiente y 50ºC durante 2 a 24 horas (reacción a):
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación, se lava la fase sólida una o
varias veces con distintos disolventes como dimetilformamida,
N-metilpirrolidona, diclorometano, dioxano, tetrahidrofurano,
tolueno, acetonitrilo o metanol, o se hace reaccionar directamente
de nuevo en la reducción siguiente. Para ello, se hace reaccionar la
fase sólida con un exceso de dos a diez veces de agente de
reducción como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio,
acetoxiborohidruro de sodio o borhidruro de tetrabutilamonio en
disolventes como diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano
o metanol o también mezclas de estos a temperaturas entre -78ºC y
temperatura ambiente, eventualmente con la adición de hasta 100
equivalentes de ácido acético durante 0,5 a 18 horas (reacción
b).
Después del lavado y secado de la fase sólida
según procedimientos convencionales conocidos por el experto en la
técnica, se hace reaccionar entonces ésta con ácido
2-hidroxi-5-metoxicarbonilbenzoico.
A este respecto, se utilizan los reactivos conocidos por el experto
en la técnica para acoplamiento de amida o péptido. Se trata por
ejemplo a este respecto de clorhidrato de
N-[(3-dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida
(EDC) e hidrato e
1-hidroxi-1H-benzotriazol
(HOBT), que se utilizan en presencia de bases auxiliares como
trietilamina o diisopropiletilamina en disolventes como
diclorometano o dimetilformamida a temperatura ambiente (reacción
c).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Después del lavado y secado de la fase sólida
según procedimientos convencionales conocidos por el experto en la
técnica, se hace reaccionar ésta entonces con 1 a 5 equivalentes de
3-bromo-(4-terc-butildimetilsililoxifenil)-propano
o
3-bromo-(4-triisopropilsililoxifenil)propano
y una base del grupo de carbonato de sodio, hidruro de sodio,
carbonato de potasio y carbonato de cesio en disolventes apróticos
polares, como tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida,
N-metilpirrolidona, eventualmente con la adición de
18-corona-6 o yoduro de
tetrabutilamonio a temperaturas entre temperatura ambiente y el
punto de ebullición del correspondiente disolvente durante
1-24 horas (reacción d). Después del lavado y secado
de la fase sólida según procedimientos convencionales conocidos por
el experto en la técnica, se hace reaccionar ésta entonces con 2 a
10 equivalentes de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano
a temperatura ambiente durante 2-24 horas, y se
escinden así los grupos protectores sililo (reacción e).
\vskip1.000000\baselineskip
Después del lavado y secado de la fase sólida
según procedimientos convencionales conocidos por el experto en la
técnica, se hace reaccionar ésta entonces con compuestos de fórmula
R^{4}-M-L-Q^{3},
en la que Q^{3} representa cloro, bromo, yodo, mesilato, tosilato
u otro grupo saliente conocido por el experto en la técnica en
reacciones de sustitución nucleófila. Las reacciones se llevan a
cabo utilizando una base del grupo de carbonato de sodio, hidruro
de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio en disolventes
apróticos polares como tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida,
N-metilpirrolidona, eventualmente con la adición de
18-corona-6 o yoduro de
tetrabutilamonio, a temperaturas entre temperatura ambiente y el
punto de ebullición del disolvente respectivo durante
1-24 horas (reacción f). Después del lavado y secado
de la fase sólida según procedimientos convencionales conocidos por
el experto en la técnica, se saponifica en ésta entonces el éster
metílico con bases como carbonato de sodio, carbonato de potasio,
carbonato de cesio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en
mezclas de disolventes polares como tetrahidrofurano, dioxano o
N-metilpirrolidona con agua o metanol a temperaturas entre
0ºC y 60ºC (reacción g).
Tras un lavado sistemático de la fase sólida con
disolventes corrientes como metanol, diclorometano, agua,
dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dioxano,
tetrahidrofurano, acetonitrilo o tolueno, se seca ésta. A
continuación, se escinde el producto de la fase sólida con una
mezcla de 20-70% de ácido trifluoroacético en
diclorometano, separándose al mismo tiempo el grupo protector
terc-butilo (reacción h). Después de la filtración para la
separación de la fase sólida
y la concentración a vacío a temperaturas entre 0ºC y 100ºC, los productos se presentan a purezas entre 75% y 100%.
y la concentración a vacío a temperaturas entre 0ºC y 100ºC, los productos se presentan a purezas entre 75% y 100%.
Los compuestos según la invención muestran un
espectro farmacológico y farmacocinético valioso no previsible. Son
adecuados por tanto para uso como medicamento para el tratamiento
y/o la profilaxis de enfermedades en hombres y animales.
La actividad farmacéutica de los compuestos
según la invención de fórmula (I) puede explicarse por su efecto
como antagonistas selectivos del receptor de
cisteinil-leucotrieno 2.
Como "selectivo" se designan en el marco de
la presente invención antagonistas de receptor de
cisteinil-leucotrieno tales que inhiben la
actividad del receptor de cisteinil-leucotrieno 2 a
concentraciones menores por más de un factor de 10, preferiblemente
más de un factor de 100, especialmente más de un factor de 1000, que
una actividad equivalente del receptor de
cisteinil-leucotrieno 1. Respecto a los
procedimientos de ensayo para la determinación de la selectividad,
se remite a los procedimientos de ensayo descritos en la sección B 1
o B 2.
Como "antagonistas" se designan en el marco
de la presente invención moduladores del receptor de
cisteinil-leucotrieno tales que son activos
antagonísticamente y contienen solamente un componente agonista
parcial, preferiblemente ninguno mensurable.
Los compuestos de fórmula (I) son adecuados para
la profilaxis y/o el tratamiento de distintas enfermedades,
especialmente de enfermedades cardiovasculares.
Se citan como ejemplos y preferiblemente:
arritmias auriculares y ventriculares, infarto de miocardio,
arteriosclerosis, insuficiencia cardiaca, angina de pecho estable e
inestable, isquemia miocárdica, ataques transitorios e isquémicos,
apoplejía, enfermedades cardiovasculares inflamatorias, enfermedad
cardiaca coronaria, enfermedades vasculares periféricas y
cardiacas, alteraciones de la circulación periférica, reestenosis
como después de terapias de trombólisis, angioplastias
transluminales percutáneas (PTA) y angioplastias coronarias
transluminales (PTCA), hipertonía pulmonar, espasmos coronarios,
trombosis, enfermedades tromboembólicas, operaciones de derivación,
transplantes de corazón, formación de edemas, shock, hipertensión
sanguínea, insuficiencia renal aguda, enfermedades inflamatorias,
enfermedades asmáticas, enfermedad obstructiva crónica de las vías
respiratorias (EPOC), estados de dolor, hipertrofia prostática,
enfermedades inflamatorias de la piel, insuficiencia de placenta,
alteraciones de la placentación, incontinencia, inflamación de
vejiga, vejiga hiperactiva, enfermedades suprarrenales como por
ejemplo feocromocitoma y apoplejía suprarrenal, enfermedades
intestinales como por ejemplo enfermedad de Crohn o diarrea.
Es un objeto adicional de la presente invención
el uso de los compuestos según la invención para el tratamiento y/o
la profilaxis de enfermedades, particularmente de las enfermedades
anteriormente citadas.
Es un objeto adicional de la presente invención
el uso de los compuestos según la invención para la preparación de
un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de
enfermedades, particularmente de las enfermedades anteriormente
citadas.
Es un objeto adicional de la presente invención
un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de
enfermedades, particularmente de las enfermedades anteriormente
citadas, utilizando una cantidad eficaz de los compuestos según la
invención.
Son un objeto adicional de la presente invención
medicamentos que contienen al menos un compuesto según la invención
y uno o más principios activos adicionales, particularmente para el
tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades anteriormente
citadas. Como principio activo de combinación adecuado se citan como
ejemplo y preferiblemente: antagonista de receptor de
cisteinil-leucotrieno 1, inhibidor de la biosíntesis
de cisteinil-leucotrieno, trombolíticos, un
inhibidor de la agregación de trombocitos,
\beta-bloqueantes, nitratos, bloqueantes del
canal de Ca y/o un principio activo antiinflamatorio, como por
ejemplo un inhibidor de ciclooxigenasa.
Los compuestos según la invención pueden actuar
sistémica y/o localmente. Con este fin, pueden administrarse de
forma adecuada, como por ejemplo oral, parenteral, pulmonar, nasal,
sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica,
conjuntiva, óticamente o en forma de implante o prótesis
endovascular.
Para estas vías de administración, los
compuestos según la invención pueden administrarse en formas de
administración adecuadas.
Para administración oral, son adecuadas las
formas de administración que liberan compuestos según la invención
de funcionamiento rápido y/o modificado según el estado de la
técnica, que contienen los compuestos según la invención en forma
cristalina y/o amorfa y/o disuelta como, por ejemplo, comprimidos
(comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con
recubrimientos gastrorresistentes o de solución retardada o
insolubles que controlan la liberación del compuesto según la
invención), comprimidos o películas/obleas que se degradan
rápidamente en la cavidad bucal, cápsulas (por ejemplo cápsulas de
gelatina dura o blanda), grageas, gránulos, aglomerados, polvos,
emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administración parenteral puede tener lugar
evitando una etapa de resorción (por ejemplo intravenosa,
intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o
incluyendo una resorción (por ejemplo intramuscular, subcutánea,
intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la administración
parenteral son adecuadas como formas de administración entre otras
preparaciones de inyección e infusión en forma de soluciones,
suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Para las demás vías de administración, son
adecuadas por ejemplo presentaciones farmacéuticas de inhalación
(entre otras inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas, soluciones
y pulverizadores nasales; comprimidos, películas/obleas o cápsulas
de administración lingual, sublingual o bucal, supositorios,
preparaciones auriculares u oculares, cápsulas vaginales,
suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones
lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos
(como por ejemplo emplastos), leches, pastas, espumas, polvos finos,
implantes o prótesis endovasculares.
Se prefiere la administración parenteral,
especialmente la administración intravenosa, por ejemplo en forma
de inyección intravenosa rápida (es decir, en forma de dosis
individual, por ejemplo mediante jeringuilla), infusión corta (es
decir, infusión durante un periodo de tiempo de hasta una hora) o
infusión larga (es decir, infusión durante un periodo de tiempo de
más de una hora). El volumen administrado puede ser a este respecto,
dependiendo de las condiciones especiales, entre 0,5 y 30,
especialmente de 1 a 20 ml en la inyección intravenosa rápida,
entre 25 y 500, especialmente de 50 a 250 ml en la infusión corta y
entre 50 y 1000, especialmente de 100 a 500 ml en la infusión
larga. Para ello, puede ser ventajoso preparar el principio activo
en forma sólida (por ejemplo en forma de liofilizado o de sal) y
disolverlo sólo inmediatamente antes de la administración en el
medio de solución.
A este respecto, las formas de administración
deben ser estériles y exentas de pirógenos. Pueden estar basadas en
disolventes acuosos o mezclas de disolventes acuosos y orgánicos.
Entre ellas se cuentan por ejemplo soluciones acuosas, mezclas de
disolventes acuosos y orgánicos (especialmente etanol,
polietilenglicol (PEG) 300 ó 400), soluciones acuosas que contienen
ciclodextrina o soluciones acuosas que contienen emulsionantes
(intermedios de solución tensioactivos, por ejemplo lecitina o
Pluronic F 68, Solutol HS15, Cremophor). Se prefieren a este
respecto soluciones acuosas.
Para administración parenteral, son en gran
medida adecuadas formulaciones isotónicas y euhídricas, por ejemplo
aquellas con un valor de pH entre 3 y 11, preferiblemente entre 6 y
8, especialmente de 7,4.
El envasado de las soluciones de inyección se
realiza en recipientes adecuados de vidrio o plástico, por ejemplo
en frascos para ser perforados (viales). La solución puede extraerse
directamente de estos y administrarse. En el caso de un
liofilizado, se disuelve en el vial mediante la inyección de un
disolvente adecuado y después se extrae. El envasado de las
soluciones de infusión se realiza en recipientes adecuados de vidrio
o plástico, por ejemplo en frascos o bolsitas de plástico
colapsables.
Los compuestos según la invención pueden
transformarse en las formas de administración citadas. Esto puede
tener lugar de una manera conocida mediante mezclado con
coadyuvantes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados. Entre
estos coadyuvantes se cuentan, entre otros, vehículos (por ejemplo
celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por
ejemplo polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y agentes de
dispersión o humectación (por ejemplo dodecilsulfato de sodio,
oleato de polioxisorbitán), aglutinantes (por ejemplo
polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo
albúmina), estabilizadores (por ejemplo antioxidantes como por
ejemplo ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo pigmentos
inorgánicos como por ejemplo óxidos de hierro) y correctores del
sabor y/o del olor.
Son un objeto adicional de la presente invención
medicamentos que contienen al menos un compuesto según la
invención, convencionalmente junto con uno o más coadyuvantes
inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados, así como su uso
con los fines anteriormente citados.
En general, ha mostrado ser ventajoso
administrar en medicina humana así como veterinaria el principio
activo según la invención en cantidades totales de aproximadamente
0,01 a aproximadamente 700, preferiblemente 0,01 a 100 mg/kg de
peso corporal cada 24 horas, eventualmente en forma de varias dosis
individuales, para conseguir los resultados deseados. Una dosis
individual contiene el principio según la invención preferiblemente
en cantidades de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 80,
especialmente de 0,1 a 30 mg/kg de peso corporal.
A pesar de ello, puede ser necesario dado el
caso desviarse de las cantidades citadas, dependiendo por supuesto
del peso corporal, el modo de administración, el comportamiento
individual frente al principio activo, el tipo de preparación y el
punto temporal o intervalo en el que se realiza la administración.
Así, puede ser suficiente en algunos casos con menos de la cantidad
mínima anteriormente citada, mientras que en otros casos deben
superarse los límites superiores citados anteriormente. En el caso
de administración de cantidades mayores, puede ser recomendable
dividir éstas en varias dosis individuales a lo largo del día.
Los datos de porcentajes en los siguientes
ensayos y ejemplos son porcentajes en peso, a menos que se indique
otra cosa; las partes son partes en peso. Las relaciones de
disolventes, relaciones de dilución y datos de concentración de
soluciones líquido/líquido están referidas respectivamente en
volumen.
- TLC
- cromatografía en capa fina
- DCl
- ionización química directa (en EM)
- DCM
- diclorometano
- DIEA
- N,N-diisopropiletilamina
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- DMF
- dimetilformamida
- d.t.
- del teórico
- AcOEt
- acetato de etilo
- EI
- ionización por chorro de electrones (en EM)
- ESI
- ionización por electropulverización (en EM)
- Pf.
- punto de fusión
- sat.
- saturado
- h
- hora
- HPLC
- cromatografía líquida de alta presión, alta resolución
- conc.
- concentrado
- Pe.
- Punto de ebullición
- LC-EM
- cromatografía líquida acoplada a espectroscopía de masas
- LDA
- diisopropilamiduro de litio
- MPLC
- cromatografía líquida a media presión, de resolución media
- EM
- espectroscopía de masas
- RMN
- espectroscopía de resonancia magnética
- por.
- porcentual
- HPLC-FI
- HPLC en fase inversa
- TA
- temperatura ambiente
- Rf
- índice de retención (en TLC)
- T_{R}
- tiempo de retención (en HPLC)
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
\vskip1.000000\baselineskip
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna:
Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 \mum; eluyente
A: 5 ml de HClO_{4}/l de agua, eluyente B: acetonitrilo;
gradiente: 0 min, 2% de B, 0,5 min, 2% de B, 4,5 min, 90% de B, 6,5
min, 90% de B; flujo: 0,75 ml/min, estufa: 30ºC; detección UV: 210
nm.
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna:
Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 \mum; eluyente
A: 5 ml de HClO_{4}/l de agua, eluyente B: acetonitrilo;
gradiente: 0 min, 2% de B, 0,5 min, 2% de B, 4,5 min, 90% de B, 9
min, 90% de B; flujo: 0,75 ml/min, estufa: 30ºC; detección UV: 210
nm.
Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; tipo de
aparato HPLC: Waters Alliance 2790; columna:
Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm,
3,0 \mum; eluyente B: acetonitrilo + 0,05% de ácido fórmico,
eluyente A: agua + 0,05% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min, 5% B
\rightarrow 2,0 min, 40% de B \rightarrow 4,5 min, 90% de B
\rightarrow 5,5 min, 90% de B, estufa: 45ºC; flujo: 0,0 min, 0,75
ml/min \rightarrow 4,5 min, 0,75 ml/min \rightarrow 5,5 min,
1,25 ml/min; detección UV: 210 nm.
Instrumento: HPLC 1100 con detección DAD;
columna: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 \mum;
eluyente A: 5 ml de HClO_{4}/l de agua, eluyente B: acetonitrilo;
gradiente: 0 min, 2% de B, 0,5 min, 2% de B, 4,5 min, 90% de B, 15
min, 90% de B; flujo: 0,75 ml/min; estufa: 30ºC; detección UV: 210
nm.
Instrumento: Symmetry TM C18 3,9 *150 mm; flujo:
1,5 ml/min; eluyente: agua (A)/acetonitrilo (B); gradiente: -0,6
min, 10% de B, -3,8 min, 100% de B, -5,0 min, 100% de B, -5,5 min,
10% de B; tiempo de parada: 6,0 min; volumen de inyección: 10
\mul; detector de diodos, señal a 214 nm y 254 nm.
Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; tipo de
aparato HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi
2\mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1
l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de
acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min,
90% de A \rightarrow 2,5 min, 30% de A \rightarrow 3,0 min, 5%
de A \rightarrow 4,5 min, 5% de A; flujo: 0,0 min, 1 ml/min, 2,5
min/3,0 min/4,5 min, 2 ml/min; estufa: 50ºC; detección UV:
210 nm.
210 nm.
Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; tipo de
aparato HPLC: HP 1100 Series; DAD UV; columna: Phenomenex Synergi
2\mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1
l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de
acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min,
90% de A \rightarrow 2,5 min, 30% de A \rightarrow 3,0 min, 5%
de A \rightarrow 4,5 min, 5% de A; flujo: 0,0 min, 1 ml/min, 2,5
min/3,0 min/4,5 min, 2 ml/min; estufa: 50ºC; detección UV: 210
nm.
Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; tipo de
aparato HPLC: HP 1100 Series; DAD UV; columna:
Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm,
3,0 \mum; eluyente A: agua + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l,
eluyente B: acetonitrilo + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l;
gradiente: 0,0 min, 0% de B \rightarrow 2,9 min, 70% de B
\rightarrow 3,1 min, 90% de B \rightarrow 4,5 min, 90% de B;
estufa: 50ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 210 nm.
Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; tipo de
aparato HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Merck Chromolith
SpeedROD RP-18e 50 mm x 4,6 mm; eluyente A: agua +
500 \mul de ácido fórmico al 50%/l, eluyente B: acetonitrilo +
500 \mul de ácido fórmico al 50%/l; gradiente: 0,0 min, 10% de B
\rightarrow 3,0 min, 95% de B \rightarrow 4,0 min, 95% de B;
estufa: 35ºC; flujo: 0,0 min, 1,0 ml/min \rightarrow 3,0 min, 3,0
ml/min \rightarrow 4,0 min, 3,0 ml/min; detección UV: 210 nm.
Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC
Agilent Serie 1100; columna: Grom-SIL120
ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3 \mum; eluyente A: 1 l
de agua + 1 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de
acetonitrilo + 1 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min,
100% de A \rightarrow 0,2 min, 100% de A \rightarrow 2,9 min,
30% de A \rightarrow 3,1 min, 10% de A \rightarrow 4,5 min, 10%
de A; estufa: 55ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 210 nm.
Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; tipo de
aparato HPLC: Waters Alliance 2790; columna:
Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2
mm, 3,0 \mum; eluyente A: 1 l de agua + 500 \mul de ácido
fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 500 \mul de
ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min, 0% de B \rightarrow 0,2
min, 0% de B \rightarrow 2,9 min, 70% de B \rightarrow 3,1 min,
90% de B \rightarrow 4,5 min, 90% de B; estufa: 45ºC; flujo: 0,8
ml/min; detección UV: 210 nm.
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna:
Kromasil 100 RP-18, 125 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l
de agua + 4 matraces PIC B7, eluyente B: acetonitrilo; gradiente:
0,0 min, 2% de B, 1,0 min, 2% de B, 9,0 min, 90% de B, 13 min, 90%
de B, 13,5 min, 2% de B, 15,5 min, 2% de B; flujo: 2 ml/min; estufa:
30ºC; detección UV: 210 nm.
(PIC B7: ácido heptanosulfónico de
Millipore/Waters Corp.).
\vskip1.000000\baselineskip
Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC
Agilent Serie 1100: columna: Grom-SIL 120
ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3 \mum; eluyente A: 1 l
de agua + 1 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de
acetonitrilo + 1 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min,
100% de A \rightarrow 0,2 min, 100% de A \rightarrow 2,9 min,
30% de A \rightarrow 3,1 min, 10% de A \rightarrow 4,5 min, 10%
de A; estufa: 55ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV:
208-400 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Instrumento: Micromass Quattro LCZ, con HPLC
Agilent Serie 1100; columna: Grom-SIL120
ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3 \mum; eluyente A: 1 l
de agua + 1 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de
acetonitrilo + 1 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min,
100% de A \rightarrow 0,2 min, 100% de A \rightarrow 2,9 min,
30% de A \rightarrow 3,1 min, 10% de A \rightarrow 4,5 min, 10%
de A; estufa: 55ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV:
208-400 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla una solución de 10,0 g de éster
metílico del ácido
3-(4-hidroxifenil)propanoico y 12,7 g de
bromuro de
4-fenoxi-1-butilo en
100 ml de acetonitrilo con 11,5 g de carbonato de potasio y se
calienta durante 15 horas a reflujo. A continuación, se retira el
disolvente mediante rotavapor y se suspende el residuo en acetato
de etilo y agua. Después de la separación de fases, se extrae la
fase acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
lavan con una solución saturada de cloruro de sodio y se secan sobre
sulfato de sodio anhidro. Después de evaporar en rotavapor, se
purifica el producto bruto mediante filtración por succión a través
de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 19:1. Se obtienen
12,6 g de producto.
