ES2284938T3 - Compuestos heterociclicos, su preparacion y su uso como medicamentos, especialmente como agentes antibacterianos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula general, o una de sus sales con una base o un ácido, en la que: a) o bien R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical COOH, CN, COOR, (CH2)n''R5, CONR6, R7 o R se selecciona del grupo constituido por un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido con un radical piridilo, un radical -CH2-alquenilo que contiene en total de 3 a 9 átomos de carbono, un grupo (poli)alcoxialquilo que contiene de 1 a 4 átomos de oxígeno y de 3 a 10 átomos de carbono, un radical arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono o aralquilo que contiene de 7 a 11 átomos de carbono, estando el núcleo del radical arilo o aralquilo eventualmente sustituido con un radical OH, NH2, NO2, alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o con uno o varios átomos de halógeno, R5 se selecciona del grupo constituido por un radical COOH, CN, OH, NH2, CO-NR6R7, COOR, OR, OCOH, OCOR, OCOOR, OCONHR, OCONH2, OSO2R, NHR, NHCOR, NHCOH, NHSO2R, NH-COOR, NH-CO-NHR, NH-CO-NH2 o N3, definiéndose R tal como anteriormente, R6 y R7, idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono y aralquilo que contiene de 7 a 11 átomos de carbono y un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un radical piridilo, n'' es igual a 1 ó 2, R3 y R4 forman juntos un fenilo o un heterociclo con carácter aromático de 5 ó 6 átomos que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del nitrógeno, el oxígeno y el azufre, y eventualmente sustituido con uno o varios grupos R'', seleccionándose R'' del grupo constituido por un átomo de hidrógeno y los radicales alquilo que contienen de 1 a 6 átomos de carbono eventualmente sustituidos con uno o varios radicales hidroxilo, oxo, halógeno, o ciano o con un radical nitro, alquenilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, halógeno,amino, OH, -OR, -NHCOH, -NHCOR, NHCOOR, COOH, -COOR, -C(C6H5)3 y -CH2-CH2-S(O)m-R, siendo R tal como se definió anteriormente y siendo m igual a 0, 1 ó 2, b) o bien R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo (CH2)n''1R5, siendo n'' 1 igual a 0, 1 ó 2 y siendo R5 tal como se definió anteriormente, y R1 y R3 forman juntos un fenilo o un heterociclo eventualmente sustituido, tal como se definió anteriormente, en los dos casos a) y b).
Description
Compuestos heterocíclicos, su preparación y su
uso como medicamentos, especialmente como agentes
antibacterianos.
La invención se refiere a nuevos compuestos
heterocíclicos, su preparación y su uso como medicamentos,
especialmente como agentes antibacterianos.
En la revista J. Org. Chem., Vol. 37, Nº 5,
1972, páginas 697 a 699 se describe especialmente la preparación de
un derivado bicíclico de fórmula empírica
C_{10}H_{18}N_{2}O.
En la revista J. Org. Chem., Vol. 45, No. 26,
1980, páginas 5325-5326 se describe especialmente la
preparación de derivados bicíclicos de fórmulas empíricas
C_{6}H_{9}NO_{2} y C_{7}H_{11}NO_{2}.
En la revista Chemical Reviews, 1983, vol. 83,
No. 5, páginas 549 a 555 se describe especialmente la preparación
de derivados bicíclicos de fórmulas empíricas
C_{10}H_{18}N_{2}O y C_{7}H_{12}N_{2}O.
En la revista Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, nº
3, páginas 625 a 628 se describe especialmente la preparación de un
compuesto de fórmula empírica C_{12}H_{12}N_{2}O.
En estos documentos no se ha descrito ningún uso
particular en el campo terapéutico de estos compuestos.
El documento
WO-A-9518129 describe compuestos
antibacterianos y especialmente un derivado de
1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano.
La invención tiene por objeto los compuestos que
responden a la fórmula (I) siguiente:
en la
que:
a) o bien R_{1} representa un átomo de
hidrógeno, un radical COOH, CN, COOR, (CH_{2})n'R_{5},
CONR_{6}R_{7} o 2
R se selecciona del grupo constituido por un
radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
eventualmente sustituido con un radical piridilo, un radical
-CH_{2}-alquenilo que contiene en total de 3 a 9
átomos de carbono, un grupo (poli)alcoxialquilo que contiene
de 1 a 4 átomos de oxígeno y de 3 a 10 átomos de carbono, un
radical arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono o aralquilo
que contiene de 7 a 11 átomos de carbono, estando el núcleo del
radical arilo o aralquilo eventualmente sustituido con un radical
OH, NH_{2}, NO_{2}, alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de
carbono, alcoxilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o con uno
o varios átomos de halógeno,
R_{5} se selecciona del grupo constituido por
un radical COOH, CN, OH, NH_{2},
CO-NR_{6}R_{7}, COOR, OR, OCOH, OCOR, OCOOR,
OCONHR, OCONH_{2}, OSO_{2}R, NHR, NHCOR, NHCOH, NHSO_{2}R,
NH-COOR,
NH-CO-NHR,NH-CO-NH_{2},
o N_{3}, definiéndose R tal como anteriormente,
R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes, se
seleccionan del grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, arilo que
contiene de 6 a 10 átomos de carbono y aralquilo que contiene de 7
a 11 átomos de carbono y un radical alquilo que contiene de 1 a 6
átomos de carbono sustituido con un radical piridilo,
n' es igual a 1 ó 2,
R_{3} y R_{4} forman juntos un fenilo o un
heterociclo con carácter aromático de 5 ó 6 miembros que contiene
de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del nitrógeno, el oxígeno y el
azufre, y eventualmente sustituido con uno o varios grupos R',
seleccionándose R' del grupo constituido por un átomo de hidrógeno y
los radicales alquilo que contienen de 1 a 6 átomos de carbono
eventualmente sustituido con uno o varios radicales hidroxilo, oxo,
halógeno o ciano o con un radical nitro, alquenilo que contiene de 2
a 6 átomos de carbono, halógeno, amino, OH, -OR, -NHCOH, -NHCOR,
NHCOOR, COOH, -COOR, -C (C_{6}H_{5})_{3} y
-CH_{2}-CH_{2}-S
(O)_{m}-R, siendo R tal como se definió
anteriormente y siendo m igual a 0, 1 ó 2,
b) o bien R_{4} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo (CH_{2})_{n'1}R_{5}, siendo n'1
igual a 0, 1 ó 2 y siendo R_{5} tal como se definió
anteriormente,
y R_{1} y R_{3} forman juntos un fenilo o un
heterociclo eventualmente sustituido, tal como se definió
anteriormente,
en los dos casos a) y b)
R_{2} se selecciona del grupo constituido por
un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y los radicales
R,
S(O)_{m}R, OR, NHCOR, NHCOOR y NHSO_{2}R, siendo m y R tal como se definieron anteriormente,
S(O)_{m}R, OR, NHCOR, NHCOOR y NHSO_{2}R, siendo m y R tal como se definieron anteriormente,
X representa un grupo divalente
-C(O)-B- unido al átomo de nitrógeno por el
átomo de carbono,
B representa un grupo divalente
-O-(CH_{2})_{n''}- unido al carbonilo por el átomo de
oxígeno, un grupo -NR_{8}-(CH_{2})_{n''}- o
-NR_{8}-O- unido al carbonilo por el átomo de
nitrógeno, n'' es igual a 0 ó 1 y R_{8} se selecciona del grupo
constituido por un átomo de hidrógeno, un radical OH, R, OR, Y, OY,
Y_{1}, OY_{1}, Y_{2}, OY_{2}, Y_{3},
O-CH_{2}-CH_{2}-S(O)_{m}-R,
SiRaRbRc y OSiRaRbRc, representando Ra, Rb y Rc individualmente un
radical alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de
carbono o un radical arilo que contiene de 6 a 10 átomos de
carbono, y definiéndose R y m tal como anteriormente.
