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ES2289945B1 - Procedimiento para la obtencion de dos intermedios avanzados y su uso para la obtencion de atorvastatina calcica amorfa. - Google Patents

Procedimiento para la obtencion de dos intermedios avanzados y su uso para la obtencion de atorvastatina calcica amorfa. Download PDF

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ES2289945B1
ES2289945B1 ES200601956A ES200601956A ES2289945B1 ES 2289945 B1 ES2289945 B1 ES 2289945B1 ES 200601956 A ES200601956 A ES 200601956A ES 200601956 A ES200601956 A ES 200601956A ES 2289945 B1 ES2289945 B1 ES 2289945B1
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phenyl
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isopropylpyrrol
phenylcarbamoyl
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Bernardo Herradon Garcia
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Ercros Industrial SA
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Abstract

La presente invención proporciona un procedimiento para la obtención de 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo y de 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamol-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona, intermedios clave en la preparación de atorvastatina cálcica. El procedimiento consiste en hacer reaccionar 2-fenil-1-(4-fluorofenil)etanona con 1-bromo-3-metil-2-butanona bajo atmósfera inerte y en presencia de una base fuerte, posteriormente hacer reaccionar el compuesto resultante ( )-2-fenil-1-(4-fluorofenil)-5-metilhexan-1,4-diona con 2-[(4R,6R)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il]acetato de terc-butilo a reflujo de tolueno y heptano en presencia de un catalizador ácido para obtener {6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo, nuevo intermedio a partir del cual, tras diversas etapas de síntesis que incluyen halogenación con una halosuccinimida y carbonilación con monóxido de carbono en presencia de anilina, se obtienen dichos intermedios avanzados para la obtención de atorvastatina cálcica. También se proporciona el uso de estos intermedios para obtener atorvastatina cálcica amorfa tras una serie de etapas de hidrólisis, formación de sal sódica y aislamiento de atorvastatina cálcica cruda amorfa, que se purifica para obtener un producto de alta calidad.

Description

Procedimiento para la obtención de dos intermedios avanzados y su uso para la obtención de atorvastatina cálcica amorfa.
Objeto de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento que permite la obtención de 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo, éster terc-butílico de atorvastatina de fórmula I, y 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona, atorvastatina en su forma de lactona, de fórmula II, ambos intermedios clave para la obtención de atorvastatina cálcica.
El objeto de la presente invención es, por tanto, proporcionar un nuevo procedimiento sencillo, económico y fácilmente trasponible a escala industrial para la obtención de dos intermedios avanzados que son precursores de la atorvastatina cálcica. Además, se proporcionan nuevos intermedios que se aíslan durante el proceso.
La presente invención se encuadra dentro del sector químico y más concretamente dentro del ámbito de la industria farmacéutica.
Antecedentes de la invención
La atorvastatina cálcica es un potente inhibidor de la enzima HMG-CoA reductasa, que cataliza la formación de ácido mevalónico, la etapa limitante de la ruta biosintética del colesterol (Shaw, M.K.; Newton, R.S.; Sliskovic, D.R.; Roth, B.D.; Ferguson, E.; Krause, B.R. Biochem. and Biophys. Research Comm. 1990 170(2) 726-34).
La atorvastatina, conocida químicamente con el nombre de ácido (3R,5R)-7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico o bien de ácido ([\betaR,\deltaR)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-1H-1-pirrol-1-heptanoico (Chemical Abstracts), se utiliza como agente antihipercolesterémico, en forma de sal de calcio, y puede obtenerse en forma amorfa o en diversas formas cristalinas (polimorfos).
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Los compuestos objeto de la presente invención, 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo, de fórmula I, más conocido como éster terc-butílico de atorvastatina, con los grupos hidroxilo en posiciones 3 y 5 protegidos en forma de acetónido, y el ácido carboxílico terminal en forma de éster terc-butílico, y 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4- hidroxipiran-2-ona, de fórmula II, más conocido como atorvastatina en forma de lactona, son intermedios clave en la síntesis de atorvastatina cálcica.
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Existen diversas patentes que describen la síntesis de estos intermedios mediante la reacción de "Paal-Knorr" entre N-fenil-2-[1-fenil-2-(4-fluorofenil)-2-oxo]etil-4-metil-3-oxopentanamida con 2-[(4R,6R)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il]acetato de terc-butilo.
Así, en la patente US 5 003 080 se describe la preparación de atorvastatina en forma de lactona mediante un procedimiento no enantioselectivo. La reacción de "Paal-Knorr" entre (\pm)-2-[(4(R,S),6(R,S)]-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il]acetato de terc-butilo y (\pm)-N-fenil-2-[1-fenil-2-(4-fluorofenil)-2-oxo]etil-4-metil-3-oxopentanamida usando como disolvente una mezcla heptano-tolueno (9:1) a reflujo conduce a la formación de una mezcla de isómeros del éster terc-butílico de atorvastatina, (\pm)-2-{6-(4R,6R)-[2-(3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-fluorofenil-5-isopropilpirrol-1-il)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}, que posteriormente es transformado a lactona mediante hidrólisis ácida (rotura del acetal), seguida de hidrólisis básica (rotura del éster), obteniendo de este modo el compuesto deseado tal como se muestra en el Esquema 1.
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Esquema 1
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En la patente US 5 273 995, que describe la preparación de la sal cálcica de atorvastatina a partir de su forma de lactona enantioméricamente pura, se describe por primera vez el compuesto 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo enantioméricamente puro. El procedimiento comienza con la reacción entre un aldehído y un acetato de éster quiral. El hidroxiéster resultante se transforma hasta llegar a 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo, y éste se trata con hidróxido de sodio en un medio orgánico, se purifica por adición de agua y dietil éter (éter dietílico) y se extrae recogiendo la fase acuosa, la cual se acidifica y de nuevo se extrae con acetato de etilo recogiendo la fase orgánica, en la cual se encuentra la atorvastatina totalmente desprotegida y finalmente se lactoniza en tolueno caliente. La lactona obtenida se disuelve en metanol y agua y se trata con hidróxido de sodio. La sal sódica resultante se transforma en su sal cálcica por reacción con una disolución acuosa de cloruro de calcio dihidrato en caliente. La sal cálcica de atorvastatina se aísla por enfriamiento del crudo de reacción, filtración del sólido formado, lavado y secado, tal como se indica en el
Esquema 2.
