ES2289004T3 - Nuevos compuestos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la **fórmula**, en la que Ar es un naft-2-ilo o naft-1-ilo sustituido o sin sustituir, un anillo carbocíclico bicíclico o tricíclico sustituido o sin sustituir, un anillo heteroaromático bicíclico o tricíclico sustituido o sin sustituir, o un anillo heterocíclico bicíclico o tricíclico sustituido o sin sustituir; en la que un anillo sustituido representa un anillo sustituido con 1 a 3 sustituyentes, independientemente, en cualquier anillo, donde los sustituyentes se seleccionan entre halógeno, alquilo C1-6, fenilo, naftilo, fenil-alquilo C1-6, naftil-alquilo C1-6, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, fenil-alcoxi C1-6, naftil-alcoxi C1-6, (CR13R14)tOR12, nitro, ciano, (CR13R14)tNR10R11, (CR13R14)tNR10C(Z)R12, (CR13R14)tC(Z)NR10R11, (CR13R14)tCOR12, (CR13R14)tZC(Z)R12, (CR13R14)tC(Z)OR12, (CR13R14)tC(O)NR10R11, (CR13R14)tNR10C(Z)NR10R11, (CR13R14)tNR10C(=NHNR10R11, (CR13R14)tC(=NH)-NR10R11, (CR13R14)tNR10S(O)2R8, (CR13R14)tS(O)2NR10R11, (CR13R14)tS(O)mR12, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C1-6 y heteroaril-alquilo C1-6; V es CH o N; X es O, CH2, S o NH; Z es oxígeno o azufre; n es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 a 4; t es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a 10; Q es hidrógeno, (CR13R14)tOR9, (CR13R14)tOR11, alquilo C1-10, alquilo C1-10 halo-sustituido, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-10, cicloalquenilo C5-7, cicloalquenil C5-7-alquilo C1-10, fenilo, naftilo, fenil-alquilo C1-10, naftil-alquilo C1-10, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-10, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-10, (CR13R14)tS(O)mR8, (CR13R14)tNHS(O)2R8, (CR13R14)tNR10R11, (CR13R14)tNO2, (CR13R14)tCN, (CR13R14)tS(O)2NR10R11, (CR13R14)tC(Z)R11, (CR13R14)tOC(Z)R11, (CR13R14)tC(Z)OR11, (CR13R14)tC(Z)NR10R11, (CR13R14)tC(Z)NR11OR9, (CR13R14)tNR10C(Z)R11, (CR13R14)tNR10C(Z)NR10R11, (CR13R14)tN(OR10)C(Z)NR10R11, (CR13R14)tN(OR10)C(Z)R11, (CR13R14)tC(=NOR10)R11, (CR13R14)tNR10C(=NR15)NR10R11, (CR13R14)tOC(Z)NR10R11, (CR13R14)tNR10C(Z)NR10R11, o (CR13R14)tNR10C(Z)OR10; donde el cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilo, naftilo, fenilalquilo, naftilalquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocíclico y alquilo heterocíclico están sustituidos o sin sustituir.
Description
Nuevos compuestos.
La presente invención se refiere al tratamiento
de enfermedades, en un mamífero, en el que se ha producido una
angiogénesis inapropiada, excesiva o indeseable y/o en el que se ha
producido una actividad excesiva del receptor Tie2.
Las enfermedades proliferativas crónicas a
menudo están acompañadas de una angiogénesis profunda, que puede
contribuir a, o mantener, un estado inflamatorio y/o proliferativo,
o que lleva a la destrucción de tejidos a través de la
proliferación invasiva de los vasos sanguíneos. (Folkman, EXS
79: 1-8, 1997; Folkman, Nature Medicine 1:
27-31, 1995; Folkman and Shing, J. Biol.
Chem. 267: 10931, 1992).
Por lo general, angiogénesis se usa para
describir el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos o los vasos
sanguíneos de reemplazo o neovascularización. Es un proceso
necesario y fisiológico normal por el cual se establece la
vasculatura en el embrión. Generalmente, la angiogénesis no se
produce en la mayoría de los tejidos adultos normales, exceptuando
los sitios de ovulación, las menstruaciones y la cicatrización de
heridas. Sin embargo, muchas enfermedades se caracterizan por una
angiogénesis persistente y sin regulación. Por ejemplo, en la
artritis, nuevos vasos sanguíneos capilares invaden la articulación
y destruyen el cartílago (Colville-Nash and Scott,
Ann. Rheum. Dis., 51, 919, 1992). En la diabetes (y en muy
diversas enfermedades del ojo), los vasos nuevos invaden la mácula
o la retina u otras estructuras oculares y pueden causar ceguera
(Brooks et al., Cell, 79, 1157, 1994). El proceso de
la ateroesclerosis ha sido ligado a la angiogénesis (Kahlon et
al., Can. J. Cardiol. 8, 60, 1992). Se ha encontrado que
el crecimiento tumoral y la metástasis son dependientes de la
angiogénesis (Folkman, Cancer Biol, 3, 65, 1992; Denekamp,
Br. J. Rad. 66, 181, 1993; Fidler and Ellis, Cell,
79, 185, 1994).
El reconocimiento de la implicación de la
angiogénesis en enfermedades importantes ha estado acompañado de la
investigación para identificar y desarrollar inhibidores de la
angiogénesis. Por lo general, estos inhibidores se clasifican en
respuesta a objetivos concretos en la cascada de la angiogénesis,
tales como la activación de las células endoteliales mediante una
señal angiogénica; la síntesis y liberación de enzimas degradantes;
la migración de las células endoteliales; la proliferación de las
células endoteliales; y la formación de túbulos capilares. Por lo
tanto, la angiogénesis se produce en muchas etapas y se está
intentando descubrir y desarrollar compuestos que consigan bloquear
la angiogénesis en estas distintas etapas.
Hay publicaciones que enseñan que los
inhibidores de la angiogénesis, que actúan mediante diversos
mecanismos, son beneficiosos en enfermedades tales como el cáncer y
la metástasis (O'Reilly et al., Cell, 79, 315, 1994;
Ingber et al., Nature, 348, 555, 1990), enfermedades
oculares (Friedlander et al., Science, 270, 1500,
1995), artritis (Peacock et al., J. Exp. Med. 175,
1135, 1992; Peacock et al., Cell. Immun. 160, 178,
1995) y hemangioma (Taraboletti et al., J. Natl. Cancer
Inst. 87, 293, 1995).
Las señales de la angiogénesis son resultado de
la interacción de ligandos específicos con sus receptores. Los
receptores Tie1 y Tie2 son receptores de
tirosina-cinasa con un dominio transmembranal (Tie
se refiere a receptores de tirosina-cinasa con
dominios homólogos a inmunoglobulinas y EGF). Recientemente, ambos
receptores han sido clonados y descritos por varios grupos (Dumont
et al., Oncogene 8: 1293-1301, 1993;
Partanen et al., Mol. Cell Biol. 12:
1698-1707, 1992; Sato et al., Proc. Natl.
Acad Sci. USA 90:9355-9358, 1993).
Basándose en la importancia de los receptores
Tie2 en la angiogénesis, se predice que la inhibición de la
actividad cinasa de Tie2 interrumpa la angiogénesis, proporcionando
efectos terapéuticos específicos para la enfermedad. Recientemente,
Lin et al. (J. Clin. Invest. 100:
2072-20781997, 1997) han demostrado que el receptor
Tie2 soluble administrado exógenamente inhibía la angiogénesis y el
crecimiento del cáncer en los modelos animales. Así, la inhibición
de los receptores Tie2 por otros medios, tales como la inhibición
de la actividad cinasa del receptor Tie2, se espera que tenga un
beneficio terapéutico para las enfermedades proliferativas que
implican la angiogénesis.
La solicitud actual enseña el nuevo hallazgo de
que los compuestos con una estructura específica pueden inhibir la
actividad cinasa del receptor Tie2, bloquear su transducción de
señales y, de este modo, pueden ser beneficiosos contra las
enfermedades proliferativas mediante la inhibición de las señales
para la angiogénesis.
La presente invención es el hallazgo de que
nuevos compuestos pueden inhibir la cinasa de Tie2, y que estos
compuestos se pueden utilizar para inhibir la angiogénesis para el
tratamiento de las enfermedades inflamatorias o proliferativas o
angiogénicas crónicas que están causadas por una angiogénesis
excesiva o inapropiada. Los compuestos preferidos para uso como
inhibidores de la cinasa del receptor Tie2 son los compuestos de la
fórmula (I) como se indica aquí.
Esta invención se refiere a los nuevos
compuestos de la fórmula (I) y a composiciones farmacéuticas que
comprenden un compuesto de la fórmula (I) y un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona nuevos compuestos de la fórmula (I) representados por la
estructura:
en la
que
V es CH o N;
X es O, CH_{2}, S o NH;
Z es oxígeno o azufre;
n es 0 o un número entero que tiene un valor de
1 a 4;
t es 0 o un número entero que tiene un valor de
1 a 10;
Ar es un
naft-2-ilo,
naft-1-ilo, sustituido o sin
sustituir, un anillo carbocíclico bicíclico o tricíclico sustituido
o sin sustituir, un anillo heteroaromático bicíclico o tricíclico
sustituido o sin sustituir, o un anillo heterocíclico bicíclico o
tricíclico sustituido o sin sustituir;
en la
que
un anillo sustituido representa un anillo
sustituido con 1 a 3 sustituyentes, independientemente, en cualquier
anillo, donde los sustituyentes se seleccionan entre halógeno,
alquilo C_{1-6}, fenilo, naftilo,
fenil-alquilo C_{1-6},
naftil-alquilo C_{1-6},
cicloalquilo, cicloalquil-alquilo
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
halosustituido, fenil-alcoxi
C_{1-6}, naftil-alcoxi
C_{1-6},
(CR^{13}R^{14})_{t}OR^{12}, nitro, ciano,
(CR^{13}R^{14})_{t}NR^{10}R^{11},
(CR^{13}R^{14})_{t}
NR^{10}C(Z)R^{12},
(CR^{13}R^{14})_{t}C(Z)NR^{10}R^{11},
(CR^{13}R^{14})_{t}COR^{12},
(CR^{13}R^{14})_{t}ZC(Z)R^{12},
(CR^{13}R^{14})_{t}C(Z)OR^{12},
(CR^{13}R^{14})_{t}C(O)NR^{10}R^{11},
(CR^{13}R^{14})_{t}NR^{10}C(Z)NR^{10}R^{11},
(CR^{13}R^{14})_{t}NR^{10}C(=NH)NR^{10}R^{11},
(CR^{13}R^{14})_{t}C(=NH)-NR^{10}R^{11},
(CR^{13}R^{14})_{t}NR_{10}S(O)_{2}R^{8},
(CR^{13}R^{14})_{t}S(O)_{2}
NR^{10}R^{11}, (CR^{13}R^{14})_{t}S(O)_{m}R^{12}, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C_{1-6} y heteroaril-alquilo C_{1-6};
NR^{10}R^{11}, (CR^{13}R^{14})_{t}S(O)_{m}R^{12}, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C_{1-6} y heteroaril-alquilo C_{1-6};
Q es hidrógeno,
(CR^{13}R^{14})_{t}OR^{9},
(CR^{13}R^{14})_{t}OR^{11}, alquilo
C_{1-10}, alquilo C_{1-10}
halo-sustituido, alquenilo
C_{2-10}, alquinilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-10}, cicloalquenilo
C_{5-7}, cicloalquenil
C_{5-7}-alquilo
C_{1-10}, fenilo, naftilo,
fenil-alquilo C_{1-10},
naftil-alquilo C_{1-10},
heteroarilo, heteroaril-alquilo
C_{1-10}, heterociclilo,
heterociclil-alquilo C_{1-10},
(CR^{13}R^{14})_{t}S(O)_{m}R^{8},
(CR^{13}R^{14})_{t}NHS(O)_{2}R^{8},
(CR^{13}R^{14})_{t}NR^{10}R^{11},
(CR^{13}R^{14})_{t}NO_{2},
(CR^{13}R^{14})_{t}CN,
(CR^{13}R^{14})_{t}
S(O)_{2}NR^{10}R^{11}, (CR^{13}R^{14})_{t}C(Z)R^{11}, (CR^{13}R^{14})_{t}OC(Z)R^{11}, (CR^{13}R^{14})_{t}C(Z)OR^{11}, (CR^{13}R^{14})_{t}C(Z)NR^{10}R^{11}, (CR^{13}R^{14})_{t}C(Z)NR_{11}OR^{9}, (CR^{13}R^{14})_{t}NR^{10}C(Z)R^{11}, (CR^{13}R^{14})_{t}NR^{10}C(Z) NR^{10}R^{11}, (CR^{13}R^{14})_{t}N(OR^{10})C(Z)NR^{10}R^{11}, (CR^{13}R^{14})_{t}N(OR^{10})C(Z)R_{11}, (CR^{13}R^{14})_{t}C(=NOR^{10})R^{11}, (CR^{13}R^{14})_{t}NR^{10}C(=NR^{15})NR^{10}R^{11}, (CR^{13}R^{14})_{t}OC(Z)NR^{10}R^{11}, (CR^{13}R^{14})_{t}
NR^{10}C(Z) NR^{10}R^{11}, o (CR^{13}R^{14})_{t}NR^{10}C(Z)OR^{10}; donde los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, naftilo, fenilalquilo, naftilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocíclico y heterociclil-alquilo están sustituidos o sin sustituir;
S(O)_{2}NR^{10}R^{11}, (CR^{13}R^{14})_{t}C(Z)R^{11}, (CR^{13}R^{14})_{t}OC(Z)R^{11}, (CR^{13}R^{14})_{t}C(Z)OR^{11}, (CR^{13}R^{14})_{t}C(Z)NR^{10}R^{11}, (CR^{13}R^{14})_{t}C(Z)NR_{11}OR^{9}, (CR^{13}R^{14})_{t}NR^{10}C(Z)R^{11}, (CR^{13}R^{14})_{t}NR^{10}C(Z) NR^{10}R^{11}, (CR^{13}R^{14})_{t}N(OR^{10})C(Z)NR^{10}R^{11}, (CR^{13}R^{14})_{t}N(OR^{10})C(Z)R_{11}, (CR^{13}R^{14})_{t}C(=NOR^{10})R^{11}, (CR^{13}R^{14})_{t}NR^{10}C(=NR^{15})NR^{10}R^{11}, (CR^{13}R^{14})_{t}OC(Z)NR^{10}R^{11}, (CR^{13}R^{14})_{t}
NR^{10}C(Z) NR^{10}R^{11}, o (CR^{13}R^{14})_{t}NR^{10}C(Z)OR^{10}; donde los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, naftilo, fenilalquilo, naftilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocíclico y heterociclil-alquilo están sustituidos o sin sustituir;
R^{1} es hidrógeno, X-R^{4},
halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6} sustituido o
sin sustituir, alquil
C_{1-6}-sulfinilo sustituido o
sin sustituir, CH_{2}OR^{5}, amino, mono o
di-alquil
C_{1-6}-amino,
N(R^{6})C(O)R^{7},
N(R^{6})S(O)_{2}R^{8}, un anillo
N-heterociclilo de 5 a 7 miembros, o un anillo
N-heterociclilo de 5 a 7 miembros que contiene un
heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y NR^{9};
R^{2} y R^{3} representan independientemente
un alquilo C_{1-6} sin sustituir, o R^{2} y
R^{3} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un
anillo cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquenilo
C_{5-7} sustituido o sin sustituir, o R^{2} y
R^{3} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un
anillo heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido o sin sustituir
que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
R^{4} es independientemente un resto alquilo
C_{1-6}, fenilo, naftilo,
