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ES2290526T3 - Derivados del acido isoftalico. - Google Patents

Derivados del acido isoftalico. Download PDF

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ES2290526T3
ES2290526T3 ES03782248T ES03782248T ES2290526T3 ES 2290526 T3 ES2290526 T3 ES 2290526T3 ES 03782248 T ES03782248 T ES 03782248T ES 03782248 T ES03782248 T ES 03782248T ES 2290526 T3 ES2290526 T3 ES 2290526T3
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ES
Spain
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baselineskip
phenyl
quad
acid
propoxy
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES03782248T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Harter
Jens Erguden
Frank Wunder
Hanna Tinel
Johannes Kobberling
Eva-Maria Becker
Klaus Munter
Karl-Heinz Schlemmer
Raimund Kast
Peter Kolkhof
Gunter Karig
Lars Barfacker
Walter Hubsch
Joachim Schuhmacher
Susanne Zuleger
Arnel Concepcion
Haruka Shimizu
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
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Publication date
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Abstract

Compuesto de fórmula, en la que A significa un heterociclo saturado que contiene nitrógeno de 4 a 7 miembros, que está unido por el átomo de nitrógeno al grupo ceto y que eventualmente porta un grupo carbonilo adyacente a un átomo de nitrógeno, o un resto en el que E representa cicloalcano (C3-C7)diilo, cicloalqueno (C5-C7) diilo o heterociclilo de 5 a 10 miembros que está unido por un átomo de carbono al grupo [CH2]o, o representa 0, 1 ó 2, R3 representa hidrógeno o alquilo (C1-C6) y * representa el sitio de unión al grupo ceto, m significa 0, 1 ó 2, n significa 1, 2, 3 ó 4, R1 significa hidrógeno o alquilo (C1-C6), R2 significa hidrógeno o alquilo (C1-C6), X significa un enlace, -CH=CH-, -C=C- u O, Y significa O, *-NH-C(=O)- o NH, en el que * representa el sitio de unión al anillo fenilo y Z se encuentra en posición meta o para del sustituyente X, y significa alcoxi (C6-C10) que puede contener 1 ó 2 átomos de oxígeno adicionales en la cadena, o un resto *-G-L-M-R4, en el que G representa un enlace, O o S, L representa alcano (C1-C6)diilo, alqueno (C3-C6)diilo o alquino (C3-C6)diilo, M representa un enlace, O o S, R4 representa arilo (C6-C10), bifenilo, fenoxifenilo, benciloxifenilo, (E)-fenilvinifenilo, 2-feniletilfenilo, tetrahidronaftilo, bencilo, heteroarilo, heterociclilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquil (C3-C7)metilo, pudiendo estar arilo, bifenilo, fenoxifenilo, benciloxifenilo, (E)-fenilvinilfenilo, 2-feniletilfenilo, tetrahidronaftilo, bencilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo y cicloalquilmetilo sustituidos a su vez hasta tres veces independientemente entre sí con halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)metoxi, cicloalquenilo (C5-C7), cicloalcoxi (C3-C7) o cicloalquenil (C5-C7)oxi, y * representa el sitio de unión al anillo fenilo, y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.

Description

Derivados del ácido isoftálico.
La presente invención se refiere a derivados del ácido isoftálico, a un procedimiento para su preparación, así como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en hombres y animales, particularmente de enfermedades cardiovasculares.
Los cisteinil-leucotrienos son mediadores importantes para una pluralidad de estados patológicos. Se forman en la activación de células inflamatorias como, por ejemplo, leucocitos polimorfonucleares, macrófagos y mastocitos, con la ayuda de 5-lipooxigenasa, a partir del ácido araquidónico. A este respecto, se origina primero leucotrieno A4 (LTA4), que después se transforma en leucotrieno C4 (LTC4) en etapas de reacción adicionales mediante la adición de glutation. En la metabolización adicional, se originan depués leucotrieno D4 (LTD4) y leucotrieno E4 (LTE4). LTC4, LTD4 y LTE4 se designan conjuntamente como cisteinil-leucotrienos.
El efecto fisiológico de los cisteinil-leucotrienos está mediado por receptores acoplados a proteína G. Desde el punto de vista farmacológico y de biología molecular, se caracterizan dos receptores de cisteinil-leucotrieno:
El receptor de cisteinil-leucotrieno 1 (CysLT1) se activa ante todo mediante LTD4, y más débilmente también mediante LTC4 y LTE4. Lleva por tanto también la referencia de receptor de LTD4. El receptor pudo clonarse y caracterizarse en 1999 (Lynch et al. (199) Nature 399, 789-793). El receptor de CysLT1 presenta una fuerte expresión en bazo, leucocitos periféricos y pulmones. No ha podido detectarse hasta ahora la expresión del receptor de CysLT1 en corazón humano. Los antagonistas específicos del receptor de CysLT1, como por ejemplo pranlukast, zafirlukast y montelukast, conducen a la relajación de la musculatura lisa de los bronquios y se han desarrollado para el tratamiento de asma bronquial.
El receptor de cisteinil-leucotrieno 2 (CysLT2) se activa ante todo mediante LTC4, y más débilmente también mediante LTD4 y LTE4. Se designa por tanto también como receptor de LTC4. El receptor pudo identificarse y caracterizarse el año 2000 (Heise et al. (2000) Journal of Biological Chemistry 275; 30531-30536; Takasaki et al. (2000) Biochem. Biophys. Res. Commun. 274; 316-322; Nothacker et al. (2000) Mol. Pharmacol., 58; 1601-1608). El receptor de CysLT2 humano presenta una expresión muy fuerte en corazón, placenta, bazo y leucocitos de sangre periférica (PBL). Con la ayuda de análisis de PCR e hibridaciones in situ, pudo demostrarse que este receptor se expresa en corazón, en células de músculo liso de arterias coronarias, en miocitos y muy fuertemente también en fibras de Purkinje (Kamohara et al. (2001) Biochem. Biophys. Res. Commun. 287; 1088-1092; Hui et al. (2001) Journal of Biological Chemistry 276; 47489-47495). En la activación del receptor de CysLT2, como en el receptor de CysLT1, aparece un aumento de la concentración de calcio intracelular.
Los cisteinil-leucotrienos son sustancias vasoactivas, es decir, conducen a una fuerte constricción de las arterias coronarias. Además, reducen la contractilidad del corazón, inducen cambios en el electrocardiograma, influyen sobre la presión sanguínea, aumentan la permeabilidad microvascular, fomentan la formación de edemas e inducen una fuerte broncoconstricción (Letts et al. (1987) Cardiovasc. Clin. 18; 101-113; Fauler y Fröhlich (1989) Cardiovasc. Drugs and Therapy 3; 499-505; Piper et al. (1990) Adv. Prostaglandin Thromboxane Leukotr. Res. 20; 146-152). Por tanto, los antagonistas de receptores de cisteinil-leucotrieno constituyen un método terapéutico para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
En el documento EP-A 516.069 se describen antagonistas de leucotrienos B4 para el tratamiento de enfermedades alérgicas y antiinflamatorias. Los documentos EP-A 791.576 y EP-A 341.551 dan a conocer antagonistas de leucotrieno para el tratamiento del asma.
\vskip1.000000\baselineskip
Son objeto de la presente invención compuestos de fórmula (I)
1
\newpage
en la que
A
significa un heterociclo saturado que contiene nitrógeno de 4 a 7 miembros, que está unido por el átomo de nitrógeno al grupo ceto y que eventualmente porta un grupo carbonilo adyacente a un átomo de nitrógeno,
\quad
o
\quad
un resto
2
\quad
en el que
E
representa cicloalcano (C_{3}-C_{7})diilo, cicloalqueno (C_{5}-C_{7})diilo o heterociclilo de 5 a 10 miembros que está unido por un átomo de carbono al grupo [CH_{2}]_{o},
o
representa 0, 1 ó 2,
R^{3}
representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) y
*
representa el sitio de unión al grupo ceto,
m
significa 0, 1 ó 2,
n
significa 1, 2, 3 ó 4,
R^{1}
significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{2}
significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
X
significa un enlace, -CH=CH-, -C\equivC- u O,
Y
significa O, *-NH-C(=O)- o NH,
\quad
en el que
*
representa el sitio de unión al anillo fenilo
y
Z
se encuentra en posición meta o para del sustituyente X, y significa alcoxi (C_{6}-C_{10}) que puede contener 1 ó 2 átomos de oxígeno adicionales en la cadena,
\quad
o
\quad
un resto *-G-L-M-R^{4},
\quad
en el que
G
representa un enlace, O o S,
L
representa alcano (C_{1}-C_{6})diilo, alqueno (C_{3}-C_{6})diilo o alquino (C_{3}-C_{6})diilo,
M
representa un enlace, O o S,
R^{4}
representa arilo (C_{6}-C_{10}), bifenilo, fenoxifenilo, benciloxifenilo, (E)-fenilvinifenilo, 2-feniletilfenilo, tetrahidronaftilo, bencilo, heteroarilo, heterociclilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o cicloalquil (C_{3}-C_{7})metilo, pudiendo estar arilo, bifenilo, fenoxifenilo, benciloxifenilo, (E)-fenilvinilfenilo, 2-feniletilfenilo, tetrahidronaftilo, bencilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo y cicloalquilmetilo sustituidos a su vez hasta tres veces independientemente entre sí con halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})metoxi, cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{7}) o cicloalquenil (C_{5}-C_{7})oxi, y
*
representa el sitio de unión al anillo fenilo,
\quad
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
Son compuestos según la invención los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales; los compuestos comprendidos en la fórmula (I) de las fórmulas citadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, así como los compuestos comprendidos en la fórmula (I) citados a continuación como ejemplos de realización y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, a menos que se trate ya en los compuestos comprendidos en la fórmula (I) citados a continuación de sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos según la invención pueden existir dependiendo de su estructura en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). La invención se refiere por tanto a los enantiómeros o diastereómeros y a sus correspondientes mezclas.
A partir de dichas mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros pueden aislarse los componentes estereoisoméricos individuales de modo conocido.
En caso de que los compuestos según la invención puedan presentarse en formas tautoméricas, la presente invención comprende todas dichas formas tautoméricas.
Como sales se prefieren en el marco de la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención. Sin embargo, están comprendidas también sales que no son adecuadas por sí mismas para usos farmacéuticos pero pueden utilizarse por ejemplo para el aislamiento o la purificación de compuestos según la invención.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención comprenden sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención comprenden también sales de base convencionales, como por ejemplo y preferiblemente sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo sales de calcio y magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas de 1 a 16 átomos de C, como por ejemplo y preferiblemente etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina.
Como solvatos se designan en el marco de la invención aquellas formas de compuestos según la invención que forman un complejo en estado sólido o líquido mediante coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de solvato, en la que se realiza la coordinación con agua.
En el marco de la presente invención, los sustituyentes tienen el siguiente significado, a menos que se especifique otra cosa:
Alquilo per se y "alc" en alcoxi representan un resto alquilo lineal o ramificado de generalmente 1 a 6, preferiblemente 1 a 4, de forma especialmente preferida 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo y preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
Alcoxi representa por ejemplo y preferiblemente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi.
Alcanodiilo representa un resto alcanodiilo saturado de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto alcanodiilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Por ejemplo y preferiblemente se citan metileno, etano-1,2-diilo, etano-1,1-diilo, propano-1,3-diilo, propano-1,2-diilo, propano-2,2-diilo, butano-1,4-diilo, butano-1,3-diilo, butano-2,4-diilo, pentano-1,5-diilo, pentano-2,4-diilo, 2-metilpentano-2,4-diilo.
Alquenilo representa un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono. Por ejemplo y preferiblemente se citan: vinilo, alilo, n-prop-1-en-1-ilo, n-but-2-en-1-ilo y 2-metil-2-buten-1-ilo.
Alquenodiilo representa un resto alquenodiilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto alquenodiilo de cadena lineal o ramificada de 3 a 6, de forma especialmente preferida de 4 ó 5 átomos de carbono. Por ejemplo y preferiblemente se citan: alilo-1,3-diilo, 2-buteno-1,4-diilo y 1-penteno-1,5-diilo.
Alquinodiilo representa un resto alquinodiilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto alquinodiilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 4, de forma especialmente preferida de 3 ó 4 átomos de carbono. Se citan por ejemplo y preferiblemente: propino-1,3-diilo y 2-butino-1,4-diilo.
Cicloalquilo per se y "cicloalc" en cicloalcoxi y cicloalcanodiilo representan un grupo cicloalquilo de generalmente 3 a 8, preferiblemente 5 a 7 átomos de carbono, por ejemplo y preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Cicloalcoxi representa por ejemplo y preferiblemente ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y cicloheptiloxi.
Cicloalcanodiilo representa por ejemplo y preferiblemente ciclopropano-1,2-diilo, ciclobutano-1,2-diilo, ciclobutano-1,3-diilo, ciclopentano-1,2-diilo, ciclopentano-1,3-diilo, ciclohexano-1,2-diilo, ciclohexano-1,3-diilo, ciclohexano-1,4-diilo, cicloheptano-1,2-diilo, cicloheptano-1,3-diilo y cicloheptano-1,4-diilo.
Cicloalquenilo per se y "cicloalquen" en cicloalquenodiilo y cicloalqueniloxi representan un grupo cicloalquenilo de generalmente 5 a 7 átomos de carbono, por ejemplo y preferiblemente ciclopent-2-en-1-ilo, ciclopent-3-en-1-ilo, ciclohex-2-en-1-ilo, ciclohex-3-en-1-ilo, ciclohept-2-en-1-ilo, ciclohept-3-en-1-ilo y ciclohept-4-en-1-ilo.
Cicloalquenodiilo representa por ejemplo y preferiblemente ciclopent-4-eno-1,3-diilo, ciclohex-2-eno-1,4-diilo, ciclohex-4-eno-1,3-diilo y ciclohept-5-eno-1,3-diilo.
Cicloalqueniloxi representa por ejemplo y preferiblemente ciclopent-2-en-1-iloxi, ciclopent-3-en-1-iloxi, ciclohex-2-en-1-iloxi, ciclohex-3-en-1-iloxi, ciclohept-2-en-1-iloxi, ciclohept-3-en-1-iloxi y ciclohept-4-en-1-iloxi.
Arilo representa un resto carbocíclico aromático mono- a tricíclico de generalmente 6 a 10 átomos de carbono; por ejemplo y preferiblemente fenilo y naftilo.
Heteroarilo representa un resto aromático, mono- o bicíclico, eventualmente benzocondensado de generalmente 5 a 10, preferiblemente 5 a 6 átomos de anillo y hasta 5, preferiblemente hasta 4, heteroátomos del grupo de S, O y N, por ejemplo y preferiblemente tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo y benzoxazolilo.
Heterocicliclo representa un resto heterocíclico no aromático eventualmente benzocondensado mono- o policíclico, preferiblemente mono- o bicíclico, de generalmente 5 a 10, preferiblemente 5 a 8, particularmente 5 ó 6 átomos de anillo y hasta 3, preferiblemente hasta 2 heteroátomos y/o heterogrupos del grupo de N, O, S, SO, SO_{2}. Los restos heterociclilo pueden ser saturados o parcialmente insaturados. Se prefieren restos heterociclilo saturados monocíclicos de 5 ó 6 miembros con hasta dos heteroátomos del grupo de O, N y S que pueden estar eventualmente benzocondensados como por ejemplo y preferiblemente tetrahidrofuran-2-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo, piperidinilo, morfolinilo, perhidroazepinilo, 1,3-benzodioxolilo, tetrahidro-2H-piranilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 2,3-dihidro-1,4-dioxinilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo y 4H-1,3-benzodioxinilo.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo.
Cuando los restos en los compuestos según la invención están sustituidos, los restos pueden estar sustituidos, a menos que se especifique otra cosa, una o varias veces de forma igual o distinta. Se prefiere una sustitución con hasta tres sustituyentes iguales o distintos. Se prefiere muy especialmente la sustitución con un sustituyente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren compuestos de fórmula (I),
en la que
A
significa un heterociclo saturado que contiene nitrógeno de 4 a 6 miembros que está unido por el átomo de nitrógeno al grupo ceto,
\quad
o
\quad
un resto
3
\quad
en el que
E
representa cicloalcano (C_{5}-C_{6})diilo,
o
representa 0 ó 1,
R^{3}
representa hidrógeno y
*
representa el sitio de unión al grupo ceto,
m
significa 0 ó 1,
n
significa 1, 2 ó 3,
R^{1}
significa hidrógeno,
R^{2}
significa hidrógeno,
X
significa un enlace o O,
Y
significa O o *-NH-C(=O)-,
\quad
en el que
*
representa el sitio de unión al anillo fenilo
y
Z
se encuentra en posición meta o para al sustituyente X y significa alcoxi (C_{7}-C_{9}) que puede contener 1 átomo de oxígeno adicional en la cadena,
\quad
o
\quad
un resto *-G-L-M-R^{4},
\quad
en el que
G
representa un enlace u O,
L
representa alcano (C_{1}-C_{6}) diilo o alqueno (C_{3}-C_{6})diilo,
M
representa un enlace, O o S,
R^{4}
representa fenilo, naftilo, bifenilo, fenoxifenilo, benciloxifenilo, (E)-fenilvinilfenilo, 2-feniletilfenilo, tetrahidronaftilo, bencilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, dimetil-1,3-dioxanilo, tetrahidro-2H-piranilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o cicloalquil (C_{3}-C_{7})metilo, pudiendo estar sustituidos fenilo, naftilo, bifenilo, fenoxifenilo, benciloxifenilo, (E)-fenilvinilfenilo, 2-feniletilfenilo, tetrahidronaftilo, bencilo, cicloalquilo y cicloalquilmetilo a su vez hasta tres veces independientemente entre sí con halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})metoxi o cicloalcoxi (C_{3}-C_{7}), y
*
representa el sitio de unión al anillo fenilo,
\quad
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula (I)
en la que
n
significa 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente, se prefieren especialmente compuestos de fórmula (I)
en la que
X
significa un enlace.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente, se prefieren especialmente compuestos de fórmula (I)
en la que
Y
significa O.
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente, se prefieren especialmente compuestos de fórmula (I)
en la que
Z
se encuentra en posición para al sustituyente X.
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente, se prefieren especialmente compuestos de fórmula (I),
en la que
A-[CH_{2}]_{m}-CO_{2}R^{1}
\hskip0.5cm
significa un resto
4
\vskip1.000000\baselineskip
5
\quad
en los que
*
representa el sitio de unión al grupo ceto,
n
significa 3,
R^{2}
significa hidrógeno,
X
significa un enlace,
Y
significa O,
y
Z
se encuentra en posición para al sustituyente X y significa n-octiloxi, n-heptiloxi,
\quad
o
\quad
un resto
6
\quad
en el que
*
representa el sitio de unión al anillo fenilo
\quad
o
\quad
un resto *-G-L-M-R^{4},
\quad
en el que
G
representa O,
L
representa metanodiilo, n-propanodiilo o n-butanodiilo,
M
representa un enlace u O,
R^{4}
representa fenilo, 4-bifenilo, 4-fenoxifenilo, 4-benciloxifenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-6-ilo, 5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-ilo o ciclohexilo, pudiendo estar sustituido el fenilo a su vez una vez con halógeno, trifluorometoxi, alquilo (C_{3}-C_{4}), alcoxi (C_{3}-C_{4}), ciclopentilo, ciclohexilo o cicloalquil (C_{3}-C_{6})metoxi, y
*
representa el sitio de unión al anillo fenilo,
\quad
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren muy especialmente compuestos de fórmula (I),
en la que
A-[CH_{2}]_{m}-CO_{2}R^{1}
\hskip0.5cm
significa un resto
7
\vskip1.000000\baselineskip
8
\quad
en los que
*
representa el sitio de unión al grupo ceto,
n
significa 3,
R^{2}
significa hidrógeno,
X
significa un enlace,
Y
significa O,
y
Z
se encuentra en posición para al sustituyente X y significa n-octiloxi, n-heptiloxi,
\quad
o
\quad
un resto
9
\quad
en el que
*
representa el sitio de unión al anillo fenilo
\quad
o
\quad
un resto *-O-CH_{2}-R^{4},
\quad
en el que
R^{4}
representa fenilo, 4-bifenilo, 4-fenoxifenilo, 4-benciloxifenilo o 1,2,3,4-tetrahidronaft-6-ilo, pudiendo estar sustituido el fenilo a su vez una vez con trifluorometoxi, n-propilo, n-butilo, terc-butilo, n-propiloxi, isopropiloxi, isobutiloxi, ciclohexilo o ciclopropilmetoxi, y
*
representa el sitio de unión al anillo fenilo,
\quad
o
\quad
significa un resto *-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-R^{4},
\quad
en el que
R^{4}
representa 4-clorofenilo, 5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-ilo o ciclohexilo y
*
representa el sitio de unión al anillo fenilo,
\quad
o
\quad
significa un resto *-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-R^{4},
\quad
en el que
R^{4}
representa fenilo o ciclohexilo y
*
representa el sitio de unión al anillo fenilo,
\quad
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula (I),
en la que
A-[CH_{2}]_{m}-CO_{2}R^{1}
\hskip0.5cm
significa un resto
10
\vskip1.000000\baselineskip
11
\quad
en los que
*
representa el sitio de unión al grupo ceto,
n
significa 3,
R^{2}
significa hidrógeno,
X
significa un enlace,
Y
significa O,
y
Z
se encuentra en posición para al sustituyente X y significa un resto
12
\vskip1.000000\baselineskip
13
\quad
en los que
*
representa el sitio de unión al anillo fenilo,
\quad
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren muy especialmente los siguientes compuestos de fórmula (I):
Ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)-fenil]propoxi}benzoico,
Ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-{3-[4-(3-ciclohexil-propoxi)fenil]propoxi}benzoico,
Ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-(3-{4-[4-(ciclohexiloxi)-butoxi]fenil}propoxi)benzoico,
Ácido 1-(5-carboxi-2-{3-[4-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]propoxi}benzoil)-piperidin-4-carboxílico,
Ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-(3-{4-[(4-isopropoxi-bencil)oxi]fenil}propoxi)benzoico,
Ácido 3-{[3-(carboximetil)azetidin-1-il]carbonil}-4-{3-[4-(3-ciclohexil-propoxi)fenil]propoxi}benzoico,
Ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-(3-{4-[(1E)-5-fenoxipent-1-en-1-il]fenil}propoxi)benzoico.
Son igualmente preferidos compuestos de fórmula (I)
en la que
A
significa un heterociclo saturado que contiene nitrógeno de 4 a 7 miembros que está unido por el átomo de nitrógeno al grupo ceto, que puede contener otro átomo de nitrógeno en el anillo, y que porta eventualmente un grupo carbonilo adyacente a un átomo de nitrógeno,
\quad
o
\quad
un resto
14
\quad
en el que
E
representa cicloalcano (C_{3}-C_{7})diilo, cicloalqueno (C_{5}-C_{7})diilo o heterociclo de 5 a 10 miembros que está unido por un átomo de carbono al grupo [CH_{2}]_{o},
o
representa 0, 1 ó 2,
R^{2}
representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) y
*
representa el sitio de unión al grupo ceto,
m
significa 0, 1 ó 2,
n
significa 1, 2, 3 ó 4,
R^{1}
representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{2}
representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
X
significa un enlace, O, NH, N-metilo o N-acetilo,
Y
significa O, *-NH-C(=O)- o NH,
\quad
en el que
*
representa el sitio de unión al anillo fenilo
y
Z
significa un resto *-G-L-M-R^{4}, que se encuentra en posición meta o para al sustituyente X,
\quad
en el que
G
significa un enlace, O o S,
L
representa alcano (C_{1}-C_{6})diilo, alqueno (C_{3}-C_{6})diilo o alquino (C_{3}-C_{6})diilo,
M
representa un enlace, O o S,
R^{4}
representa arilo (C_{6}-C_{10}), bifenilo, heteroarilo, heterociclilo de 5 a 10 miembros o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), pudiendo estar sustituidos arilo, bifenilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo a su vez hasta tres veces independientemente entre sí con halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{7}) o cicloalquenil (C_{5}-C_{7})oxi,
*
representa el sitio de unión al anillo fenilo,
\quad
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
\newpage
Son igualmente preferidos compuestos de fórmula (I),
en la que
A
significa un resto
15
\vskip1.000000\baselineskip
16
\vskip1.000000\baselineskip
17
\quad
en los que
*
representa el sitio de unión al grupo ceto y
\hskip0.4cm
\circun{1}
\hskip0.7cm
representa el sitio de unión al grupo -[CH_{2}]_{m}-,
m
significa 0 ó 1,
n
significa 2 ó 3,
R^{1}
significa hidrógeno,
R^{2}
significa hidrógeno,
X
significa un enlace,
Y
significa O o *-NH-C(=O)-,
\quad
en el que
*
representa el sitio de unión al anillo fenilo
y
Z
significa un resto
18
\quad
que se encuentra en posición meta o para al sustituyente X,
\quad
en el que
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{4} y R^{4'} representan independientemente entre sí flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxi (C_{1}-C_{6}) y
*
representa el sitio de unión al anillo fenilo,
\quad
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren muy especialmente combinaciones de dos o más de los intervalos preferidos citados anteriormente.
Es también objeto de la presente invención un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) que se caracteriza porque se hacen reaccionar
\vskip1.000000\baselineskip
[A] compuestos de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
19
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{2}
representa alquilo (C_{1}-C_{6}) y
n, X, Y y Z tienen el significado dado anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
con compuestos de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
20
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}
representa alquilo (C_{1}-C_{6}) y
m y A tienen el significado dado anteriormente,
o
\newpage
[B1] compuestos de fórmula (IVa)
\vskip1.000000\baselineskip
21
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
Q^{1}
representa un grupo saliente adecuado como por ejemplo halógeno, mesilato o tosilato y
n, X y Z tienen el significado dado anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
con compuestos de fórmula (Va)
\vskip1.000000\baselineskip
22
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} y R^{2} representan alquilo (C_{1}-C_{6}) y
A y m tienen el significado dado anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
[B2] compuestos de fórmula (IVb)
\vskip1.000000\baselineskip
23
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
Q^{2}
representa un grupo cloruro de ácido y
n, X y Z tienen el significado dado anteriormente,
\newpage
con compuestos de fórmula (Vb)
\vskip1.000000\baselineskip
24
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} y R^{2} representan alquilo (C_{1}-C_{6}) y
A y m tienen el significado dado anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
[B3] compuestos de fórmula (IVa)
\vskip1.000000\baselineskip
25
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
Q^{1}
representa un grupo saliente adecuado como por ejemplo halógeno, mesilato o tosilato y
n, X y Z tienen el significado dado anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
con compuestos de fórmula (Vb)
\vskip1.000000\baselineskip
26
\newpage
en la que
R^{1} y R^{2} representan alquilo (C_{1}-C_{6}) y
A y m tienen el significado dado anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
[C] compuestos de fórmula (XII)
\vskip1.000000\baselineskip
27
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} y R^{2} representan alquilo (C_{1}-C_{6}) y
n, m, X, Y y A tienen el significado dado anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
con compuestos de fórmula (XIII)
(XIII),R^{4}-M-L-Q^{3}
en la que
Q^{3}
representa un grupo saliente como por ejemplo halógeno, preferiblemente bromo, cloro o yodo, o mesilato o tosilato, y
R^{4}, M y L tienen el significado dado anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
[D] en los compuestos que se preparan según las etapas de procedimiento [A], [B1], [B2], [B3] o [C], se saponifican ambos grupos éster.