Y se selecciona del grupo constituido por los
radicales COR, COOR, CONH_{2}, CONHR, CONHOH, CONHSO_{2}R,
CH_{2}COOH, CH_{2}COOR, CH_{2}CONHOH, CH_{2}CONHCN,
CH_{2}tetrazol, CH_{2}SO_{3}H, CH_{2}SO_{2}R,
CH_{2}PO(OR)_{2}, CH_{2}PO(OR)(OH),
CH_{2}PO(R)(OH) y CH_{2}PO(OH)_{2},
Y_{1} se selecciona del grupo constituido por
los radicales SO_{2}R, SO_{2}NHCOH, SO_{2}NHCOR,
SO_{2}NHCOOR,
SO_{2}NHCONHR, SO_{2}NHCONH_{2} y SO_{3}H,
SO_{2}NHCONHR, SO_{2}NHCONH_{2} y SO_{3}H,
Y_{2} se selecciona del grupo constituido por
los radicales PO(OH)_{2},
PO(OR)_{2}, PO(OH)(OR) y
PO(OH)(R),
Y_{3} se selecciona del grupo constituido por
los radicales tetrazol, tetrazol sustituido con el radical R,
escuarato, NH o NR tetrazol, NH o NR tetrazol sustituido con el
radical R, NHSO_{2}R y NRSO_{2}R, definiéndose R tal como
anteriormente,
n es igual a 1 ó 2.
Se prefiere una subclase de compuestos de
fórmula I tal como se definió anteriormente en la que R_{8} en
-NR_{8}-
(CH_{2})_{n''} no puede ser metilo cuando además n = 1, R_{4} es hidrógeno y R_{1} y R_{3} forman juntos un fenilo.
(CH_{2})_{n''} no puede ser metilo cuando además n = 1, R_{4} es hidrógeno y R_{1} y R_{3} forman juntos un fenilo.
La invención tiene igualmente por objeto las
sales de estos compuestos que pueden obtenerse con bases o ácidos
minerales u orgánicos.
Resulta obvio que los compuestos según la
invención se distinguen estructuralmente de los compuestos de la
técnica anterior citados anteriormente.
Los átomos de carbono asimétricos contenidos en
los compuestos de fórmula (I) pueden presentar, independientemente
unos de otros, la configuración R, S o RS y por tanto la invención
tiene igualmente por objeto los compuestos de fórmula (I) que se
presentan en forma de enantiómeros puros o de diastereoisómeros
puros o en forma de una mezcla de enantiómeros especialmente de
racematos, o de mezclas de diastereoisómeros.
De lo anterior se concluye que los sustituyentes
R_{1}, R_{2}, o R_{4} tomados individualmente por una parte,
y X por otra parte, pueden estar en posición cis y/o trans con
respecto al ciclo sobre el que están fijados y que la invención
tiene por tanto por objeto los compuestos de fórmula (I) que se
presentan en forma de isómeros cis o de isómeros trans o de
mezclas.
Por radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos
de carbono, se entiende el radical metilo, etilo, propilo,
isopropilo, así como butilo, pentilo o hexilo lineal o
ramificado.
Por radical -CH_{2}-alquenilo
que contiene de 3 a 9 átomos de carbono, se entiende por ejemplo el
radical alilo, o un radical butenilo, pentenilo o hexenilo.
Por radical arilo que contiene de 6 a 10 átomos
de carbono, se entiende un radical fenilo o naftilo.
Por radical aralquilo que contiene de 7 a 11
átomos de carbono, se entiende un radical bencilo, fenetilo o
metilnaftilo.
Por radical alcoxilo que contiene de 1 a 6
átomos de carbono, se entiende especialmente el radical metoxilo,
etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo,
sec-butoxilo o terc-butoxilo.
Por radical halógeno o por átomo de halógeno, se
entiende flúor, cloro, bromo o yodo.
Por radical escuarato, se entiende el radical de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por heterociclo con carácter aromático, se
entiende especialmente aquellos seleccionados de la lista siguiente,
simbolizando los dos enlaces la unión con el ciclo nitrogenado
(R_{3}R_{4} o R_{1}R_{3}):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con X = NR', S,
O
Entre las sales de ácidos de los productos de
fórmula (I) pueden citarse entre otras las formadas con los ácidos
minerales, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico,
yodhídrico, sulfúrico o fosfórico o con los ácidos orgánicos tales
como el ácido fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico,
benzoico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico,
oxálico, glioxílico, aspártico, alcansulfónicos, tales como los
ácidos metan y etansulfónicos, arilsulfónicos tales como los ácidos
bencen- y paratoluensulfónicos.
Entre las sales de bases de los productos de
fórmula (I) pueden citarse, entre otras, las formadas con las bases
minerales tales como, por ejemplo, el hidróxido de sodio, de
potasio, de litio, de calcio, de magnesio o de amonio o con las
bases orgánicas tales como, por ejemplo, metilamina, propilamina,
trimetilamina, dietilamina, trietilamina,
N,N-dimetiletanolamina,
tris(hidroximetil)aminometano, etanolamina, piridina,
picolina, diciclohexilamina, morfolina, bencilamina, procaína,
lisina, arginina, histidina, N-metilglucamina, o
incluso las sales de fosfonio, tales como
alquil-fosfonio, aril-fosfonio,
alquil-aril-fosfonio,
alquenil-aril-fosfonio o las sales
de amonios cuaternarios tales como la sal de
tetra-n-butil-amonio.
Entre los compuestos de fórmula (I), la
invención tiene especialmente por objeto aquellos en los que n es
igual a 1 así como aquellos en los que R_{2} es un átomo de
hidrógeno.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en
los que R_{3} y R_{4} forman juntos un fenilo o un heterociclo,
eventualmente sustituido, tal como se definió anteriormente. Entre
estos últimos, se citan particularmente los compuestos de fórmula
(I) en la que R_{3} y R_{4} forman juntos un fenilo o un
heterociclo seleccionado del grupo constituido por tienilo,
imidazolilo, furilo, pirazolilo y triazolilo, eventualmente
sustituido.
Entre los compuestos de fórmula (I), la
invención tiene especialmente por objeto aquellos en los que R_{1}
se selecciona del grupo constituido por el átomo de hidrógeno y los
grupos COOCH_{3} , COOC_{2}H_{5}, CONH_{2}, CONHCH_{3},
CONHCH_{2}-fenilo y
CONHCH_{2}-piridilo.
Entre los compuestos de fórmula (I), la
invención tiene aún especialmente por objeto aquellos en los que X
representa un grupo divalente -CO-B- en el que B
representa un grupo -NR_{8}-(CH_{2})_{n''}- tal como
se definió anteriormente, en el que n'' es igual a O.