fenil-alquilo C_{1-6},
naftil-alquilo C_{1-6},
heterociclilo, heterociclil-alquilo
C_{1-6}, heteroarilo, o
heteroaril-alquilo C_{1-6}, y
donde cualquiera de estos restos está sin sustituir o sustituido
con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1-4}, alquilo halosustituido, hidroxilo,
alquilo C_{1-4} sustituido con hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, S(O)_{m}alquilo y
S(O)_{m}arilo (donde m es 0, 1, o 2),
C(O)OR^{11}, C(O),
C(O)R^{11}, OC(O)R^{8},
O-(CH_{2})_{s}-O-, amino, mono- y
di-(alquil C_{1-6} sustituido)amino,
N(R^{10})C(O)R^{7},
C(O)NR^{10}R^{11}, ciano, nitro, un anillo
N-heterociclilo cuyo anillo tiene de 5 a 7 miembros,
un anillo N-heterociclilo cuyo anillo tiene de 5 a
7 miembros y contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre
oxígeno, azufre o NR^{9}; fenilo sustituido o sin sustituir; un
fenil-alquilo C_{1-6} sustituido o
sin sustituir, un naftil-alquilo
C_{1-6} sustituido o sin sustituir, fenoxi,
naftoxi, fenil-alquiloxi C_{1-6},
o naftil-alquiloxi C_{1-6}, y
donde estos restos fenilo, naftilo, fenilalquilo y naftilalquilo
pueden estar ellos mismos opcionalmente sustituidos con halógeno,
alquilo C_{1-6}, alcoxi,
S(O)_{m}alquilo, amino, o mono- y di-(alquil
C_{1-6} sustituido)amino;
R^{5} es hidrógeno,
C(Z)R^{10}, alquilo C_{1-6}
sustituido o sin sustituir, fenilo sustituido o sin sustituir,
naftilo sustituido o sin sustituir, fenil-alquilo
C_{1-6} sustituido o sin sustituir,
naftil-alquilo C_{1-6} sustituido
o sin sustituir, o S(O)_{2}R^{8};
R^{6} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{7} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
fenilo, naftilo, fenil-alquilo
C_{1-6}, naftil-alquilo
C_{1-6}, heteroarilo,
heteroaril-alquilo C_{1-6},
heterociclilo, o heterociclil-alquilo
C_{1-6};
R^{8} es alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, naftilo,
fenil-alquilo C_{1-6},
naftil-alquilo C_{1-6},
heteroarilo, heteroaril-alquilo
C_{1-6}, heterociclilo, o
heterociclil-alquilo C_{1-6};
R^{9} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7},
fenilo o naftilo;
R^{10} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-6}, fenilo, naftilo,
fenil-alquilo C_{1-6},
naftil-alquilo C_{1-6},
heterociclilo, heterociclil-alquilo
C_{1-6}, heteroarilo y
heteroaril-alquilo C_{1-6}, y
cualquiera de ellos está sustituido o sin sustituir;
R^{11} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-6}, fenilo, naftilo,
fenil-alquilo C_{1-6},
naftil-alquilo C_{1-6},
heterociclilo, heterociclil-alquilo
C_{1-6}, heteroarilo, o
heteroaril-alquilo C_{1-6}, y
cualquiera de ellos está sustituido o sin sustituir; o R^{10} y
R^{11} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico de 5 a 7 miembros; o R^{10} y R^{11} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a
7 miembros que contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre
O, S, o NR^{9};
R^{12} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-6}, heterociclilo,
heterociclil-alquilo C_{1-6},
fenilo, naftilo, fenil-alquilo
C_{1-6}, naftil-alquilo
C_{1-6}, heteroarilo o
heteroaril-alquilo C_{1-6}, y
cualquiera de ellos está sustituido o sin sustituir;
R^{13} y R^{14} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-6}, fenilo, naftilo,
fenil-alquilo C_{1-6},
naftil-alquilo C_{1-6},
heterociclilo, heterociclil-alquilo
C_{1-6}, heteroarilo, o
heteroaril-alquilo C_{1-6}, y
cualquiera de ellos está sustituido o sin sustituir; o R^{11} y
R^{12} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico de 5 a 7 miembros; o R^{11} y R^{12} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a
7 miembros que contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre
O, S, o NR^{9};
y
y
R^{15} es hidrógeno, ciano, alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7},
fenilo o naftilo;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables;
en la
que
heterociclilo representa un tetrahidropirrol
saturado o parcialmente saturado, tetrahidropirano,
tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno (incluyendo las versiones
oxidadas del resto de azufre ), pirrolidina, piperidina, piperazina,
morfolina, tiomorfolina (incluyendo las versiones oxidadas del
resto de azufre), imidazolidina o pirazolidina;
en la
que
heteroarilo representa un pirrol, quinolina,
isoquinolina, piridina, pirimidina, oxazol, tiazol, tiadiazol,
triazol, imidazol, bencimidazol, isoxazol, tiofeno, benzotiofeno,
furano, benzofurano, pirazol, pirano, quinazolinilo, piridazina,
pirazina, uracilo, oxadiazol, oxatiadiazol, isotiazol, tetrazol, o
indazol;
y en la que, con la excepción de Ar y
R^{4},
un grupo sustituido representa un grupo
sustituido al menos una vez, siendo seleccionado cada sustituyente
independientemente entre halógeno, alquilo
C_{1-6}, fenilo, naftilo,
fenil-alquilo C_{1-6},
naftil-alquilo C_{1-6},
cicloalquilo, cicloalquil-alquilo
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
halosustituido, fenil-alcoxi
C_{1-6}, naftil-alcoxi
C_{1-6}, OR^{12}, nitro, ciano,
S(O)_{m}R^{12}, heterociclilo, heteroarilo,
heterociclil-alquilo C_{1-6} y
heteroaril-alquilo C_{1-6}.
La presente invención se dirige a nuevos
compuestos que pueden inhibir la cinasa de Tie2, y al uso de estos
compuestos en la fabricación de un medicamento para tratar una
enfermedad mediada por el receptor TIE2.
En los compuestos de la fórmula (I), V es de
forma adecuada CH o N, preferiblemente carbono.
De forma adecuada, el anillo de piridilo o
pirimidina está sin sustituir o sustituido, independientemente, una
o dos veces independientemente con el resto R^{1}.
De forma adecuada, R^{1} se selecciona
independientemente entre hidrógeno, X-R^{4},
halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6} sustituido o
sin sustituir, alquil
C_{1-6}-sulfinilo sustituido o sin
sustituir, CH_{2}OR^{5}, amino, mono o
di-alquil
C_{1-6}-amino,
N(R^{6})C(O)R^{7},
N(R^{6})S(O)_{2}R^{8}, o un anillo
N-heterociclilo de 5 a 7 miembros; o un anillo
N-heterociclilo de 5 a 7 miembros que contiene un
heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y NR^{9}.
Preferiblemente, el piridilo o la pirimidina están sustituidos en la
posición 2. Preferiblemente, R^{1} es hidrógeno o
X-R^{4}.
X es de forma adecuada, O, CH_{2}, S o NH.
Preferiblemente X es oxígeno o nitrógeno.
R^{4} es independientemente alquilo
C_{1-6}, fenilo, naftilo,
fenil-alquilo C_{1-6},
naftil-alquilo C_{1-6},
heterociclilo, heterociclil-alquilo
C_{1-6}, heteroarilo, o un resto
heteroaril-alquilo C_{1-6}, y
donde cualquiera de estos restos está sustituido o sin sustituir.
Preferiblemente R^{4} es un grupo alquilo, fenilo, naftilo,
fenilalquilo, naftilalquilo o alquilo heterocíclico, sustituido o
sin sustituir.
Cuando R^{4} es fenilalquilo, es
preferiblemente un bencilo o fenetilo sustituido o sin
sustituir.
Cuando R^{4} es un resto heteroarilo o
heteroaril-alquilo C_{1-6}, es un
pirrol, quinolina, isoquinolina, piridina, pirimidina, oxazol,
tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol, bencimidazol, isoxazol,
tiofeno, benzotiofeno, furano, benzofurano, pirazol, pirano,
quinazolinilo, piridazina, pirazina, uracilo, oxadiazol,
oxatiadiazol, isotiazol, tetrazol, e indazol.
Cuando R^{4} es un heterociclilo, o
heterociclil-alquilo C_{1-6}, es
un anillo de tetrahidropirrol, tetrahidropirano, tetrahidrofurano,
tetrahidrotiofeno (incluyendo las versiones oxidadas del resto de
azufre), pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina,
tiomorfolina (incluyendo las versiones oxidadas del resto de
azufre), imidazolidina y pirazolidina.
Estos restos R^{4} pueden estar sin sustituir
o sustituidos una o más veces, preferiblemente 1 a 3 veces,
independientemente con halógeno; alquilo C_{1-4},
tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, o
t-butilo; alquilo halosustituido, tal como
CF_{3;} hidroxi; alquilo C_{1-4} sustituido con
hidroxi; alcoxi C_{1-4}, tal como metoxi o etoxi;
S(O)_{m}alquilo y
S(O)_{m}
arilo (donde m es 0, 1, o 2); C(O)OR^{11}, tales como restos C(O)-alquilo C_{1-6} o C(O)OH; C(O); C(O)R^{11}; OC(O)R^{8};
O-(CH_{2})s-O-, tal como en un cetal o puente de dioxialquileno (s es un número que tiene un valor de 1 a 5); amino; mono- y di-(alquil C_{1-6} sustituido)amino; N(R^{10})C(O)R^{7}; C(O)NR^{10}R^{11}; ciano; nitro; o un anillo N-heterociclilo cuyo anillo tiene de 5 a 7 miembros; o un anillo N-heterociclilo que tiene de 5 a 7 miembros y contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR^{9}; un fenilo sustituido o sin sustituir; un naftilo sustituido o sin sustituir; un fenil-alquilo C_{1-6} sustituido o sin sustituir, tal como bencilo o fenetilo; un naftil-alquilo C_{1-6} sustituido o sin sustituir; fenoxi; naftoxi; fenil-alquiloxi C_{1-6} tal como benciloxi; o naftil-alquiloxi C_{1-6}; y donde estos restos fenilo, naftilo, fenilalquilo y naftilalquilo pueden estar ellos mismos sin sustituir o sustituidos con halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi, S(O)_{m}alquilo, amino, o mono- y di-(alquil C_{1-6} sustituido)amino.
arilo (donde m es 0, 1, o 2); C(O)OR^{11}, tales como restos C(O)-alquilo C_{1-6} o C(O)OH; C(O); C(O)R^{11}; OC(O)R^{8};
O-(CH_{2})s-O-, tal como en un cetal o puente de dioxialquileno (s es un número que tiene un valor de 1 a 5); amino; mono- y di-(alquil C_{1-6} sustituido)amino; N(R^{10})C(O)R^{7}; C(O)NR^{10}R^{11}; ciano; nitro; o un anillo N-heterociclilo cuyo anillo tiene de 5 a 7 miembros; o un anillo N-heterociclilo que tiene de 5 a 7 miembros y contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o NR^{9}; un fenilo sustituido o sin sustituir; un naftilo sustituido o sin sustituir; un fenil-alquilo C_{1-6} sustituido o sin sustituir, tal como bencilo o fenetilo; un naftil-alquilo C_{1-6} sustituido o sin sustituir; fenoxi; naftoxi; fenil-alquiloxi C_{1-6} tal como benciloxi; o naftil-alquiloxi C_{1-6}; y donde estos restos fenilo, naftilo, fenilalquilo y naftilalquilo pueden estar ellos mismos sin sustituir o sustituidos con halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi, S(O)_{m}alquilo, amino, o mono- y di-(alquil C_{1-6} sustituido)amino.
Preferiblemente los restos R^{4} están
sustituidos con un amino, mono- o di-(alquil
C_{1-6} sustituido)amino, un anillo
alquilo heterocíclico, más preferiblemente un anillo
N-heterociclil(alquilo) cuyo anillo tiene de
5 a 7 miembros, o un anillo
N-heterociclil(alquilo) cuyo anillo contiene
un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, azufre o
NR^{9}, tal como morfolina, pirrolidina, piperazina, piperidina, o
pirrolidinona.
De forma adecuada, R^{2} y R^{3} representan
independientemente un alquilo C_{1-6} sin
sustituir, o R^{2} y R^{3} junto con el átomo de carbono al que
están unidos forman un anillo cicloalquilo C_{3-7}
o cicloalquenilo C_{5-7} sustituido o sin
sustituir, o R^{2} y R^{3} junto con el átomo de carbono al que
están unidos forman un anillo heterociclilo de 5 a 7 miembros
opcionalmente sustituido que contiene hasta 3 heteroátomos
seleccionados entre N, O y S. Preferiblemente R^{2} y R^{3}
representan independientemente alquilo C_{1-6}
sustituido o sin sustituir.
De forma adecuada, n es 0, 1, 2, 3 o 4.
Preferiblemente, n es 1.
De forma adecuada, R^{11} es hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-6}, fenilo, naftilo,
fenil-alquilo C_{1-6},
naftil-alquilo C_{1-6},
heterociclilo, heterociclil-alquilo
C_{1-6}, heteroarilo, o
heteroaril-alquilo C_{1-6}, y
cualquiera de ellos está sustituido o sin sustituir; o R^{10} y
R^{11} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico de 5 a 7 miembros; o R^{10} y R^{11} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a
7 miembros que contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre
O, S, o NR^{9}.
De forma adecuada, R^{13} y R^{14} son
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-6}, fenilo, naftilo,
fenil-alquilo C_{1-6},
naftil-alquilo C_{1-6},
heterociclilo, heterociclil-alquilo
C_{1-6}, heteroarilo, o
heteroaril-alquilo C_{1-6}, y
cualquiera de ellos puede estar sustituido o sin sustituir; o
R^{13} y R^{14} junto con el nitrógeno al que están unidos
forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros; o R^{13} y
R^{14} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un
anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene un heteroátomo
adicional seleccionado entre O, S, o NR^{9}.
De forma adecuada, R^{12} se selecciona entre
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-6}, heterociclilo,
heterociclil-alquilo C_{1-6},
fenilo, naftilo, fenil-alquilo
C_{1-6}, naftil-alquilo
C_{1-6}, heteroarilo o
heteroaril-alquilo C_{1-6}, y
cualquiera de ellos puede estar sustituido o sin sustituir.