TLC: Valor de R_{f}: 0,36 (ciclohexano/acetato
de etilo 1:1).
HPLC (procedimiento 1): Tr: 5,41 min.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}/ppm): 7,32-7,23 (m,
2H), 7,11 (d, 2H), 6,96-6,82 (m, 5H), 3,98 (m, 4H),
3,57 (s, 3H), 2,77 (t, 3H), 2,57 (t, 2H), 1,85 (m, 4H).
EM (ESI+): m/z= 329 (M+H^{+}), 351
(M+Na^{+}).
Se disponen 20,1 ml de una solución de hidruro
de litio y aluminio 1 M en tetrahidrofurano. Se añade gota a gota
con agitación una solución de 12,0 g de éster metílico del ácido
3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propanoico
a 40 ml de THF, de modo que la mezcla empieza inmediatamente a
hervir. Se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se
añade cuidadosamente a la suspensión 1 ml de metanol para hidrolizar
el exceso de hidruro de litio y aluminio. A continuación, se añade
la preparación a ácido clorhídrico 1 M y se extrae con acetato de
etilo. La fase orgánica se separa, se lava con una solución saturada
de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio anhidro.
Después de la filtración y evaporación en rotavapor, se obtienen
10,9 g de producto.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 4,94 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm):
7,30-7,24 (m, 2H), 7,08 (d, 2H),
6,95-6,88 (m, 3H), 6,83 (d, 2H), 4,39 (t, 1H), 4,01
(m, 4H), 3,38 (cuatr., 2H), 2,53 (t, 2H), 1,83 (m, 4H), 1,67 (m,
2H).
EM (ESI+): m/z= 301 (M+H^{+}), 323
(M+Na^{+}).
Se agitan 12,8 g (41,4 mmol) de bromuro de
4-fenilbencilo, 6,94 g (45,6 mmol) de
4-hidroxifenilpropano y 6,87 g (49,7 mmol) de
carbonato de potasio en 50 ml de butironitrilo durante 6 horas a
120ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, se separan por
filtración con succión las sales inorgánicas y se concentra a vacío.
El producto bruto se purifica cromatográficamente a través de gel
de sílice 60 (gradiente de fase móvil: ciclohexano \rightarrow
ciclohexano/acetato de etilo 60:40). Se obtienen 4,90 g (37% d.t.)
de producto.
Pf.: 128ºC.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 5,12 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm):
7,70-7,64 (m, 4H), 7,55-7,42 (m,
4H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,93 (d, 2H),
5,11 (s, 2H), 4,39 (t, 1H), 3,39 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 1,67
(quint., 2H).
EM (DCl): m/z= 336 (M+NH_{4}^{+}).
Se disuelven 10,0 g de
3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-1-propanol
en 50 ml de tetrahidrofurano y se mezclan con 10,5 g de
trifenilfosfina sólida. Se añaden a la solución 13,2 g de
tetrabromometano sólido. Después de aproximadamente 5 minutos, la
mezcla empieza a enturbiarse. Después de una hora, la reacción
termina. Se separa por filtración el precipitado y se concentra el
filtrado. El producto bruto se purifica mediante filtración con
succión sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 15:1
como fase móvil. Se obtienen 8,5 g de producto.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 6,01 min.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm):
7,29-7,24 (m, 2H), 7,12 (d, 2H),
6,94-6,89 (m, 3H), 6,86 (d, 2H), 4,00 (m, 4H), 3,48
(t, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,84 (m, 4H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 380/382
(M+NH_{4}^{+}).
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo IV, se obtiene
4-{[4-(3-bromopropil)fenoxi]metil}-1,1'-bifenilo
mediante bromación de
3-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetoxi)fenil]-1-propanol.
HPLC (Procedimiento 1): Tr: 6,10 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm):
7,70-7,64 (m, 4H), 7,55-7,43 (m,
4H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,96 (d, 2H),
5,12 (s, 2H), 3,48 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,05 (quint., 2H).
EM (DCl): m/z= 400 (M+NH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla una solución de 10 g de éster metílico
del ácido
3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propanoico
en 100 ml de tetrahidrofurano respectivamente con 100 ml de metanol
y 100 ml de lejía de sosa 2 M. Se calienta a 60ºC durante 2 horas.
Después, se acidifica con ácido clorhídrico 2 M y la mayor parte del
disolvente orgánico se retira mediante rotavapor. Precipita un
precipitado, que se separa por filtración con succión a temperatura
ambiente y se lava con agua. Se obtienen 7,7 g de producto.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 4,77 min.
RMN-^{1}H (250 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,10 (s ancho, 1H),
7,32-7,23 (m, 2H), 7,12 (d, 2H),
6,95-6,81 (m, 5H), 4,00 (m, 4H), 2,73 (t, 2H), 2,48
(t, 2H), 1,85 (m, 4H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 332,2
(M+NH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta aproximadamente a 40ºC una
suspensión de 250 mg de ácido
3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propanoico
en 10 ml de cloroformo. Se forma así una solución. Se mezcla con 1,4
ml de cloruro de oxalilo (desprendimiento de gases). La mezcla se
calienta a reflujo. Después de 2 horas, se evapora en rotavapor la
preparación y se seca el producto a alto vacío. Se obtienen 264 mg
de producto.
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 350/352
(M+NH_{4}^{+}).
Se mezcla una solución de 2,0 g de éster
metílico del ácido
3-formil-4-nitrobenzoico
[M.G. Vetelino et al., Tetrahedron Lett. 35,
219-222 (1994)] en 20 ml de acetonitrilo a 10ºC con
una solución de 320 mg de hidrogenofosfato de sodio en 10 ml de
agua y 1 ml de peróxido de hidrógeno (al 35%). Después, se puede
añadir gota a gota una solución de 1,5 g de clorito de sodio en 10
ml de agua en el transcurso de 15 minutos. A continuación, se agita
la mezcla otras 2 horas a 10ºC. La reacción se finaliza mediante la
adición de 400 mg de sulfito de sodio. Se diluye con ácido
clorhídrico 2 M y se extrae con acetato de etilo. El extracto
orgánico se lava con una solución saturada de cloruro de sodio y se
seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y evaporar
en rotavapor, se obtienen 225 mg de producto.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 3,68 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 14,22 (s ancho, 1H),
8,34 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 3,92 (s, 3H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 243 (M+NH_{4}^{+}),
260 (M+N_{2}H_{7}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
1
Se agitan 10 g de clorhidrato del ácido
3-aminociclohexano-1-carboxílico
conjuntamente con 15,5 ml de cloruro de trimetilsililo en 55 ml de
metanol a temperatura ambiente durante una noche. Mediante la
posterior retirada del disolvente y de todos los demás componentes
volátiles en un rotavapor, se obtienen 8 g de clorhidrato de éster
metílico del ácido
3-aminociclohexano-1-carboxílico.
Se mezcla una solución de 7,37 g de ácido
2-hidroxi-5-carbometoxibenzoico
[Nº CAS 79128-78-2] en 1000 ml de
diclorometano consecutivamente con 8,0 g de clorhidrato de éster
metílico del ácido
3-aminociclohexano-1-carboxílico,
14,4 g de clorhidrato de
N-[(3-dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida
(EDC), 5,1 g de hidrato de
1-hidroxi-1H-benzotriazol
(HOBT) y 11 ml de trietilamina. Después de 15 minutos a temperatura
ambiente, se mezcla la mezcla de reacción con 250 ml de agua.
Después de la separación de fases, se extrae la fase acuosa con
acetato de etilo. Las fases de diclorometano y acetato de etilo
combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio y
se secan sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y
concentrar se obtiene un aceite, que se prepurifica en primer lugar
mediante filtración con succión a través de gel de sílice con
ciclohexano/acetato de etilo 4:1 como fase móvil. El producto así
obtenido contiene una mezcla de los cuatro estereoisómeros
posibles: racemato cis y racemato trans. La separación de la mayoría
de uno de ambos racematos se consigue mediante cristalización con
ciclohexano con el que se ha mezclado aproximadamente 5% de acetato
de etilo. Así se obtienen 4,18 g de producto (racemato A).
El producto obtenido tras evaporación en
rotavapor de las aguas madre se separa mediante HPLC preparativa en
columna FI aquiral. Así se obtienen otros 0,2 g del material de la
fracción 1 y se combinan con éste. Además, se obtienen 1,55 g del
otro racemato (racemato B).
Racemato A:
- HPLC (procedimiento 1): Tr: 4,50 min.
- RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 13,34 (s ancho, 1H), 8,92 (d ancho, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,49 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,92-1,78 (m, 3H), 1,56-1,15 (m, 4H).
- EM (DCl, NH_{3}): m/z= 336,1 (M+H^{+}), 353 (M+NH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Racemato B:
- HPLC (procedimiento 1): Tr: 4,42 min.
- RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 13,13 (s ancho, 1H), 8,76 (d ancho, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,82 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,83-1,45 (m, 7H).
- EM (DCl, NH_{3}): m/z= 336,1 (M+H^{+}), 353 (M+NH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
2
El racemato B puede separarse
cromatográficamente a escala preparativa en sus antípodas
ópticas.
Procedimiento: selector de gel de sílice quiral
KBD 8361 (tamaño de partícula 10 \mum) basado en el selector
poli(N-metacriloil-L-leucin-1-mentilamida);
columna: 420 mm x 100 mm; mezcla de eluyentes de
terc-butilmetiléter/acetato de etilo 9:1 (vol/vol); flujo:
100 ml/min; detección UV: 254 nm; muestra: 10 g disueltos en 1000 ml
de agente de elución; alimentación de muestra: 80 ml; temperatura:
24ºC.
Enantiómero (+) del racemato B [enantiómero
(+)]
HPLC (columna KBD 8361 como anteriormente, 250
mm x 20 mm, isohexano/acetato de etilo 4:1, flujo: 25 ml/min,
detección UV: 280 nm, 24ºC): Tr: 15,8 min.
Poder rotatorio específico (metanol, 589 nm,
20ºC): +36,8º.
\vskip1.000000\baselineskip
Enantiómero (-) del racemato B [enantiómero
(-)]
HPLC (columna KBD 8361 como anteriormente, 250
mm x 20 mm, isohexano/acetato de etilo 4:1, flujo: 25 ml/min,
detección UV: 280 nm, 24ºC), R_{t}= 9,6 min.
Flujo: 25 ml/min, detección UV: (280 nm, 24ºC):
Tr: 9,6 min.
Poder rotatorio específico (metanol, 589 nm,
20ºC): -37,6º.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
3
El racemato B puede obtenerse también
selectivamente de la siguiente manera:
Se mezcla una solución de 5,85 g de ácido
2-hidroxi-5-(metoxicarbonil)benzoico
en 128 ml de THF anhidro a 0ºC gota a gota con 21,8 ml de cloruro
de tionilo. Se deja agitar la mezcla de reacción durante una noche
a temperatura ambiente. Después, se retira completamente el
disolvente y el cloruro de tionilo en exceso en el rotavapor. El
residuo restante se suspende en 120 ml de diclorometano anhidro, se
mezcla con 5,5 g de clorhidrato del éster metílico del ácido
trans-3-aminociclohexanocarboxílico y a -20ºC
con 10,4 ml de trietilamina. A continuación, se deja a la mezcla de
reacción alcanzar la temperatura ambiente y se agita otras 1,5 horas
a esta temperatura. A continuación, se mezcla con aproximadamente
50 ml de ácido clorhídrico 0,01 M. Después de la separación de
fases, se extrae la fase acuosa de nuevo dos veces con acetato de
etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de
sodio anhidro. Se filtran y se evaporan en rotavapor. El producto
se purifica mediante filtración con succión a través de gel de
sílice con ciclohexano/acetato de etilo 4:1 como fase móvil. Se
obtienen 4,06 g de producto. El producto está compuesto por 87% de
racemato B y 13% de racemato A. Puede realizarse una purificación
adicional, como se describe en el ejemplo IX, procedimiento 1.
Procedimiento
1
Se prepara análogamente al procedimiento
descrito en el ejemplo 1, procedimiento 1, éster metílico del ácido
1-[2-hidroxi-5-(metoxicarbonil)benzoil]-4-piperidincarboxílico
a partir de ácido
2-hidroxi-5-carbometoxibenzoico
[Nº CAS 79128-78-2] y clorhidrato de
éster metílico del ácido
piperidin-4-carboxílico.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 3,64 min.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 10,78 (s, 1H), 7,83
(dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 4,37 (ancho, 1H), 3,79 (s,
3H), 3,61 (s, 3H), 3,36 (ancho, 1H), 2,98 (m ancho, 2H), 2,63 (m,
1H), 1,83 (m, 2H), 1,50 (m, 2H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 322 (M+H^{+}), 339
(M+NH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
2
Se mezcla gota a gota una solución de 10,0 g del
ácido
2-hidroxi-5-carbometoxibenzoico
en 600 ml de THF a una temperatura de aproximadamente 0ºC con 37 ml
de cloruro de tionilo. Se deja a la muestra alcanzar la temperatura
ambiente y se agita durante 15 horas. A continuación, se concentra
completamente el material en bruto. Permanece un aceite, que se
disuelve en diclorometano anhidro. A continuación, se añaden
aproximadamente a -20ºC 11 ml de trietilamina y 8,76 g de
isonipecotato de metilo. Se deja a la mezcla de reacción alcanzar la
temperatura ambiente. Después de 2 horas, se acidifica con ácido
clorhídrico 0,1 M (pH aproximadamente 3) y se extrae con acetato de
etilo. El extracto orgánico se lava consecutivamente con agua y una
solución saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtra y se evapora en rotavapor. El producto
bruto se prepurifica en primer lugar mediante filtración con
succión a través de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo
1:1 como fase móvil. Las fracciones que contienen producto se
purifican, se evaporan en rotavapor y se agita el residuo obtenido
con un poco de acetato de etilo. Se obtienen 13,4 g de un
sólido.
Se prepara análogamente al procedimiento
descrito en el ejemplo IX éster metílico del ácido
1-[5-(metoxicarbonil)-2-nitrobenzoil]-4-piperidincarboxílico
a partir de ácido
5-(metoxicarbonil)-2-nitrobenzoico y
clorhidrato de éster metílico del ácido
piperidin-4-carboxílico.
TLC: Valor de R_{f}: 0,21 (ciclohexano/acetato
de etilo 1:1).
HPLC (procedimiento 1): Tr: 3,96 min.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,32 (d, 1H), 8,19 (dd,
1H), 8,00 (d, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,62 (s, 3H),
3,18-2,94 (m, 2H), 2,77-2,63 (m,
1H), 1,97 (m, 1H), 1,80-1,48 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla una solución de 600 mg de éster
metílico del ácido
1-[5-(metoxicarbonil)-2-nitrobenzoil]-4-piperidincarboxílico
en 200 ml de metanol con una punta de espátula de paladio (al 10%
sobre carbón activo) y se hidrogena a temperatura ambiente con una
presión de hidrógeno de 350 kPa en un aparato Parr. Después de 3
horas, se filtra la mezcla de reacción a través de un poco de
tierra de diatomeas y se evapora en rotavapor. Se obtienen 474 mg de
producto.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 3,68 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,67 (dd, 1H), 7,57 (d,
1H), 6,72 (d, 1H), 5,98 (s ancho, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,76 (s, 3H),
3,62 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 1,85 (m, 2H),
1,63-1,48 (m, 3H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 321,2 (M+H^{+}), 338
(M+NH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,37 g (3,76 mmol) de
1-(3-bromopropil)-4-(4-fenoxibutoxi)benceno,
0,79 g (3,76 mmol) de éster etílico del ácido
3-formil-4-hidroxibenzoico
[Nº CAS 82304-99-2] y 0,78 g (5,64
mmol) de carbonato de potasio en 20 ml de DMF y se agita la
preparación durante 16 horas a 40ºC. A continuación se concentra, se
suspende el precipitado en 200 ml de agua y se extrae con
diclorometano (tres veces 100 ml). Las fases orgánicas combinadas
se secan (sulfato de sodio), se concentran y el producto bruto se
cromatografía a través de gel de sílice (gradiente de fase móvil
ciclohexano \rightarrow ciclohexano/acetato de etilo 5:1). Se
obtienen 1,45 g de producto.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,62 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 10,48 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,20 (dd,
1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,12-7,06
(d, 2H), 6,98-6,80 (m, 6H), 4,36 (c, 2H), 4,13 (t,
2H), 4,07-3,96 (m, 4H), 2,78 (t, 2H), 2,17 (quint.,
2H), 1,97 (m, 4H), 1,38 (t, 3H).
EM (ESI+): m/z= 477 (M+H^{+}).
La síntesis se realiza análogamente al ejemplo
XIII a partir de
1,1'-bifenil-4-ilmetil-4-(3-bromopropil)feniléter
y éster etílico del ácido
3-formil-4-hidroxibenzoico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 6,04 min.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 10,33 (s, 1H), 8,86 (d,
1H), 8,22 (dd, 1H), 7,65-7,55 (m, 4H),
7,53-7,34 (m, 5H), 7,16-6,90 (m,
5H), 5,08 (s, 2H), 4,38 (c, 2H), 4,29 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,2
(quint, 2H), 1,39 (t, 3H).
EM (DCl): m/z= 512 (M+NH_{4}^{+}).
Se disponen 3,10 g (6,28 mmol) de éster etílico
del ácido
4-{3-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-3-formilbenzoico
en 50 ml de THF. Se añaden gota a gota al mismo tiempo
aproximadamente a 0ºC (temp. interna) soluciones de 2,13 g (18,8
mmol) de clorito de sodio en 2,5 ml de agua y 1,83 g (18,8 mmol) de
ácido amidosulfúrico en 9 ml de agua. A continuación, se agita
durante 15 minutos a 0ºC. La mezcla de reacción se añade a 120 ml de
agua y se agita con acetato de etilo (cuatro veces 60 ml). Las
fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de
cloruro de sodio (dos veces 50 ml). En la fase orgánica se ha de
reconocer un precipitado de partículas finas. Se añaden 300 ml de
diclorometano, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El
producto obtenido (2,96 g) se hace reaccionar sin una purificación
adicional.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 6,13 min.
RMN-^{1}H (200 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,86 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H),
7,64-7,55 (m, 4H), 7,53-7,33 (m,
5H), 7,15-6,92 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,38 (c, 2H),
4,29 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,24 (quint., 2H), 1,39 (t, 3H).
LC-EM (procedimiento 3): Tr:
4,99 min.
EM (ESI+): m/z= 511 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis se realiza análogamente al ejemplo
XV a partir de éster etílico del ácido
3-formil-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoico.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 10,46 (s ancho, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,22
(dd, 1H), 7,32-7,21 (m, 3H),
7,12-6,80 (m, 7H), 4,38 (c, 2H), 4,28 (t, 2H),
4,08-3,97 (m, 4H), 2,78 (t, 2H), 2,24 (quint., 2H),
1,97 (m, 4H), 1,39 (t, 3H).
LC-EM (procedimiento 3): Tr:
4,20 min.
EM (ESI+): m/z= 493 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla una solución de 32,21 g de éster
metílico del ácido
3-(4-hidroxifenil)propanoico y 44,0 g de
1-bromo-3-ciclohexilpropano
en 100 ml de DMF anhidra con 69,9 g de carbonato de cesio y se
agita durante 6 horas a una temperatura de 50ºC. A continuación, se
vierte la mezcla de reacción en aproximadamente 800 ml de agua, se
mezcla con 12,3 ml de ácido acético glacial y se extrae tres veces
con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan
consecutivamente con agua y una solución saturada de cloruro de
sodio. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, se separa
el disolvente en rotavapor. El producto se purifica mediante
filtración con succión en gel de sílice con ciclohexano/acetato de
etilo 20:1 como fase móvil. Se obtienen 51,52 g de producto.
TLC: Valor de R_{f}: 0,47 (ciclohexano/acetato
de etilo 1:1).
HPLC (procedimiento 2): Tr: 6,09 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,10 (d, 2H), 6,81 (d,
2H), 3,88 (t, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 2,57 (t, 2H),
1,72-1,64 (m, 7H), 1,37-1,09 (m,
6H), 0,93-0,81 (m, 2H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 321,9
(M+NH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo II, se obtiene
3-[4-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]propan-1-ol
mediante reducción de éster metílico del ácido
3-[4-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]propanoico
con hidruro de litio y aluminio.
TLC: valor de R_{f}: 0,30 (ciclohexano/acetato
de etilo 1:1).
HPLC (procedimiento 1): Tr: 5,60 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,08 (d, 2H), 6,80 (d,
2H), 4,38 (t, 1H), 3,88 (t, 2H), 3,39 (cuatr., 2H), 2,51 (t, 2H),
1,71-1,61 (m, 9H), 1,32-1,12 (m,
6H), 0,93-0,81 (m, 2H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 394,1
(M+NH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo IV, se obtiene
1-(3-bromopropil)-4-(3-ciclohexilpropoxi)benceno
mediante bromación con trifenilfosfina y tetrabromometano a partir
de
3-[4-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]propan-1-ol.
TLC: valor de R_{f}: 0,69 (ciclohexano/acetato
de etilo 1:1).
HPLC (procedimiento 4): Tr: 7,27 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,10 (d, 2H), 6,82 (d,
2H), 3,89 (t, 2H), 3,48 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,03 (quint., 2H),
1,73-1,60 (m, 7H), 1,30-1,12 (m,
6H), 0,93-0,81 (m, 2H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 338 y 340 (M^{+}),
356 y 358 (M+NH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla una solución de 30,89 g de
3-[4-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]propan-1-ol
en 250 ml de THF anhidro a 0ºC con 43,3 g de diisopropiletilamina y
25,6 g de cloruro de metanosulfonilo. Se deja agitar durante una
hora a temperatura ambiente. A continuación, se añaden 50 ml
respectivamente de agua y acetato de etilo. Las fases se separan y
la fase orgánica se lava consecutivamente con agua y una solución
saturada de cloruro de sodio. Después de secar sobre sulfato de
magnesio anhidro, se separa el disolvente en rotavapor. El residuo
se tritura con éter de petróleo. Después de filtrar con succión y
secar, se obtienen 37,8 g de producto.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,57 min.
