ES2287629T3

ES2287629T3 - Composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y sales del salmeterol.

Info

Publication number: ES2287629T3
Application number: ES04028508T
Authority: ES
Inventors: Juergen Dr. Nagel; Hilke Nagel; Christel Dr. Schmelzer
Original assignee: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA; Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA; Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2000-11-13
Filing date: 2001-11-09
Publication date: 2007-12-16
Anticipated expiration: 2021-11-09
Also published as: IL155718A; ECSP034571A; DE50112535D1; EP1335728A1; KR20080079701A; HUP0301447A2; EP1808174A1; PT1514546E; JP2005068163A; PT1335728E; CA2429012A1; RS20090105A; BG107781A; CN1678318A; JP4282594B2; YU35503A; KR100940752B1; EP1335728B1; KR20030065509A; DE10056104A1

Abstract

Medicamento, caracterizado por un contenido en una o varias sales de tiotropio (1) en combinación con una o varias sales de salmeterol (2), eventualmente en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en forma de los racematos, eventualmente en forma de los solvatos o hidratos, caracterizado porque se trata de un polvo de inhalación que contiene 1 y 2 en mezcla con un coadyuvante adecuado, fisiológicamente inocuo, que presenta un tamaño medio de partículas entre 10 y 150 mim.

Description

Composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y sales del salmeterol.

La presente invención se refiere a nuevas composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y sales del salmeterol, a procedimientos para su preparación, así como a su utilización en la terapia de enfermedades de las vías respiratorias.

Antecedentes de la invención

El compuesto bromuro de tiotropio, una sal del tiotropio, es conocido a partir de la solicitud de patente europea EP 418 716 A1 y presenta la siguiente estructura química:

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Este compuesto puede designarse también por el nombre químico bromuro de (1\alpha,2\beta,4\beta,5\alpha,7\beta)-7-[(hidroxidi-2-tienilacetil)oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0^{2,4}]-nonano y posee valiosas propiedades farmacológicas. La designación tiotropio ha de entenderse, en el marco de la presente invención, como referencia al catión libre.

El mismo, al igual que otras sales del tiotropio, representa un anticolinérgico muy eficaz y, por lo tanto, puede desplegar una utilidad terapéutica en la terapia del asma y de la COPD (chronic obstructive pulmonary disease = enfermedad pulmonar obstructiva crónica).

La aplicación de sales de tiotropio se efectúa, preferiblemente, por vía inhalativa. En este caso, pueden pasar a emplearse polvos de inhalación adecuados que, envasados en cápsulas adecuadas (inhaletas), son aplicados mediante correspondientes inhaladores de polvos. Alternativamente a ello, puede efectuarse una aplicación por inhalación también por aplicación de aerosoles de inhalación adecuados. A ellos pertenecen también aerosoles de inhalación en forma de polvo que contienen, por ejemplo, HFA134a, HFA227 o su mezcla como gas propulsor. La aplicación por inhalación puede efectuarse, además, mediante soluciones adecuadas de la sal de tiotropio.

Descripción detallada de la invención

Sorprendentemente, se encontró que se observa un efecto terapéutico inesperadamente ventajoso, en particular un efecto sinérgico en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias u obstructivas, cuando pasan a emplearse una o varias sales de tiotropio (1), en combinación con una o varias sales de salmeterol (2).

Con ello, se pueden reducir claramente, por ejemplo, efectos secundarios indeseados que, a menudo, se observan en la aplicación de \beta-miméticos, tal como salmeterol, en el hombre. Como efectos secundarios centrales de \beta-miméticos se pueden citar, por ejemplo, inquietud, excitación, asomnia, miedo, tremor de los dedos, sudoraciones y dolores de cabeza.

La designación tiotropio se ha de entender, en el marco de la presente invención, como referencia al catión (1') libre. Una referencia al salmeterol ha de entenderse, en el marco de la presente invención, como referencia a la base (2') libre.

Las combinaciones de principios activos de acuerdo con la invención se caracterizan, sorprendentemente, además tanto por una rápida aparición del efecto como también por una duración prolongada del efecto. Esto es de elevada importancia para el bienestar del paciente ya que, por un lado, éste percibe, después de la aplicación de la combinación, una rápida mejoría de su estado y, por otro, en virtud de la larga duración del efecto, es suficiente una aplicación una vez al día.