De forma adecuada, R^{5} es hidrógeno,
C(Z)R^{10}, alquilo C_{1-6}
sustituido o sin sustituir, fenilo sustituido o sin sustituir,
naftilo sustituido o sin sustituir, fenil-alquilo
C_{1-6} sustituido o sin sustituir,
naftil-alquilo C_{1-6} sustituido
o sin sustituir, o S(O)_{2}R^{8}.
De forma adecuada, R^{6} es hidrógeno o
alquilo C_{1-6}.
De forma adecuada, R^{7} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
fenilo, naftilo, fenil-alquilo
C_{1-6}, naftil-alquilo
C_{1-6}, heteroarilo,
heteroaril-alquilo C_{1-6},
heterociclilo, o heterociclil-alquilo
C_{1-6}.
De forma adecuada, R^{8} es alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
fenilo, naftilo, fenil-alquilo
C_{1-6}, naftil-alquilo
C_{1-6}, heteroarilo,
heteroaril-alquilo C_{1-6},
heterociclilo, o heterociclil-alquilo
C_{1-6}.
De forma adecuada, R^{9} es hidrógeno, ciano,
alquilo C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-7}, fenilo o naftilo.
De forma adecuada, R^{10} y R^{12} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
heterociclilo, heterociclil-alquilo
C_{1-6}, fenilo, naftilo,
fenil-alquilo C_{1-6},
naftil-alquilo C_{1-6},
heteroarilo o heteroaril-alquilo
C_{1-6}, y cualquiera de ellos puede estar
sustituido o sin sustituir.
Adecuadamente, Z es oxígeno o azufre.
Ar es de forma adecuada un
naft-2-ilo,
naft-1-ilo, un anillo carbocíclico
bicíclico o tricíclico, un anillo heteroaromático bicíclico o
tricíclico, o un anillo heterocíclico bicíclico o tricíclico, y
donde cualquier anillo del sistema puede estar sin sustituir o
sustituido una o más veces como se define aquí más adelante. Un
sistema heteroaromático o heterocíclico, bicíclico o tricíclico de
anillos, puede ser un sistema de anillos condensados que incluye un
anillo carbocíclico. Para el sistema heteroaromático de anillos,
habrá un anillo aromático, para el sistema heterocíclico de anillos
el anillo carbocíclico puede ser saturado, contener alguna
insaturación, o ser aromático.
Más específicamente, Ar es un anillo
heterocíclico bicíclico o tricíclico, o un anillo heteroaromático
bicíclico o tricíclico, que incluye, pero sin limitarse a ellos,
quinolina, isoquinolina, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano,
dibenzofurano, benzotiofeno, dibenzotiofeno, benzotiadiazol,
benzotriazol, bencimidazol, tioantraceno, fenoxatina, bencimidazol,
indolilo, o quinazolinilo. Ar es preferiblemente un anillo
heteroaromático bicíclico o tricíclico.
Ar como un sistema heterocíclico de anillos
incluye un sistema de anillos condensados bicíclico o tricíclico,
que contiene al menos uno o más anillos aromáticos o
heteroaromáticos, y uno o más anillos carbocíclicos de
4-7 miembros saturados o insaturados, o uno o más
anillos saturados o insaturados que contienen 4-7
miembros con uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno,
nitrógeno o azufre (incluyendo las versiones oxidadas de los
mismos). El sistema de anillos debe contener al menos un heteroátomo
seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre. El sistema de
anillos puede incluir de 7 a 14 miembros en el anillo.
Ar como un sistema heteroaromático de anillos
puede incluir al menos un anillo aromático y/o uno o más anillos
heteroaromáticos, pero el sistema de anillos debe contener uno o más
heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre. El
sistema de anillos puede incluir de 8 a 12 miembros.
Ar como un anillo carbocíclico bicíclico o
tricíclico, incluye pero sin limitarse a ellos, derivados de indeno,
tetralina, o indano, en adición a los anillos específicos de
naftilo como se indica separadamente. Este sistema de anillos
carbocíclicos incluye al menos un anillo aromático y uno o más
anillos carbocíclicos de 4-7 miembros saturados o
insaturados unidos al mismo.
El anillo Ar puede estar sin sustituir o
sustituido una o más veces, preferiblemente 1 a 3 veces,
independientemente, en cualquier anillo. Los sustituyentes
adecuados incluyen halógeno, alquilo C_{1-6},
fenilo, naftilo, fenil-alquilo
C_{1-6}, naftil_{-}alquilo_{
C1-6}, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
halosustituido, fenil-alcoxi
C_{1-6}, naftil-alcoxi
C_{1-6},
(CR^{13}R^{14})_{t}OR^{12}, nitro, ciano,
(CR^{13}R^{14})_{t}NR^{10}R^{11},
(CR^{13}R^{14})_{t}NR^{10}C(Z)R^{12},
(CR^{13}R^{14})_{t}C(Z)NR^{10}R^{11},
(CR^{13}R^{14})_{t}COR^{12},
(CR^{13}R^{14})_{t}ZC(Z)R^{12},
(CR^{13}R^{14})_{t}C(Z)OR^{12},
(CR^{13}R^{14})_{t}C(O)NR^{10}R^{11},
(CR^{13}R^{14})_{t}NR^{10}C(Z)NR^{10}R^{11},
(CR^{13}R^{14})_{t}NR^{10}C(=NH)NR^{10}R^{11},
(CR^{13}R^{14})_{t}C(=NH)-NR^{10}R^{11},
(CR^{13}R^{14})_{t}NR_{10}S(O)_{2}R^{8},
(CR^{13}R^{14})_{t}S(O)_{2}
NR^{10}R^{11}, (CR^{13}R^{14})_{t}S(O)_{m}R^{12}, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C_{1-6} o heteroaril-alquilo C_{1-6}.
NR^{10}R^{11}, (CR^{13}R^{14})_{t}S(O)_{m}R^{12}, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C_{1-6} o heteroaril-alquilo C_{1-6}.
De forma adecuada t es 0, o un número entero que
tiene un valor de 1 a 10. Preferiblemente t es 0, o 1, más
preferiblemente 0.
De forma adecuada, R^{13} y R^{14} son
independientemente hidrógeno, o un alquilo
C_{1-6}.
Preferiblemente, el grupo Ar está sustituido, en
cualquier anillo, una o más veces con halo, ciano,
(CR^{13}R^{14})_{t}C(Z)NR^{10}R^{11},
(CR^{13}R^{14})_{t}C(Z)OR^{12},
(CR^{13}R^{14})_{t}COR^{12},
(CR^{13}R^{14})_{t}S(O)_{m}R^{12},
(CR^{13}R^{14})_{t}OR^{12}, alquilo
C_{1-6} halo-sustituido, alquilo
C_{1-6},
(CR^{13}R^{14})_{t}NR^{10}C(Z)R^{12},
(CR^{13}R^{14})_{t}NR^{10}S(O)_{2}R^{8},
(CR^{13}R^{14})_{t}S(O)_{2}NR^{10}R^{11},
(CR^{13}R^{14})_{t}ZC(Z)R^{12}, o
(CR^{13}R^{14})_{t}NR^{10}R^{11}.
Más preferiblemente, el anillo Ar está
sustituido una o más veces con halógeno,
S(O)_{m}R^{12}, OR^{12}, alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
halosustituido, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, y alcoxi C_{1-6},
NR^{10}S(O)_{2}R^{8},
NR^{10}C(Z)R^{12} o NR^{10}R^{11}. Los
sustituyentes más preferidos son hidroxi; un grupo alcoxi
C_{1-6}, tal como metoxi; un alquilo
C_{1-6}, tal como metilo; o halógeno, tal como
flúor o cloro.
Preferiblemente el anillo Ar es un anillo
naftilo, más preferiblemente un anillo
naft-2-ilo. Si Ar es un anillo
heteroarilo bicíclico, es preferiblemente un anillo de benzotiofeno
o de benzofurano. Una situación preferida en el anillo para el
anillo naft-2-ilo es la posición
6.
Para uso en esta memoria, el término grupos
"alquilo", y "alquenilo", individualmente o como parte de
un grupo mayor por ejemplo "alcoxi", pueden ser radicales de
cadena lineal o ramificada que contienen hasta seis átomos de
carbono, a menos que se limite de otro modo, incluyendo, pero sin
limitarse a ellos, metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo, sec-butilo,
iso-butilo, terc-butilo, y similares. Los grupos
alquilo y alquenilo pueden estar sustituidos o sin sustituir como
se define aquí.
Para uso en esta memoria, "cicloalquilo"
incluye radicales cíclicos que tienen de tres a ocho átomos de
carbono en el anillo, incluyendo, pero sin limitarse a ellos,
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares. Los grupos
cicloalquilo pueden estar sustituidos o sin sustituir como se define
aquí.
Para uso en esta memoria, "cicloalquenilo"
incluye radicales cíclicos, preferiblemente de 5 a 8 carbonos, que
tienen al menos un enlace incluyendo, pero sin limitarse a ellos,
ciclopentenilo, ciclohexenilo, y similares. Los grupos
cicloalquenilo pueden estar sustituidos o sin sustituir como se
define aquí.
Para uso en esta memoria el término
"heterociclilo" (por sí mismo o en cualquier combinación, tal
como "heterociclil-alquilo" o
"heterociclil-oxi") incluye de forma adecuada,
pero sin limitarse a ellas, las versiones saturadas o parcialmente
saturadas de los restos heteroarilo como se definen aquí, tales como
tetrahidropirrol, tetrahidropirano, tetrahidrofurano,
tetrahidrotiofeno (incluyendo las versiones oxidadas del resto de
azufre), pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina,
tio-morfolina (incluyendo las versiones oxidadas del
resto de azufre), imidazolidina y pirazolidina. Los anillos
heterocíclicos pueden estar sustituidos o sin sustituir como se
definen aquí más adelante, a menos que se indique otra cosa.
Cuando se usa aquí, el término
"heteroarilo" (por sí mismo o en cualquier combinación, tal
como "heteroariloxi" o "heteroarilalquilo") incluye de
forma adecuada, pero sin limitarse a ellos, pirrol, quinolina,
isoquinolina, piridina, pirimidina, oxazol, tiazol, tiadiazol,
triazol, imidazol, bencimidazol, isoxazol, tiofeno, benzotiofeno,
furano, benzofurano, pirazol, pirano, quinazolinilo, piridazina,
pirazina, uracilo, oxadiazol, oxatiadiazol, isotiazol, tetrazol, e
indazol. Los anillos heteroarílicos pueden estar sustituidos o sin
sustituir como se definen aquí más adelante, a menos que se indique
otra cosa.
De forma adecuada cuando se usa aquí el término
"sustituido", tal como sobre los grupos alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, naftilo, fenilalquilo,
naftilalquilo, heterociclilo, alquilo heterocíclico, heteroarilo, y
heteroarilalquilo, a menos que se defina de otra manera, significará
que el grupo puede estar sin sustituir o sustituido una o más
veces, preferiblemente con uno a tres sustituyentes, cada uno de
ellos seleccionado independientemente entre halógeno, alquilo
C_{1-6}, fenilo, naftilo,
fenil-alquilo C_{1-6},
naftil-alquilo C_{1-6},
cicloalquilo, cicloalquil-alquilo
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
halosustituido, aril-alcoxi
C_{1-6}, OR^{12}, nitro, ciano,
S(O)_{m}R^{12}, heterociclilo, heteroarilo,
heterociclil-alquilo C_{1-6} o
heteroaril-alquilo C_{1-6}.
Además, dos átomos de carbono adyacentes del anillo pueden unirse
para formar un sistema bicíclico.
Compuestos particulares de acuerdo con la
invención incluyen los mencionados en los ejemplos y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Se deberá apreciar que para su uso en medicina,
las sales de los compuestos de la fórmula (I) deben ser
farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente
aceptables adecuadas serán obvias para los expertos en la técnica e
incluyen las descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66,
1-19, tales como las sales de adición de ácidos
formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos,
por ejemplo ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico,
tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico o
naftalensulfónico. Pueden utilizarse otras sales, por ejemplo,
oxalatos, por ejemplo en el aislamiento de los compuestos de la
fórmula (I), y se incluyen dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de esta invención pueden estar en
forma cristalina o no cristalina y, si están en forma cristalina,
pueden estar opcionalmente hidratados o solvatados. Esta invención
incluye dentro de su alcance los hidratos estequiométricos así como
compuestos que contienen cantidades variables de agua.
\newpage
La invención se extiende a todas las formas
isoméricas incluyendo estereoisómeros e isómeros geométricos de los
compuestos de la fórmula (I) incluyendo los enantiómeros y las
mezclas de los mismos, por ejemplo racematos. Las diferentes formas
isoméricas se pueden separar o resolver entre sí por métodos
convencionales, o cualquier isómero dado se puede obtener por
métodos sintéticos convencionales o por síntesis estereoespecífica o
asimétrica.
Como los compuestos de la fórmula (I) están
destinados a usarse en composiciones farmacéuticas, será fácil de
entender que se proporcionan todos ellos preferiblemente en forma
sustancialmente pura, por ejemplo con una pureza de al menos 60%,
más adecuadamente al menos 75% y preferiblemente al menos 85%,
especialmente al menos 98% (los % se dan en una base ponderal). Las
preparaciones impuras de los compuestos se pueden utilizar para
preparar las formas más puras usadas en las composiciones
farmacéuticas.
Los compuestos de la fórmula (I) son derivados
de imidazol que se pueden preparar fácilmente utilizando
procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, y
descritos, por ejemplo, en Comprehensive Heterocyclic Chemistry,
Editors Katritzky and Rees, Pergamon Press, 1984, 5,
457-497, a partir de materiales de partida que o
están comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir de
tales por analogía con procedimientos bien conocidos. Una etapa
clave en muchas de tales síntesis es la formación del núcleo central
de imidazol, para dar los compuestos de la fórmula (I).
Procedimientos adecuados están descritos, entre otros, en las
patentes de Estados Unidos Números 3,707,475 y 3,940,486. Estas
patentes describen la síntesis de a-dicetonas y
\alpha-hidroxicetonas (benzoínas) y su uso
posterior para preparar imidazoles y
N-hidroxil-imidazoles. Por tanto, se
pueden obtener compuestos adicionales de la fórmula (I) manipulando
los sustituyentes en cualquiera de los grupos R^{1}, R^{2}, y
R^{3} usando procedimientos convencionales de interconversión del
grupo funcional.
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Esquema
1
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Los compuestos de la fórmula general I con Q = H
se pueden preparar como se indica en el esquema I. La condensación
del anión de
4-metil-2-(metiltio)pirimidina
con la amida de Weinreb de un ácido arílico dará la cetona, que
después de oxidación con nitrito de sodio produce la cetooxima. El
calentamiento de este producto con un
alquil-aldehído y acetato de amonio en ácido
acético permite el acceso al núcleo de imidazol. La reducción del
hidroxiimidazol se puede realizar calentando con un fosfito de
trialquilo o agitando a temperatura ambiente con tricloruro de
titanio. El reemplazamiento del grupo metiltio (R^{1} = SMe) con
nucleófilos (R^{1} = OR^{4}, NHR^{4}, SR^{4}) se puede
efectuar por oxidación hasta el derivado metilsulfinilo con ácido
3-cloroperoxibenzoico u oxona, seguido por
desplazamiento con nucleófilos con o sin la adición de bases tales
como hidruro de sodio, organolitios o trialquilaminas. En el caso
de aminas (R^{1} = NHR^{4}), se pueden utilizar derivados de
amida de aluminio para efectuar los desplaza-
mientos.
mientos.