\newpage
El procedimiento según la invención puede ilustrarse por ejemplo mediante el siguiente esquema de fórmulas:
28
29
30
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse por ejemplo haciendo reaccionar compuestos de fórmula (IVa) con compuestos de fórmula (VI)
31
en la que
R^{2}
representa alquilo (C_{1}-C_{6}),
\quad
hasta compuestos de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
32
en la que
R^{2}
representa alquilo (C_{1}-C_{6}),
Y
significa O y
n, x y Z tienen el significado dado anteriormente,
y a continuación se oxida el grupo aldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (IVa) pueden prepararse por ejemplo transformando compuestos de fórmula (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
33
en la que
R^{5}
representa hidrógeno o un resto alquilo y
n, X y Z tienen el significado dado anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
mediante reducción de los grupos ácido carboxílico o éster en los correspondientes alcoholes de fórmula (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
34
en la que
n, X y Z tienen el significado dado anteriormente,
e intercambiando finalmente el grupo hidroxi por un grupo saliente como por ejemplo halógeno, mesilato o tosilato.
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Los compuestos de fórmula (IVb) pueden prepararse por ejemplo a partir de compuestos de fórmula (VIII) transformando, en el caso de que R^{5} en los compuestos de fórmula (VIII) represente hidrógeno, el grupo ácido carboxílico en el correspondiente cloruro de ácido; o en el caso de compuestos de fórmula (VIII) en los que R^{5} representa un grupo alquilo, saponificando en primer lugar en una etapa acoplada previamente el correspondiente grupo éster a grupo ácido carboxílico.
\newpage
Los compuestos de fórmula (Va) pueden prepararse por ejemplo haciendo reaccionar compuestos de fórmula (III) con compuestos de fórmula (X)
\vskip1.000000\baselineskip
35
en la que
Q^{4}
representa hidroxi o cloro y
R^{2}
representa alquilo (C_{1}-C_{6}).
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Los compuestos de fórmula (Vb) pueden prepararse por ejemplo haciendo reaccionar en una primera reacción de acoplamiento de amida compuestos de fórmula (III) con compuestos de fórmula (XI)
\vskip1.000000\baselineskip
36
en la que
Q^{4}
representa hidroxi o cloro y
R^{2}
representa alquilo (C_{1}-C_{6}),
y reduciendo finalmente el grupo nitro al correspondiente grupo amino.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (VIIIa), correspondientes a compuestos de fórmula (VIII) en los que X representa un átomo de oxígeno y R^{5} representa un resto alquilo, pueden prepararse por ejemplo haciendo reaccionar compuestos de fórmula (XIV)
\vskip1.000000\baselineskip
37
en la que
Z
tiene el significado dado anteriormente,
\newpage
con compuestos de fórmula (XV)
\vskip1.000000\baselineskip
38
en la que
Q^{5}
representa un grupo saliente adecuado como por ejemplo halógeno, mesilato o tosilato y
R^{5}
representa un resto alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (VIIIb), correspondientes a compuestos de fórmula (VIII) en los que X representa un enlace o -CH=CH-, Z representa *-O-L-M-R^{4} y R^{5} representa un resto alquilo, pueden prepararse por ejemplo haciendo reaccionar compuestos de fórmula (XIII) con compuestos de fórmula (XVI)
\vskip1.000000\baselineskip
39
en la que
R^{5}
representa un resto alquilo,
X
representa un enlace o -CH=CH-, y
n
tiene el significado dado anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (VIIIc), correspondientes a compuestos de fórmula (VIII) en los que X representa un enlace, Z representa *-L-M-R^{4} y R^{5} representa un resto alquilo, pueden prepararse por ejemplo haciendo reaccionar compuestos de fórmula (XVII)
(XVII),R^{4}-M-L-PPh_{3}^{+}Br^{-}
en la que
R^{4}, M y L tienen el significado dado anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
con compuestos de fórmula (XVIII)
\vskip1.000000\baselineskip
40
en la que
R^{5}
representa un resto alquilo y
n
tiene el significado dado anteriormente.
\newpage
Los compuestos de fórmula (IXa), correspondientes a compuestos de fórmula (IX) en los que X representa -C\equivC- y n representa 1, pueden prepararse por ejemplo haciendo reaccionar compuestos de fórmula (XIX)
41
en la que
Q^{6}
representa un grupo saliente adecuado como por ejemplo bromo, yodo o trifluorometanosulfonato y
Z
tiene el significado dado anteriormente,
con alcohol propargílico.
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Los compuestos de fórmula (XII) pueden prepararse por ejemplo haciendo reaccionar compuestos de fórmula (Va) con compuestos de fórmula (XX)
42
en la que
Q^{1}
representa un grupo saliente adecuado, como por ejemplo halógeno, mesilato o tosilato,
PG
representa un grupo protector adecuado, como por ejemplo un grupo protector sililo, y
n y X tienen el significado dado anteriormente.
y a continuación los grupos protectores se escinden según procedimientos convencionales conocidos por el experto en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (XX) pueden prepararse por ejemplo haciendo reaccionar compuestos de fórmula (XVI) con reactivos de grupos protectores convencionales conocidos por el experto en la técnica como, por ejemplo, cloruro de triisopropilsililo, y transformando a continuación el grupo ácido carboxílico o éster en el grupo saliente Q^{1}, como se describe para compuestos de fórmula (IVa).
Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} significa hidrógeno pueden prepararse en lugar de a partir de los correspondientes ésteres alquílicos de los compuestos de fórmulas (III), (Va) o (Vb) (R^{1}= alquilo), también a partir de los correspondientes ésteres bencílicos (R^{1}= bencilo).
En los acoplamientos de amida de las etapas de procedimiento (II) + (III) \rightarrow (I); (III) + (X) \rightarrow (Va) (para Q^{4}= hidroxi), así como la primera parte de la etapa (III) + (XI) \rightarrow (Vb) (para Q^{4}= hidroxi), la amina se utiliza preferiblemente en forma de su clorhidrato. Las reacciones se realizan preferiblemente en condiciones estándar en presencia de reactivos convencionales generales para acoplamiento de amida o péptido, como por ejemplo clorhidrato de N-[(3-dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (EDC) e hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT) en presencia de bases auxiliares como trietilamina o diisopropiletilamina en disolventes como diclorometano o dimetilformamida a temperatura ambiente.
En los acoplamientos de amida de las etapas (III) + (X) \rightarrow (Va) (para Q^{4}= cloro), así como la primera parte de la etapa (III) + (XI) \rightarrow (Vb) (para Q^{4} igual a cloro), la amina se utiliza preferiblemente en forma de su clorhidrato. Las reacciones se realizan preferiblemente en condiciones estándar en presencia de bases auxiliares como trietilamina o diisopropiletilamina, en disolventes como dietiléter, tetrahidrofurano o cloruro de metileno a temperaturas entre 0ºC y temperatura ambiente.
La saponificación de éster en la preparación de compuestos (I) según el procedimiento [D] en los que R^{1} y R^{2} representan hidrógeno, así como en la primera parte de la etapa de reacción (VIII) \rightarrow (IVb), se realiza preferiblemente en presencia de una solución acuosa de hidróxido alcalino como por ejemplo lejía de sosa 2 M a temperaturas entre temperatura ambiente y 70ºC con la adición de disolventes orgánicos miscibles con agua, como por ejemplo metanol o tetrahidrofurano o mezclas de los mismos.
Las etapas de procedimiento (IVa) + (Va) -> (I); (IVa) + (Vb) \rightarrow (I); (IVa) + (VI) \rightarrow (VII); (XII) + (XIII) -> (I), (XIV) + (XV) \rightarrow (VIIIa); (XIII) + (XVI) \rightarrow (VIIIb) así como (Va) + (XX) -> (XII) se realizan preferiblemente en disolventes inertes como por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, acetonitrilo, acetona o butironitrilo, en presencia de bases auxiliares como por ejemplo carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, trietilamina, etildiisopropilamina o piridina en un intervalo de temperaturas entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente respectivo.
Como alternativa, la preparación del compuesto (VII) se realiza también mediante la reacción del alcohol (IX) con el compuesto (VI) en condiciones de reacción de Mitsunobu. Como disolventes son adecuados para ello especialmente éteres como por ejemplo tetrahidrofurano, o hidrocarburos clorados como, por ejemplo, diclorometano. La reacción se realiza en presencia de trifenilfosfina y compuestos azoicos como, por ejemplo, dietiléster del ácido azodicarboxílico (DEAD) o diisopropiléster del ácido azodicarboxílico (DIAD). El intervalo de temperatura preferido para la realización de la reacción se encuentra entre -10ºC y temperatura ambiente.
La etapa de procedimiento (IVb) + (Vb) \rightarrow (I) se realiza preferiblemente en un disolvente inerte como por ejemplo en éter, tetrahidrofurano, diclorometano o cloroformo en presencia de una base auxiliar como por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina o piridina a temperaturas entre 0ºC y temperatura ambiente.
La etapa de procedimiento (VII) \rightarrow (II) se realiza en condiciones convencionales conocidas por el experto en la técnica para la oxidación de grupos aldehído a ácido carboxílico. Es muy adecuado a este respecto por ejemplo la oxidación con clorito de sodio en presencia de peróxido de hidrógeno y dihidrogenofosfato de sodio en presencia de ácido amidosulfúrico, en una mezcla de disolventes de agua con acetonitrilo o tetrahidrofurano o dioxano en un intervalo de temperaturas entre 0ºC y temperatura ambiente.
La etapa de procedimiento (VIII) \rightarrow (IX) se realiza en condiciones convencionales conocidas por el experto en la técnica de reducción de grupos ácido carboxílico o éster a los correspondientes grupos alcohol, como por ejemplo con hidruros metálicos complejos como hidruro de litio y aluminio en disolventes inertes, como por ejemplo tetrahidrofurano, en el intervalo de temperaturas entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente respectivo.
El intercambio de la función alcohol por un grupo saliente Q^{1} en la etapa de procedimiento (IX) \rightarrow (IVa) puede realizarse de numerosas formas y maneras conocidas por el experto. Preferiblemente, la reacción al correspondiente bromuro se realiza en tetrahidrofurano como disolvente a temperatura ambiente con una mezcla de trifenilfosfina y tetrabromometano o en diclorometano como disolvente, en el intervalo de temperaturas entre 0ºC y temperatura ambiente, con tribromuro de fósforo eventualmente en presencia de piridina. Preferiblemente, la reacción al correspondiente mesilato o tosilato se realiza en diclorometano como disolvente en el intervalo de temperaturas entre 0ºC y temperatura ambiente, con cloruro del ácido metanosulfónico o cloruro del ácido para-toluenosulfónico en presencia de aminas terciarias como por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina.
El grupo ácido carboxílico obtenido en la primera parte de la etapa de la reacción (VIII) \rightarrow (IVb) se transforma mediante cloración en el correspondiente cloruro de ácido. Los reactivos de cloración preferidos son cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo. La reacción se realiza eventualmente en presencia de cantidades catalíticas de dimetilformamida, pudiendo añadirse como disolvente hidrocarburos halogenados como por ejemplo diclorometano o cloroformo. La temperatura de reacción se encuentra a este respecto entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente o reactivo de cloración respectivo.
La reducción del grupo nitro en la segunda parte de la etapa de la reacción (III) + (XI) \rightarrow (Vb) puede realizarse por ejemplo con cloruro de estaño (II). Se prefiere la reducción con hidrógeno en catalizadores metales nobles, como por ejemplo paladio sobre carbón como soporte, a una presión de hidrógeno de 100 a 400 kPa y temperatura ambiente en metanol, etanol o acetato de etilo como disolvente.
La etapa de procedimiento (XVII) + (XVIII) \rightarrow (VIIIc) se realiza en condiciones convencionales conocidas por el experto para la reacción de Wittig. La reacción se realiza preferiblemente en un disolvente inerte como por ejemplo hexano, dietiléter, tolueno o tetrahidrofurano, de forma especialmente preferida en tetrahidrofurano, en presencia de una base fuerte como por ejemplo n-butil litio o bis(trimetilsilil)amiduro de sodio a temperaturas entre -50ºC y temperatura ambiente.
La etapa de procedimiento (XIX) \rightarrow (IXa) se realiza preferiblemente en trietilamina como disolvente en presencia de yoduro de cobre (I), una sal de paladio (II) como por ejemplo diclorobis(trifenilfosfina)paladio ([Pd(PPh_{3})_{2}]Cl_{2}) y trifenilfosfina a temperaturas entre 50ºC y 70ºC.
Los compuestos de fórmulas (III), (VI), (VIII), (X), (XI), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) y (XX) son conocidos por sí mismos por el experto en la técnica o pueden prepararse según procedimientos conocidos en la bibliografía.
\newpage
Además, pueden prepararse también compuestos de fórmula (I),
en la que
A
significa
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43
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1}
significa hidrógeno,
R^{2}
significa hidrógeno,
n
significa 3,
X
significa un enlace,
Y
significa O,
Z
se encuentra en posición para al sustituyente X,
G
significa O y
E, L, M, R^{4}, m y o tienen el significado dado anteriormente
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con ayuda de la síntesis en fase sólida:
A una fase sólida del grupo de poliestireno (PS) micro- o macroporoso reticulado transversalmente con entre 1 y 30% de divinilbenceno (DVB), copolímeros de injerto o bloques de poliestireno/polietilenglicol (PS/PEG) y superficies de vidrio funcionalizadas (vidrio de poro controlado, CPG), se unen aminas primarias por una de las funcionalidades benzaldehído presentes en la fase sólida en forma de imina, y a continuación se reducen a aminas secundarias. Preferiblemente, se hace reaccionar a este respecto resina de 4-(4-formil-3-metoxifenoxi)butirilaminometilo, basada en PS reticulado transversalmente con 2% de DVB ("Pol-CHO", Nova Biochem), con un exceso de dos a cinco veces de un \beta-, \gamma- o \delta-aminoácido cíclico o acíclico protegido con terc-butilo o terc-hexilo en la funcionalidad ácida, preferiblemente en forma de sus clorhidratos, en dimetilformamida, N-metilpirrolidona, diclorometano, dioxano, tetrahidrofurano, tolueno u otros disolventes adecuados con o sin agente absorbente de agua como ortoformiato de trimetilo, sulfato de sodio o sulfato de magnesio, eventualmente en presencia de bases auxiliares como carbonato de potasio, carbonato de sodio, trietilamina, etildiisopropilamina y piridina a temperaturas entre temperatura ambiente y 50ºC durante 2 a 24 horas (reacción a):
\vskip1.000000\baselineskip
44
A continuación, se lava la fase sólida una o varias veces con distintos disolventes como dimetilformamida, N-metilpirrolidona, diclorometano, dioxano, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo o metanol, o se hace reaccionar directamente de nuevo en la reducción siguiente. Para ello, se hace reaccionar la fase sólida con un exceso de dos a diez veces de agente de reducción como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, acetoxiborohidruro de sodio o borhidruro de tetrabutilamonio en disolventes como diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano o metanol o también mezclas de estos a temperaturas entre -78ºC y temperatura ambiente, eventualmente con la adición de hasta 100 equivalentes de ácido acético durante 0,5 a 18 horas (reacción b).
Después del lavado y secado de la fase sólida según procedimientos convencionales conocidos por el experto en la técnica, se hace reaccionar entonces ésta con ácido 2-hidroxi-5-metoxicarbonilbenzoico. A este respecto, se utilizan los reactivos conocidos por el experto en la técnica para acoplamiento de amida o péptido. Se trata por ejemplo a este respecto de clorhidrato de N-[(3-dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (EDC) e hidrato e 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT), que se utilizan en presencia de bases auxiliares como trietilamina o diisopropiletilamina en disolventes como diclorometano o dimetilformamida a temperatura ambiente (reacción c).
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46
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Después del lavado y secado de la fase sólida según procedimientos convencionales conocidos por el experto en la técnica, se hace reaccionar ésta entonces con 1 a 5 equivalentes de 3-bromo-(4-terc-butildimetilsililoxifenil)-propano o 3-bromo-(4-triisopropilsililoxifenil)propano y una base del grupo de carbonato de sodio, hidruro de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio en disolventes apróticos polares, como tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, eventualmente con la adición de 18-corona-6 o yoduro de tetrabutilamonio a temperaturas entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del correspondiente disolvente durante 1-24 horas (reacción d). Después del lavado y secado de la fase sólida según procedimientos convencionales conocidos por el experto en la técnica, se hace reaccionar ésta entonces con 2 a 10 equivalentes de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 2-24 horas, y se escinden así los grupos protectores sililo (reacción e).
48
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Después del lavado y secado de la fase sólida según procedimientos convencionales conocidos por el experto en la técnica, se hace reaccionar ésta entonces con compuestos de fórmula R^{4}-M-L-Q^{3}, en la que Q^{3} representa cloro, bromo, yodo, mesilato, tosilato u otro grupo saliente conocido por el experto en la técnica en reacciones de sustitución nucleófila. Las reacciones se llevan a cabo utilizando una base del grupo de carbonato de sodio, hidruro de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio en disolventes apróticos polares como tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, eventualmente con la adición de 18-corona-6 o yoduro de tetrabutilamonio, a temperaturas entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente respectivo durante 1-24 horas (reacción f). Después del lavado y secado de la fase sólida según procedimientos convencionales conocidos por el experto en la técnica, se saponifica en ésta entonces el éster metílico con bases como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en mezclas de disolventes polares como tetrahidrofurano, dioxano o N-metilpirrolidona con agua o metanol a temperaturas entre 0ºC y 60ºC (reacción g).
49
Tras un lavado sistemático de la fase sólida con disolventes corrientes como metanol, diclorometano, agua, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo o tolueno, se seca ésta. A continuación, se escinde el producto de la fase sólida con una mezcla de 20-70% de ácido trifluoroacético en diclorometano, separándose al mismo tiempo el grupo protector terc-butilo (reacción h). Después de la filtración para la separación de la fase sólida
y la concentración a vacío a temperaturas entre 0ºC y 100ºC, los productos se presentan a purezas entre 75% y 100%.
50
Los compuestos según la invención muestran un espectro farmacológico y farmacocinético valioso no previsible. Son adecuados por tanto para uso como medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en hombres y animales.
La actividad farmacéutica de los compuestos según la invención de fórmula (I) puede explicarse por su efecto como antagonistas selectivos del receptor de cisteinil-leucotrieno 2.
Como "selectivo" se designan en el marco de la presente invención antagonistas de receptor de cisteinil-leucotrieno tales que inhiben la actividad del receptor de cisteinil-leucotrieno 2 a concentraciones menores por más de un factor de 10, preferiblemente más de un factor de 100, especialmente más de un factor de 1000, que una actividad equivalente del receptor de cisteinil-leucotrieno 1. Respecto a los procedimientos de ensayo para la determinación de la selectividad, se remite a los procedimientos de ensayo descritos en la sección B 1 o B 2.
Como "antagonistas" se designan en el marco de la presente invención moduladores del receptor de cisteinil-leucotrieno tales que son activos antagonísticamente y contienen solamente un componente agonista parcial, preferiblemente ninguno mensurable.
Los compuestos de fórmula (I) son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de distintas enfermedades, especialmente de enfermedades cardiovasculares.
Se citan como ejemplos y preferiblemente: arritmias auriculares y ventriculares, infarto de miocardio, arteriosclerosis, insuficiencia cardiaca, angina de pecho estable e inestable, isquemia miocárdica, ataques transitorios e isquémicos, apoplejía, enfermedades cardiovasculares inflamatorias, enfermedad cardiaca coronaria, enfermedades vasculares periféricas y cardiacas, alteraciones de la circulación periférica, reestenosis como después de terapias de trombólisis, angioplastias transluminales percutáneas (PTA) y angioplastias coronarias transluminales (PTCA), hipertonía pulmonar, espasmos coronarios, trombosis, enfermedades tromboembólicas, operaciones de derivación, transplantes de corazón, formación de edemas, shock, hipertensión sanguínea, insuficiencia renal aguda, enfermedades inflamatorias, enfermedades asmáticas, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias (EPOC), estados de dolor, hipertrofia prostática, enfermedades inflamatorias de la piel, insuficiencia de placenta, alteraciones de la placentación, incontinencia, inflamación de vejiga, vejiga hiperactiva, enfermedades suprarrenales como por ejemplo feocromocitoma y apoplejía suprarrenal, enfermedades intestinales como por ejemplo enfermedad de Crohn o diarrea.
Es un objeto adicional de la presente invención el uso de los compuestos según la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, particularmente de las enfermedades anteriormente citadas.
Es un objeto adicional de la presente invención el uso de los compuestos según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, particularmente de las enfermedades anteriormente citadas.
Es un objeto adicional de la presente invención un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, particularmente de las enfermedades anteriormente citadas, utilizando una cantidad eficaz de los compuestos según la invención.
Son un objeto adicional de la presente invención medicamentos que contienen al menos un compuesto según la invención y uno o más principios activos adicionales, particularmente para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades anteriormente citadas. Como principio activo de combinación adecuado se citan como ejemplo y preferiblemente: antagonista de receptor de cisteinil-leucotrieno 1, inhibidor de la biosíntesis de cisteinil-leucotrieno, trombolíticos, un inhibidor de la agregación de trombocitos, \beta-bloqueantes, nitratos, bloqueantes del canal de Ca y/o un principio activo antiinflamatorio, como por ejemplo un inhibidor de ciclooxigenasa.
Los compuestos según la invención pueden actuar sistémica y/o localmente. Con este fin, pueden administrarse de forma adecuada, como por ejemplo oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntiva, óticamente o en forma de implante o prótesis endovascular.
Para estas vías de administración, los compuestos según la invención pueden administrarse en formas de administración adecuadas.
Para administración oral, son adecuadas las formas de administración que liberan compuestos según la invención de funcionamiento rápido y/o modificado según el estado de la técnica, que contienen los compuestos según la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con recubrimientos gastrorresistentes o de solución retardada o insolubles que controlan la liberación del compuesto según la invención), comprimidos o películas/obleas que se degradan rápidamente en la cavidad bucal, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda), grageas, gránulos, aglomerados, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administración parenteral puede tener lugar evitando una etapa de resorción (por ejemplo intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o incluyendo una resorción (por ejemplo intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la administración parenteral son adecuadas como formas de administración entre otras preparaciones de inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Para las demás vías de administración, son adecuadas por ejemplo presentaciones farmacéuticas de inhalación (entre otras inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas, soluciones y pulverizadores nasales; comprimidos, películas/obleas o cápsulas de administración lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones auriculares u oculares, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (como por ejemplo emplastos), leches, pastas, espumas, polvos finos, implantes o prótesis endovasculares.
Se prefiere la administración parenteral, especialmente la administración intravenosa, por ejemplo en forma de inyección intravenosa rápida (es decir, en forma de dosis individual, por ejemplo mediante jeringuilla), infusión corta (es decir, infusión durante un periodo de tiempo de hasta una hora) o infusión larga (es decir, infusión durante un periodo de tiempo de más de una hora). El volumen administrado puede ser a este respecto, dependiendo de las condiciones especiales, entre 0,5 y 30, especialmente de 1 a 20 ml en la inyección intravenosa rápida, entre 25 y 500, especialmente de 50 a 250 ml en la infusión corta y entre 50 y 1000, especialmente de 100 a 500 ml en la infusión larga. Para ello, puede ser ventajoso preparar el principio activo en forma sólida (por ejemplo en forma de liofilizado o de sal) y disolverlo sólo inmediatamente antes de la administración en el medio de solución.
A este respecto, las formas de administración deben ser estériles y exentas de pirógenos. Pueden estar basadas en disolventes acuosos o mezclas de disolventes acuosos y orgánicos. Entre ellas se cuentan por ejemplo soluciones acuosas, mezclas de disolventes acuosos y orgánicos (especialmente etanol, polietilenglicol (PEG) 300 ó 400), soluciones acuosas que contienen ciclodextrina o soluciones acuosas que contienen emulsionantes (intermedios de solución tensioactivos, por ejemplo lecitina o Pluronic F 68, Solutol HS15, Cremophor). Se prefieren a este respecto soluciones acuosas.
Para administración parenteral, son en gran medida adecuadas formulaciones isotónicas y euhídricas, por ejemplo aquellas con un valor de pH entre 3 y 11, preferiblemente entre 6 y 8, especialmente de 7,4.
El envasado de las soluciones de inyección se realiza en recipientes adecuados de vidrio o plástico, por ejemplo en frascos para ser perforados (viales). La solución puede extraerse directamente de estos y administrarse. En el caso de un liofilizado, se disuelve en el vial mediante la inyección de un disolvente adecuado y después se extrae. El envasado de las soluciones de infusión se realiza en recipientes adecuados de vidrio o plástico, por ejemplo en frascos o bolsitas de plástico colapsables.
Los compuestos según la invención pueden transformarse en las formas de administración citadas. Esto puede tener lugar de una manera conocida mediante mezclado con coadyuvantes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados. Entre estos coadyuvantes se cuentan, entre otros, vehículos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y agentes de dispersión o humectación (por ejemplo dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitán), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizadores (por ejemplo antioxidantes como por ejemplo ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos como por ejemplo óxidos de hierro) y correctores del sabor y/o del olor.
Son un objeto adicional de la presente invención medicamentos que contienen al menos un compuesto según la invención, convencionalmente junto con uno o más coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados, así como su uso con los fines anteriormente citados.
En general, ha mostrado ser ventajoso administrar en medicina humana así como veterinaria el principio activo según la invención en cantidades totales de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 700, preferiblemente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, eventualmente en forma de varias dosis individuales, para conseguir los resultados deseados. Una dosis individual contiene el principio según la invención preferiblemente en cantidades de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 80, especialmente de 0,1 a 30 mg/kg de peso corporal.
A pesar de ello, puede ser necesario dado el caso desviarse de las cantidades citadas, dependiendo por supuesto del peso corporal, el modo de administración, el comportamiento individual frente al principio activo, el tipo de preparación y el punto temporal o intervalo en el que se realiza la administración. Así, puede ser suficiente en algunos casos con menos de la cantidad mínima anteriormente citada, mientras que en otros casos deben superarse los límites superiores citados anteriormente. En el caso de administración de cantidades mayores, puede ser recomendable dividir éstas en varias dosis individuales a lo largo del día.
Los datos de porcentajes en los siguientes ensayos y ejemplos son porcentajes en peso, a menos que se indique otra cosa; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolventes, relaciones de dilución y datos de concentración de soluciones líquido/líquido están referidas respectivamente en volumen.
A. Ejemplos Abreviaturas
TLC
cromatografía en capa fina
DCl
ionización química directa (en EM)
DCM
diclorometano
DIEA
N,N-diisopropiletilamina
DMSO
dimetilsulfóxido
DMF
dimetilformamida
d.t.
del teórico
AcOEt
acetato de etilo
EI
ionización por chorro de electrones (en EM)
ESI
ionización por electropulverización (en EM)
Pf.
punto de fusión
sat.
saturado
h
hora
HPLC
cromatografía líquida de alta presión, alta resolución
conc.
concentrado
Pe.