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Esquema 2
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En ninguna de las dos referencias citadas anteriormente se comenta nada acerca de la caracterización del éster terc-butílico protegido de atorvastatina, 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo. A menudo este intermedio se obtiene como un aceite amarillo, sin embargo su estado es sólido, lo que indica que está impurificado. Estos métodos presentan el inconveniente de que, para asegurar una calidad aceptable del producto final, se requieren muchas etapas entre la obtención del éster de terc-butilo de atorvastatina y la de su sal cálcica, posiblemente por la insuficiente pureza del intermedio 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo, lo que hace inviable la síntesis a escala industrial.
Se han descrito varias formas cristalinas del compuesto de fórmula I, al igual que procedimientos de obtención de una forma amorfa del mismo. Así, en la patente WO 03/024959 se describen las formas cristalinas I y II de 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo y un proceso de preparación de dichas formas cristalinas a partir de la forma amorfa. Así, por ejemplo, para obtener la forma cristalina I, se disuelve un crudo de 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo amorfo en acetonitrilo, se calienta la mezcla a reflujo, se deja enfriar toda la noche y a continuación se aíslan por filtración los cristales de una forma cristalina denominada polimorfo I.
También se han descrito procedimientos de obtención del compuesto de fórmula I en forma amorfa, como por ejemplo en la patente WO 2005/063741. Se obtiene la forma amorfa de 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo por precipitación en una mezcla de metanol y agua, y por evaporación del disolvente a vacío en varios disolventes, entre los que se encuentran acetonitrilo, cloroformo y cloruro de metileno.
Descripción de la invención
El procedimiento para la preparación de dos intermedios avanzados y su uso para la obtención de atorvastatina cálcica amorfa que la invención propone resuelve de forma plenamente satisfactoria la problemática anteriormente expuesta, en los diferentes aspectos comentados, dado que se trata de un método sencillo, que puede ser fácilmente adaptable a escala industrial y que no ocasiona problemas de tipo medioambiental.
De forma más concreta, el procedimiento objeto de la presente invención comprende la preparación de 2-{6-(4R,6R)-[2-(3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-fluorofenil-5-isopropilpirrol-1-il)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de
terc-butilo y de 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona, de fórmulas I y II respectivamente, mediante cuatro etapas de síntesis, tal como se muestra en el Esquema la siguiente:
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1a
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En un aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento sencillo para la obtención de dos intermedios clave en la síntesis de atorvastatina cálcica. A continuación se detallan las etapas del proceso:
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a) Formación del compuesto de fórmula V
La primera etapa de la síntesis consiste en hacer reaccionar 2-fenil-1-(4-fluorofenil)etanona, de fórmula III,
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con 1-bromo-3-metil-2-butanona, de fórmula IV,
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bajo atmósfera inerte y en presencia de una base fuerte, para obtener (\pm)-2-fenil-1-(4-fluorofenil)-5-metilhexan-1,4-diona, de fórmula V
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La reacción se lleva a cabo bajo atmósfera de argón, empleándose como disolvente tetrahidrofurano anhidro y como base fuerte una seleccionada entre hexametildisilazano (NaHDMS) o bien diisopropilamida de litio (LDA), preferentemente NaHDMS. La reacción tiene lugar a una temperatura entre -70 y -80ºC, preferentemente a -78ºC, y se completa en un tiempo comprendido entre 3 y 5 horas.
El aislamiento del compuesto de fórmula V se lleva a cabo mediante una serie de operaciones de lavado sencillas que permiten obtener un sustrato de pureza adecuada para las siguientes etapas de síntesis. En primer lugar, se elimina a presión reducida el disolvente de la reacción, posteriormente el residuo resultante se disuelve en un disolvente de polaridad media, preferentemente acetato de etilo, y finalmente se lava con agua y con una disolución saturada de cloruro sódico. Tras eliminar a vacío el acetato de etilo, se obtiene (\pm)-2-fenil-1-(4-fluorofenil)-5-metilhexan-1,4-diona, de fórmula V.
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b) Formación del compuesto de fórmula VII
La segunda etapa de síntesis consiste en hacer reaccionar la (\pm)-2-fenil-1-(4-fluorofenil)-5-metilhexan-1,4-diona, de fórmula V, obtenida en la etapa anterior con (2-[(4R,6R)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il]acetato de terc-butilo, de fórmula VI
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a reflujo de una mezcla de tolueno y heptano, en presencia de un catalizador ácido, para formar {6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo, de fórmula VII
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La reacción se lleva a cabo mediante un sistema de eliminación azeotrópica del agua que se genera en el transcurso de la reacción y se prolonga durante un tiempo comprendido entre 8 y 12 horas, a una temperatura entre 80 y 90ºC. Como disolvente de la reacción se emplea una mezcla de tolueno y heptano en una proporción entre 8,5:1 y 9,5:1, preferentemente en una proporción de 9:1. El catalizador ácido empleado en la reacción se selecciona de entre ácido piválico y ácido acético, preferentemente ácido piválico.
Al igual que en el caso del compuesto de fórmula V, el aislamiento del compuesto de fórmula VII se realiza mediante una serie de operaciones de lavado sencillas que permiten obtener un sustrato de adecuada pureza. En primer lugar, se elimina a presión reducida la mezcla de disolventes de la reacción, tolueno y heptano. Posteriormente, el residuo resultante se disuelve en un disolvente de polaridad media, preferentemente acetato de etilo, y a continuación se lava con un disolvente polar, preferentemente agua. Tras eliminar el acetato de etilo se obtiene el {6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo con la pureza adecuada para su utilización en las siguientes etapas de la síntesis.
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c) Formación de los compuestos de fórmulas VIII y X
La tercera etapa de la síntesis consiste en preparar el compuesto de fórmula VIII, o alternativamente en preparar el compuesto de fórmula X, a partir del {6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo, de fórmula VII, obtenido en la etapa anterior.
La primera alternativa consiste en la preparación del compuesto de fórmula VIII, donde R es un halógeno,
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a partir del {6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo, de fórmula VII, obtenido en la etapa anterior, por reacción con una halosuccinimida, bajo atmósfera inerte y a temperatura ambiente.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente anhidro de tipo polar, preferentemente en dimetilformamida anhidra y la halosuccinimida empleada en la reacción se selecciona de entre N-bromosuccinimida (NBS) y N-yodosuccinimida (NIS), dando lugar al compuesto de fórmula VIII, donde R es bromo o yodo respectivamente.