\newpage
Esquema
II
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Los métodos alternativos para preparar los
compuestos de esta invención son como se indica en el esquema II.
Las \alpha-dicetonas se preparan por condensación,
por ejemplo, del anión de un derivado de piridina
4-sustituida (V = CH, R^{1}= H) con la amida de
Weinreb de un ácido arílico o un aril-aldehído,
seguida por la oxidación del producto intermedio. El calentamiento
de la dicetona con un aldehído y acetato de amonio en ácido acético
permite el acceso al núcleo de imidazol.
Los compuestos de la fórmula general (R^{1} =
OR^{4}, NHR^{4}, SR^{4}) se pueden preparar como en los
esquemas I o II excepto reemplazando la
4-metilpiridina por
4-metil-2-cloropiridina
o
4-metil-2-fluoropiridina
(Gallagher et al. Bioorg. Med Chem. 5, 49, 1997). La
sustitución nucleófila del 2-halopiridinilimidazol
resultante se puede efectuar por el procedimiento descrito en la
patente de Estados Unidos 5,670,527.
Alternativamente se pueden preparar los
compuestos como en el esquema III donde el grupo arilo (Ar) se añade
el último.
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Esquema
III
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La oxidación de un derivado de piridina
sustituida con 4-acetilo (V = CH, R^{1} = H) con
nitrito de sodio produce la cetooxima. El calentamiento de este
producto con un alquil-aldehído y acetato de amonio
en ácido acético permite el acceso al núcleo de imidazol. La
reducción del hidroxiimidazol se puede realizar calentando con un
fosfito de trialquilo o agitando a temperatura ambiente con
tricloruro de titanio. El tratamiento del imidazol con
N-yodosuccinimida da el yodoimidazol que se puede
hacer reaccionar entonces con diferentes ácidos borónicos bajo
catálisis de paladio para dar los aril- o
heteroaril-imidazoles. Se pueden usar también
reacciones alternativas de acoplamiento de
biarilo.
biarilo.
\newpage
Los esquemas sintéticos descritos antes producen
un compuesto de la fórmula I con Q = H. Por alquilación de este
intermedio con un haluro (Cl, Br, I o F) de alquilo u otro agente
alquilante reactivo (por ejemplo, un éster sulfonato, tal como
mesilato o tosilato) en presencia de una base y disolvente
apropiados, se obtienen los compuestos de la fórmula I en los que Q
cumple ahora los requerimientos estructurales generalmente indicados
para los compuestos de esta invención. Alternativamente, se puede
emplear la química de acoplamiento de biarilo para preparar Q que
está directamente unido a arilo, heteroarilo, alquenilo o alquinilo.
Dicha química es bien conocida por los expertos en la técnica y ha
sido presentada para acoplamiento a nitrógenos heterocíclicos,
tales como los del imidazol. Se debe apreciar que tanto las
reacciones de alquilación como las de acoplamiento pueden llevar
también a cantidades variables de los regioisómeros indeseados, a
partir de los cuales se puede obtener el producto deseado usando
cualquier tipo de técnicas de separación estándar, incluyendo
cromatografía y cristalización. Por la variación de las condiciones
de alquilación y dependiendo de la particular estructura de ambos
reactantes, la relación de los compuestos deseados de la fórmula I a
los productos indeseados se puede ver influenciada en gran medida.
Ejemplos de condiciones generalmente efectivas para la reacción de
alquilación y condiciones que favorecen la producción del
regioisómero de la fórmula I se presentan en Liverton, et. al.,
J. Med. Chem. Vol. 42, No. 12, p 2180-2190,
1999.
La colocación regioselectiva de Q en los
compuestos de la fórmula (I) es posible como se ilustra en el
esquema IV. La adición de una amina primaria al aldehído antes de
la adición de la cetooxima da como resultado la formación selectiva
de N-Q adyacente al anillo arílico del
hidroxiimidazol. La reducción como en el esquema III con fosfito de
trialquilo o tricloruro de titanio produce los compuestos de la
fórmula (I).
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Esquema
IV
Los grupos protectores adecuados para uso con
grupos hidroxilo y el nitrógeno del imidazol son bien conocidos en
la técnica y están descritos en mucha referencias, por ejemplo,
Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T W,
Wiley-Interscience, New York, 1981. Los ejemplos
adecuados de grupos protectores de hidroxilo incluyen éteres de
sililo, tales como t-butildimetilo o t-butildifenilo,
y éteres de alquilo, tal como metilo conectados mediante una cadena
alquílica de eslabones variables, (CR^{13}R^{14})_{n}.
Los ejemplos adecuados de grupos protectores del nitrógeno del
imidazol incluyen tetrahidropiranilo.
A continuación, se describirá la invención por
referencia a los siguientes ejemplos que son simplemente
ilustrativos y que no se deben considerar como una limitación del
alcance de la presente invención.
Todas las temperaturas se dan en grados
centígrados (ºC), todos los disolventes son de la mayor pureza
disponible y todas las reacciones se llevan a cabo en condiciones
anhidras en una atmósfera de argón a menos que se indique de otra
manera. Los espectros de masas se realizaron en un espectrómetro de
masas VG Zab con bombardeo de átomos rápido o un espectrómetro de
masas de ionización por electronebulización sobre plataformas de
micromasa en el modo de iones positivos usando
CH_{3}CN/CH_{3}OH 95:5 con ácido fórmico al 1% como el
disolvente del vehículo, a menos que se indique de otra manera. Los
espectros de ^{1}H-NMR (de aquí en adelante
"NMR") se registraron a 250 MHz o 400 Mz usando un
espectrómetro Bruker AM 250 o Am 400. Las multiplicidades indicadas
son: s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, m =
multiplete y br indica una señal ancha. Sat. indica una solución
saturada, eq indica la proporción de un equivalente molar del
reactivo respecto al reactante principal. La cromatografía rápida
se lleva a cabo en un gel de sílice 60 de Merck (230 - 400 de
malla).
Se añadió nitrito de isoamilo (11,7 gramos (de
aquí en adelante "g"), 0,1 milimoles (de aquí en adelante
"mmol")) a etanol alcalino [NaOH (4 g) en EtOH (50 mililitros
(de aquí en adelante "ml"))] seguido por enfriamiento a 0º y
adición gota a gota de 4-acetilpiridina (12,1 g en
10 ml de etanol al 95%) con agitación vigorosa. Después de
completar la adición se puso la reacción en el refrigerador durante
la noche. Se diluyó la mezcla con éter y se filtró para dar un
sólido pardo ligeramente rojizo. Se disolvió éste en agua y se
acidificó a 0º a pH 5,0 con HOAc glacial para dar un sólido naranja,
6,76 g. Se recristalizó el sólido en EtOH/H_{2}O 30/70 para dar la
oxima de
2-oxo-2-piridin-4-il-acetaldehído
como agujas (5,0 g 33%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,61 (dd, J=4,6 Hz, 1,42 2H), 7,85 (s, 1H), 7,80 (dd, J=4,6, 1,5Hz,
2H).
Una solución de la oxima de
2-oxo-2-piridin-4-il-acetaldehído
(9,87 g, 65,8 mmol), trimetilacetaldehído (6,8 g, 79 mmol), y
acetato de amonio (50,7 g) en ácido acético glacial (600 ml) se
mantuvo a 87º durante 4 h, después a 80º durante 4 h después de la
adición de trimetil-acetaldehído (1 ml). Se enfrió
la solución amarilla a 0º y se neutralizó cuidadosamente con
hidróxido de amonio conc. con agitación vigorosa. A pH
7,0-7,2 se formó un copioso precipitado y se agitó
la mezcla durante 30 min. Se separó por filtración el sólido beige
y se secó en una estufa de vacío a 40º para dar el compuesto del
epígrafe (11,0 g). El filtrado acuoso se extrajo además con
CH_{2}Cl_{2} para dar un aceite adicional amarillo (3,12 g) como
una mezcla del compuesto del epígrafe y el correspondiente
imidazol.
Se trató el compuesto del ejemplo 1(b)
con fosfito de trimetilo (25 ml) en DMF (200 ml) y se mantuvo a 90º
durante 3 h. Se eliminó la DMF por destilación a presión reducida y
el residuo se sometió a reparto entre agua (pH 8) y cloroformo y se
extrajo varias veces con cloroformo. Se secaron las porciones
orgánicas sobre MgSO_{4} y se evaporaron, después se trituraron
con éter para dar el compuesto del epígrafe. (9,33 g) ^{1}H NMR
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,35 (br s, 1H), 8,56(d, J=5,6
Hz, 2H), 7,68 (d, J=4,9, 2H) 7,38 (s, 2H), 1,44 (s, 9H).
El compuesto del ejemplo 1(c) (3) g,
14,92 mmol en EtOH (60 ml) se trató con
N-yodosuccinimida a temperatura ambiente (de aquí
en adelante "rt") durante 4 horas (de aquí en adelante
"h"). La cromatografía en capa fina (TLC) demostró que la
reacción era completa y se diluyó la mezcla con agua lentamente. Se
filtró el sólido resultante y se secó bajo alto vacío durante la
noche a 60º para obtener el compuesto del epígrafe. (4,39 g, 90%)
MS m/e: 328 [M+H]^{+},
326 [M-H]^{-};
326 [M-H]^{-};
En un recipiente a presión de paredes gruesas se
disolvieron
4-(2-terc-butil-5-yodo-3-H-imidazol-4-il)-piridina
(100 miligramos (de aquí en adelante "mg"), 0,3 mmol) y el
catalizador
tetrakis-trifenilfosfina-paladio
(0), en tolueno (2-3 ml) y se hizo burbujear argón
a través de la solución mientras que se añadían otros reactivos:
ácido 1-naftil-borónico (86 mg, 0,5
mmol), NaHCO_{3} sólido (84 mg), agua (500 ul), EtOH (500 ul). Se
cerró herméticamente el recipiente y se calentó la reacción a 100º
durante la noche. Se sometió a reparto la mezcla de reacción entre
NaHCO_{3} al 5% y EtOAc y se extrajo varias veces con EtOAc. Las
capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron, y se evaporaron. El producto crudo se
cromatografió sobre gel de sílice (chromatotron, eluyendo con MeOH
1-4% /CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del
epígrafe como un sólido amarillo. (58 mg, 59%). Punto de fusión
218-220º; MS m/e: 328 [M+H]^{+}, 326
[M-H]^{-}; ^{1}HNMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 9,63(br s, 1H), 8,16 (app d, J=4,8 Hz, 2H),
7,92(br d, J=8,3 Hz, 2H), 7,64 (br d, 1H), 7,52 (m, 3H),
7,41 (t, J=6 Hz, 1H), 7,29 (br s, 2H), 1,49 (s, 9H).
A una suspensión de hidruro de sodio (800 mg,
dispersión al 60% en aceite) en DMF (20 ml) se añadió una solución
de 6-bromo-2-naftol
gota a gota agitando a 0º. Una vez que hubo cesado la evolución de
gas, se añadió yoduro de etilo neto (1,6 ml) gota a gota a la
solución en agitación. Se agitó la reacción durante la noche a
temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua y
se extrajo varias veces con
terc-butil-metil-éter. Los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con agua y salmuera, después se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron a presión
reducida para dar un sólido ocre. Se recristalizó éste en MeOH y se
secó bajo alto vacío hasta peso constante dando un sólido blanco
(3,11 g, 60%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,92 (d,
J=1,7 Hz, 1H), 7,65(d, J=8,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,7 Hz, 2H),
7,16 (dd, J=8,9 Hz, 2,48, 1H), 7,09 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 4,15 (q,
2H), 1,49 (t, 3H).
A una solución del ejemplo 2(a) (2,51 g,
10 mmol) en THF seco (15 ml, recientemente destilado de Na) a -78ºC
se añadió gota a gota n-butil-litio
2,5 M (4 ml, 10 mmol) a lo largo de \sim5 min. Se agitó la
reacción a -78ºC durante 10 min, después se añadió borato de
triisopropilo (3,46 ml) y se dejó que la reacción se pusiera a
temperatura ambiente. Se sometió la reacción a reparto entre cloruro
de amonio al 10% y terc-butil-metil-éter y
después se extrajo con terc-butil-metil-éter
(x 3), se lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4} y se evaporó
hasta un sólido blanco. Se trituró el sólido con hexano caliente
para dar el compuesto del epígrafe puro. (1,9 g, 88%) MS (ES) m/e:
217 [M+H]^{+}.
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo
el procedimiento del ejemplo 1(e), con la excepción de
reemplazar el ácido
1-naftil-borónico por el ácido
6-etoxi-naft-2-il-borónico.
(34 mg, 34%) punto de fusión 258-259º; MS m/e: 372
[M+H]^{+}, 370 [M-H]-;
A 0ºC, se añadió SOCl_{2} (1,15 ml, 15,8 mmol)
muy lentamente a una solución en agitación de ácido
6-metoxi-2-naftoico
(2,9 g, 14,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y Et_{3}N (7,9 ml,
57,2 mmol). La solución se oscureció y se hizo homogénea. Después
de agitar a temperatura ambiente durante 40 min, se añadió
hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (1,86 g,
17,16 mmol). Después se agitó la reacción durante 2 h, se sofocó con
agua, y después se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3X). Se lavó la
capa orgánica con Na_{2}CO_{3} saturado (3X), se secó
(Na_{2}SO_{4}), y se concentró para obtener la
6-metoxi-2-naftoic-N-metoxi-N-metil-amida.
(3,65 g, 94%) MS (ES) m/e 246 [M+H]^{+}.
A 0ºC, se añadió n-BuLi (2,5 M
en hexano, 8,12 ml, 20,3 mmol) a una solución de diisopropilamina
(3,32 ml, 23,6 mmol) en THF (20 ml) para generar LDA. Se enfrió la
solución a -78ºC, se añadió 4-picolina (2,00 ml,
20,3 mmol) a la solución, se mantuvo la solución a -78ºC, y se agitó
durante 15 min, después se añadió el compuesto del ejemplo
3(a) (3,65 g, 14,9 mmol). Se calentó la reacción a
temperatura ambiente durante 0,5 h, y se agitó durante 1 h más. Se
sofocó la reacción con NH_{4}Cl (5 ml), se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3X). La capa orgánica se lavó con salmuera, se
secó (MgSO4) y se concentró. El residuo obtenido se sometió a una
columna rápida (desde MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2} hasta MeOH al
4% en CH_{2}Cl_{2}) para obtener la
6-metoxinaft-2-il-4-piridilmetil-cetona.
(3,3 g, 70%) MS (ES) m/e 278 [M+H]^{+}.
Se añadió NaNO_{2} (0,9 g, 14,3 mmol) a una
suspensión del compuesto del ejemplo 3(b) (3,3 g, 11,9 mmol)
en HCl 3 N (70 ml), y H_{2}O (70 ml). Se agitó la suspensión
durante 3 h, se filtró, se lavó con agua, se secó al aire para dar
2-hidroxiimino-1-(6-metoxinaft-2-il)-2-(4-piridil)etan-1-ona.