RMN-^{1}H (200 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,08 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 4,22 (t, 2H),
3,90 (t, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,70 (t, 2H), 2,04 (cuatr. d, 2H),
1,89-0,78 (m, 15H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 372,2
(M+NH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo I, se obtiene éster metílico del ácido
3-{4-[4-(ciclohexiloxi)butoxi]fenil}propanoico
mediante alquilación de éster metílico del ácido
3-(4-hidroxifenil)propanoico con
(4-bromobutoxi)ciclohexano.
RMN-^{1}H (200 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,09 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 3,94 (t, 2H),
3,67 (s, 3H), 3,49 (t, 2H), 3,30-3,15 (m, 1H), 2,88
(t, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,94-1,17 (m, 14H).
LC-EM (procedimiento 6): Tr:
3,01 min, m/z= 335 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo II, se obtiene
3-{4-[4-(ciclohexiloxi)butoxi]fenil}propan-1-ol
mediante reducción con éster metílico del ácido
3-{4-[4-(ciclohexiloxi)butoxi]fenil}propanoico con
hidruro de litio y aluminio.
RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,10 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 3,95 (t, 2H),
3,67 (t, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,23-3,19 (m, 1H), 2,63
(t, 2H), 1,92-1,20 (16H).
LC-EM (procedimiento 6): Tr:
2,67 min, m/z= 307 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo IV, se obtiene
1-(3-bromopropil)-4-[4-(ciclohexiloxi)butoxi]benceno
mediante bromación de
3-{4-[4-(ciclohexiloxi)butoxi]fenil}propan-1-ol
con trifenilfosfina y tetrabromometano.
RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,09 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 3,97 (t, 2H),
3,50 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,23-3,18 (m, 1H), 2,71
(t, 2H), 2,12 (quint., 2H), 1,92-1,82 (m, 4H),
1,77-1,70 (m, 4H), 1,57-1,19
(6H).
EM (EI+): m/z= 369 y 371 (M+H^{+}).
Se mezcla una solución de 11,0 g de cloruro de
4-isopropoxibencilo y 10,7 g de éster metílico del
ácido 3-(4-hidroxifenil)propanoico en 120 ml
de butironitrilo con 12,4 ml de carbonato de potasio y se calienta a
reflujo durante 15 horas. A continuación, se destila el disolvente
en rotavapor. El residuo se suspende en acetato de etilo y se lava
consecutivamente con agua y una solución saturada de cloruro de
sodio. Después de secar sobre sulfato de sodio, la fase orgánica se
evapora y el producto se purifica mediante filtración con succión a
través de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 9:1. Se
obtienen 9,4 g de producto.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 5,33 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,32 (d, 2H), 7,11 (d,
2H), 6,90 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 4,94 (s, 2H), 4,60 (sep, 1H), 3,57
(s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 1,27 (d, 6H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 346,2
(M+NH_{4}^{+}).
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo II, se obtiene
3-{4-[(4-isopropoxibencil)oxi]fenil}propan-1-ol
mediante reducción de éster metílico del ácido
3-{4-[(4-isopropoxibencil)oxi]fenil}propanoico
con hidruro de litio y aluminio.
TLC: valor de R_{f}: 0,48 (ciclohexano/acetato
de etilo 1:1).
HPLC (procedimiento 1): Tr: 4,87 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,32 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,90 (d, 2H),
6,89 (d, 2H), 4,93 (s, 2H), 4,54 (sep., 1H), 3,68 (t ancho, 2H),
2,64 (t, 2H), 1,93-1,79 (m, 2H), 1,33 (d, 6H), 1,26
(s ancho, 1H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 318
(M+NH_{4}^{+}).
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo IV, se obtiene
1-(3-bromopropil)-4-[(4-isopropoxibencil)oxi]benceno
mediante bromación con trifenilfosfina y tetrabromometano de
3-{4-[(4-isopropoxibencil)oxi]fenil}pro-
pan-1-ol.
pan-1-ol.
TLC: valor de R_{f}: 0,48 (ciclohexano/acetato
de etilo 20:1).
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,87 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,32 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,90 (d, 2H),
6,89 (d, 2H), 4,94 (s, 2H), 4,53 (sep., 1H), 3,38 (t, 2H), 2,71 (t,
2H), 2,12 (pent., 2H), 1,33 (d, 6H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 380 y 382
(M+NH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla una solución de 3,0 g de éster
metílico del ácido 4-hidroxibenzoico y 2,93 g de
bromuro de ciclopropilmetilo en 60 ml de acetonitrilo anhidro con
3,27 g de carbonato de potasio, y se calienta a reflujo durante 15
horas. A continuación, se separa el disolvente en rotavapor. El
residuo se suspende en acetato de etilo y se lava consecutivamente
con agua y una solución saturada de cloruro de sodio. Después de
secar sobre sulfato de sodio sólido, se evapora hasta sequedad. El
producto se purifica mediante filtración con succión a través de gel
de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 5:1 como fase móvil. Se
obtienen 4,0 g de un sólido.
TLC: valor de R_{f}: 0,29 (ciclohexano/acetato
de etilo 5:1).
HPLC (procedimiento 1): Tr: 4,77 min.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,89 (d, 2H), 7,02 (d,
2H), 3,90 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,28-1,19 (m, 1H),
0,61-0,57 (m, 2H), 0,36-0,32 (m,
2H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 207,1 (M+H^{+}),
224,1 (M+NH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo II, se obtiene
[4-(ciclopropilmetoxi)fenil]metanol mediante reducción
de éster metílico del ácido 4-(ciclopropilmetoxi)benzoico con
hidruro de litio y aluminio.
TLC: valor de R_{f}: 0,38 (ciclohexano/acetato
de etilo 1:1).
HPLC (procedimiento 1): Tr: 3,91 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,20 (d, 2H), 6,86 (d,
2H), 4,98 (t, 1H), 4,40 (d, 2H), 3,78 (d, 2H),
1,27-1,12 (m, 1H), 0,58-0,52 (m,
2H), 0,32-0,27 (m, 2H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 161 (M+H^{+}), 178
(M+NH_{4}^{+}), 195 (M+N_{2}H_{7}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 2,54 g de
[4-(ciclopropilmetoxi)fenil]metanol en 30 ml de
diclorometano anhidro y se mezclan gota a gota a temperatura
ambiente con 1,56 ml de cloruro de tionilo. Después de terminar la
adición, se deja agitar durante otros 30 minutos a temperatura
ambiente. Después, se concentra la preparación en rotavapor hasta
sequedad. Se obtienen 2,77 g de producto.
TLC: valor de R_{f}: 0,60 (ciclohexano/acetato
de etilo 5:1).
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,33 (d, 2H), 6,91 (d,
2H), 4,70 (s, 2H), 3,81 (d, 2H), 1,28-1,13 (m, 1H),
0,59-0,52 (m, 2H), 0,33-0,28 (m,
2H).
EM (EI+): m/z= 196 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo XXIX, se obtiene
1-(clorometil)-2-isopropoxibenceno a
partir de (2-isopropoxifenil)metano mediante
reacción con cloruro de tionilo. La purificación del producto se
realiza mediante destilación a vacío.
Pe. 54ºC (0,016 kPa).
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,38 (d, 1H), 7,29 (d,
1H), 7,05 (d, 1H), 6,91 (t, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,67 (hep., 1H), 1,29
(d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla una solución de 5,0 g de
hidroximetilciclopropano en 25 ml de tolueno a temperatura ambiente
en porciones con 2,8 g de una suspensión al 80% de hidruro de sodio
en aceite mineral. A continuación, se calienta la mezcla durante 2
horas a 100ºC. Después, se deja alcanzar la temperatura ambiente y
se mezcla con una solución de 14,9 g de
1,4-dibromobutano en 15 ml de tolueno. Se deja
agitar otras 15 horas a 100ºC. Después, se añaden 10 ml de agua a
temperatura ambiente, se separan las fases y se elimina el tolueno
en rotavapor. El producto se obtiene mediante destilación a
vacío.
Pe. 58-63ºC (0,056 kPa).
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{5}, \delta/ppm): 3,53 (t, 2H), 3,38 (t,
2H), 3,18 (d, 2H), 1,89-1,79 (m, 2H),
1,63-1,54 (m, 2H), 1,02-0,91 (m,
1H), 0,47-0,41 (m, 2H), 0,14-0,10
(m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla una solución de 20,7 g de éster
metílico del ácido 3-oxociclohexanocarboxílico en
520 ml de metanol a una temperatura de -78ºC en porciones con un
total de 2,51 g de borohidruro de sodio sólido. Después de 2,5
horas a -78ºC, se mezcla con 5 ml de agua, y se deja a la mezcla de
reacción alcanzar la temperatura ambiente. A continuación, se
retira el disolvente en rotavapor. Se extrae con acetato de etilo
frente a agua. Después del secado de la fase orgánica sobre sulfato
de sodio anhidro, filtración y retirada del acetato de etilo, se
obtienen 19,0 g de un aceite. Según la RMN, el producto está
compuesto por una mezcla de dos diastereoisómeros en relación 94:6.
Por analogía con reducciones similares descritas en la bibliografía
de ciclohexanonas sustituidas en la posición 3 con borohidruro de
sodio, se concluye que el producto principal debe tratarse del
isómero cis.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm, isómero principal): 4,60
(d, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,43-3,32 (m, 1H), 2,32 (tt,
1H), 2,03-1,97 (m, 1H), 1,82-1,67
(m, 3H), 1,31-0,96 (m, 4H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 159 (M+H^{+}), 176
(M+MH_{4}^{+}).
Se mezcla una solución de 18,97 g de éster
metílico del ácido
cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílico y 97 ml
de piridina en 410 ml de diclorometano anhidro a una temperatura de
0ºC con 32 g de cloruro del ácido para-toluenosulfónico. Se
retira el baño de refrigeración y se deja agitar a la mezcla de
reacción durante una noche a temperatura ambiente. A continuación,
se retira el disolvente y la piridina en exceso en rotavapor. El
residuo así obtenido se suspende en acetato de etilo. Se separa por
filtración de los insolubles y se concentra el filtrado. El residuo
sólido se agita en total seis veces con 500 ml respectivamente de
éter de petróleo. Se obtienen a este respecto 29,7 g de un
sólido.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 4,67 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,79 (d, 2H), 7,48 (d,
2H), 4,53-4,44 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,42 (s, 3H),
2,07-1,99 (m, 1H), 1,78-1,69 (m,
3H), 1,49 (cuatr., 1H), 1,41-1,13 (m, 3H).
EM (DCl, NH_{3}), m/z= 330
(M+NH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla una solución de 29,6 g de éster
metílico del ácido
cis-3-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}ciclohexanocarboxí-
lico en 660 ml de DMF con 6,49 g de azida de sodio y se agita durante 15 horas a 80ºC. Se añaden a temperatura ambiente 1000 ml de agua y el producto se extrae tres veces con aproximadamente 300 ml respectivamente de dietiléter. El extracto orgánico se lava con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y evaporar en rotavapor a temperatura ambiente, se obtienen 16,8 g de un aceite. La determinación de que se trata del producto isómero trans se realiza a partir de la experiencia de que las reacciones de este tipo se realizan mediante la inversión de la estereoquímica del centro de reacción.
lico en 660 ml de DMF con 6,49 g de azida de sodio y se agita durante 15 horas a 80ºC. Se añaden a temperatura ambiente 1000 ml de agua y el producto se extrae tres veces con aproximadamente 300 ml respectivamente de dietiléter. El extracto orgánico se lava con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y evaporar en rotavapor a temperatura ambiente, se obtienen 16,8 g de un aceite. La determinación de que se trata del producto isómero trans se realiza a partir de la experiencia de que las reacciones de este tipo se realizan mediante la inversión de la estereoquímica del centro de reacción.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 3,94 (quint., 1H), 3,60
(s, 3H), 2,68-2,56 (m, 1H),
1,82-1,72 (m, 3H), 1,62-1,43 (m,
5H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 201 (M+NH_{4}^{+}),
218 (M+N_{2}H_{7}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
1
Se mezcla una solución de 16,45 g de éster
metílico del ácido
trans-3-azidociclohexanocarboxílico en 502
ml de metanol en primer lugar con 1,68 g de paladio sobre carbón al
10% y 17,29 g de formiato de amonio, y después se calienta a
reflujo durante 1 hora. A continuación, se filtra a través de un
poco de tonsilo y se evapora en rotavapor. El residuo se disuelve
en un poco de acetato de etilo y se mezcla con 30 ml de ácido
clorhídrico 4 M en dioxano. Después de 20 minutos, se evapora hasta
sequedad. Se obtienen 16,3 g de un sólido.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,23 (s ancho, 3H),
3,61 (s, 3H), 3,07-3,00 (m, 1H),
2,51-2,42 (m, 1H), 2,17 (d ancho, 1H),
1,93-1,74 (m, 3H), 1,42-1,11 (m,
4H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 158 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
2
El clorhidrato de éster metílico del ácido
trans-3-aminociclohexanocarboxílico puede
obtenerse también según el procedimiento descrito en el ejemplo
XXXV, procedimiento 1, a partir de éster metílico del ácido
trans-3-azidociclohex-4-encarboxílico.
A este respecto, se duplica simplemente la cantidad de formiato de
amonio utilizada.
Se mezcla una solución de 18,4 g de
cis-6-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-en-7-ona
racemico en 175 ml de THF con una solución de 10,6 g de azida de
sodio en 70 ml de agua. Después, se calienta a reflujo la mezcla de
reacción durante 15 horas. A continuación, se elimina el THF a una
temperatura de baño de 30ºC en rotavapor. La fase acuosa restante
se mezcla con 165 ml de lejía de sosa 2 M y dos veces con 110 ml
respectivamente de tolueno y se extrae una vez con dietiléter. La
fase acuosa se acidifica después aproximadamente a 10ºC con ácido
clorhídrico concentrado. El producto se extrae con diclorometano.
El extracto orgánico se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtra y se concentra. Se obtienen 19,7 g de un aceite que
solidifica tras reposo en refrigerador. La determinación de que se
trata en el producto del isómero trans se realiza a partir de
la experiencia de que las reacciones de este tipo realizan una
inversión de la estereoquímica en el centro de reacción.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 3,62 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,38 (s ancho, 1H),
6,09-6,03 (m, 1H), 5,82-5,77 (m,
1H), 4,14 (pseudo-d, 1H), 2,59-2,48
(m, 1H, parcialmente superpuesto por la señal de DMSO),
2,37-2,28 (m, 1H), 2,18-2,07 (m,
1H), 2,01-1,96 (m, 1H), 1,82-1,73
(m, 1H).
EM (ESI-): m/z= 166 (M-H^{-}),
333 (2M-H^{-}).
Se mezcla gota a gota una solución de 19,5 g de
ácido
trans-3-azidociclohex-4-encarboxílico
en 1,5 l de metanol anhidro a 0ºC con 32,6 ml de cloruro de
trimetilsililo. Después de 1 hora a 0ºC, se agita durante otra hora
más a temperatura ambiente. Después se evapora hasta sequedad. Se
obtienen 19,1 g de un aceite.
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 1:1): R_{f}:
0,75.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 4,24 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm):
6,08-6,02 (m, 1H), 5,82-5,77 (m,
1H), 4,17 (pseudo-d, 1H), 3,62 (s, 3H),
2,69-2,59 (m, 1H), 2,38-2,29 (m,
1H), 2,20-2,08 (m, 1H), 2,02-1,94
(m, 1H), 1,85-1,76 (m, 1H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 199
(M+NH_{4}^{+}).
Se mezcla a temperatura ambiente una solución de
10 g de éster metílico del ácido
3-(4-hidroxifenil)propanoico y 11,77 g de
imidazol en 22 ml de DMF con 13 ml de cloruro de triisopropilsililo.
Se deja agitar a temperatura ambiente. Después de 15 horas, se
vierte la preparación en 200 ml de solución acuosa de
dihidrogenofosfato de sodio al 5% y se extrae con acetato de etilo.
La fase orgánica se lava con agua y con una solución saturada de
cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra
y se evapora en rotavapor. El producto bruto se purifica mediante
filtración con succión en gel de sílice con ciclohexano/acetato de
etilo 30:1. Se obtienen 19,38 g de un aceite.
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 9:1): R_{f}:
0,53.
HPLC (procedimiento 4): Tr: 6,27 min.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,09 (d, 2H), 6,77 (d,
2H), 3,56 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,58 (t, 2H),
1,28-1,13 (m, 3H), 1,05 (d, 18H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 354
(M+NH_{4}^{+}).
Se disponen 14,4 ml de una solución 1 M de
hidruro de litio y aluminio en THF. Se añade gota a gota con
agitación una solución de 19,22 g de éster metílico del ácido
3-{4-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}propanoico en 58 ml
de THF de tal modo que la mezcla empieza inmediatamente a hervir.
Después de terminar la adición, se deja agitar otros 30 minutos a
temperatura ambiente. Después, se hidroliza el hidruro de litio y
aluminio en exceso mediante la adición cuidadosa de 1 ml de
metanol. La preparación se vierte en una solución acuosa de tartrato
de sodio y potasio al 20% y se extrae con acetato de etilo. La fase
orgánica se lava consecutivamente con agua y una solución saturada
de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después
de filtrar y evaporar en rotavapor, se purifica el producto
mediante MPLC en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 9:1
como fase móvil. Se obtienen 10,7 g de un aceite.
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 9:1): R_{f}:
0,17.
HPLC (procedimiento 4): Tr: 5,78 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,05 (d, 2H), 6,77 (d,
2H), 4,39 (t, 1H), 3,38 (cuatr., 2H), 2,53 (t, 2H), 1,67 (m, 2H),
1,28-1,16 (m, 3H), 1,05 (d, 18H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 326 (M+NH_{4}^{+}),
634 (2M+NH_{4}^{+}).
Se mezcla una solución de 16,85 g de
3-{4-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}propan-1-ol
en 15 ml de THF con 17,19 g de trifenilfosfina. Tan pronto como se
ha disuelto, se añaden 21,73 g de tetrabromometano y se agita todo
a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a este
respecto algo al principio, y después de 5 minutos empieza a
precipitar. Después de 2 horas, se separa por filtración el
precipitado obtenido y se retira el disolvente en rotavapor. Se
purifica el residuo mediante MPLC a través de gel de sílice con
ciclohexano/acetato de etilo 50:1 como fase móvil. Se obtienen
17,53 g de un aceite.
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 4:1): R_{f}:
0,65.
HPLC (procedimiento): Tr: 8,19 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,09 (d, 2H), 6,79 (d,
2H), 3,48 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,07 (m, 2H),
1,28-1,17 (m, 3H), 1,07 (d, 18H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 388 y 390
(M+NH_{4}^{+}).
Se mezcla una solución de 2,66 g de
[4-(3-bromopropil)fenoxi]-(triisopropil)silano
y 2,40 g del enantiómero (+)-B de éster metílico
del ácido
4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico
(véase el ejemplo IX, procedimiento 2) en 100 ml de butironitrilo
con 1,19 g de carbonato de potasio, y se agita durante 16 horas a
120ºC de temperatura de baño. A continuación, se retira en rotavapor
el disolvente y el residuo se reparte entre acetato de etilo y una
solución acuosa de dihidrogenofosfato de sodio. La fase orgánica se
lava consecutivamente con agua y una solución saturada de cloruro de
sodio. Se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y
evaporar en rotavapor, se purifica el producto mediante filtración
con succión en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 2:1
como fase móvil. Se obtienen 3,91 g de un aceite.
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 1:1): R_{f}:
0,51.
HPLC (procedimiento 4): Tr: 7,14 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,21 (d, 1H), 8,08 (d
ancho, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,78 (d, 2H),
4,14 (pseudo-t, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,57 (s, 3H),
2,70 (pseudo-t, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,82 (m, 2H),
1,70-1,48 (m, 6H), 1,27-1,17 (m,
3H), 1,05 (d, 18H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 626 (M+H^{+}), 643
(M+NH_{4}^{+}).
Se mezcla una solución de 3,90 g de éster
metílico del ácido
3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-(3-{4-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}-propoxi)benzoico
en 40 ml de THF a 0ºC con 6,5 ml de una solución de fluoruro de
tetra-n-butilamonio 1 M en THF. Se
agita durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después, se
evapora en rotavapor la preparación hasta sequedad, se mezcla con
una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato
de etilo. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtra y se evapora en rotavapor. El producto bruto obtenido se
purifica mediante filtración con succión a través de gel de sílice
con ciclohexano/acetato de etilo 1:1 como fase móvil. Se obtienen
2,64 g de un aceite.
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 1:1): R_{f}:
0,17.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 4,48 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 9,11 (s, 1H), 8,22 (d,
1H), 8,08 (d ancho, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,00 (d, 2H),
6,68 (d, 2H), 4,13 (pseudo-t, 3H), 3,83 (s, 3H),
3,58 (s, 3H), 2,75-2,62 (m, 3H), 2,05 (quint., 2H),
1,82 (m, 2H), 1,69-1,49 (m, 6H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 470 (M+H^{+}), 487
(M+NH_{4}^{+}).
Se suspenden en atmósfera de argón 3,16 g de
bromuro de (4-fenoxibutil)(trifenil)fosfonio
en 25 ml de THF y se enfrían a -40ºC. Se añaden gota a gota 2,36 ml
de n-butil-litio (1,6 M en hexano),
se calienta durante 5 minutos a 0ºC y se enfría durante 15 minutos
a -40º. Se añade gota a gota una solución de 0,70 g de éster
etílico del ácido 4-formilcinámico en THF, y la
reacción se calienta a temperatura ambiente durante 5 minutos. El
disolvente se elimina en rotavapor. Se obtienen 0,75 g de producto
en forma de mezcla E/Z.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,44 min.
LC-EM (procedimiento 8): Tr: 4,0
min, m/z (EI+)= 336.