La segunda alternativa consiste en la preparación del compuesto de alternativa consiste en la fórmula X,
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donde R es un halógeno, a partir del {6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo, de fórmula VII, obtenido en la etapa anterior.
En esta alternativa sintética, el {6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo de fórmula VII se transforma inicialmente en 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona, de fórmula IX, mediante reacciones de desprotección de los grupos hidroxilo y carboxilo, así como ciclación del ácido resultante con el hidroxilo adecuado,
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posteriormente se aísla el compuesto de fórmula IX y, finalmente, se hace reaccionar con una halosuccinimida, bajo atmósfera inerte y a temperatura ambiente, para obtener el compuesto de fórmula X.
La reacción de desprotección de los grupos hidroxilo del compuesto de fórmula VII se realiza disolviendo dicho compuesto en etanol anhidro y haciéndolo reaccionar a una temperatura entre 45 y 55ºC con una disolución de ácido clorhídrico y posteriormente se lleva a cabo la saponificación del éster terc-butílico por tratamiento con una disolución de hidróxido sódico, también a una temperatura entre 45 y 55ºC, obteniéndose finalmente el compuesto de fórmula IX.
El aislamiento de 6-(4R,6R)-[2-(3-fenil-2-fluorofenil-5-isopropilpirrol-1-il)etil]tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona, de fórmula IX, se lleva a cabo mediante una serie de operaciones de lavado sencillas que permiten obtener un sustrato de pureza adecuada. En primer lugar, se añade agua y hexano a una disolución del compuesto de fórmula IX. Se separan las fases, se recoge la fase acuosa, que se ajusta a pH ácido, se extrae con acetato de etilo y, finalmente, se elimina a presión reducida, para obtener 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona, de fórmula IX.
La reacción final se lleva a cabo disolviendo el compuesto de fórmula IX en un disolvente anhidro de tipo polar, preferentemente en dimetilformamida anhidra y la halosuccinimida empleada en la reacción se selecciona de entre N-bromosuccinimida (NBS) y N-yodosuccinimida (NIS), dando lugar al compuesto de fórmula X, donde R es bromo o yodo respectivamente.
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d) Obtención de los compuestos de fórmulas I y II
La cuarta etapa de síntesis constituye uno de los aspectos más relevantes de la presente invención. Esta etapa consiste en la preparación de los compuestos de fórmulas I y II, mediante la reacción de aminocarbonilación de los correspondiente haloderivados obtenidos en la etapa anterior, de fórmulas VIII y X, respectivamente.
\newpage
Los compuestos de fórmula VIII ó X, donde R es bromo o yodo, se hacen reaccionar con monóxido de carbono y anilina, bajo atmósfera inerte y en presencia de un catalizador de paladio, de un ligando y de una base, en un disolvente anhidro de tipo polar.
El catalizador de paladio empleado en esta etapa contiene paladio en su estado de oxidación 0, más comúnmente denominado Pd(0), y se selecciona entre Pd_{2}(dba)_{3} y Pd(PPh_{3})_{4}, utilizándose preferentemente Pd_{2}(dba)_{3}. El ligando empleado en la reacción de aminocarbonilación se selecciona entre PPh_{3} y dppf, empleándose preferentemente dppf, mientras que como base de la reacción se emplea DBU.
El catalizador de paladio y el ligando de la reacción han de estar en unas proporciones adecuadas para que se produzca la reacción, encontrándose que la proporción necesaria es un 10% de catalizador y un 20% de ligando, con respecto al derivado halogenado de fórmula VIII o X.
La reacción de aminocarbonilación se realiza en un autoclave a una presión constante de entre 4 y 6 atmósferas, preferentemente a 5 atmósferas, y a una temperatura entre 50 y 60ºC. La reacción se completa en un período de tiempo comprendido entre 12 y 24 horas. El disolvente empleado en la reacción es un disolvente anhidro de tipo polar, empleándose preferentemente, acetonitrilo, dimetilformamida y 1,4-dioxano.
En otro aspecto de la presente invención se proporciona una serie de nuevos compuestos que son intermedios útiles para la obtención de 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo, de fórmula I, y de 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona, de fórmula II, intermedios clave para la síntesis de la atorvastatina cálcica:
\bullet
(\pm)-2-fenil-1-(4-fluorofenil)-5-metilhexan-1,4-diona, de fórmula V,
14
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\bullet
{6-(4R,6R){2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo, de fórmula VII,
15
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\bullet
compuesto de fórmula de Markush VIII
16
en la cual si R = Br, VIII es {6-(4R,6R)-{2-[4-bromo-3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo, de fórmula VIIIa,
17
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y si R = I, VIII es {6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il-4-yodo]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo, de fórmula VIIIb
18
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\bullet
6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona, de fórmula IX
19
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\bullet
compuesto de fórmula de Markush X
20
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en la cual si R = Br, X es 6-(4R,6R)-{2-[4-bromo-3-fenil-2-fluorofenil-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona, de fórmula Xa,
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y si R = I, X es 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il-4-yodo]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona, de fórmula Xb
22
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En un último aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo, de fórmula I, y de 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona, de fórmula II, obtenidos según el procedimiento de la presente invención, para la producción de atorvastatina cálcica en forma amorfa.
El procedimiento es sencillo y consiste en disolver el 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo, de fórmula I, en etanol y tratar la disolución así obtenida con una disolución de ácido clorhídrico para formar 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-3,5-dihidroxi-heptanoato de terc-butilo, de fórmula XI
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La formación del compuesto de fórmula XI, que se produce por liberación de los grupos hidroxilo al romper el dimetilacetal del compuesto de fórmula I, requiere un periodo de 0,5 a 1,5 horas y se realiza a una temperatura entre 40 y 60ºC.
La siguiente etapa para la obtención de atorvastatina cálcica amorfa consiste en la hidrólisis básica del compuesto de fórmula XI, que se lleva a cabo por adición de una disolución acuosa de hidróxido sódico sobre el medio final de reacción de la etapa anterior, para obtener la sal sódica de atorvastatina, de fórmula XII. La hidrólisis básica se completa en un periodo entre 0,5 y 1,5 horas, y la temperatura óptima está comprendida entre 35 y 50ºC.