Entre estos últimos pueden citarse
particularmente aquellos en los que R_{8} es un grupo Y_{1} u
OY_{1}, en el que Y_{1} se selecciona de los grupos SO_{2}R,
SO_{2}NHCOR, SO_{2}NHCOOR, SO_{2}NHCONHR y SO_{3}H y R tal
como se definió anteriormente; o bien aquellos en los que el grupo
R_{8} se selecciona del grupo constituido por el átomo de
hidrógeno y los grupos hidroxilo, CO-fenilo,
O-alilo, OPO_{3}H,
OPO_{3}-bencilo, OCH_{2}COOH y
O-bencilo.
Entre los compuestos de fórmula (I), la
invención tiene más particularmente por objeto los compuestos cuyos
nombres se facilitan a continuación:
- la sal de sodio de
trans-3-oxo-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxamida;
- la sal de sodio de
3-metil-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6(3H)-ona;
- la sal de sodio de
trans-1-metil-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,5,6,8-tetrahidro-4,7-metano-1H-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-8(7H)-carboxamida;
- la sal de sodio de
trans-N-metil-3-oxo-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxamida;
- la sal de sodio de
5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-furo
[2,3-e][1,3]diazepin-6-ona;
- la sal de piridinio de
1-propil-5-(sulfoxi)-4,5,7,8-tetrahidro-4,7-metano-imidazo[4,5-e][1,3]diazepin-6(1H)-ona;
- la sal de sodio de
trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo;
- la sal de sodio de
1-metil-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-6(1H)-ona;
- la sal de sodio de
trans-3-oxo-N-(4-piridinilmetil)-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxamida;
- la sal de sodio de
trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxamida;
- la sal de sodio de
trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxamida.
\newpage
- la sal de sodio de
trans-1,2,3,5-tetrahidro-8-hidroxi-3-oxo-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxamida
- la sal de sodio de
trans-7-(acetilamino)-1,2,3,5-tetrahidro-8-hidroxi-3-oxo-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxamida
- la sal de sodio de
trans-1,5-dihidro-5-(hidroximetil)-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-3(2H)-ona
- la sal de sodio de
trans-4,5,6,8-tetrahidro-N-metil-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxamida
- la sal de sodio de
7,8-dihidro-7-(sulfoxi)-5,8-metano-5H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-6(4H)-ona
- la sal de trietilamonio de
trans-2-bromo-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxamida.
Otro objeto de la invención es un procedimiento
que permite la preparación de los compuestos de fórmula (I).
Este procedimiento se caracteriza porque
comprende:
a) una etapa en el transcurso de la cual se hace
reaccionar, con un agente de carbonilación, si apropiado en
presencia de una base, un compuesto de fórmula (II):
en la
que:
a) o bien R'_{1} representa un átomo de
hidrógeno, un radical CN, COOH protegido, COOR'',
(CH_{2})_{n'}R'_{5}, CONR_{6}R_{7},
10
R'' se selecciona del grupo constituido por un
radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
eventualmente sustituido con un radical piridilo, un radical
-CH_{2}-alquenilo que contiene en total de 3 a 9
átomos de carbono, arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono o
aralquilo que contiene de 7 a 11 átomos de carbono, estando el
núcleo del radical arilo o aralquilo eventualmente sustituido con un
radical NO_{2}, OH protegido, NH_{2} protegido, alquilo que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo que contiene de 1 a 6
átomos de carbono o con uno o varios átomos de halógeno,
R'_{5} se selecciona del grupo constituido por
un radical OH protegido, CN, NH_{2} protegido,
CO-NR_{6}R_{7}, COOH protegido, COOR'', OR'',
OCOH, OCOR'', OCOOR'', OCONH_{2}, OCONHR'', NHR'' protegido,
NHCOR'', NHSO_{2}R'', NH-COOR'',
NH-CO-NHR'' o
NH-CONH_{2}, definiéndose R'' tal como
anteriormente, n', R_{6}, R_{7} y R_{3} son tal como se
definieron anteriormente y R'_{4} representa un radical R_{4}
tal como se definió anteriormente;
b) o bien R'_{4} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo (CH_{2})_{n'1}R'_{5}, siendo n'1
igual a 0, 1 ó 2 y siendo R'_{5} tal como se definió
anteriormente,
y R'_{1} y R_{3} forman juntos un fenilo o
un heterociclo eventualmente sustituido, tal como se definió
anteriormente para R_{3} y R_{4},
en los dos casos a) y b)
R'_{2} se selecciona del grupo constituido por
un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y los radicales
R'',
S(O)_{m}R'', OR'', NHCOH, NHCOR'', NHCOOR'' y NHSO_{2}R'', siendo R'' tal como se definió anteriormente,
S(O)_{m}R'', OR'', NHCOH, NHCOR'', NHCOOR'' y NHSO_{2}R'', siendo R'' tal como se definió anteriormente,
ZH representa un grupo
HO-(CH_{2})_{n''}, HNR'_{8}-(CH_{2})_{n''}-
o HNR_{8}-O-, n'' es tal como se definió
anteriormente y R'_{8} representa un átomo de hidrógeno, un
radical R'', OH protegido, OR'', Y', OY', Y'_{1}, OY'_{1},
Y'_{2}, OY'_{2}, Y'_{3},
O-CH_{2}-CH_{2}-S(O)_{m}-R'',
SiRaRbRc y OSiRaRbRc, representando Ra, Rb y Rc individualmente un
radical alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de
carbono o un radical arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono
y siendo R'' y m tal como se definieron anteriormente;
prefiriéndose los compuestos en los que R'_{8} en
-NR'_{8}-(CH_{2})_{n''} no puede ser metilo cuando
además n = 1, R'_{4} es hidrógeno y R'_{1} y R_{3} forman
juntos un fenilo,
Y' se selecciona del grupo constituido por los
radicales COH, COR'', COOR'', CONH_{2}, CONHR'', CONHSO_{2}R'',
CH_{2}COOR'', CH_{2}tetrazol protegido, CH_{2}SO_{2}R'',
CH_{2}PO(OR'')_{2}, CONHOH protegido, CH_{2}COOH
protegido,
CH_{2}CONHOH protegido, CH_{2}SO_{3} protegido, CH_{2}PO(OR)(OH) protegido, CH_{2}PO(R)(OH) protegido y CH_{2}PO(OH)_{2}
protegido,
CH_{2}CONHOH protegido, CH_{2}SO_{3} protegido, CH_{2}PO(OR)(OH) protegido, CH_{2}PO(R)(OH) protegido y CH_{2}PO(OH)_{2}
protegido,
Y'_{1} se selecciona del grupo constituido por
los radicales SO_{2}R'', SO_{2}NHCOH, SO_{2}NHCOR'',
SO_{2}NHCOOR'', SO_{2}NHCONH_{2}, SO_{2}NHCONHR'' y
SO_{3}H protegido,
Y'_{2} se selecciona del grupo constituido por
los radicales PO(OR'')_{2}, PO(OH)_{2}
protegido, PO(OH)(OR) protegido y PO(OH)(R)
protegido,
Y'_{3} se selecciona del grupo constituido por
los radicales tetrazol protegido, tetrazol sustituido con el
radical R'', escuarato protegido, NH tetrazol protegido, NR''
tetrazol protegido, NH protegido, NR'' tetrazol sustituido con el
radical R'', NHSO_{2}R'' y NSO_{2}R'', definiéndose R'' tal como
anteriormente;
n es tal como se definió anteriormente;
con vistas a obtener un compuesto intermedio de
fórmula:
en la
que:
R'_{1}, R'_{2}, R_{3}, R'_{4} y n tienen
los mismos significados que anteriormente y o bien X_{1} es un
átomo de hidrógeno y X_{2} representa un grupo
-Z-CO-X_{3}, representando X_{3}
el resto del agente de carbonilación, o bien X_{2} es un grupo
-ZH y X_{1} representa un grupo CO-X_{3},
definiéndose X_{3} tal como anteriormente;
b) una etapa en el transcurso de la cual se
cicla el producto intermedio obtenido anteriormente, en presencia
de una base; y porque:
c) si apropiado, la etapa a) está precedida y/o
la etapa b) está seguida por una o varias de las reacciones
siguientes, en un orden apropiado:
- protección de las funciones reactivas,
- desprotección de las funciones reactivas,
- esterificación
- saponificación,
- sulfatación,
- fosfatación
- amidación,
- acilación,
- sulfonilación;
- alquilación;
- formación de un grupo urea;
- introducción de un grupo tetrazol;
- reducción de ácidos carboxílicos;
- deshidratación de amida para dar nitrilo;
- salificación;
- intercambio de iones;
- desdoblamiento o separación de
diastereoisómeros;
- oxidación de sulfuro para dar sulfóxido y/o
sulfona;
- nitración;
- reducción de un nitro para dar amino;
- halogenación;
- tioalquilación;
- carbamoilación;
- formación de un grupo azido;
- reducción de un azido para dar amina;
- reacciones de acoplamiento de halogenuros
aromáticos con reactivos de estaño;
- hidrogenación de dobles enlaces;
- dihidroxilación de dobles enlaces;
- rotura de dioles mediante oxidación;
- cianuración.
