ES2289945B1 - Procedimiento para la obtencion de dos intermedios avanzados y su uso para la obtencion de atorvastatina calcica amorfa. - Google Patents
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Abstract
La presente invención proporciona un procedimiento para la obtención de 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo y de 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamol-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona, intermedios clave en la preparación de atorvastatina cálcica. El procedimiento consiste en hacer reaccionar 2-fenil-1-(4-fluorofenil)etanona con 1-bromo-3-metil-2-butanona bajo atmósfera inerte y en presencia de una base fuerte, posteriormente hacer reaccionar el compuesto resultante ( )-2-fenil-1-(4-fluorofenil)-5-metilhexan-1,4-diona con 2-[(4R,6R)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il]acetato de terc-butilo a reflujo de tolueno y heptano en presencia de un catalizador ácido para obtener {6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo, nuevo intermedio a partir del cual, tras diversas etapas de síntesis que incluyen halogenación con una halosuccinimida y carbonilación con monóxido de carbono en presencia de anilina, se obtienen dichos intermedios avanzados para la obtención de atorvastatina cálcica. También se proporciona el uso de estos intermedios para obtener atorvastatina cálcica amorfa tras una serie de etapas de hidrólisis, formación de sal sódica y aislamiento de atorvastatina cálcica cruda amorfa, que se purifica para obtener un producto de alta calidad.
Description
Procedimiento para la obtención de dos
intermedios avanzados y su uso para la obtención de atorvastatina
cálcica amorfa.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento que permite la obtención de
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo, éster terc-butílico
de atorvastatina de fórmula I, y
6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona,
atorvastatina en su forma de lactona, de fórmula II, ambos
intermedios clave para la obtención de atorvastatina cálcica.
El objeto de la presente invención es, por
tanto, proporcionar un nuevo procedimiento sencillo, económico y
fácilmente trasponible a escala industrial para la obtención de dos
intermedios avanzados que son precursores de la atorvastatina
cálcica. Además, se proporcionan nuevos intermedios que se aíslan
durante el proceso.
La presente invención se encuadra dentro del
sector químico y más concretamente dentro del ámbito de la
industria farmacéutica.
La atorvastatina cálcica es un potente inhibidor
de la enzima HMG-CoA reductasa, que cataliza la
formación de ácido mevalónico, la etapa limitante de la ruta
biosintética del colesterol (Shaw, M.K.; Newton, R.S.; Sliskovic,
D.R.; Roth, B.D.; Ferguson, E.; Krause, B.R. Biochem. and Biophys.
Research Comm. 1990 170(2) 726-34).
La atorvastatina, conocida químicamente con el
nombre de ácido
(3R,5R)-7-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico
o bien de ácido
([\betaR,\deltaR)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-1H-1-pirrol-1-heptanoico
(Chemical Abstracts), se utiliza como agente
antihipercolesterémico, en forma de sal de calcio, y puede obtenerse
en forma amorfa o en diversas formas cristalinas (polimorfos).
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Los compuestos objeto de la presente invención,
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo, de fórmula I, más conocido como
éster terc-butílico de atorvastatina, con los grupos
hidroxilo en posiciones 3 y 5 protegidos en forma de acetónido, y
el ácido carboxílico terminal en forma de éster
terc-butílico, y
6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-
hidroxipiran-2-ona, de fórmula II,
más conocido como atorvastatina en forma de lactona, son
intermedios clave en la síntesis de atorvastatina cálcica.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Existen diversas patentes que describen la
síntesis de estos intermedios mediante la reacción de
"Paal-Knorr" entre
N-fenil-2-[1-fenil-2-(4-fluorofenil)-2-oxo]etil-4-metil-3-oxopentanamida
con
2-[(4R,6R)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il]acetato
de terc-butilo.
Así, en la patente US 5 003 080 se describe la
preparación de atorvastatina en forma de lactona mediante un
procedimiento no enantioselectivo. La reacción de
"Paal-Knorr" entre
(\pm)-2-[(4(R,S),6(R,S)]-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il]acetato
de terc-butilo y
(\pm)-N-fenil-2-[1-fenil-2-(4-fluorofenil)-2-oxo]etil-4-metil-3-oxopentanamida
usando como disolvente una mezcla heptano-tolueno
(9:1) a reflujo conduce a la formación de una mezcla de isómeros del
éster terc-butílico de atorvastatina,
(\pm)-2-{6-(4R,6R)-[2-(3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-fluorofenil-5-isopropilpirrol-1-il)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il},
que posteriormente es transformado a lactona mediante hidrólisis
ácida (rotura del acetal), seguida de hidrólisis básica (rotura del
éster), obteniendo de este modo el compuesto deseado tal como se
muestra en el Esquema 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
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En la patente US 5 273 995, que describe la
preparación de la sal cálcica de atorvastatina a partir de su forma
de lactona enantioméricamente pura, se describe por primera vez el
compuesto
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo enantioméricamente puro. El
procedimiento comienza con la reacción entre un aldehído y un
acetato de éster quiral. El hidroxiéster resultante se transforma
hasta llegar a
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo, y éste se trata con hidróxido de
sodio en un medio orgánico, se purifica por adición de agua y
dietil éter (éter dietílico) y se extrae recogiendo la fase acuosa,
la cual se acidifica y de nuevo se extrae con acetato de etilo
recogiendo la fase orgánica, en la cual se encuentra la
atorvastatina totalmente desprotegida y finalmente se lactoniza en
tolueno caliente. La lactona obtenida se disuelve en metanol y agua
y se trata con hidróxido de sodio. La sal sódica resultante se
transforma en su sal cálcica por reacción con una disolución acuosa
de cloruro de calcio dihidrato en caliente. La sal cálcica de
atorvastatina se aísla por enfriamiento del crudo de reacción,
filtración del sólido formado, lavado y secado, tal como se indica
en el
Esquema 2.
Esquema 2.
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Esquema
2
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En ninguna de las dos referencias citadas
anteriormente se comenta nada acerca de la caracterización del
éster terc-butílico protegido de atorvastatina,
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo. A menudo este intermedio se obtiene
como un aceite amarillo, sin embargo su estado es sólido, lo que
indica que está impurificado. Estos métodos presentan el
inconveniente de que, para asegurar una calidad aceptable del
producto final, se requieren muchas etapas entre la obtención del
éster de terc-butilo de atorvastatina y la de su sal
cálcica, posiblemente por la insuficiente pureza del intermedio
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo, lo que hace inviable la síntesis a
escala industrial.