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Alternativamente, puede obtenerse la sal sódica de atorvastatina, de fórmula XII, directamente a partir de 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona, de fórmula II, mediante una reacción de hidrólisis básica del compuesto de fórmula II con una disolución de hidróxido sódico. La hidrólisis se completa en un periodo entre 15 y 45 minutos y la temperatura óptima está comprendida entre 15 y 25ºC.
La atorvastatina sódica en disolución acuosa obtenida tanto a partir de 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2, 2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo, de fórmula I, como de 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona, de fórmula II, puede purificarse mediante lavados con un disolvente orgánico adecuado, lo que permite la eliminación de impurezas apolares. Para ello, se añade agua al medio final de reacción de la etapa anterior y un disolvente orgánico. A continuación se separan las fases, descartando la fase orgánica. El disolvente orgánico que se utiliza es tolueno, hexano y una mezcla de hexano y acetato de etilo. La sal sódica de atorvastatina purificada presenta una alta pureza y se emplea disuelta en agua y alcohol en la etapa siguiente de obtención de atorvastatina cálcica.
Por último, la sal cálcica de atorvastatina se obtiene a partir de la disolución acuosa de atorvastatina sódica de la etapa anterior por adición de una sal cálcica, orgánica o inorgánica, seleccionada entre acetato de calcio, cloruro de calcio y nitrato de calcio, en cualquiera de sus formas, anhidras o hidratadas.
En la práctica, la disolución acuosa fuertemente básica de atorvastatina sódica de la etapa anterior se ajusta a un pH entre 7,5 y 8,0, y se calienta hasta una temperatura entre 40 y 60ºC. Posteriormente se lleva a cabo la adición de una sal cálcica en disolución acuosa sobre la disolución anterior. Las sales de calcio preferentes son acetato de calcio monohidrato, cloruro de calcio dihidrato y nitrato de calcio tetrahidrato. Finalizada la adición, se deja enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente y, tras unas horas de maduración, se obtiene la atorvastatina cálcica amorfa cruda.
Finalmente, la atorvastatina cálcica amorfa cruda puede recristalizarse. Para ello, la atorvastatina cálcica se disuelve en una mezcla de etanol y agua 3:1 y se calienta a una temperatura entre 40 y 60ºC, preferentemente a 50ºC. Tras varias horas a esta temperatura, se deja la mezcla evolucionar hasta temperatura ambiente y se mantiene en agitación varias horas para la maduración del compuesto deseado, que precipita en el medio. Tras filtrarse y secarse en estufa a vacío, se obtiene la atorvastatina cálcica amorfa, de fórmula XIII.
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Los ejemplos siguientes ilustran las realizaciones preferentes de la presente invención y no pretenden en absoluto limitar el alcance de la misma.
Ejemplos de realización de la invención
A continuación se describen las diversas técnicas utilizadas para la caracterización de los compuestos obtenidos, así como los equipos utilizados.
Resonancia Magnética Nuclear
Los espectros de ^{1}H-RMN y ^{13}C-RMN se registraron en los siguientes equipos: Varian-UNITY-500, Varian-INOVA-400, Varian-INOVA-300, Varian-Gemini-200. Los desplazamientos químicos se describen en partes por millón (\delta) y las constantes de acoplamiento (J) se indican en hertzios (Hz). Los espectros de ^{1}H-RMN están referenciados con respecto a la señal residual de protón del disolvente deuterado utilizado en cada caso. Los espectros de ^{13}C-RMN, desacoplados de protón en todos los casos, están referenciados respecto al desplazamiento químico de los correspondientes disolventes deuterados.
Infrarrojo
Los espectros de infrarrojo (IR) se registraron en un espectrómetro Perkin-Elmer 657 y Perkin Elmer-Spectrum One FT-IR. Las frecuencias del espectro se indican en cm^{-1}. Los espectros se trataron con el programa OMNIC E.S.P. y "Spectrum for Windows" de Perkin-Elmer.
Masas
Los espectros de masas [EM(ES+)], salvo que se indique de otro modo, se registraron por inyección directa de la muestra en un espectrómetro de masas por medio de la técnica de electrospray en modo positivo, registrándose los espectros con un espectrómetro Hewlett Packard 100 MSD. Los espectros se describen en unidades de relación masa/carga (m/z).
Análisis elemental
Los análisis elementales (AE) fueron realizados en un equipo Carlo Erba EA 1180.
Puntos de fusión
Los puntos de fusión se midieron en un aparato de platina calentable tipo Kofler y en capilares con un aparato Gallenkamp.
Rotación óptica
Las rotaciones ópticas ([\alpha]D) se midieron en un polarímetro Perkin-Elmer 241 MC a temperatura ambiente, con las concentraciones y disolventes indicados en cada caso.
Ejemplo 1
Preparación de (\pm)-2-fenil-1-(4-fluorofenil)-5-metilhexan-1,4-diona
Preparación previa de 2-fenil-1-(4-fluorofenil)etanona: A una suspensión de 14,4 g (12,4 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4} y 32,6 g (495,6 mmol) de Zn en polvo en 400 ml de dimetoxietano (DME) anhidro, a 0ºC y bajo atmósfera de argón, se añadió una disolución de 33,2 ml (300 mmol) de cloruro de 4-fluorobenzoilo en 400 ml de DME. La mezcla se agitó en estas condiciones entre 5 y 10 minutos. Seguidamente, se añadió lentamente una disolución de 30,0 ml (250,0 mmol) de bromuro de bencilo en 400 ml de DME. A continuación la mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó bajo atmósfera de argón durante dos días. Entonces se filtró el material insoluble y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en 300 ml de AcOEt y se lavó secuencialmente con HCl 5% (3 \times 100 ml), H_{2}O (3 x 100 ml) y con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (3 \times 100 ml). La fase orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro sódico y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Una vez eliminado a vacío el disolvente se obtuvieron 41,2 g de un sólido blanco, que se identificó como 2-fenil-1-(4-fluorofenil)etanona.