Como agente de carbonilación, puede ponerse en
práctica un reactivo tal como fosgeno, difosgeno, trifosgeno, un
cloroformiato de arilo tal como cloroformiato de fenilo o de
p-nitrofenilo, un cloroformiato de aralquilo tal
como cloroformiato de bencilo, un cloroformiato de alquilo o de
alquenilo tal como cloroformiato de metilo o de alilo, un
dicarbonato de alquilo tal como dicarbonato de
terc-butilo, carbonil-diimidazol y
sus mezclas.
La reacción tiene lugar preferiblemente en
presencia de una base o de una mezcla de bases que neutraliza el
ácido formado. Puede ser especialmente una amina tal como
trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, dimetilaminopiridina.
No obstante, puede realizarse igualmente utilizando el producto de
partida de fórmula II como base. En ese caso se utiliza un exceso
del mismo.
Si apropiado, el producto de fórmula II se pone
en práctica en forma de una sal de ácido, por ejemplo un clorhidrato
o un trifluoroacetato.
Como base en la etapa b), pueden utilizarse
igualmente aminas, o incluso hidruros, alcoholatos, amiduros o
carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos.
Las aminas pueden seleccionarse por ejemplo de
la lista anterior.
Como hidruro, puede utilizarse especialmente el
hidruro de sodio o de potasio.
Como alcoholato de metal alcalino, se utiliza
preferiblemente el t-butilato de potasio.
Como amiduro de metal alcalino puede utilizarse
especialmente el bis(trimetilsilil)amiduro de
litio.
Como carbonato, puede utilizarse especialmente
el carbonato o bicarbonato de sodio o de potasio.
Si apropiado, el producto intermedio de fórmula
III puede obtenerse en forma de una sal de ácido generada durante
la reacción de carbonilación y especialmente un clorhidrato. A
continuación se pone en práctica en la reacción de ciclación en
esta forma.
Si apropiado, la ciclación puede realizarse sin
aislamiento del producto intermedio de fórmula III.
Las reacciones mencionadas en la etapa c) son
generalmente reacciones clásicas, ampliamente conocidas por el
experto en la técnica.
Las funciones reactivas que, si apropiado,
conviene proteger son las funciones de ácidos carboxílicos, aminas,
amidas, hidroxilo e hidroxilaminas.
La protección de la función ácido se realiza
especialmente en forma de ésteres de de alquilo, ésteres alílicos,
de bencilo, benzhidrilo o p-nitrobencilo.
La desprotección se realiza mediante
saponificación, hidrólisis ácida, hidrogenolisis, o incluso rotura
con ayuda de complejos solubles de paladio 0.
A continuación se proporcionan ejemplos de estas
protecciones y desprotecciones en la parte experimental.
La protección de las aminas, de los nitrógenos
heterocíclicos y de las amidas se realiza especialmente, según los
caso, en forma de derivados bencilados o tritilados, en forma de
carbamatos, especialmente de alilo, bencilo, fenilo o
terc-butilo, o incluso en forma de derivados
sililados tales como los derivados de terc-butil,
dimetil, trimetil, trifenil o incluso
difenil-terc-butil-sililo,
o de derivados de fenilsulfonilalquilo o cianoalquilo.
La desprotección se realiza, según la naturaleza
del grupo protector, mediante sodio o litio en amoniaco líquido,
mediante hidrogenolisis o con ayuda de complejos solubles de paladio
O, mediante acción de un ácido, o mediante acción del fluoruro de
tetrabutilamonio o de bases fuertes tales como hidruro de sodio o
t-butilato de potasio.
A continuación se proporcionan ejemplos en la
parte experimental.
La protección de las hidroxilaminas se realiza
especialmente en forma de éteres de bencilo o de alilo.
La rotura de los éteres se realiza mediante
hidrogenolisis con ayuda de complejos solubles de paladio O.
A continuación se proporciona una ilustración en
la parte experimental.
La protección de los alcoholes y de los fenoles
se realiza de manera clásica, en forma de éteres, de ésteres o de
carbonatos. Los éteres pueden ser éteres de alquilo o de
alcoxialquilo, preferiblemente éteres de metilo o de
metoxietoximetilo, éteres de arilo o preferiblemente de aralquilo,
por ejemplo de bencilo, o éteres sililados, por ejemplo los
derivados sililados citados anteriormente. Los ésteres pueden ser
cualquier éster que puede romperse conocido por el experto en la
técnica y preferiblemente el acetato, propionato o benzoato o
p-nitrobenzoato. Los carbonatos pueden ser, por
ejemplo, carbonatos de metilo, terc-butilo, alilo,
bencilo o p-nitrobencilo.
La desprotección se realiza por medios conocidos
por el experto en la técnica, especialmente la saponificación, la
hidrogenolisis, la rotura mediante complejos solubles de paladio O,
la hidrólisis en medio ácido o incluso, para los derivados
sililados, el tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio.
Se proporcionan ejemplos en la parte
experimental.
La reacción de sulfatación se realiza mediante
acción de los complejos SO_{3}-aminas tales como
SO_{3}-piridina o
SO_{3}-dimetilformamida, trabajando en piridina,
pudiendo a continuación intercambiarse la sal formada, por ejemplo
la sal de piridina, por ejemplo por una sal de otra amina, de un
amonio cuaternario o de un metal alcalino. Se proporcionan ejemplos
en la parte experimental.
La reacción de fosfatación se realiza por
ejemplo mediante la acción de un clorofosfato tal como el
clorofosfato de dimetilo, dibencilo o difenilo.