(3,4 g, 93%) MS (ES) m/e 307 [M+H]^{+}.
Se añadió acético ácido (3 ml) a una mezcla de
trimetilacetaldehído (21 \mul, 1,37 mmol), acetato de amonio (125
mg, 1,6 mmol), y el compuesto del ejemplo 3(c) (50 mg, 0,16
mmol). Después, la solución resultante se calentó a 110ºC durante
la noche, se enfrió a 0ºC, después se añadió NH_{4}OH a la
solución lentamente con agitación. El precipitado formado se
filtró, y se secó para obtener
4-(2-terc-butil-5-(6-metoxi-naftalen-2-il)-5-piridin-4-il)-imidazol-1-ol.
(35 mg, 57%) MS(ES) m/e 375 [M+H]^{+}.
Se añadió fosfito de trietilo (63 mg, 0,4 mmol)
a una solución en agitación del compuesto del ejemplo 3(d)
(50 mg, 0,13 mmol) y N,N-dimetilformamida (2 ml) a
temperatura ambiente. Se agitó la reacción durante 8 horas. Se
añadió entonces agua en exceso y se agitó la mezcla durante 3 horas.
Se filtró el precipitado sólido y se secó con vacío para obtener el
compuesto del epígrafe. (27 mg, 57%) MS(ES) m/e 358
[M+H]^{+}.
Se sometió a microondas una mezcla de indeno
(175 ul, 1,5 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (83 mg, 0,3 mmol),
acetato de paladio (3 mg),
tri-o-tolilfosfina (6 mg), y el
compuesto del ejemplo 1(d) (100 mg, 0,3 mmol) en DMF (1 ml)
durante 10 min a 30 W y durante 24 min a 45 W. Tanto la TLC como la
LC/MS indicaron una reacción completa. Se sometió la mezcla a
reparto entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} al 5%. Se extrajo la
capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (x4), se lavó con H2O, se secó
(MgSO_{4}), y se concentró. El producto crudo se cromatografió
sobre gel de sílice (chromatotron, desde MeOH al 1% en
CH_{2}Cl_{2} hasta MeOH al 4% en CH_{2}Cl_{2}) para obtener
el compuesto del epígrafe (27 mg) contaminado con cloruro de
tetrabutilamonio. Por HPLC preparativa
(YMS-combiprep ODS-A, acetonitrilo
20-80% /agua con 0,1% de TFA) se obtuvo el compuesto
del epígrafe crudo como un sólido amarillo brillante (9,2 mg, 10%).
MS (ES) m/e 358 [M+H]^{+}, 370 [M-H]-, 350
[M+Cl-H]^{-}, 442
[M+I-H]-.
\newpage
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(e), con la excepción de reemplazar el ácido
1-naftil-borónico por el ácido
benzofurano-2-borónico y el
NaHCO_{3} por el Na_{2}CO_{3}, se preparó el compuesto del
epígrafe mediante tratamiento por microondas durante 16 min a 45 W.
(34 mg, 66%) MS(ES) m/e 318 [M+H]^{+}, 316
[M-H]-.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(e), con la excepción de reemplazar el ácido
1-naftil-borónico por el ácido
dibenzotiofen-4-borónico y el
NaHCO_{3} por el Na_{2}CO_{3}, se preparó el compuesto del
epígrafe en un formato de placas de 96 pocillos mediante
tratamiento con microondas durante 2 h a 100-200 W
con una temperatura que no excede los 65º. Se purificó por HPLC
(YMS-combiprep ODS-A, acetonitrilo
20-80% /agua con 0,1% de TFA (6 mg, 10%)
LC-MS (ES) m/e 384 [M+H]^{+}, 97%.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(e), con la excepción de reemplazar el ácido
1-naftil-borónico por el ácido
dibenzofurano-4-borónico y el
NaHCO_{3} por el Na_{2}CO_{3}, se preparó el compuesto del
epígrafe en un formato de placas de 96 pocillos mediante
tratamiento con microondas durante 2 h a 100-200 W
con una temperatura que no excede los 65º. Se purificó por HPLC
(YMS-combiprep ODS-A, acetonitrilo
20-80% /agua con 0,1% de TFA (9 mg, 16%)
LC-MS (ES) m/e 368 [M+H]^{+}, 100%.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(e), con la excepción de reemplazar el ácido
1-naftil-borónico por el ácido
tiofen-2-borónico y el NaHCO_{3}
por el Na_{2}CO_{3}, se preparó el compuesto del epígrafe en un
formato de placas de 96 pocillos mediante tratamiento con microondas
durante 2 h a 100-200 W con una temperatura que no
excede de 65º. Se purificó por HPLC (YMS-combiprep
ODS-A, acetonitrilo 20-80% /agua con
0,1% de TFA (34 mg, 64%) LC-MS (ES) m/e 334
[M+H]^{+}, 100%.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(e), con la excepción de reemplazar el ácido
1-naftil-borónico por el ácido
tiofen-3-borónico y el NaHCO_{3}
por el Na_{2}CO_{3}, se preparó el compuesto del epígrafe en un
formato de placas de 96 pocillos mediante tratamiento con microondas
durante 2 h a 100-200 W con una temperatura que no
excede de 65º. Se purificó por HPLC (YMS-combiprep
ODS-A, acetonitrilo 20-80% /agua con
0,1% de TFA (5 mg, 8%) LC-MS (ES) m/e 334
[M+H]^{+}, 100%.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(e), con la excepción de reemplazar el ácido
1-naftil-borónico por el ácido
tiantren-1-borónico y el NaHCO_{3}
por el Na_{2}CO_{3}, se preparó el compuesto del epígrafe en un
formato de placas de 96 pocillos mediante tratamiento con microondas
durante 2 h a 100-200 W con una temperatura que no
excede los 65º. Se purificó por HPLC (YMS-combiprep
ODS-A, acetonitrilo 20-80% /agua con
0,1% de TFA (3 mg, 5%) LC-MS (ES) m/e 416
[M+H]^{+}, 100%.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
1(e), con la excepción de reemplazar el ácido
1-naftil-borónico por el ácido
4-fenoxatin-borónico y el
NaHCO_{3} por el Na_{2}CO_{3}, se preparó el compuesto del
epígrafe en un formato de placas de 96 pocillos mediante
tratamiento con microondas durante 2 h a 100-200 W
con una temperatura que no excede los 65º. Se purificó por HPLC
(YMS-combiprep ODS-A, acetonitrilo
20-80% /agua con 0,1% de TFA (4 mg, 6%)
LC-MS (ES) m/e 400 [M+H]^{+}, 93%.
Se añadió metilamina (2 ml de una solución 1 M
en metanol) a una solución en ácido acético (2 ml) de
trimetilacetaldehído (353 \mul, 3,2 mmol). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió la
ceto-oxima (200 mg, 0,65 mmol). La solución
resultante se calentó a 80ºC durante 24 horas. Se dejó que la
reacción se enfriara a temperatura ambiente, y entonces se
neutralizó la solución con NH_{4}OH. Se extrajo la mezcla de
reacción con cloruro de metileno y los extractos orgánicos reunidos
se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro.
Se disolvió el producto crudo en 5 ml de metanol
y se añadió 1 ml de TiCl_{3} (>10% en HCl). Se agitó la
reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se separó el
metanol a presión reducida y se diluyó la suspensión con agua. Se
ajustó el pH a 8 con la adición de NH_{4}OH, y se extrajo la
solución con EtOAc. Los extractos orgánicos reunidos se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. Se purificó el
producto crudo por cromatografía rápida (gel de sílice, metanol al
5% /cloruro de metileno) para obtener 75 mg (0,2 mmol, 31% de
rendimiento); ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,25 (d,
2H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,10
(m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 0,20 (s, 3H); MS (ES) 372
[M+H]^{+}.
A 0ºC, se añadió n-BuLi (2,5 M
en hexano, 19,6 ml, 48,92 mmol) a una solución de diisopropilamina
(8,0 ml, 57,08 mmol) en THF (60 ml) para generar LDA. Después de 15
min agitando a 0ºC, se enfrió la solución a -78ºC y se añadió a la
solución 2-fluoropicolina (5,44 ml, 48,92 mmol) en
THF (30 ml). Se mantuvo la solución a -78ºC, y se agitó durante 30
min, y entonces se añadió el compuesto del ejemplo 3(a) (10,0
g, 40,77 mmol). Se calentó la reacción a temperatura ambiente (de
aquí en adelante "rt") durante 0,5 h, y se agitó durante otros
40 min. Se sofocó la reacción con KHPO_{4} (0,5 M) y se extrajo
con EtOAc (3X). Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó
(MgSO_{4}), y se concentró y después se bombeó bajo alto vacío
para obtener la
6-metoxinaft-2-il-4-piridilmetil-cetona
como un sólido amarillo pálido.(11,82 g, 98%) MS(ES) m/e 296
[M+H]^{+}.
A 0ºC, se añadió nitrito de t-butilo
(3,46 ml, 28,5 mmol) gota a gota a una solución del ejemplo
x(1) (8,0 g, 27,1 mmol) en THF (400 ml) bajo argón. Después
de 3 min agitando a 0ºC, se añadió gota a gota a la solución una
solución de HCl (2 M en éter, 32,0 ml, aprox. 64 mmol). Se mantuvo
la solución a temperatura ambiente durante 2 h, después se separó
el disolvente a presión reducida y el residuo oleoso pardo se
sometió a reparto entre agua y CH_{2}Cl_{2} después de ajustar
el pH a 8, se extrajo adicionalmente con CH_{2}Cl, se lavó con
salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró después bombeando
bajo alto vacío durante la noche para obtener un aceite que se
recristalizó en
t-butil-O-metil-éter/hexano
para dar la
2-hidroxiimino-1-(6-metoxinaft-2-il)-2-(2-fluoropiridin-4-il)etan-1-ona
como un sólido naranja. (7,66 g, 87%) MS(ES) m/e 325
[M+H]^{+}.
Se calentó una mezcla de trimetilacetaldehído
(60 \mul, 0,55 mmol), trifluoroacetato de amonio (500 mg),
N-(3-aminopropil)morfolina (200 \mul, >
1,2 mmol) y el compuesto del ejemplo 2(x) (130 mg, 0,40 mmol)
como un fundido a 150ºC durante varias horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se disolvió la mezcla de reacción en agua y
se extrajo con EtOAc (3X). Los extractos reunidos se concentraron y
se disolvieron de nuevo en DMSO y se purificaron por HPLC para
obtener después de liofilización la
{4-[2-terc-butil-5-(6-metoxi-naftalen-2-il)-3-H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-(3-morfolin-4-il-propil)-amina
pura. (68,4 mg, 57%) MS (ES) m/e 500 [M+H]^{+} 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
13(c), con la excepción de reemplazar la
N-(3-aminopropil)morfolina por la
N-(3-aminoetil)morfolina, se preparó el
compuesto del epígrafe. (124 mg, 43%)
LC-MS(ES) m/e 486 [M+H]^{+}, 100%
uv, 100% els.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
13(c), con la excepción de reemplazar la
N-(3-aminopropil)morfolina por la
N-(3'-aminopropil)-2-pirrolidinona,
se preparó el compuesto del epígrafe. (99,1 mg, 41%)
LC-MS(ES) m/e 498 [M+H]^{+}, 89%
uv, 100% els.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
13(c), con la excepción de reemplazar la
N-(3-aminopropil)morfolina por la
1-(3-aminopropil)-2-pipecolina,
se preparó el compuesto del epígrafe. (57,1 mg, 23%)
LC-MS (ES) m/e 512
[M+H]^{+}, 96% uv, 100% els.
[M+H]^{+}, 96% uv, 100% els.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
13(c), con la excepción de reemplazar la
N-(3-aminopropil)morfolina por la
4-(dietilamino)butilamina, se preparó el compuesto del
epígrafe. (51,4 mg, 21%) LC-MS (ES) m/e 500
[M+H]^{+}, 91% uv, 100% els.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
13(c), con la excepción de reemplazar la
N-(3-aminopropil)morfolina por la
n-(2-aminopropil)pirrolidina, se preparó el
compuesto del epígrafe. (10,2 mg, 4%) LC-MS (ES) m/e
484 [M+H]^{+}, 100% uv, 100% els.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
13(c), con la excepción de reemplazar la
N-(3-aminopropil)morfolina por la
1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina,
se preparó el compuesto del epígrafe. (54,1 mg, 22%)
LC-MS(ES) m/e 513 [M+H]^{+}, 100%
uv, 100% els
Siguiendo el procedimiento del ejemplo
13(c), con la excepción de reemplazar la
N-(3-aminopropil)morfolina por la
N,N-dietiletilendiamina, se preparó el compuesto del
epígrafe. (23,2 mg, 10%) LC-MS(ES) m/e 472
[M+H]^{+}, 89% uv, 100% els.
Los receptores Tie son proteínas de
aproximadamente 125 kDa, con una sola posible región transmembranal.
El dominio extracelular de estos receptores se divide en varias
regiones: hay 3 regiones que tienen un patrón de expresión de
cisteínas encontrado en los dominios similares al EGF; hay 2
regiones que tienen una homología débil con los dominios
inmunoglobulinoides y las características estructurales de los
mismos; y hay 3 regiones homólogas a la estructura de repetición de
la fibronectina III. Esta combinación particular de dominios
extracelulares es única para los receptores Tie. La porción
intracelular de Tie2 está mucho más estrechamente relacionada
(identidad de \sim40%) con los dominios cinasa de
FGF-R1, PDGF-R y
c-kit. Las porciones intracelulares de Tie2
contienen todas las características de las
tirosina-cinasas, incluyendo una secuencia de
consenso GXGXXG del sitio de unión al ATP y los motivos típicos de
las tirosina-cinasas (a saber, HRDLAARN y DFGL).
Estos receptores han despertado el interés
porque son las únicas tirosina-cinasas receptoras,
aparte de los receptores del factor de crecimiento de las células
del entodelio vascular (VEGF), que limitan principalmente su
expresión a las células endoteliales. Hay varios conjuntos de
pruebas que muestran que Tie2 es importante en la angiogénesis,
detalladas en los siguientes párrafos.
Numerosos investigadores han estudiado la
ubicación de los receptores Tie en el embrión utilizando la
hibridación in situ. Korhonen et al. (Blood
80: 2548-2555, 1992) demostraron que el mRNA de los
receptores Tie está localizado en las células endoteliales de todos
los vasos sanguíneos en formación y en el endocardio de los
embriones de ratón. Durante el desarrollo embrionario, se observa la
expresión de los receptores Tie en los angioblastos y en toda la
vasculatura en desarrollo. La expresión de los receptores Tie sigue
la expresión del principal receptor del VEGF, el
Flk-1, hasta 12 a 24 horas durante la embriogénesis
del ratón, lo que quizás sugiere acciones secuenciales y diferentes
de estos sistemas receptores (Schnurch and Risau, Development
119: 957-968, 1993). La clonación de una región
flanqueadora en 5' genómica de 1,2 Kb de Tie2, acoplada al gen lacZ
y expresada en ratones transgénicos, demostró un patrón de expresión
selectivo en las células endoteliales durante el desarrollo
embrionario (Schlaeger et al., Development 121:
1089-1098, 1995). Así, el promotor de Tie2 actúa
para asegurar la expresión específica de Tie2 en las células
endoteliales.