Un aspecto de la presente invención se refiere a un medicamento que contiene una o varias sales de tiotropio (1) y una o varias sales de salmeterol (2), eventualmente en forma de sus solvatos o hidratos, caracterizado porque se trata de un polvo de inhalación que contiene 1 y 2 en mezcla con un coadyuvante adecuado, fisiológicamente inocuo, que presenta un tamaño medio de partículas entre 10 y 150 \mum.

La presente invención se refiere, además, al uso del polvo de inhalación precedentemente mencionado para la preparación de un medicamento que contiene cantidades terapéuticamente eficaces de 1 y 2 para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias u obstructivas, en particular del asma o de la COPD.

Por las sales de tiotropio 1 empleables en el marco de la presente invención que, junto a tiotropio como ion antagonista (anión), contienen cloruro, bromuro, yoduro, metanosulfonato, para-toluenosulfonato o metilsulfato. En el marco de la presente invención, de todas las sales de tiotropio se prefieren el metanosulfonato, cloruro, bromuro o yoduro, otorgándose una particular importancia al metanosulfonato o al bromuro. Es de extraordinaria importancia de acuerdo con la invención el bromuro de tiotropio.

Por las sales del salmeterol 2 se entienden, de acuerdo con la invención, sales farmacéuticamente compatibles que se eligen de las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido xinafónico o ácido maleico. Eventualmente, para la preparación de las sales de salmeterol pueden emplearse también mezclas de los ácidos antes mencionados. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales de salmeterol 2 elegidas del grupo consistente en hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato y metanosulfonato. Se prefieren particularmente las sales de 2 elegidas de hidrocloruro y sulfato, de las que los sulfatos son particularmente preferidos. De acuerdo con la invención, es de extraordinaria importancia salmeterol x ½ H_{2}SO_{4}.

En las combinaciones de principios activos de acuerdo con la invención a base de 1 y 2, los componentes 1 y 2 pueden estar contenidos en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en forma de los racematos.

Las relaciones en las que se pueden emplear los principios activos 1 y 2 en las combinaciones de principios activos de acuerdo con la invención, son variables. Los principios activos 1 y 2 pueden presentarse, eventualmente, en forma de sus solvatos o hidratos. En función de la elección de las sales 1 ó 2, las relaciones en peso empleables en el marco de la presente invención varían en virtud del diferente peso molecular de las distintas formas salinas. Por lo tanto, el catión de tiotropio 1', así como la base libre del salmeterol 2' se fundamentan en las relaciones en peso seguidamente indicadas. Las combinaciones de medicamentos de acuerdo con la invención pueden contener 1' y 2' en relaciones en peso que se encuentran en un intervalo de 1:300 a 30:1, preferiblemente de 1:230 a 20:1, de manera particularmente preferida de 1:150 a 10:1, además, preferiblemente, de 1:50 a 5:1, de manera particularmente preferida de 1:35 a 2:1. De acuerdo con la invención, de particular interés son medicamentos que contienen la combinación de 1' y 2' en una relación en peso de 1:25 a 1:1, preferiblemente en un intervalo de 1:10 a 1:2, de manera particularmente preferida en un intervalo de 1:5 a 1:2,5.

Por ejemplo, y con ello sin limitar el alcance de la invención, combinaciones de acuerdo con la invención preferidas a base de 1 y 2 pueden contener tiotropio 1' y salmeterol 2' en las siguientes relaciones en peso: 1:40; 1:20; 1:11,1; 1:10; 1:5,6; 1:5; 1:2,8; 1:2,5; 1:1,4; 1:2,5; 1:1,4; 1:1,25; 1:44,1; 1,6:1.

La aplicación de los medicamentos de acuerdo con la invención que contiene las combinaciones a base de 1 y 2 se efectúa habitualmente de modo que tiotropio 1' y salmeterol 2' están contenidos conjuntamente en dosificaciones de 0,01 a 10000 \mug, preferiblemente de 0,1 a 2000 \mug, de manera particularmente preferida de 1 a 1000 \mug, además, preferiblemente, de 5 a 500 \mug, preferiblemente, de acuerdo con la invención, de 10 a 200 \mug, de forma preferida de 20 a 100 \mug, de forma sumamente preferida de 30 a 70 \mug por dosis individual.