La reacción de amidación se realiza partiendo
del ácido carboxílico con ayuda de un agente de activación tal como
un cloroformiato de alquilo, EDCI o BOP mediante acción del amoniaco
o de una amina apropiada o de sus sales de ácidos. A continuación
se proporcionan ejemplos en la parte experimental.
Las reacciones de acilación y de sulfonilación
se realizan sobre las hidroxiureas, los alcoholes, las aminas o los
nitrógenos heterocíclicos, mediante acción, si apropiado, de un
halogenuro o de un anhídrido de ácido carboxílico o de ácido
sulfónico apropiado, dado el caso en presencia de una base. A
continuación se proporcionan varios ejemplos en la parte
experimental.
\newpage
La reacción de alquilación se realiza mediante
acción sobre los derivados hidroxilados, los enolatos de ésteres o
de cetonas, las aminas o los nitrógenos heterocíclicos, según los
casos, de un sulfato de alquilo o de un halogenuro de alquilo o de
alquilo sustituido, especialmente con un radical carboxilo libre o
esterificado. A continuación se proporcionan ilustraciones en la
parte experimental.
La reducción de ácidos para dar alcoholes puede
realizarse mediante acción de un borano o a través de un anhídrido
mixto intermedio, mediante acción de un borohidruro alcalino. El
anhídrido mixto se prepara por ejemplo con ayuda de un
cloroformiato de alquilo. La reducción de aldehído para dar alcohol
se realiza preferiblemente mediante acción de borohidruro de sodio.
Se proporcionan ilustraciones en la parte experimental.
La deshidratación de amida para dar nitrilo
puede intervenir en las condiciones de las reacciones de
carbonilación y ciclación.
La oxidación de los sulfuros para dar sulfóxido
y/o sulfona puede realizarse mediante acción de un perácido tal
como ácido metacloroperbenzoico o perftálico o de cualquier otro
reactivo conocido por el experto en la técnica.
La salificación mediante los ácidos se realiza,
si apropiado, mediante la adición de un ácido en fase soluble al
compuesto. La salificación mediante las bases puede referirse a los
compuestos que comprenden una función ácido y especialmente los
compuestos que comprenden una función carboxilo, aquellos que
comprenden una función sulfoxilo o derivada del ácido fosfórico o
aquellos que comprenden un heterociclo con carácter ácido.
En el caso de una función carboxilo, se procede
mediante la adición de una base apropiada tal como las citadas
anteriormente. En el caso de una función sulfoxilo o derivada del
ácido fosfórico, se obtiene directamente la sal de piridinio
durante la acción del complejo SO_{3}-piridina y
se obtienen las otras sales a partir de esta sal de piridinio. En
uno u otro caso, aún puede procederse mediante intercambio de iones
sobre resina. A continuación figuran ejemplos de salificaciones
mediante los ácidos o las bases, incluido heterociclo con carácter
ácido, en la parte experimental.
La nitración puede realizarse mediante el ácido
nítrico o mediante una de sus sales metálicas, en medio ácido.
La reducción de un grupo nitro puede realizarse
mediante ditionito de sodio o incluso mediante zinc en ácido
acético.
Por halogenación se entiende la introducción de
un sustituyente halogenado a partir de un hidroxilo o la
halogenación directa de un ciclo aromático. Si apropiado, la
reacción puede ponerse en práctica, por ejemplo, mediante la acción
de yodo o en presencia de trifenilfosfina, mediante acción de bromo
en ácido acético o incluso de yodo en presencia de
C_{6}H_{5}I(OCOCF_{3})_{2}, o incluso mediante
reacción de un reactivo halogenado electrófilo tal como
N-fluorosulfonilimida en presencia de una base
fuerte. El experto en la técnica conoce tales reactivos y a
continuación figuran ejemplos en la parte experimental.
La reacción de tioalquilación puede realizarse
mediante la puesta en práctica de un reactivo tal como
metiltiosulfonato de metilo en presencia de una base fuerte, por
tanto mediante una reacción de naturaleza electrófila.
La reacción de carbamoilación puede realizarse
mediante la puesta en práctica de un cloroformiato y después de una
amina o, si apropiado, de amoniaco.
La introducción de un grupo azido puede
realizarse, por ejemplo, mediante acción de azida de sodio sobre un
producto intermedio de tipo mesilato.
La reducción de un grupo azida puede realizarse
mediante acción de trialquil o triarilfosfina.
Las reacciones de acoplamiento de halógenos
aromáticos con derivados del estaño se realiza mediante un
procedimiento denominado de Stille que consiste en formar partiendo
de un halogenuro aromático un derivado de alquenilo y después
reducir el alquenilo para dar alquilo, por ejemplo mediante
hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio sobre
carbono. Se facilita una ilustración en la parte experimental.
La dihidroxilación de un doble enlace
carbono-carbono se realiza especialmente mediante
acción de tetraóxido de osmio.
La rotura de los dioles se realiza
preferiblemente mediante el peryodato de sodio.
La introducción de un ciano se realiza mediante
sustitución nucleófila con ayuda de un cianuro alcalino.
A continuación figuran ilustraciones de estas
reacciones en la parte experimental.
La separación de los enantiómeros y
diastereoisómeros puede realizarse según las técnicas conocidas por
el experto en la técnica, especialmente la cromatografía.
\newpage
Además de mediante los procedimientos descritos
anteriormente, por supuesto, también pueden obtenerse compuestos de
fórmula (I) mediante procedimientos que utilizan como punto de
partida un compuesto de fórmula (II) en la que R'_{1}, R'_{2},
R_{3}, R_{4} y HZ tienen los valores que conducen directamente
(sin transformación) a los de los compuestos que se desea preparar.
Si apropiado, se protegen entonces las de aquellos valores que
encierran funciones reactivas tal como se mencionaron anteriormente,
interviniendo la desprotección al final de la etapa de ciclación b
o en cualquier otro momento oportuno en la síntesis. Las
protecciones y desprotecciones se realizan entonces tal como se
describió anteriormente.
A continuación se proporcionan tales
procedimientos en la parte experimental.
La invención tiene además por objeto un
procedimiento según lo anterior, caracterizado porque el compuesto
de fórmula (II) en la que ZH representa un grupo
HO-(CH_{2})_{n''}- o
HNR'_{8}-(CH_{2})_{n''}- en el que n'' es igual a 0, o
un grupo HNR'_{8}-O-, se obtiene mediante un
procedimiento según el cual se trata un compuesto de fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R'_{1}, R'_{2},
R_{3}, R'_{4} y n se definen tal como anteriormente, y A
representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector del
nitrógeno, con un agente de reducción, para obtener un compuesto de
fórmula
(V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, R'_{1}, R'_{2},
R_{3}, R'_{4} y n conservan su significado citado anteriormente,
en el que, si apropiado, se sustituye el grupo OH por un grupo
saliente, para obtener un compuesto de fórmula
(VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, R'_{1}, R_{3},
R'_{4} y n conservan su significado citado anteriormente y R_{9}
representa un grupo saliente, que se trata con un compuesto de
fórmula Z_{1}H_{2} en la que Z_{1} representa un grupo
divalente - NR'_{8}- o -ONR'_{8}-, conservando R'_{8} el
significado citado anteriormente, y luego, si apropiado, con un
agente de desprotección del átomo de nitrógeno
apropiado.