Sobre una disolución de 40 g (186,9 mmol) de 2-fenil-1-(4-fluorofenil)etanona en 490 ml de tetrahidrofurano anhidro, mantenida bajo atmósfera de argón y a una temperatura de -78ºC, se añaden 343,7 ml de una disolución 0,6M de NaHMDS (205,5 mmol) en tolueno. Se mantiene en agitación la mezcla durante 4 horas y a continuación se le añade una disolución de 67,9 g (411,5 mmol) de 1-bromo-3-metil-2-butanona en 490 ml de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla se agita durante 15 minutos y se deja evolucionar hasta alcanzar temperatura. La reacción se completa tras 4 horas. Tras este período de tiempo se elimina el disolvente a presión reducida, y el residuo resultante se disuelve en acetato de etilo. La disolución resultante se lava con agua y con una disolución saturada de cloruro sódico. Tras eliminar el disolvente a vacío, se aíslan 38,8 g de un aceite incoloro caracterizado como (\pm)-2-fenil-1-(4-fluorofenil)-5-metilhexan-1,4-diona.
IR (KBr), \nu: 2971, 2927, 1710, 1682, 1236, 1156, 843, 701
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}), \delta: 7,97 (m, 2 H, H-C(Ar)); 7,27-7,19 (m, 5 H, H-C(Ar)); 7,01 (m, 2 H, H-C(Ar)); 5,04 (dd, J = 10,3, 3,8, 1 H, H-C(2)); 3,61 (dd, J = -17,9, 10,1, 1 H, H_{a}-C(3)); 2,75 (dd, J = -17,9, 3,8, 1 H, H_{b}-C(3)); 2,62 (sept, J = 6,9, 1 H, H-C(5)); 1,11 (d, J = 6,9, 3 H, Me-C(5)); 1,05 (d, J = 6,9, 3 H, H-C(6))
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}), \delta: 212,6 (CO-C(4)); 197,3 (CO-C(1)); 167,0, 163,6, 138,4, 131,4, 131,3, 129,1, 127,9, 127,2, 115,5, 115,3 (12 C, C(Ar)); 48,4 (C(2)); 45,1 (C(3)); 40,6 (C(5)); 18,0, 17,9 (Me-C(5), C(6))
EM (ES+): 299 ([M + H]^{+}), 321 ([M + Na]^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Preparación de 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}ace- tato de terc-butilo
En un reactor equipado con agitación y sistema de separación de agua (Dean-Stark) se añaden 38 g (127,5 mmol) de (\pm)-2-fenil-1-(4-fluorofenil)-5-metilhexan-1,4-diona, 45,3 g (165,8 mmol) de 2-[(4R,6R)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il]acetato de terc-butilo, 9 g (88,1 mmol) de ácido piválico y 300 ml de una mezcla de tolueno y heptano 9:1. La mezcla resultante se calienta a una temperatura de reflujo de 90ºC bajo atmósfera de argón, manteniéndose una agitación vigorosa durante 10 horas, hasta completarse la reacción.
Posteriormente se elimina el disolvente a vacío y el residuo resultante se disuelve en 300 ml de AcOEt y de forma secuencial se lava con H_{2}O (3 x 100 ml), con una disolución saturada de cloruro sódico y se seca sobre MgSO_{4}. Una vez eliminado a vacío el disolvente, se obtuvieron 63 g de un sólido blanco que se identificó como 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo.
[\alpha]_{D} = + 2,9 (c = 0,65, CHCl_{3})
IR (KBr), \nu: 2980, 1727, 1601, 1508, 1227, 1157, 844
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 7,30-7,24 (m, 2 H, H-C(Ar)); 7,16 (m, 7 H, H-C(Ar)); 6,18 (s, 1 H, H-C(4')); 4,12 (m, 1 H, H-C(3)); 3,96 (m, 1 H, H_{a}-C(7)); 3,81 (m, 1 H, H_{b}-C(7)); 3,61 (m, 1 H, H-C(5)); 3,00 (sept, J = 6,8, 1 H, CH-Me_{2}); 2,36 (dd, J = -15,1, 7,1, 1 H, H_{a}-(2)); 2,21 (dd, J = -15,1, 6,1, 1 H, H_{b}-C(2)); 1,51 (m, 2 H, H-C(4)); 1,43 (s, 9 H, C(CH_{3})_{3}); 1,33 (m, 12 H, C(CH_{3})_{2}, CH-Me_{2}); 0,88 (m, 2 H, H-C(6))
^{13}C-RMN (50 MHz, CDCl_{3}), \delta: 170,1 (CO); 164,6, 159,7, 140,4, 136,4, 132,9, 132,8, 129,8, 129,7, 127,9, 127,7, 127,5, 124,7, 122,4, 115,8, 115,3 (C(Ar)); 103,4 (C(4')); 98,6 (C(C-Me_{2})); 80,5 (C(C-Me_{3})); 66,0 (C(5)); 65,8 (C(3)); 42,4 (C(2)); 39,6 (C(7)); 37,8 (C(4)); 35,9 (C(6)); 29,9 (C(C-Me_{2})); 28,0 (C(C-Me_{3})); 25,5 (C(CH-Me_{2})); 23,7, 23,2 (C(CH-Me_{2})); 19,6 (C(C-Me_{2}))
EM (ES+): 536 ([M + H]^{+}), 558 ([M + Na]^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Preparación de 2-{6-(4R,6R)-{2-[4-bromo-3-fenil-2-fluorofenil-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo
Sobre una disolución de 53,66 g (100 mmol) de 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-fluorofenil-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo en 850 ml de dimetilformamida anhidra bajo atmósfera de argón y mantenida a temperatura ambiente, se añaden 21,4 g (120 mmol) de N-bromosuccinimida. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 8 horas y, a continuación, se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se obtiene un residuo que se disuelve en 300 ml de acetato de etilo y se lava de forma secuencial con una disolución saturada de bicarbonato sódico y con una solución saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato magnésico anhidro. Tras eliminar el disolvente a presión reducida, se obtienen 43.4 g de un aceite amarillo que se caracterizó como 2-{6-(4R,6R)-{2-[4-bromo-3-fenil-2-fluorofenil-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo.