Se han descrito varias formas cristalinas del
compuesto de fórmula I, al igual que procedimientos de obtención de
una forma amorfa del mismo. Así, en la patente WO 03/024959 se
describen las formas cristalinas I y II de
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo y un proceso de preparación de
dichas formas cristalinas a partir de la forma amorfa. Así, por
ejemplo, para obtener la forma cristalina I, se disuelve un crudo
de
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo amorfo en acetonitrilo, se calienta
la mezcla a reflujo, se deja enfriar toda la noche y a continuación
se aíslan por filtración los cristales de una forma cristalina
denominada polimorfo I.
También se han descrito procedimientos de
obtención del compuesto de fórmula I en forma amorfa, como por
ejemplo en la patente WO 2005/063741. Se obtiene la forma amorfa de
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo por precipitación en una mezcla de
metanol y agua, y por evaporación del disolvente a vacío en varios
disolventes, entre los que se encuentran acetonitrilo, cloroformo y
cloruro de metileno.
El procedimiento para la preparación de dos
intermedios avanzados y su uso para la obtención de atorvastatina
cálcica amorfa que la invención propone resuelve de forma
plenamente satisfactoria la problemática anteriormente expuesta, en
los diferentes aspectos comentados, dado que se trata de un método
sencillo, que puede ser fácilmente adaptable a escala industrial y
que no ocasiona problemas de tipo medioambiental.
De forma más concreta, el procedimiento objeto
de la presente invención comprende la preparación de
2-{6-(4R,6R)-[2-(3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-fluorofenil-5-isopropilpirrol-1-il)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de
terc-butilo y de 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona, de fórmulas I y II respectivamente, mediante cuatro etapas de síntesis, tal como se muestra en el Esquema la siguiente:
terc-butilo y de 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona, de fórmulas I y II respectivamente, mediante cuatro etapas de síntesis, tal como se muestra en el Esquema la siguiente:
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1a
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En un aspecto de la presente invención se
proporciona un procedimiento sencillo para la obtención de dos
intermedios clave en la síntesis de atorvastatina cálcica. A
continuación se detallan las etapas del proceso:
\vskip1.000000\baselineskip
La primera etapa de la síntesis consiste en
hacer reaccionar
2-fenil-1-(4-fluorofenil)etanona,
de fórmula III,
\vskip1.000000\baselineskip
con
1-bromo-3-metil-2-butanona,
de fórmula
IV,
\vskip1.000000\baselineskip
bajo atmósfera inerte y en
presencia de una base fuerte, para obtener
(\pm)-2-fenil-1-(4-fluorofenil)-5-metilhexan-1,4-diona,
de fórmula
V
La reacción se lleva a cabo bajo atmósfera de
argón, empleándose como disolvente tetrahidrofurano anhidro y como
base fuerte una seleccionada entre hexametildisilazano (NaHDMS) o
bien diisopropilamida de litio (LDA), preferentemente NaHDMS. La
reacción tiene lugar a una temperatura entre -70 y -80ºC,
preferentemente a -78ºC, y se completa en un tiempo comprendido
entre 3 y 5 horas.
El aislamiento del compuesto de fórmula V se
lleva a cabo mediante una serie de operaciones de lavado sencillas
que permiten obtener un sustrato de pureza adecuada para las
siguientes etapas de síntesis. En primer lugar, se elimina a
presión reducida el disolvente de la reacción, posteriormente el
residuo resultante se disuelve en un disolvente de polaridad media,
preferentemente acetato de etilo, y finalmente se lava con agua y
con una disolución saturada de cloruro sódico. Tras eliminar a
vacío el acetato de etilo, se obtiene
(\pm)-2-fenil-1-(4-fluorofenil)-5-metilhexan-1,4-diona,
de fórmula V.
\vskip1.000000\baselineskip
La segunda etapa de síntesis consiste en hacer
reaccionar la
(\pm)-2-fenil-1-(4-fluorofenil)-5-metilhexan-1,4-diona,
de fórmula V, obtenida en la etapa anterior con
(2-[(4R,6R)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il]acetato
de terc-butilo, de fórmula VI
a reflujo de una mezcla de tolueno
y heptano, en presencia de un catalizador ácido, para formar
{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo, de fórmula
VII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se lleva a cabo mediante un sistema
de eliminación azeotrópica del agua que se genera en el transcurso
de la reacción y se prolonga durante un tiempo comprendido entre 8
y 12 horas, a una temperatura entre 80 y 90ºC. Como disolvente de la
reacción se emplea una mezcla de tolueno y heptano en una
proporción entre 8,5:1 y 9,5:1, preferentemente en una proporción
de 9:1. El catalizador ácido empleado en la reacción se selecciona
de entre ácido piválico y ácido acético, preferentemente ácido
piválico.
Al igual que en el caso del compuesto de fórmula
V, el aislamiento del compuesto de fórmula VII se realiza mediante
una serie de operaciones de lavado sencillas que permiten obtener
un sustrato de adecuada pureza. En primer lugar, se elimina a
presión reducida la mezcla de disolventes de la reacción, tolueno y
heptano. Posteriormente, el residuo resultante se disuelve en un
disolvente de polaridad media, preferentemente acetato de etilo, y
a continuación se lava con un disolvente polar, preferentemente
agua. Tras eliminar el acetato de etilo se obtiene el
{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo con la pureza adecuada para su
utilización en las siguientes etapas de la síntesis.
\vskip1.000000\baselineskip
La tercera etapa de la síntesis consiste en
preparar el compuesto de fórmula VIII, o alternativamente en
preparar el compuesto de fórmula X, a partir del
{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo, de fórmula VII, obtenido en la
etapa anterior.
La primera alternativa consiste en la
preparación del compuesto de fórmula VIII, donde R es un
halógeno,
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\vskip1.000000\baselineskip
a partir del
{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo, de fórmula VII, obtenido en la
etapa anterior, por reacción con una halosuccinimida, bajo
atmósfera inerte y a temperatura
ambiente.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente
anhidro de tipo polar, preferentemente en dimetilformamida anhidra
y la halosuccinimida empleada en la reacción se selecciona de entre
N-bromosuccinimida (NBS) y
N-yodosuccinimida (NIS), dando lugar al compuesto de
fórmula VIII, donde R es bromo o yodo respectivamente.
La segunda alternativa consiste en la
preparación del compuesto de alternativa consiste en la fórmula
X,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R es un halógeno, a partir
del
{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo, de fórmula VII, obtenido en la
etapa
anterior.