Las similitudes entre la angiogénesis
embrionaria y la angiogénesis patológica originan la hipótesis de
que el bloqueo de la función de Tie2, en tumores o en contextos
inflamatorios crónicos, por ejemplo, puede bloquear la angiogénesis
bloqueando de este modo además, la proliferación celular y
proporcionar un beneficio terapéutico. El mRNA de Tie no se puede
observar en la piel adulta, salvo en los sitios de cicatrización
activa de las heridas, en los que los capilares en proliferación en
el tejido granuloso contienen abundante mRNA del Tie (Korhonen
et al., Blood 80: 2548-25551992,
1992). La amplificación por PCR del cDNA de la piel normal no logra
mostrar una señal para el receptor Tie (Kaipainen et al.,
Cancer Res. 54: 6571-6577, 1994). En cambio,
se observa una fuerte señal con cDNA de melanomas metastatizantes,
en los que los estudios in situ localizan esta señal en el
endotelio vascular. Mientras que la expresión del receptor Tie está
reducida en la vasculatura establecida, está aumentada en la
angiogénesis que se produce en el ovario durante la ovulación, en
las heridas y en la vasculatura del tumor (de mama, melanoma y
carcinoma de células renales), lo que concuerda con los puntos de
vista prevalentes de que la angiogénesis en el adulto se apropia de
los mecanismos angiogénicos embrionarios.
Los ratones homocigóticos con una genosupresión
en Tie2, o que llevan un transgén que codifica un receptor Tie2
"negativo dominante", confirmaron que el receptor Tie2 es
crítico para el desarrollo embrionario (Dumont et al.,
Genes Dev. 8: 1897-1909, 1994; Sato et
al., Nature 376: 70-74, 1995). La muerte
embrionaria en estos ratones se produjo debido a la insuficiencia
vascular y hubo una disminución considerable del número de células
endoteliales. La vasculogénesis -es decir, la diferenciación de las
células endoteliales y la formación in situ de los vasos- se
presentó relativamente normal en los ratones que carecían de Tie2.
El brote posterior y la reorganización que dio lugar a la formación
de vasos ramificados (angiogénesis) disminuyeron considerablemente
en los embriones de los ratones mutantes para Tie2. Esta falta de
brote y de angiogénesis dio lugar a un retraso importante del
crecimiento, en particular en el cerebro, en el tubo neural y en el
corazón, lo que dio lugar a una falta de viabilidad. Esto
ejemplifica la importancia decisiva de Tie2en la angiogénesis. Esto
es importante, ya que la angiogénesis está regulada por numerosos
factores de crecimiento. Resulta interesante que los ratones
genosuprimidos para Flk1 (receptor del VEGF) muestren unos defectos
letales embrionarios en la vasculogénesis, que se producen antes
que en los que tienen el Tie2 interrumpido. La interrupción del
receptor Tie1produce un fenotipo muy diferente y, posteriormente,
defectuoso; el embrión del ratón muere tarde en desarrollo debido a
la hemorragia que se produce porque la integridad de la vasculatura
es defectuosa, que sería buena de otro modo. En conjunto, estos
estudios sugieren que el VEGF/Flk1 y los sistemas de Tie operan de
forma secuencial, teniendo Tie2 una función decisiva en la
angiogénesis.
Recientemente, se han descrito dos ligandos para
el receptor Tie2. La angiopoyetina-1 se une e induce
la fosforilación de la tirosina de Tie2 y su expresión in
vivo está muy próxima al desarrollo de los vasos sanguíneos
(Davis et al., Cell 87:
1161-1169,1996). Los ratones manipulados para que
carezcan de la angiopoyetina-1 muestran unos
déficits angiogénicos reminiscentes de los observados anteriormente
en los ratones que carecen de receptores Tie2, lo que demuestra que
la angiopoyetina-1 es un ligando fisiológico
primario de Tie2 y que Tie2 tiene acciones angiogénicas in
vivo críticas (Suri et al., Cell 87:
1171-1180, 1996). La
angiopoyetina-2 se identificó mediante un cribado
por homología y se demostró que era un antagonista natural de los
receptores Tie2. La sobreexpresión de la
angiopoyetina-2 en los transgénicos interrumpe la
formación de los vasos sanguíneos en el embrión de ratón
(Maisonpierre et al., Science 277:
55-60, 1997). Juntos, estos resultados apoyan la
importancia de los receptores Tie2 en la angio-
génesis.
génesis.
Para utilizar los compuestos de la fórmula (I)
en terapia, normalmente se formularán en una composición
farmacéutica de acuerdo con las prácticas farmacéuticas
clásicas.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
No se indican ni caben esperar efectos
toxicológicos cuando se administra un compuesto de la fórmula (I) en
el intervalo de dosificación mencionado anteriormente.
Los compuestos de la fórmula (I), las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos y las composiciones
farmacéuticas que los incorporan se pueden administrar
convenientemente por cualquiera de las vías usadas
convencionalmente para la administración de fármacos, por ejemplo,
la vía oral, tópica, parenteral o por inhalación. Los compuestos de
la fórmula (I) se pueden administrar en formas farmacéuticas
convencionales preparadas combinando un compuesto de la fórmula (I)
con vehículos farmacéuticos convencionales de acuerdo con
procedimientos convencionales. Los compuestos de la fórmula (I) se
pueden administrar también en dosificaciones convencionales en
combinación con un segundo compuesto terapéuticamente activo
conocido. Estos procedimientos pueden implicar mezcla, granulación
y compresión o disolución de los ingredientes, según sea apropiado
para la preparación deseada. Se apreciará que la forma y carácter
del vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable esta dictada
por la cantidad de ingrediente activo con el cual se va a combinar,
la vía de administración y otras variables bien conocidas. El
vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible
con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudicial
para el receptor de la misma.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por
ejemplo o un sólido o un líquido. Ejemplos de vehículos sólidos son
lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma
arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares.
Ejemplos de vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuete,
aceite de oliva, agua y similares. Igualmente, el vehículo o
diluyente puede incluir material para efecto retardado bien conocido
en la técnica, tal como mono-estearato de glicerilo
o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
Se puede emplear una amplia variedad de formas
farmacéuticas. Así, si se utiliza un vehículo sólido, la preparación
se puede comprimir, poner en una cápsula de gelatina dura en forma
de polvo o en forma de pelet o en forma de pastillas o comprimidos
para chupar. La cantidad del vehículo sólido variará ampliamente,
pero preferiblemente será de aproximadamente 25 mg a
aproximadamente 1 g. Cuando se usa un vehículo líquido, la
preparación estará en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de
gelatina blanda, líquido inyectable estéril tal como una ampolla o
una suspensión líquida no acuosa.
Los compuestos de la fórmula (I) también se
pueden administrar por vía tópica, es decir, por administración no
sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto de la fórmula
(I) externamente en la epidermis o en la cavidad bucal y la
instilación de dicho compuesto en el oído, ojo y nariz, de tal
manera que el compuesto no entre significativamente en el torrente
circulatorio. Por el contrario, la administración sistémica se
refiere a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e
intramuscular.
Las formulaciones adecuadas para la
administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas
adecuadas para la penetración a través de la piel hasta el sitio de
inflamación tales como linimentos, lociones, cremas, pomadas o
pastas, y gotas adecuadas para administración en el ojo, oído o
nariz. El ingrediente activo puede constituir, para la
administración tópica, de 0,001% a 10% p/p, por ejemplo, de 1% a 2%
del peso de la formulación. Sin embargo, puede comprender hasta 10%
p/p, pero preferiblemente comprenderá menos de 5% p/p, más
preferiblemente de 0,1% a 1% p/p de la formulación.
Las lociones de acuerdo con la presente
invención incluyen las adecuadas para la aplicación en la piel o en
los ojos. Una loción ocular puede comprender una solución acuosa
estéril que contiene opcionalmente un bactericida y se puede
preparar por métodos similares a los de la preparación de gotas. Las
lociones o linimentos para aplicación en la piel también pueden
incluir un agente para acelerar el secado y para enfriar la piel,
tal como un alcohol o acetona, y/o un humectante tal como glicerol
o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de cacahuete.
Las cremas, pomadas o pastas de acuerdo con la
presente invención son formulaciones semisólidas del ingrediente
activo para aplicación externa. Se pueden obtener mezclando el
ingrediente activo en forma finamente dividida o en polvo, solo o
en solución o en suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con la
ayuda de maquinaria adecuada, con una base grasa o no grasa. La
base puede comprender hidrocarburos tales como parafina dura,
blanda o líquida, glicerol, cera de abejas, un jabón metálico; un
mucílago; un aceite de origen natural tal como aceite de almendras,
maíz, cacahuete, ricino u oliva; grasa de lana o sus derivados o un
ácido graso tal como ácido estérico u oleico junto con un alcohol
tal como propilenglicol o un macrogel. La formulación puede
incorporar cualquier agente tensioactivo adecuado tal como un
tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico tal como un éster de
sorbitán o un derivado de polioxietileno del mismo. También se
pueden incluir agentes suspensores tales como las gomas naturales,
los derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como
sílices silicáceos y otros ingredientes tales como lanolina.
Las gotas de acuerdo con la presente invención
pueden comprender soluciones o suspensiones acuosas u oleosas
estériles y se pueden preparar disolviendo el ingrediente activo en
una solución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungicida
y/o cualquier otro conservante adecuado y, preferiblemente, incluye
un agente tensioactivo. Después, la solución resultante se puede
clarificar por filtración, transferir a un recipiente adecuado que,
luego, se sella y se esteriliza mediante autoclavado o manteniendo a
98-100ºC durante media hora. Alternativamente, la
solución se puede esterilizar por filtración y transferir al
recipiente mediante una técnica aséptica. Son ejemplos de agentes
bactericidas y fungicidas adecuados para la inclusión en las gotas,
nitrato o acetato de fenilmercurio (0,002%), cloruro de benzalconio
(0,01%) y acetato de clorhexidina (0,01%). Los disolventes
adecuados para la preparación de una solución oleosa incluyen
glicerol, alcohol diluido y propilenglicol.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden
administrar por vía parenteral, es decir, por medio de
administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal,
intrarrectal, intravaginal o intraperitoneal. Generalmente se
prefieren las formas subcutánea e intramuscular de administración
parenteral. Se pueden preparar formas farmacéuticas apropiadas para
tal administración por técnicas convencionales. Los compuestos de la
fórmula (I) también se pueden administrar por inhalación, es decir,
por administración de inhalación intranasal y oral. Las formas
farmacéuticas adecuadas para tal administración, tales como una
formulación de aerosol o un inhalador de dosis medida, se pueden
preparar mediante técnicas convencionales.
Los compuestos de la fórmula (I) también se
pueden usar tópicamente en el tratamiento o profilaxis de
enfermedades exacerbadas por una angiogénesis excesiva o
inapropiada.
Los compuestos de la fórmula (I) se administran
en una cantidad suficiente para inhibir la actividad del receptor
Tie2 de tal forma que se reduzca hasta unos niveles normales, o en
algunos casos hasta niveles subnormales, para mejorar o prevenir la
enfermedad.
Son enfermedades crónicas que tienen un
componente angiogénico inapropiado diversas neovascularizaciones
oculares, tales como retinopatía diabética y degeneración macular.
Otras enfermedades crónicas que tienen una proliferación excesiva o
aumentada de la vasculatura son el crecimiento y metástasis de
tumores, la ateroesclerosis y ciertos estados artríticos. Por
tanto, los inhibidores del receptor Tie2 de tirosina cinasa serán de
utilidad en el bloqueo del componente angiogénico de estas
enfermedades.
La expresión "proliferación excesiva o
aumentada de la vasculatura o una angiogénesis inapropiada", como
se usa en este documento, incluye, pero sin limitarse a ellas,
enfermedades que se caracterizan por hemangiomas y enfermedades
oculares. La expresión "angiogénesis inapropiada", como se usa
en este documento, incluye, pero sin limitarse a ellas,
enfermedades que se caracterizan por la proliferación de vasos con
proliferación de tejido asociada, tal como ocurre en el cáncer,
metástasis, artritis, psoriasis y ateroesclerosis.
Para todos los métodos de uso descritos en la
presente memoria para los compuestos de la fórmula (I), el régimen
de dosificación oral diario será preferiblemente de aproximadamente
0,1 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total,
preferiblemente de aproximadamente 0,2 a 30 mg/kg, más
preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg a 15 mg. El régimen de
dosificación parenteral diario será de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente de
aproximadamente 0,2 a aproximadamente 30 mg/kg y, más
preferiblemente, de aproximadamente 0,5 a 15 mg/kg. El régimen de
dosificación tópica diario preferiblemente será de 0,1 mg a 150 mg,
administrados de una a cuatro, preferiblemente dos o tres veces al
día. El régimen de dosificación de inhalación diario
preferentemente será de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente
1 mg/kg al día. Un especialista en la técnica también reconocerá
que la cantidad óptima y el espaciado de las dosis individuales de
un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables se determinará por la naturaleza y grado de la afección
a tratar, la forma, vía y sitio de administración, y el paciente
particular a tratar, y que estos óptimos pueden determinarse por
técnicas convencionales. Un especialista en la técnica apreciará
también que el curso óptimo de tratamiento, es decir, el número de
dosis de un compuesto de la fórmula (I) o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables administradas al día durante un número
definido de días, puede ser establecido por los expertos en la
técnica usando ensayos de determinación convencionales de cursos de
tratamiento.
Se utilizó un clon parcial del cDNA del receptor
Tie2 para preparar una proteína para los estudios de la cinasa de
Tie. Para generar el ensayo de cribado primario, se construyó una
fusión, expresable en baculovirus, de GST para el dominio cinasa de
Tie2, y se expresó utilizando el vector comercial pAcG1
(Pharmingen).
Esta construcción final se transfectó en el
baculovirus y en los productos solubles fusionados a la GST usados
en el ensayo de cribado. El trabajo anterior ha demostrado el uso de
la expresión en baculovirus de una fusión de GST con el dominio
cinasa de Tie2 murino para el cribado de las moléculas candidatas a
dianas o de las moléculas de señalización (Huang et al.,
Oncogene 11: 2097-2103, 1995).
Análisis de la actividad cinasa de Tie2:
Por regla general, el ensayo de la actividad cinasa de Tie2 se llevó
a cabo de una de las dos maneras que se describen a continuación.
Pequeñas variaciones del ensayo ofrecen resultados
similares.
similares.
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Tampón de cinasa (final Tris-HCl 20 mM, pH 7,0, NaCl 100 mM, MgCl_{2} 12 mM, DTT 1 mM)
- \quad
- Gamma ^{33}P-ATP (normalmente una cantidad final de 0,5-1 \muCi/pocillo)
- \quad
- ATP (30 \muM final u otra concentración deseada)
- \quad
- Placa Flash (microplaca de poliestireno de 96 pocillos con los pocillos recubiertos de un plástico de centelleo)
- \quad
- TopCount (contador de centelleo de microplacas)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Conectar el agitador del incubador y ajustar la temperatura a 30ºC.