Se enfría una solución de 457 mg de éster
etílico del ácido
(2E)-3-{4-[5-fenoxipent-1-en-1-il]fenil}acrílico
(mezcla E/Z) en 4 ml de tolueno a -30ºC, y se añaden gota a gota
0,53 ml de una solución de hidruro de diisobutilaluminio
(aproximadamente 5,5 M en hexano). Después de 30 minutos, se
calienta a 0ºC, se añade una solución saturada de cloruro de
amonio, se extrae con diclorometano y se seca la fase orgánica sobre
sulfato de sodio. El disolvente se retira en rotavapor. Se obtienen
85 mg de producto.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,91 min.
RMN-^{1}H (200 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,40-7,19 (m, 6H),
6,98-6,83 (m, 3H), 6,67-6,29 (m,
3H), 5,70 (dt, 1H), 4,33 (t, 2H), 3,98 (t, 2H), 2,55 (dc, 2H),
2,05-1,86 (m, 2H), 1,42 (t, 1H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 312
(M+NH_{4}^{+}).
Se añaden a una solución de 98 mg de
(2E)-3-{4-[5-fenoxipent-1-en-1-il]fenil}prop-2-en-1-ol
en aproximadamente 5 ml de acetato de etilo, aproximadamente 5 mg
de paladio sobre carbón (al 10%), y se hidrogena durante una noche
a temperatura ambiente a 100 kPa de hidrógeno. Se separa por
filtración el catalizador, se concentra y se purifica el residuo en
gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 3:1. Se obtienen 53
mg de producto.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,07 min.
RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,31-7,23 (m, 5H),
7,21-7,19 (m, 1H), 6,96-6,86 (m,
3H), 3,95 (t, 2H), 3,68 (c, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,62 (t, 2H),
1,94-1,87 (m, 4H), 1,73-1,63 (m,
2H), 1,56-1,47 (m, 2H), 1,37-1,30
(m, 1H).
LC-EM (procedimiento 9): Tr:
2,72 min, m/z (EI+)= 298.
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfría una solución de 53 mg de
3-[4-(5-fenoxipentil)fenil]propan-1-ol
en dietiléter/acetonitrilo 3:1 a 0ºC, y se añaden en atmósfera de
argón 24 mg de imidazol, 70 mg de trifenilfosfina y 68 mg de yodo.
Se agita durante 30 minutos y se termina la reacción mediante la
adición de una solución concentrada de tiosulfato de sodio. Se
extrae con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con una
solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de
sodio y se concentra. Se purifica el residuo en gel de sílice con
ciclohexano/acetato de etilo 40:1. Se obtienen 34 mg de producto. EM
(DCl, NH_{3}): m/z= 426 (M+NH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden a una solución de 2,80 g de bromuro de
4-bifenilmetilo y 1,72 g de acetato de
4-hidroxifenilo en 75 ml de butironitrilo, 2,35 g
de carbonato de potasio anhidro, y la mezcla de reacción se agita
durante una noche a 120ºC. Se somete a filtración con succión, se
lava con acetonitrilo y se concentra. El residuo se suspende en
acetato de etilo, se lava con agua y una solución saturada de
cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se separa por
filtración y se retira el disolvente en rotavapor. A continuación,
se agita con acetato de etilo, se separa por filtración con succión
y se lavan los cristales obtenidos varias veces con acetato de
etilo. Se obtienen 1,36 g de producto. A partir de las aguas madre
pueden aislarse tras concentrar y cromatografiar en gel de sílice
con diclorometano otros 0,36 g de producto.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,04 min.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm):
7,73-7,62 (m, 4H), 7,58-7,32 (m,
5H), 7,05 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 2,24 (s, 3H).
EM (EI): m/z= 318 (M^{+}).
Se disponen 4,5 ml de una solución de hidruro de
litio y aluminio (1 M en THF) y se añaden gota a gota lentamente
1,30 g de acetato de
4-(bifenil-4-ilmetoxi)fenilo
en 25 ml de THF. Después de 30 minutos, la reacción se ha
completado, y se añade gota a gota ácido clorhídrico (1 M) hasta que
se vuelve a disolver el precipitado obtenido inicialmente. Se
extrae con diclorometano, se lava la fase orgánica una vez
respectivamente con agua y una solución saturada de cloruro de
sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se separa por filtración y se
retira el disolvente en rotavapor. Se obtienen 1,11 g de
producto.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,75 min.
RMN-^{1}H (200 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,89 (s, 1H), 7,66 (d, 4H),
7,53-7,33 (m, 5H), 6,84 (d, 2H), 6,68 (d, 2H), 5,04
(s, 2H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 294
(M+NH_{4}^{+}).
Se añaden a una solución de 1,10 g de
4-(bifenil-4-ilmetoxi)fenol y
0,41 ml de éster metílico del ácido bromoacético en 20 ml de DMF,
1,95 g de carbonato de cesio, la mezcla de reacción se agita durante
una noche a temperatura ambiente y a continuación otras 4 horas a
80ºC. Se retira el disolvente en rotavapor, se tritura el residuo
con agua, se separan por filtración los cristales precipitados y se
secan durante una noche a 40ºC a alto vacío. Se obtienen 1,36 g de
producto.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,98 min.
RMN-^{1}H (200 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,66-7,41 (m, 9H),
6,98-6,81 (m, 4H), 5,05 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,81
(s, 3H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 366
(M+NH_{4}^{+}).
Se dispone una solución de 1,21 g de éster
metílico del ácido
[4-(bifenil-4-ilmetoxi)fenoxi]acético
en 40 ml de THF y se añaden gota a gota lentamente 3,82 ml de
hidruro de litio y aluminio (1 M en THF). Se agita a temperatura
ambiente durante una noche. Después de la adición de ácido
clorhídrico (1 M), diclorometano y agua, los cristales no disueltos
se separan por filtración con succión y se secan durante una noche a
40ºC a alto vacío (221 mg de producto). A partir de la fase
orgánica se obtienen, tras lavado con agua y una solución saturada
de cloruro de sodio, secado sobre sulfato de sodio, filtración y
retirada del disolvente a vacío, otros 700 mg de producto.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,73 min.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm):
7,77-7,32 (m, 9H), 6,98-6,80 (m,
4H), 5,07 (s, 2H), 4,84 (t, 1H), 3,92 (s, 2H),
3,77-3,60 (m, 2H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 338
(M+NH_{4}^{+}).
Se disponen en atmósfera de argón 800 mg de
2-[4-(bifenil-4-ilmetoxi)fenoxi]etanol
en 25 ml de diclorometano, se añaden 1,16 g de tetrabromometano y
se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se enfría a 0ºC,
se añaden 1,83 g de trifenilfosfina a la preparación, se agita
durante una hora a 0ºC y 2 horas a temperatura ambiente. Se
concentra, el residuo se suspende en un poco de diclorometano y se
separa por filtración a través de gel de sílice. Se obtienen 480 mg
de producto.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,30 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm):
7,73-7,63 (m, 4H), 7,56-7,33 (m,
5H), 7,02-6,88 (m, 4H), 5,11 (s, 2H), 4,26 (t, 2H),
3,77 (t, 2H).
EM (EI): m/z= 383 y 385 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo XLIII a partir de éster metílico del ácido
(4-formilfenoxi)acético y bromuro de
(4-fenoxibutil)(trifenil)fosfonio. Se obtiene
el producto en forma de mezcla E/Z.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,03 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,32-7,18 (m, 4H),
6,96-6,81 (m, 5H), 6,43-6,34 (m,
1H), 6,12 (dt, 0,5H), 5,63 (dt, 0,5H), 4,62 (d, 2H), 4,00 (c, 2H),
3,81 (d, 3H), 2,50 (dc, 1H), 2,38 (dc, 1H),
2,01-1,87 (m, 2H).
LC-EM (procedimiento 10): Tr:
3,49 min; m/z= 233 (M-C_{6}H_{5}O).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo XLIV a partir de éster metílico del ácido
{4-[5-fenoxipent-1-en-1-il]fenoxi}acético
(mezcla E/Z). La separación de los isómeros de doble enlace se
realiza mediante HPLC (Stability C-30, 5 \mum,
250 mm x 20 mm, nº 20101; acetonitrilo/agua 3:1; flujo: 25 ml/min;
detección UV: 210 nm).
HPLC (procedimiento 5): R_{f}: 4,80 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,30-7,20 (m, 4H), 6,93
(t, 1H), 6,60-6,85 (m, 4H), 6,39 (d, 1H), 5,62 (dt,
1H), 4,11-4,07 (m, 2H), 4,01-3,95
(m, 4H), 2,51 (dc, 2H), 2,00-1,91 (m, 3H).
LC-EM (procedimiento 9): Tr:
2,51 min, m/z= 205 (M-C_{6}H_{5}O).
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo XLVI a partir de
2-{4-[(1Z)-5-fenoxipent-1-en-1-il]fenoxi}
etanol.
etanol.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo XVII a partir de bromuro de 4-fenoxibutilo y
4-yodofenol.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,56 min.
RMN-^{1}H (200 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,60-7,49 (m, 2H),
7,37-7,20 (m, 2H), 7,00-6,82 (m,
3H), 6,74-6,62 (m, 2H), 4,10-3,90
(m, 4H), 2,06-1,89 (m, 4H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 386
(M+NH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se dispone en atmósfera de argón una solución de
1,00 g de
1-yodo-4-(4-fenoxibutoxi)benceno
en 15 ml de trietilamina, y se añaden 155 mg de yoduro de cobre
(I), 57 mg de trifenilfosfina y 152 mg de cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II). Se añaden gota a
gota 457 mg de alcohol propargílico a la preparación y se agita
durante 1 hora a 60ºC. La mezcla de reacción se separa por
filtración a través de Celite y se lava varias veces con acetato de
etilo y diclorometano. Se lavan las fases combinadas tres veces con
agua, dos veces con ácido clorhídrico diluido y una vez con una
solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de
sodio, se filtra y se concentra. El residuo se purifica en gel de
sílice con ciclohexano/acetato de etilo 5:1. Se obtienen 737 mg de
producto.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,40-7,23 (m, 4H),
6,96-6,79 (m, 5H), 4,48 (d, 2H),
4,08-3,98 (m, 4H), 2,03-1,94 (m,
4H), 1,57 (t, 1H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 297
(M+NH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo IV a partir de
3[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]prop-2-in-1-ol.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,32 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,40-7,23 (m, 4H),
6,97-6,79 (m, 5H), 4,16 (s, 2H),
4,10-3,96 (m, 4H), 2,03-1,92 (m,
4H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 376 y 378
(M+NH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo XLV a partir de
2-{4-[5-fenoxipent-1-en-1-il]fenoxi}etanol.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,88 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,30-7,23 (m, 2H),
7,12-7,07 (m, 2H), 6,95-6,82 (m,
5H), 4,09-4,05 (m, 2H), 3,98-3,91
(m, 4H), 2,59 (t, 2H), 1,99 (t, 1H), 1,85-1,75 (m,
2H), 1,72-1,61 (m, 2H), 1,55-1,43
(m, 2H).
LC-EM (procedimiento 10): Tr:
3,35 min, m/z (EI+)= 300.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo XLVI a partir de
2-[4-(5-fenoxipentil)fenoxi]etanol.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,58 min.
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 428
(M+NH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo XVII a partir de
[(4-bromobut-2-in-1-il)oxi]benceno
y éster metílico del ácido
3-(4-hidroxifenil)propanoico.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,77 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,27(dd, 2H), 7,09 (d, 2H),
7,03-6,90 (m, 3H), 6,86 (d, 2H), 4,70 (dd, 4H), 3,67
(s, 3H), 2,89 (t, 2H), 2,59 (t, 2H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 342
(M+NH_{4}^{+}).
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo II a partir de éster metílico del ácido
3-{4-[(4-fenoxibut-2-in-1-il)oxi]fenil}propanoico.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,42 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,31-7,24 (m, 2H), 7,10
(d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,94 (dd, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,71 (dd, 4H),
3,71-3,62 (m, 2H), 2,66 (t, 2H),
1,92-1,82 (m, 2H), 1,22 (t, 1H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 314
(M+NH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo IV a partir de
3-{4-[(4-fenoxibut-2-in-1-il)oxi]fenil}propan-1-ol.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,17 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,32-7,24 (m, 2H), 7,09
(d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,94 (dd, 2H), 6,87 (d, 2H), 4,71 (dd, 4H),
3,38 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,13 (quint., 2H). LC-EM
(procedimiento 9): Tr: 2,88 min, m/z (EI+)= 358 y 360.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo XLIII a partir de bromuro de
(4-fenoxibutil)(trifenil)fosfonio y éster
etílico del ácido
3-(4-formilfenil)propanoico. Se obtiene el
producto en forma de una mezcla E/Z.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,38 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,31-7,10 (m, 6H),
6,96-6,83 (m, 3H), 6,46-6,36 (m,
1H), 6,20 (dt, 0,37H), 5,66 (dt, 0,63H), 4,12 (dc, 2H), 3,99 (c,
2H), 2,98-2,88 (m, 2H), 2,64-2,56
(m, 2H), 2,51 (dc, 1,25H), 2,39 (c, 0,75 H),
2,00-1,88 (m, 2H), 1,23 (t, 3H).
LC-EM (procedimiento 9): Tr:
3,01 min, m/z (EI+)= 338.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo XLIV a partir de éster etílico del ácido
3-{4-[5-fenoxipent-1-en-1-il]fenil}-1-propanoico
(mezcla E/Z). La separación de los isómeros de doble enlace se
realiza mediante HPLC (Kromasil 100 C-18, 5 \mum,
250 mm x 20 mm; metanol/agua 3:1; flujo: 25 ml/min; detección UV:
210 nm).
RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,30-7,24 (m, 2H), 7,22
(d, 2H), 7,15 (d, 2H), 6,93 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,43 (d, 1H),
5,66 (dt, 1H), 3,98 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,53 (dc,
2H), 1,98-1,86 (m, 4H), 1,23 (s a, 1H).
LC-EM (procedimiento 9): Tr:
2,61 min, m/z= 203 (M-OC_{6}H_{5}).
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo IV a partir de
3-{4-[(1Z)-5-fenoxipent-1-en-1-il]fenil}propan-1-ol.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,69 min.
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo XLIV a partir de éster etílico del ácido
3-{4-[5-fenoxipent-1-en-1-il]fenil}propanoico
(mezcla E/Z). La separación de los isómeros de doble enlace se
realiza mediante HPLC (Kromasil 100 C-18, 5 \mum,
250 mm x 20 mm; metanol/agua 3:1; flujo: 25 ml/min; detección UV:
210 nm].
RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,30-7,24 (m, 4H), 7,13
(d, 2H), 6,96-6,88 (m, 3H), 6,41 (d, 1H), 6,21 (dt,
1H), 4,01 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,39 (c, 2H),
2,00-1,84 (m, 4H), 1,23 (s ancho, 1H).
LC-EM (procedimiento 9): Tr:
2,63 min, m/z= 203 (M-OC_{6}H_{5}).
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo IV a partir de
3-{4-[(1E)-5-fenoxipent-1-en-1-il]fenil}propan-1-ol.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,68 min.
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 1 a partir de éster metílico del ácido
(2E)-3-(4-hidroxifenil)acrílico
y (4-bromobutoxi)benceno.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,4 min.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm):
7,73-7,61 (m, 3H), 7,34-7,22 (m,
2H), 7,04-6,86 (m, 5H), 6,48 (d, 1H),
4,15-3,95 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 1,93, 1,81 (m,
4H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 327 (M+H^{+}), 344
(M+NH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo II a partir de éster metílico del ácido
(2E)-3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]acrílico.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,34-7,24 (m, 4H),
6,97-6,82 (m, 5H), 6,56 (d, 1H), 6,23 (dt, 1H), 4,30
(d, 2H), 4,07-4,01 (m, 4H),
2,01-1,95 (m, 4H), 1,36 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfría una solución de 250 mg de
(2E)-3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]prop-2-en-1-ol
en 10 ml de diclorometano a -10ºC y se añaden gota a gota 82 mg de
tribromuro de fósforo en 0,5 ml de diclorometano. Se agita durante
una hora y se calienta así a temperatura ambiente. La preparación se
mezcla con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y
se extrae varias veces con dietiléter, la fase orgánica se seca
sobre sulfato de sodio, se separa por filtración y se concentra. Se
obtienen 164 mg de producto.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,20 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,35-7,21 (m, 4H),
6,98-6,80 (m, 5H), 6,58 (d, 1H), 6,25 (dt, 1H), 4,17
(d, 2H), 4,08-3,96 (m, 4H),
2,06-1,92 (m, 4H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 378 y 380
(M+NH_{4}^{+}), 281 (M-Br^{-}).
Se agitan 2,90 g de
octahidro-1H-isoindol-1-ona
en 80 ml de ácido bromhídrico concentrado a 100ºC durante una
noche. Después de la adición de aproximadamente 5 ml de metanol, se
calienta durante otras 5 horas y se concentra la mezcla de reacción
después del enfriamiento. El residuo se mezcla o tritura con
cristales de siembra, a continuación se agita con acetato de etilo
y se separa por filtración con succión del disolvente. Para una
reacción completa, se suspende en aproximadamente 5 ml de metanol,
se añaden algunas gotas de ácido sulfúrico concentrado y se agita
durante aproximadamente 2 horas a reflujo. La mezcla de reacción se
concentra después del enfriamiento, se agita con acetato de etilo,
se somete a filtración con succión y se seca a vacío.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 3,15 min.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,75 (s ancho, 3H),
3,61 (s, 3H), 2,95-2,73 (m, 3H),
2,05-1,92 (m, 1H), 1,86-1,73 (m,
1H), 1,66-1,22 (7H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 172 (M+H^{+}).
Según el procedimiento descrito en el ejemplo
XLI, se prepara éster metílico del ácido
1-[5-(metoxicarbonil)-2-(3-{4-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}propoxi)-benzoil]piperidin-4-carboxílico
a partir de
[4-(3-bromopropil)fenoxi]-(triiso-
propil)silano y éster metílico del ácido 1-[2-hidroxi-5-(metoxicarbonil)benzoil]-4-piperidincarboxílico.
propil)silano y éster metílico del ácido 1-[2-hidroxi-5-(metoxicarbonil)benzoil]-4-piperidincarboxílico.
HPLC (procedimiento 4): Tr: 6,63 min.
EM (ESI): m/z 612 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo XLII, se prepara éster metílico del ácido
1-[2-[3-(4-hidroxifenil)propoxi]-5-(metoxicarbonil)-benzoil]piperidin-4-carboxílico
a partir de éster metílico del ácido
1-[5-(metoxicar-
bonil)-2-(3-{4-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}propoxi)benzoil]piperidin-4-carboxílico.
bonil)-2-(3-{4-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}propoxi)benzoil]piperidin-4-carboxílico.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 4,30 min.
RMN-^{1}H (200 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,02 (dd, 1H), 7,93 y 7,90 (2d,
conjuntamente 1H), 7,00 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 5,67
(d, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,70 y 3,63 (2s,
conjuntamente 3H), 3,49 (m, 1H), 3,27 (m, 1H),
3,12-2,95 (m, 2H), 2,72-2,52 (m,
3H), 2,11-1,97 (m, 3H), 1,84-1,63
(m, 2H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 456 (M+H^{+}).
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Se mezcla una solución de 450 mg de éster
metílico del ácido
1-[2-amino-5-(metoxicarbonil)benzoil]-4-piperidincarboxílico
en 7,5 ml de diclorometano con 2 ml de piridina y una solución de
470 mg de cloruro del ácido
3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propanoico
en 7,5 ml de diclorometano. Se deja agitar la mezcla de reacción
durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación, se ajusta
la acidez con ácido clorhídrico 2 M y se extrae con acetato de
etilo. El extracto orgánico se lava con una solución saturada de
sal común y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la
filtración y evaporación en rotavapor, se obtiene el producto bruto
que se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice,
ciclohexano/acetato de etilo 2:1). Se obtienen 617 mg de
producto.
TLC: valor de R_{f}: 0,55 (ciclohexano/acetato
de etilo 1:9).
HPLC (procedimiento 1): Tr: 5,08 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 9,76 (s, 1H), 7,97 (dd,
1H), 7,82-7,77 (m, 2H), 7,30-7,23
(m, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,93-6,89 (m, 3H), 6,84 (d,
2H), 4,32 (m, 1H), 4,00 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,60 (s, 3H),
2,92-2,77 (m, 4H), 2,64-2,56 (m,
3H), 1,93-1,42 (m, 9H).
EM (ESI+): m/z= 617 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla una solución de 542 mg de
1-(3-bromopropil)-4-(4-fenoxibutoxi)benceno
y 500 mg de éster metílico del ácido
4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico
(racemato B) en 50 ml de butironitrilo con 248 mg de carbonato de
potasio, y se calienta durante 15 horas a reflujo. A continuación,
se mezcla la mezcla de reacción con una solución de
dihidrogenofosfato de sodio al 5% y se extrae con acetato de etilo.
El extracto orgánico se lava con una solución saturada de sal común
y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración
y evaporación en rotavapor, se obtiene un producto bruto que se
purifica mediante filtración con succión a través de gel de sílice
con ciclohexano/acetato de etilo 2:1 como fase móvil. Se obtienen
672 mg de producto.
TLC: valor de R_{f}: 0,33 (ciclohexano/acetato
de etilo 1:1).
HPLC (procedimiento 1): Tr: 5,68 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,21 (d, 1H), 8,08 (d
ancho, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,30-7,20 (m, 3H), 7,12
(d, 2H), 6,94-6,88 (m, 3H), 6,84 (d, 2H),
4,17-4,12 (m, 3H), 4,01 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,57
(s, 3H), 2,73-2,68 (m, 3H), 2,08 (m, 1H),
1,88-1,81 (m, 6H), 1,69-1,49 (m,
6H).
EM (ESI+): m/z= 618 (M+H^{+}), 640
(M+Na^{+}).
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 2, se prepara éster metílico del ácido
3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoico
(racemato A) a partir de
1-(3-bromopropil)-4-(4-fenoxibutoxi)benceno
y éster metílico del ácido
4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico
(racemato A).
TLC: valor de R_{f}: 0,38 (ciclohexano/acetato
de etilo 1:1).