En esta alternativa sintética, el
{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo de fórmula VII se transforma
inicialmente en
6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona,
de fórmula IX, mediante reacciones de desprotección de los grupos
hidroxilo y carboxilo, así como ciclación del ácido resultante con
el hidroxilo adecuado,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
posteriormente se aísla el
compuesto de fórmula IX y, finalmente, se hace reaccionar con una
halosuccinimida, bajo atmósfera inerte y a temperatura ambiente,
para obtener el compuesto de fórmula
X.
La reacción de desprotección de los grupos
hidroxilo del compuesto de fórmula VII se realiza disolviendo dicho
compuesto en etanol anhidro y haciéndolo reaccionar a una
temperatura entre 45 y 55ºC con una disolución de ácido clorhídrico
y posteriormente se lleva a cabo la saponificación del éster
terc-butílico por tratamiento con una disolución de
hidróxido sódico, también a una temperatura entre 45 y 55ºC,
obteniéndose finalmente el compuesto de fórmula IX.
El aislamiento de
6-(4R,6R)-[2-(3-fenil-2-fluorofenil-5-isopropilpirrol-1-il)etil]tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona,
de fórmula IX, se lleva a cabo mediante una serie de operaciones de
lavado sencillas que permiten obtener un sustrato de pureza
adecuada. En primer lugar, se añade agua y hexano a una disolución
del compuesto de fórmula IX. Se separan las fases, se recoge la
fase acuosa, que se ajusta a pH ácido, se extrae con acetato de
etilo y, finalmente, se elimina a presión reducida, para obtener
6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona,
de fórmula IX.
La reacción final se lleva a cabo disolviendo el
compuesto de fórmula IX en un disolvente anhidro de tipo polar,
preferentemente en dimetilformamida anhidra y la halosuccinimida
empleada en la reacción se selecciona de entre
N-bromosuccinimida (NBS) y
N-yodosuccinimida (NIS), dando lugar al compuesto
de fórmula X, donde R es bromo o yodo respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
La cuarta etapa de síntesis constituye uno de
los aspectos más relevantes de la presente invención. Esta etapa
consiste en la preparación de los compuestos de fórmulas I y II,
mediante la reacción de aminocarbonilación de los correspondiente
haloderivados obtenidos en la etapa anterior, de fórmulas VIII y X,
respectivamente.
\newpage
Los compuestos de fórmula VIII ó X, donde R es
bromo o yodo, se hacen reaccionar con monóxido de carbono y
anilina, bajo atmósfera inerte y en presencia de un catalizador de
paladio, de un ligando y de una base, en un disolvente anhidro de
tipo polar.
El catalizador de paladio empleado en esta etapa
contiene paladio en su estado de oxidación 0, más comúnmente
denominado Pd(0), y se selecciona entre
Pd_{2}(dba)_{3} y
Pd(PPh_{3})_{4}, utilizándose preferentemente
Pd_{2}(dba)_{3}. El ligando empleado en la
reacción de aminocarbonilación se selecciona entre PPh_{3} y
dppf, empleándose preferentemente dppf, mientras que como base de
la reacción se emplea DBU.
El catalizador de paladio y el ligando de la
reacción han de estar en unas proporciones adecuadas para que se
produzca la reacción, encontrándose que la proporción necesaria es
un 10% de catalizador y un 20% de ligando, con respecto al derivado
halogenado de fórmula VIII o X.
La reacción de aminocarbonilación se realiza en
un autoclave a una presión constante de entre 4 y 6 atmósferas,
preferentemente a 5 atmósferas, y a una temperatura entre 50 y
60ºC. La reacción se completa en un período de tiempo comprendido
entre 12 y 24 horas. El disolvente empleado en la reacción es un
disolvente anhidro de tipo polar, empleándose preferentemente,
acetonitrilo, dimetilformamida y 1,4-dioxano.
En otro aspecto de la presente invención se
proporciona una serie de nuevos compuestos que son intermedios
útiles para la obtención de
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo, de fórmula I, y de
6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona,
de fórmula II, intermedios clave para la síntesis de la
atorvastatina cálcica:
- \bullet
- (\pm)-2-fenil-1-(4-fluorofenil)-5-metilhexan-1,4-diona, de fórmula V,
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- {6-(4R,6R){2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo, de fórmula VII,
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- compuesto de fórmula de Markush VIII
- en la cual si R = Br, VIII es {6-(4R,6R)-{2-[4-bromo-3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo, de fórmula VIIIa,
\vskip1.000000\baselineskip
- y si R = I, VIII es {6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il-4-yodo]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo, de fórmula VIIIb
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona, de fórmula IX
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- compuesto de fórmula de Markush X
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual si R = Br, X es 6-(4R,6R)-{2-[4-bromo-3-fenil-2-fluorofenil-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona, de fórmula Xa,
\vskip1.000000\baselineskip
- y si R = I, X es 6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il-4-yodo]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona, de fórmula Xb
\vskip1.000000\baselineskip
En un último aspecto de la presente invención,
se proporciona el uso de
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo, de fórmula I, y de
6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona,
de fórmula II, obtenidos según el procedimiento de la presente
invención, para la producción de atorvastatina cálcica en forma
amorfa.
El procedimiento es sencillo y consiste en
disolver el
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo, de fórmula I, en etanol y tratar la
disolución así obtenida con una disolución de ácido clorhídrico
para formar
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-3,5-dihidroxi-heptanoato
de terc-butilo, de fórmula XI
La formación del compuesto de fórmula XI, que se
produce por liberación de los grupos hidroxilo al romper el
dimetilacetal del compuesto de fórmula I, requiere un periodo de
0,5 a 1,5 horas y se realiza a una temperatura entre 40 y 60ºC.
La siguiente etapa para la obtención de
atorvastatina cálcica amorfa consiste en la hidrólisis básica del
compuesto de fórmula XI, que se lleva a cabo por adición de una
disolución acuosa de hidróxido sódico sobre el medio final de
reacción de la etapa anterior, para obtener la sal sódica de
atorvastatina, de fórmula XII. La hidrólisis básica se completa en
un periodo entre 0,5 y 1,5 horas, y la temperatura óptima está
comprendida entre 35 y 50ºC.
Alternativamente, puede obtenerse la sal sódica
de atorvastatina, de fórmula XII, directamente a partir de
6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona,
de fórmula II, mediante una reacción de hidrólisis básica del
compuesto de fórmula II con una disolución de hidróxido sódico. La
hidrólisis se completa en un periodo entre 15 y 45 minutos y la
temperatura óptima está comprendida entre 15 y 25ºC.