- \quad
- Añadir 20 ul de tampón cinasa 3X por pocillo a la placa Flash
- \quad
- Añadir 20 \mul de proteína por pocillo excepto para el fondo. Se añaden los compuestos, por regla general en stocks en DMSO, a 1-2 ul.
- \quad
- Añadir 20 ul de mezcla de gamma ^{33}p-ATP y ATP frío por pocillo.
- \quad
- El volumen total es de 60 \mul.
- \quad
- Cubrir con una película de poliéster transparente.
- \quad
- Incubar a 30ºC durante dos horas en el agitador, o durante el tiempo deseado.
- \quad
- Retirar la placa Flash del agitador, lavar cinco veces (por ejemplo, con 300 \mul de ATP 10 \muM en PBS 1X por pocillo).
- \quad
- Leer la placa en el TopCount u otro instrumento de recuento. Los resultados se calculan como % de inhibición
- \quad
- y IC50, usando métodos normales de cálculo.
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- HEPES 50 mM, pH 7,5
- \quad
- DMSO al 2% (en el caso de compuestos de cribado)
- \quad
- ATP 250 uM
- \quad
- MgCl_{2} 2 mM
- \quad
- DTT 1 mM
- \quad
- NaVanidate 50 uM
- \quad
- Sustrato del péptido 10 uM
- \quad
- cinasa activada de tie 2 * véase el protocolo de activación más adelante
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- RFWKYEFWR-OH
- \quad
- Masa molecular (sal de TFA) = 1873 Da
- \quad
- Preparar una solución madre 1 mM del péptido y almacenarla a -20ºC.
- \quad
- Diluir hasta 100 uM justo antes de usarla.
- \quad
- Tampón de cinasa 9X
- \quad
- HEPES 450 mM, pH 7,5
- \quad
- NaCl 900 mM
- \quad
- NaVanidate 450 uM
- \quad
- MgCl_{2} 18 mM
- \quad
- DTT 100 mM
- \quad
- Se puede fabricar con antelación y almacenar en alícuotas a -20ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparar una solución madre de ATP 25 mM y
almacenarla en alícuotas a -20ºC hasta que se necesite. Diluir a 2,5
mM antes de usarla.
Para una reacción de 50 ul añadir lo siguiente a
cada pocillo de una placa de 96 pocillos con la mitad del área negra
(Costar, cat# 3694)
- 1.
- 5 ul de compuesto en DMSO al 20%
- 2.
- 5 ul de tampón cinasa a 9X.
- 3.
- 5 ul de ATP 2,5 mM.
- 4.
- 5 ul de sustrato de péptido 100 uM.
- 5.
- 25 \mul de una mezcla de detección de PTK (Panvera, P-2652, 50 ml; el distribuidor en Gran Bretaña es Cambridge Bioscience).
- 6.
- 5 \mul de la cinasa activada de Tie2 (protocolo más adelante) diluidos en un tampón a 1X para iniciar la reacción.
- 7.
- Leer la polarización sobre un instrumento de FP ciclando durante 30 a 50 minutos de acuerdo con la actividad de la enzima.
En este ensayo de fluorescencia se encontró que
los compuestos representativos de la fórmula (I), ejemplos 1 a 20,
eran activos, teniendo una IC50 de < 1 uM.
\newpage
Condiciones del tampón final:
- \quad
- Tris-HCl 20 mM, pH 7,5
- \quad
- MgCl_{2} 12 mM
- \quad
- NaCl 100 mM
- \quad
- NaVanidate 20 uM
- \quad
- DTT 1 mM
- \quad
- ATP 300 uM
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Incubar la cinasa de Tie2 5 \muM en el ATP 300 \muM y las condiciones de tampón descritas anteriormente.
- 2.
- Dejar incubando 2 horas a 27ºC.
- 3.
- Añadir 2,5 ml de la reacción a una columna de desalación NAP-25 (Pharmacia Biotech cat. no. 17-0852-02) pre-equilibrada en Tris-HCl 20 mM, pH 7,5, NaCl_{2} 100 mM para separar el ATP de la enzima.
- 4.
- Eluir la enzima con 5,0 ml de Tris-HCl 20 mM, pH 7,5, NaCl_{2} 100 mM; en este punto, la concentración de la proteína debe ser 2,5 \muM.
- 5.
- Distribuir en alícuotas la enzima y almacenar a -80ºC lo antes posible.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultivan células HEL (ATCC # TIB180) entre 1
y 5x10^{5} por ml en el medio RPMI-1640
suplementado con glutamina 2 mM y FBS al 10% como un cultivo de
suspensión. Dieciséis a treinta y seis horas antes de un
experimento, el número de células necesario se pasa al medio
RPMI/FBS al 0,5%. El día del experimento, se recogen las células y
se resuspenden con una densidad de 0,5-1,0 x
10^{7} células/ml en RPMI con FBS al 0,5% y se siembran a razón
de 0.5-3 ml/pocillo en placas de seis pocillos.
Alternativamente, se pueden utilizar para este
ensayo células endoteliales de la vena umbilical humana (las HUVEC)
(Clonetics, Walkersville, MD). Las HUVEC entre los pases 2 y 12 se
siembran en placas a 2 x10^{5} y 1x10^{6} células por pocillo
en una placa de seis pocillos en EGM suplementado (Clonetics).
Después de 24 horas, el medio se cambia a EBM que contiene BSA al
3% (Clonetics) y las células se cultivan durante una noche y se
utilizan para el ensayo al día siguiente.
Se tratan las células con compuestos inhibidores
en concentraciones adecuadas durante 30 a 45 minutos. Los
contenidos de los pocillos se mezclan brevemente en un agitador
oscilante (aproximadamente 30 segundos) y, luego, se incuban a
37ºC. Se tratan entonces las células con una fuente de ligando
nativo, tal como un medio acondicionado con suero o fibroblastos
durante 10 minutos.
Al final del periodo de incubación de 10
minutos, se coloca la placa en hielo. Se recogen las células y se
retira el medio. Se lisan las células en un tampón de muestra
desnaturalizante (Invitrogen, Carlsbad, CA). Se sonica la
suspensión durante 5 pulsos ajustados a la mitad de la potencia y se
devuelve al hielo. El estado de fosforilación del receptor Tie2 se
determina mediante análisis de inmunotransferencia y detección
mediante un anticuerpo
anti-fosfo-Tie2, como se detalla más
adelante (Harlow, E., and Lane, D. P., Antibodies - A Laboratory
Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press: Nueva York, 1988).
Se hacen migrar 30 \mul del lisado en un gel de SDS al
7,5%/poliacrilamida. Luego, se transfiere el gel a una membrana de
nitrocelulosa o de PVDF como indican las instrucciones del
fabricante para el análisis de inmunotransferencia.
Las transferencias se lavan con PBS al 0,05%
/Tween-20 y, luego, se bloquean con BSA al
3%/PBS/Tween durante 1 hora a temperatura ambiente. Se incuban
entonces las transferencias con 1 \mug/ml de anticuerpo
anti-fosfo-Tie2 (SmithKline
Beecham) en PBS/Tween al 0,05% durante 1 hora. Entonces, se lava la
transferencia 4 veces con PBS/Tween durante 5 minutos cada vez. Se
incuba la transferencia con un anticuerpo secundario conjugado
anti-ratón-HRP en la dilución
recomendada por el fabricante, en PBS/Tween durante 1 hora. Se lava
la transferencia en PBS/Tween, 4 veces durante 5 minutos cada vez.
Después del último lavado, se revela la transferencia mediante el
método de ECL (Amersham) u otro método equivalente.
Con un densitómetro o un programa de gráficos
(p. ej., ImageQuant de Molecular Dynamics), se explora cada
transferencia. La banda de Tie2 se aísla y se encuadra en cada
pista. Se analiza el volumen de píxeles o una medida comparable
para cada muestra. También, se determina una región de fondo
adecuada de las mismas dimensiones para cada muestra. Después de
ajustar la medida de fondo, se expresa la fosforilación como la
proporción de tinción de fosfotirosina, con respecto al control sin
tratar.
Más adelante se describe un modelo de
angiogénesis inflamatoria utilizado para mostrar que la inhibición
de Tie2 parará la destrucción del tejido de una proliferación de
los vasos sanguíneos excesiva o inapropiada. El modelo de
inflamación crónica de granuloma de bolsa de aire murino (Kimura
et al., 1985, J. Pharmacobio-Dyn., 8:
393-4,00; Colville-Nash et
al.,1995, J. Pharm. and Exp. Ther., 274:
1463-1472) cuya descripción se incorpora en la
presente memoria en su totalidad como referencia, se caracteriza por
la afluencia de células inflamatorias, la proliferación del tejido
fibroso y la angiogénesis intensa. Es representativo de la
angiogénesis inflamatoria y demuestra que el componente angiogénico
se puede modular farmacológicamente de forma independiente del
crecimiento y el tamaño del granuloma. Además, la angiogénesis se
puede cuantificar con precisión mediante un método de fundido
vascular.
El día -1, se anestesian los ratones con gas
Aerrane (isoflurano) (5%) u otros métodos aprobados, tras lo cual
se inyectan 3 ml de aire en el tejido subcutáneo dorsal con una
aguja de 27 g. Se deja que los ratones se recuperen.
El día 0, se anestesian de nuevo los ratones con
Aerrane u otros métodos aprobados, y una vez anestesiados, se
inyectan 0,5 ml de adyuvante completo de Freunds con aceite de
crotón al 0,1% v/v en la bolsa de aire formada el día -1. Los
animales comienzan también su régimen de dosificación (el número de
días depende del estudio) recibiendo por regla general los animales
el compuesto en 0,2 ml de
N,N-dimetil-acetoacetamida (DMA)
(Sigma, St. Louis, Mo.)/Cremephor El (Sigma, St. Louis, Mo.),
solución salina (10/10/80) u otro vehículo adecuado. Se deja que
los animales se recuperen y toda la dosificación posterior se
realiza en los animales sin anestesia.
Los días 1 a 5, los animales reciben la dosis de
acuerdo con la programación.
El día 6, se anestesian de nuevo los animales
tras lo cual se les realiza un fundido vascular (Kimura et
al., 1986, J.Pharmacobio-Dyn., 9:
442-446); esto implica una inyección i.v. en la vena
caudal de 1 ml de solución de rojo carmín (10%) (Sigma, St. Louis,
Mo.) / gelatina (5%) (Sigma, St. Louis, Mo.). Luego, se sacrifican
los animales con una dosis letal de anestesia y se enfrían a 4ºC
durante 2 horas, antes de retirar el tejido del granuloma.
Cuando se retira el granuloma, se pesa y, a
continuación, se seca durante 3 días a 45ºC y se vuelve a pesar.
Luego, el tejido secado se digiere en 0,9 ml de un tampón fosfato
0,05 M, pH 7,0 que contiene 12 U ml^{-1} de papaína (Sigma, St.
Louis, Mo.) y 0,33 g por litro de
N-acetil-1-cisteína
(Sigma, St. Louis, Mo.) a 57ºC durante 3 días. Después de 3 días de
digestión, el rojo carmín se solubiliza añadiendo 0,1 ml de NaOH 5
mM. Se centrifugan las muestras y, después se filtran con acrodiscos
de 0,2 \mum. Entonces, se determina el contenido de carmín en una
curva estándar de rojo carmín (de 0,5 a 2 mg/ml) generada en el
tejido extraído de los animales no tratados con carmín y se lee a
490 nm. La muestra y los valores estándares se determinan por regla
general con el software de análisis Elisa de DeltaSoft (Biometallics
Inc., Princeton, NJ). Luego, el contenido de carmín se utiliza para
determinar los índices vasculares de los distintos tratamientos,
siendo el índice vascular los mg de tinte de carmín/gramo de tejido
seco.
El efecto de los compuestos sobre la densidad
vascular se midió por regla general durante 6 días después de la
inducción del granuloma. Este punto de tiempo se ha determinado que
está en el pico de angiogénesis o cerca de él. Como un control
positivo, se utiliza medroxiprogesterona, un esteroide angioestático
(Gross et al., 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78:
1176-1180), cuya descripción se incorpora aquí como
referencia en su totalidad. Este control demostró una reducción
máxima del 50% en este modelo. La medroxiprogesterona no tuvo
ningún efecto sobre el tamaño del granuloma medido por el peso
seco.
Se prepara un modelo de angiogénesis in
vivo colocando un gel de la matriz
extra-celular, por debajo de la piel de un ratón
durante aproximadamente una semana, y empleando después varias
medidas para cuantificar la invasión angiogénica del gel
(Biancone,L, et. al. Development of Inflammatory Angiogenesis
by Local Stimulation of Fas In Vivo. J. Exp. Med. 186:147,
1997.). Brevemente, el factor de reducción del crecimiento, el
Matrigel® libre de endotoxinas (Becton-Dickinson,
Bedford, MA), es un gel a bajas temperaturas. Se mezclan anticuerpos
o agentes angiogénicos conocidos con el gel, de tal forma que no
constituyan más del 2% del volumen total. A los ratones hembra C57
de ocho semanas edad o más, se les administran 0,5 ml del Matrigel®
mediante una inyección subcutánea dorsal por medio de jeringuillas
enfriadas. A la temperatura fisiológica, el Matrigel® líquido forma
rápidamente un gel sólido y consistente. Durante el trascurso del
experimento, los ratones reciben los compuestos de ensayo o los
controles administrados como se ha descrito antes. Después de seis
días, se sacrifican los ratones y se recuperan los bloques de
Matrigel®. Se cuantifica la angiogénesis analizando el contenido de
hemoglobina del gel mediante el método de Drabkin (Drabkin, D. L.
and Austin, J. H.: Spectrofotometric Studies II. Preparations from
washed blood cells; nitric oxide hemoglobin and sulfhemoglobin. J
Biol Chem 112: 511935) (Sigma, St. Louis, MO), o tiñendo y
cuantificando los vasos sanguíneos con tinción con CD31 como se
describió anteriormente.
La descripción anterior describe de forma
completa la invención, incluyendo sus realizaciones preferidas. Las
modificaciones y las mejoras de las realizaciones específicamente
descritas en la presente memoria se encuentran dentro del alcance
de las siguientes reivindicaciones. Sin mayor elaboración, se cree
que un experto en la técnica, utilizando la descripción precedente,
puede utilizar la presente invención en su grado más completo. Por
lo tanto, los ejemplos de esta memoria se deben considerar
simplemente como ilustrativos y no como limitantes del alcance de
la presente invención de ninguna forma. Las realizaciones de la
invención en las que se reivindica una propiedad o privilegio
exclusivo se definen como sigue.