HPLC (procedimiento 1): Tr: 5,67 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,20 (d, 1H), 8,07 (d
ancho, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,30-7,18 (m, 3H), 7,12
(d, 2H), 6,94-6,88 (m, 3H), 6,84 (d, 2H), 4,13 (t,
2H), 4,01 (m, 4H), 3,84 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,70
(t, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,03 (m, 2H),
1,92-1,73 (m, 7H), 1,43-1,12 (m,
4H).
EM (ESI): m/z= 618 (M+H^{+}), 640
(M+Na^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 2, se prepara éster metílico del ácido
1-(5-metoxicarbonil)-2-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-propoxi}benzoil)-4-piperidincarboxílico
a partir de
1-(3-bromopropil)-4-(4-fenoxibutoxi)benceno
y éster metílico del ácido
1-[2-hidroxi-5-(metoxicarbonil)benzoil]-4-piperidincarboxílico.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 5,42 min.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,97 (d, 1H), 7,73 (dd,
1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,17 (d, 1H),
7,12-7,09 (m, 2H), 6,93-6,90 (m,
3H), 6,86-6,83 (m, 2H), 4,43 (m, 1H),
4,16-3,97 (m, 6H), 3,82 (s, 3H), 3,60 y 3,54 (2s,
3H), 3,29 (m, 1H), 3,11-2,98 (m, 1H), 2,92 (m, 1H),
2,71-2,60 (m, 3H), 2,03-1,72 (m, 8),
1,64-1,50 (m, 2H).
EM (DCl, NH_{3}^{+}): m/z= 604,3
(M+H^{+}), 621,3 (M+NH_{4}^{+}).
Se mezcla una suspensión de 100 mg de ácido
2-{3-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-5-(etoxicarbonil)benzoico
y 39 mg de clorhidrato de éster metílico del ácido
piperidin-4-carboxílico en 30 ml de
diclorometano consecutivamente con 75 mg de clorhidrato de
N-[(3-dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida
(EDC), 27 mg de hidrato de
1-hidroxi-1H-benzotriazol
(HOBT) y 40 mg de trietilamina. Después de 15 horas a temperatura
ambiente, se mezcla la mezcla de reacción con agua. Después de la
separación de fases, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo.
Las fases combinadas de diclorometano y acetato de etilo se lavan
con una solución saturada de sal común y se secan sobre sulfato de
sodio anhidro. Después del filtrado y concentración, se obtiene un
producto que se purifica mediante filtración con succión a través de
gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 1:1 como fase móvil.
Se obtienen 120 mg de producto.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 5,75 min.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,97 (dd, 1H),
7,75-7,66 (m, 5H), 7,53-7,37 (m,
5H), 7,19-7,11 (m, 3H), 6,96-6,92
(m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,48-4,37 (m, 1H), 4,28
(cuatr., 2H), 4,13-3,98 (m, 2H), 3,60 y 3,53 (2s,
3H), 3,28 (m, 1H), 3,14-2,86 (m, 2H),
2,71-2,59 (m, 3H), 2,02-1,88 (m,
3H), 1,79-1,54 (m, 3H), 1,31 (t, 3H).
EM (ESI+): m/z= 636,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla una suspensión de 100 mg (0,20 mmol)
de ácido
5-(etoxicarbonil)-2-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoico
en 30 ml de diclorometano a TA consecutivamente con 39 mg (0,20
mmol) de clorhidrato de
N-[(3-dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida
(EDC) y 27,4 mg (0,20 mmol) de hidrato de
1-hidroxi-1H-benzotriazol
(HOBT). Después de 30 minutos, se añaden 41 mg (0,41 mmol) de
trietilamina y 38 mg (0,18 mmol) de clorhidrato de éster etílico del
ácido
cis-2-amino-1-ciclohexanocarboxílico,
y la preparación se agita durante una noche. A continuación, se
añaden 10 ml de agua, se separan las fases y se extrae la fase
acuosa con diclorometano (tres veces 25 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio,
se secan (sulfato de sodio) y se concentran en rotavapor. El
producto bruto se purifica mediante cromatografía en columna (gel
de sílice 60, fase móvil ciclohexano \rightarrow
ciclohexano-acetato de etilo 5:1). Se obtienen 102
mg de producto.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 6,22 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,33 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,07 (dd,
1H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,11 (d, 2H),
6,96-6,86 (m, 4H), 6,83 (d, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,35
(m, 2H), 4,23-3,96 (m, 8H),
2,93-2,70 (m, 3H), 2,38-2,15 (m,
2H), 2,12-1,90 (m, 6H), 1,81-1,61
(m, 3H), 1,37 (t, 3H), 1,19 (t, 3H).
EM (ESIpos): m/z= 646 (M+H^{+}).
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 6, se prepara el compuesto a partir de ácido
5-(etoxicarbo-
nil)-2-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-propoxi}benzoico y éster etílico del ácido 4-piperidinacético [Nº CAS 59184-90-6]. La purificación del producto bruto se realiza mediante HPLC [YMC GEL ODS-AQ-S 5/15 \mum, gradiente: acetonitrilo/(agua + 0,2% de TFA) 10:90... 95:5].
nil)-2-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-propoxi}benzoico y éster etílico del ácido 4-piperidinacético [Nº CAS 59184-90-6]. La purificación del producto bruto se realiza mediante HPLC [YMC GEL ODS-AQ-S 5/15 \mum, gradiente: acetonitrilo/(agua + 0,2% de TFA) 10:90... 95:5].
LC-EM (procedimiento 3): Tr:
5,12 min.
EM (ESI+): m/z= 646 (M+H^{+}).
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 6, se prepara el compuesto a partir de ácido
5-(etoxicarbo-
nil)-2-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-propoxi}benzoico y éster metílico del ácido 3-azetidincarboxílico [Nº CAS
343238-58-4]. El producto bruto se hace reaccionar de nuevo directamente sin purificación.
nil)-2-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-propoxi}benzoico y éster metílico del ácido 3-azetidincarboxílico [Nº CAS
343238-58-4]. El producto bruto se hace reaccionar de nuevo directamente sin purificación.
LC-EM (procedimiento 3): Tr:
4,84 min.
EM (ESI+): m/z= 590 (M+H^{+}).
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 6, se prepara el compuesto a partir de ácido
2-{3-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-5-(etoxicarbonil)benzoico
y clorhidrato de éster etílico del ácido
cis-2-amino-1-ciclohexanocarboxílico.
HPLC (procedimiento 4): Tr: 6,42 min.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm):
8,43-8,33 (m, 2H), 8,03 (dd, 1H),
7,71-7,63 (m, 4H), 7,56-7,11 (m,
8H), 6,95 (d, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,48-4,14 (m, 5H),
3,99 (m, 2H), 2,86-2,65 (m, 3H),
2,22-2,03 (m, 2H), 1,92-1,24 (m,
8H), 1,31 (t, 3H), 1,08 (t, 3H).
EM (ESI+): m/z 664 (M+H^{+}).
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 6, se prepara el compuesto a partir de ácido
2-{3-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-5-(etoxicarbonil)benzoico
y éster etílico del ácido
cis-4-amino-1-ciclohexanocarboxílico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,93 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,21 (d, 1H), 8,08 (d,
1H), 7,99 (dd, 1H), 7,70-7,64 (m, 4H),
7,54-7,43 (m, 4H), 7,40-7,33 (m,
1H), 7,20 (d, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,30
(c, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,97 (m ancho, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,69 (t,
2H), 2,50 (m cubierto, 1H), 2,06 (m, 2H), 2,90-1,76
(m, 2H), 1,75-1,54 (m, 6H), 1,31 (t, 3H).
EM (ESI+): m/z= 650 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla una solución de 638 mg de éster
metílico del ácido
3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}-benzoico
(racemato B) en 4 ml de tetrahidrofurano (THF) y 4 ml de metanol
con 4 ml de lejía de sosa 2 M, y se calienta durante 1 hora a 60ºC.
A continuación, se ajusta el valor de pH con ácido clorhídrico 2 M a
un valor de 3-4, y se extrae con acetato de etilo.
El extracto orgánico se lava con una solución saturada de cloruro de
sodio y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la
filtración y evaporación en rotavapor, se obtiene un producto bruto
que se purifica mediante cristalización con dietiléter. Se aíslan
589 mg de producto.
Punto de fusión: 182-183ºC.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 4,95 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,38 (s ancho, 2H),
8,21 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,29-7,23
(m, 2H), 7,19-7,11 (m, 3H),
6,93-6,88 (m, 3H), 6,85 (d, 2H),
4,15-4,10 (m, 3H), 4,01 (m, 4H), 2,71 (t, 2H), 2,62
(m, 1H), 2,07 (m, 2H), 1,91-1,70 (m, 6H),
1,62-1,16 (m, 6H).
EM (ESI+): m/z= 590 (M+H^{+}), 612
(M+Na^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 11, se prepara ácido
3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbo-
nil}-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-propoxi}benzoico (racemato A) a partir de éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxi-
carbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}-benzoico (racemato A).
nil}-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-propoxi}benzoico (racemato A) a partir de éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxi-
carbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}-benzoico (racemato A).
Punto de fusión > 210ºC.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 4,91 min.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,48 (s ancho, 2H),
8,18 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,32-7,11
(m, 5H), 6,96-6,83 (m, 5H), 4,12 (t, 2H), 4,01 (m,
4H), 3,82 (m, 1H), 2,70 (t, 2H), 2,38 (m, 1H),
2,19-1,73 (m, 10H), 1,41-1,10 (m,
4H).
EM (ESI+): m/z= 590 (M+H^{+}), 612
(M+Na^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 11, se prepara ácido
1-(2-{3-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-5-carboxibenzoil)-4-piperidincarboxílico
a partir de éster metílico del ácido
1-[2-{3-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-5-(etoxicarbonil)benzoil]-4-piperidincarboxílico.
Punto de fusión: 193-194ºC.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 4,93 min.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,31 (s ancho, 2H),
7,93 (dd, 1H), 7,72-7,64 (m, 5H),
7,55-7,32 (m, 5H), 7,17-7,12 (m,
3H), 6,98-6,92 (m, 2H), 5,12 (s, 2H),
4,48-4,37 (m, 1H), 4,15-3,97 (m,
2H), 3,29 (m, 1H), 3,13-2,83 (m, 2H),
2,70-2,59 (m, 3H), 2,02-1,89 (m,
3H), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,62-1,47
(m, 2H).
EM (ESI+): 594 (M+H^{+}), 616
(M+Na^{+}).
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 11, se prepara ácido
1-[5-carboxi-2-({3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propanoil}amino)benzoil]-4-piperidincarboxílico
a partir de éster metílico del ácido
1-[5-(metoxicarbonil)-2-({3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propanoil}amino)benzoil]-4-piperidincarboxílico.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 4,61 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,63 (s ancho, 2H),
9,73 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,77-7,73 (m, 2H),
7,29-7,25 (m, 2H), 7,14 (d, 2H),
6,93-6,90 (m, 3H), 6,84 (d, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,00
(m, 4H), 3,30 (1H), 2,90-2,78 (m, 4H), 2,62 (m, 2H),
2,48 (m, 1H), 1,93-1,82 (m, 5H), 1,69 (m, 1H),
1,59-1,39 (m, 2H).
EM (ESI-): m/z= 587,2
(M-H^{-}).
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 11, se prepara ácido
1-(5-carboxi-2-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoil)-4-piperidin-carboxílico
a partir de éster metílico del ácido
1-(5-(metoxicarbonil)-2-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoil)-4-piperidincarboxílico.
Punto de fusión: 142-143ºC.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 4,70 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm); 7,93 (dd, 1H), 7,70
(dd, 1H), 7,29-7,24 (m, 2H),
7,17-7,11 (m, 3H), 6,93-6,82 (m,
5H), 4,41 (m, 1H), 4,13-3,96 (m, 6H), 3,31 (m, 1H),
3,11-2,89 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,53 (m, 1H),
1,99-1,83 (m, 7), 1,76 (m, 1H),
1,67-1,48 (m, 2H).
EM (DCl, NH_{3}^{+}): m/z= 576,3
(M+H^{+}), 593,2 (M+NH_{4}^{+}).
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 11, se prepara ácido
3-{[(4-carboxiciclohexil)amino]carbo-
nil}-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-propoxi}benzoico a partir de éster metílico del ácido 3-({[4-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}-benzoico.
nil}-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-propoxi}benzoico a partir de éster metílico del ácido 3-({[4-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}-benzoico.
Punto de fusión: 163-165ºC.
RMN-^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,21 (d, 1H), 8,09 (d,
1H), 7,97 (dd, 2H), 7,30-7,22 (m, 2H), 7,16 (d, 1H),
6,99-6,82 (m, 5H), 4,12 (t, 2H),
4,02-3,95 (m, 5H), 2,68 (t, 2H), 2,28 (t, 1H),
2,10-2,00 (m, 2H), 1,90-1,76 (m,
6H), 1,72-1,60 (m, 6H).
EM: m/z= 590 (M+H^{+}).
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 11, se prepara el compuesto a partir de éster etílico del
ácido
4-{3-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-3-({cis-[4-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-benzoico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,04 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,41 (s ancho, 2H),
8,21 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,70-7,63
(m, 4H), 7,54-7,43 (m, 4H),
7,40-7,33 (m, 1H), 7,18-7,12 (m,
3H), 6,95 (d, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,12 (t, 2H), 3,97 (m ancho, 1 H),
2,69 (t, 2H), 2,41 (m ancho, 1H), 2,08 (m, 2H),
1,90-1,78 (m, 2H), 1,75-1,55 (m,
6H).
EM (ESI+): m/z= 608 (M+H^{+}).
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 11, se prepara el compuesto a partir de éster etílico del
ácido
3-{[4-(2-etoxi-2-oxoetil)-1-piperidinil]carbonil}-4-{3-[4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoico.
El producto bruto obtenido se purifica mediante HPLC [YMC GEL
DOS-AQ-S 5/15 \mum, gradiente:
acetonitrilo/(agua + 0,2% de TFA) 10:90... 95:5].
Punto de fusión: 192ºC.
LC-EM (procedimiento 3): Tr:
3,76 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,40 (s ancho, 2H),
7,94-7,91 (m, 1), 7,68 (dd, 1H),
7,30-7,22 (m, 2H), 7,15-7,07 (m,
3H), 6,95-6,80 (m, 5H), 4,50 (m, 1H),
4,18-3,90 (m, 6H), 3,09-2,90 (m,
1H), 2,83-2,58 (m, 3H), 2,22-2,08
(m, 2H), 2,02-1,71 (m, 9H), 1,59 (m, 1H),
1,27-0,92 (m, 2H).
EM (ESI+): m/z= 590 (M+H^{+}).
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 11, se prepara el compuesto a partir de éster etílico del
ácido
3-({cis-[2-(etoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}-benzoico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,16 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,59 (s ancho, 2H),
8,50-8,42 (m, 2), 8,00 (dd, 1H),
7,30-7,18 (m, 3H), 7,13 (d, 2H),
6,95-6,82 (m, 5H), 4,35 (m, 1H), 4,20 (m, 2H),
2,79-2,63 (m, 3H), 2,14 (m, 2H),
1,93-1,77 (m, 6H), 1,70-1,53 (m,
3H), 1,46-1,33 (m, 3H).
EM (ESI+): m/z= 590 (M+H^{+}).
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 11, se prepara el compuesto a partir de éster metílico del
ácido
1-(5-(etoxicarbonil)-2-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoil)-3-azetidincarboxílico.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,73 (s ancho, 2H),
7,95 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,16-7,11
(m, 3H), 6,93-6,83 (m, 5H), 4,21 (t, 1H),
4,13-3,95 (m, 9H), 3,49-3,37 (m,
1H), 2,68 (t, 2H), 2,01 (quint., 2H), 1,85 (m, 4H).
LC-EM (procedimiento 3): Tr:
3,67 min.
EM (ESI+): m/z= 548 (M+H^{+}).
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 11, se prepara el compuesto a partir de éster etílico del
ácido
4-{3-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-3-({cis-[2-etoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-benzoico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,28 min.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,66 (s ancho, 2H),
8,56-8,43 (m, 2H), 8,00 (dd, 1H),
7,72-7,62 (m, 4H), 7,56-7,31 (m,
5H), 7,27-7,12 (m, 3H), 6,95 (d, 2H), 5,11 (s, 2H),
4,42-4,09 (m, 3H), 3,57 (m, 3H), 2,72 (m, 3H),
2,25-2,03 (m, 2H), 1,97-1,29 (m,
5H).
EM (ESI+): m/z= 608 (M+H^{+}).
Se mezcla una solución de 17,88 g del
enantiómero (+)-B de éster metílico del ácido
4-hidroxi-3-({[3-(metoxicar-
bonil)ciclohexil]amino}carbonil)-benzoico (véase el ejemplo IX, procedimiento 2) y 19,9 g de 1-(3-bromopropil)-4-(3-ciclohexilpropoxi)benceno en 160 ml de DMF anhidra con 20,85 g de carbonato de cesio, y se calienta durante 3 horas aproximadamente de 50 a 60ºC. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se vierte la preparación en 180 ml de ácido clorhídrico 0,001 M y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava consecutivamente con agua y una solución saturada de sal común, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora en rotavapor. Se obtiene un aceite que se mezcla con un poco de acetato de etilo y ciclohexano. Precipita un sólido. La suspensión se enfría en un baño de hielo durante 1 hora. A continuación, se separa por filtración con succión el sólido y se lava con un poco de ciclohexano. Se obtienen 26,0 g de un sólido.
bonil)ciclohexil]amino}carbonil)-benzoico (véase el ejemplo IX, procedimiento 2) y 19,9 g de 1-(3-bromopropil)-4-(3-ciclohexilpropoxi)benceno en 160 ml de DMF anhidra con 20,85 g de carbonato de cesio, y se calienta durante 3 horas aproximadamente de 50 a 60ºC. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se vierte la preparación en 180 ml de ácido clorhídrico 0,001 M y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava consecutivamente con agua y una solución saturada de sal común, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora en rotavapor. Se obtiene un aceite que se mezcla con un poco de acetato de etilo y ciclohexano. Precipita un sólido. La suspensión se enfría en un baño de hielo durante 1 hora. A continuación, se separa por filtración con succión el sólido y se lava con un poco de ciclohexano. Se obtienen 26,0 g de un sólido.
TLC: valor de R_{f}: 0,43 (ciclohexano/acetato
de etilo 1:1).
HPLC (procedimiento 2): Tr: 6,75 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,21 (d, 1H), 8,07 (d,
1H), 8,00 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 4,13
(pseudo-t, 3H), 3,89 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,56 (s,
3H), 2,68 (pseudo-t, 3H), 2,07 (quint., 2H),
1,88-1,78 (m, 2H), 1,71-1,49 (m,
13H), 1,32-1,09 (m, 6H), 0,92-0,80
(m, 2H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 594,3 (M+H^{+}),
611,4 (M+NH_{4}^{+}).
Se mezcla una solución de 90,73 g de éster
metílico del ácido
4-{3-[4-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]propoxi}-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}-carbonil)benzoico
en 500 ml de THF y 500 ml de metanol con 300 ml de lejía de sosa 2
M y se calienta a 60ºC. Después de 1 hora, se retira lo más posible
el disolvente orgánico en rotavapor. Se mezcla el residuo con
agitación con 325 ml de ácido clorhídrico 2 M. Precipita así un
sedimento, que se separa por filtración con succión y se lava con
agua. El producto se purifica mediante cristalización con una mezcla
de 500 ml de acetona y 1000 ml de agua. Se obtienen 77,5 g de
producto.
Pf.: 160ºC.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 5,61 min.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,48 (s ancho, 2H),
8,21 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,12 (d,
2H), 6,82 (d, 2H), 4,12 (pseudo-t, 3H), 3,88 (t,
2H), 2,70 (pseudo-t, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,07
(quint., 2H), 1,89-1,47 (m, 15H),
1,31-1,07 (m, 6H), 0,91-0,82 (m,
2H).
EM (ESI+): m/z= 566,5 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis se realiza análogamente al ejemplo
22 a partir del enantiómero (+)-B de éster metílico
del ácido
4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico
(véase el ejemplo IX, procedimiento 2) y
1-(3-bromopropil)-4-[4-(ciclohexiloxi)butoxi]benceno.
TLC: valor de Tr: 0,46 (ciclohexano/acetato de
etilo 1:1).
HPLC (procedimiento 2): Tr: 6,08 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,22 (d, 1H), 8,08 (d,
1H), 8,00 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 4,13
(pseudo-t, 3H), 3,92 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,57 (s,
3H), 3,42 (t, 2H), 3,21 (m, 1H), 2,69 (pseudo-t,
3H), 2,07 (quint., 2H), 1,83-1,42 (m, 16H), 1,19 (m,
6H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 624 (M+H^{+}), 641
(M+NH_{4}^{+}).
La síntesis se realiza análogamente al ejemplo
23 a partir de éster metílico del ácido
4-(3-{4-[4-ciclohexiloxi)butoxi]fenil}propoxi)-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico.
Pf.: 161-162ºC.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,27 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,43 (s ancho, 2H),
8,22 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,11 (d,
2H), 6,82 (d, 2H), 4,13 (pseudo-t, 3H), 3,93 (t,
2H), 3,42 (t, 2H), 3,21 (m, 1H), 2,70 (pseudo-t,
2H), 2,62 (m, 1H), 2,07 (quint., 2H), 1,91-1,42 (m,
17H), 1,21 (m, 5H).
EM (ESI-): m/z= 594
(M-H^{+})^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis se realiza análogamente al ejemplo
22 a partir del enantiómero (+)-B de éster metílico
del ácido
4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico
(véase el ejemplo IX, procedimiento 2) y
1-(3-bromopropil)-4-[4-(fenoxi)butoxi]benceno.
TLC: valor de R_{f}: 0,35 (ciclohexano/acetato
de etilo 1:1).
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,80 min.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,20 (d, 1H), 8,12 (d,
1H), 8,01 (dd, 1H), 7,31-7,19 (m, 3H), 7,12 (d, 2H),
6,90-6,83 (m, 5H), 4,13 (pseudo-t,
3H), 3,99 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,70
(pseudo-t, 3H), 2,08 (quint., 2H), 1,85 (m, 6H),
1,68-1,49 (m, 6H).