La atorvastatina sódica en disolución acuosa
obtenida tanto a partir de
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,
2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo, de fórmula I, como de
6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona,
de fórmula II, puede purificarse mediante lavados con un disolvente
orgánico adecuado, lo que permite la eliminación de impurezas
apolares. Para ello, se añade agua al medio final de reacción de la
etapa anterior y un disolvente orgánico. A continuación se separan
las fases, descartando la fase orgánica. El disolvente orgánico que
se utiliza es tolueno, hexano y una mezcla de hexano y acetato de
etilo. La sal sódica de atorvastatina purificada presenta una alta
pureza y se emplea disuelta en agua y alcohol en la etapa siguiente
de obtención de atorvastatina cálcica.
Por último, la sal cálcica de atorvastatina se
obtiene a partir de la disolución acuosa de atorvastatina sódica de
la etapa anterior por adición de una sal cálcica, orgánica o
inorgánica, seleccionada entre acetato de calcio, cloruro de calcio
y nitrato de calcio, en cualquiera de sus formas, anhidras o
hidratadas.
En la práctica, la disolución acuosa fuertemente
básica de atorvastatina sódica de la etapa anterior se ajusta a un
pH entre 7,5 y 8,0, y se calienta hasta una temperatura entre 40 y
60ºC. Posteriormente se lleva a cabo la adición de una sal cálcica
en disolución acuosa sobre la disolución anterior. Las sales de
calcio preferentes son acetato de calcio monohidrato, cloruro de
calcio dihidrato y nitrato de calcio tetrahidrato. Finalizada la
adición, se deja enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente y,
tras unas horas de maduración, se obtiene la atorvastatina cálcica
amorfa cruda.
Finalmente, la atorvastatina cálcica amorfa
cruda puede recristalizarse. Para ello, la atorvastatina cálcica se
disuelve en una mezcla de etanol y agua 3:1 y se calienta a una
temperatura entre 40 y 60ºC, preferentemente a 50ºC. Tras varias
horas a esta temperatura, se deja la mezcla evolucionar hasta
temperatura ambiente y se mantiene en agitación varias horas para la
maduración del compuesto deseado, que precipita en el medio. Tras
filtrarse y secarse en estufa a vacío, se obtiene la atorvastatina
cálcica amorfa, de fórmula XIII.
Los ejemplos siguientes ilustran las
realizaciones preferentes de la presente invención y no pretenden
en absoluto limitar el alcance de la misma.
A continuación se describen las diversas
técnicas utilizadas para la caracterización de los compuestos
obtenidos, así como los equipos utilizados.
Los espectros de ^{1}H-RMN y
^{13}C-RMN se registraron en los siguientes
equipos: Varian-UNITY-500,
Varian-INOVA-400,
Varian-INOVA-300,
Varian-Gemini-200. Los
desplazamientos químicos se describen en partes por millón
(\delta) y las constantes de acoplamiento (J) se indican en
hertzios (Hz). Los espectros de ^{1}H-RMN están
referenciados con respecto a la señal residual de protón del
disolvente deuterado utilizado en cada caso. Los espectros de
^{13}C-RMN, desacoplados de protón en todos los
casos, están referenciados respecto al desplazamiento químico de
los correspondientes disolventes deuterados.
Los espectros de infrarrojo (IR) se registraron
en un espectrómetro Perkin-Elmer 657 y Perkin
Elmer-Spectrum One FT-IR. Las
frecuencias del espectro se indican en cm^{-1}. Los espectros se
trataron con el programa OMNIC E.S.P. y "Spectrum for Windows"
de Perkin-Elmer.
Los espectros de masas [EM(ES+)], salvo
que se indique de otro modo, se registraron por inyección directa
de la muestra en un espectrómetro de masas por medio de la técnica
de electrospray en modo positivo, registrándose los espectros con
un espectrómetro Hewlett Packard 100 MSD. Los espectros se
describen en unidades de relación masa/carga (m/z).
Los análisis elementales (AE) fueron realizados
en un equipo Carlo Erba EA 1180.
Los puntos de fusión se midieron en un aparato
de platina calentable tipo Kofler y en capilares con un aparato
Gallenkamp.
Las rotaciones ópticas ([\alpha]D) se
midieron en un polarímetro Perkin-Elmer 241 MC a
temperatura ambiente, con las concentraciones y disolventes
indicados en cada caso.
Ejemplo
1
Preparación previa de
2-fenil-1-(4-fluorofenil)etanona:
A una suspensión de 14,4 g (12,4 mmol) de
Pd(PPh_{3})_{4} y 32,6 g (495,6 mmol) de Zn en
polvo en 400 ml de dimetoxietano (DME) anhidro, a 0ºC y bajo
atmósfera de argón, se añadió una disolución de 33,2 ml (300 mmol)
de cloruro de 4-fluorobenzoilo en 400 ml de DME. La
mezcla se agitó en estas condiciones entre 5 y 10 minutos.
Seguidamente, se añadió lentamente una disolución de 30,0 ml (250,0
mmol) de bromuro de bencilo en 400 ml de DME. A continuación la
mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó bajo
atmósfera de argón durante dos días. Entonces se filtró el material
insoluble y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo
resultante se disolvió en 300 ml de AcOEt y se lavó secuencialmente
con HCl 5% (3 \times 100 ml), H_{2}O (3 x 100 ml) y con una
disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (3 \times 100 ml). La
fase orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro sódico
y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Una vez eliminado a vacío el
disolvente se obtuvieron 41,2 g de un sólido blanco, que se
identificó como
2-fenil-1-(4-fluorofenil)etanona.
Sobre una disolución de 40 g (186,9 mmol) de
2-fenil-1-(4-fluorofenil)etanona
en 490 ml de tetrahidrofurano anhidro, mantenida bajo atmósfera de
argón y a una temperatura de -78ºC, se añaden 343,7 ml de una
disolución 0,6M de NaHMDS (205,5 mmol) en tolueno. Se mantiene en
agitación la mezcla durante 4 horas y a continuación se le añade
una disolución de 67,9 g (411,5 mmol) de
1-bromo-3-metil-2-butanona
en 490 ml de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla se agita durante
15 minutos y se deja evolucionar hasta alcanzar temperatura. La
reacción se completa tras 4 horas. Tras este período de tiempo se
elimina el disolvente a presión reducida, y el residuo resultante se
disuelve en acetato de etilo. La disolución resultante se lava con
agua y con una disolución saturada de cloruro sódico. Tras eliminar
el disolvente a vacío, se aíslan 38,8 g de un aceite incoloro
caracterizado como
(\pm)-2-fenil-1-(4-fluorofenil)-5-metilhexan-1,4-diona.