[\alpha]_{D} = + 10,2 (c = 0,6, CHCl_{3})
IR (KBr), \nu: 2961, 2927, 2869, 1731, 1603, 1514, 1156, 845, 699
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 7,19-7,08 (m, 7 H, H-C(Ar)); 6,95 (m, 2 H, H-C(Ar)); 4,14 (m, 1 H, H-C(3)); 3,98 (m, 1 H, H_{a}-C(7)); 3,78 (m, 1 H, H_{b}-C(7)); 3,65 (m, 1 H, H-C(5)); 3,21 (sept, J = 7,1, 1 H, CH-Me_{2}); 2,35 (dd, J = -15,4, 6,8, 1 H, H_{a}-C(2)); 2,20 (dd, J = -15,4, 6,8, 1 H, H_{b}-C(2)); 1,61 (m, 2 H, H-C(4)); 1,46 (d, J = 7,1, 6 H, CH-Me_{2}); 1,41 (s, 9 H, C(CH_{3})_{3}); 1,32 (s, 3 H, C(CH_{3})_{2},); 1,27 (s, 3 H, C(CH_{3})_{2},); 0,84 (m, 2 H, H-C(6))
\newpage
^{13}C-RMN (50 MHz, CDCl_{3}), \delta: 170,1 (CO); 164,6, 159,7, 140,4, 136,4, 132,9, 132,8, 129,8, 129,7, 127,9, 127,7, 127,5, 124,7, 122,4, 115,8, 115,3 (C(Ar)); 103,4 (C(4')); 98,6 (C(C-Me_{2})); 80,5 (C(C-Me_{3})); 66,0 (C(5)); 65,8 (C(3)); 42,4 (C(2)); 39,6 (C(7)); 37,8 (C(4)); 35,9 (C(6)); 29,9 (C(C-Me_{2})); 28,0 (C(C-Me_{3})); 25,5 (C(CH-Me_{2})); 23,7, 23,2 (C(CH-Me_{2})); 19,6 (C(C-Me_{2}))
EM (ES+): 536 ([M + H]^{+}), 558 ([M + Na]^{+})
Ejemplo 4
Preparación de 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona
Sobre una disolución de 880 mg (1,64 mmol) de 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-fluorofenil-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo en 13 ml de etanol anhidro se añaden 5,3 ml de una disolución de ácido clorhídrico 1M, dejándose la mezcla en agitación durante 5 horas a 50ºC. Tras este periodo de tiempo, se añaden a la mezcla 3,1 ml de una disolución acuosa de hidróxido sódico 2M, dejando la mezcla en agitación 5 horas más a dicha temperatura. Una vez la reacción se ha completado, se añade H_{2}O (3 ml) y hexano (21 ml), se separan la fases recogiéndose la fase acuosa, que se acidula con una disolución de ácido clorhídrico al 5% hasta pH 2. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo recogiéndose la fase orgánica, que se lava con una disolución saturada de cloruro sódico. Tras secar la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro y eliminar a vacío el disolvente, se aíslan 271 mg de un sólido blanco que se caracteriza como 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona.
P. f.: 189-190ºC
[\alpha]_{D} = + 29,6 (c = 0,25, CHCl_{3})
IR (CDCl_{3}), \nu: 2971, 1735, 1522, 1048, 927
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 7,28 (m, 2 H, H-C(Ar)); 7,18-7,03 (m, 7 H, H-C(Ar)); 6,20 (s, 1 H, H-C(4')); 4,47 (m, 1 H, H-C(6)); 4,28 (m, 1 H, H-C(4)); 4,11 (m, 1 H, H_{a}-C(8)); 3,95 (m, 1 H, H_{b}-C(8)); 3,00 (sept, J = 6,8, 1 H, CH-Me_{2}); 2,65 (dd, J = -17,6, 4,8, 1 H, H_{a}-C(3)); 2,53 (ddd, J = -17,6, 3,7, 1,5, 1 H, H_{b}-C(3)); 2,05 (s ancho, 1 H, OH); 1,78-1,49 (m, 4 H, H-C(5), H-C(7)); 1,36 (d, J = 6,8, 3 H, CH-Me_{2}); 1,50 (d, J = 6,8, 3 H, CH-Me_{2})
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}), \delta: 169,7 (CO); 163,8, 160,6, 140,4, 136,3, 132,9, 132,8, 129,5, 127,9, 127,6, 127,5, 124,9, 122,4, 115,9, 115,6 (15 C, C(Ar)), 103,8 (C(4')); 73,1 (C(6)); 62,4 (C(4)); 39,6 (C(8)); 38,4 (C(3)); 36,9, 35,55 (C(5), C(7)); 25,6 (C(CH-Me_{2})); 23,6 (C(CH-Me_{2})); 23,6 (C(CH-Me_{2}))
EM (ES+): 422 ([M + H]^{+}), 444 ([M + Na]^{+})
AE para C_{26}H_{28}FNO_{3}:
Calculado: C, 74,09; H, 6,70; N 3,32;
\quad
Encontrado: C, 74,50; H, 6,63; N 3,43
Ejemplo 5
Preparación de 2-{6-(4R,6R)-{2-(3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il-4-yodo]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo
Sobre una disolución de 42.15 g (100 mmol) de 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-fluorofenil-5-isopropilpirrol-1-il]etil}te-
trahidro-4-hidroxipiran-2-ona en 850 ml de dimetilformamida anhidra bajo atmósfera de argón y mantenida a temperatura ambiente, se añaden 27 g (120 mmol) de N-yodosuccinimida. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 8 horas y, a continuación, se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se obtiene un residuo que se disuelve en 300 ml de acetato de etilo y se lava de forma secuencial con una disolución saturada de bicarbonato sódico y con una disolución saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato magnésico anhidro. Tras eliminar el disolvente a presión reducida se obtienen 52 g (para 95%) de un sólido blanco que se caracterizó como 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-4-yodo-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo.