Por ejemplo, las combinaciones de 1 y 2 de acuerdo con la invención contienen una cantidad tal de tiotropio 1' y salmeterol 2' que la dosificación total por dosis individual asciende a 30 \mug, 35 \mug, 45 \mug, 55 \mug, 60 \mug, 65 \mug, 90 \mug, 105 \mug, 110 \mug, 140 \mug, o similar. En el caso de estos intervalos de dosificación, los principios activos 1' y 2' están contenidos en las relaciones en peso precedentemente descritas.

A título de ejemplo y sin limitar el alcance de la invención a ello, las combinaciones a base de 1 y 2 de acuerdo con la invención pueden contener una cantidad tal de tiotropio 1' y salmeterol 2' que por cada dosis individual se aplican 5 \mug de 1' y 25 \mug de 2', 5 \mug de 1' y 50 \mug de 2', 5 \mug de 1' y 100 \mug de 2', 5 \mug de 1' y 200 \mug de 2', 10 \mug de 1' y 25 \mug de 2', 10 \mug de 1' y 50 \mug de 2', 10 \mug de 1' y 100 \mug de 2', 10 \mug de 1' y 200 \mug de 2', 18 \mug de 1' y 25 \mug de 2', 18 \mug de 1' y 50 \mug de 2', 18 \mug de 1' y 100 \mug de 2', 18 \mug de 1' y 200 \mug de 2', 20 \mug de 1' y 25 \mug de 2', 20 \mug de 1' y 50 \mug de 2', 20 \mug de 1' y 100 \mug de 2', 20 \mug de 1' y 200 \mug de 2', 36 \mug de 1' y 25 \mug de 2', 36 \mug de 1' y 50 \mug de 2', 36 \mug de 1' y 100 \mug de 2', 36 \mug de 1' y 200 \mug de 2', 40 \mug de 1' y 25 \mug de 2', 40 \mug de 1' y 50 \mug de 2', 40 \mug de 1' y 100 \mug de 2', 40 \mug de 1' y 200 \mug de 2'.

Si como combinación a base de 1 y 2 preferida de acuerdo con la invención se utiliza la combinación de principios activos en la que 1 significa bromuro de tiotropio y en la que 2 representa salmeterol x ½ H_{2}SO_{4}, las cantidades de principio activo de 1' y 2' mencionadas precedentemente a título de ejemplo y aplicadas por dosis individual corresponden a las siguientes cantidades de 1 y 2 aplicadas por dosis individual: 6 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 6 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 6 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 6 \mug de 1 y 223,6 \mug de 2, 12 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 12 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 12 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 12 \mug de 1 y 223,6 \mug de 2, 21,7 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 21,7 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 21,7 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 21,7 \mug de 1 y 223,6 \mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 24,1 \mug de 1 y 223,6 \mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 43,3 \mug de 1 y 223,6 \mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 48,1 \mug de 1 y 223,6 \mug de 2.

Si en la combinación a base de 1 y 2 preferida de acuerdo con la invención, en la que 2 representa salmeterol x ½ H_{2}SO_{4}, como 1 se emplea, por ejemplo, el bromuro de tiotropio monohidrato, las cantidades de principio activo de 1' y 2' mencionadas precedentemente a título de ejemplo y aplicadas por dosis individual corresponden a las siguientes cantidades de 1 y 2 aplicadas por dosis individual: 6,2 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 6,2 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 6,2 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 6,2 \mug de 1 y 223,6 \mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 12,5 \mug de 1 y 223,6 \mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 22,5 \mug de 1 y 223,6 \mug de 2, 25 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 25 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 25 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 25 \mug de 1 y 223,6 \mug de 2, 45 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 45 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 45 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2, 45 \mug de 1 y 223,6 \mug de 2, 50 \mug de 1 y 27,9 \mug de 2, 50 \mug de 1 y 55,9 \mug de 2, 50 \mug de 1 y 111,8 \mug de 2 ó 50 \mug de 1 y 223,6 \mug de 2.

La aplicación de las combinaciones de principio activo a base de 1 y 2 de acuerdo con la invención se efectúa, preferiblemente, por vía inhalativa. Para ello, los componentes 1 y 2 deben disponerse en formas de administración inhalables.

Como formas de administración inhalables entran en consideración, conforme a la invención, polvos de inhalación. Polvos de inhalación de acuerdo con la invención que contienen la combinación de principios activos a base de 1 y 2 pueden consistir en una mezcla de los principios activos mencionados con coadyuvantes fisiológicamente compatibles. Las formas de administración empleables en el marco de la presente invención se describen detalladamente en la siguiente parte de la memoria.