EM (ESI+): m/z= 618 (M+H^{+}), 640
(M+Na^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis se realiza análogamente al ejemplo
23 a partir de éster metílico del ácido
3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoico.
Puesto que, tras la acidificación el producto no precipita, se
extrae con acetato de etilo y se seca el extracto orgánico sobre
sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración y evaporación a
vacío, se obtiene el producto.
HPLC (procedimiento 2): R_{t}; 5,03 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,39 (s ancho, 2H),
8,21 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,30-7,23
(dd, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,94-6,82 (m,
5H), 4,13 (pseudo-t, 3H), 4,00 (m, 4H), 2,70
(pseudo-t, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,07 (quint., 2H),
1,90-1,48 (m, 12H).
LC-EM (procedimiento 11): Tr:
3,80 min, m/z (ES+)= 590 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 5 a partir de ácido
2-{3-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-5-(etoxicarbonil)benzoico
y clorhidrato de éster metílico del ácido
(1R,3S)-3-aminociclopentanocarboxílico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,95 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,22 (d, 1H), 8,18 (d,
1H), 8,00 (dd, 1H), 7,69-7,65 (m, 4H),
7,53-7,43 (m, 4H), 7,39-7,33 (m,
1H), 7,22 (d, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,30
(cuatr., 2H), 4,14 (t, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,88 (quint., 1H), 2,71
(pseudo-t, 2H), 2,32-2,22 (m, 1H),
2,08 (quint., 2H), 1,99-1,82 (m, 3H),
1,78-1,57 (m, 2H), 1,31 (t, 3H).
EM (ESI+): m/z= 636 (M+H^{+}).
La síntesis se realiza análogamente al ejemplo
23 a partir de éster etílico del ácido
4-{3-[4-(bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-3-({[(1S,3R)-3-(metoxi-carbonil)ciclopentil]amino}carbonil)benzoico.
HPLC (procedimiento 12): Tr: 8,05 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,28 (s ancho), 8,23
(d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,69-7,64 (m,
4H), 7,53-7,43 (m, 4H), 7,39-7,35
(m, 1H), 7,18-7,13 (m, 3H), 6,94 (d, 2H), 5,11 (s,
2H), 4,31 (m, 1H), 4,14 (t, 2H), 2,78 (quint., 1H), 2,70
(pseudo-t, 2H), 2,29-2,20 (m, 1H),
2,08 (quint., 2H), 1,99-1,82 (m, 3H),
1,78-1,53 (m, 2H).
LC-EM (procedimiento 8): Tr:
3,55 min, m/z (ES+)= 594 (M+H^{+}).
Se dispone una solución de 6,47 g de éster
metílico del ácido
1-[2-hidroxi-5-(metoxicarbonil)benzoil]-4-piperidincarboxílico
y 8,2 g de
1-(3-bromopropil)-4-(3-ciclohexilpropoxi)benceno
en 82 ml de butironitrilo, se mezcla con 4,18 g de carbonato de
potasio y se calienta a reflujo durante 15 horas. A continuación, se
concentra la solución de reacción hasta sequedad. La fase orgánica
se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El
producto bruto se purifica mediante filtración con succión a través
de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 5:1 y después
ciclohexano/acetato de etilo 1:1 como fase móvil. Se obtienen 10,8 g
de un aceite.
TLC: valor de R_{f}: 0,36 (ciclohexano/acetato
de etilo 1:1).
HPLC (procedimiento 2): Tr: 6,07 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,97 (dd, 1H), 7,76 y
7,69 (cada uno d, conjuntamente 1H), 7,17 (d, 1H), 7,08 (d, 2H),
6,82 (d, 2H), 4,43 y 4,39 (conjuntamente 1H),
4,17-3,96 (m, 2H), 3,89 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,61
y 3,57 (cada uno s, conjuntamente 3H), 3,11-2,88 (m,
2H), 2,63 (m, 3H), 1,96 (m, 3H), 1,77-1,50 (m, 10H),
1,32-1,09 (m, 7H), 0,92-0,80 (m,
2H).
EM (ESI): m/z= 580 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla una solución de 10,4 g de éster
metílico del ácido
1-[2-{3-[4-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]propoxi}-5-(metoxicarbonil)benzoil]piperidin-4-carboxílico
en una mezcla de 160 ml de THF y 160 ml de metanol con 160 ml de
lejía de sosa 2 M, y se agita durante 1 hora a una temperatura de
60ºC. A continuación, se retiran lo más posible los disolventes
orgánicos por evaporación en rotavapor. La solución acuosa restante
se mezcla con agitación con 165 ml de ácido clorhídrico 2 M.
Precipita un sedimento. La precipitación se completa mediante
agitación a 0ºC. El precipitado se separa por filtración con
succión y se lava con agua. El producto bruto se purifica mediante
cristalización con una mezcla de disolventes de 250 ml de acetona y
200 ml de agua. Se obtienen 8,7 g de un sólido, que se calienta de
nuevo en una mezcla de 300 ml de agua y 100 ml de acetona durante 6
horas. Después del enfriamiento a 0ºC, filtración, lavado con agua y
secado, se obtienen 8,6 g de un sólido.
Pf.: 183,4-184,5ºC.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,32 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,51 (s ancho, 2H),
7,93 (dd, 1H), 7,72 y 7,67 (cada uno d, conjuntamente 1H), 7,13 (d,
1H), 7,09 (d, 2H), 6,83 y 6,90 (cada uno d, conjuntamente 2H), 4,43
y 4,38 (conjuntamente 1H), 4,15-3,94 (m, 2H), 3,88
(t, 2H), 3,11-2,88 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,54 (m,
1H), 1,96 (m, 3H), 1,78-1,47 (m, 10H),
1,37-1,09 (m, 7H), 0,93-0,81 (m,
2H).
EM (ESI): m/z= 552 (M+H^{+}).
La síntesis se realiza análogamente al ejemplo
22 a partir del enantiómero (+)-B de éster metílico
del ácido
4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico
(véase el ejemplo IX, procedimiento 2) y
1-(3-bromopropil)-4-[(4-isopropoxibencil)oxi]benceno.
TLC: valor de R_{f}: 0,43 (ciclohexano/acetato
de etilo 1:1).
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,69 min.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,21 (d, 1H), 8,10 (d
ancho, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,13 (d, 2H),
6,91 (2d, 4H), 4,95 (s, 2H), 4,60 (sep., 1H), 4,13
(pseudo-t, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,69
(pseudo-t, 3H), 2,07 (pseudo-quint.,
3H), 1,82 (m, 2H), 1,68-1,47 (m, 6H), 1,24 (d,
6H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 618 (M+H^{+}), 635
(M+NH_{4}^{+}).
La síntesis se realiza análogamente al ejemplo
23 a partir de éster metílico del ácido
4-(3-{4-[(4-isopropoxibencil)oxi]fenil}propoxi)-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 4,97 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,47 (s ancho, 2H),
8,22 (d, 1H), 8,07 (d ancho, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,18
(d, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,91 (2d, 4H), 4,96 (s, 2H), 4,59 (sep., 1H),
4,13 (pseudo-t, 3H), 2,71 (pseudo-t,
2H), 2,63 (m, 1H), 2,08 (pseudo-quint., 2H),
1,91-1,47 (m, 8H), 1,25 (d, 6H).
EM (ESI): m/z= 590 (M+H^{+}).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla una solución de 130 mg de éster
metílico del ácido
4-[3-(4-hidroxifenil)propoxi]-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico
y 85,9 mg de
2-(3-bromopropil)-5,5-dimetil-1,3-dioxano
en 1 ml de DMF anhidra con 128,8 mg de carbonato de cesio, y se
agita durante 15 horas a 100ºC. A continuación, se lleva la mezcla
de reacción completa a un dispositivo HPLC-FI y se
cromatografía con un gradiente de agua/acetonitrilo. Después de
evaporar en rotavapor las fracciones de producto, se obtienen 87,5
mg de un sólido.
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 1:1): R_{f}:
0,37.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,54 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,22 (d, 1H), 8,08 (d
ancho, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,83 (d, 2H),
4,48 (t, 1H), 4,14 (pseudo-t, 3H), 3,93 (t, 2H),
3,83 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,52 (d, 2H), 3,39 (d, 2H), 2,70 (m,
3H), 2,07 (quint., 2H), 1,84-1,72 (m, 4H),
1,68-1,50 (m, 8H), 1,09 (s, 3H), 0,68 (s, 3H).
LC-EM (procedimiento 13): Tr:
4,3 min, m/z (ES+): 626 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita una solución de 70,0 mg de éster
metílico del ácido
4-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)propoxi]fenil}propoxi)-3-({[3-(metoxicarbonil)-ciclohexil]amino}carbonil)benzoico
en 1 ml respectivamente de metanol, THF y lejía de sosa 2 N durante
2 horas a una temperatura de 60ºC. A continuación, se mezcla con
1,1 ml de ácido clorhídrico 2 M y se deja estar el recipiente de
reacción durante 15 horas abierto a temperatura ambiente. Precipita
un sedimento que se separa por filtración con succión y se lava con
agua. En caso de que la precipitación no sea completa, puede
extraerse con acetato de etilo. El extracto orgánico se seca sobre
sulfato de sodio anhidro y se evapora en rotavapor. Se obtienen 53,3
mg de un sólido.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 4,86 min.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,52 (s ancho, 2H),
8,21 (d, 1H), 8,09 (d ancho, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,13
(d, 2H), 6,83 (d, 2H), 4,48 (t, 1H), 4,13 (pseudo-t,
3H), 3,92 (t, 2H), 3,52 (d, 2H), 3,39 (d, 2H),
2,73-2,60 (m, 3H), 2,07 (quint., 2H),
1,87-1,47 (m, 12H), 1,09 (s, 3H), 0,68 (s, 3H).
LC-EM (procedimiento 14): Tr:
3,13 min, m/z (ES+)= 598 (M+H^{+}).
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 34, se prepara éster metílico del ácido
3-({[3-(metoxicarbo-
nil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-(3-{4-[(4-propoxibencil)oxi]fenil}propoxi)benzoico a partir de éster metílico del ácido 4-[3-(4-hidroxifenil)propoxi]-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-benzoico y 1-(clorometil)-4-propoxibenceno.
nil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-(3-{4-[(4-propoxibencil)oxi]fenil}propoxi)benzoico a partir de éster metílico del ácido 4-[3-(4-hidroxifenil)propoxi]-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-benzoico y 1-(clorometil)-4-propoxibenceno.
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 1:1): R_{f}:
0,39.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,67 min.
EM (ESI): m/z= 618 (M+H^{+}), 640
(M+Na^{+}).
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 35, se prepara ácido
3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbo-
nil}-4-(3-{4-[(4-propoxibencil)oxi]fenil}propoxi)benzoico a partir de éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-(3-{4-[(4-propoxibencil)oxi]fenil}propoxi)benzoico.
nil}-4-(3-{4-[(4-propoxibencil)oxi]fenil}propoxi)benzoico a partir de éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-(3-{4-[(4-propoxibencil)oxi]fenil}propoxi)benzoico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,05 min.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,52 (s ancho, 2H),
8,20 (d, 1H), 8,09 (d ancho, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,19
(d, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 4,96 (s, 2H),
4,12 (pseudo-t, 3H), 3,91 (t, 2H),
2,73-2,58 (m, 3H), 2,06 (m, 2H),
1,87-1,48 (m, 10H), 0,97 (t, 3H).
EM (ESI): m/z= 588
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 34, se prepara éster metílico del ácido
4-[3-(4-{[4-(ciclopro-
pilmetoxi)bencil]oxi}fenil)propoxi]-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico a partir de éster metílico del ácido 4-[3-(4-hidroxifenil)propoxi]-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}-carbonil)benzoico y 1-(cloro-
metil)-4-(ciclopropilmetoxi)benceno.
pilmetoxi)bencil]oxi}fenil)propoxi]-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico a partir de éster metílico del ácido 4-[3-(4-hidroxifenil)propoxi]-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}-carbonil)benzoico y 1-(cloro-
metil)-4-(ciclopropilmetoxi)benceno.
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 1:1): R_{f}:
0,35.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,58 min.
EM (ESI): m/z= 630 (M+H^{+}), 652
(M+Na^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 35, se prepara ácido
3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbo-
nil}-4-[3-(4-{[4-(ciclopropilmetoxi)-bencil]oxi}fenil)propoxi]benzoico a partir de éster metílico del ácido 4-[3-(3-{[4-(ciclopropilmetoxi)bencil]oxi}fenil)propoxi]-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]-amino}carbonil)benzoico.
nil}-4-[3-(4-{[4-(ciclopropilmetoxi)-bencil]oxi}fenil)propoxi]benzoico a partir de éster metílico del ácido 4-[3-(3-{[4-(ciclopropilmetoxi)bencil]oxi}fenil)propoxi]-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]-amino}carbonil)benzoico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 4,99 min.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,52 (s ancho, 2H),
8,20 (d, 1H), 8,08 (d ancho, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,18
(d, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,91 (2d, 4H), 4,95 (s, 2H), 4,12
(pseudo-t, 3H), 3,80 (d, 2H),
2,73-2,57 (m, 3H), 2,07 (m, 2H),
1,87-1,46 (m, 8H), 1,30-1,13 (m,
2H), 0,57 (m, 2H), 0,32 (m, 2H).
EM (ESI): m/z= 600
(M-H^{+}).
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 34, se prepara éster metílico del ácido
3-({[3-(metoxicarbo-
nil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-(3-{4-[(4-fenoxibencil)oxi]fenil}propoxi)benzoico a partir de éster metílico del ácido 4-[3-(4-hidroxifenil)propoxi]-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-benzoico y 1-(clorometil)-4-fenoxibenceno.
nil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-(3-{4-[(4-fenoxibencil)oxi]fenil}propoxi)benzoico a partir de éster metílico del ácido 4-[3-(4-hidroxifenil)propoxi]-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-benzoico y 1-(clorometil)-4-fenoxibenceno.
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 1:1); R_{f}:
0,36.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,86 min.
EM (ESI): m/z: 652 (M+H^{+}), 674
(M+Na^{+}).
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 35, se prepara ácido
3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbo-
nil}-4-(3-{4-[(4-fenoxibencil)oxi]fenil}-propoxi)benzoico a partir de éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-(3-{4-[(4-fenoxibencil)oxi]fenil}-propoxi)benzoico.
nil}-4-(3-{4-[(4-fenoxibencil)oxi]fenil}-propoxi)benzoico a partir de éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-(3-{4-[(4-fenoxibencil)oxi]fenil}-propoxi)benzoico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,19 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm); 12,45 (s ancho, 2H),
8,21 (d, 1)H, 8,04 (d, ancho, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,40 (d,
1H), 7,38 (d, 2H), 7,21-6,88 (m, 11H), 5,05 (s, 2H),
4,13 (pseudo-t, 3H), 2,07 (t, 2H), 2,61 (m, 1H),
2,07 (m, 2H), 1,90-1,47 (m, 8H).
LC-EM (procedimiento 8): Tr:
3,62 min, m/z (ES+)= 624 (M+H^{+}).
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 34, se prepara éster metílico del ácido
4-(3-{4-[(4-isobutoxibencil)oxi]fenil}propoxi)-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico
a partir de éster metílico del ácido
4-[3-(4-hidroxifenil)propoxi]-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}-carbonil)benzoico
y
1-(clorometil)-4-isobutoxibenceno.
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 1:1): R_{f}:
0,37.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,91 min.
EM (ESI): m/z= 632 (M+H^{+}), 654
(M+Na^{+}).
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 35, se prepara ácido
3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbo-
nil}-4-(3-{4-[(4-isobutoxibencil)oxi]-fenil}propoxi)benzoico a partir de éster metílico del ácido 4-(3-{4-[(4-isobutoxibencil)oxi]fenil}propoxi)-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}-carbonil)benzoico.
nil}-4-(3-{4-[(4-isobutoxibencil)oxi]-fenil}propoxi)benzoico a partir de éster metílico del ácido 4-(3-{4-[(4-isobutoxibencil)oxi]fenil}propoxi)-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}-carbonil)benzoico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,26 min.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,51 (s ancho, 2H),
8,20 (d, 1H), 8,08 (d ancho, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,18
(d, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,97 (s, 2H),
4,12 (pseudo-t, 3H), 3,73 (d, 2H),
2,73-2,58 (m, 3H), 2,10-1,90 (m,
3H), 1,86-1,68 (m, 3H), 1,63-1,47
(m, 5H), 0,97 (d, 6H).
LC-EM (procedimiento 8): Tr:
3,66 min, m/z (ES+)= 604 (M+H^{+}).
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 34, se prepara éster metílico del ácido
3-({[3-(metoxicarbo-
nil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-{3-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetoxi)fenil]propoxi}benzoico a partir de éster metílico del ácido 4-[3-(4-hidroxifenil)propoxi]-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]-amino}carbonil)benzoico y 6-(clorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.
nil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-{3-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetoxi)fenil]propoxi}benzoico a partir de éster metílico del ácido 4-[3-(4-hidroxifenil)propoxi]-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]-amino}carbonil)benzoico y 6-(clorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 1:1): R_{f}:
0,47.
HPLC (procedimento 2): Tr: 5,97 min.
EM (ESI): m/z= 614 (M+H^{+}), 636
(M+Na^{+}).
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 35, se prepara ácido
3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbo-
nil}-4-{3-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetoxi)fenil]propoxi}benzoico a partir de éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-{3-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetoxi)fenil]propoxi}benzoico.
nil}-4-{3-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetoxi)fenil]propoxi}benzoico a partir de éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-{3-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetoxi)fenil]propoxi}benzoico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,26 min.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,51 (s ancho, 2H),
8,19 (d, 1H), 8,08 (d ancho, 1H), 7,98 (dd, 1H),
7,22-6,88 (m, 8H), 4,97 (pseudo-d,
2H), 4,12 (pseudo-t, 3H), 2,72 (m, 7H), 2,08 (m,
2H), 1,87-1,48 (m, 12H).
LC-EM (procedimiento 8): Tr:
3,65 min, m/z (ES+)= 584 (M+H^{+}).
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 34, se prepara éster metílico del ácido
4-(3-{4-[(4-ciclohxilbencil)oxi]fenil}propoxi)-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico
a partir de éster metílico del ácido
4-[3-(4-hidroxifenil)propoxi]-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}-carbonil)benzoico
y
1-(clorometil)-4-ciclohexilbenceno.
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 1:1): R_{f}:
0,47.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 6,49 mn.
LC-EM (procedimiento 13): Tr:
4,9 min, m/z (ES+)= 642 (M+H^{+}).
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 35, se prepara ácido
3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbo-
nil}-4-(3-{4-[(4-ciclohexilbencil)oxi]-fenil}propoxi)benzoico a partir de éster metílico del ácido 4-(3-{4-[(4-ciclohexilbencil)oxi]fenil}propoxi)-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}-carbonil)benzoico.
nil}-4-(3-{4-[(4-ciclohexilbencil)oxi]-fenil}propoxi)benzoico a partir de éster metílico del ácido 4-(3-{4-[(4-ciclohexilbencil)oxi]fenil}propoxi)-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}-carbonil)benzoico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,66 min.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,51 (s ancho, 2H),
8,19 (d, 1H), 8,08 (d ancho, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,33 (d, 2H),
7,23-7,11 (m, 5H), 6,91 (d, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,12
(pseudo-t, 3H), 2,73-2,56 (m, 3H),
2,07 (m, 2H), 1,87-1,14 (m, 19H).
LC-EM (procedimiento 14): Tr:
3,57 min, m/z (ES+)= 614 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
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La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 5 a partir de ácido
2-{3-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-5-(etoxicarbonil)benzoico
y clorhidrato de éster metílico del ácido
(1S,3R)-3-aminociclopentanoico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 6,02 min.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,23 (d ancho, 1H),
8,21 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,69-7,65 (m, 4H),
7,53-7,43 (m, 4H), 7,39-7,33 (m,
1H), 7,22 (d, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,30
(cuatr., 2H), 4,14 (t, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,88 (quint., 1H), 2,71
(pseudo-t, 2H), 2,32-2,22 (m, 1H),
2,08 (quint., 2H), 1,99-1,82 (m, 3H),
1,78-1,57 (m, 2H), 1,31 (t, 3H).
EM (ESI+): m/z= 636 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis se realiza análogamente al ejemplo
23 a partir de éster etílico del ácido
4-{3-[4-(bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-3-({[(1R,3S)-3-(metoxi-carbonil)ciclopentil]amino}carbonil)benzoico.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm); 11 (s ancho), 8,23 (d,
1H), 8,19 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,70-7,65 (m, 4H),
7,53-7,33 (m, 5H), 7,18-7,13 (m,
3H), 6,94 (d, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,22 (t, 2H), 2,78
(quint., 1H), 2,70 (t, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,08 (quint., 2H),
1,99-1,82 (m, 3H), 1,73 (m, 1H), 1,59 (m, 1H).
LC-EM (procedimiento 8): Tr:
3,56 min, m/z (ES+)= 594 (M+H^{+}).
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 34, se prepara éster metílico del ácido
3-({[3-(metoxicarbo-
nil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-[3-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)propoxi]benzoico a partir de éster metílico del ácido 4-[3-(4-hidroxifenil)propoxi]-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}-carbonil)benzoico y 1-(clorome-
til)-4-trifluorometoxibenceno.
nil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-[3-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)propoxi]benzoico a partir de éster metílico del ácido 4-[3-(4-hidroxifenil)propoxi]-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}-carbonil)benzoico y 1-(clorome-
til)-4-trifluorometoxibenceno.
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 1:1): R_{f}:
0,36.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 6,62 min.
EM (ESI): m/z= 644 (M+H^{+}).
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 35, se prepara ácido
3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbo-
nil}-4-[3-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]-oxi}fenil)propoxi]benzoico a partir de éster metílico del ácido 3-({[3-(meto-
xicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-[3-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)propoxi]benzoico.
nil}-4-[3-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]-oxi}fenil)propoxi]benzoico a partir de éster metílico del ácido 3-({[3-(meto-
xicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-[3-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)propoxi]benzoico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,04 min.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,37 (s ancho, 2H),
8,19 (d, 1H), 8,08 (d ancho, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,38
(d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 5,01 (s, 2H),
4,12 (pseudo-t, 3H), 2,74-2,56 (m,
3H), 2,08 (m, 2H), 1,87-1,43 (m, 8H).