Punto de ebullición
LC-EM
cromatografía líquida acoplada a espectroscopía de masas
LDA
diisopropilamiduro de litio
MPLC
cromatografía líquida a media presión, de resolución media
EM
espectroscopía de masas
RMN
espectroscopía de resonancia magnética
por.
porcentual
HPLC-FI
HPLC en fase inversa
TA
temperatura ambiente
Rf
índice de retención (en TLC)
T_{R}
tiempo de retención (en HPLC)
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
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Procedimientos de HPLC y LC-EM Procedimiento 1 (HPLC)
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 \mum; eluyente A: 5 ml de HClO_{4}/l de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min, 2% de B, 0,5 min, 2% de B, 4,5 min, 90% de B, 6,5 min, 90% de B; flujo: 0,75 ml/min, estufa: 30ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 2 (HPLC)
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 \mum; eluyente A: 5 ml de HClO_{4}/l de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min, 2% de B, 0,5 min, 2% de B, 4,5 min, 90% de B, 9 min, 90% de B; flujo: 0,75 ml/min, estufa: 30ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 3 (LC-EM)
Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; tipo de aparato HPLC: Waters Alliance 2790; columna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3,0 \mum; eluyente B: acetonitrilo + 0,05% de ácido fórmico, eluyente A: agua + 0,05% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min, 5% B \rightarrow 2,0 min, 40% de B \rightarrow 4,5 min, 90% de B \rightarrow 5,5 min, 90% de B, estufa: 45ºC; flujo: 0,0 min, 0,75 ml/min \rightarrow 4,5 min, 0,75 ml/min \rightarrow 5,5 min, 1,25 ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 4 (HPLC)
Instrumento: HPLC 1100 con detección DAD; columna: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 \mum; eluyente A: 5 ml de HClO_{4}/l de agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min, 2% de B, 0,5 min, 2% de B, 4,5 min, 90% de B, 15 min, 90% de B; flujo: 0,75 ml/min; estufa: 30ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 5 (HPLC)
Instrumento: Symmetry TM C18 3,9 *150 mm; flujo: 1,5 ml/min; eluyente: agua (A)/acetonitrilo (B); gradiente: -0,6 min, 10% de B, -3,8 min, 100% de B, -5,0 min, 100% de B, -5,5 min, 10% de B; tiempo de parada: 6,0 min; volumen de inyección: 10 \mul; detector de diodos, señal a 214 nm y 254 nm.
Procedimiento 6 (LC-EM)
Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; tipo de aparato HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2\mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min, 90% de A \rightarrow 2,5 min, 30% de A \rightarrow 3,0 min, 5% de A \rightarrow 4,5 min, 5% de A; flujo: 0,0 min, 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min, 2 ml/min; estufa: 50ºC; detección UV:
210 nm.
Procedimiento 7 (LC-EM)
Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; tipo de aparato HPLC: HP 1100 Series; DAD UV; columna: Phenomenex Synergi 2\mu Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min, 90% de A \rightarrow 2,5 min, 30% de A \rightarrow 3,0 min, 5% de A \rightarrow 4,5 min, 5% de A; flujo: 0,0 min, 1 ml/min, 2,5 min/3,0 min/4,5 min, 2 ml/min; estufa: 50ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 8 (LC-EM)
Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; tipo de aparato HPLC: HP 1100 Series; DAD UV; columna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3,0 \mum; eluyente A: agua + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l, eluyente B: acetonitrilo + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l; gradiente: 0,0 min, 0% de B \rightarrow 2,9 min, 70% de B \rightarrow 3,1 min, 90% de B \rightarrow 4,5 min, 90% de B; estufa: 50ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 9 (LC-EM)
Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; tipo de aparato HPLC: Waters Alliance 2795; columna: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4,6 mm; eluyente A: agua + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l, eluyente B: acetonitrilo + 500 \mul de ácido fórmico al 50%/l; gradiente: 0,0 min, 10% de B \rightarrow 3,0 min, 95% de B \rightarrow 4,0 min, 95% de B; estufa: 35ºC; flujo: 0,0 min, 1,0 ml/min \rightarrow 3,0 min, 3,0 ml/min \rightarrow 4,0 min, 3,0 ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 10 (LC-EM)
Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3 \mum; eluyente A: 1 l de agua + 1 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 1 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min, 100% de A \rightarrow 0,2 min, 100% de A \rightarrow 2,9 min, 30% de A \rightarrow 3,1 min, 10% de A \rightarrow 4,5 min, 10% de A; estufa: 55ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 11 (LC-EM)
Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; tipo de aparato HPLC: Waters Alliance 2790; columna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2 mm, 3,0 \mum; eluyente A: 1 l de agua + 500 \mul de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 500 \mul de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min, 0% de B \rightarrow 0,2 min, 0% de B \rightarrow 2,9 min, 70% de B \rightarrow 3,1 min, 90% de B \rightarrow 4,5 min, 90% de B; estufa: 45ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 12 (HPLC)
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil 100 RP-18, 125 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 4 matraces PIC B7, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0,0 min, 2% de B, 1,0 min, 2% de B, 9,0 min, 90% de B, 13 min, 90% de B, 13,5 min, 2% de B, 15,5 min, 2% de B; flujo: 2 ml/min; estufa: 30ºC; detección UV: 210 nm.
(PIC B7: ácido heptanosulfónico de Millipore/Waters Corp.).
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Procedimiento 13 (LC-EM)
Instrumento: Micromass Platform LCZ con HPLC Agilent Serie 1100: columna: Grom-SIL 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3 \mum; eluyente A: 1 l de agua + 1 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 1 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min, 100% de A \rightarrow 0,2 min, 100% de A \rightarrow 2,9 min, 30% de A \rightarrow 3,1 min, 10% de A \rightarrow 4,5 min, 10% de A; estufa: 55ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 208-400 nm.
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Procedimiento 14 (LC-EM)
Instrumento: Micromass Quattro LCZ, con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3 \mum; eluyente A: 1 l de agua + 1 ml de ácido fórmico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 1 ml de ácido fórmico al 50%; gradiente: 0,0 min, 100% de A \rightarrow 0,2 min, 100% de A \rightarrow 2,9 min, 30% de A \rightarrow 3,1 min, 10% de A \rightarrow 4,5 min, 10% de A; estufa: 55ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 208-400 nm.
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Compuestos de partida Ejemplo I Éster metílico del ácido 3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propanoico
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Se mezcla una solución de 10,0 g de éster metílico del ácido 3-(4-hidroxifenil)propanoico y 12,7 g de bromuro de 4-fenoxi-1-butilo en 100 ml de acetonitrilo con 11,5 g de carbonato de potasio y se calienta durante 15 horas a reflujo. A continuación, se retira el disolvente mediante rotavapor y se suspende el residuo en acetato de etilo y agua. Después de la separación de fases, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. Después de evaporar en rotavapor, se purifica el producto bruto mediante filtración por succión a través de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 19:1. Se obtienen 12,6 g de producto.
TLC: Valor de R_{f}: 0,36 (ciclohexano/acetato de etilo 1:1).
HPLC (procedimiento 1): Tr: 5,41 min.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}/ppm): 7,32-7,23 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,96-6,82 (m, 5H), 3,98 (m, 4H), 3,57 (s, 3H), 2,77 (t, 3H), 2,57 (t, 2H), 1,85 (m, 4H).
EM (ESI+): m/z= 329 (M+H^{+}), 351 (M+Na^{+}).
Ejemplo II 3-[4-(4-Fenoxibutoxi)fenil]-1-propanol
52
Se disponen 20,1 ml de una solución de hidruro de litio y aluminio 1 M en tetrahidrofurano. Se añade gota a gota con agitación una solución de 12,0 g de éster metílico del ácido 3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propanoico a 40 ml de THF, de modo que la mezcla empieza inmediatamente a hervir. Se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añade cuidadosamente a la suspensión 1 ml de metanol para hidrolizar el exceso de hidruro de litio y aluminio. A continuación, se añade la preparación a ácido clorhídrico 1 M y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se separa, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración y evaporación en rotavapor, se obtienen 10,9 g de producto.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 4,94 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,30-7,24 (m, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,95-6,88 (m, 3H), 6,83 (d, 2H), 4,39 (t, 1H), 4,01 (m, 4H), 3,38 (cuatr., 2H), 2,53 (t, 2H), 1,83 (m, 4H), 1,67 (m, 2H).
EM (ESI+): m/z= 301 (M+H^{+}), 323 (M+Na^{+}).
Ejemplo III 3-[4-(1,1'-Bifenil-4-ilmetoxi)fenil]-1-propanol
53
Se agitan 12,8 g (41,4 mmol) de bromuro de 4-fenilbencilo, 6,94 g (45,6 mmol) de 4-hidroxifenilpropano y 6,87 g (49,7 mmol) de carbonato de potasio en 50 ml de butironitrilo durante 6 horas a 120ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, se separan por filtración con succión las sales inorgánicas y se concentra a vacío. El producto bruto se purifica cromatográficamente a través de gel de sílice 60 (gradiente de fase móvil: ciclohexano \rightarrow ciclohexano/acetato de etilo 60:40). Se obtienen 4,90 g (37% d.t.) de producto.
Pf.: 128ºC.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 5,12 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,70-7,64 (m, 4H), 7,55-7,42 (m, 4H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,39 (t, 1H), 3,39 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 1,67 (quint., 2H).
EM (DCl): m/z= 336 (M+NH_{4}^{+}).
Ejemplo IV 1-(3-Bromopropil)-4-(4-fenoxibutoxi)benceno
54
Se disuelven 10,0 g de 3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-1-propanol en 50 ml de tetrahidrofurano y se mezclan con 10,5 g de trifenilfosfina sólida. Se añaden a la solución 13,2 g de tetrabromometano sólido. Después de aproximadamente 5 minutos, la mezcla empieza a enturbiarse. Después de una hora, la reacción termina. Se separa por filtración el precipitado y se concentra el filtrado. El producto bruto se purifica mediante filtración con succión sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 15:1 como fase móvil. Se obtienen 8,5 g de producto.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 6,01 min.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,29-7,24 (m, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,94-6,89 (m, 3H), 6,86 (d, 2H), 4,00 (m, 4H), 3,48 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,84 (m, 4H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 380/382 (M+NH_{4}^{+}).
Ejemplo V 3-{[4-(3-Bromopropil)fenoxi]metil}-1,1'-bifenilo
55
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo IV, se obtiene 4-{[4-(3-bromopropil)fenoxi]metil}-1,1'-bifenilo mediante bromación de 3-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetoxi)fenil]-1-propanol.
HPLC (Procedimiento 1): Tr: 6,10 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,70-7,64 (m, 4H), 7,55-7,43 (m, 4H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,48 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,05 (quint., 2H).
EM (DCl): m/z= 400 (M+NH_{4}^{+}).
Ejemplo VI Ácido 3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propanoico
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56
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Se mezcla una solución de 10 g de éster metílico del ácido 3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propanoico en 100 ml de tetrahidrofurano respectivamente con 100 ml de metanol y 100 ml de lejía de sosa 2 M. Se calienta a 60ºC durante 2 horas. Después, se acidifica con ácido clorhídrico 2 M y la mayor parte del disolvente orgánico se retira mediante rotavapor. Precipita un precipitado, que se separa por filtración con succión a temperatura ambiente y se lava con agua. Se obtienen 7,7 g de producto.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 4,77 min.
RMN-^{1}H (250 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,10 (s ancho, 1H), 7,32-7,23 (m, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,95-6,81 (m, 5H), 4,00 (m, 4H), 2,73 (t, 2H), 2,48 (t, 2H), 1,85 (m, 4H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 332,2 (M+NH_{4}^{+}).
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Ejemplo VII Cloruro del ácido 3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propanoico
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57
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Se calienta aproximadamente a 40ºC una suspensión de 250 mg de ácido 3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propanoico en 10 ml de cloroformo. Se forma así una solución. Se mezcla con 1,4 ml de cloruro de oxalilo (desprendimiento de gases). La mezcla se calienta a reflujo. Después de 2 horas, se evapora en rotavapor la preparación y se seca el producto a alto vacío. Se obtienen 264 mg de producto.
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 350/352 (M+NH_{4}^{+}).
Ejemplo VIII Ácido 5-(metoxicarbonil)-2-nitrobenzoico
58
Se mezcla una solución de 2,0 g de éster metílico del ácido 3-formil-4-nitrobenzoico [M.G. Vetelino et al., Tetrahedron Lett. 35, 219-222 (1994)] en 20 ml de acetonitrilo a 10ºC con una solución de 320 mg de hidrogenofosfato de sodio en 10 ml de agua y 1 ml de peróxido de hidrógeno (al 35%). Después, se puede añadir gota a gota una solución de 1,5 g de clorito de sodio en 10 ml de agua en el transcurso de 15 minutos. A continuación, se agita la mezcla otras 2 horas a 10ºC. La reacción se finaliza mediante la adición de 400 mg de sulfito de sodio. Se diluye con ácido clorhídrico 2 M y se extrae con acetato de etilo. El extracto orgánico se lava con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y evaporar en rotavapor, se obtienen 225 mg de producto.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 3,68 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 14,22 (s ancho, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 3,92 (s, 3H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 243 (M+NH_{4}^{+}), 260 (M+N_{2}H_{7}^{+}).
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Ejemplo IX Éster metílico del ácido 4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}-carbonil)benzoico
59
Procedimiento 1
Se agitan 10 g de clorhidrato del ácido 3-aminociclohexano-1-carboxílico conjuntamente con 15,5 ml de cloruro de trimetilsililo en 55 ml de metanol a temperatura ambiente durante una noche. Mediante la posterior retirada del disolvente y de todos los demás componentes volátiles en un rotavapor, se obtienen 8 g de clorhidrato de éster metílico del ácido 3-aminociclohexano-1-carboxílico. Se mezcla una solución de 7,37 g de ácido 2-hidroxi-5-carbometoxibenzoico [Nº CAS 79128-78-2] en 1000 ml de diclorometano consecutivamente con 8,0 g de clorhidrato de éster metílico del ácido 3-aminociclohexano-1-carboxílico, 14,4 g de clorhidrato de N-[(3-dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (EDC), 5,1 g de hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT) y 11 ml de trietilamina. Después de 15 minutos a temperatura ambiente, se mezcla la mezcla de reacción con 250 ml de agua. Después de la separación de fases, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases de diclorometano y acetato de etilo combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y concentrar se obtiene un aceite, que se prepurifica en primer lugar mediante filtración con succión a través de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 4:1 como fase móvil. El producto así obtenido contiene una mezcla de los cuatro estereoisómeros posibles: racemato cis y racemato trans. La separación de la mayoría de uno de ambos racematos se consigue mediante cristalización con ciclohexano con el que se ha mezclado aproximadamente 5% de acetato de etilo. Así se obtienen 4,18 g de producto (racemato A).
El producto obtenido tras evaporación en rotavapor de las aguas madre se separa mediante HPLC preparativa en columna FI aquiral. Así se obtienen otros 0,2 g del material de la fracción 1 y se combinan con éste. Además, se obtienen 1,55 g del otro racemato (racemato B).
Racemato A:
HPLC (procedimiento 1): Tr: 4,50 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 13,34 (s ancho, 1H), 8,92 (d ancho, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,49 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,92-1,78 (m, 3H), 1,56-1,15 (m, 4H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 336,1 (M+H^{+}), 353 (M+NH_{4}^{+}).
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Racemato B:
HPLC (procedimiento 1): Tr: 4,42 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 13,13 (s ancho, 1H), 8,76 (d ancho, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,82 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,83-1,45 (m, 7H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 336,1 (M+H^{+}), 353 (M+NH_{4}^{+}).
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Procedimiento 2
El racemato B puede separarse cromatográficamente a escala preparativa en sus antípodas ópticas.
Procedimiento: selector de gel de sílice quiral KBD 8361 (tamaño de partícula 10 \mum) basado en el selector poli(N-metacriloil-L-leucin-1-mentilamida); columna: 420 mm x 100 mm; mezcla de eluyentes de terc-butilmetiléter/acetato de etilo 9:1 (vol/vol); flujo: 100 ml/min; detección UV: 254 nm; muestra: 10 g disueltos en 1000 ml de agente de elución; alimentación de muestra: 80 ml; temperatura: 24ºC.
Enantiómero (+) del racemato B [enantiómero (+)]
HPLC (columna KBD 8361 como anteriormente, 250 mm x 20 mm, isohexano/acetato de etilo 4:1, flujo: 25 ml/min, detección UV: 280 nm, 24ºC): Tr: 15,8 min.
Poder rotatorio específico (metanol, 589 nm, 20ºC): +36,8º.
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Enantiómero (-) del racemato B [enantiómero (-)]
HPLC (columna KBD 8361 como anteriormente, 250 mm x 20 mm, isohexano/acetato de etilo 4:1, flujo: 25 ml/min, detección UV: 280 nm, 24ºC), R_{t}= 9,6 min.
Flujo: 25 ml/min, detección UV: (280 nm, 24ºC): Tr: 9,6 min.
Poder rotatorio específico (metanol, 589 nm, 20ºC): -37,6º.
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Procedimiento 3
El racemato B puede obtenerse también selectivamente de la siguiente manera:
Se mezcla una solución de 5,85 g de ácido 2-hidroxi-5-(metoxicarbonil)benzoico en 128 ml de THF anhidro a 0ºC gota a gota con 21,8 ml de cloruro de tionilo. Se deja agitar la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Después, se retira completamente el disolvente y el cloruro de tionilo en exceso en el rotavapor. El residuo restante se suspende en 120 ml de diclorometano anhidro, se mezcla con 5,5 g de clorhidrato del éster metílico del ácido trans-3-aminociclohexanocarboxílico y a -20ºC con 10,4 ml de trietilamina. A continuación, se deja a la mezcla de reacción alcanzar la temperatura ambiente y se agita otras 1,5 horas a esta temperatura. A continuación, se mezcla con aproximadamente 50 ml de ácido clorhídrico 0,01 M. Después de la separación de fases, se extrae la fase acuosa de nuevo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtran y se evaporan en rotavapor. El producto se purifica mediante filtración con succión a través de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 4:1 como fase móvil. Se obtienen 4,06 g de producto. El producto está compuesto por 87% de racemato B y 13% de racemato A. Puede realizarse una purificación adicional, como se describe en el ejemplo IX, procedimiento 1.
Ejemplo X Éster metílico del ácido 1-[2-hidroxi-5-(metoxicarbonil)benzoil]-4-piperidincarboxílico
60
Procedimiento 1
Se prepara análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 1, procedimiento 1, éster metílico del ácido 1-[2-hidroxi-5-(metoxicarbonil)benzoil]-4-piperidincarboxílico a partir de ácido 2-hidroxi-5-carbometoxibenzoico [Nº CAS 79128-78-2] y clorhidrato de éster metílico del ácido piperidin-4-carboxílico.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 3,64 min.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 10,78 (s, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 4,37 (ancho, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,36 (ancho, 1H), 2,98 (m ancho, 2H), 2,63 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,50 (m, 2H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 322 (M+H^{+}), 339 (M+NH_{4}^{+}).
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Procedimiento 2
Se mezcla gota a gota una solución de 10,0 g del ácido 2-hidroxi-5-carbometoxibenzoico en 600 ml de THF a una temperatura de aproximadamente 0ºC con 37 ml de cloruro de tionilo. Se deja a la muestra alcanzar la temperatura ambiente y se agita durante 15 horas. A continuación, se concentra completamente el material en bruto. Permanece un aceite, que se disuelve en diclorometano anhidro. A continuación, se añaden aproximadamente a -20ºC 11 ml de trietilamina y 8,76 g de isonipecotato de metilo. Se deja a la mezcla de reacción alcanzar la temperatura ambiente. Después de 2 horas, se acidifica con ácido clorhídrico 0,1 M (pH aproximadamente 3) y se extrae con acetato de etilo. El extracto orgánico se lava consecutivamente con agua y una solución saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora en rotavapor. El producto bruto se prepurifica en primer lugar mediante filtración con succión a través de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 1:1 como fase móvil. Las fracciones que contienen producto se purifican, se evaporan en rotavapor y se agita el residuo obtenido con un poco de acetato de etilo. Se obtienen 13,4 g de un sólido.
Ejemplo XI Éster metílico del ácido 1-[5-(metoxicarbonil)-2-nitrobenzoil]-4-piperidincarboxílico
61
Se prepara análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo IX éster metílico del ácido 1-[5-(metoxicarbonil)-2-nitrobenzoil]-4-piperidincarboxílico a partir de ácido 5-(metoxicarbonil)-2-nitrobenzoico y clorhidrato de éster metílico del ácido piperidin-4-carboxílico.
TLC: Valor de R_{f}: 0,21 (ciclohexano/acetato de etilo 1:1).
HPLC (procedimiento 1): Tr: 3,96 min.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,32 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,18-2,94 (m, 2H), 2,77-2,63 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,80-1,48 (m, 4H).
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Ejemplo XII Éster metílico del ácido 1-[2-amino-5-(metoxicarbonil)benzoil]-4-piperidincarboxílico
62
Se mezcla una solución de 600 mg de éster metílico del ácido 1-[5-(metoxicarbonil)-2-nitrobenzoil]-4-piperidincarboxílico en 200 ml de metanol con una punta de espátula de paladio (al 10% sobre carbón activo) y se hidrogena a temperatura ambiente con una presión de hidrógeno de 350 kPa en un aparato Parr. Después de 3 horas, se filtra la mezcla de reacción a través de un poco de tierra de diatomeas y se evapora en rotavapor. Se obtienen 474 mg de producto.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 3,68 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,67 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 5,98 (s ancho, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,63-1,48 (m, 3H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 321,2 (M+H^{+}), 338 (M+NH_{4}^{+}).
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Ejemplo XIII Éster etílico del ácido 3-formil-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoico
63
Se disuelven 1,37 g (3,76 mmol) de 1-(3-bromopropil)-4-(4-fenoxibutoxi)benceno, 0,79 g (3,76 mmol) de éster etílico del ácido 3-formil-4-hidroxibenzoico [Nº CAS 82304-99-2] y 0,78 g (5,64 mmol) de carbonato de potasio en 20 ml de DMF y se agita la preparación durante 16 horas a 40ºC. A continuación se concentra, se suspende el precipitado en 200 ml de agua y se extrae con diclorometano (tres veces 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan (sulfato de sodio), se concentran y el producto bruto se cromatografía a través de gel de sílice (gradiente de fase móvil ciclohexano \rightarrow ciclohexano/acetato de etilo 5:1). Se obtienen 1,45 g de producto.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,62 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 10,48 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,12-7,06 (d, 2H), 6,98-6,80 (m, 6H), 4,36 (c, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,07-3,96 (m, 4H), 2,78 (t, 2H), 2,17 (quint., 2H), 1,97 (m, 4H), 1,38 (t, 3H).
EM (ESI+): m/z= 477 (M+H^{+}).
Ejemplo XIV Éster etílico del ácido 4-{3-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-3-formilbenzoico
68
La síntesis se realiza análogamente al ejemplo XIII a partir de 1,1'-bifenil-4-ilmetil-4-(3-bromopropil)feniléter y éster etílico del ácido 3-formil-4-hidroxibenzoico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 6,04 min.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 10,33 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 7,65-7,55 (m, 4H), 7,53-7,34 (m, 5H), 7,16-6,90 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,38 (c, 2H), 4,29 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,2 (quint, 2H), 1,39 (t, 3H).
EM (DCl): m/z= 512 (M+NH_{4}^{+}).
Ejemplo XV Ácido 2-{3-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-5-(etoxicarbonil)benzoico
69
Se disponen 3,10 g (6,28 mmol) de éster etílico del ácido 4-{3-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-3-formilbenzoico en 50 ml de THF. Se añaden gota a gota al mismo tiempo aproximadamente a 0ºC (temp. interna) soluciones de 2,13 g (18,8 mmol) de clorito de sodio en 2,5 ml de agua y 1,83 g (18,8 mmol) de ácido amidosulfúrico en 9 ml de agua. A continuación, se agita durante 15 minutos a 0ºC. La mezcla de reacción se añade a 120 ml de agua y se agita con acetato de etilo (cuatro veces 60 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio (dos veces 50 ml). En la fase orgánica se ha de reconocer un precipitado de partículas finas. Se añaden 300 ml de diclorometano, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El producto obtenido (2,96 g) se hace reaccionar sin una purificación adicional.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 6,13 min.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,86 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 7,64-7,55 (m, 4H), 7,53-7,33 (m, 5H), 7,15-6,92 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,38 (c, 2H), 4,29 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,24 (quint., 2H), 1,39 (t, 3H).
LC-EM (procedimiento 3): Tr: 4,99 min.
EM (ESI+): m/z= 511 (M+H^{+}).
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Ejemplo XVI Ácido 5-(etoxicarbonil)-2-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoico
70
La síntesis se realiza análogamente al ejemplo XV a partir de éster etílico del ácido 3-formil-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoico.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 10,46 (s ancho, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 7,32-7,21 (m, 3H), 7,12-6,80 (m, 7H), 4,38 (c, 2H), 4,28 (t, 2H), 4,08-3,97 (m, 4H), 2,78 (t, 2H), 2,24 (quint., 2H), 1,97 (m, 4H), 1,39 (t, 3H).
LC-EM (procedimiento 3): Tr: 4,20 min.
EM (ESI+): m/z= 493 (M+H^{+}).
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Ejemplo XVII Éster metílico del ácido 3-[4-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]propanoico
71
Se mezcla una solución de 32,21 g de éster metílico del ácido 3-(4-hidroxifenil)propanoico y 44,0 g de 1-bromo-3-ciclohexilpropano en 100 ml de DMF anhidra con 69,9 g de carbonato de cesio y se agita durante 6 horas a una temperatura de 50ºC. A continuación, se vierte la mezcla de reacción en aproximadamente 800 ml de agua, se mezcla con 12,3 ml de ácido acético glacial y se extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan consecutivamente con agua y una solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, se separa el disolvente en rotavapor. El producto se purifica mediante filtración con succión en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 20:1 como fase móvil. Se obtienen 51,52 g de producto.
TLC: Valor de R_{f}: 0,47 (ciclohexano/acetato de etilo 1:1).
HPLC (procedimiento 2): Tr: 6,09 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,10 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 3,88 (t, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 1,72-1,64 (m, 7H), 1,37-1,09 (m, 6H), 0,93-0,81 (m, 2H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 321,9 (M+NH_{4}^{+}).
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Ejemplo XVIII 3-[4-(3-Ciclohexilpropoxi)fenil]propan-1-ol
72
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo II, se obtiene 3-[4-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]propan-1-ol mediante reducción de éster metílico del ácido 3-[4-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]propanoico con hidruro de litio y aluminio.
TLC: valor de R_{f}: 0,30 (ciclohexano/acetato de etilo 1:1).
HPLC (procedimiento 1): Tr: 5,60 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,08 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 4,38 (t, 1H), 3,88 (t, 2H), 3,39 (cuatr., 2H), 2,51 (t, 2H), 1,71-1,61 (m, 9H), 1,32-1,12 (m, 6H), 0,93-0,81 (m, 2H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 394,1 (M+NH_{4}^{+}).
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Ejemplo XIX 1-(3-Bromopropil)-4-(3-ciclohexilpropoxi)benceno
73
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo IV, se obtiene 1-(3-bromopropil)-4-(3-ciclohexilpropoxi)benceno mediante bromación con trifenilfosfina y tetrabromometano a partir de 3-[4-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]propan-1-ol.