P. f.: 142-145ºC
[\alpha]_{D} = + 32,0 (c = 0,1, CHCl_{3})
IR (CDCl_{3}), \nu: 3347, 2970, 1739, 1519, 1045, 927
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 7,26-7,14 (m, 7 H, H-C(Ar)); 7,03 (m, 2 H, H-C(Ar)); 4,46 (m, 1 H, H-C(6)); 4,29 (m, 1 H, H-C(4)); 4,16 (m, 1 H, H_{a}-C(8)); 3,98 (m, 1 H, H_{b}-C(8)); 3,00 (sept, J = 7,2, 1 H, CH-Me_{2}); 2,83 (s ancho, 1 H, OH); 2,72 (dd, J = -17,6, 4,8, 1 H, H_{a}-C(3)); 2,58 (ddd, J = -17,6, 3,7, 1,5, 1 H, H_{b}-C(3)); 1,85-1,51 (m, 4 H, H-C(5), H-C(7)); 1,48 (d, J = 7,2, 6 H, CH-Me_{2})
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}), \delta: 169,3 (CO); 163,8, 160,5, 137,1, 135,7, 132,88, 132,7, 130,8, 129,6, 128,5, 128,4, 127,4, 126,9, 126,1, 115,6, 115,3 (15 C, C(Ar)); 72,9 (C(6)); 62,5 (C(4)); 40,9 (C(8)); 38,5 (C(3)); 37,3, 35,6 (C(5), C(7)); 27,2 (C(CH-Me_{2})); 21,5 (C(CH-Me_{2}))
EM (ES+): 476 ([M + H]^{+}), 570 ([M + Na]^{+})
AE para C_{26}H_{27}FNO_{3}:
Calculado C, 57,05; H, 4,97; N 2,56
\quad
Encontrado: C, 56,80; H, 5,08; N 2,74
Ejemplo 6
Preparación de 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil- 1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo
A una disolución de 200 mg (0,30 mmol) de 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il-4-yodo]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo en 40 ml de acetonitrilo anhidro se le añaden 8,30 mg (0,009 mmol) de Pd_{2}(dba)_{3}, 10 mg (0,018 mmol) de dppf, 86,0 pl (0,90 mmol) de anilina y 0,14 ml (0,90 mmol) de DBU. La mezcla se introduce en un autoclave a 50ºC y 5 atm de CO durante 18 horas. Una vez completada la reacción, se concentra el disolvente a la mitad del volumen y se elimina el material insoluble por filtración del crudo de reacción sobre celita, que se lava posteriormente con acetato de etilo. El filtrado se lava con una disolución de ácido clorhídrico al 5% y con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. Tras secarse la disolución sobre sulfato magnésico anhidro y eliminarse el disolvente a presión reducida, se aíslan 88,3 g de un aceite ligeramente amarillo que solidifica con el tiempo, el cual se caracteriza como 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo.
P. f.: 72-75ºC
[\alpha]_{D} = + 4,5 (c = 0,47, CHCl_{3})
IR (KBr), \nu: 3394, 2980, 1725, 1660, 1509, 1434, 1314, 1156, 844, 755, 699
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 7,20-6,94 (m, 14 H, H-C(Ar)); 6,84 (s ancho, 1 H, NH); 4,11 (m, 2 H, 3-H, H_{a}-C(7)); 3,83 (m, 1 H, H_{b}-C(7)); 3,67 (m, 1 H, H-C(5)); 3,55 (sept, J = 7,1, 1 H, CH-Me_{2}); 2,36 (dd, J = -15,4, 6,1, 1 H, H_{a}-C(2)); 2,20 (dd, J = -15,4, 6,1, 1 H, H_{b}-C(2)); 1,63 (m, 2 H, H-C(4)); 1,50 (d, J = 7,1, 6 H, CH-Me_{2}); 1,41 (s, 9 H, C(CH_{3})_{3}); 1,28 (s, 3 H, C(CH_{3})_{2},); 1,23 (s, 3 H, C(CH_{3})_{2},); 0,86 (m, 2 H, H-C(6))
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}), \delta: 170,2 (CO); 164,8, 163,8, 160,6, 141,5, 138,3, 134,6, 133,2, 132,1, 130,4, 128,6, 128,3, 126,5, 123,5, 121,7, 119,5, 115,5, 115,2 (C(Ar)); 98,6 (C(C-Me_{2})); 80,7 (C(C-Me_{3})); 66,3 (C(3)); 65,8 (C(5)); 42,4 (C(2)); 40,8 (C(7)); 38,0 (C(4)); 35,9 (C(6)); 29,7 (C(C-Me_{2})); 28,0 (C(C-Me_{3})); 26,0 (C(CH-Me_{2})); 21,7 (C(CH-Me_{2})); 21,5 (C(CH-Me_{2})); 19,6 (C(C-Me_{2}))
EM (ES+): 655 ([M + H]^{+}), 677 ([M + Na]^{+})
Ejemplo 7
Preparación de atorvastatina cálcica amorfa
Se prepara una disolución de 3.7 g (5,65 mmol) de 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo en 25 ml de etanol y 10 ml de agua. Sobre esta disolución se añaden 9,5 ml de una disolución acuosa 2M de hidróxido de sodio. La mezcla se agita durante 30 minutos a 50ºC hasta la completa formación de la sal sódica de atorvastatina. A la disolución de la sal sódica de atorvastatina resultante se le añaden 6 ml de agua y se trata con 80 ml de tolueno. Se separan las fases y se descarta la fase orgánica. Se ajusta el pH de la fase acuosa a 7,8 con una disolución de HCl 2M. La fase acuosa de atorvastatina sódica se calienta a 60ºC y se le añade una disolución acuosa formada por 0,50 g (2,8 mmol) de acetato de calcio monohidrato y 12 ml de agua. Se deja enfriar la mezcla hasta 20ºC y se agita durante 3 h a esta temperatura. Se filtra la suspensión resultante y el sólido aislado se lava con agua y se seca a vacío a 40ºC. Se aíslan 2,5 g de atorvastatina cálcica amorfa, que se suspenden en 50 ml de una mezcla de etanol y agua (3:1) y se calienta a 60ºC. A continuación, se trata con carbón activo durante 30 minutos a la misma temperatura. Se filtra de nuevo la mezcla sobre un lecho de celita y se lava con 90 ml de etanol y agua (3:1). La mezcla formada por el filtrado más el disolvente de lavado se concentra a la mitad de su volumen mediante destilación a presión atmosférica. Sobre el concentrado resultante se añaden 30 ml de agua mientras se mantiene una agitación constante. De esta forma se tiene una proporción final de agua y etanol de 3 a 2. Finalizada la adición se enfría la suspensión hasta 20ºC, dejando el sólido en maduración durante 2 h. Tras este periodo se enfría la suspensión durante 1 h a 0ºC manteniendo la agitación. Se aísla por filtración un sólido que se lava con agua y se seca a vacío durante 14 h a 40ºC. Se obtienen 2,15 g de atorvastatina cálcica amorfa de calidad farmacéutica.