IR (KBr), \nu: 2971, 2927, 1710, 1682, 1236,
1156, 843, 701
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 7,97 (m, 2 H,
H-C(Ar)); 7,27-7,19 (m, 5 H,
H-C(Ar)); 7,01 (m, 2 H,
H-C(Ar)); 5,04 (dd, J = 10,3, 3,8, 1 H,
H-C(2)); 3,61 (dd, J = -17,9, 10,1, 1 H,
H_{a}-C(3)); 2,75 (dd, J = -17,9, 3,8, 1 H,
H_{b}-C(3)); 2,62 (sept, J = 6,9, 1 H,
H-C(5)); 1,11 (d, J = 6,9, 3 H,
Me-C(5)); 1,05 (d, J = 6,9, 3 H,
H-C(6))
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 212,6 (CO-C(4)); 197,3
(CO-C(1)); 167,0, 163,6, 138,4, 131,4,
131,3, 129,1, 127,9, 127,2, 115,5, 115,3 (12 C, C(Ar)); 48,4
(C(2)); 45,1 (C(3)); 40,6 (C(5)); 18,0, 17,9
(Me-C(5), C(6))
EM (ES+): 299 ([M + H]^{+}), 321 ([M +
Na]^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
En un reactor equipado con agitación y sistema
de separación de agua (Dean-Stark) se añaden 38 g
(127,5 mmol) de
(\pm)-2-fenil-1-(4-fluorofenil)-5-metilhexan-1,4-diona,
45,3 g (165,8 mmol) de
2-[(4R,6R)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il]acetato
de terc-butilo, 9 g (88,1 mmol) de ácido piválico y
300 ml de una mezcla de tolueno y heptano 9:1. La mezcla resultante
se calienta a una temperatura de reflujo de 90ºC bajo atmósfera de
argón, manteniéndose una agitación vigorosa durante 10 horas, hasta
completarse la reacción.
Posteriormente se elimina el disolvente a vacío
y el residuo resultante se disuelve en 300 ml de AcOEt y de forma
secuencial se lava con H_{2}O (3 x 100 ml), con una disolución
saturada de cloruro sódico y se seca sobre MgSO_{4}. Una vez
eliminado a vacío el disolvente, se obtuvieron 63 g de un sólido
blanco que se identificó como
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo.
[\alpha]_{D} = + 2,9 (c = 0,65,
CHCl_{3})
IR (KBr), \nu: 2980, 1727, 1601, 1508, 1227,
1157, 844
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 7,30-7,24 (m, 2 H,
H-C(Ar)); 7,16 (m, 7 H,
H-C(Ar)); 6,18 (s, 1 H,
H-C(4')); 4,12 (m, 1 H,
H-C(3)); 3,96 (m, 1 H,
H_{a}-C(7)); 3,81 (m, 1 H,
H_{b}-C(7)); 3,61 (m, 1 H,
H-C(5)); 3,00 (sept, J = 6,8, 1 H,
CH-Me_{2}); 2,36 (dd, J = -15,1, 7,1, 1 H,
H_{a}-(2)); 2,21 (dd, J = -15,1, 6,1, 1 H,
H_{b}-C(2)); 1,51 (m, 2 H,
H-C(4)); 1,43 (s, 9 H,
C(CH_{3})_{3}); 1,33 (m, 12 H,
C(CH_{3})_{2}, CH-Me_{2}); 0,88
(m, 2 H, H-C(6))
^{13}C-RMN (50 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 170,1 (CO); 164,6, 159,7, 140,4, 136,4,
132,9, 132,8, 129,8, 129,7, 127,9, 127,7, 127,5, 124,7, 122,4,
115,8, 115,3 (C(Ar)); 103,4 (C(4')); 98,6
(C(C-Me_{2})); 80,5
(C(C-Me_{3})); 66,0 (C(5)); 65,8
(C(3)); 42,4 (C(2)); 39,6 (C(7)); 37,8
(C(4)); 35,9 (C(6)); 29,9
(C(C-Me_{2})); 28,0
(C(C-Me_{3})); 25,5
(C(CH-Me_{2})); 23,7, 23,2
(C(CH-Me_{2})); 19,6
(C(C-Me_{2}))
EM (ES+): 536 ([M + H]^{+}), 558 ([M +
Na]^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Sobre una disolución de 53,66 g (100 mmol) de
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-fluorofenil-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo en 850 ml de dimetilformamida anhidra
bajo atmósfera de argón y mantenida a temperatura ambiente, se
añaden 21,4 g (120 mmol) de N-bromosuccinimida. La
mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 8 horas
y, a continuación, se elimina el disolvente por destilación a
presión reducida. Se obtiene un residuo que se disuelve en 300 ml
de acetato de etilo y se lava de forma secuencial con una
disolución saturada de bicarbonato sódico y con una solución
saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato magnésico
anhidro. Tras eliminar el disolvente a presión reducida, se
obtienen 43.4 g de un aceite amarillo que se caracterizó como
2-{6-(4R,6R)-{2-[4-bromo-3-fenil-2-fluorofenil-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo.
[\alpha]_{D} = + 10,2 (c = 0,6,
CHCl_{3})
IR (KBr), \nu: 2961, 2927, 2869, 1731, 1603,
1514, 1156, 845, 699
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 7,19-7,08 (m, 7 H,
H-C(Ar)); 6,95 (m, 2 H,
H-C(Ar)); 4,14 (m, 1 H,
H-C(3)); 3,98 (m, 1 H,
H_{a}-C(7)); 3,78 (m, 1 H,
H_{b}-C(7)); 3,65 (m, 1 H,
H-C(5)); 3,21 (sept, J = 7,1, 1 H,
CH-Me_{2}); 2,35 (dd, J = -15,4, 6,8, 1 H,
H_{a}-C(2)); 2,20 (dd, J = -15,4, 6,8, 1 H,
H_{b}-C(2)); 1,61 (m, 2 H,
H-C(4)); 1,46 (d, J = 7,1, 6 H,
CH-Me_{2}); 1,41 (s, 9 H,
C(CH_{3})_{3}); 1,32 (s, 3 H,
C(CH_{3})_{2},); 1,27 (s, 3 H,
C(CH_{3})_{2},); 0,84 (m, 2 H,
H-C(6))
\newpage
^{13}C-RMN (50 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 170,1 (CO); 164,6, 159,7, 140,4, 136,4,
132,9, 132,8, 129,8, 129,7, 127,9, 127,7, 127,5, 124,7, 122,4,
115,8, 115,3 (C(Ar)); 103,4 (C(4')); 98,6
(C(C-Me_{2})); 80,5
(C(C-Me_{3})); 66,0 (C(5)); 65,8
(C(3)); 42,4 (C(2)); 39,6 (C(7)); 37,8
(C(4)); 35,9 (C(6)); 29,9
(C(C-Me_{2})); 28,0
(C(C-Me_{3})); 25,5
(C(CH-Me_{2})); 23,7, 23,2
(C(CH-Me_{2})); 19,6
(C(C-Me_{2}))
EM (ES+): 536 ([M + H]^{+}), 558 ([M +
Na]^{+})
Ejemplo
4
Sobre una disolución de 880 mg (1,64 mmol) de
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-fluorofenil-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo en 13 ml de etanol anhidro se añaden
5,3 ml de una disolución de ácido clorhídrico 1M, dejándose la
mezcla en agitación durante 5 horas a 50ºC. Tras este periodo de
tiempo, se añaden a la mezcla 3,1 ml de una disolución acuosa de
hidróxido sódico 2M, dejando la mezcla en agitación 5 horas más a
dicha temperatura. Una vez la reacción se ha completado, se añade
H_{2}O (3 ml) y hexano (21 ml), se separan la fases recogiéndose
la fase acuosa, que se acidula con una disolución de ácido
clorhídrico al 5% hasta pH 2. La fase acuosa se extrae con acetato
de etilo recogiéndose la fase orgánica, que se lava con una
disolución saturada de cloruro sódico. Tras secar la fase orgánica
con sulfato magnésico anhidro y eliminar a vacío el disolvente, se
aíslan 271 mg de un sólido blanco que se caracteriza como
6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona.