TLC: valor de R_{f}: 0,69 (ciclohexano/acetato de etilo 1:1).
HPLC (procedimiento 4): Tr: 7,27 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,10 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 3,89 (t, 2H), 3,48 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,03 (quint., 2H), 1,73-1,60 (m, 7H), 1,30-1,12 (m, 6H), 0,93-0,81 (m, 2H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 338 y 340 (M^{+}), 356 y 358 (M+NH_{4}^{+}).
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Ejemplo XX Metanosulfonato de 3-[4-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]propilo
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74
Se mezcla una solución de 30,89 g de 3-[4-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]propan-1-ol en 250 ml de THF anhidro a 0ºC con 43,3 g de diisopropiletilamina y 25,6 g de cloruro de metanosulfonilo. Se deja agitar durante una hora a temperatura ambiente. A continuación, se añaden 50 ml respectivamente de agua y acetato de etilo. Las fases se separan y la fase orgánica se lava consecutivamente con agua y una solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, se separa el disolvente en rotavapor. El residuo se tritura con éter de petróleo. Después de filtrar con succión y secar, se obtienen 37,8 g de producto.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,57 min.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,08 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 4,22 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,70 (t, 2H), 2,04 (cuatr. d, 2H), 1,89-0,78 (m, 15H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 372,2 (M+NH_{4}^{+}).
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Ejemplo XXI Éster metílico del ácido 3-{4-[4-(ciclohexil)butoxi]fenil}propanoico
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75
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo I, se obtiene éster metílico del ácido 3-{4-[4-(ciclohexiloxi)butoxi]fenil}propanoico mediante alquilación de éster metílico del ácido 3-(4-hidroxifenil)propanoico con (4-bromobutoxi)ciclohexano.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,09 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,49 (t, 2H), 3,30-3,15 (m, 1H), 2,88 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,94-1,17 (m, 14H).
LC-EM (procedimiento 6): Tr: 3,01 min, m/z= 335 (M+H^{+}).
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Ejemplo XXII 3-{4-[4-(Ciclohexiloxi)butoxi]fenil}propan-1-ol
76
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo II, se obtiene 3-{4-[4-(ciclohexiloxi)butoxi]fenil}propan-1-ol mediante reducción con éster metílico del ácido 3-{4-[4-(ciclohexiloxi)butoxi]fenil}propanoico con hidruro de litio y aluminio.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,10 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,23-3,19 (m, 1H), 2,63 (t, 2H), 1,92-1,20 (16H).
LC-EM (procedimiento 6): Tr: 2,67 min, m/z= 307 (M+H^{+}).
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Ejemplo XXIII 1-(3-Bromopropil)-4-[4-(ciclohexiloxi)butoxi]benceno
77
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo IV, se obtiene 1-(3-bromopropil)-4-[4-(ciclohexiloxi)butoxi]benceno mediante bromación de 3-{4-[4-(ciclohexiloxi)butoxi]fenil}propan-1-ol con trifenilfosfina y tetrabromometano.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,09 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 3,97 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,23-3,18 (m, 1H), 2,71 (t, 2H), 2,12 (quint., 2H), 1,92-1,82 (m, 4H), 1,77-1,70 (m, 4H), 1,57-1,19 (6H).
EM (EI+): m/z= 369 y 371 (M+H^{+}).
Ejemplo XXIV Éster metílico del ácido 3-{4-[(4-isopropoxibencil)oxi]fenil}propanoico
78
Se mezcla una solución de 11,0 g de cloruro de 4-isopropoxibencilo y 10,7 g de éster metílico del ácido 3-(4-hidroxifenil)propanoico en 120 ml de butironitrilo con 12,4 ml de carbonato de potasio y se calienta a reflujo durante 15 horas. A continuación, se destila el disolvente en rotavapor. El residuo se suspende en acetato de etilo y se lava consecutivamente con agua y una solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar sobre sulfato de sodio, la fase orgánica se evapora y el producto se purifica mediante filtración con succión a través de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 9:1. Se obtienen 9,4 g de producto.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 5,33 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,32 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 4,94 (s, 2H), 4,60 (sep, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 1,27 (d, 6H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 346,2 (M+NH_{4}^{+}).
Ejemplo XXV 3-{4-[(4-Isopropoxibencil)oxi]fenil}propan-1-ol
79
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo II, se obtiene 3-{4-[(4-isopropoxibencil)oxi]fenil}propan-1-ol mediante reducción de éster metílico del ácido 3-{4-[(4-isopropoxibencil)oxi]fenil}propanoico con hidruro de litio y aluminio.
TLC: valor de R_{f}: 0,48 (ciclohexano/acetato de etilo 1:1).
HPLC (procedimiento 1): Tr: 4,87 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,32 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 4,93 (s, 2H), 4,54 (sep., 1H), 3,68 (t ancho, 2H), 2,64 (t, 2H), 1,93-1,79 (m, 2H), 1,33 (d, 6H), 1,26 (s ancho, 1H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 318 (M+NH_{4}^{+}).
Ejemplo XXVI 1-(3-Bromopropil)-4-[(4-isopropoxibencil)oxi]benceno
80
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo IV, se obtiene 1-(3-bromopropil)-4-[(4-isopropoxibencil)oxi]benceno mediante bromación con trifenilfosfina y tetrabromometano de 3-{4-[(4-isopropoxibencil)oxi]fenil}pro-
pan-1-ol.
TLC: valor de R_{f}: 0,48 (ciclohexano/acetato de etilo 20:1).
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,87 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,32 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 4,94 (s, 2H), 4,53 (sep., 1H), 3,38 (t, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,12 (pent., 2H), 1,33 (d, 6H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 380 y 382 (M+NH_{4}^{+}).
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Ejemplo XXVII Éster metílico del ácido 4-(ciclopropilmetoxi)benzoico
81
Se mezcla una solución de 3,0 g de éster metílico del ácido 4-hidroxibenzoico y 2,93 g de bromuro de ciclopropilmetilo en 60 ml de acetonitrilo anhidro con 3,27 g de carbonato de potasio, y se calienta a reflujo durante 15 horas. A continuación, se separa el disolvente en rotavapor. El residuo se suspende en acetato de etilo y se lava consecutivamente con agua y una solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar sobre sulfato de sodio sólido, se evapora hasta sequedad. El producto se purifica mediante filtración con succión a través de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 5:1 como fase móvil. Se obtienen 4,0 g de un sólido.
TLC: valor de R_{f}: 0,29 (ciclohexano/acetato de etilo 5:1).
HPLC (procedimiento 1): Tr: 4,77 min.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,89 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 3,90 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,28-1,19 (m, 1H), 0,61-0,57 (m, 2H), 0,36-0,32 (m, 2H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 207,1 (M+H^{+}), 224,1 (M+NH_{4}^{+}).
Ejemplo XXVIII [4-(Ciclopropilmetoxi)fenil]metanol
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82
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo II, se obtiene [4-(ciclopropilmetoxi)fenil]metanol mediante reducción de éster metílico del ácido 4-(ciclopropilmetoxi)benzoico con hidruro de litio y aluminio.
TLC: valor de R_{f}: 0,38 (ciclohexano/acetato de etilo 1:1).
HPLC (procedimiento 1): Tr: 3,91 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,20 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,98 (t, 1H), 4,40 (d, 2H), 3,78 (d, 2H), 1,27-1,12 (m, 1H), 0,58-0,52 (m, 2H), 0,32-0,27 (m, 2H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 161 (M+H^{+}), 178 (M+NH_{4}^{+}), 195 (M+N_{2}H_{7}^{+}).
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Ejemplo XXIX 1-(Clorometil)-4-(ciclopropilmetoxi)benceno
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83
Se disuelven 2,54 g de [4-(ciclopropilmetoxi)fenil]metanol en 30 ml de diclorometano anhidro y se mezclan gota a gota a temperatura ambiente con 1,56 ml de cloruro de tionilo. Después de terminar la adición, se deja agitar durante otros 30 minutos a temperatura ambiente. Después, se concentra la preparación en rotavapor hasta sequedad. Se obtienen 2,77 g de producto.
TLC: valor de R_{f}: 0,60 (ciclohexano/acetato de etilo 5:1).
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,33 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,81 (d, 2H), 1,28-1,13 (m, 1H), 0,59-0,52 (m, 2H), 0,33-0,28 (m, 2H).
EM (EI+): m/z= 196 (M^{+}).
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Ejemplo XXX 1-(Clorometil)-2-isopropoxibenceno
84
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo XXIX, se obtiene 1-(clorometil)-2-isopropoxibenceno a partir de (2-isopropoxifenil)metano mediante reacción con cloruro de tionilo. La purificación del producto se realiza mediante destilación a vacío.
Pe. 54ºC (0,016 kPa).
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,38 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,91 (t, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,67 (hep., 1H), 1,29 (d, 6H).
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Ejemplo XXXI [(4-Bromobutoxi)metil]ciclopropano
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85
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Se mezcla una solución de 5,0 g de hidroximetilciclopropano en 25 ml de tolueno a temperatura ambiente en porciones con 2,8 g de una suspensión al 80% de hidruro de sodio en aceite mineral. A continuación, se calienta la mezcla durante 2 horas a 100ºC. Después, se deja alcanzar la temperatura ambiente y se mezcla con una solución de 14,9 g de 1,4-dibromobutano en 15 ml de tolueno. Se deja agitar otras 15 horas a 100ºC. Después, se añaden 10 ml de agua a temperatura ambiente, se separan las fases y se elimina el tolueno en rotavapor. El producto se obtiene mediante destilación a vacío.
Pe. 58-63ºC (0,056 kPa).
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{5}, \delta/ppm): 3,53 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,18 (d, 2H), 1,89-1,79 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, 2H), 1,02-0,91 (m, 1H), 0,47-0,41 (m, 2H), 0,14-0,10 (m, 2H).
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Ejemplo XXXII Éster metílico del ácido cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílico
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86
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Se mezcla una solución de 20,7 g de éster metílico del ácido 3-oxociclohexanocarboxílico en 520 ml de metanol a una temperatura de -78ºC en porciones con un total de 2,51 g de borohidruro de sodio sólido. Después de 2,5 horas a -78ºC, se mezcla con 5 ml de agua, y se deja a la mezcla de reacción alcanzar la temperatura ambiente. A continuación, se retira el disolvente en rotavapor. Se extrae con acetato de etilo frente a agua. Después del secado de la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, filtración y retirada del acetato de etilo, se obtienen 19,0 g de un aceite. Según la RMN, el producto está compuesto por una mezcla de dos diastereoisómeros en relación 94:6. Por analogía con reducciones similares descritas en la bibliografía de ciclohexanonas sustituidas en la posición 3 con borohidruro de sodio, se concluye que el producto principal debe tratarse del isómero cis.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm, isómero principal): 4,60 (d, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,43-3,32 (m, 1H), 2,32 (tt, 1H), 2,03-1,97 (m, 1H), 1,82-1,67 (m, 3H), 1,31-0,96 (m, 4H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 159 (M+H^{+}), 176 (M+MH_{4}^{+}).
Ejemplo XXXIII Éster metílico del ácido cis-3-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}ciclohexanocarboxílico
87
Se mezcla una solución de 18,97 g de éster metílico del ácido cis-3-hidroxiciclohexanocarboxílico y 97 ml de piridina en 410 ml de diclorometano anhidro a una temperatura de 0ºC con 32 g de cloruro del ácido para-toluenosulfónico. Se retira el baño de refrigeración y se deja agitar a la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. A continuación, se retira el disolvente y la piridina en exceso en rotavapor. El residuo así obtenido se suspende en acetato de etilo. Se separa por filtración de los insolubles y se concentra el filtrado. El residuo sólido se agita en total seis veces con 500 ml respectivamente de éter de petróleo. Se obtienen a este respecto 29,7 g de un sólido.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 4,67 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,79 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 4,53-4,44 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,78-1,69 (m, 3H), 1,49 (cuatr., 1H), 1,41-1,13 (m, 3H).
EM (DCl, NH_{3}), m/z= 330 (M+NH_{4}^{+}).
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Ejemplo XXXIV Éster metílico del ácido trans-3-azidociclohexanocarboxílico
88
Se mezcla una solución de 29,6 g de éster metílico del ácido cis-3-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}ciclohexanocarboxí-
lico en 660 ml de DMF con 6,49 g de azida de sodio y se agita durante 15 horas a 80ºC. Se añaden a temperatura ambiente 1000 ml de agua y el producto se extrae tres veces con aproximadamente 300 ml respectivamente de dietiléter. El extracto orgánico se lava con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y evaporar en rotavapor a temperatura ambiente, se obtienen 16,8 g de un aceite. La determinación de que se trata del producto isómero trans se realiza a partir de la experiencia de que las reacciones de este tipo se realizan mediante la inversión de la estereoquímica del centro de reacción.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 3,94 (quint., 1H), 3,60 (s, 3H), 2,68-2,56 (m, 1H), 1,82-1,72 (m, 3H), 1,62-1,43 (m, 5H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 201 (M+NH_{4}^{+}), 218 (M+N_{2}H_{7}^{+}).
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Ejemplo XXXV Clorhidrato de éster metílico del ácido trans-3-aminociclohexanocarboxílico
89
Procedimiento 1
Se mezcla una solución de 16,45 g de éster metílico del ácido trans-3-azidociclohexanocarboxílico en 502 ml de metanol en primer lugar con 1,68 g de paladio sobre carbón al 10% y 17,29 g de formiato de amonio, y después se calienta a reflujo durante 1 hora. A continuación, se filtra a través de un poco de tonsilo y se evapora en rotavapor. El residuo se disuelve en un poco de acetato de etilo y se mezcla con 30 ml de ácido clorhídrico 4 M en dioxano. Después de 20 minutos, se evapora hasta sequedad. Se obtienen 16,3 g de un sólido.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,23 (s ancho, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,07-3,00 (m, 1H), 2,51-2,42 (m, 1H), 2,17 (d ancho, 1H), 1,93-1,74 (m, 3H), 1,42-1,11 (m, 4H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 158 (M+H^{+}).
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Procedimiento 2
El clorhidrato de éster metílico del ácido trans-3-aminociclohexanocarboxílico puede obtenerse también según el procedimiento descrito en el ejemplo XXXV, procedimiento 1, a partir de éster metílico del ácido trans-3-azidociclohex-4-encarboxílico. A este respecto, se duplica simplemente la cantidad de formiato de amonio utilizada.
Ejemplo XXXVI Ácido trans-3-azidociclohex-4-encarboxílico
90
Se mezcla una solución de 18,4 g de cis-6-oxabiciclo[3.2.1]oct-3-en-7-ona racemico en 175 ml de THF con una solución de 10,6 g de azida de sodio en 70 ml de agua. Después, se calienta a reflujo la mezcla de reacción durante 15 horas. A continuación, se elimina el THF a una temperatura de baño de 30ºC en rotavapor. La fase acuosa restante se mezcla con 165 ml de lejía de sosa 2 M y dos veces con 110 ml respectivamente de tolueno y se extrae una vez con dietiléter. La fase acuosa se acidifica después aproximadamente a 10ºC con ácido clorhídrico concentrado. El producto se extrae con diclorometano. El extracto orgánico se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. Se obtienen 19,7 g de un aceite que solidifica tras reposo en refrigerador. La determinación de que se trata en el producto del isómero trans se realiza a partir de la experiencia de que las reacciones de este tipo realizan una inversión de la estereoquímica en el centro de reacción.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 3,62 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,38 (s ancho, 1H), 6,09-6,03 (m, 1H), 5,82-5,77 (m, 1H), 4,14 (pseudo-d, 1H), 2,59-2,48 (m, 1H, parcialmente superpuesto por la señal de DMSO), 2,37-2,28 (m, 1H), 2,18-2,07 (m, 1H), 2,01-1,96 (m, 1H), 1,82-1,73 (m, 1H).
EM (ESI-): m/z= 166 (M-H^{-}), 333 (2M-H^{-}).
Ejemplo XXXVII Éster metílico del ácido trans-3-azidociclohex-4-encarboxílico
91
Se mezcla gota a gota una solución de 19,5 g de ácido trans-3-azidociclohex-4-encarboxílico en 1,5 l de metanol anhidro a 0ºC con 32,6 ml de cloruro de trimetilsililo. Después de 1 hora a 0ºC, se agita durante otra hora más a temperatura ambiente. Después se evapora hasta sequedad. Se obtienen 19,1 g de un aceite.
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 1:1): R_{f}: 0,75.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 4,24 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 6,08-6,02 (m, 1H), 5,82-5,77 (m, 1H), 4,17 (pseudo-d, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,69-2,59 (m, 1H), 2,38-2,29 (m, 1H), 2,20-2,08 (m, 1H), 2,02-1,94 (m, 1H), 1,85-1,76 (m, 1H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 199 (M+NH_{4}^{+}).
Ejemplo XXXVIII Éster metílico del ácido 3-{4-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}propanoico
92
Se mezcla a temperatura ambiente una solución de 10 g de éster metílico del ácido 3-(4-hidroxifenil)propanoico y 11,77 g de imidazol en 22 ml de DMF con 13 ml de cloruro de triisopropilsililo. Se deja agitar a temperatura ambiente. Después de 15 horas, se vierte la preparación en 200 ml de solución acuosa de dihidrogenofosfato de sodio al 5% y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora en rotavapor. El producto bruto se purifica mediante filtración con succión en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 30:1. Se obtienen 19,38 g de un aceite.
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 9:1): R_{f}: 0,53.
HPLC (procedimiento 4): Tr: 6,27 min.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,09 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 1,28-1,13 (m, 3H), 1,05 (d, 18H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 354 (M+NH_{4}^{+}).
Ejemplo XXXIX 3-{4-[(Triisopropilsilil)oxi]fenil}propan-1-ol
93
Se disponen 14,4 ml de una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en THF. Se añade gota a gota con agitación una solución de 19,22 g de éster metílico del ácido 3-{4-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}propanoico en 58 ml de THF de tal modo que la mezcla empieza inmediatamente a hervir. Después de terminar la adición, se deja agitar otros 30 minutos a temperatura ambiente. Después, se hidroliza el hidruro de litio y aluminio en exceso mediante la adición cuidadosa de 1 ml de metanol. La preparación se vierte en una solución acuosa de tartrato de sodio y potasio al 20% y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava consecutivamente con agua y una solución saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y evaporar en rotavapor, se purifica el producto mediante MPLC en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 9:1 como fase móvil. Se obtienen 10,7 g de un aceite.
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 9:1): R_{f}: 0,17.
HPLC (procedimiento 4): Tr: 5,78 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,05 (d, 2H), 6,77 (d, 2H), 4,39 (t, 1H), 3,38 (cuatr., 2H), 2,53 (t, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,28-1,16 (m, 3H), 1,05 (d, 18H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 326 (M+NH_{4}^{+}), 634 (2M+NH_{4}^{+}).
Ejemplo XL [4-(3-Bromopropil)fenoxi](triisopropil)silano
94
Se mezcla una solución de 16,85 g de 3-{4-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}propan-1-ol en 15 ml de THF con 17,19 g de trifenilfosfina. Tan pronto como se ha disuelto, se añaden 21,73 g de tetrabromometano y se agita todo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a este respecto algo al principio, y después de 5 minutos empieza a precipitar. Después de 2 horas, se separa por filtración el precipitado obtenido y se retira el disolvente en rotavapor. Se purifica el residuo mediante MPLC a través de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 50:1 como fase móvil. Se obtienen 17,53 g de un aceite.
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 4:1): R_{f}: 0,65.
HPLC (procedimiento): Tr: 8,19 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,09 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 3,48 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,28-1,17 (m, 3H), 1,07 (d, 18H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 388 y 390 (M+NH_{4}^{+}).
Ejemplo XLI Éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-(3-{4-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}pro-poxi)benzoico
95
Se mezcla una solución de 2,66 g de [4-(3-bromopropil)fenoxi]-(triisopropil)silano y 2,40 g del enantiómero (+)-B de éster metílico del ácido 4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico (véase el ejemplo IX, procedimiento 2) en 100 ml de butironitrilo con 1,19 g de carbonato de potasio, y se agita durante 16 horas a 120ºC de temperatura de baño. A continuación, se retira en rotavapor el disolvente y el residuo se reparte entre acetato de etilo y una solución acuosa de dihidrogenofosfato de sodio. La fase orgánica se lava consecutivamente con agua y una solución saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar y evaporar en rotavapor, se purifica el producto mediante filtración con succión en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 2:1 como fase móvil. Se obtienen 3,91 g de un aceite.
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 1:1): R_{f}: 0,51.
HPLC (procedimiento 4): Tr: 7,14 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,21 (d, 1H), 8,08 (d ancho, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,78 (d, 2H), 4,14 (pseudo-t, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,70 (pseudo-t, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,70-1,48 (m, 6H), 1,27-1,17 (m, 3H), 1,05 (d, 18H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 626 (M+H^{+}), 643 (M+NH_{4}^{+}).
Ejemplo XLII Éster metílico del ácido 4-[3-(4-hidroxifenil)propoxi]-3-({[3-(metoxicarbonil)-ciclohexil]amino}carbonil)benzoico
96
Se mezcla una solución de 3,90 g de éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-(3-{4-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}-propoxi)benzoico en 40 ml de THF a 0ºC con 6,5 ml de una solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio 1 M en THF. Se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después, se evapora en rotavapor la preparación hasta sequedad, se mezcla con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora en rotavapor. El producto bruto obtenido se purifica mediante filtración con succión a través de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 1:1 como fase móvil. Se obtienen 2,64 g de un aceite.
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 1:1): R_{f}: 0,17.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 4,48 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 9,11 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,08 (d ancho, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,68 (d, 2H), 4,13 (pseudo-t, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,75-2,62 (m, 3H), 2,05 (quint., 2H), 1,82 (m, 2H), 1,69-1,49 (m, 6H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 470 (M+H^{+}), 487 (M+NH_{4}^{+}).
Ejemplo XLIII Éster etílico del ácido (2E)-3-{4-[5-fenoxipent-1-en-1-il]fenil}acrílico (mezcla E/Z)
97
Se suspenden en atmósfera de argón 3,16 g de bromuro de (4-fenoxibutil)(trifenil)fosfonio en 25 ml de THF y se enfrían a -40ºC. Se añaden gota a gota 2,36 ml de n-butil-litio (1,6 M en hexano), se calienta durante 5 minutos a 0ºC y se enfría durante 15 minutos a -40º. Se añade gota a gota una solución de 0,70 g de éster etílico del ácido 4-formilcinámico en THF, y la reacción se calienta a temperatura ambiente durante 5 minutos. El disolvente se elimina en rotavapor. Se obtienen 0,75 g de producto en forma de mezcla E/Z.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,44 min.
LC-EM (procedimiento 8): Tr: 4,0 min, m/z (EI+)= 336.
Ejemplo XLIV (2E)-3-{4-[5-Fenoxipent-1-en-1-il]fenil}prop-2-en-1-ol (mezcla E/Z)
98
Se enfría una solución de 457 mg de éster etílico del ácido (2E)-3-{4-[5-fenoxipent-1-en-1-il]fenil}acrílico (mezcla E/Z) en 4 ml de tolueno a -30ºC, y se añaden gota a gota 0,53 ml de una solución de hidruro de diisobutilaluminio (aproximadamente 5,5 M en hexano). Después de 30 minutos, se calienta a 0ºC, se añade una solución saturada de cloruro de amonio, se extrae con diclorometano y se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio. El disolvente se retira en rotavapor. Se obtienen 85 mg de producto.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,91 min.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,40-7,19 (m, 6H), 6,98-6,83 (m, 3H), 6,67-6,29 (m, 3H), 5,70 (dt, 1H), 4,33 (t, 2H), 3,98 (t, 2H), 2,55 (dc, 2H), 2,05-1,86 (m, 2H), 1,42 (t, 1H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 312 (M+NH_{4}^{+}).
Ejemplo XLV 3-[4-(5-Fenoxipentil)fenil]propan-1-ol
99
Se añaden a una solución de 98 mg de (2E)-3-{4-[5-fenoxipent-1-en-1-il]fenil}prop-2-en-1-ol en aproximadamente 5 ml de acetato de etilo, aproximadamente 5 mg de paladio sobre carbón (al 10%), y se hidrogena durante una noche a temperatura ambiente a 100 kPa de hidrógeno. Se separa por filtración el catalizador, se concentra y se purifica el residuo en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 3:1. Se obtienen 53 mg de producto.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,07 min.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,31-7,23 (m, 5H), 7,21-7,19 (m, 1H), 6,96-6,86 (m, 3H), 3,95 (t, 2H), 3,68 (c, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 1,94-1,87 (m, 4H), 1,73-1,63 (m, 2H), 1,56-1,47 (m, 2H), 1,37-1,30 (m, 1H).
LC-EM (procedimiento 9): Tr: 2,72 min, m/z (EI+)= 298.
Ejemplo XLVI 1-(3-Yodopropil)-4-(5-fenoxipentil)benceno
100
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Se enfría una solución de 53 mg de 3-[4-(5-fenoxipentil)fenil]propan-1-ol en dietiléter/acetonitrilo 3:1 a 0ºC, y se añaden en atmósfera de argón 24 mg de imidazol, 70 mg de trifenilfosfina y 68 mg de yodo. Se agita durante 30 minutos y se termina la reacción mediante la adición de una solución concentrada de tiosulfato de sodio. Se extrae con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. Se purifica el residuo en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 40:1. Se obtienen 34 mg de producto. EM (DCl, NH_{3}): m/z= 426 (M+NH_{4}^{+}).
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Ejemplo XLVII Acetato de 4-(bifenil)-4-ilmetoxi)fenilo
101
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Se añaden a una solución de 2,80 g de bromuro de 4-bifenilmetilo y 1,72 g de acetato de 4-hidroxifenilo en 75 ml de butironitrilo, 2,35 g de carbonato de potasio anhidro, y la mezcla de reacción se agita durante una noche a 120ºC. Se somete a filtración con succión, se lava con acetonitrilo y se concentra. El residuo se suspende en acetato de etilo, se lava con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se separa por filtración y se retira el disolvente en rotavapor. A continuación, se agita con acetato de etilo, se separa por filtración con succión y se lavan los cristales obtenidos varias veces con acetato de etilo. Se obtienen 1,36 g de producto. A partir de las aguas madre pueden aislarse tras concentrar y cromatografiar en gel de sílice con diclorometano otros 0,36 g de producto.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,04 min.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,73-7,62 (m, 4H), 7,58-7,32 (m, 5H), 7,05 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 2,24 (s, 3H).
EM (EI): m/z= 318 (M^{+}).
Ejemplo XLVIII 4-(Bifenil-4-ilmetoxi)fenol
102
Se disponen 4,5 ml de una solución de hidruro de litio y aluminio (1 M en THF) y se añaden gota a gota lentamente 1,30 g de acetato de 4-(bifenil-4-ilmetoxi)fenilo en 25 ml de THF. Después de 30 minutos, la reacción se ha completado, y se añade gota a gota ácido clorhídrico (1 M) hasta que se vuelve a disolver el precipitado obtenido inicialmente. Se extrae con diclorometano, se lava la fase orgánica una vez respectivamente con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se separa por filtración y se retira el disolvente en rotavapor. Se obtienen 1,11 g de producto.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,75 min.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,89 (s, 1H), 7,66 (d, 4H), 7,53-7,33 (m, 5H), 6,84 (d, 2H), 6,68 (d, 2H), 5,04 (s, 2H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 294 (M+NH_{4}^{+}).