Claims (21)

1. Procedimiento para la obtención de 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo, de fórmula I
26
o de 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona, de fórmula II,
27
caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar 2-fenil-1-(4-fluorofenil)etanona, de fórmula III,
28
con 1-bromo-3-metil-2-butanona, de fórmula IV,
29
bajo atmósfera inerte y en presencia de una base fuerte, para obtener (\pm)-2-fenil-1-(4-fluorofenil)-5-metilhexan-1,4-diona, de fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
30
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar la (\pm)-2-fenil-I-(4-fluorofenil)-5-metilhexan-1,4-diona obtenida en el apartado anterior, de fórmula V, con 2-[(4R,6R)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il]acetato de terc-butilo, de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
31
\vskip1.000000\baselineskip
a reflujo de una mezcla de tolueno y heptano, en presencia de un catalizador ácido, para formar {6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo. de fórmula VII
\vskip1.000000\baselineskip
32
\vskip1.000000\baselineskip
c) hacer reaccionar {6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo obtenido en el apartado anterior, de fórmula VII, con una halosuccinimida para obtener el haloderivado correspondiente, de fórmula VIII, donde R es un halógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
33
o bien llevar a cabo una reacción de desprotección de grupos hidroxilo del compuesto de fórmula VII, para obtener 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona, de fórmula IX,
34
aislamiento y reacción posterior con una halosuccinimida para obtener el haloderivado correspondiente de fórmula X donde R es un halógeno
35
d) hacer reaccionar el compuesto haloderivado obtenido en el apartado anterior, de fórmula VIII, donde R es un halógeno, con monóxido de carbono y anilina, bajo atmósfera inerte y en presencia de un catalizador de paladio, de un ligando, de una base y de un disolvente anhidro de tipo polar, para obtener 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}, de fórmula I,
36
o bien hacer reaccionar el compuesto haloderivado obtenido en el apartado anterior, de fórmula X, donde R es un halógeno, con monóxido de carbono y anilina bajo atmósfera inerte y en presencia de un catalizador de paladio, de un ligando, de una base y de un disolvente anhidro de tipo polar, para obtener 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona, de fórmula II,
37
\newpage
2. Procedimiento para la obtención de 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo o de 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona según la reivindicación 1, caracterizado porque en la etapa a) la base fuerte empleada se selecciona entre hexametildisilazano sódico y diisopropilamida de litio.
3. Procedimiento para la obtención de 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo o de 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona según la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa a) se prolonga durante un tiempo comprendido entre 3 y 5 horas, a una temperatura entre -70 y -80ºC.
4. Procedimiento para la obtención de 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo o de 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona según la reivindicación 1, caracterizado porque la mezcla de tolueno y heptano empleada en la etapa b) está en una proporción entre 8,5:1 y 9,5:1.
5. Procedimiento para la obtención de 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo o de 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona según la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador ácido empleado en la etapa b) del proceso se selecciona entre ácido piválico y ácido acético.
6. Procedimiento para la obtención de 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo o de 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción de la etapa b) se lleva a cabo mediante un proceso de eliminación azeotrópica de agua, que se genera en el transcurso de la reacción, y se prolonga durante un tiempo comprendido entre 8 y 12 horas, a una temperatura entre 80 y 90ºC.
7. Procedimiento para la obtención de 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofen il)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo o de 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona según la reivindicación 1, caracterizado porque la halosuccinimida empleada en la etapa c) del proceso se selecciona entre N-bromosuccinimida y N-yodosuccinimida.
8. Procedimiento para la obtención de 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo o de 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona según la reivindicación 1, caracterizado porque en la etapa c) la reacción de desprotección de grupos hidroxilo del compuesto de fórmula VII se realiza disolviendo dicho compuesto en etanol anhidro y haciéndolo reaccionar con una disolución de ácido clorhídrico y posteriormente con una disolución de hidróxido sódico, a una temperatura entre 45 y 55ºC.
9. Procedimiento para la obtención de 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo o de 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona según la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa c) del proceso se realiza bajo atmósfera inerte y a temperatura ambiente.
10. Procedimiento para la obtención de 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo o de 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona según la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador de paladio utilizado en la etapa d) se selecciona entre Pd_{2}(dba)_{3} y Pd(PPh_{3})_{4}.
11. Procedimiento para la obtención de 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo o de 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona según la reivindicación 1, caracterizado porque en la etapa d) la proporción del catalizador de paladio es del 10% y del ligando es del 20%.
12. Procedimiento para la obtención de 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo o de 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona según la reivindicación 1, caracterizado porque en la etapa d) se emplea como base DBU y como ligando dppf.
13. Procedimiento para la obtención de 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo o de 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona según la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa d) se realiza en un autoclave a una presión entre 4 y 6 atmósferas y a una temperatura entre 50 y 60ºC, y se completa en un periodo de tiempo comprendido entre 12 y 24 horas.
14. Procedimiento para la obtención de 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo o de 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona según la reivindicación 1, caracterizado porque en la etapa d) el disolvente anhidro de tipo polar se selecciona entre acetonitrilo, dimetilformamida y 1,4-dioxano.
15. (\pm)-2-fenil-1-(4-fluorofenil)-5-metilhexan-1,4-diona, de fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
38
\vskip1.000000\baselineskip
16. {6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de
terc-butilo, de fórmula VII
\vskip1.000000\baselineskip
39
\vskip1.000000\baselineskip
17. Compuesto de fórmula de Markush VIII
\vskip1.000000\baselineskip
40
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual si R = Br, VIII es {6-(4R,6R)-{2-[4-bromo-3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1, 3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo, de fórmula VIIIa,
\vskip1.000000\baselineskip
41
y si R = I, VIII es {6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il-4-yodo]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo, de fórmula VIIIb
42
18. 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona, de fórmula IX
43
19. Compuesto de fórmula de Markush X
44
en el cual si R = Br, X es 6-(4R,6R)-{2-[4-bromo-3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona, de fórmula Xa,
45
y si R = I, X es 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il-4-yodo]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona, de fórmula Xb
46
20. Utilización de 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo de fórmula I obtenido según las reivindicaciones 1 a 14, para la producción de atorvastatina cálcica en forma amorfa.
21. Utilización de 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona de fórmula II obtenido según las reivindicaciones 1 a 14, para la producción de atorvastatina cálcica en forma amorfa.
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