P. f.: 189-190ºC
[\alpha]_{D} = + 29,6 (c = 0,25,
CHCl_{3})
IR (CDCl_{3}), \nu: 2971, 1735, 1522, 1048,
927
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 7,28 (m, 2 H,
H-C(Ar)); 7,18-7,03 (m, 7 H,
H-C(Ar)); 6,20 (s, 1 H,
H-C(4')); 4,47 (m, 1 H,
H-C(6)); 4,28 (m, 1 H,
H-C(4)); 4,11 (m, 1 H,
H_{a}-C(8)); 3,95 (m, 1 H,
H_{b}-C(8)); 3,00 (sept, J = 6,8, 1 H,
CH-Me_{2}); 2,65 (dd, J = -17,6, 4,8, 1 H,
H_{a}-C(3)); 2,53 (ddd, J = -17,6, 3,7,
1,5, 1 H, H_{b}-C(3)); 2,05 (s ancho, 1 H,
OH); 1,78-1,49 (m, 4 H,
H-C(5), H-C(7)); 1,36
(d, J = 6,8, 3 H, CH-Me_{2}); 1,50 (d, J = 6,8, 3
H, CH-Me_{2})
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 169,7 (CO); 163,8, 160,6, 140,4, 136,3,
132,9, 132,8, 129,5, 127,9, 127,6, 127,5, 124,9, 122,4, 115,9, 115,6
(15 C, C(Ar)), 103,8 (C(4')); 73,1 (C(6));
62,4 (C(4)); 39,6 (C(8)); 38,4 (C(3)); 36,9,
35,55 (C(5), C(7)); 25,6
(C(CH-Me_{2})); 23,6
(C(CH-Me_{2})); 23,6
(C(CH-Me_{2}))
EM (ES+): 422 ([M + H]^{+}), 444 ([M +
Na]^{+})
- AE para C_{26}H_{28}FNO_{3}:
- Calculado: C, 74,09; H, 6,70; N 3,32;
- \quad
- Encontrado: C, 74,50; H, 6,63; N 3,43
Ejemplo
5
Sobre una disolución de 42.15 g (100 mmol) de
6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-fluorofenil-5-isopropilpirrol-1-il]etil}te-
trahidro-4-hidroxipiran-2-ona en 850 ml de dimetilformamida anhidra bajo atmósfera de argón y mantenida a temperatura ambiente, se añaden 27 g (120 mmol) de N-yodosuccinimida. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 8 horas y, a continuación, se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se obtiene un residuo que se disuelve en 300 ml de acetato de etilo y se lava de forma secuencial con una disolución saturada de bicarbonato sódico y con una disolución saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato magnésico anhidro. Tras eliminar el disolvente a presión reducida se obtienen 52 g (para 95%) de un sólido blanco que se caracterizó como 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-4-yodo-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo.
trahidro-4-hidroxipiran-2-ona en 850 ml de dimetilformamida anhidra bajo atmósfera de argón y mantenida a temperatura ambiente, se añaden 27 g (120 mmol) de N-yodosuccinimida. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 8 horas y, a continuación, se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se obtiene un residuo que se disuelve en 300 ml de acetato de etilo y se lava de forma secuencial con una disolución saturada de bicarbonato sódico y con una disolución saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato magnésico anhidro. Tras eliminar el disolvente a presión reducida se obtienen 52 g (para 95%) de un sólido blanco que se caracterizó como 2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-4-yodo-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato de terc-butilo.
P. f.: 142-145ºC
[\alpha]_{D} = + 32,0 (c = 0,1,
CHCl_{3})
IR (CDCl_{3}), \nu: 3347, 2970, 1739, 1519,
1045, 927
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 7,26-7,14 (m, 7 H,
H-C(Ar)); 7,03 (m, 2 H,
H-C(Ar)); 4,46 (m, 1 H,
H-C(6)); 4,29 (m, 1 H,
H-C(4)); 4,16 (m, 1 H,
H_{a}-C(8)); 3,98 (m, 1 H,
H_{b}-C(8)); 3,00 (sept, J = 7,2, 1 H,
CH-Me_{2}); 2,83 (s ancho, 1 H, OH); 2,72 (dd, J
= -17,6, 4,8, 1 H, H_{a}-C(3)); 2,58 (ddd,
J = -17,6, 3,7, 1,5, 1 H, H_{b}-C(3));
1,85-1,51 (m, 4 H, H-C(5),
H-C(7)); 1,48 (d, J = 7,2, 6 H,
CH-Me_{2})
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 169,3 (CO); 163,8, 160,5, 137,1, 135,7,
132,88, 132,7, 130,8, 129,6, 128,5, 128,4, 127,4, 126,9, 126,1,
115,6, 115,3 (15 C, C(Ar)); 72,9 (C(6)); 62,5
(C(4)); 40,9 (C(8)); 38,5 (C(3)); 37,3, 35,6
(C(5), C(7)); 27,2
(C(CH-Me_{2})); 21,5
(C(CH-Me_{2}))
EM (ES+): 476 ([M + H]^{+}), 570 ([M +
Na]^{+})
- AE para C_{26}H_{27}FNO_{3}:
- Calculado C, 57,05; H, 4,97; N 2,56
- \quad
- Encontrado: C, 56,80; H, 5,08; N 2,74
Ejemplo
6
A una disolución de 200 mg (0,30 mmol) de
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il-4-yodo]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo en 40 ml de acetonitrilo anhidro se
le añaden 8,30 mg (0,009 mmol) de
Pd_{2}(dba)_{3}, 10 mg (0,018 mmol) de dppf, 86,0
pl (0,90 mmol) de anilina y 0,14 ml (0,90 mmol) de DBU. La mezcla
se introduce en un autoclave a 50ºC y 5 atm de CO durante 18 horas.