Ejemplo XLIX Éster metílico del ácido [4-(bifenil-4-ilmetoxi)fenoxi]acético
103
Se añaden a una solución de 1,10 g de 4-(bifenil-4-ilmetoxi)fenol y 0,41 ml de éster metílico del ácido bromoacético en 20 ml de DMF, 1,95 g de carbonato de cesio, la mezcla de reacción se agita durante una noche a temperatura ambiente y a continuación otras 4 horas a 80ºC. Se retira el disolvente en rotavapor, se tritura el residuo con agua, se separan por filtración los cristales precipitados y se secan durante una noche a 40ºC a alto vacío. Se obtienen 1,36 g de producto.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,98 min.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,66-7,41 (m, 9H), 6,98-6,81 (m, 4H), 5,05 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 366 (M+NH_{4}^{+}).
Ejemplo L 2-[4-(Bifenil-4-ilmetoxi)fenoxi]etanol
104
Se dispone una solución de 1,21 g de éster metílico del ácido [4-(bifenil-4-ilmetoxi)fenoxi]acético en 40 ml de THF y se añaden gota a gota lentamente 3,82 ml de hidruro de litio y aluminio (1 M en THF). Se agita a temperatura ambiente durante una noche. Después de la adición de ácido clorhídrico (1 M), diclorometano y agua, los cristales no disueltos se separan por filtración con succión y se secan durante una noche a 40ºC a alto vacío (221 mg de producto). A partir de la fase orgánica se obtienen, tras lavado con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, secado sobre sulfato de sodio, filtración y retirada del disolvente a vacío, otros 700 mg de producto.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,73 min.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,77-7,32 (m, 9H), 6,98-6,80 (m, 4H), 5,07 (s, 2H), 4,84 (t, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,77-3,60 (m, 2H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 338 (M+NH_{4}^{+}).
Ejemplo LI 4-{[4-(2-Bromometoxi)fenoxi]metil}bifenilo
105
Se disponen en atmósfera de argón 800 mg de 2-[4-(bifenil-4-ilmetoxi)fenoxi]etanol en 25 ml de diclorometano, se añaden 1,16 g de tetrabromometano y se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se enfría a 0ºC, se añaden 1,83 g de trifenilfosfina a la preparación, se agita durante una hora a 0ºC y 2 horas a temperatura ambiente. Se concentra, el residuo se suspende en un poco de diclorometano y se separa por filtración a través de gel de sílice. Se obtienen 480 mg de producto.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,30 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,73-7,63 (m, 4H), 7,56-7,33 (m, 5H), 7,02-6,88 (m, 4H), 5,11 (s, 2H), 4,26 (t, 2H), 3,77 (t, 2H).
EM (EI): m/z= 383 y 385 (M^{+}).
Ejemplo LII Éster metílico del ácido {4-[5-fenoxipent-1-en-1-il]fenoxi}acético (mezcla E/Z)
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106
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La preparación se realiza análogamente al ejemplo XLIII a partir de éster metílico del ácido (4-formilfenoxi)acético y bromuro de (4-fenoxibutil)(trifenil)fosfonio. Se obtiene el producto en forma de mezcla E/Z.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,03 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,32-7,18 (m, 4H), 6,96-6,81 (m, 5H), 6,43-6,34 (m, 1H), 6,12 (dt, 0,5H), 5,63 (dt, 0,5H), 4,62 (d, 2H), 4,00 (c, 2H), 3,81 (d, 3H), 2,50 (dc, 1H), 2,38 (dc, 1H), 2,01-1,87 (m, 2H).
LC-EM (procedimiento 10): Tr: 3,49 min; m/z= 233 (M-C_{6}H_{5}O).
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Ejemplo LIII 2-{4-[(1Z)-5-Fenoxipent-1-en-1-il]fenoxi}etanol
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107
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La preparación se realiza análogamente al ejemplo XLIV a partir de éster metílico del ácido {4-[5-fenoxipent-1-en-1-il]fenoxi}acético (mezcla E/Z). La separación de los isómeros de doble enlace se realiza mediante HPLC (Stability C-30, 5 \mum, 250 mm x 20 mm, nº 20101; acetonitrilo/agua 3:1; flujo: 25 ml/min; detección UV: 210 nm).
HPLC (procedimiento 5): R_{f}: 4,80 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,30-7,20 (m, 4H), 6,93 (t, 1H), 6,60-6,85 (m, 4H), 6,39 (d, 1H), 5,62 (dt, 1H), 4,11-4,07 (m, 2H), 4,01-3,95 (m, 4H), 2,51 (dc, 2H), 2,00-1,91 (m, 3H).
LC-EM (procedimiento 9): Tr: 2,51 min, m/z= 205 (M-C_{6}H_{5}O).
Ejemplo LIV 1-(2-Yodoetoxi)-4-[(1Z)-5-fenoxipent-1-en-1-il]benceno
108
La preparación se realiza análogamente al ejemplo XLVI a partir de 2-{4-[(1Z)-5-fenoxipent-1-en-1-il]fenoxi}
etanol.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,55 min.
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Ejemplo LV 1-Yodo-4-(4-fenoxibutoxi)benceno
109
La preparación se realiza análogamente al ejemplo XVII a partir de bromuro de 4-fenoxibutilo y 4-yodofenol.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,56 min.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,60-7,49 (m, 2H), 7,37-7,20 (m, 2H), 7,00-6,82 (m, 3H), 6,74-6,62 (m, 2H), 4,10-3,90 (m, 4H), 2,06-1,89 (m, 4H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 386 (M+NH_{4}^{+}).
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Ejemplo LVI 3-[4-(4-Fenoxibutoxi)fenil]prop-2-in-1-ol
110
Se dispone en atmósfera de argón una solución de 1,00 g de 1-yodo-4-(4-fenoxibutoxi)benceno en 15 ml de trietilamina, y se añaden 155 mg de yoduro de cobre (I), 57 mg de trifenilfosfina y 152 mg de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II). Se añaden gota a gota 457 mg de alcohol propargílico a la preparación y se agita durante 1 hora a 60ºC. La mezcla de reacción se separa por filtración a través de Celite y se lava varias veces con acetato de etilo y diclorometano. Se lavan las fases combinadas tres veces con agua, dos veces con ácido clorhídrico diluido y una vez con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo se purifica en gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 5:1. Se obtienen 737 mg de producto.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,40-7,23 (m, 4H), 6,96-6,79 (m, 5H), 4,48 (d, 2H), 4,08-3,98 (m, 4H), 2,03-1,94 (m, 4H), 1,57 (t, 1H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 297 (M+NH_{4}^{+}).
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Ejemplo LVII 1-(3-Bromoprop-1-in-1-il)-4-(4-fenoxibutoxi)benceno
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111
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La preparación se realiza análogamente al ejemplo IV a partir de 3[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]prop-2-in-1-ol.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,32 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,40-7,23 (m, 4H), 6,97-6,79 (m, 5H), 4,16 (s, 2H), 4,10-3,96 (m, 4H), 2,03-1,92 (m, 4H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 376 y 378 (M+NH_{4}^{+}).
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Ejemplo LVIII 2-[4-(5-Fenoxipentil)fenoxi]etanol
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112
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La preparación se realiza análogamente al ejemplo XLV a partir de 2-{4-[5-fenoxipent-1-en-1-il]fenoxi}etanol.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,88 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,30-7,23 (m, 2H), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,95-6,82 (m, 5H), 4,09-4,05 (m, 2H), 3,98-3,91 (m, 4H), 2,59 (t, 2H), 1,99 (t, 1H), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,72-1,61 (m, 2H), 1,55-1,43 (m, 2H).
LC-EM (procedimiento 10): Tr: 3,35 min, m/z (EI+)= 300.
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Ejemplo LIX 1-(2-Yodoetoxi)-4-(5-fenoxipentil)benceno
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113
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La preparación se realiza análogamente al ejemplo XLVI a partir de 2-[4-(5-fenoxipentil)fenoxi]etanol.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,58 min.
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 428 (M+NH_{4}^{+}).
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Ejemplo LX Éster metílico del ácido 3-{4-[(4-fenoxibut-2-in-1-il)oxi]fenil}propanoico
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114
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La preparación se realiza análogamente al ejemplo XVII a partir de [(4-bromobut-2-in-1-il)oxi]benceno y éster metílico del ácido 3-(4-hidroxifenil)propanoico.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,77 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,27(dd, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,03-6,90 (m, 3H), 6,86 (d, 2H), 4,70 (dd, 4H), 3,67 (s, 3H), 2,89 (t, 2H), 2,59 (t, 2H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 342 (M+NH_{4}^{+}).
Ejemplo LXI 3-{4-[(4-Fenoxibut-2-in-1-il)oxi]fenil}propan-1-ol
115
La preparación se realiza análogamente al ejemplo II a partir de éster metílico del ácido 3-{4-[(4-fenoxibut-2-in-1-il)oxi]fenil}propanoico.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,42 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,31-7,24 (m, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,94 (dd, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,71 (dd, 4H), 3,71-3,62 (m, 2H), 2,66 (t, 2H), 1,92-1,82 (m, 2H), 1,22 (t, 1H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 314 (M+NH_{4}^{+}).
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Ejemplo LXII 1-(3-Bromopropil)-4-[(4-fenoxibut-2-in-1-il)oxi]benceno
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116
La preparación se realiza análogamente al ejemplo IV a partir de 3-{4-[(4-fenoxibut-2-in-1-il)oxi]fenil}propan-1-ol.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,17 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,32-7,24 (m, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,94 (dd, 2H), 6,87 (d, 2H), 4,71 (dd, 4H), 3,38 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,13 (quint., 2H). LC-EM (procedimiento 9): Tr: 2,88 min, m/z (EI+)= 358 y 360.
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Ejemplo LXIII Éster etílico del ácido 3-{4-[5-fenoxipent-1-en-1-il]fenil}propanoico (mezcla E/Z)
117
La preparación se realiza análogamente al ejemplo XLIII a partir de bromuro de (4-fenoxibutil)(trifenil)fosfonio y éster etílico del ácido 3-(4-formilfenil)propanoico. Se obtiene el producto en forma de una mezcla E/Z.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,38 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,31-7,10 (m, 6H), 6,96-6,83 (m, 3H), 6,46-6,36 (m, 1H), 6,20 (dt, 0,37H), 5,66 (dt, 0,63H), 4,12 (dc, 2H), 3,99 (c, 2H), 2,98-2,88 (m, 2H), 2,64-2,56 (m, 2H), 2,51 (dc, 1,25H), 2,39 (c, 0,75 H), 2,00-1,88 (m, 2H), 1,23 (t, 3H).
LC-EM (procedimiento 9): Tr: 3,01 min, m/z (EI+)= 338.
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Ejemplo LXIV 3-{4-[(1Z)-5-Fenoxipent-1-en-1-il]fenil}propan-1-ol
118
La preparación se realiza análogamente al ejemplo XLIV a partir de éster etílico del ácido 3-{4-[5-fenoxipent-1-en-1-il]fenil}-1-propanoico (mezcla E/Z). La separación de los isómeros de doble enlace se realiza mediante HPLC (Kromasil 100 C-18, 5 \mum, 250 mm x 20 mm; metanol/agua 3:1; flujo: 25 ml/min; detección UV: 210 nm).
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,30-7,24 (m, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 6,93 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,43 (d, 1H), 5,66 (dt, 1H), 3,98 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,53 (dc, 2H), 1,98-1,86 (m, 4H), 1,23 (s a, 1H).
LC-EM (procedimiento 9): Tr: 2,61 min, m/z= 203 (M-OC_{6}H_{5}).
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Ejemplo LXV (4Z)-5-[4-(3-Bromopropil)fenil]pent-4-en-1-ilfeniléter
119
La preparación se realiza análogamente al ejemplo IV a partir de 3-{4-[(1Z)-5-fenoxipent-1-en-1-il]fenil}propan-1-ol.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,69 min.
Ejemplo LXVI 3-{4-[(1E)-5-Fenoxipent-1-en-1-il]fenil}propan-1-ol
120
La preparación se realiza análogamente al ejemplo XLIV a partir de éster etílico del ácido 3-{4-[5-fenoxipent-1-en-1-il]fenil}propanoico (mezcla E/Z). La separación de los isómeros de doble enlace se realiza mediante HPLC (Kromasil 100 C-18, 5 \mum, 250 mm x 20 mm; metanol/agua 3:1; flujo: 25 ml/min; detección UV: 210 nm].
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,30-7,24 (m, 4H), 7,13 (d, 2H), 6,96-6,88 (m, 3H), 6,41 (d, 1H), 6,21 (dt, 1H), 4,01 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,39 (c, 2H), 2,00-1,84 (m, 4H), 1,23 (s ancho, 1H).
LC-EM (procedimiento 9): Tr: 2,63 min, m/z= 203 (M-OC_{6}H_{5}).
Ejemplo LXVII (4E)-5-[4-(3-Bromopropil)fenil]pent-4-en-1-ilfeniléter
121
La preparación se realiza análogamente al ejemplo IV a partir de 3-{4-[(1E)-5-fenoxipent-1-en-1-il]fenil}propan-1-ol.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,68 min.
Ejemplo LXVIII Éster metílico del ácido (2E)-3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]acrílico
122
La preparación se realiza análogamente al ejemplo 1 a partir de éster metílico del ácido (2E)-3-(4-hidroxifenil)acrílico y (4-bromobutoxi)benceno.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,4 min.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,73-7,61 (m, 3H), 7,34-7,22 (m, 2H), 7,04-6,86 (m, 5H), 6,48 (d, 1H), 4,15-3,95 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 1,93, 1,81 (m, 4H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 327 (M+H^{+}), 344 (M+NH_{4}^{+}).
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Ejemplo LXIX (2E)-3-[4-(4-Fenoxibutoxi)fenil]prop-2-en-1-ol
123
La preparación se realiza análogamente al ejemplo II a partir de éster metílico del ácido (2E)-3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]acrílico.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,34-7,24 (m, 4H), 6,97-6,82 (m, 5H), 6,56 (d, 1H), 6,23 (dt, 1H), 4,30 (d, 2H), 4,07-4,01 (m, 4H), 2,01-1,95 (m, 4H), 1,36 (s ancho, 1H).
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Ejemplo LXX 1-[(1E)-3-Bromoprop-1-en-1-il]-4-(4-fenoxibutoxi)benceno
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124
Se enfría una solución de 250 mg de (2E)-3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]prop-2-en-1-ol en 10 ml de diclorometano a -10ºC y se añaden gota a gota 82 mg de tribromuro de fósforo en 0,5 ml de diclorometano. Se agita durante una hora y se calienta así a temperatura ambiente. La preparación se mezcla con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae varias veces con dietiléter, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se separa por filtración y se concentra. Se obtienen 164 mg de producto.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,20 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 7,35-7,21 (m, 4H), 6,98-6,80 (m, 5H), 6,58 (d, 1H), 6,25 (dt, 1H), 4,17 (d, 2H), 4,08-3,96 (m, 4H), 2,06-1,92 (m, 4H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 378 y 380 (M+NH_{4}^{+}), 281 (M-Br^{-}).
Ejemplo LXXI Bromuro de [2-(metoxicarbonil)ciclohexil]metanamonio
125
Se agitan 2,90 g de octahidro-1H-isoindol-1-ona en 80 ml de ácido bromhídrico concentrado a 100ºC durante una noche. Después de la adición de aproximadamente 5 ml de metanol, se calienta durante otras 5 horas y se concentra la mezcla de reacción después del enfriamiento. El residuo se mezcla o tritura con cristales de siembra, a continuación se agita con acetato de etilo y se separa por filtración con succión del disolvente. Para una reacción completa, se suspende en aproximadamente 5 ml de metanol, se añaden algunas gotas de ácido sulfúrico concentrado y se agita durante aproximadamente 2 horas a reflujo. La mezcla de reacción se concentra después del enfriamiento, se agita con acetato de etilo, se somete a filtración con succión y se seca a vacío.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 3,15 min.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,75 (s ancho, 3H), 3,61 (s, 3H), 2,95-2,73 (m, 3H), 2,05-1,92 (m, 1H), 1,86-1,73 (m, 1H), 1,66-1,22 (7H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 172 (M+H^{+}).
Ejemplo LXXII Éster metílico del ácido 1-[5-(metoxicarbonil)-2-(3-{4-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}-propoxi)benzoil]piperidin-4-carboxílico
126
Según el procedimiento descrito en el ejemplo XLI, se prepara éster metílico del ácido 1-[5-(metoxicarbonil)-2-(3-{4-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}propoxi)-benzoil]piperidin-4-carboxílico a partir de [4-(3-bromopropil)fenoxi]-(triiso-
propil)silano y éster metílico del ácido 1-[2-hidroxi-5-(metoxicarbonil)benzoil]-4-piperidincarboxílico.
HPLC (procedimiento 4): Tr: 6,63 min.
EM (ESI): m/z 612 (M+H^{+}).
Ejemplo LXXIII Éster metílico del ácido 1-[2-[3-(4-hidroxifenil)propoxi]-5-(metoxicarbonil)-benzoil]piperidin-4-carboxílico
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127
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Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo XLII, se prepara éster metílico del ácido 1-[2-[3-(4-hidroxifenil)propoxi]-5-(metoxicarbonil)-benzoil]piperidin-4-carboxílico a partir de éster metílico del ácido 1-[5-(metoxicar-
bonil)-2-(3-{4-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}propoxi)benzoil]piperidin-4-carboxílico.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 4,30 min.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,02 (dd, 1H), 7,93 y 7,90 (2d, conjuntamente 1H), 7,00 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 5,67 (d, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,70 y 3,63 (2s, conjuntamente 3H), 3,49 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,12-2,95 (m, 2H), 2,72-2,52 (m, 3H), 2,11-1,97 (m, 3H), 1,84-1,63 (m, 2H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 456 (M+H^{+}).
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Ejemplos de realización Ejemplo 1 Éster metílico del ácido 1-[5-(metoxicarbonil)-2-({3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-propanoil}amino)benzoil]-4-piperidincarboxílico
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128
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Se mezcla una solución de 450 mg de éster metílico del ácido 1-[2-amino-5-(metoxicarbonil)benzoil]-4-piperidincarboxílico en 7,5 ml de diclorometano con 2 ml de piridina y una solución de 470 mg de cloruro del ácido 3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propanoico en 7,5 ml de diclorometano. Se deja agitar la mezcla de reacción durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación, se ajusta la acidez con ácido clorhídrico 2 M y se extrae con acetato de etilo. El extracto orgánico se lava con una solución saturada de sal común y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración y evaporación en rotavapor, se obtiene el producto bruto que se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo 2:1). Se obtienen 617 mg de producto.
TLC: valor de R_{f}: 0,55 (ciclohexano/acetato de etilo 1:9).
HPLC (procedimiento 1): Tr: 5,08 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 9,76 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,82-7,77 (m, 2H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,93-6,89 (m, 3H), 6,84 (d, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,00 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,92-2,77 (m, 4H), 2,64-2,56 (m, 3H), 1,93-1,42 (m, 9H).
EM (ESI+): m/z= 617 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoico (racemato B)
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129
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla una solución de 542 mg de 1-(3-bromopropil)-4-(4-fenoxibutoxi)benceno y 500 mg de éster metílico del ácido 4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico (racemato B) en 50 ml de butironitrilo con 248 mg de carbonato de potasio, y se calienta durante 15 horas a reflujo. A continuación, se mezcla la mezcla de reacción con una solución de dihidrogenofosfato de sodio al 5% y se extrae con acetato de etilo. El extracto orgánico se lava con una solución saturada de sal común y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración y evaporación en rotavapor, se obtiene un producto bruto que se purifica mediante filtración con succión a través de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 2:1 como fase móvil. Se obtienen 672 mg de producto.
TLC: valor de R_{f}: 0,33 (ciclohexano/acetato de etilo 1:1).
HPLC (procedimiento 1): Tr: 5,68 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,21 (d, 1H), 8,08 (d ancho, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,30-7,20 (m, 3H), 7,12 (d, 2H), 6,94-6,88 (m, 3H), 6,84 (d, 2H), 4,17-4,12 (m, 3H), 4,01 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,73-2,68 (m, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,88-1,81 (m, 6H), 1,69-1,49 (m, 6H).
EM (ESI+): m/z= 618 (M+H^{+}), 640 (M+Na^{+}).
Ejemplo 3 Éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoico (racemato A)
130
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 2, se prepara éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoico (racemato A) a partir de 1-(3-bromopropil)-4-(4-fenoxibutoxi)benceno y éster metílico del ácido 4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico (racemato A).
TLC: valor de R_{f}: 0,38 (ciclohexano/acetato de etilo 1:1).
HPLC (procedimiento 1): Tr: 5,67 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,20 (d, 1H), 8,07 (d ancho, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,30-7,18 (m, 3H), 7,12 (d, 2H), 6,94-6,88 (m, 3H), 6,84 (d, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,01 (m, 4H), 3,84 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,70 (t, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,92-1,73 (m, 7H), 1,43-1,12 (m, 4H).
EM (ESI): m/z= 618 (M+H^{+}), 640 (M+Na^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Éster metílico del ácido 1-(5-(metoxicarbonil)-2-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-propoxi}benzoil)-4-piperidincarboxílico
131
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 2, se prepara éster metílico del ácido 1-(5-metoxicarbonil)-2-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-propoxi}benzoil)-4-piperidincarboxílico a partir de 1-(3-bromopropil)-4-(4-fenoxibutoxi)benceno y éster metílico del ácido 1-[2-hidroxi-5-(metoxicarbonil)benzoil]-4-piperidincarboxílico.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 5,42 min.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,97 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,12-7,09 (m, 2H), 6,93-6,90 (m, 3H), 6,86-6,83 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,16-3,97 (m, 6H), 3,82 (s, 3H), 3,60 y 3,54 (2s, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,11-2,98 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,71-2,60 (m, 3H), 2,03-1,72 (m, 8), 1,64-1,50 (m, 2H).
EM (DCl, NH_{3}^{+}): m/z= 604,3 (M+H^{+}), 621,3 (M+NH_{4}^{+}).
Ejemplo 5 Éster metílico del ácido 1-[2-{3-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propil}-5-(etoxicarbonil)benzoil]-4-piperidincarboxílico
132
Se mezcla una suspensión de 100 mg de ácido 2-{3-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-5-(etoxicarbonil)benzoico y 39 mg de clorhidrato de éster metílico del ácido piperidin-4-carboxílico en 30 ml de diclorometano consecutivamente con 75 mg de clorhidrato de N-[(3-dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (EDC), 27 mg de hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT) y 40 mg de trietilamina. Después de 15 horas a temperatura ambiente, se mezcla la mezcla de reacción con agua. Después de la separación de fases, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases combinadas de diclorometano y acetato de etilo se lavan con una solución saturada de sal común y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. Después del filtrado y concentración, se obtiene un producto que se purifica mediante filtración con succión a través de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 1:1 como fase móvil. Se obtienen 120 mg de producto.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 5,75 min.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,97 (dd, 1H), 7,75-7,66 (m, 5H), 7,53-7,37 (m, 5H), 7,19-7,11 (m, 3H), 6,96-6,92 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,48-4,37 (m, 1H), 4,28 (cuatr., 2H), 4,13-3,98 (m, 2H), 3,60 y 3,53 (2s, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,14-2,86 (m, 2H), 2,71-2,59 (m, 3H), 2,02-1,88 (m, 3H), 1,79-1,54 (m, 3H), 1,31 (t, 3H).
EM (ESI+): m/z= 636,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Éster etílico del ácido 3-({cis-[2-(etoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoico
133
Se mezcla una suspensión de 100 mg (0,20 mmol) de ácido 5-(etoxicarbonil)-2-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoico en 30 ml de diclorometano a TA consecutivamente con 39 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de N-[(3-dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida (EDC) y 27,4 mg (0,20 mmol) de hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT). Después de 30 minutos, se añaden 41 mg (0,41 mmol) de trietilamina y 38 mg (0,18 mmol) de clorhidrato de éster etílico del ácido cis-2-amino-1-ciclohexanocarboxílico, y la preparación se agita durante una noche. A continuación, se añaden 10 ml de agua, se separan las fases y se extrae la fase acuosa con diclorometano (tres veces 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan (sulfato de sodio) y se concentran en rotavapor. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice 60, fase móvil ciclohexano \rightarrow ciclohexano-acetato de etilo 5:1). Se obtienen 102 mg de producto.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 6,22 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,33 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,96-6,86 (m, 4H), 6,83 (d, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 4,23-3,96 (m, 8H), 2,93-2,70 (m, 3H), 2,38-2,15 (m, 2H), 2,12-1,90 (m, 6H), 1,81-1,61 (m, 3H), 1,37 (t, 3H), 1,19 (t, 3H).
EM (ESIpos): m/z= 646 (M+H^{+}).
Ejemplo 7 Éster etílico del ácido 3-{[4-(2-etoxi-2-oxoetil)-1-piperidinil]carbonil}-4-{3-[4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoico
134
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 6, se prepara el compuesto a partir de ácido 5-(etoxicarbo-
nil)-2-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-propoxi}benzoico y éster etílico del ácido 4-piperidinacético [Nº CAS 59184-90-6]. La purificación del producto bruto se realiza mediante HPLC [YMC GEL ODS-AQ-S 5/15 \mum, gradiente: acetonitrilo/(agua + 0,2% de TFA) 10:90... 95:5].
LC-EM (procedimiento 3): Tr: 5,12 min.
EM (ESI+): m/z= 646 (M+H^{+}).
Ejemplo 8 Éster metílico del ácido 1-(5-(etoxicarbonil)-2-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-propoxi}benzoil)-3-azetidincarboxílico
135
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 6, se prepara el compuesto a partir de ácido 5-(etoxicarbo-
nil)-2-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-propoxi}benzoico y éster metílico del ácido 3-azetidincarboxílico [Nº CAS
343238-58-4]. El producto bruto se hace reaccionar de nuevo directamente sin purificación.
LC-EM (procedimiento 3): Tr: 4,84 min.
EM (ESI+): m/z= 590 (M+H^{+}).
Ejemplo 9 Éster etílico del ácido 4-{3-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-3-({cis-[2-(etoxicarbonil)ciclohexil]amino}car-bonil)benzoico
136
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 6, se prepara el compuesto a partir de ácido 2-{3-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-5-(etoxicarbonil)benzoico y clorhidrato de éster etílico del ácido cis-2-amino-1-ciclohexanocarboxílico.
HPLC (procedimiento 4): Tr: 6,42 min.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,43-8,33 (m, 2H), 8,03 (dd, 1H), 7,71-7,63 (m, 4H), 7,56-7,11 (m, 8H), 6,95 (d, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,48-4,14 (m, 5H), 3,99 (m, 2H), 2,86-2,65 (m, 3H), 2,22-2,03 (m, 2H), 1,92-1,24 (m, 8H), 1,31 (t, 3H), 1,08 (t, 3H).
EM (ESI+): m/z 664 (M+H^{+}).