EM (ESI): m/z= 614
(M-H^{+}).
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 34, se prepara éster metílico del ácido
4-(3-{4-[3-(4-clorofenil)propoxi]fenil}propoxi)-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico
a partir de éster metílico del ácido
4-[3-(4-hidroxifenil)propoxi]-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}-carbonil)benzoico
y
1-(3-bromopropil)-4-clorobenceno.
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 1:1): R_{f}:
0,44.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,90 min.
LC-EM (procedimiento 13): Tr:
4,5 min, m/z (ES+)= 622 y 623 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al procedimiento descrito en el
ejemplo 35, se prepara ácido
3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbo-
nil}-4-(3-{4-[3-(4-clorofenil)propoxi]-fenil}propoxi)benzoico a partir de éster metílico del ácido 4-(3-{4-[3-(4-clorofenil)propoxi]fenil}propoxi)-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}-carbonil)benzoico.
nil}-4-(3-{4-[3-(4-clorofenil)propoxi]-fenil}propoxi)benzoico a partir de éster metílico del ácido 4-(3-{4-[3-(4-clorofenil)propoxi]fenil}propoxi)-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}-carbonil)benzoico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,21 min.
LC-EM (procedimiento 14): Tr:
3,37 min, m/z (ES+)= 594 y 596 (M+H^{+}).
La preparación se realiza análogamente al
procedimiento descrito en el ejemplo 22 a partir de éster metílico
del ácido
3-{[3-(2-etoxi-2-oxoetil)azetidin-1-il]carbonil}-4-hidroxibenzoico
y
1-(3-bromopropil)-4-(3-ciclohexilpropoxi)-benceno.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,83 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,97 (dd, 1H), 7,83 (d,
1H), 7,20-7,09 (m, 3H), 6,83 (d, 2H),
4,19-3,94 (m, 6H), 3,94-3,86 (m,
2H), 3,82 (s, 3H), 3,75-3,67 (m, 1H),
3,63-3,54 (m, 1H), 2,95-2,82 (m,
1H), 2,74-2,62 (m, 4H), 2,05-1,96
(m, 2H), 1,75-1,55 (m, 7H),
1,33-1,08 (m, 9H), 0,96-0,78 (m,
2H).
EM (ESI+): m/z= 580 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 11 a partir de éster metílico del ácido
4-{3-[4-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]propoxi}-3-{[3-(2-etoxi-2-oxoetil)azetidin-1-il]carbonil}benzoico.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,05 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,48 (s ancho, 2H),
7,94 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,13 (pseudo-d, 3H),
6,82 (d, 2H), 4,91-4,04 (m, 3H), 3,98 (t, 1H), 3,89
(t, 2H), 3,70 (c, 1H), 3,57 (c, 1H), 2,93-2,77 (m,
1H), 2,75-2,54 (m, 4H), 2,09-1,95
(m, 2H), 1,76-1,55 (m, 7H),
1,35-1,04 (m, 6H), 0,97-0,79 (m,
2H).
EM (ESI+): m/z= 538 (M+H^{+}).
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 22 a partir del enantiómero (+)-B de éster
metílico del ácido
4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico
(véase el ejemplo IX, procedimiento 2) y
1-(3-yodopropil)-4-(5-fenoxipentil)benceno.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,57 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,87 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,86 (d,
1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 7,14-7,06
(m, 4H), 6,98-6,84 (m, 4H),
4,43-4,34 (m, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,89
(s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 2,65-2,54 (m,
3H), 2,30-2,19 (m, 2H), 2,01-1,94
(m, 2H), 1,87-1,62 (m, 9H),
1,56-1,47 (m, 3H).
LC-EM (procedimiento 9): 3,19
min, m/z (EI+)= 615.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 11 a partir de éster metílico del ácido
3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-{3-[4-(5-fenoxipentil)fenil]propoxi}benzoico.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,94 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,92 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,86 (d,
1H), 7,29-7,22 (m, 2H), 7,12-7,08
(m, 4H), 6,98-6,85 (m, 4H),
4,48-4,34 (m, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 2,82
(t, 2H), 2,72-2,56 (m, 3H),
2,03-1,23 (m, 18H).
LC-EM (procedimiento 9): Tr:
2,75 min, m/z (EI+)= 587.
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo IX, procedimiento 3, a partir de cloruro de
3-(2-etoxi-2-oxoetil)azetidinio
y ácido
5-(etoxicarbonil)-2-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoico.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,19 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,07-8,00 (m, 2H),
7,31-7,23 (m, 2H), 7,10 (d, 2H),
6,96-6,81 (m, 6H), 4,40-4,30 (m,
4H), 4,17-3,98 (m, 8H), 3,90-3,83
(m, 1H), 3,70-3,62 (m, 1H),
3,05-2,93 (m, 1H), 2,79-2,70 (m,
2H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,17-2,07
(m, 2H), 2,00-1,93 (m, 4H), 1,37 (t, 3H), 1,22 (t,
3H).
EM (ESI+): m/z= 618 (M+H^{+}).
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 11 a partir de éster etílico del ácido
3-{[3-(2-etoxi-2-oxoetil)azetidin-1-il]carbonil}-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoico.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,39 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,48 (s ancho, 2H),
7,94 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,14
(pseudo-d, 3H), 6,95-6,82 (m, 5H),
4,18-3,95 (m, 8H), 3,69 (dd, 1H),
3,62-3,56 (m, 1H), 2,92-2,80 (m,
1H), 2,69 (t, 2H), 2,61-2,55 (m, 2H),
2,08-1,96 (m, 2H), 1,89-1,81 (m,
4H).
LC-EM (procedimiento 6): Tr:
2,32 min, m/z (EI+)= 561.
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 22 a partir del enantiómero (+)-B del éster
metílico del ácido
4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico
(véase el ejemplo IX, procedimiento 2) y
4-{[4-(2-bromoetoxi)fenoxi]metil}bifenilo.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,22 min.
RMN-^{1}H (200 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,90 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,91 (d,
1H), 7,65-7,34 (m, 8H), 7,08-6,82
(m, 6H), 5,06 (s, 2H), 4,53-4,45 (m, 2H),
4,42-4,32 (m, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,61 (s, 3H),
2,52-2,38 (m, 1H), 1,84 (t, 2H),
1,76-1,24 (m, 6H).
EM (ESI+): m/z= 638 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 11 a partir de éster metílico del ácido
4-{2-[4-(bifenil-4-ilmetoxi)fenoxi]etoxi}-3-({[3-(metoxicarbonil)-ciclohexil]amino}carbonil)benzoico.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,66 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,39 (d, 1H),
8,06-7,99 (m, 2H), 7,69-7,65 (m,
4H), 7,54-7,44 (m, 4H), 7,39-7,27
(m, 2H), 7,00-6,90 (m, 4H), 5,10 (s, 2H),
4,55-4,49 (m, 2H), 4,37-4,33 (m,
2H), 4,14-4,04 (m, 1H), 2,47-2,38
(m, 1H), 1,80-1,22 (m, 8H).
LC-EM (procedimiento 9): Tr:
2,53 min, m/z (EI+)= 609.
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 22 a partir del enantiómero (+)-B de éster
metílico del ácido
4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico
(véase el ejemplo IX, procedimiento 2) y
4-{2-[4-(3-yodopropil)fenil]etil}bifenilo.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,64 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,87 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,85 (d,
1H), 7,61-7,55 (m, 2H), 7,54-7,48
(m, 2H), 7,46-7,39 (m, 3H),
7,36-7,22 (m, 2H), 7,18-7,08 (m,
4H), 6,96 (d, 1H), 4,44-4,30 (m, 1H), 4,19 (t, 2H),
3,89 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 2,69-2,55
(m, 1H), 2,31-2,19 (m, 2H),
2,02-1,95 (m, 2H), 1,81-1,62 (m,
5H), 1,40-1,22 (m, 5H).
LC-EM (procedimiento 9): Tr:
3,24 min, m/z (EI+)= 633.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 11 a partir de éster metílico del ácido
4-{3-[4-(2-bifenil-4-iletil)fenil]propoxi}-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,03 min.
LC-EM (procedimiento 9): Tr:
2,82 min, m/z (EI+)= 605.
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 22 a partir del enantiómero (+)-B de éster
metílico del ácido
4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico
(véase el ejemplo IX, procedimiento 2) y
1-(2-bromoetoxi)-4-(4-fenoxibutoxi)benceno.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,11 min.
RMN-^{1}H (200 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,90 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,92 (d,
1H), 7,33-7,22 (m, 2H), 7,07-6,81
(m, 8H), 4,55-4,46 (m, 2H),
4,42-4,32 (m, 2H), 4,07-3,95 (m,
4H), 3,90 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,53-2,36 (m, 1H),
2,04-1,78 (m, 6H), 1,70-1,25 (m,
7H).
EM (ESI+): m/z= 620 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 11 a partir de éster metílico del ácido
3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-{2-[4-(4-fenoxibutoxi)fenoxi]etoxi}benzoico.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,52 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,45 (s ancho, 2H),
7,39 (d, 1H), 8,07-7,98 (m, 2H),
7,34-7,22 (m, 3H), 6,95-6,83 (m,
7H), 4,56-4,49 (m, 2H), 4,37-4,32
(m, 2H), 4,15-3,93 (m, 5H),
2,48-2,39 (m, 1H), 1,89-1,22 (m,
12H).
LC-EM (procedimiento 9: Tr: 2,42
min, m/z (EI+)= 591.
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 22 a partir del enatiómero (+)-B de éster
metílico del ácido
4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico
(véase el ejemplo IX, procedimiento 2) y
1-(2-yodoetoxi)-4-[(1Z)-5-fenoxipent-1-en-1-il]benceno.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,33 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,90 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,85 (d,
1H), 7,29-7,21 (m, 4H), 7,04 (d, 1H),
6,94-6,83 (m, 5H), 6,39 (d, 1H), 5,64 (dt, 1H),
4,56-4,50 (m, 2H), 4,44-4,30 (m,
2H), 4,39-4,30 (m, 1H), 3,99 (t, 2H), 3,91 (s, 3H),
3,61 (s, 3H), 2,54-2,32 (m, 3H),
2,10-1,7 (m, 5H), 1,48-1,23 (m,
5H).
LC-EM (procedimiento 14): Tr:
3,63 min, m/z (EI+)= 615.
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 11 a partir de éster metílico del ácido
3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-(2-{4-[(1Z)-5-fenoxipent-1-en-1-il]fenoxi}etoxi)benzoico.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,67 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,88 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,88 (d, 1H),
7,30-7,16 (m, 3H), 7,01-6,81 (m,
7H), 6,36 (d, 1H), 5,65-5,54 (m, 1H),
4,52-4,28 (m, 5H), 4,01-3,91 (m,
2H), 2,54-2,42 (m, 2H), 2,03-1,18
(m, 11H).
LC-EM (procedimiento 9): Tr:
2,54 min, m/z (EI+)= 587.
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 22 a partir de éster metílico del ácido
1-[2-hidroxi-5-(metoxicar-
bonil)benzoil]piperidin-4-carboxílico y 4-{[4-(2-bromoetoxi)fenoxi]metil}bifenilo.
bonil)benzoil]piperidin-4-carboxílico y 4-{[4-(2-bromoetoxi)fenoxi]metil}bifenilo.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,02 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,05 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H),
7,64-7,55 (m, 4H), 7,52-7,40 (m,
4H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,03-6,90
(m, 3H), 6,88-6,81 (m, 2H), 5,06 (s, 2H),
4,54-4,18 (m, 5H), 3,89 (s, 3H), 3,68 y 3,57 (s,
conjuntamente 3H), 3,53-3,37 (m, 1H),
3,15-2,88 (m, 2H), 2,56-2,39 (m,
1H), 2,01-1,88 (m, 1H), 1,87-1,60
(m, 3H).
LC-EM (procedimiento 9): Tr:
2,79 min, m/z (EI+)= 623.
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 11 a partir de éster metílico del ácido
1-[2-{2-[4-(bifenil-4-ilmetoxi)fenoxi]etoxi}-5-(metoxicarbonil)-benzoil]piperidin-4-carboxílico.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,42 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,52 (s ancho, 2H),
7,96 (dd, 1H), 7,75-7,64 (m, 5H),
7,56-7,43 (m, 4H), 7,40-7,33 (m,
1H), 7,25 (d, 1H), 7,01-6,86 (m, 4H), 5,08 (d, 2H),
4,48-4,38 (m, 2H), 4,34-4,21 (m,
3H), 3,15-2,75 (m, 2H), 2,48-2,37
(m, 1H), 1,91-1,26 (m, 4H).
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 22 a partir del enantiómero (+)-B de éster
metílico del ácido
4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico
(véase el ejemplo IX, procedimiento 2) y
1-(3-bromoprop-1-in-1-il)-4-(4-fenoxibutoxi)benceno.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,23 min.
RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,9 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H),
7,38 (d, 2H), 7,31-7,25 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,94
(t, 1H), 6,89 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 5,09 (s, 2H),
4,47-4,40 (m, 1H), 4,08-4,01 (m,
4H), 3,91 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,64-2,57 (m, 1H),
2,11-1,95 (m, 5H), 1,88-1,80 (m,
1H), 1,72-1,49 (m, 6H).
EM (CI+): m/z= 614 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 11 a partir de éster metílico del ácido
3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-({3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]prop-2-in-1-il}oxi)benzoico.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,55 (s ancho, 2H),
8,23 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,34 (d,
1H), 7,26 (dd, 2H), 6,98-6,88 (m, 5H), 5,22 (s,
2H), 4,18-3,97 (m, 5H), 2,62-2,55
(m, 1H), 1,92-1,43 (m, 12H).
LC-EM (procedimiento 6): Tr:
2,59 min, m/z (EI+)= 585.
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 22 a partir del enantiómero (+)-B de éster
metílico del ácido
4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico
(véase el ejemplo IX, procedimiento 2) y
1-(3-bromopropil)-4-[(4-fenoxibut-2-in-il)oxi]benceno.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,00 min.
RMN-^{1}H (200 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,87 (d, 1H), 8,09 (dd, H), 7,86 (d, 1H),
7,35-7,21 (m, 1H), 7,10 (d, 2H),
7,04-6,81 (m, 7H), 4,71 (s, 4H),
4,46-4,32 (m, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,65
(s, 3H), 2,70 (t, 2H), 2,72-2,52 (m, 2H),
2,32-2,14 (m, 2H), 1,98 (t, 2H),
1,88-1,45 (m, 5H).
LC-EM (procedimiento 6): Tr:
3,14 min, m/z (EI+)= 613.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 11 a partir de éster metílico del ácido
3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-(3-{4-[(4-fenoxibut-2-in-1-il)oxi]fenil}propoxi)benzoico.
HPLC (procedimiento 5): R_{t}; 4,39 min.
RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,68 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,94 (d,
1H), 7,27 (t, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,03 (d, 1H),
6,98-6,82 (m, 5H), 4,74 (d, 4H),
4,38-4,29 (m, 1H), 4,23-4,15 (m,
2H), 2,79 (t, 2H), 2,27-2,18 (m, 2H),
2,03-1,85 (m, 2H), 1,84-1,52 (m,
7H).
LC-EM (procedimiento 7): Tr:
2,39 min, m/z (EI+)= 585.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 22 a partir del enantiómero (+)-B de éster
metílico del ácido
4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico
(véase el ejemplo IX, procedimiento 2) y
(4Z)-5-[4-(3-bromopropil)fenil]pent-4-en-1-ilfeniléter.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,42 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,87 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,84 (d,
1H), 7,30-7,20 (m, 4H), 7,13 (d, 2H),
6,97-6,84 (m, 4H), 6,43 (d, 1H), 5,68 (dc, 1H),
4,43-4,34 (m, 1H), 4,19 (t, 2H),
4,02-3,94 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,42
(t, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,64-2,54 (m, 1H), 2,53 (dc,
2H), 2,33-2,20 (m, 2H), 2,04-1,60
(m, 8H).
LC-EM (procedimiento 7): Tr:
3,40 min, m/z (EI+)= 613.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se realiza análogamente el
ejemplo 11 a partir de éster metílico del ácido
3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-(3-{4-[(1Z)-5-fenoxipent-1-en-1-il]fenil}propoxi)benzoico.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,91 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,84 (d,
1H), 7,30-7,18 (m, 4H), 7,13 (d, 2H),
6,97-6,83 (m, 4H), 6,43 (d, 1H), 5,67 (dc, 1H),
4,48-4,35 (m, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,98 (t, 2H), 2,84
(t, 2H), 2,73-2,61 (m, 1H), 2,51 (dc, 2H),
2,33-2,18 (m, 2H), 2,15-2,04 (m,
1H), 2,02-1,52 (m, 9H).
LC-EM (procedimiento 7):
R_{t}. 2,68 min, m/z (EI+)= 585.
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 22 a partir del enantiómero (+)-B de éster
metílico del ácido
4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico
(véase el ejemplo IX, procedimiento 2) y
(4E)-5-[4-(3-bromopropil)fenil]pent-4-en-1-ilfeniléter.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,44 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,86 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,84 (d, 1H),
7,32-7,23 (m, 4H), 7,11 (d, 2H),
6,97-6,86 (m, 4H), 6,40 (d, 1H),
6,28-6,16 (m, 1H), 4,42-4,35 (m,
1H), 4,18 (t, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,83
(t, 2H), 2,73-2,54 (m, 2H),
2,44-2,35 (m, 2H), 2,30-2,17 (m,
2H), 2,03-1,90 (m, 4H), 1,85-1,22
(m, 5H).
LC-EM (procedimiento 7): Tr:
3,22 min, m/z (EI+)= 613.
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 11 a partir de éster metílico del ácido
3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-(3-{4-[(1E)-5-fenoxipent-1-en-1-il]fenil}propoxi)benzoico.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,91 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,84 (d,
1H), 7,32-7,20 (m, 5H), 7,11 (d, 1H),
6,98-6,86 (m, 4H), 6,40 (d, 1H), 6,22 (dt, 1H),
4,48-4,36 (m, 1H), 4,17 (t, 2H), 4,00 (t, 2H), 2,86
(t, 2H), 2,74-2,63 (m, 1H),
2,44-2,33 (m, 2H), 2,30-2,18 (m,
2H), 2,17-2,03 (m, 1H), 2,02-1,22
(m, 9H).
LC-EM (procedimiento 7): Tr:
2,72 min, m/z (EI+)= 585.
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 22 a partir del enantiómero (+)-B de éster
metílico del ácido
4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico
(véase el ejemplo IX, procedimiento 2) y
1-[(1E)-3-bromoprop-1-en-1-il]-4-(4-fenoxibutoxi)benceno.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,94 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,08 (d,
1H), 7,37 (d, 2H), 7,33-7,24 (m, 2H), 7,07 (d, 1H),
6,96-6,84 (m, 5H), 6,78 (d, 1H), 6,35 (dt, 1H), 4,83
(d, 2H), 4,48-4,39 (m, 1H),
4,08-4,00 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,60 (s, 3H),
2,53-2,40 (m, 1H), 2,10-1,93 (m,
5H), 1,83-1,37 (m, 7H).
EM (ESI+): m/z= 638 (M+Na^{+}).
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 11 a partir de éster metílico del ácido
3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-({(2E)-3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]prop-2-en-1-il}oxi)benzoico.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,66 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,95 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,08 (d,
1H), 7,36 (d, 2H), 7,32-7,22 (m, 2H), 7,07 (d, 1H),
6,96-6,74 (m, 6H), 6,34 (dt, 1H), 4,83 (d, 2H),
4,50-4,40 (m, 1H), 4,08-3,96 (m,
4H), 2,58-2,46 (m, 1H), 2,08-1,46
(m, 12H).
LC-EM (procedimiento 7): Tr:
2,76 min, m/z (EI+)= 587.
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo IX, procedimiento 3, a partir de bromuro de
[2-(metoxicarbonil)ciclohexil]metanamonio y ácido
5-(etoxicarbonil)-2-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoico.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,62 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,86 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,93 (t,
1H), 7,31-7,25 (m, 2H), 7,10 (d, 2H),
6,97-6,82 (m, 6H), 4,35 (c, 2H), 4,16 (t, 2H),
4,07-3,98 (m, 4H), 3,70-3,59 (m,
1H), 3,58 (s, 3H), 3,41-3,20 (m, 1H),
2,80-2,68 (m, 3H), 2,27-2,11 (m,
3H), 2,01-1,83 (m, 5H), 1,74-1,55
(m, 5H), 1,44-1,33 (m, 2H), 1,37 (t, 3H).
EM (ESI+): m/z= 646 (M+H^{+}).
La preparación se realiza análogamente al
ejemplo 11 a partir de éster etílico del ácido
3-[({[2-(metoxicarbonil)ciclohexil]metil}amino)carbonil]-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoico.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,64 min.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,23 (d, 1H), 8,12 (t,
1H), 7,98 (dd, 1H), 7,31-7,25 (m, 2H),
7,21-7,10 (m, 3H), 6,95-9,82 (m,
5H), 4,14 (t, 2H), 4,05-3,96 (m, 4H),
3,6-3,2 (m, 2H, bajo la señal del agua), 2,68 (t,
2H), 2,62-2,56 (m, 1H), 2,12-1,93
(m, 3H), 1,88-1,82 (m, 4H),
1,82-1,12 (m, 8H).
EM (ESI-): m/z= 602
(M-H^{+}).
Análogamente a los procedimientos que se
describen en los ejemplos anteriores, se preparan además los
siguientes compuestos (cuando no se indica otra cosa son todos
derivados que contienen el fragmento
\vskip1.000000\baselineskip
preparados a partir del enantiómero
(+)-B del compuesto del ejemplo IX, procedimiento
2).