Claims (10)
1. Un compuesto de la fórmula (I):
en la
que
Ar es un
naft-2-ilo o
naft-1-ilo sustituido o sin
sustituir, un anillo carbocíclico bicíclico o tricíclico sustituido
o sin sustituir, un anillo heteroaromático bicíclico o tricíclico
sustituido o sin sustituir, o un anillo heterocíclico bicíclico o
tricíclico sustituido o sin sustituir;
en la
que
un anillo sustituido representa un anillo
sustituido con 1 a 3 sustituyentes, independientemente, en cualquier
anillo, donde los sustituyentes se seleccionan entre halógeno,
alquilo C_{1-6}, fenilo, naftilo,
fenil-alquilo C_{1-6},
naftil-alquilo C_{1-6},
cicloalquilo, cicloalquil-alquilo
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
halosustituido, fenil-alcoxi
C_{1-6}, naftil-alcoxi
C_{1-6},
(CR^{13}R^{14})_{t}OR^{12}, nitro, ciano,
(CR^{13}R^{14})_{t}NR^{10}R^{11},
(CR^{13}R^{14})tNR^{10}C(Z)R^{12},
(CR^{13}R^{14})_{t}C(Z)NR^{10}R^{11},
(CR^{13}R^{14})_{t}COR^{12},
(CR^{13}R^{14})_{t}ZC(Z)R^{12},
(CR^{13}R^{14})_{t}C(Z)OR^{12},
(CR^{13}R^{14})_{t}C(O)NR^{10}R^{11},
(CR^{13}R^{14})_{t}NR^{10}C(Z)NR^{10}R^{11},
(CR^{13}R^{14})tNR^{10}C(=NHNR^{10}R^{11},
(CR^{13}R^{14})_{t}C(=NH)-NR^{10}R^{11},
(CR^{13}R^{14})_{t}NR_{10}S(O)_{2}R^{8},
(CR^{13}R^{14})_{t}S(O)_{2}
NR^{10}R^{11}, (CR^{13}R^{14})_{t}S(O)_{m}R^{12}, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C_{1-6} y heteroaril-alquilo C_{1-6};
NR^{10}R^{11}, (CR^{13}R^{14})_{t}S(O)_{m}R^{12}, heterociclilo, heteroarilo, heterociclil-alquilo C_{1-6} y heteroaril-alquilo C_{1-6};
V es CH o N;
X es O, CH_{2}, S o NH;
Z es oxígeno o azufre;
n es 0 o un número entero que tiene un valor de
1 a 4;
t es 0 o un entero que tiene un valor de 1 a
10;
Q es hidrógeno,
(CR^{13}R^{14})_{t}OR^{9},
(CR^{13}R^{14})_{t}OR^{11}, alquilo
C_{1-10}, alquilo C_{1-10}
halo-sustituido, alquenilo
C_{2-10}, alquinilo C_{2-10},
cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-10}, cicloalquenilo
C_{5-7}, cicloalquenil
C_{5-7}-alquilo
C_{1-10}, fenilo, naftilo,
fenil-alquilo C_{1-10},
naftil-alquilo C_{1-10},
heteroarilo, heteroaril-alquilo
C_{1-10}, heterociclilo,
heterociclil-alquilo C_{1-10},
(CR^{13}R^{14})_{t}S(O)_{m}R^{8},
(CR^{13}R^{14})_{t}NHS(O)_{2}R^{8},
(CR^{13}R^{14})_{t}NR10R11,
(CR^{13}R^{14})_{t}NO_{2},
(CR^{13}R^{14})_{t}CN,
(CR^{13}R^{14})_{t}S(O)_{2}NR^{10}R^{11},
(CR^{13}R^{14})_{t}C(Z)R^{11},
(CR^{13}R^{14})_{t}OC(Z)R^{11},
(CR^{13}R^{14})_{t}C(Z)OR^{11},
(CR^{13}R^{14})_{t}C(Z)NR^{10}R^{11},
(CR^{13}R^{14})_{t}C(Z)NR^{11}OR^{9},
(CR^{13}R^{14})_{t}NR^{10}C(Z)R^{11},
(CR^{13}R^{14})_{t}NR^{10}C(Z)NR^{10}R^{11},
(CR^{13}R^{14})_{t}N(OR^{10})C(Z)NR^{10}R^{11},
(CR^{13}R^{14})_{t}N(OR^{10})C(Z)R^{11},
(CR^{13}R^{14})_{t}C(=NOR^{10})R^{11},
(CR^{13}R^{14})_{t}NR^{10}C(=NR^{15})NR^{10}R^{11},
(CR^{13}R^{14})_{t}OC(Z)NR^{10}R^{11},
(CR^{13}R^{14})_{t}NR^{10}C(Z)NR^{10}R^{11},
o
(CR^{13}R^{14})_{t}NR^{10}C(Z)OR^{10};
donde el cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilo,
naftilo, fenilalquilo, naftilalquilo, heteroarilo,
heteroaril-alquilo, heterocíclico y alquilo
heterocíclico están sustituidos o sin sustituir;
R^{1} es hidrógeno, X-R^{4},
halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6} sustituido o
sin sustituir, alquil
C_{1-6}-sulfinilo sustituido o
sin sustituir, CH_{2}OR^{5}, amino, mono o
di-alquil
C_{1-6}-amino,
N(R^{6})C(O)R^{7},
N(R^{6})S(O)_{2}R^{8}, un anillo
N-heterociclilo de 5 a 7 miembros, o un anillo
N-heterociclilo de 5 a 7 miembros que contiene un
heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y NR^{9};
R^{2} y R^{3} representan independientemente
un alquilo C_{1-6} sin sustituir, o R^{2} y
R^{3} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un
anillo cicloalquilo C_{3-7} o cicloalquenilo
C_{5-7} sustituido o sin sustituir, o R^{2} y
R^{3} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un
anillo heterociclilo de 5 a 7 miembros sustituido o sin sustituir
que contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
R^{4} es independientemente un resto alquilo
C_{1-6}, fenilo, naftilo,
fenil-alquilo C_{1-6},
naftil-alquilo C_{1-6},
heterociclilo, heterociclil-alquilo
C_{1-6}, heteroarilo, o
heteroaril-alquilo C_{1-6}, y
donde cualquiera de estos restos está sin sustituir o sustituido
con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1-4}, alquilo halosustituido, hidroxilo,
alquilo C_{1-4} sustituido con hidroxi, alcoxi
C_{1-4}, S(O)_{m}alquilo y
S(O)_{m}arilo (donde m es 0, 1, o 2),
C(O)OR^{11}, C(O),
C(O)R^{11}, OC(O)R^{8},
O-(CH_{2})s-O-, amino, mono- y di-(alquil
C_{1-6} sustituido)amino,
N(R^{10})C(O)R^{7},
C(O)NR^{10}R^{11}, ciano, nitro, un anillo
N-heterociclilo cuyo anillo tiene de 5 a 7 miembros,
un anillo N-heterociclilo cuyo anillo tiene de 5 a
7 miembros y contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre
oxígeno, azufre o NR^{9}; un fenilo sustituido o sin sustituir;
un naftilo sustituido o sin sustituir; un
fenil-alquilo C_{1-6} sustituido
o sin sustituir, un naftil-alquilo
C_{1-6} sustituido o sin sustituir, fenoxi,
naftoxi, fenil-alquiloxi C_{1-6},
o naftil-alquiloxi C_{1-6}, y
donde estos restos fenilo, naftilo, fenilalquilo y naftilalquilo
pueden estar ellos mismos sin sustituir o sustituidos con halógeno,
alquilo C_{1-6}, alcoxi,
S(O)_{m}alquilo, amino, o mono- y di-(alquil
C_{1-6} sustituido)amino;
R^{5} es hidrógeno,
C(Z)R^{10}, alquilo C_{1-6}
sustituido o sin sustituir, fenilo sustituido o sin sustituir,
naftilo sustituido o sin sustituir, fenil-alquilo
C_{1-6} sustituido o sin sustituir,
naftil-alquilo C_{1-6} sustituido
o sin sustituir, o S(O)_{2}R^{8};
R^{6} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{7} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
fenilo, naftilo, fenil-alquilo
C_{1-6}, naftil-alquilo
C_{1-6}, heteroarilo,
heteroaril-alquilo C_{1-6},
heterociclilo, o heterociclil-alquilo
C_{1-6};
R^{8} es alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, naftilo,
fenil-alquilo C_{1-6},
naftil-alquilo C_{1-6},
heteroarilo, heteroaril-alquilo
C_{1-6}, heterociclilo, o
heterociclil-alquilo C_{1-6};
R^{9} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7},
fenilo o naftilo;
R^{10} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-6}, fenilo, naftilo,
fenil-alquilo C_{1-6},
naftil-alquilo C_{1-6},
heterociclilo, heterociclil-alquilo
C_{1-6}, heteroarilo y
heteroaril-alquilo C_{1-6}, y
cualquiera de ellos está sustituido o sin sustituir;
R^{11} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-6}, fenilo, naftilo,
fenil-alquilo C_{1-6},
naftil-alquilo C_{1-6},
heterociclilo, heterociclil-alquilo
C_{1-6}, heteroarilo, o
heteroaril-alquilo C_{1-6}, y
cualquiera de ellos está sustituido o sin sustituir; o R^{10} y
R^{11} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico de 5 a 7 miembros; o R^{10} y R^{11} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a
7 miembros que contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre
O, S, o NR^{9}.
R^{12} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-6}, heterociclilo,
heterociclil-alquilo C_{1-6},
fenilo, naftilo, fenil-alquilo
C_{1-6}, naftil-alquilo
C_{1-6}, heteroarilo o
heteroaril-alquilo C_{1-6}, y
cualquiera de ellos está sustituido o sin sustituir;
R^{13} y R^{14} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-6}, fenilo, naftilo,
fenil-alquilo C_{1-6},
naftil-alquilo C_{1-6},
heterociclilo, heterociclil-alquilo
C_{1-6}, heteroarilo, o
heteroaril-alquilo C_{1-6}, y
cualquiera de ellos está sustituido o sin sustituir; o R^{11} y
R^{12} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico de 5 a 7 miembros; o R^{11} y R^{12} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a
7 miembros que contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre
O, S, o NR^{9};
y
y
R^{15} es hidrógeno, ciano, alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7},
fenilo o naftilo;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables;
en la
que
heterociclilo representa un tetrahidropirrol
saturado o parcialmente saturado, tetrahidropirano,
tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno (incluyendo las versiones
oxidadas del resto de azufre ), pirrolidina, piperidina, piperazina,
morfolina, tiomorfolina (incluyendo las versiones oxidadas del
resto de azufre), imidazolidina o pirazolidina;
en la
que
heteroarilo representa un pirrol, quinolina,
isoquinolina, piridina, pirimidina, oxazol, tiazol, tiadiazol,
triazol, imidazol, bencimidazol, isoxazol, tiofeno, benzotiofeno,
furano, benzofurano, pirazol, pirano, quinazolinilo, piridazina,
pirazina, uracilo, oxadiazol, oxatiadiazol, isotiazol, tetrazol, o
indazol;
y en la que, con la excepción de Ar y
R^{4},
un grupo sustituido representa un grupo
sustituido con 1 a 3 sustituyentes, siendo seleccionado cada
sustituyente independientemente entre halógeno, alquilo
C_{1-6}, fenilo, naftilo,
fenil-alquilo C_{1-6},
naftil-alquilo C_{1-6},
cicloalquilo, cicloalquil-alquilo
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
halosustituido, fenil-alcoxi
C_{1-6}, naftil-alcoxi
C_{1-6}, OR^{12}, nitro, ciano,
S(O)_{m}R^{12}, heterociclilo, heteroarilo,
heterociclil-alquilo C_{1-6} y
heteroaril-alquilo C_{1-6}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que V es CH.
3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 o
2, en el que R^{1} es hidrógeno, o el resto
X-R^{4}.
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que X es oxígeno o nitrógeno y R^{4}
es un grupo alquilo, fenilo, naftilo, fenil-alquilo
C_{1-6}, naftil-alquilo
C_{1-6}, o heterociclil-alquilo
C_{1-6}, sustituido o sin sustituir.
5. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a
4, en el que R^{4} es un heterociclil-alquilo
C_{1-6} sustituido o sin sustituir que es un
piperidinil-alquilo C_{1-6},
morfolinil-alquilo C_{1-6},
pirrolidinil-alquilo C_{1-6},
piperazinil-alquilo C_{1-6}, o un
pirrolidinonil-alquilo
C_{1-6}.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que Ar es un anillo naftilo,
benzotiofeno o benzofurano y cuyos anillos están sin sustituir o
sustituidos con hasta 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre halo, hidroxi,
hidroxi-alquilo C_{1-6}, o alcoxi
C_{1-6}.
7. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{2} y R^{3} son
independientemente un alquilo C_{1-6} sin
sustituir.
8. El compuesto seleccionado entre:
2-terc-butil-4-naftalen-2-il-5-piridin-4-il-imidazol;
2-terc-butil-4-(6-etoxinaftalen-2-il)-5-piridin-4-il-imidazol;
4-(2-terc-butil-5-(6-metoxi-naftalen-2-il)-3H-imidazol-4-il)-piridina;
2-terc-butil-4-inden-2-il)-5-piridin-4-il-1H-imidazol;
2-terc-butil-4-benzofuran-2-il-5-piridin-4-il-1H-imidazol;
4-(2-terc-butil-5-dibenzotiofen-4-il-1H-imidazol-4-il)-piridina;
4-(2-terc-butil-5-dibenzofuran-4-il-1H-imidazol-4-il)-piridina;
4-(5-benzo[b]tiofen-2-il-2-terc-butil-1H-imidazol-4-il)-piridina;
4-(5-benzo[b]tiofen-3-il-2-terc-butil-1H-imidazol-4-il)-piridina;
4-(2-terc-butil-5-tiantren-1-il-1H-imidazol-4-il)-piridina;
4-(2-terc-butil-5-fenoxatin-4-il-1H-imidazol-4-il)-piridina;
4-[2-terc-butil-5-(6-metoxi-naftalen-2-il)-1-metil-1H-imidazol-4-il]-piridina;
4-[2-terc-butil-5-(6-metoxi-naftalen-2-il)-3-H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-(3-morfolin-4-il-propil)-amina;
{4-[2-terc-butil-5-(6-metoxi-naftalen-2-il)-3-H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-(3-morfolin-4-il-etil)-amina;
{4-[2-terc-butil-5-(6-metoxi-naftalen-2-il)-3-H-imidazol-4-il]-piridin-2-ilamino}-propil)-pirrolidin-2-ona;
{4-[2-terc-butil-5-(6-metoxi-naftalen-2-il)-3-H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-[3-(2-metil-piperidin-1-il)-propil]-
amina;
amina;
{4-[2-terc-butil-5-(6-metoxi-naftalen-2-il)-3-H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-N,N-dietil-butano-1,4-diamina;
{4-[2-terc-butil-5-(6-metoxi-naftalen-2-il)-3-H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-(3-pirrolidin-1-il-propil)-amina;
{4-[2-terc-butil-5-(6-metoxi-naftalen-2-il)-3-H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-
amina;
amina;
{4-[2-terc-butil-5-(6-metoxi-naftalen-2-il)-3-H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-N,N-dietil-etano-1,2-diamina;
o
una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
8, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un medicamento
para tratar una enfermedad mediada por el receptor TIE2.
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