Ejemplo 10 Éster etílico del ácido 4-{3-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-3-({cis-[4-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico
137
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 6, se prepara el compuesto a partir de ácido 2-{3-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-5-(etoxicarbonil)benzoico y éster etílico del ácido cis-4-amino-1-ciclohexanocarboxílico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,93 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,21 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,70-7,64 (m, 4H), 7,54-7,43 (m, 4H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,30 (c, 2H), 4,14 (t, 2H), 3,97 (m ancho, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,69 (t, 2H), 2,50 (m cubierto, 1H), 2,06 (m, 2H), 2,90-1,76 (m, 2H), 1,75-1,54 (m, 6H), 1,31 (t, 3H).
EM (ESI+): m/z= 650 (M+H^{+}).
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Ejemplo 11 Ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-propoxi}benzoico (racemato B)
138
Se mezcla una solución de 638 mg de éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}-benzoico (racemato B) en 4 ml de tetrahidrofurano (THF) y 4 ml de metanol con 4 ml de lejía de sosa 2 M, y se calienta durante 1 hora a 60ºC. A continuación, se ajusta el valor de pH con ácido clorhídrico 2 M a un valor de 3-4, y se extrae con acetato de etilo. El extracto orgánico se lava con una solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración y evaporación en rotavapor, se obtiene un producto bruto que se purifica mediante cristalización con dietiléter. Se aíslan 589 mg de producto.
Punto de fusión: 182-183ºC.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 4,95 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,38 (s ancho, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 3H), 6,93-6,88 (m, 3H), 6,85 (d, 2H), 4,15-4,10 (m, 3H), 4,01 (m, 4H), 2,71 (t, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 1,91-1,70 (m, 6H), 1,62-1,16 (m, 6H).
EM (ESI+): m/z= 590 (M+H^{+}), 612 (M+Na^{+}).
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Ejemplo 12 Ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-propoxi}benzoico (racemato A)
139
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 11, se prepara ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbo-
nil}-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-propoxi}benzoico (racemato A) a partir de éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxi-
carbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}-benzoico (racemato A).
Punto de fusión > 210ºC.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 4,91 min.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,48 (s ancho, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,32-7,11 (m, 5H), 6,96-6,83 (m, 5H), 4,12 (t, 2H), 4,01 (m, 4H), 3,82 (m, 1H), 2,70 (t, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,19-1,73 (m, 10H), 1,41-1,10 (m, 4H).
EM (ESI+): m/z= 590 (M+H^{+}), 612 (M+Na^{+}).
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Ejemplo 13 Ácido 1-(2-{3-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-5-carboxibenzoil)-4-piperidincarboxílico
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140
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Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 11, se prepara ácido 1-(2-{3-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-5-carboxibenzoil)-4-piperidincarboxílico a partir de éster metílico del ácido 1-[2-{3-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-5-(etoxicarbonil)benzoil]-4-piperidincarboxílico.
Punto de fusión: 193-194ºC.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 4,93 min.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,31 (s ancho, 2H), 7,93 (dd, 1H), 7,72-7,64 (m, 5H), 7,55-7,32 (m, 5H), 7,17-7,12 (m, 3H), 6,98-6,92 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,48-4,37 (m, 1H), 4,15-3,97 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 3,13-2,83 (m, 2H), 2,70-2,59 (m, 3H), 2,02-1,89 (m, 3H), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,62-1,47 (m, 2H).
EM (ESI+): 594 (M+H^{+}), 616 (M+Na^{+}).
Ejemplo 14 Ácido 1-[5-carboxi-2-({3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propanoil}amino)benzoil]-4-piperidincarboxílico
141
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 11, se prepara ácido 1-[5-carboxi-2-({3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propanoil}amino)benzoil]-4-piperidincarboxílico a partir de éster metílico del ácido 1-[5-(metoxicarbonil)-2-({3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propanoil}amino)benzoil]-4-piperidincarboxílico.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 4,61 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,63 (s ancho, 2H), 9,73 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,93-6,90 (m, 3H), 6,84 (d, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,00 (m, 4H), 3,30 (1H), 2,90-2,78 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 1,93-1,82 (m, 5H), 1,69 (m, 1H), 1,59-1,39 (m, 2H).
EM (ESI-): m/z= 587,2 (M-H^{-}).
Ejemplo 15 Ácido 1-(5-carboxi-2-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoil)-4-piperidin-carboxílico
142
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 11, se prepara ácido 1-(5-carboxi-2-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoil)-4-piperidin-carboxílico a partir de éster metílico del ácido 1-(5-(metoxicarbonil)-2-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoil)-4-piperidincarboxílico.
Punto de fusión: 142-143ºC.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 4,70 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm); 7,93 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,17-7,11 (m, 3H), 6,93-6,82 (m, 5H), 4,41 (m, 1H), 4,13-3,96 (m, 6H), 3,31 (m, 1H), 3,11-2,89 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,53 (m, 1H), 1,99-1,83 (m, 7), 1,76 (m, 1H), 1,67-1,48 (m, 2H).
EM (DCl, NH_{3}^{+}): m/z= 576,3 (M+H^{+}), 593,2 (M+NH_{4}^{+}).
Ejemplo 16 Ácido 3-{[(4-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-propoxi}benzoico
143
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 11, se prepara ácido 3-{[(4-carboxiciclohexil)amino]carbo-
nil}-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-propoxi}benzoico a partir de éster metílico del ácido 3-({[4-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}-benzoico.
Punto de fusión: 163-165ºC.
RMN-^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,21 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,97 (dd, 2H), 7,30-7,22 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 6,99-6,82 (m, 5H), 4,12 (t, 2H), 4,02-3,95 (m, 5H), 2,68 (t, 2H), 2,28 (t, 1H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,90-1,76 (m, 6H), 1,72-1,60 (m, 6H).
EM: m/z= 590 (M+H^{+}).
Ejemplo 17 Ácido 4-{3-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-3-{[cis-(4-carboxiciclohexil)-amino]carbonil}benzoico
144
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 11, se prepara el compuesto a partir de éster etílico del ácido 4-{3-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-3-({cis-[4-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-benzoico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,04 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,41 (s ancho, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,70-7,63 (m, 4H), 7,54-7,43 (m, 4H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 3H), 6,95 (d, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,12 (t, 2H), 3,97 (m ancho, 1 H), 2,69 (t, 2H), 2,41 (m ancho, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,75-1,55 (m, 6H).
EM (ESI+): m/z= 608 (M+H^{+}).
Ejemplo 18 Ácido 3-{[4-(carboximetil)-1-piperidinil]carbonil}-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-propoxi}benzoico
145
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 11, se prepara el compuesto a partir de éster etílico del ácido 3-{[4-(2-etoxi-2-oxoetil)-1-piperidinil]carbonil}-4-{3-[4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoico. El producto bruto obtenido se purifica mediante HPLC [YMC GEL DOS-AQ-S 5/15 \mum, gradiente: acetonitrilo/(agua + 0,2% de TFA) 10:90... 95:5].
Punto de fusión: 192ºC.
LC-EM (procedimiento 3): Tr: 3,76 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,40 (s ancho, 2H), 7,94-7,91 (m, 1), 7,68 (dd, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 7,15-7,07 (m, 3H), 6,95-6,80 (m, 5H), 4,50 (m, 1H), 4,18-3,90 (m, 6H), 3,09-2,90 (m, 1H), 2,83-2,58 (m, 3H), 2,22-2,08 (m, 2H), 2,02-1,71 (m, 9H), 1,59 (m, 1H), 1,27-0,92 (m, 2H).
EM (ESI+): m/z= 590 (M+H^{+}).
Ejemplo 19 Ácido 3-({cis-[2-carboxiciclohexil]amino}carbonil)-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-propoxi}benzoico
146
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 11, se prepara el compuesto a partir de éster etílico del ácido 3-({cis-[2-(etoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}-benzoico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,16 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,59 (s ancho, 2H), 8,50-8,42 (m, 2), 8,00 (dd, 1H), 7,30-7,18 (m, 3H), 7,13 (d, 2H), 6,95-6,82 (m, 5H), 4,35 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 2,79-2,63 (m, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,93-1,77 (m, 6H), 1,70-1,53 (m, 3H), 1,46-1,33 (m, 3H).
EM (ESI+): m/z= 590 (M+H^{+}).
Ejemplo 20 Ácido 1-(5-carboxi-2-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoil)-3-azetidin-carboxílico
147
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 11, se prepara el compuesto a partir de éster metílico del ácido 1-(5-(etoxicarbonil)-2-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoil)-3-azetidincarboxílico.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,73 (s ancho, 2H), 7,95 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 3H), 6,93-6,83 (m, 5H), 4,21 (t, 1H), 4,13-3,95 (m, 9H), 3,49-3,37 (m, 1H), 2,68 (t, 2H), 2,01 (quint., 2H), 1,85 (m, 4H).
LC-EM (procedimiento 3): Tr: 3,67 min.
EM (ESI+): m/z= 548 (M+H^{+}).
Ejemplo 21 Ácido 4-{3-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-3-({cis-[2-carboxiciclohexil]-amino}carbonil)benzoico
148
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 11, se prepara el compuesto a partir de éster etílico del ácido 4-{3-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-3-({cis-[2-etoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-benzoico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,28 min.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,66 (s ancho, 2H), 8,56-8,43 (m, 2H), 8,00 (dd, 1H), 7,72-7,62 (m, 4H), 7,56-7,31 (m, 5H), 7,27-7,12 (m, 3H), 6,95 (d, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,42-4,09 (m, 3H), 3,57 (m, 3H), 2,72 (m, 3H), 2,25-2,03 (m, 2H), 1,97-1,29 (m, 5H).
EM (ESI+): m/z= 608 (M+H^{+}).
Ejemplo 22 Éster metílico del ácido 4-{3-[4-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]propoxi}-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbo-nil)benzoico
149
Se mezcla una solución de 17,88 g del enantiómero (+)-B de éster metílico del ácido 4-hidroxi-3-({[3-(metoxicar-
bonil)ciclohexil]amino}carbonil)-benzoico (véase el ejemplo IX, procedimiento 2) y 19,9 g de 1-(3-bromopropil)-4-(3-ciclohexilpropoxi)benceno en 160 ml de DMF anhidra con 20,85 g de carbonato de cesio, y se calienta durante 3 horas aproximadamente de 50 a 60ºC. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se vierte la preparación en 180 ml de ácido clorhídrico 0,001 M y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava consecutivamente con agua y una solución saturada de sal común, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora en rotavapor. Se obtiene un aceite que se mezcla con un poco de acetato de etilo y ciclohexano. Precipita un sólido. La suspensión se enfría en un baño de hielo durante 1 hora. A continuación, se separa por filtración con succión el sólido y se lava con un poco de ciclohexano. Se obtienen 26,0 g de un sólido.
TLC: valor de R_{f}: 0,43 (ciclohexano/acetato de etilo 1:1).
HPLC (procedimiento 2): Tr: 6,75 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,21 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 4,13 (pseudo-t, 3H), 3,89 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,68 (pseudo-t, 3H), 2,07 (quint., 2H), 1,88-1,78 (m, 2H), 1,71-1,49 (m, 13H), 1,32-1,09 (m, 6H), 0,92-0,80 (m, 2H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 594,3 (M+H^{+}), 611,4 (M+NH_{4}^{+}).
Ejemplo 23 Ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-{3-[4-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]-propoxi}benzoico
150
Se mezcla una solución de 90,73 g de éster metílico del ácido 4-{3-[4-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]propoxi}-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}-carbonil)benzoico en 500 ml de THF y 500 ml de metanol con 300 ml de lejía de sosa 2 M y se calienta a 60ºC. Después de 1 hora, se retira lo más posible el disolvente orgánico en rotavapor. Se mezcla el residuo con agitación con 325 ml de ácido clorhídrico 2 M. Precipita así un sedimento, que se separa por filtración con succión y se lava con agua. El producto se purifica mediante cristalización con una mezcla de 500 ml de acetona y 1000 ml de agua. Se obtienen 77,5 g de producto.
Pf.: 160ºC.
HPLC (procedimiento 1): Tr: 5,61 min.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,48 (s ancho, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 4,12 (pseudo-t, 3H), 3,88 (t, 2H), 2,70 (pseudo-t, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,07 (quint., 2H), 1,89-1,47 (m, 15H), 1,31-1,07 (m, 6H), 0,91-0,82 (m, 2H).
EM (ESI+): m/z= 566,5 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 Éster metílico del ácido 4-(3-{4-[4-ciclohexiloxi)butoxi]fenil}propoxi)-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}car-bonil)benzoico
\vskip1.000000\baselineskip
151
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis se realiza análogamente al ejemplo 22 a partir del enantiómero (+)-B de éster metílico del ácido 4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico (véase el ejemplo IX, procedimiento 2) y 1-(3-bromopropil)-4-[4-(ciclohexiloxi)butoxi]benceno.
TLC: valor de Tr: 0,46 (ciclohexano/acetato de etilo 1:1).
HPLC (procedimiento 2): Tr: 6,08 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,22 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 4,13 (pseudo-t, 3H), 3,92 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,42 (t, 2H), 3,21 (m, 1H), 2,69 (pseudo-t, 3H), 2,07 (quint., 2H), 1,83-1,42 (m, 16H), 1,19 (m, 6H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 624 (M+H^{+}), 641 (M+NH_{4}^{+}).
Ejemplo 25 Ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-(3-{4-[4-(ciclohexiloxi)butoxi]-fenil}propoxi)benzoico
152
La síntesis se realiza análogamente al ejemplo 23 a partir de éster metílico del ácido 4-(3-{4-[4-ciclohexiloxi)butoxi]fenil}propoxi)-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico.
Pf.: 161-162ºC.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,27 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,43 (s ancho, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 4,13 (pseudo-t, 3H), 3,93 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,21 (m, 1H), 2,70 (pseudo-t, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,07 (quint., 2H), 1,91-1,42 (m, 17H), 1,21 (m, 5H).
EM (ESI-): m/z= 594 (M-H^{+})^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 Éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoico
153
La síntesis se realiza análogamente al ejemplo 22 a partir del enantiómero (+)-B de éster metílico del ácido 4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico (véase el ejemplo IX, procedimiento 2) y 1-(3-bromopropil)-4-[4-(fenoxi)butoxi]benceno.
TLC: valor de R_{f}: 0,35 (ciclohexano/acetato de etilo 1:1).
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,80 min.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,20 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,31-7,19 (m, 3H), 7,12 (d, 2H), 6,90-6,83 (m, 5H), 4,13 (pseudo-t, 3H), 3,99 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,70 (pseudo-t, 3H), 2,08 (quint., 2H), 1,85 (m, 6H), 1,68-1,49 (m, 6H).
EM (ESI+): m/z= 618 (M+H^{+}), 640 (M+Na^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 Ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-propoxi}benzoico
154
La síntesis se realiza análogamente al ejemplo 23 a partir de éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoico. Puesto que, tras la acidificación el producto no precipita, se extrae con acetato de etilo y se seca el extracto orgánico sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración y evaporación a vacío, se obtiene el producto.
HPLC (procedimiento 2): R_{t}; 5,03 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,39 (s ancho, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,30-7,23 (dd, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,94-6,82 (m, 5H), 4,13 (pseudo-t, 3H), 4,00 (m, 4H), 2,70 (pseudo-t, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,07 (quint., 2H), 1,90-1,48 (m, 12H).
LC-EM (procedimiento 11): Tr: 3,80 min, m/z (ES+)= 590 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 Éster etílico del ácido 4-{3-[4-(bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-3-({[(1S,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclopentil]amino}carbonil)benzoico
155
La preparación se realiza análogamente al ejemplo 5 a partir de ácido 2-{3-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-5-(etoxicarbonil)benzoico y clorhidrato de éster metílico del ácido (1R,3S)-3-aminociclopentanocarboxílico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,95 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,22 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,69-7,65 (m, 4H), 7,53-7,43 (m, 4H), 7,39-7,33 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,30 (cuatr., 2H), 4,14 (t, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,88 (quint., 1H), 2,71 (pseudo-t, 2H), 2,32-2,22 (m, 1H), 2,08 (quint., 2H), 1,99-1,82 (m, 3H), 1,78-1,57 (m, 2H), 1,31 (t, 3H).
EM (ESI+): m/z= 636 (M+H^{+}).
Ejemplo 29 Ácido 4-{3-[4-(bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-3-({[(1S,3R)-3-carboxiciclopentil]-amino}carbonil)benzoico
156
La síntesis se realiza análogamente al ejemplo 23 a partir de éster etílico del ácido 4-{3-[4-(bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-3-({[(1S,3R)-3-(metoxi-carbonil)ciclopentil]amino}carbonil)benzoico.
HPLC (procedimiento 12): Tr: 8,05 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,28 (s ancho), 8,23 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,69-7,64 (m, 4H), 7,53-7,43 (m, 4H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 3H), 6,94 (d, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,14 (t, 2H), 2,78 (quint., 1H), 2,70 (pseudo-t, 2H), 2,29-2,20 (m, 1H), 2,08 (quint., 2H), 1,99-1,82 (m, 3H), 1,78-1,53 (m, 2H).
LC-EM (procedimiento 8): Tr: 3,55 min, m/z (ES+)= 594 (M+H^{+}).
Ejemplo 30 Éster metílico del ácido 1-[2-{3-[4-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]propoxi}-5-(metoxicarbonil)benzoil]piperidin-4-carboxílico
157
Se dispone una solución de 6,47 g de éster metílico del ácido 1-[2-hidroxi-5-(metoxicarbonil)benzoil]-4-piperidincarboxílico y 8,2 g de 1-(3-bromopropil)-4-(3-ciclohexilpropoxi)benceno en 82 ml de butironitrilo, se mezcla con 4,18 g de carbonato de potasio y se calienta a reflujo durante 15 horas. A continuación, se concentra la solución de reacción hasta sequedad. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El producto bruto se purifica mediante filtración con succión a través de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 5:1 y después ciclohexano/acetato de etilo 1:1 como fase móvil. Se obtienen 10,8 g de un aceite.
TLC: valor de R_{f}: 0,36 (ciclohexano/acetato de etilo 1:1).
HPLC (procedimiento 2): Tr: 6,07 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,97 (dd, 1H), 7,76 y 7,69 (cada uno d, conjuntamente 1H), 7,17 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 4,43 y 4,39 (conjuntamente 1H), 4,17-3,96 (m, 2H), 3,89 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,61 y 3,57 (cada uno s, conjuntamente 3H), 3,11-2,88 (m, 2H), 2,63 (m, 3H), 1,96 (m, 3H), 1,77-1,50 (m, 10H), 1,32-1,09 (m, 7H), 0,92-0,80 (m, 2H).
EM (ESI): m/z= 580 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 Ácido 1-(5-carboxi-2-{3-[4-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]propoxi}benzoil)piperidin-4-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
158
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla una solución de 10,4 g de éster metílico del ácido 1-[2-{3-[4-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]propoxi}-5-(metoxicarbonil)benzoil]piperidin-4-carboxílico en una mezcla de 160 ml de THF y 160 ml de metanol con 160 ml de lejía de sosa 2 M, y se agita durante 1 hora a una temperatura de 60ºC. A continuación, se retiran lo más posible los disolventes orgánicos por evaporación en rotavapor. La solución acuosa restante se mezcla con agitación con 165 ml de ácido clorhídrico 2 M. Precipita un sedimento. La precipitación se completa mediante agitación a 0ºC. El precipitado se separa por filtración con succión y se lava con agua. El producto bruto se purifica mediante cristalización con una mezcla de disolventes de 250 ml de acetona y 200 ml de agua. Se obtienen 8,7 g de un sólido, que se calienta de nuevo en una mezcla de 300 ml de agua y 100 ml de acetona durante 6 horas. Después del enfriamiento a 0ºC, filtración, lavado con agua y secado, se obtienen 8,6 g de un sólido.
Pf.: 183,4-184,5ºC.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,32 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,51 (s ancho, 2H), 7,93 (dd, 1H), 7,72 y 7,67 (cada uno d, conjuntamente 1H), 7,13 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,83 y 6,90 (cada uno d, conjuntamente 2H), 4,43 y 4,38 (conjuntamente 1H), 4,15-3,94 (m, 2H), 3,88 (t, 2H), 3,11-2,88 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 1,96 (m, 3H), 1,78-1,47 (m, 10H), 1,37-1,09 (m, 7H), 0,93-0,81 (m, 2H).
EM (ESI): m/z= 552 (M+H^{+}).
Ejemplo 32 Éster metílico del ácido 4-(3-{4-[(4-isopropoxibencil)oxi]fenil}propoxi)-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico
159
La síntesis se realiza análogamente al ejemplo 22 a partir del enantiómero (+)-B de éster metílico del ácido 4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico (véase el ejemplo IX, procedimiento 2) y 1-(3-bromopropil)-4-[(4-isopropoxibencil)oxi]benceno.
TLC: valor de R_{f}: 0,43 (ciclohexano/acetato de etilo 1:1).
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,69 min.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,21 (d, 1H), 8,10 (d ancho, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,91 (2d, 4H), 4,95 (s, 2H), 4,60 (sep., 1H), 4,13 (pseudo-t, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,69 (pseudo-t, 3H), 2,07 (pseudo-quint., 3H), 1,82 (m, 2H), 1,68-1,47 (m, 6H), 1,24 (d, 6H).
EM (DCl, NH_{3}): m/z= 618 (M+H^{+}), 635 (M+NH_{4}^{+}).
Ejemplo 33 Ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-(3-{4-[(4-isopropoxibencil)oxi]-fenil}propoxi)benzoico
160
La síntesis se realiza análogamente al ejemplo 23 a partir de éster metílico del ácido 4-(3-{4-[(4-isopropoxibencil)oxi]fenil}propoxi)-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 4,97 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,47 (s ancho, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,07 (d ancho, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,91 (2d, 4H), 4,96 (s, 2H), 4,59 (sep., 1H), 4,13 (pseudo-t, 3H), 2,71 (pseudo-t, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,08 (pseudo-quint., 2H), 1,91-1,47 (m, 8H), 1,25 (d, 6H).
EM (ESI): m/z= 590 (M+H^{+}).
Ejemplo 34 Éster metílico del ácido 4-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)propoxi]fenil}-propoxi)-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico
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161
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla una solución de 130 mg de éster metílico del ácido 4-[3-(4-hidroxifenil)propoxi]-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico y 85,9 mg de 2-(3-bromopropil)-5,5-dimetil-1,3-dioxano en 1 ml de DMF anhidra con 128,8 mg de carbonato de cesio, y se agita durante 15 horas a 100ºC. A continuación, se lleva la mezcla de reacción completa a un dispositivo HPLC-FI y se cromatografía con un gradiente de agua/acetonitrilo. Después de evaporar en rotavapor las fracciones de producto, se obtienen 87,5 mg de un sólido.
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 1:1): R_{f}: 0,37.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,54 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,22 (d, 1H), 8,08 (d ancho, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 4,48 (t, 1H), 4,14 (pseudo-t, 3H), 3,93 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,52 (d, 2H), 3,39 (d, 2H), 2,70 (m, 3H), 2,07 (quint., 2H), 1,84-1,72 (m, 4H), 1,68-1,50 (m, 8H), 1,09 (s, 3H), 0,68 (s, 3H).
LC-EM (procedimiento 13): Tr: 4,3 min, m/z (ES+): 626 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 Éster metílico del ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)propoxi]fenil}propoxi)benzoico
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162
Se agita una solución de 70,0 mg de éster metílico del ácido 4-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)propoxi]fenil}propoxi)-3-({[3-(metoxicarbonil)-ciclohexil]amino}carbonil)benzoico en 1 ml respectivamente de metanol, THF y lejía de sosa 2 N durante 2 horas a una temperatura de 60ºC. A continuación, se mezcla con 1,1 ml de ácido clorhídrico 2 M y se deja estar el recipiente de reacción durante 15 horas abierto a temperatura ambiente. Precipita un sedimento que se separa por filtración con succión y se lava con agua. En caso de que la precipitación no sea completa, puede extraerse con acetato de etilo. El extracto orgánico se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora en rotavapor. Se obtienen 53,3 mg de un sólido.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 4,86 min.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,52 (s ancho, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,09 (d ancho, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 4,48 (t, 1H), 4,13 (pseudo-t, 3H), 3,92 (t, 2H), 3,52 (d, 2H), 3,39 (d, 2H), 2,73-2,60 (m, 3H), 2,07 (quint., 2H), 1,87-1,47 (m, 12H), 1,09 (s, 3H), 0,68 (s, 3H).
LC-EM (procedimiento 14): Tr: 3,13 min, m/z (ES+)= 598 (M+H^{+}).
Ejemplo 36 Éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-(3-{4-[(4-propoxibencil)oxi]fenil}pro-poxi)benzoico
163
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 34, se prepara éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbo-
nil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-(3-{4-[(4-propoxibencil)oxi]fenil}propoxi)benzoico a partir de éster metílico del ácido 4-[3-(4-hidroxifenil)propoxi]-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-benzoico y 1-(clorometil)-4-propoxibenceno.
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 1:1): R_{f}: 0,39.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,67 min.
EM (ESI): m/z= 618 (M+H^{+}), 640 (M+Na^{+}).
Ejemplo 37 Ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-(3-{4-[(4-propoxibencil)oxi]fenil}propoxi)benzoico
164
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 35, se prepara ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbo-
nil}-4-(3-{4-[(4-propoxibencil)oxi]fenil}propoxi)benzoico a partir de éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-(3-{4-[(4-propoxibencil)oxi]fenil}propoxi)benzoico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,05 min.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,52 (s ancho, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,09 (d ancho, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,12 (pseudo-t, 3H), 3,91 (t, 2H), 2,73-2,58 (m, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,87-1,48 (m, 10H), 0,97 (t, 3H).
EM (ESI): m/z= 588 (M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 Éster metílico del ácido 4-[3-(4-{[4-(ciclopropilmetoxi)bencil]oxi}fenil)propoxi]-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico
165
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 34, se prepara éster metílico del ácido 4-[3-(4-{[4-(ciclopro-
pilmetoxi)bencil]oxi}fenil)propoxi]-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico a partir de éster metílico del ácido 4-[3-(4-hidroxifenil)propoxi]-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}-carbonil)benzoico y 1-(cloro-
metil)-4-(ciclopropilmetoxi)benceno.
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 1:1): R_{f}: 0,35.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,58 min.
EM (ESI): m/z= 630 (M+H^{+}), 652 (M+Na^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 Ácico 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-[3-(4-{[4-(ciclopropilmetoxi)-bencil]oxi}fenil)propoxi]benzoico
166
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 35, se prepara ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbo-
nil}-4-[3-(4-{[4-(ciclopropilmetoxi)-bencil]oxi}fenil)propoxi]benzoico a partir de éster metílico del ácido 4-[3-(3-{[4-(ciclopropilmetoxi)bencil]oxi}fenil)propoxi]-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]-amino}carbonil)benzoico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 4,99 min.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,52 (s ancho, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,08 (d ancho, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,91 (2d, 4H), 4,95 (s, 2H), 4,12 (pseudo-t, 3H), 3,80 (d, 2H), 2,73-2,57 (m, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,87-1,46 (m, 8H), 1,30-1,13 (m, 2H), 0,57 (m, 2H), 0,32 (m, 2H).
EM (ESI): m/z= 600 (M-H^{+}).