\newpage
La invención tiene además por objeto un
procedimiento según lo anterior, caracterizado porque el compuesto
de fórmula (II) en la que ZH representa un grupo
NHR'_{8}-(CH_{2})_{n''}- en el que n'' es igual a 0,
se obtiene mediante un procedimiento según el cual se trata un
compuesto de fórmula (IV) tal como se definió anteriormente, con un
compuesto de fórmula H_{2}NR'_{8}, para obtener un compuesto de
fórmula (VII):
en la que A, R'_{1}, R'_{2},
R_{3}, R'_{4}, n y R'_{8} se definen tal como anteriormente,
que se hace reaccionar con un agente de reducción para obtener un
compuesto de fórmula
(VIII):
en la que A, R'_{1}, R'_{2},
R_{3}, R'_{4}, n'' y R'_{8} se definen tal como anteriormente,
que se trata, si apropiado, con un agente de desprotección del
átomo de nitrógeno
apropiado.
Los compuestos de fórmula (II) en la que ZH
representa un grupo HO-(CH_{2})_{n''} en el que n'' es
igual a 1 pueden obtenerse según los procedimientos descritos por
ejemplo por S. Shiotani et al. Chem. Pharm. Bull.
15(1) 88-93 (1967) (compuesto "IV" pág.
89) o incluso por N. Itoh. Chem. Pharm. Bull 16(3)
455-470 (1968) (compuesto "XVIII" pág. 461)
utilizando un compuesto de partida apropiado. Los compuestos de
fórmula (II) en la que ZH representa un grupo
NHR'_{8}-(CH_{2})_{n''} en el que n'' es igual a 1
pueden obtenerse partiendo de los compuestos anteriores mediante un
procedimiento idéntico al descrito anteriormente para la
preparación de los compuestos en los que n'' = 0.
El grupo protector del nitrógeno es
especialmente uno de los citados anteriormente.
El agente de reducción es especialmente un
borohidruro alcalino.
El grupo saliente es especialmente un sulfonato,
por ejemplo un mesilato o un tosilato, obtenido mediante acción del
cloruro de sulfonilo correspondiente en presencia de una base, o un
halógeno, más particularmente un cloro, un bromo o un yodo,
obtenido por ejemplo mediante acción del cloruro de tionilo o de
P(C_{6}H_{5})_{3}CBr_{4} o PBr_{3} o, en el
caso de un átomo de yodo, mediante acción de un yoduro alcalino
sobre un sulfonato.
El agente de desprotección es especialmente uno
de los mencionados anteriormente.
El agente de reducción que se hace reaccionar
sobre el compuesto de fórmula (VII) es especialmente un ciano o un
acetoxiborohidruro de sodio.
Los productos de fórmula general (I) presentan
una actividad antibiótica muy buena sobre las bacterias gram (+)
tales como los estafilococos. Su eficacia sobre las bacterias gram
(-) especialmente sobre las enterobacterias es particularmente
notable.
Estas propiedades hacen dichos productos aptos
así como sus sales de ácidos y de bases farmacéuticamente aceptables
para utilizarse como medicamentos en el tratamiento de afecciones
de gérmenes sensibles y especialmente en el de estafilococias,
tales como septicemias de estafilococos, estafilococias malignas de
la cara o cutáneas, piodermias, heridas sépticas o supurantes,
ántrax, flemones, erisipelas, estafilococias agudas primitivas o
tras la gripe, bronconeumonías, supuraciones pulmonares.
Estos productos pueden utilizarse igualmente
como medicamentos en el tratamiento de colibacilosis e infecciones
asociadas, en las infecciones de proteus, klebsiella y
salmonella y en otras afecciones provocadas por bacterias
gram (-).
Por tanto, la presente invención tiene
igualmente por objeto, a título de medicamentos y especialmente de
medicamentos antibióticos, los productos de fórmula (I) tal como se
definieron anteriormente así como sus sales con los ácidos y las
bases farmacéuticamente aceptables.
La invención tiene más particularmente por
objeto, a título de medicamentos, los productos de fórmula (I) tal
como se definieron anteriormente en los que n es igual a 1 así como
aquellos en los que R_{2} es un átomo de hidrógeno.
La invención tiene muy particularmente por
objeto, a título de medicamentos, los productos de fórmula (I) en
los que R_{3} y R_{4} forman juntos un fenilo o un heterociclo,
eventualmente sustituido, tal como se definió anteriormente y
especialmente un fenilo o un heterociclo seleccionado del grupo
constituido por tienilo, imidazolilo, furilo, pirazolilo y
triazolilo, eventualmente sustituido.
Entre estos últimos, se mencionan en particular
aquellos en los que R_{1} se selecciona del grupo constituido por
el átomo de hidrógeno y los grupos COOCH_{3}, COOC_{2}H_{5},
CONH_{2}, CONHCH_{3}, CONHCH_{2}-fenilo y
CONHCH_{2}-piridilo.
Entre los compuestos de fórmula (I), la
invención tiene aún especialmente por objeto, a título de
medicamentos, los productos de fórmula (I) en los que X representa
un grupo divalente -CO-B en el que B representa un
grupo -NR_{8}-(CH_{2})_{n''}- tal como se definió
anteriormente, en el que n'' es igual a O.
Entre estos últimos, pueden citarse
particularmente aquellos en los que R_{8} es un grupo Y_{1} o
OY_{1}, en el que Y_{1} se selecciona entre los grupos
SO_{2}R, SO_{2}NHCOR, SO_{2}NHCOOR, SO_{2}NHCONHR y
SO_{3}H y R tal como se definió anteriormente; o bien aquellos en
los que el grupo R_{8} se selecciona del grupo constituido por el
átomo de hidrógeno y los grupos hidroxilo,
CO-fenilo, O-alilo, OPO_{3}H,
OPO_{3}-bencilo, OCH_{2}COOH y
O-bencilo.
Entre los compuestos de fórmula (I), la
invención tiene muy particularmente por objeto, a título de
medicamentos, los compuestos cuyos nombres se facilitan a
continuación:
- la sal de sodio de
trans-3-oxo-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxamida;
- la sal de sodio de
3-metil-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6(3H)-ona;
- la sal de sodio de
trans-1-metil-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,5,6,8-tetrahidro-4,7-metano-1H-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-8(7H)-carboxamida;
- la sal de sodio de
trans-N-metil-3-oxo-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxamida;
- la sal de sodio de
5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-furo
[2,
3-e][1,3]diazepin-6-ona;
- la sal de piridinio de
1-propil-5-(sulfoxi)-4,5,7,8-tetrahidro-4,7-metano-imidazo[4,5-e][1,3]diazepin-6(1H)-ona;
- la sal de sodio de
trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo;
- la sal de sodio de
1-metil-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-6(1H)-ona;
- la sal de sodio de
trans-3-oxo-N-(4-piridinilmetil)-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxamida;
- la sal de sodio de
trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxamida;
- la sal de sodio de
trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxamida;
- la sal de sodio de
trans-1,2,3,5-tetrahidro-8-hidroxi-3-oxo-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxamida;
- la sal de sodio de
trans-7-(acetilamino)-1,2,3,5-tetrahidro-8-hidroxi-3-oxo-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxamida;
- la sal de sodio de
trans-1,5-dihidro-5-(hidroximetil)-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-3(2H)-ona;
- la sal de sodio de
trans-4,5,6,8-tetrahidro-N-metil-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxamida;
- la sal de sodio de
7,8-dihidro-7-(sulfoxi)-5,8-metano-5H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-6(4H)-ona;
- la sal de trietilamonio de
trans-2-bromo-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxamida.