Polvos de inhalación que contienen las combinaciones de principios activos a base de 1 y 2 de acuerdo con la invención

Los polvos de inhalación de acuerdo con la invención pueden contener 1 y 2 en mezcla con coadyuvantes adecuados y fisiológicamente inocuos, que presenta un tamaño medio de partículas entre 10 y 150 \mum.

Para la preparación de los polvos de inhalación de acuerdo con la invención pueden pasar a emplearse los siguientes coadyuvantes fisiológicamente inocuos: monosacáridos (por ejemplo glucosa o arabinosa), disacáridos (por ejemplo lactosa, sacarosa, maltosa), oligosacáridos y polisacáridos (por ejemplo dextranos), polialcoholes (por ejemplo sorbita, manita, xilita), sales (por ejemplo cloruro de sodio, carbonato de calcio) o mezclas de estos coadyuvantes. Preferiblemente, pasan a emplearse monosacáridos o disacáridos, siendo preferida la utilización de lactosa o glucosa, en particular, pero no exclusivamente, en forma de sus hidratos. Como particularmente preferido en el sentido de la invención pasa a emplearse como coadyuvante lactosa, de forma sumamente preferida lactosa monohidrato.

Los coadyuvantes presentan en el marco de los polvos de inhalación de acuerdo con la invención un tamaño de partícula medio máximo entre 10 y 150 \mum, de modo particularmente preferido entre 15 y 80 \mum. Eventualmente, puede parecer conveniente añadir por mezcladura a los coadyuvantes precedentemente mencionados fracciones de coadyuvante más finas con un tamaño medio de partículas de 1 a 9 \mum. Los coadyuvantes más finos mencionados en último lugar se eligen, asimismo, del grupo precedentemente mencionado de coadyuvantes empleables. Por último, para la preparación de los polvos de inhalación de acuerdo con la invención, se añade por mezcladura a la mezcla de coadyuvantes principio activo 1 y 2 micronizado, preferiblemente con un tamaño medio de partículas de 0,5 a 10 \mum, de modo particularmente preferido de 1 a 6 \mum. Procedimientos para la preparación de los polvos de inhalación de acuerdo con la invención por molienda y micronización, así como por subsiguiente mezcladura de los componentes, son conocidos a partir del estado conocido de la técnica.

Los polvos de inhalación de acuerdo con la invención pueden aplicarse mediante inhaladores conocidos por el estado de la técnica.

Polvos de inhalación de acuerdo con la invención que contienen junto a 1 y 2, además, un coadyuvante fisiológicamente inocuo, pueden aplicarse, por ejemplo, mediante inhaladores que dosifican una dosis individual a partir de un depósito mediante una cámara de medición tal como se describe en el documento US 4570630A, o a través de otros dispositivos aparativos tal como se describen en el documento DE 36 25 685 A. Preferiblemente, los polvos de inhalación de acuerdo con la invención que, junto a 1 y 2, contienen un coadyuvante fisiológicamente inocuo se envasan, no obstante, en cápsulas (para formar las denominadas inhaletas), que pasan a emplearse en inhaladores tales como se describen, por ejemplo, en el documento WO 94/28958.

Si los polvos de inhalación de acuerdo con la invención, en el sentido de la aplicación preferida precedentemente mencionada, han de envasarse en cápsulas (inhaletas), se ofrecen cantidades de carga de 1 a 30 mg, preferiblemente de 3 a 20 mg, preferentemente de 5 a 10 mg de polvo de inhalación por cápsula. Estas contienen, de acuerdo con la invención, juntas o en cada caso las dosificaciones ya mencionadas precedentemente para 1' y 2' por dosis individual.

Los siguientes ejemplos sirven para explicar más ampliamente la presente invención.

Materiales de partida Bromuro de tiotropio

El bromuro de tiotropio empleado en los siguientes ejemplos de formulación puede obtenerse tal como se describe en la solicitud de patente europea EP 418 716 A1.

Para la preparación de los polvos de inhalación de acuerdo con la invención puede emplearse asimismo bromuro de tiotropio monohidrato cristalino. Este bromuro de tiotropio monohidrato cristalino se puede obtener según el modo de proceder descrito seguidamente.