Una vez completada la reacción, se concentra el disolvente a la
mitad del volumen y se elimina el material insoluble por filtración
del crudo de reacción sobre celita, que se lava posteriormente con
acetato de etilo. El filtrado se lava con una disolución de ácido
clorhídrico al 5% y con una disolución acuosa saturada de cloruro
sódico. Tras secarse la disolución sobre sulfato magnésico anhidro
y eliminarse el disolvente a presión reducida, se aíslan 88,3 g de
un aceite ligeramente amarillo que solidifica con el tiempo, el
cual se caracteriza como
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo.
P. f.: 72-75ºC
[\alpha]_{D} = + 4,5 (c = 0,47,
CHCl_{3})
IR (KBr), \nu: 3394, 2980, 1725, 1660, 1509,
1434, 1314, 1156, 844, 755, 699
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 7,20-6,94 (m, 14 H,
H-C(Ar)); 6,84 (s ancho, 1 H, NH); 4,11 (m,
2 H, 3-H, H_{a}-C(7)); 3,83
(m, 1 H, H_{b}-C(7)); 3,67 (m, 1 H,
H-C(5)); 3,55 (sept, J = 7,1, 1 H,
CH-Me_{2}); 2,36 (dd, J = -15,4, 6,1, 1 H,
H_{a}-C(2)); 2,20 (dd, J = -15,4, 6,1, 1 H,
H_{b}-C(2)); 1,63 (m, 2 H,
H-C(4)); 1,50 (d, J = 7,1, 6 H,
CH-Me_{2}); 1,41 (s, 9 H,
C(CH_{3})_{3}); 1,28 (s, 3 H,
C(CH_{3})_{2},); 1,23 (s, 3 H,
C(CH_{3})_{2},); 0,86 (m, 2 H,
H-C(6))
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 170,2 (CO); 164,8, 163,8, 160,6, 141,5,
138,3, 134,6, 133,2, 132,1, 130,4, 128,6, 128,3, 126,5, 123,5,
121,7, 119,5, 115,5, 115,2 (C(Ar)); 98,6
(C(C-Me_{2})); 80,7
(C(C-Me_{3})); 66,3 (C(3)); 65,8
(C(5)); 42,4 (C(2)); 40,8 (C(7)); 38,0
(C(4)); 35,9 (C(6)); 29,7
(C(C-Me_{2})); 28,0
(C(C-Me_{3})); 26,0
(C(CH-Me_{2})); 21,7
(C(CH-Me_{2})); 21,5
(C(CH-Me_{2})); 19,6
(C(C-Me_{2}))
EM (ES+): 655 ([M + H]^{+}), 677 ([M +
Na]^{+})
Ejemplo
7
Se prepara una disolución de 3.7 g (5,65 mmol)
de
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo en 25 ml de etanol y 10 ml de agua.
Sobre esta disolución se añaden 9,5 ml de una disolución acuosa 2M
de hidróxido de sodio. La mezcla se agita durante 30 minutos a 50ºC
hasta la completa formación de la sal sódica de atorvastatina. A la
disolución de la sal sódica de atorvastatina resultante se le añaden
6 ml de agua y se trata con 80 ml de tolueno. Se separan las fases
y se descarta la fase orgánica. Se ajusta el pH de la fase acuosa a
7,8 con una disolución de HCl 2M. La fase acuosa de atorvastatina
sódica se calienta a 60ºC y se le añade una disolución acuosa
formada por 0,50 g (2,8 mmol) de acetato de calcio monohidrato y 12
ml de agua. Se deja enfriar la mezcla hasta 20ºC y se agita durante
3 h a esta temperatura. Se filtra la suspensión resultante y el
sólido aislado se lava con agua y se seca a vacío a 40ºC. Se aíslan
2,5 g de atorvastatina cálcica amorfa, que se suspenden en 50 ml de
una mezcla de etanol y agua (3:1) y se calienta a 60ºC. A
continuación, se trata con carbón activo durante 30 minutos a la
misma temperatura. Se filtra de nuevo la mezcla sobre un lecho de
celita y se lava con 90 ml de etanol y agua (3:1). La mezcla
formada por el filtrado más el disolvente de lavado se concentra a
la mitad de su volumen mediante destilación a presión atmosférica.
Sobre el concentrado resultante se añaden 30 ml de agua mientras se
mantiene una agitación constante. De esta forma se tiene una
proporción final de agua y etanol de 3 a 2. Finalizada la adición
se enfría la suspensión hasta 20ºC, dejando el sólido en maduración
durante 2 h. Tras este periodo se enfría la suspensión durante 1 h
a 0ºC manteniendo la agitación. Se aísla por filtración un sólido
que se lava con agua y se seca a vacío durante 14 h a 40ºC. Se
obtienen 2,15 g de atorvastatina cálcica amorfa de calidad
farmacéutica.
Claims (21)
1. Procedimiento para la obtención de
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo, de fórmula I
o de
6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona,
de fórmula
II,
caracterizado porque
comprende las siguientes
etapas:
a) hacer reaccionar
2-fenil-1-(4-fluorofenil)etanona,
de fórmula III,
con
1-bromo-3-metil-2-butanona,
de fórmula
IV,
bajo atmósfera inerte y en
presencia de una base fuerte, para obtener
(\pm)-2-fenil-1-(4-fluorofenil)-5-metilhexan-1,4-diona,
de fórmula
V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar la
(\pm)-2-fenil-I-(4-fluorofenil)-5-metilhexan-1,4-diona
obtenida en el apartado anterior, de fórmula V, con
2-[(4R,6R)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il]acetato
de terc-butilo, de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a reflujo de una mezcla de tolueno
y heptano, en presencia de un catalizador ácido, para formar
{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo. de fórmula
VII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
c) hacer reaccionar
{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo obtenido en el apartado anterior, de
fórmula VII, con una halosuccinimida para obtener el haloderivado
correspondiente, de fórmula VIII, donde R es un
halógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
o bien llevar a cabo una reacción
de desprotección de grupos hidroxilo del compuesto de fórmula VII,
para obtener
6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona,
de fórmula
IX,
aislamiento y reacción posterior
con una halosuccinimida para obtener el haloderivado
correspondiente de fórmula X donde R es un
halógeno
d) hacer reaccionar el compuesto
haloderivado obtenido en el apartado anterior, de fórmula VIII,
donde R es un halógeno, con monóxido de carbono y anilina, bajo
atmósfera inerte y en presencia de un catalizador de paladio, de un
ligando, de una base y de un disolvente anhidro de tipo polar, para
obtener
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il},
de fórmula
I,
o bien hacer reaccionar el
compuesto haloderivado obtenido en el apartado anterior, de fórmula
X, donde R es un halógeno, con monóxido de carbono y anilina bajo
atmósfera inerte y en presencia de un catalizador de paladio, de un
ligando, de una base y de un disolvente anhidro de tipo polar, para
obtener
6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona,
de fórmula
II,
\newpage
2. Procedimiento para la obtención de
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo o de
6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona
según la reivindicación 1, caracterizado porque en la etapa
a) la base fuerte empleada se selecciona entre hexametildisilazano
sódico y diisopropilamida de litio.