La invención también tiene por objeto las
composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al
menos uno de los compuestos según la invención tal como se
definieron anteriormente.
Estas composiciones pueden administrarse por vía
bucal, rectal, parenteral, especialmente intramuscular, o por vía
local en aplicación tópica sobre la piel y las mucosas.
Las composiciones según la invención pueden ser
sólidas o líquidas y presentarse en formas farmacéuticas usadas
habitualmente en medicina humana tales como por ejemplo los
comprimidos sencillos o en forma de grajeas, cápsulas, gránulos,
supositorios, preparaciones inyectables, pomadas, cremas, geles; se
preparan según los procedimientos habituales. El o los
principio(s) activo(s) puede(n) pueden
incorporarse a excipientes habitualmente empleados en estas
composiciones farmacéuticas, tales como talco, goma arábiga,
lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao,
vehículos acuosos o no, cuerpos grasos de origen animal o vegetal,
derivados de parafina, glicoles, diversos agentes humectantes,
dispersantes o emulsionantes, conservantes.
Estas composiciones pueden presentarse
especialmente en forma de un polvo destinado a disolverse de manera
extemporánea en un vehículo apropiado, por ejemplo, agua estéril
apirógena.
La dosis administrada puede variar según la
afección tratada, el sujeto en cuestión, la vía de administración y
el producto considerado. Puede estar comprendida, por ejemplo, entre
0,250 g y 10 g al día, por vía oral en el ser humano, con el
producto descrito en el ejemplo 1 o incluso comprendida entre 0,25 g
y 10 g al día por vía intramuscular o intravenosa.
Los productos de fórmula (I) pueden utilizarse
igualmente como desinfectantes de instrumentos quirúrgicos.
Los productos de fórmula (IV) pueden prepararse,
por ejemplo, según procedimientos proporcionados a continuación en
la parte experimental.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención,
sin por ello limitar su alcance.
En la descripción anterior, así como en los
ejemplos siguientes se han utilizado las abreviaturas
siguientes:
DEAD: azo-dicarboxilato de
dietilo
TEA: trietilamina
DMAP:
4-dimetilamino-piridina
EDCI: clorhidrato de
1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida
THF: tetrahidrofurano
AcOEt: acetato de etilo
DMF: N,N-dimetilformamida
AIBN:
2,2'-azo-bis-isobutironitrilo
M: masa molar molecular
EM: espectrometría de masas
EI: impacto electrónico
SIMS: espectrometría de masas de ión
secundario
FAB: fast atom bombardement (bombardeo con
átomos rápidos)
BOP: hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitripirolidino-fosfonio
HOBt: hidrato de
1-hidroxibenzotriazol
DBU: diazabicicloundeceno
(BOC)_{2}O: dicarbonato de
t-butilo
NaBH_{3}CN: cianoborohidruro de sodio
DMSO: dimetilsulfóxido
DIEA: diisopropiletildiamina
ClMEM: cloruro de
2-metoxietoximetilo
TMSCN: cianuro de trimetilsililo
BOC-ON:
2-(terbutoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
A
Se disuelven 50 mg (0,19 mmoles) de
N-(1,2,3,4-tetrahidro-3-quinoleinil)-benzamida
(descrito en Chem. Pharm. Bull., 12(6),
647-651, (1964)) en 2 ml de diclorometano y se
añaden 25 \mul de TEA. Se enfría a 0ºC bajo nitrógeno, después se
añaden 22 \mul de difosgeno.
A continuación se diluyen en el diclorometano,
después se lava con ácido tartárico al 10%, se recupera la fase
orgánica y se evapora el disolvente a presión reducida.
Se purifica mediante cromatografía sobre sílice,
eluyendo con diclorometano y después con una mezcla de
diclorometano/AcOEt 98/2.
Así se recogen 46 mg del producto de fórmula
empírica C_{17}H_{16}N_{2}O_{2}Cl (M = 315,5 g). El
rendimiento correspondiente es del 76%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se disuelven bajo atmósfera de argón 119 mg
(0,38 mmoles) del compuesto obtenido en la fase A en 5 ml de THF
anhidro y se enfría bajo argón a -78ºC.
Después, se añaden 380 \mul de una disolución
de bis(trimetilsilil)amiduro de litio 1 M en THF. Se
deja reaccionar a -78ºC durante 15 minutos.
A continuación se diluye con AcOEt, se lava con
una disolución acuosa de ácido tartárico al 10%, se seca sobre
sulfato de sodio, después con una disolución saturada de cloruro de
sodio.
Se separa la fase orgánica y se evapora el
disolvente a presión reducida.
Se obtiene un producto bruto que se somete a
cromatografía sobre sílice eluyendo con diclorometano, después con
una mezcla de diclorometano/AcOEt 98/2.
Así se recogen 94 mg de producto que vuelve a
purificarse mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con una
mezcla de diclorometano/tolueno 50/50 y después solamente con
diclorometano.
Así se recuperan 67 mg del producto esperado, de
producto de fórmula empírica C_{17}H_{14}N_{2}O_{2} (M =
278,31 g).
El rendimiento correspondiente es del 63%.
\newpage
Espectro de RMN de protón
En CDCl_{3}, a 300 MHz, desplazamientos
químicos y multiplicidad:
3,16 (dd), 3,21 (d), 3,49 (d) y 3,83 (ddd):
CH-CH_{2}-N y
CH-CH_{2}-C=; 4,94 (td):
CH-N; 7,40 (d), 7,50 (tt) y 7,61 (d):
CO-C_{6}H_{5}; 7,13 a 7,32 (m): C_{6}H_{4}
(aromáticos).
EM (EI) m/z: [M]^{+} = 278, 130,
105.
Fase
A
Se hacen reaccionar de manera análoga a lo
indicado en la fase A del ejemplo 1, 288 mg (1 mmoles) de
clorhidrato de
N-(1,2,3,4-tetrahidro-4-isoquinoleinil)-benzamida
(descrito en Yakugaku Zasshi, 87, 547, (1967)) con 280 \mul de
TEA y 60 \mul de difosgeno.
Así se recogen 132 mg de cloruro de
4-(benzoilamino)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinoleincarbonilo
(M = 314,5 g). El rendimiento correspondiente es del 42%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se hacen reaccionar tal como se indicó en la
fase B del ejemplo 1, 127 mg (0,4 mmoles) del compuesto obtenido en
la fase A con 400 \mul de una disolución de
bis(trimetilsilil)amiduro de litio.
Se obtienen 103 mg de un producto bruto que se
somete a cromatografía sobre sílice eluyendo con diclorometano.
Así se recuperan 41 mg de producto de fórmula
empírica C_{17}H_{14}N_{2}O_{2} (M = 278,31 g).
El rendimiento correspondiente es del 37%.
Espectro de RMN de protón
En CDCl_{3}, a 300 MHz, desplazamientos
químicos y multiplicidad:
3,34 (d) y 3,90 (dd):
CO-CH_{2}-CH; 4,49 (AB):
CO-N-CH_{2}-C_{6}H_{4};
5,24 (d): CO-CH_{2}-CH;
7,62 (m): 2H aromáticos en orto de CO; 7,03 (d a) y 7,22 a 7,56
(m): 7H aromáticos.