En un recipiente de reacción adecuado se incorporan 15,0 kg de bromuro de tiotropio en 25,7 kg de agua. La mezcla se calienta hasta 80-90ºC y, a temperatura constante, se agita hasta que se forme una solución transparente. Carbón activo (0,8 kg), húmedo, se suspende en 4,4 kg de agua y esta mezcla se incorpora en la solución con contenido en bromuro de tiotropio y se continúa aclarando con 4,3 kg de agua. La mezcla, así obtenida, se agita durante al menos 15 min a 80-90ºC y, a continuación, se filtra a través de un filtro caldeado en un aparato previamente calentado hasta una temperatura de la envolvente de 70ºC. El filtro se continúa aclarando con 8,6 kg de agua. El contenido del aparato se enfría, a una tasa de 3-5ºC cada 20 minutos, hasta una temperatura de 20-25ºC. Con enfriamiento con agua fría, el aparato se continúa enfriando hasta 10-15ºC y la cristalización se completa mediante agitación posterior durante al menos una hora. El cristalizado se aísla a través de un secador de embudo Buchner y la masa cristalina aislada se lava con 9 l de agua fría (10-15ºC) y acetona fría (10-15ºC). Los cristales obtenidos se secan a 25ºC a lo largo de 2 horas en una corriente de nitrógeno.

Rendimiento: 13,4 kg de bromuro de tiotropio monohidrato (86% del teórico).

El bromuro de tiotropio monohidrato cristalino, así obtenido, se microniza según procedimientos conocidos, con el fin de poner a disposición el principio activo en forma de un tamaño de partículas medio que corresponda a las especificaciones de acuerdo con la invención.

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Salmeterol x ½ H_{2}SO_{4}

Si en los siguientes ejemplos de realización se hace referencia a salmeterol x ½ H_{2}SO_{4}, éste se obtuvo como sigue:

Una suspensión a base de 2,5 g (4,15 mmol) de xinafoato de salmeterol se disuelve en 6 ml de etanol. Bajo agitación se añade lentamente a la suspensión una solución de 0,14 ml de ácido sulfúrico al 98%. Se calienta hasta la disolución completa hasta 35-40ºC. A continuación, se diluye con 10 ml de dietiléter y la solución se inocula con sulfato de salmeterol. El sulfato de salmeterol se filtra con succión al cabo de 1,5 horas y se lava en cada caso con 20 ml de etanol frío, acetona y dietiléter.

Se obtienen 1,5 g (78%) de ½ sulfato de salmeterol.

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Ejemplos de formulación Polvos de inhalación

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Claims

1. Medicamento, caracterizado por un contenido en una o varias sales de tiotropio (1) en combinación con una o varias sales de salmeterol (2), eventualmente en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en forma de los racematos, eventualmente en forma de los solvatos o hidratos, caracterizado porque se trata de un polvo de inhalación que contiene 1 y 2 en mezcla con un coadyuvante adecuado, fisiológicamente inocuo, que presenta un tamaño medio de partículas entre 10 y 150 \mum.

2. Medicamento según la reivindicación 1 caracterizado porque 1 está contenido en forma del cloruro, bromuro, yoduro, metanosulfonato, para-toluenosulfonato o metilsulfato, preferiblemente en forma del bromuro.

3. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque 2 se elige de las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido xinafónico o ácido maleico.

4. Medicamento según la reivindicación 3, caracterizado porque 2 se elige de las sales hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato y metanosulfonato, preferiblemente de hidrocloruro y sulfato.

5. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque las relaciones en peso de tiotropio 1' a salmeterol 2' se encuentran en un intervalo de 1:300 a 30:1, preferiblemente de 1:230 a 20:1.

6. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque una aplicación única corresponde a una dosificación de la combinación de principios activos 1' y 2' de 0,01 a 1000 \mug, preferiblemente de 0,1 a 200 \mug.

7. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque es un polvo de inhalación que contiene 1 y 2 en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente inocuos adecuados, elegidos del grupo consistente en monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos y polisacáridos, polialcoholes, sales o mezclas de estos coadyuvantes entre sí.

8. Cápsulas, caracterizadas por un contenido en polvos de inhalación según una de las reivindicaciones 1 a 7.

9. Uso de una composición según una de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.

10. Uso según la reivindicación 9, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del asma o de la COPD.