\vskip1.000000\baselineskip
- DMEM:
- medio de Eagle modificado por Dulbecco
- FCS
- suero bovino fetal
- HEPES
- ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico
\vskip1.000000\baselineskip
La identificación de los antagonistas del
receptor de cisteinil-leucotrieno 2 humano
(CysLT2R), así como la cuantificación de la actividad de las
sustancias aquí descritas, se realiza con la ayuda de una línea
celular recombinante. Las células derivan originalmente de células
de epitelio ovárico de hámster (ovario de hámster chino, CHO K1,
ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, EE.UU.).
La línea celular de ensayo expresa constitutivamente la
fotoproteína sensible al calcio ecuorina, que tras reconstitución
con el cofactor coelenterazina emite luz a concentraciones elevadas
de calcio citoplasmático (Rizzuto, R., Simpson, A.W., Brini, M.,
Pozzan, T., Nature 358 (1992) 325-327).
Adicionalmente, se transfiere de forma estable a las células el
receptor CysLT2 humano (Heise et al., JBC 275 (2000)
30531-30536). Las células de ensayo CysLT2R
resultantes reaccionan ante la estimulación del receptor de CysLT2
recombinante (agonistas: leucotrieno D4 (LTD4) y leucotrieno C4
(LTC4)) con una liberación intracelular de iones calcio que puede
cuantificarse mediante la luminiscencia resultante de la ecuorina
con un luminómetro adecuado (Milligan G., Marshall, F., Rees, S.
Trends in Pharmacological Sciences 17 (1996)
235-237). La preincubación con antagonistas del
receptor de CysLT2 reduce la liberación de calcio inducida por los
agonistas de LTD4 o LTC4, y por tanto la cantidad de luz medida.
Transcurso del ensayo: Las células se
siembran dos días antes del ensayo en medio de cultivo (DMEM/F12 con
Glutamax, nº cat. Gibco 61965-026; 10% de FCS, nº
cat. GIBCO 10270-106; piruvato de sodio 1,4 mM, nº
de cat. Gibco 11360-039, bicarbonato de sodio 1,8
mM, nº de cat. Gibco 25080-060; HEPES 10 mM, nº de
cat. Gibco 15290-026; perteneciente ahora a:
Invitrogen GmbH, 76131 Karlsruhe) en placas de microensayo de 384 (o
1536) pocillos y se mantienen en un incubador celular (96% de
humedad del aire, 5% v/v de CO_{2}, 37ºC). El día del ensayo se
cambia el medio de cultivo por una solución Tyrode (en mM: 140 NaCl,
5 KCl, 1 MgCl_{2}, 2 CaCl_{2}, 20 glucosa, 20 HEPES), que
contiene adicionalmente el cofactor coelenterazina (50 \muM), y a
continuación se incuban las placas de microensayo durante otras
3-4 horas. 15 minutos después de la transferencia de
las sustancias de ensayo a los pocillos de la placa de
microvaloración, se mide la señal luminosa tras la adición de LTD4
(3 x 10^{-8} M) con un luminómetro. Los resultados se muestran en
la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
La identificación de antagonistas del receptor
de cisteinil-leucotrieno 1 (CysLT1R) así como la
cuantificación de la actividad de las sustancias aquí descritas se
realiza mediante la ayuda de una línea celular recombinante. Las
células derivan originalmente de células de epitelio ovárico de
hámster (ovario de hámster chino, CHO K1, ATCC: American Type
Culture Collection, Manassas, VA 20108, EE.UU.). La línea celular de
ensayo expresa constitutivamente la fotoproteína sensible al calcio
mtecuorina, que tras reconstitución con el cofactor coelenterazina
emite luz a concentraciones elevadas de calcio citoplasmático
(Rizzuto, R., Simpson, A.W., Brini, M., Pozzan, T., Nature
358 (1992) 325-327). Adicionalmente, se transfiere
de forma estable a las células el receptor CysLT1R humano (Lynch
et al., Nature 399 (1999) 789-793). Las
células de ensayo CysLT1R resultantes reaccionan ante la
estimulación del receptor de CysLT1 recombinante (agonista:
leucotrieno D4 (LTD4)) con una liberación intracelular de iones de
calcio que puede cuantificarse mediante la luminiscencia resultante
de la ecuorina con un luminómetro adecuado (Milligan G., Marshall,
F., Rees, S. Trends in Pharmacological Sciences 17 (1996)
235-237). La preincubación con antagonistas del
receptor de CysLT1 reduce la liberación de calcio inducida por el
agonista de LTD4, y por tanto la cantidad de luz medida.
Transcurso del ensayo: Las células se
siembran dos días antes del ensayo en medio de cultivo (DMEM/F12 con
Glutamax, nº cat. Gibco 61965-026; 10% de FCS, nº
cat. GIBCO 10270-106; piruvato de sodio 1,4 mM, nº
de cat. Gibco 11360-039, bicarbonato de sodio 1,8
mM, nº de cat. Gibco 25080-060; HEPES 10 mM, nº de
cat. Gibco 15290-026; perteneciente ahora a:
Invitrogen GmbH, 76131 Karlsruhe) en placas de microensayo de 384 (o
1536) pocillos y se mantienen en un incubador celular (96% de
humedad del aire, 5% v/v de CO_{2}, 37ºC). El día del ensayo se
cambia el medio de cultivo por una solución Tyrode (en mM: 140 NaCl,
5 KCl, 1 MgCl_{2}, 2 CaCl_{2}, 20 glucosa, 20 HEPES), que
contiene adicionalmente el cofactor coelenterazina (50 \muM), y a
continuación se incuban las placas de microensayo durante otras
3-4 horas. 15 minutos después de la transferencia de
las sustancias de ensayo a los pocillos de la placa de
microvaloración, se mide la señal luminosa tras la adición de LTD4
(3 x 10^{-9} M) con un luminómetro. Los resultados se muestran en
la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se extrae el corazón de conejillos de indias
anestesiados tras la apertura de la caja torácica y se introduce en
un aparato Langendorff convencional. Las arterias coronarias se
perfunden a volumen constante (10 ml/min) y la presión de perfusión
así presente se registra mediante un sensor de presión
correspondiente. Un descenso de la presión de perfusión en esta
disposición corresponde a una relajación de las arterias coronarias.
Simultáneamente, se mide la presión mediante un balón introducido
en la cavidad cardiaca izquierda y otro sensor de presión, que se
despliega a partir del corazón durante cada contracción (la presión
ventricular izquierda). La frecuencia del latido espontáneo del
corazón se determina calculando a partir del número de contracciones
por unidad de tiempo.
\newpage
Para el análisis del efecto de los antagonistas
del receptor de CysLT2, se inicia la perfusión con el agonista de
LTC4 (10^{-8} M) 15 minutos antes de la adición de concentraciones
crecientes de sustancia de ensayo (10^{-8} a 10^{-6} M).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la invención pueden
transformarse en preparados farmacéuticos de la siguiente
manera:
100 mg del compuesto del ejemplo 11, 50 mg de
lactosa (monohidratada), 50 mg de celulosa microcristalina, 10 mg de
polivinilpirrolidona (PVP) (Co. BASF, Ludwigshafen, Alemania), 10 mg
de carboximetilcelulosa de Na reticulada transversalmente y 2 mg de
estearato de magnesio.
Peso de comprimido: 222 mg. Diámetro: 8 mm,
radio de curvatura: 12 mm.
La mezcla de principio activo, lactosa y
celulosa se granula con una solución al 5% (m/m) de PVP en agua. El
granulado se mezcla tras el secado con la carboximetilcelulosa de
sodio reticulada transversalmente y el estearato de magnesio durante
5 minutos. Esta mezcla se comprime con una prensa de comprimidos
convencional (véase anteriormente el formato del comprimido). Como
norma para la presión se utiliza una potencia de prensa de 15
kN.
\vskip1.000000\baselineskip
1000 mg del compuesto del ejemplo 11, 1000 mg de
etanol (96%), 400 mg de goma xantana (co. FMC, Pennsylvania, EE.UU.)
y 97,6 g de agua. Una monodosis de 100 mg del compuesto según la
invención corresponde a 10 g de suspensión oral.
\vskip1.000000\baselineskip
La goma xantana se suspende en etanol y se añade
el principio activo a la suspensión. Se realiza la adición del agua
con agitación. Hasta el término del hinchamiento de la goma xantana,
se agita durante aproximadamente 6 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
500 mg del compuesto del ejemplo 11, 2,5 g de
polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. Una monodosis de 100 mg
del compuesto según la invención corresponde a 20 g de solución
oral.
\vskip1.000000\baselineskip
El principio activo se suspende en la mezcla de
polietilenglicol y polisorbato con agitación. El proceso de
agitación se prosigue hasta la completa disolución del principio
activo.
\vskip1.000000\baselineskip
El principio activo se disuelve a una
concentración inferior a la solubilidad de saturación en un
disolvente fisiológicamente aceptable (véanse los ejemplos). La
solución se esteriliza por filtración y se rellena en recipientes de
inyección/infusión estériles y exentos de pirógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
100 mg del compuesto del ejemplo 11, 15 g de
polietilenglicol 400 y 250 g de una solución acuosa al 2% de
hidrogenocarbonato de sodio para inyectables.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del ejemplo 11 se disuelve
conjuntamente con polietilenglicol 400 en la solución acuosa al 2%
de hidrogenocarbonato de sodio con agitación. La solución se
esteriliza por filtración (diámetro de poros: 0,22 \mum) y se
rellena en condiciones asépticas en frascos de infusión
esterilizados con calor. Estos se tapan con tapones de infusión y
cápsulas con reborde.
\vskip1.000000\baselineskip
100 mg del compuesto del ejemplo 11 y 250 ml de
una solución acuosa de 0,31 g de ácido cítrico anhidro y 5,66 g de
hidrogenofosfato de sodio dihidratado.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del ejemplo 11 se disuelve en la
solución acuosa con agitación. La solución se esteriliza por
filtración y se rellena en condiciones asépticas en recipientes de
inyección/infusión estériles y exentos de pirógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
100 mg del compuesto del ejemplo 11 y 250 ml de
una solución acuosa de 0,044 g de ácido cítrico anhidro, 0,81 g de
monohidrogenofosfato de sodio dihidratado y 1,87 g de cloruro de
sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del ejemplo 11 se disuelve en la
solución acuosa con agitación. La solución se esteriliza por
filtración y se rellena en condiciones asépticas en recipientes de
inyección/infusión estériles y exentos de pirógeno.
Claims (12)
1. Compuesto de fórmula
en la
que
- A
- significa un heterociclo saturado que contiene nitrógeno de 4 a 7 miembros, que está unido por el átomo de nitrógeno al grupo ceto y que eventualmente porta un grupo carbonilo adyacente a un átomo de nitrógeno,
- \quad
- o
- \quad
- un resto
- \quad
- en el que
- E
- representa cicloalcano (C_{3}-C_{7})diilo, cicloalqueno (C_{5}-C_{7}) diilo o heterociclilo de 5 a 10 miembros que está unido por un átomo de carbono al grupo [CH_{2}]_{o},
- o
- representa 0, 1 ó 2,
- R^{3}
- representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) y
- *
- representa el sitio de unión al grupo ceto,
- m
- significa 0, 1 ó 2,
- n
- significa 1, 2, 3 ó 4,
- R^{1}
- significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
- R^{2}
- significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
- X
- significa un enlace, -CH=CH-, -C\equivC- u O,
- Y
- significa O, *-NH-C(=O)- o NH,
- \quad
- en el que
- *
- representa el sitio de unión al anillo fenilo
y
- Z
- se encuentra en posición meta o para del sustituyente X, y significa alcoxi (C_{6}-C_{10}) que puede contener 1 ó 2 átomos de oxígeno adicionales en la cadena,
- \quad
- o
- \quad
- un resto *-G-L-M-R^{4},
- \quad
- en el que
- G
- representa un enlace, O o S,
- L
- representa alcano (C_{1}-C_{6})diilo, alqueno (C_{3}-C_{6})diilo o alquino (C_{3}-C_{6})diilo,
- M
- representa un enlace, O o S,
- R^{4}
- representa arilo (C_{6}-C_{10}), bifenilo, fenoxifenilo, benciloxifenilo, (E)-fenilvinifenilo, 2-feniletilfenilo, tetrahidronaftilo, bencilo, heteroarilo, heterociclilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o cicloalquil (C_{3}-C_{7})metilo, pudiendo estar arilo, bifenilo, fenoxifenilo, benciloxifenilo, (E)-fenilvinilfenilo, 2-feniletilfenilo, tetrahidronaftilo, bencilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo y cicloalquilmetilo sustituidos a su vez hasta tres veces independientemente entre sí con halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})metoxi, cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{7}) o cicloalquenil (C_{5}-C_{7})oxi, y
- *
- representa el sitio de unión al anillo fenilo,
y sus sales, hidratos, hidratos de
las sales y
solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1,
en la
que
- A
- significa un heterociclo saturado que contiene nitrógeno de 4 a 6 miembros que está unido por el átomo de nitrógeno al grupo ceto,
- \quad
- o
- \quad
- un resto
- \quad
- en el que
- E
- representa cicloalcano (C_{5}-C_{6})diilo,
- o
- representa 0 ó 1,
- R^{3}
- representa hidrógeno y
- *
- representa el sitio de unión al grupo ceto,
- m
- significa 0 ó 1,
- n
- significa 1, 2 ó 3,
- R^{1}
- significa hidrógeno,
- R^{2}
- significa hidrógeno,
- X
- significa un enlace u O,
- Y
- significa O o *-NH-C(=O)-,
- \quad
- en el que
- *
- representa el sitio de unión al anillo fenilo
y
- Z
- se encuentra en posición meta o para al sustituyente X y significa alcoxi (C_{7}-C_{9}) que puede contener 1 átomo de oxígeno adicional en la cadena,
- \quad
- o
- \quad
- un resto *-G-L-M-R^{4},
- \quad
- en el que
- G
- representa un enlace u O,
- L
- representa alcano (C_{1}-C_{6})diilo o alqueno (C_{3}-C_{6})diilo,
- M
- representa un enlace, O o S,
- R^{4}
- representa fenilo, naftilo, bifenilo, fenoxifenilo, benciloxifenilo, (E)-fenilvinilfenilo, 2-feniletilfenilo, tetrahidronaftilo, bencilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, dimetil-1,3-dioxanilo, tetrahidro-2H-piranilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o cicloalquil (C_{3}-C_{7})metilo, pudiendo estar sustituidos fenilo, naftilo, bifenilo, fenoxifenilo, benciloxifenilo, (E)-fenilvinilfenilo, 2-feniletilfenilo, tetrahidronaftilo, bencilo, cicloalquilo y cicloalquilmetilo a su vez hasta tres veces independientemente entre sí con halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})metoxi o cicloalcoxi (C_{3}-C_{7}), y
- *
- representa el sitio de unión al anillo fenilo,
y sus sales, hidratos, hidratos de
las sales y
solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1,
en la
que
A-[CH_{2}]_{m}-CO_{2}R^{1}
\hskip0.5cmsignifica un resto
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en el que
- *
- representa el sitio de unión al grupo ceto,
- n
- significa 3,
- R^{2}
- significa hidrógeno,
- X
- significa un enlace,
- Y
- significa O,
y
- Z
- se encuentra en posición para al sustituyente X y significa n-octiloxi, n-heptiloxi,
- \quad
- o
- \quad
- un resto
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en el que
- *
- representa el sitio de unión al anillo fenilo
- \quad
- o
- \quad
- un resto *-G-L-M-R^{4},
- \quad
- en el que
- G
- representa O,
- L
- representa metanodiilo, n-propanodiilo o n-butanodiilo,
- M
- representa un enlace u O,
- R^{4}
- representa fenilo, 4-bifenilo, 4-fenoxifenilo, 4-benciloxifenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-6-ilo, 5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-ilo o ciclohexilo, pudiendo estar sustituido el fenilo a su vez una vez con halógeno, trifluorometoxi, alquilo (C_{3}-C_{4}), alcoxi (C_{3}-C_{4}), ciclopentilo, ciclohexilo o cicloalquil (C_{3}-C_{6})metoxi, y
- *
- representa el sitio de unión al anillo fenilo,
y sus sales, hidratos, hidratos de
las sales y
solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1,
en la
que
A-[CH_{2}]_{m}-CO_{2}R^{1}
\hskip0.5cmsignifica un resto
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en el que
- *
- representa el sitio de unión al grupo ceto,
- n
- significa 3,
- R^{2}
- significa hidrógeno,
- X
- significa un enlace,
- Y
- significa O,
y
- Z
- se encuentra en posición para al sustituyente X y significa n-octiloxi, n-heptiloxi,
- \quad
- o
- \quad
- un resto
- \quad
- en el que
- *
- representa el sitio de unión al anillo fenilo
- \quad
- o
- \quad
- un resto *-O-CH_{2}-R^{4},
- \quad
- en el que
- R^{4}
- representa fenilo, 4-bifenilo, 4-fenoxifenilo, 4-benciloxifenilo o 1,2,3,4-tetrahidronaft-6-ilo, pudiendo estar sustituido el fenilo a su vez una vez con trifluorometoxi, n-propilo, n-butilo, terc-butilo, n-propiloxi, isopropiloxi, isobutiloxi, ciclohexilo o ciclopropilmetoxi, y
- *
- representa el sitio de unión al anillo fenilo,
- \quad
- o
- \quad
- un resto *-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-R^{4},
- \quad
- en el que
- R^{4}
- representa 4-clorofenilo, 5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-ilo o ciclohexilo y
- *
- representa el sitio de unión al anillo fenilo,
- \quad
- o
- \quad
- significa un resto *-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-R^{4},
- \quad
- en el que
- R^{4}
- representa fenilo o ciclohexilo y
- *
- representa el sitio de unión al anillo fenilo,
y sus sales, hidratos, hidratos de
las sales y
solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1
en la
que
A-[CH_{2}]_{m}-CO_{2}R^{1}
\hskip0.5cmsignifica un resto
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en el que
- *
- representa el sitio de unión al grupo ceto,
- n
- significa 3,
- R^{2}
- significa hidrógeno,
- X
- significa un enlace,
- Y
- significa O,
y
- Z
- se encuentra en posición para al sustituyente X y significa un resto
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en el que
- *
- representa el sitio de unión al anillo fenilo,
y sus sales, hidratos, hidratos de
las sales y
solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1:
Ácido
3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)-fenil]propoxi}benzoico,
Ácido
3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-{3-[4-(3-ciclohexil-propoxi)fenil]propoxi}benzoico,
Ácido
3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-(3-{4-[4-(ciclohexiloxi)-butoxi]fenil}propoxi)benzoico,
Ácido
1-(5-carboxi-2-{3-[4-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]propoxi}benzoil)-piperidin-4-carboxílico,
Ácido
3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-(3-{4-[(4-isopropoxi-bencil)oxi]fenil}propoxi)benzoico,
Ácido
3-{[3-(carboximetil)azetidin-1-il]carbonil}-4-{3-[4-(3-ciclohexil-propoxi)fenil]propoxi}benzoico,
Ácido
3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-(3-{4-[(1E)-5-fenoxipent-1-en-1-il]fenil}propoxi)benzoico.
y sus sales, hidratos, hidratos de
las sales y
solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1,
caracterizado porque se hacen reaccionar
[A] compuestos de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{2}
- representa alquilo (C_{1}-C_{6}) y
n, X, Y y Z tienen el significado
dado en la reivindicación
1,
\vskip1.000000\baselineskip
con compuestos de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
que
- R^{1}
- representa alquilo (C_{1}-C_{6}) y
m y A tienen el significado dado en
la reivindicación
1,
o
\vskip1.000000\baselineskip
[B1] compuestos de fórmula (IVa)
en la
que
- Q^{1}
- representa un grupo saliente adecuado y
n, X y Z tienen el significado dado
en la reivindicación
1,
\vskip1.000000\baselineskip
con compuestos de fórmula (Va)
en la
que
R^{1} y R^{2} representan
alquilo (C_{1}-C_{6})
y
A y m tienen el significado dado en
la reivindicación
1,
o
\vskip1.000000\baselineskip
[B2] compuestos de fórmula (IVb)
en la
que
- Q^{2}
- representa un grupo cloruro de ácido y
n, X y Z tienen el significado dado
en la reivindicación
1,
\vskip1.000000\baselineskip
con compuestos de fórmula (Vb)
en la
que
R^{1} y R^{2} representan
alquilo (C_{1}-C_{6})
y
A y m tienen el significado dado en
la reivindicación
1,
o
\vskip1.000000\baselineskip
[B3] compuestos de fórmula (IVa)
en la
que
- Q^{1}
- representa un grupo saliente y
n, X y Z tienen el significado dado
en la reivindicación
1,
\vskip1.000000\baselineskip
con compuestos de fórmula (Vb)
en la
que
R^{1} y R^{2} representan
alquilo (C_{1}-C_{6})
y
A y m tienen el significado dado en
la reivindicación
1,
o
\vskip1.000000\baselineskip
[C] compuestos de fórmula (XII)
en la
que
R^{1} y R^{2} representan
alquilo (C_{1}-C_{6})
y
n, m, X, Y y A tienen el
significado dado en la reivindicación
1,
\vskip1.000000\baselineskip
con compuestos de fórmula (XIII)
(XIII),R^{4}-M-L-Q^{3}
en la
que
- Q^{3}
- representa un grupo saliente y
R^{4}, M y L tienen el
significado dado en la reivindicación
1,
o
\vskip1.000000\baselineskip
[D] en compuestos que se han preparado según las
etapas de procedimiento [A], [B1], [B2], [B3] o [C], se saponifican
ambos grupos éster.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuesto de fórmula (I), como se define en
la reivindicación 1, para el tratamiento y/o la profilaxis de
enfermedades.
9. Medicamento que contiene al menos un
compuesto de fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, y
al menos otro coadyuvante.
10. Medicamento que contiene al menos un
compuesto de fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, y
al menos otro principio activo.
11. Uso de compuestos de fórmula (I), como se
define en la reivindicación 1, para la preparación de medicamentos
para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades
cardiovasculares.
12. Uso según la reivindicación 11 para el
tratamiento y/o la profilaxis de angina de pecho inestable o infarto
de miocardio.
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