Ejemplo 40 Éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-(3-{4-[(4-fenoxibencil)oxi]fenil}propo-xi)benzoico
167
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 34, se prepara éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbo-
nil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-(3-{4-[(4-fenoxibencil)oxi]fenil}propoxi)benzoico a partir de éster metílico del ácido 4-[3-(4-hidroxifenil)propoxi]-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-benzoico y 1-(clorometil)-4-fenoxibenceno.
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 1:1); R_{f}: 0,36.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,86 min.
EM (ESI): m/z: 652 (M+H^{+}), 674 (M+Na^{+}).
Ejemplo 41 Ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-(3-{4-[(4-fenoxibencil]oxi]fenil}-propoxi)benzoico
168
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 35, se prepara ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbo-
nil}-4-(3-{4-[(4-fenoxibencil)oxi]fenil}-propoxi)benzoico a partir de éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-(3-{4-[(4-fenoxibencil)oxi]fenil}-propoxi)benzoico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,19 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm); 12,45 (s ancho, 2H), 8,21 (d, 1)H, 8,04 (d, ancho, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,21-6,88 (m, 11H), 5,05 (s, 2H), 4,13 (pseudo-t, 3H), 2,07 (t, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 1,90-1,47 (m, 8H).
LC-EM (procedimiento 8): Tr: 3,62 min, m/z (ES+)= 624 (M+H^{+}).
Ejemplo 42 Éster metílico del ácido 4-(3-{4-[(4-isobutoxibencil)oxi]fenil}propoxi)-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}car-bonil)benzoico
169
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 34, se prepara éster metílico del ácido 4-(3-{4-[(4-isobutoxibencil)oxi]fenil}propoxi)-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico a partir de éster metílico del ácido 4-[3-(4-hidroxifenil)propoxi]-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}-carbonil)benzoico y 1-(clorometil)-4-isobutoxibenceno.
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 1:1): R_{f}: 0,37.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,91 min.
EM (ESI): m/z= 632 (M+H^{+}), 654 (M+Na^{+}).
Ejemplo 43 Ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-(3-{4-[(4-isobutoxibencil)oxi]-fenil}propoxi)benzoico
170
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 35, se prepara ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbo-
nil}-4-(3-{4-[(4-isobutoxibencil)oxi]-fenil}propoxi)benzoico a partir de éster metílico del ácido 4-(3-{4-[(4-isobutoxibencil)oxi]fenil}propoxi)-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}-carbonil)benzoico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,26 min.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,51 (s ancho, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,08 (d ancho, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,12 (pseudo-t, 3H), 3,73 (d, 2H), 2,73-2,58 (m, 3H), 2,10-1,90 (m, 3H), 1,86-1,68 (m, 3H), 1,63-1,47 (m, 5H), 0,97 (d, 6H).
LC-EM (procedimiento 8): Tr: 3,66 min, m/z (ES+)= 604 (M+H^{+}).
Ejemplo 44 Éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-{3-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetoxi)fenil]propoxi}benzoico
171
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 34, se prepara éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbo-
nil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-{3-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetoxi)fenil]propoxi}benzoico a partir de éster metílico del ácido 4-[3-(4-hidroxifenil)propoxi]-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]-amino}carbonil)benzoico y 6-(clorometil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 1:1): R_{f}: 0,47.
HPLC (procedimento 2): Tr: 5,97 min.
EM (ESI): m/z= 614 (M+H^{+}), 636 (M+Na^{+}).
Ejemplo 45 Ácido 3-{[(3-carbociclohexil)amino]carbonil}-4-{3-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetoxi)fenil]propoxi}benzoico
172
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 35, se prepara ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbo-
nil}-4-{3-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetoxi)fenil]propoxi}benzoico a partir de éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-{3-[4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetoxi)fenil]propoxi}benzoico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,26 min.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,51 (s ancho, 2H), 8,19 (d, 1H), 8,08 (d ancho, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,22-6,88 (m, 8H), 4,97 (pseudo-d, 2H), 4,12 (pseudo-t, 3H), 2,72 (m, 7H), 2,08 (m, 2H), 1,87-1,48 (m, 12H).
LC-EM (procedimiento 8): Tr: 3,65 min, m/z (ES+)= 584 (M+H^{+}).
Ejemplo 46 Éster metílico del ácido 4-(3-{4-[(4-ciclohexilbencil)oxi]fenil}propoxi)-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}car-bonil)benzoico
173
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 34, se prepara éster metílico del ácido 4-(3-{4-[(4-ciclohxilbencil)oxi]fenil}propoxi)-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico a partir de éster metílico del ácido 4-[3-(4-hidroxifenil)propoxi]-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}-carbonil)benzoico y 1-(clorometil)-4-ciclohexilbenceno.
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 1:1): R_{f}: 0,47.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 6,49 mn.
LC-EM (procedimiento 13): Tr: 4,9 min, m/z (ES+)= 642 (M+H^{+}).
Ejemplo 47 Ácido 3-{[(3-carboxiciciclohexil)amino]carbonil}-4-(3-{4-[(4-ciclohexilbencil)oxi]-fenil}propoxi)benzoico
174
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 35, se prepara ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbo-
nil}-4-(3-{4-[(4-ciclohexilbencil)oxi]-fenil}propoxi)benzoico a partir de éster metílico del ácido 4-(3-{4-[(4-ciclohexilbencil)oxi]fenil}propoxi)-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}-carbonil)benzoico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,66 min.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,51 (s ancho, 2H), 8,19 (d, 1H), 8,08 (d ancho, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,23-7,11 (m, 5H), 6,91 (d, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,12 (pseudo-t, 3H), 2,73-2,56 (m, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,87-1,14 (m, 19H).
LC-EM (procedimiento 14): Tr: 3,57 min, m/z (ES+)= 614 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48 Éster etílico del ácido 4-{3-[4-(bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-3-({[(1R,3S)-3-(metoxicarbonil)ciclopentil]amino}carbonil)benzoico
\vskip1.000000\baselineskip
175
La preparación se realiza análogamente al ejemplo 5 a partir de ácido 2-{3-[4-(1,1'-bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-5-(etoxicarbonil)benzoico y clorhidrato de éster metílico del ácido (1S,3R)-3-aminociclopentanoico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 6,02 min.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,23 (d ancho, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,69-7,65 (m, 4H), 7,53-7,43 (m, 4H), 7,39-7,33 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,30 (cuatr., 2H), 4,14 (t, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,88 (quint., 1H), 2,71 (pseudo-t, 2H), 2,32-2,22 (m, 1H), 2,08 (quint., 2H), 1,99-1,82 (m, 3H), 1,78-1,57 (m, 2H), 1,31 (t, 3H).
EM (ESI+): m/z= 636 (M+H^{+}).
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Ejemplo 49 Ácido 4-{3-[4-(bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-3-({[(1R,3S)-3-carboxiciclopentil]-amino}carbonil)benzoico
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176
La síntesis se realiza análogamente al ejemplo 23 a partir de éster etílico del ácido 4-{3-[4-(bifenil-4-ilmetoxi)fenil]propoxi}-3-({[(1R,3S)-3-(metoxi-carbonil)ciclopentil]amino}carbonil)benzoico.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm); 11 (s ancho), 8,23 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,70-7,65 (m, 4H), 7,53-7,33 (m, 5H), 7,18-7,13 (m, 3H), 6,94 (d, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,22 (t, 2H), 2,78 (quint., 1H), 2,70 (t, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,08 (quint., 2H), 1,99-1,82 (m, 3H), 1,73 (m, 1H), 1,59 (m, 1H).
LC-EM (procedimiento 8): Tr: 3,56 min, m/z (ES+)= 594 (M+H^{+}).
Ejemplo 50 Éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-[3-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)propoxi]benzoico
177
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 34, se prepara éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbo-
nil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-[3-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)propoxi]benzoico a partir de éster metílico del ácido 4-[3-(4-hidroxifenil)propoxi]-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}-carbonil)benzoico y 1-(clorome-
til)-4-trifluorometoxibenceno.
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 1:1): R_{f}: 0,36.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 6,62 min.
EM (ESI): m/z= 644 (M+H^{+}).
Ejemplo 51 Ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-[3-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]-oxi}fenil)propoxi]benzoico
178
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 35, se prepara ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbo-
nil}-4-[3-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]-oxi}fenil)propoxi]benzoico a partir de éster metílico del ácido 3-({[3-(meto-
xicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-[3-(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}fenil)propoxi]benzoico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,04 min.
RMN-^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,37 (s ancho, 2H), 8,19 (d, 1H), 8,08 (d ancho, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,12 (pseudo-t, 3H), 2,74-2,56 (m, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,87-1,43 (m, 8H).
EM (ESI): m/z= 614 (M-H^{+}).
Ejemplo 52 Éster metílico del ácido 4-(3-{4-[3-(4-clorofenil)propoxi]fenil}propoxi)-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico
179
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 34, se prepara éster metílico del ácido 4-(3-{4-[3-(4-clorofenil)propoxi]fenil}propoxi)-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico a partir de éster metílico del ácido 4-[3-(4-hidroxifenil)propoxi]-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}-carbonil)benzoico y 1-(3-bromopropil)-4-clorobenceno.
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 1:1): R_{f}: 0,44.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,90 min.
LC-EM (procedimiento 13): Tr: 4,5 min, m/z (ES+)= 622 y 623 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 Ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-(3-{4-[3-(4-clorofenil)propoxi]-fenil}propoxi)benzoico
180
Análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 35, se prepara ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbo-
nil}-4-(3-{4-[3-(4-clorofenil)propoxi]-fenil}propoxi)benzoico a partir de éster metílico del ácido 4-(3-{4-[3-(4-clorofenil)propoxi]fenil}propoxi)-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}-carbonil)benzoico.
HPLC (procedimiento 2): Tr: 5,21 min.
LC-EM (procedimiento 14): Tr: 3,37 min, m/z (ES+)= 594 y 596 (M+H^{+}).
Ejemplo 54 Éster metílico del ácido 4-{3-[4-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]propoxi}-3-{[3-(2-etoxi-2-oxoetil)azetidin-1-il]carbonil}benzoico
181
La preparación se realiza análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 22 a partir de éster metílico del ácido 3-{[3-(2-etoxi-2-oxoetil)azetidin-1-il]carbonil}-4-hidroxibenzoico y 1-(3-bromopropil)-4-(3-ciclohexilpropoxi)-benceno.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,83 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 7,97 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,20-7,09 (m, 3H), 6,83 (d, 2H), 4,19-3,94 (m, 6H), 3,94-3,86 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,75-3,67 (m, 1H), 3,63-3,54 (m, 1H), 2,95-2,82 (m, 1H), 2,74-2,62 (m, 4H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,75-1,55 (m, 7H), 1,33-1,08 (m, 9H), 0,96-0,78 (m, 2H).
EM (ESI+): m/z= 580 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 Ácido 3-{[3-(carboximetil)azetidin-1-il]carbonil}-4-{3-[4-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]propoxi}benzoico
182
La preparación se realiza análogamente al ejemplo 11 a partir de éster metílico del ácido 4-{3-[4-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]propoxi}-3-{[3-(2-etoxi-2-oxoetil)azetidin-1-il]carbonil}benzoico.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,05 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,48 (s ancho, 2H), 7,94 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,13 (pseudo-d, 3H), 6,82 (d, 2H), 4,91-4,04 (m, 3H), 3,98 (t, 1H), 3,89 (t, 2H), 3,70 (c, 1H), 3,57 (c, 1H), 2,93-2,77 (m, 1H), 2,75-2,54 (m, 4H), 2,09-1,95 (m, 2H), 1,76-1,55 (m, 7H), 1,35-1,04 (m, 6H), 0,97-0,79 (m, 2H).
EM (ESI+): m/z= 538 (M+H^{+}).
Ejemplo 56 Éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-{3-[4-(5-fenoxipentil)fenil]propoxi}benzoico
183
La preparación se realiza análogamente al ejemplo 22 a partir del enantiómero (+)-B de éster metílico del ácido 4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico (véase el ejemplo IX, procedimiento 2) y 1-(3-yodopropil)-4-(5-fenoxipentil)benceno.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,57 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,87 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 7,14-7,06 (m, 4H), 6,98-6,84 (m, 4H), 4,43-4,34 (m, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 2,65-2,54 (m, 3H), 2,30-2,19 (m, 2H), 2,01-1,94 (m, 2H), 1,87-1,62 (m, 9H), 1,56-1,47 (m, 3H).
LC-EM (procedimiento 9): 3,19 min, m/z (EI+)= 615.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 Ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-{3-[4-(5-fenoxipentil)fenil]-propoxi}benzoico
184
La preparación se realiza análogamente al ejemplo 11 a partir de éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-{3-[4-(5-fenoxipentil)fenil]propoxi}benzoico.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,94 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,92 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,29-7,22 (m, 2H), 7,12-7,08 (m, 4H), 6,98-6,85 (m, 4H), 4,48-4,34 (m, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,72-2,56 (m, 3H), 2,03-1,23 (m, 18H).
LC-EM (procedimiento 9): Tr: 2,75 min, m/z (EI+)= 587.
Ejemplo 58 Éster etílico del ácido 3-{[3-(2-etoxi-2-oxoetil)azetidin-1-il]carbonil}-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoico
185
La preparación se realiza análogamente al ejemplo IX, procedimiento 3, a partir de cloruro de 3-(2-etoxi-2-oxoetil)azetidinio y ácido 5-(etoxicarbonil)-2-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoico.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,19 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,07-8,00 (m, 2H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,96-6,81 (m, 6H), 4,40-4,30 (m, 4H), 4,17-3,98 (m, 8H), 3,90-3,83 (m, 1H), 3,70-3,62 (m, 1H), 3,05-2,93 (m, 1H), 2,79-2,70 (m, 2H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,17-2,07 (m, 2H), 2,00-1,93 (m, 4H), 1,37 (t, 3H), 1,22 (t, 3H).
EM (ESI+): m/z= 618 (M+H^{+}).
Ejemplo 59 Ácido 3-{[3-(carboximetil)azetidin-1-il]carbonil}-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-propoxi}benzoico
186
La preparación se realiza análogamente al ejemplo 11 a partir de éster etílico del ácido 3-{[3-(2-etoxi-2-oxoetil)azetidin-1-il]carbonil}-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoico.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,39 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,48 (s ancho, 2H), 7,94 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,14 (pseudo-d, 3H), 6,95-6,82 (m, 5H), 4,18-3,95 (m, 8H), 3,69 (dd, 1H), 3,62-3,56 (m, 1H), 2,92-2,80 (m, 1H), 2,69 (t, 2H), 2,61-2,55 (m, 2H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,89-1,81 (m, 4H).
LC-EM (procedimiento 6): Tr: 2,32 min, m/z (EI+)= 561.
Ejemplo 60 Éster metílico del ácido 4-{2-[4-(bifenil-4-ilmetoxi)fenox]etoxi}-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico
187
La preparación se realiza análogamente al ejemplo 22 a partir del enantiómero (+)-B del éster metílico del ácido 4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico (véase el ejemplo IX, procedimiento 2) y 4-{[4-(2-bromoetoxi)fenoxi]metil}bifenilo.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,22 min.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,90 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,65-7,34 (m, 8H), 7,08-6,82 (m, 6H), 5,06 (s, 2H), 4,53-4,45 (m, 2H), 4,42-4,32 (m, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 2,52-2,38 (m, 1H), 1,84 (t, 2H), 1,76-1,24 (m, 6H).
EM (ESI+): m/z= 638 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 Ácido 4-{2-[4-(bifenil-4-ilmetoxi)fenoxi]etoxi}-3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]-carbonil}benzoico
188
La preparación se realiza análogamente al ejemplo 11 a partir de éster metílico del ácido 4-{2-[4-(bifenil-4-ilmetoxi)fenoxi]etoxi}-3-({[3-(metoxicarbonil)-ciclohexil]amino}carbonil)benzoico.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,66 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,39 (d, 1H), 8,06-7,99 (m, 2H), 7,69-7,65 (m, 4H), 7,54-7,44 (m, 4H), 7,39-7,27 (m, 2H), 7,00-6,90 (m, 4H), 5,10 (s, 2H), 4,55-4,49 (m, 2H), 4,37-4,33 (m, 2H), 4,14-4,04 (m, 1H), 2,47-2,38 (m, 1H), 1,80-1,22 (m, 8H).
LC-EM (procedimiento 9): Tr: 2,53 min, m/z (EI+)= 609.
Ejemplo 62 Éster metílico del ácido 4-{3-[4-(2-bifenil-4-iletil)fenil]propoxi}-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico
189
La preparación se realiza análogamente al ejemplo 22 a partir del enantiómero (+)-B de éster metílico del ácido 4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico (véase el ejemplo IX, procedimiento 2) y 4-{2-[4-(3-yodopropil)fenil]etil}bifenilo.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,64 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,87 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,61-7,55 (m, 2H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,46-7,39 (m, 3H), 7,36-7,22 (m, 2H), 7,18-7,08 (m, 4H), 6,96 (d, 1H), 4,44-4,30 (m, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 2,69-2,55 (m, 1H), 2,31-2,19 (m, 2H), 2,02-1,95 (m, 2H), 1,81-1,62 (m, 5H), 1,40-1,22 (m, 5H).
LC-EM (procedimiento 9): Tr: 3,24 min, m/z (EI+)= 633.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 Ácido 4-{3-[4-(2-bifenil-4-iletil)fenil]propoxi}-3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]-carbonil}benzoico
190
La preparación se realiza análogamente al ejemplo 11 a partir de éster metílico del ácido 4-{3-[4-(2-bifenil-4-iletil)fenil]propoxi}-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,03 min.
LC-EM (procedimiento 9): Tr: 2,82 min, m/z (EI+)= 605.
Ejemplo 64 Éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-{2-[4-(4-fenoxibutoxi)fenoxi]etoxi}ben-zoico
191
La preparación se realiza análogamente al ejemplo 22 a partir del enantiómero (+)-B de éster metílico del ácido 4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico (véase el ejemplo IX, procedimiento 2) y 1-(2-bromoetoxi)-4-(4-fenoxibutoxi)benceno.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,11 min.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,90 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,33-7,22 (m, 2H), 7,07-6,81 (m, 8H), 4,55-4,46 (m, 2H), 4,42-4,32 (m, 2H), 4,07-3,95 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,53-2,36 (m, 1H), 2,04-1,78 (m, 6H), 1,70-1,25 (m, 7H).
EM (ESI+): m/z= 620 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 Ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-{2-[4-(4-fenoxibutoxi)fenoxi]-etoxi}benzoico
192
La preparación se realiza análogamente al ejemplo 11 a partir de éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-{2-[4-(4-fenoxibutoxi)fenoxi]etoxi}benzoico.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,52 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,45 (s ancho, 2H), 7,39 (d, 1H), 8,07-7,98 (m, 2H), 7,34-7,22 (m, 3H), 6,95-6,83 (m, 7H), 4,56-4,49 (m, 2H), 4,37-4,32 (m, 2H), 4,15-3,93 (m, 5H), 2,48-2,39 (m, 1H), 1,89-1,22 (m, 12H).
LC-EM (procedimiento 9: Tr: 2,42 min, m/z (EI+)= 591.
Ejemplo 66 Éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-(2-{4-[(1Z)-5-fenoxipent-1-en-1-il]fenoxi}etoxi)benzoico
193
La preparación se realiza análogamente al ejemplo 22 a partir del enatiómero (+)-B de éster metílico del ácido 4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico (véase el ejemplo IX, procedimiento 2) y 1-(2-yodoetoxi)-4-[(1Z)-5-fenoxipent-1-en-1-il]benceno.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,33 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,90 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,29-7,21 (m, 4H), 7,04 (d, 1H), 6,94-6,83 (m, 5H), 6,39 (d, 1H), 5,64 (dt, 1H), 4,56-4,50 (m, 2H), 4,44-4,30 (m, 2H), 4,39-4,30 (m, 1H), 3,99 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 2,54-2,32 (m, 3H), 2,10-1,7 (m, 5H), 1,48-1,23 (m, 5H).
LC-EM (procedimiento 14): Tr: 3,63 min, m/z (EI+)= 615.
Ejemplo 67 Ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-(2-{4-[(1Z)-5-fenoxipent-1-en-1-il]fenoxi}etoxi)benzoico
194
La preparación se realiza análogamente al ejemplo 11 a partir de éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-(2-{4-[(1Z)-5-fenoxipent-1-en-1-il]fenoxi}etoxi)benzoico.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,67 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,88 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,30-7,16 (m, 3H), 7,01-6,81 (m, 7H), 6,36 (d, 1H), 5,65-5,54 (m, 1H), 4,52-4,28 (m, 5H), 4,01-3,91 (m, 2H), 2,54-2,42 (m, 2H), 2,03-1,18 (m, 11H).
LC-EM (procedimiento 9): Tr: 2,54 min, m/z (EI+)= 587.
Ejemplo 68 Éster metílico del ácido 1-[2-{2-[4-(bifenil-4-ilmetoxi)fenoxi]etoxi}-5-(metoxicarbonil)benzoil]piperidin-4-carboxílico
195
La preparación se realiza análogamente al ejemplo 22 a partir de éster metílico del ácido 1-[2-hidroxi-5-(metoxicar-
bonil)benzoil]piperidin-4-carboxílico y 4-{[4-(2-bromoetoxi)fenoxi]metil}bifenilo.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,02 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,05 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,64-7,55 (m, 4H), 7,52-7,40 (m, 4H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,03-6,90 (m, 3H), 6,88-6,81 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,54-4,18 (m, 5H), 3,89 (s, 3H), 3,68 y 3,57 (s, conjuntamente 3H), 3,53-3,37 (m, 1H), 3,15-2,88 (m, 2H), 2,56-2,39 (m, 1H), 2,01-1,88 (m, 1H), 1,87-1,60 (m, 3H).
LC-EM (procedimiento 9): Tr: 2,79 min, m/z (EI+)= 623.
Ejemplo 69 Ácido 1-(2-{2-[4-(bifenil-4-ilmetoxi)fenoxi]etoxi}-5-carboxibenzoil)piperidin-4-carboxílico
196
La preparación se realiza análogamente al ejemplo 11 a partir de éster metílico del ácido 1-[2-{2-[4-(bifenil-4-ilmetoxi)fenoxi]etoxi}-5-(metoxicarbonil)-benzoil]piperidin-4-carboxílico.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,42 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,52 (s ancho, 2H), 7,96 (dd, 1H), 7,75-7,64 (m, 5H), 7,56-7,43 (m, 4H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,01-6,86 (m, 4H), 5,08 (d, 2H), 4,48-4,38 (m, 2H), 4,34-4,21 (m, 3H), 3,15-2,75 (m, 2H), 2,48-2,37 (m, 1H), 1,91-1,26 (m, 4H).
Ejemplo 70 Éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-({3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]prop-2-in-1-il}oxi)benzoico
197
La preparación se realiza análogamente al ejemplo 22 a partir del enantiómero (+)-B de éster metílico del ácido 4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico (véase el ejemplo IX, procedimiento 2) y 1-(3-bromoprop-1-in-1-il)-4-(4-fenoxibutoxi)benceno.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,23 min.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,9 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,31-7,25 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,89 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,47-4,40 (m, 1H), 4,08-4,01 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,64-2,57 (m, 1H), 2,11-1,95 (m, 5H), 1,88-1,80 (m, 1H), 1,72-1,49 (m, 6H).
EM (CI+): m/z= 614 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 Ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-({3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]prop-2-in-1-il}oxi)benzoico
198
La preparación se realiza análogamente al ejemplo 11 a partir de éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-({3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]prop-2-in-1-il}oxi)benzoico.
RMN-^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 12,55 (s ancho, 2H), 8,23 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,26 (dd, 2H), 6,98-6,88 (m, 5H), 5,22 (s, 2H), 4,18-3,97 (m, 5H), 2,62-2,55 (m, 1H), 1,92-1,43 (m, 12H).
LC-EM (procedimiento 6): Tr: 2,59 min, m/z (EI+)= 585.
Ejemplo 72 Éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-(3-{4-[(4-fenoxibut-2-in-1-il)oxi]fenil}propoxi)benzoico
199
La preparación se realiza análogamente al ejemplo 22 a partir del enantiómero (+)-B de éster metílico del ácido 4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico (véase el ejemplo IX, procedimiento 2) y 1-(3-bromopropil)-4-[(4-fenoxibut-2-in-il)oxi]benceno.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,00 min.
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,87 (d, 1H), 8,09 (dd, H), 7,86 (d, 1H), 7,35-7,21 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,04-6,81 (m, 7H), 4,71 (s, 4H), 4,46-4,32 (m, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,70 (t, 2H), 2,72-2,52 (m, 2H), 2,32-2,14 (m, 2H), 1,98 (t, 2H), 1,88-1,45 (m, 5H).
LC-EM (procedimiento 6): Tr: 3,14 min, m/z (EI+)= 613.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 Ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-(3-{4-[(4-fenoxibut-2-in-1-il)oxi]fenil}propoxi)benzoico
200
La preparación se realiza análogamente al ejemplo 11 a partir de éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-(3-{4-[(4-fenoxibut-2-in-1-il)oxi]fenil}propoxi)benzoico.
HPLC (procedimiento 5): R_{t}; 4,39 min.
RMN-^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,68 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,98-6,82 (m, 5H), 4,74 (d, 4H), 4,38-4,29 (m, 1H), 4,23-4,15 (m, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,27-2,18 (m, 2H), 2,03-1,85 (m, 2H), 1,84-1,52 (m, 7H).
LC-EM (procedimiento 7): Tr: 2,39 min, m/z (EI+)= 585.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 Éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-(3-{4-[(1Z)-5-fenoxipent-1-en-1-il]fenil}propoxi)benzoico
201
La preparación se realiza análogamente al ejemplo 22 a partir del enantiómero (+)-B de éster metílico del ácido 4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico (véase el ejemplo IX, procedimiento 2) y (4Z)-5-[4-(3-bromopropil)fenil]pent-4-en-1-ilfeniléter.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,42 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,87 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,30-7,20 (m, 4H), 7,13 (d, 2H), 6,97-6,84 (m, 4H), 6,43 (d, 1H), 5,68 (dc, 1H), 4,43-4,34 (m, 1H), 4,19 (t, 2H), 4,02-3,94 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,42 (t, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,64-2,54 (m, 1H), 2,53 (dc, 2H), 2,33-2,20 (m, 2H), 2,04-1,60 (m, 8H).
LC-EM (procedimiento 7): Tr: 3,40 min, m/z (EI+)= 613.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 Ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil]-4-(3-{4-[(1Z)-5-fenoxipent-1-en-1-il]fenil}propoxi)benzoico
202
La preparación se realiza análogamente el ejemplo 11 a partir de éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-(3-{4-[(1Z)-5-fenoxipent-1-en-1-il]fenil}propoxi)benzoico.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,91 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,30-7,18 (m, 4H), 7,13 (d, 2H), 6,97-6,83 (m, 4H), 6,43 (d, 1H), 5,67 (dc, 1H), 4,48-4,35 (m, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,98 (t, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,73-2,61 (m, 1H), 2,51 (dc, 2H), 2,33-2,18 (m, 2H), 2,15-2,04 (m, 1H), 2,02-1,52 (m, 9H).
LC-EM (procedimiento 7): R_{t}. 2,68 min, m/z (EI+)= 585.