3. Procedimiento para la obtención de
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo o de
6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona
según la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa a)
se prolonga durante un tiempo comprendido entre 3 y 5 horas, a una
temperatura entre -70 y -80ºC.
4. Procedimiento para la obtención de
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo o de
6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona
según la reivindicación 1, caracterizado porque la mezcla de
tolueno y heptano empleada en la etapa b) está en una proporción
entre 8,5:1 y 9,5:1.
5. Procedimiento para la obtención de
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo o de
6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona
según la reivindicación 1, caracterizado porque el
catalizador ácido empleado en la etapa b) del proceso se selecciona
entre ácido piválico y ácido acético.
6. Procedimiento para la obtención de
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo o de
6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona
según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción
de la etapa b) se lleva a cabo mediante un proceso de eliminación
azeotrópica de agua, que se genera en el transcurso de la reacción,
y se prolonga durante un tiempo comprendido entre 8 y 12 horas, a
una temperatura entre 80 y 90ºC.
7. Procedimiento para la obtención de
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofen
il)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo o de
6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona
según la reivindicación 1, caracterizado porque la
halosuccinimida empleada en la etapa c) del proceso se selecciona
entre N-bromosuccinimida y
N-yodosuccinimida.
8. Procedimiento para la obtención de
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo o de
6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona
según la reivindicación 1, caracterizado porque en la etapa
c) la reacción de desprotección de grupos hidroxilo del compuesto
de fórmula VII se realiza disolviendo dicho compuesto en etanol
anhidro y haciéndolo reaccionar con una disolución de ácido
clorhídrico y posteriormente con una disolución de hidróxido
sódico, a una temperatura entre 45 y 55ºC.
9. Procedimiento para la obtención de
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo o de
6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona
según la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa c)
del proceso se realiza bajo atmósfera inerte y a temperatura
ambiente.
10. Procedimiento para la obtención de
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo o de
6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona
según la reivindicación 1, caracterizado porque el
catalizador de paladio utilizado en la etapa d) se selecciona entre
Pd_{2}(dba)_{3} y
Pd(PPh_{3})_{4}.
11. Procedimiento para la obtención de
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo o de
6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona
según la reivindicación 1, caracterizado porque en la etapa
d) la proporción del catalizador de paladio es del 10% y del
ligando es del 20%.
12. Procedimiento para la obtención de
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo o de
6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona
según la reivindicación 1, caracterizado porque en la etapa
d) se emplea como base DBU y como ligando dppf.
13. Procedimiento para la obtención de
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo o de
6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona
según la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa d)
se realiza en un autoclave a una presión entre 4 y 6 atmósferas y a
una temperatura entre 50 y 60ºC, y se completa en un periodo de
tiempo comprendido entre 12 y 24 horas.
14. Procedimiento para la obtención de
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo o de
6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona
según la reivindicación 1, caracterizado porque en la etapa
d) el disolvente anhidro de tipo polar se selecciona entre
acetonitrilo, dimetilformamida y 1,4-dioxano.
15.
(\pm)-2-fenil-1-(4-fluorofenil)-5-metilhexan-1,4-diona,
de fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
16.
{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de
terc-butilo, de fórmula VII
terc-butilo, de fórmula VII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
17. Compuesto de fórmula de Markush VIII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual si R = Br, VIII es
{6-(4R,6R)-{2-[4-bromo-3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,
3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo, de fórmula
VIIIa,
\vskip1.000000\baselineskip
y si R = I, VIII es
{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il-4-yodo]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo, de fórmula
VIIIb
18.
6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona,
de fórmula IX
19. Compuesto de fórmula de Markush X
en el cual si R = Br, X es
6-(4R,6R)-{2-[4-bromo-3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona,
de fórmula
Xa,
y si R = I, X es
6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il-4-yodo]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona,
de fórmula
Xb
20. Utilización de
2-{6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il}acetato
de terc-butilo de fórmula I obtenido según las
reivindicaciones 1 a 14, para la producción de atorvastatina cálcica
en forma amorfa.
21. Utilización de
6-(4R,6R)-{2-[3-fenil-4-fenilcarbamoil-2-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol-1-il]etil}tetrahidro-4-hidroxipiran-2-ona
de fórmula II obtenido según las reivindicaciones 1 a 14, para la
producción de atorvastatina cálcica en forma amorfa.
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---|---|---|---|
ES200601956A ES2289945B1 (es) | 2006-07-21 | 2006-07-21 | Procedimiento para la obtencion de dos intermedios avanzados y su uso para la obtencion de atorvastatina calcica amorfa. |
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WO2003044011A1 (en) * | 2001-11-22 | 2003-05-30 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Pyrrole synthesis |
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- 2006-07-21 ES ES200601956A patent/ES2289945B1/es not_active Expired - Fee Related
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PROCOPIOU, P.A. et al. "Inhibitors of Cholesterol Biosynthesis. 2. 3,5-Dihydroxy-7-(N-pyrrolyl)-6-heptenoates, a Novel Series of HMG-CoA Reductase Inhibitors." Journal of Medicinal Chemistry, 1993, Volumen 36, páginas 3658-3662. Todo el documento. * |
ROTH, B.D. "1. The Discovery and Development of Atorvastatin, a Potent Novel Hypolipidemic Agent." Progress in Medicinal Chemistry, 2002, Volumen 40, páginas 1-22. Ver esquemas 1.1,1.5,1.7,1.12. * |
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