Ejemplo 76 Éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-(3-{4-[(1E)-5-fenoxipent-1-en-1-il]fenil}propoxi)benzoico
203
La preparación se realiza análogamente al ejemplo 22 a partir del enantiómero (+)-B de éster metílico del ácido 4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico (véase el ejemplo IX, procedimiento 2) y (4E)-5-[4-(3-bromopropil)fenil]pent-4-en-1-ilfeniléter.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,44 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,86 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,32-7,23 (m, 4H), 7,11 (d, 2H), 6,97-6,86 (m, 4H), 6,40 (d, 1H), 6,28-6,16 (m, 1H), 4,42-4,35 (m, 1H), 4,18 (t, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 2,73-2,54 (m, 2H), 2,44-2,35 (m, 2H), 2,30-2,17 (m, 2H), 2,03-1,90 (m, 4H), 1,85-1,22 (m, 5H).
LC-EM (procedimiento 7): Tr: 3,22 min, m/z (EI+)= 613.
Ejemplo 77 Ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-(3-{4-[(1E)-5-fenoxipent-1-en-1-il]fenil}propoxi)benzoico
204
La preparación se realiza análogamente al ejemplo 11 a partir de éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-(3-{4-[(1E)-5-fenoxipent-1-en-1-il]fenil}propoxi)benzoico.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,91 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,32-7,20 (m, 5H), 7,11 (d, 1H), 6,98-6,86 (m, 4H), 6,40 (d, 1H), 6,22 (dt, 1H), 4,48-4,36 (m, 1H), 4,17 (t, 2H), 4,00 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,74-2,63 (m, 1H), 2,44-2,33 (m, 2H), 2,30-2,18 (m, 2H), 2,17-2,03 (m, 1H), 2,02-1,22 (m, 9H).
LC-EM (procedimiento 7): Tr: 2,72 min, m/z (EI+)= 585.
Ejemplo 78 Éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-({(2E)-3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]prop-2-en-1-il}oxi)benzoico
205
La preparación se realiza análogamente al ejemplo 22 a partir del enantiómero (+)-B de éster metílico del ácido 4-hidroxi-3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)benzoico (véase el ejemplo IX, procedimiento 2) y 1-[(1E)-3-bromoprop-1-en-1-il]-4-(4-fenoxibutoxi)benceno.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,94 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,33-7,24 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 6,96-6,84 (m, 5H), 6,78 (d, 1H), 6,35 (dt, 1H), 4,83 (d, 2H), 4,48-4,39 (m, 1H), 4,08-4,00 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,53-2,40 (m, 1H), 2,10-1,93 (m, 5H), 1,83-1,37 (m, 7H).
EM (ESI+): m/z= 638 (M+Na^{+}).
Ejemplo 79 Ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-({(2E)-3-[4-(4-fenoxibutoxi)-fenil]prop-2-en-1-il}oxi)benzoico
206
La preparación se realiza análogamente al ejemplo 11 a partir de éster metílico del ácido 3-({[3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino}carbonil)-4-({(2E)-3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]prop-2-en-1-il}oxi)benzoico.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,66 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,95 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,32-7,22 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 6,96-6,74 (m, 6H), 6,34 (dt, 1H), 4,83 (d, 2H), 4,50-4,40 (m, 1H), 4,08-3,96 (m, 4H), 2,58-2,46 (m, 1H), 2,08-1,46 (m, 12H).
LC-EM (procedimiento 7): Tr: 2,76 min, m/z (EI+)= 587.
Ejemplo 80 Éster etílico del ácido 3-[({[2-(metoxicarbonil)ciclohexil]metil}amino)carbonil]-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoico
207
La preparación se realiza análogamente al ejemplo IX, procedimiento 3, a partir de bromuro de [2-(metoxicarbonil)ciclohexil]metanamonio y ácido 5-(etoxicarbonil)-2-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoico.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 5,62 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta/ppm): 8,86 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,31-7,25 (m, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,97-6,82 (m, 6H), 4,35 (c, 2H), 4,16 (t, 2H), 4,07-3,98 (m, 4H), 3,70-3,59 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,41-3,20 (m, 1H), 2,80-2,68 (m, 3H), 2,27-2,11 (m, 3H), 2,01-1,83 (m, 5H), 1,74-1,55 (m, 5H), 1,44-1,33 (m, 2H), 1,37 (t, 3H).
EM (ESI+): m/z= 646 (M+H^{+}).
Ejemplo 81 Ácido 3-({[(2-carboxiciclohexil)metil]amino}carbonil)-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)-fenil]propoxi}benzoico
208
La preparación se realiza análogamente al ejemplo 11 a partir de éster etílico del ácido 3-[({[2-(metoxicarbonil)ciclohexil]metil}amino)carbonil]-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]propoxi}benzoico.
HPLC (procedimiento 5): Tr: 4,64 min.
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 8,23 (d, 1H), 8,12 (t, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,31-7,25 (m, 2H), 7,21-7,10 (m, 3H), 6,95-9,82 (m, 5H), 4,14 (t, 2H), 4,05-3,96 (m, 4H), 3,6-3,2 (m, 2H, bajo la señal del agua), 2,68 (t, 2H), 2,62-2,56 (m, 1H), 2,12-1,93 (m, 3H), 1,88-1,82 (m, 4H), 1,82-1,12 (m, 8H).
EM (ESI-): m/z= 602 (M-H^{+}).
Análogamente a los procedimientos que se describen en los ejemplos anteriores, se preparan además los siguientes compuestos (cuando no se indica otra cosa son todos derivados que contienen el fragmento
209
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210
preparados a partir del enantiómero (+)-B del compuesto del ejemplo IX, procedimiento 2).
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233
B. Valoración de la actividad fisiológica Abreviaturas
DMEM:
medio de Eagle modificado por Dulbecco
FCS
suero bovino fetal
HEPES
ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico
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1. Ensayo celular in vitro para la determinación de la actividad CysLT2
La identificación de los antagonistas del receptor de cisteinil-leucotrieno 2 humano (CysLT2R), así como la cuantificación de la actividad de las sustancias aquí descritas, se realiza con la ayuda de una línea celular recombinante. Las células derivan originalmente de células de epitelio ovárico de hámster (ovario de hámster chino, CHO K1, ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, EE.UU.). La línea celular de ensayo expresa constitutivamente la fotoproteína sensible al calcio ecuorina, que tras reconstitución con el cofactor coelenterazina emite luz a concentraciones elevadas de calcio citoplasmático (Rizzuto, R., Simpson, A.W., Brini, M., Pozzan, T., Nature 358 (1992) 325-327). Adicionalmente, se transfiere de forma estable a las células el receptor CysLT2 humano (Heise et al., JBC 275 (2000) 30531-30536). Las células de ensayo CysLT2R resultantes reaccionan ante la estimulación del receptor de CysLT2 recombinante (agonistas: leucotrieno D4 (LTD4) y leucotrieno C4 (LTC4)) con una liberación intracelular de iones calcio que puede cuantificarse mediante la luminiscencia resultante de la ecuorina con un luminómetro adecuado (Milligan G., Marshall, F., Rees, S. Trends in Pharmacological Sciences 17 (1996) 235-237). La preincubación con antagonistas del receptor de CysLT2 reduce la liberación de calcio inducida por los agonistas de LTD4 o LTC4, y por tanto la cantidad de luz medida.
Transcurso del ensayo: Las células se siembran dos días antes del ensayo en medio de cultivo (DMEM/F12 con Glutamax, nº cat. Gibco 61965-026; 10% de FCS, nº cat. GIBCO 10270-106; piruvato de sodio 1,4 mM, nº de cat. Gibco 11360-039, bicarbonato de sodio 1,8 mM, nº de cat. Gibco 25080-060; HEPES 10 mM, nº de cat. Gibco 15290-026; perteneciente ahora a: Invitrogen GmbH, 76131 Karlsruhe) en placas de microensayo de 384 (o 1536) pocillos y se mantienen en un incubador celular (96% de humedad del aire, 5% v/v de CO_{2}, 37ºC). El día del ensayo se cambia el medio de cultivo por una solución Tyrode (en mM: 140 NaCl, 5 KCl, 1 MgCl_{2}, 2 CaCl_{2}, 20 glucosa, 20 HEPES), que contiene adicionalmente el cofactor coelenterazina (50 \muM), y a continuación se incuban las placas de microensayo durante otras 3-4 horas. 15 minutos después de la transferencia de las sustancias de ensayo a los pocillos de la placa de microvaloración, se mide la señal luminosa tras la adición de LTD4 (3 x 10^{-8} M) con un luminómetro. Los resultados se muestran en la tabla 1.
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2. Ensayo celular in vitro para la determinación de la actividad CysLT1
La identificación de antagonistas del receptor de cisteinil-leucotrieno 1 (CysLT1R) así como la cuantificación de la actividad de las sustancias aquí descritas se realiza mediante la ayuda de una línea celular recombinante. Las células derivan originalmente de células de epitelio ovárico de hámster (ovario de hámster chino, CHO K1, ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, EE.UU.). La línea celular de ensayo expresa constitutivamente la fotoproteína sensible al calcio mtecuorina, que tras reconstitución con el cofactor coelenterazina emite luz a concentraciones elevadas de calcio citoplasmático (Rizzuto, R., Simpson, A.W., Brini, M., Pozzan, T., Nature 358 (1992) 325-327). Adicionalmente, se transfiere de forma estable a las células el receptor CysLT1R humano (Lynch et al., Nature 399 (1999) 789-793). Las células de ensayo CysLT1R resultantes reaccionan ante la estimulación del receptor de CysLT1 recombinante (agonista: leucotrieno D4 (LTD4)) con una liberación intracelular de iones de calcio que puede cuantificarse mediante la luminiscencia resultante de la ecuorina con un luminómetro adecuado (Milligan G., Marshall, F., Rees, S. Trends in Pharmacological Sciences 17 (1996) 235-237). La preincubación con antagonistas del receptor de CysLT1 reduce la liberación de calcio inducida por el agonista de LTD4, y por tanto la cantidad de luz medida.
Transcurso del ensayo: Las células se siembran dos días antes del ensayo en medio de cultivo (DMEM/F12 con Glutamax, nº cat. Gibco 61965-026; 10% de FCS, nº cat. GIBCO 10270-106; piruvato de sodio 1,4 mM, nº de cat. Gibco 11360-039, bicarbonato de sodio 1,8 mM, nº de cat. Gibco 25080-060; HEPES 10 mM, nº de cat. Gibco 15290-026; perteneciente ahora a: Invitrogen GmbH, 76131 Karlsruhe) en placas de microensayo de 384 (o 1536) pocillos y se mantienen en un incubador celular (96% de humedad del aire, 5% v/v de CO_{2}, 37ºC). El día del ensayo se cambia el medio de cultivo por una solución Tyrode (en mM: 140 NaCl, 5 KCl, 1 MgCl_{2}, 2 CaCl_{2}, 20 glucosa, 20 HEPES), que contiene adicionalmente el cofactor coelenterazina (50 \muM), y a continuación se incuban las placas de microensayo durante otras 3-4 horas. 15 minutos después de la transferencia de las sustancias de ensayo a los pocillos de la placa de microvaloración, se mide la señal luminosa tras la adición de LTD4 (3 x 10^{-9} M) con un luminómetro. Los resultados se muestran en la tabla 1.
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TABLA 1 Comparación de actividad CysLT1/actividad CysLT2
234
3. Ensayo in vivo para el análisis de la actividad cardiovascular: Langendorff con corazón de conejillos de indias
Se extrae el corazón de conejillos de indias anestesiados tras la apertura de la caja torácica y se introduce en un aparato Langendorff convencional. Las arterias coronarias se perfunden a volumen constante (10 ml/min) y la presión de perfusión así presente se registra mediante un sensor de presión correspondiente. Un descenso de la presión de perfusión en esta disposición corresponde a una relajación de las arterias coronarias. Simultáneamente, se mide la presión mediante un balón introducido en la cavidad cardiaca izquierda y otro sensor de presión, que se despliega a partir del corazón durante cada contracción (la presión ventricular izquierda). La frecuencia del latido espontáneo del corazón se determina calculando a partir del número de contracciones por unidad de tiempo.
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Para el análisis del efecto de los antagonistas del receptor de CysLT2, se inicia la perfusión con el agonista de LTC4 (10^{-8} M) 15 minutos antes de la adición de concentraciones crecientes de sustancia de ensayo (10^{-8} a 10^{-6} M).
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TABLA 2 Cambio de la presión de perfusión en corazones aislados de conejillos de indias tras la adición de LTC4 en ausencia y en presencia de diferentes concentraciones de sustancias de ensayo
235
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TABLA 3 Cambio de la presión ventricular izquierda en corazones aislados de conejillos de indias tras la adición de LTC4 en ausencia y en presencia de diferentes concentraciones de sustancias de ensayo
236
C. Ejemplos de realización para composiciones farmacéuticas
Los compuestos según la invención pueden transformarse en preparados farmacéuticos de la siguiente manera:
Comprimidos Composición
100 mg del compuesto del ejemplo 11, 50 mg de lactosa (monohidratada), 50 mg de celulosa microcristalina, 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP) (Co. BASF, Ludwigshafen, Alemania), 10 mg de carboximetilcelulosa de Na reticulada transversalmente y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso de comprimido: 222 mg. Diámetro: 8 mm, radio de curvatura: 12 mm.
Preparación
La mezcla de principio activo, lactosa y celulosa se granula con una solución al 5% (m/m) de PVP en agua. El granulado se mezcla tras el secado con la carboximetilcelulosa de sodio reticulada transversalmente y el estearato de magnesio durante 5 minutos. Esta mezcla se comprime con una prensa de comprimidos convencional (véase anteriormente el formato del comprimido). Como norma para la presión se utiliza una potencia de prensa de 15 kN.
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Suspensión administrable por vía oral Composición
1000 mg del compuesto del ejemplo 11, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de goma xantana (co. FMC, Pennsylvania, EE.UU.) y 97,6 g de agua. Una monodosis de 100 mg del compuesto según la invención corresponde a 10 g de suspensión oral.
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Preparación
La goma xantana se suspende en etanol y se añade el principio activo a la suspensión. Se realiza la adición del agua con agitación. Hasta el término del hinchamiento de la goma xantana, se agita durante aproximadamente 6 horas.
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Solución administrable por vía oral Composición
500 mg del compuesto del ejemplo 11, 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. Una monodosis de 100 mg del compuesto según la invención corresponde a 20 g de solución oral.
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Preparación
El principio activo se suspende en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato con agitación. El proceso de agitación se prosigue hasta la completa disolución del principio activo.
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Solución administrable por vía intravenosa
El principio activo se disuelve a una concentración inferior a la solubilidad de saturación en un disolvente fisiológicamente aceptable (véanse los ejemplos). La solución se esteriliza por filtración y se rellena en recipientes de inyección/infusión estériles y exentos de pirógenos.
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Composición I
100 mg del compuesto del ejemplo 11, 15 g de polietilenglicol 400 y 250 g de una solución acuosa al 2% de hidrogenocarbonato de sodio para inyectables.
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Preparación
El compuesto del ejemplo 11 se disuelve conjuntamente con polietilenglicol 400 en la solución acuosa al 2% de hidrogenocarbonato de sodio con agitación. La solución se esteriliza por filtración (diámetro de poros: 0,22 \mum) y se rellena en condiciones asépticas en frascos de infusión esterilizados con calor. Estos se tapan con tapones de infusión y cápsulas con reborde.
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Composición II
100 mg del compuesto del ejemplo 11 y 250 ml de una solución acuosa de 0,31 g de ácido cítrico anhidro y 5,66 g de hidrogenofosfato de sodio dihidratado.
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Preparación
El compuesto del ejemplo 11 se disuelve en la solución acuosa con agitación. La solución se esteriliza por filtración y se rellena en condiciones asépticas en recipientes de inyección/infusión estériles y exentos de pirógenos.
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Composición III
100 mg del compuesto del ejemplo 11 y 250 ml de una solución acuosa de 0,044 g de ácido cítrico anhidro, 0,81 g de monohidrogenofosfato de sodio dihidratado y 1,87 g de cloruro de sodio.
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Preparación
El compuesto del ejemplo 11 se disuelve en la solución acuosa con agitación. La solución se esteriliza por filtración y se rellena en condiciones asépticas en recipientes de inyección/infusión estériles y exentos de pirógeno.

Claims (12)

1. Compuesto de fórmula
238
en la que
A
significa un heterociclo saturado que contiene nitrógeno de 4 a 7 miembros, que está unido por el átomo de nitrógeno al grupo ceto y que eventualmente porta un grupo carbonilo adyacente a un átomo de nitrógeno,
\quad
o
\quad
un resto
239
\quad
en el que
E
representa cicloalcano (C_{3}-C_{7})diilo, cicloalqueno (C_{5}-C_{7}) diilo o heterociclilo de 5 a 10 miembros que está unido por un átomo de carbono al grupo [CH_{2}]_{o},
o
representa 0, 1 ó 2,
R^{3}
representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) y
*
representa el sitio de unión al grupo ceto,
m
significa 0, 1 ó 2,
n
significa 1, 2, 3 ó 4,
R^{1}
significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
R^{2}
significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}),
X
significa un enlace, -CH=CH-, -C\equivC- u O,
Y
significa O, *-NH-C(=O)- o NH,
\quad
en el que
*
representa el sitio de unión al anillo fenilo
y
Z
se encuentra en posición meta o para del sustituyente X, y significa alcoxi (C_{6}-C_{10}) que puede contener 1 ó 2 átomos de oxígeno adicionales en la cadena,
\quad
o
\quad
un resto *-G-L-M-R^{4},
\quad
en el que
G
representa un enlace, O o S,
L
representa alcano (C_{1}-C_{6})diilo, alqueno (C_{3}-C_{6})diilo o alquino (C_{3}-C_{6})diilo,
M
representa un enlace, O o S,
R^{4}
representa arilo (C_{6}-C_{10}), bifenilo, fenoxifenilo, benciloxifenilo, (E)-fenilvinifenilo, 2-feniletilfenilo, tetrahidronaftilo, bencilo, heteroarilo, heterociclilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o cicloalquil (C_{3}-C_{7})metilo, pudiendo estar arilo, bifenilo, fenoxifenilo, benciloxifenilo, (E)-fenilvinilfenilo, 2-feniletilfenilo, tetrahidronaftilo, bencilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo y cicloalquilmetilo sustituidos a su vez hasta tres veces independientemente entre sí con halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})metoxi, cicloalquenilo (C_{5}-C_{7}), cicloalcoxi (C_{3}-C_{7}) o cicloalquenil (C_{5}-C_{7})oxi, y
*
representa el sitio de unión al anillo fenilo,
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1,
en la que
A
significa un heterociclo saturado que contiene nitrógeno de 4 a 6 miembros que está unido por el átomo de nitrógeno al grupo ceto,
\quad
o
\quad
un resto
240
\quad
en el que
E
representa cicloalcano (C_{5}-C_{6})diilo,
o
representa 0 ó 1,
R^{3}
representa hidrógeno y
*
representa el sitio de unión al grupo ceto,
m
significa 0 ó 1,
n
significa 1, 2 ó 3,
R^{1}
significa hidrógeno,
R^{2}
significa hidrógeno,
X
significa un enlace u O,
Y
significa O o *-NH-C(=O)-,
\quad
en el que
*
representa el sitio de unión al anillo fenilo
y
Z
se encuentra en posición meta o para al sustituyente X y significa alcoxi (C_{7}-C_{9}) que puede contener 1 átomo de oxígeno adicional en la cadena,
\quad
o
\quad
un resto *-G-L-M-R^{4},
\quad
en el que
G
representa un enlace u O,
L
representa alcano (C_{1}-C_{6})diilo o alqueno (C_{3}-C_{6})diilo,
M
representa un enlace, O o S,
R^{4}
representa fenilo, naftilo, bifenilo, fenoxifenilo, benciloxifenilo, (E)-fenilvinilfenilo, 2-feniletilfenilo, tetrahidronaftilo, bencilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, dimetil-1,3-dioxanilo, tetrahidro-2H-piranilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) o cicloalquil (C_{3}-C_{7})metilo, pudiendo estar sustituidos fenilo, naftilo, bifenilo, fenoxifenilo, benciloxifenilo, (E)-fenilvinilfenilo, 2-feniletilfenilo, tetrahidronaftilo, bencilo, cicloalquilo y cicloalquilmetilo a su vez hasta tres veces independientemente entre sí con halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})metoxi o cicloalcoxi (C_{3}-C_{7}), y
*
representa el sitio de unión al anillo fenilo,
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1,
en la que
A-[CH_{2}]_{m}-CO_{2}R^{1}
\hskip0.5cm
significa un resto
\vskip1.000000\baselineskip
241
\vskip1.000000\baselineskip
242
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en el que
*
representa el sitio de unión al grupo ceto,
n
significa 3,
R^{2}
significa hidrógeno,
X
significa un enlace,
Y
significa O,
y
Z
se encuentra en posición para al sustituyente X y significa n-octiloxi, n-heptiloxi,
\quad
o
\quad
un resto
\vskip1.000000\baselineskip
243
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en el que
*
representa el sitio de unión al anillo fenilo
\quad
o
\quad
un resto *-G-L-M-R^{4},
\quad
en el que
G
representa O,
L
representa metanodiilo, n-propanodiilo o n-butanodiilo,
M
representa un enlace u O,
R^{4}
representa fenilo, 4-bifenilo, 4-fenoxifenilo, 4-benciloxifenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaft-6-ilo, 5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-ilo o ciclohexilo, pudiendo estar sustituido el fenilo a su vez una vez con halógeno, trifluorometoxi, alquilo (C_{3}-C_{4}), alcoxi (C_{3}-C_{4}), ciclopentilo, ciclohexilo o cicloalquil (C_{3}-C_{6})metoxi, y
*
representa el sitio de unión al anillo fenilo,
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1,
en la que
A-[CH_{2}]_{m}-CO_{2}R^{1}
\hskip0.5cm
significa un resto
\vskip1.000000\baselineskip
244
\vskip1.000000\baselineskip
245
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en el que
*
representa el sitio de unión al grupo ceto,
n
significa 3,
R^{2}
significa hidrógeno,
X
significa un enlace,
Y
significa O,
y
Z
se encuentra en posición para al sustituyente X y significa n-octiloxi, n-heptiloxi,
\quad
o
\quad
un resto
246
\quad
en el que
*
representa el sitio de unión al anillo fenilo
\quad
o
\quad
un resto *-O-CH_{2}-R^{4},
\quad
en el que
R^{4}
representa fenilo, 4-bifenilo, 4-fenoxifenilo, 4-benciloxifenilo o 1,2,3,4-tetrahidronaft-6-ilo, pudiendo estar sustituido el fenilo a su vez una vez con trifluorometoxi, n-propilo, n-butilo, terc-butilo, n-propiloxi, isopropiloxi, isobutiloxi, ciclohexilo o ciclopropilmetoxi, y
*
representa el sitio de unión al anillo fenilo,
\quad
o
\quad
un resto *-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-R^{4},
\quad
en el que
R^{4}
representa 4-clorofenilo, 5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-ilo o ciclohexilo y
*
representa el sitio de unión al anillo fenilo,
\quad
o
\quad
significa un resto *-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-R^{4},
\quad
en el que
R^{4}
representa fenilo o ciclohexilo y
*
representa el sitio de unión al anillo fenilo,
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1
en la que
A-[CH_{2}]_{m}-CO_{2}R^{1}
\hskip0.5cm
significa un resto
247
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
248
\quad
en el que
*
representa el sitio de unión al grupo ceto,
n
significa 3,
R^{2}
significa hidrógeno,
X
significa un enlace,
Y
significa O,
y
Z
se encuentra en posición para al sustituyente X y significa un resto
249
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
250
\quad
en el que
*
representa el sitio de unión al anillo fenilo,
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1:
Ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-{3-[4-(4-fenoxibutoxi)-fenil]propoxi}benzoico,
Ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-{3-[4-(3-ciclohexil-propoxi)fenil]propoxi}benzoico,
Ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-(3-{4-[4-(ciclohexiloxi)-butoxi]fenil}propoxi)benzoico,
Ácido 1-(5-carboxi-2-{3-[4-(3-ciclohexilpropoxi)fenil]propoxi}benzoil)-piperidin-4-carboxílico,
Ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-(3-{4-[(4-isopropoxi-bencil)oxi]fenil}propoxi)benzoico,
Ácido 3-{[3-(carboximetil)azetidin-1-il]carbonil}-4-{3-[4-(3-ciclohexil-propoxi)fenil]propoxi}benzoico,
Ácido 3-{[(3-carboxiciclohexil)amino]carbonil}-4-(3-{4-[(1E)-5-fenoxipent-1-en-1-il]fenil}propoxi)benzoico.
y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque se hacen reaccionar
[A] compuestos de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
251
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{2}
representa alquilo (C_{1}-C_{6}) y
n, X, Y y Z tienen el significado dado en la reivindicación 1,
\vskip1.000000\baselineskip
con compuestos de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
252
\newpage
en la que
R^{1}
representa alquilo (C_{1}-C_{6}) y
m y A tienen el significado dado en la reivindicación 1,
o
\vskip1.000000\baselineskip
[B1] compuestos de fórmula (IVa)
253
en la que
Q^{1}
representa un grupo saliente adecuado y
n, X y Z tienen el significado dado en la reivindicación 1,
\vskip1.000000\baselineskip
con compuestos de fórmula (Va)
254
en la que
R^{1} y R^{2} representan alquilo (C_{1}-C_{6}) y
A y m tienen el significado dado en la reivindicación 1,
o
\vskip1.000000\baselineskip
[B2] compuestos de fórmula (IVb)
255
en la que
Q^{2}
representa un grupo cloruro de ácido y
n, X y Z tienen el significado dado en la reivindicación 1,
\vskip1.000000\baselineskip
con compuestos de fórmula (Vb)
256
en la que
R^{1} y R^{2} representan alquilo (C_{1}-C_{6}) y
A y m tienen el significado dado en la reivindicación 1,
o
\vskip1.000000\baselineskip
[B3] compuestos de fórmula (IVa)
257
en la que
Q^{1}
representa un grupo saliente y
n, X y Z tienen el significado dado en la reivindicación 1,
\vskip1.000000\baselineskip
con compuestos de fórmula (Vb)
258
en la que
R^{1} y R^{2} representan alquilo (C_{1}-C_{6}) y
A y m tienen el significado dado en la reivindicación 1,
o
\vskip1.000000\baselineskip
[C] compuestos de fórmula (XII)
259
en la que
R^{1} y R^{2} representan alquilo (C_{1}-C_{6}) y
n, m, X, Y y A tienen el significado dado en la reivindicación 1,
\vskip1.000000\baselineskip
con compuestos de fórmula (XIII)
(XIII),R^{4}-M-L-Q^{3}
en la que
Q^{3}
representa un grupo saliente y
R^{4}, M y L tienen el significado dado en la reivindicación 1,
o
\vskip1.000000\baselineskip
[D] en compuestos que se han preparado según las etapas de procedimiento [A], [B1], [B2], [B3] o [C], se saponifican ambos grupos éster.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuesto de fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
9. Medicamento que contiene al menos un compuesto de fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, y al menos otro coadyuvante.
10. Medicamento que contiene al menos un compuesto de fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, y al menos otro principio activo.
11. Uso de compuestos de fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares.
12. Uso según la reivindicación 11 para el tratamiento y/o la profilaxis de angina de pecho inestable o infarto de miocardio.
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