EM (SIMS) m/z: [M]^{+} =
279.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
A
En un matraz de fondo redondo, se introducen
43,0 g de clorhidrato de
alfa-amino-bencenacetato de metilo
C_{9}H_{11}ClNO_{2} (M = 165,19 g, descrito en J. Med. Chem.,
26, 1267-1277, (1983)), 35,9 g de carbonato de
potasio y 430 ml de DMF.
A continuación se añaden 65,6 ml de bromoacetato
de terc-tiobutilo y se calienta durante 5 horas y 30
minutos a 50ºC.
Se filtra la parte insoluble y se evapora el
disolvente a presión reducida.
Así se obtienen 101,4 g de un aceite que se
purifica mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con una
mezcla de diclorometano/AcOEt 95/5.
Se recogen 60,6 g de
alfa-[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]metil]amino]-bencenoacetato
de metilo de fórmula empírica C_{15}H_{21}NO_{4} (M = 279,34
g).
El rendimiento correspondiente es del 83,4%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
En un matraz de fondo redondo colocado bajo
atmósfera de argón, se introducen 61,9 g (0,22 moles) del producto
obtenido en la fase A, 620 ml de THF anhidro, 50 ml de
diisopropiletilamina.
Se enfría a aproximadamente
0-5ºC, después se añaden 20,6 ml de cloroformiato de
metilo. Se deja en contacto durante 1 hora y 30 minutos a 20ºC.
A continuación se diluye en AcOEt, después se
lava con una disolución acuosa de ácido tartárico al 10% y con agua
desmineralizada.
A continuación se seca la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el disolvente a presión
reducida.
Así se obtienen 72,8 g de
alfa-[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]metil](metoxicarbonil)amino]-bencenacetato
de metilo de fórmula empírica C_{17}H_{23}NO_{6} (M = 337,37
g).
El rendimiento correspondiente es del 97%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
En un matraz de fondo redondo, se introducen
72,8 g del producto obtenido en la fase B y después se enfría a
aproximadamente 0-5ºC y se añaden 730 ml de una
mezcla de ácido trifluoroacético/diclorometano 1/1.
Se deja en contacto a 20ºC durante 1 hora.
Se evaporan los disolventes a presión
reducida.
Así se obtienen 60,7 g de
alfa-[(carboximetil)(metoxicarbonil)amino]-bencenoacetato
de metilo de fórmula empírica C_{13}H_{15}NO_{6} (M = 281,27
g) en forma de un aceite. El rendimiento es cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
En un matraz de fondo redondo equipado con
agitación magnética, un refrigerante y una trampa de cloruro de
calcio, se introducen 60,7 g del ácido obtenido en la fase C y
después 730 ml de SOCl_{2}.
Se calienta a 70ºC y se mantiene durante 4
horas.
Se evapora hasta la sequedad a presión
reducida.
Así se obtienen 54,8 g de clorhidrato de
2,5-dioxo-alfa-fenil-3-oxazolidinacetato
de metilo de fórmula empírica C_{12}H_{11}NO_{5} (M = 249 g).
El rendimiento es cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
E
En un matraz de fondo redondo colocado bajo
atmósfera de nitrógeno, se introducen 54,8 g de cloruro de ácido
obtenido en la fase D (0,22 moles) y 500 ml de diclorometano.
A continuación se añaden 105 g de cloruro de
aluminio.
Se conserva con agitación durante una noche a
20ºC, después se diluye con diclorometano y se lleva a pH
8-9 mediante adición de sosa 2 N enfriando. A
continuación se diluye con 1 l de agua y 1 l de diclorometano.
Se decanta, se extrae en varias veces con
diclorometano, se reúnen las fases orgánicas y se secan sobre
sulfato de sodio.
A continuación se evapora el disolvente a
presión reducida.
Así se obtienen 35,6 g de
4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-1-isoquinoleincarboxilato
de metilo de fórmula empírica C_{11}H_{11}
NO_{3} (M = 205,22 g).
NO_{3} (M = 205,22 g).
El rendimiento correspondiente es del 88%.
\newpage
Fase
F
En un matraz de fondo redondo, se introducen
35,6 g del producto obtenido en la fase E (0,173 moles) y 360 ml de
THF.
Se enfría a 0ºC, después se añaden 41,5 g de
(BOC)_{2}O y se deja reaccionar durante 2 horas y 30
minutos a 20ºC.
A continuación se diluye con AcOEt, se lava con
una disolución acuosa de ácido tartárico al 10%, después con agua
desmineralizada.
A continuación se seca la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio.
Se evapora el disolvente a presión reducida y a
continuación se purifica mediante cromatografía sobre sílice.
Así se obtienen 48,9 g de
3,4-dihidro-4-oxo-1,2(1H)-isoquinoleindicarboxilato
de 2-(1,1-dimetiletilo) y de
1-metilo de fórmula empírica
C_{16}H_{19}NO_{5} (M = 305,33 g)
El rendimiento correspondiente es del 92%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
G
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de nitrógeno y enfriado mediante un baño de hielo, se
introducen 20,5 g del producto obtenido en la fase F (67,1 mmoles) y
40 ml de metanol.
A continuación se añaden 2,67 g de
NaBH_{4}.
Se agita todo dejando volver a 20ºC durante 30
minutos.
A continuación se diluye con 200 ml de
diclorometano, se lava con una disolución acuosa de ácido tartárico
al 10%, después con agua desmineralizada, se seca la fase orgánica
sobre sulfato de sodio.
Se evapora el disolvente a presión reducida.
Así se obtienen 19,8 g de
cis-3,4-dihidro-4-hidroxil-1,2(1H)-isoquinoleindicarboxilato
de 2-(1,1-dimetiletilo) y de
1-metilo de fórmula C_{16}H_{21}NO_{5} (M =
307,25 g).
El rendimiento correspondiente es del 96%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
H
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de argón, se introducen 19,8 g del producto obtenido en
la fase G (64,4 mmoles) y 300 ml de diclorometano.
Se enfría a aproximadamente
0-5ºC, después se añaden sucesivamente 10,8 ml de
TEA y 5,3 ml de cloruro de metansulfonilo. Se deja volver la
temperatura a 20ºC y se conserva con agitación durante 1 h 20 a
20ºC.
Se diluye con diclorometano, después se lava con
una disolución acuosa de ácido tartárico al 10% y con agua
desmineralizada. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
sodio.
A continuación se evapora el disolvente a
presión reducida.
Así se obtienen 23,7 g de
cis-3,4-dihidro-4-[(metilsulfonil)oxi]-1,2(1H)-isoquinoleindicarboxilato
de 2-(1,1-dimetiletilo) y de
1-metilo de fórmula empírica
C_{17}H_{23}NO_{7}S (M = 385,44 g).
El rendimiento correspondiente es del 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
I
Al mesilato recién preparado en la fase H, se le
añaden 24,5 ml de O-alilhidroxilamina, después se
deja en contacto a 0-5ºC durante 72 horas.
A continuación se diluye con diclorometano y se
lava con una disolución acuosa de ácido tartárico al 10% y después
con agua desmineralizada.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio
y se evapora el disolvente a presión reducida.
Se purifica el extracto seco obtenido mediante
cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de
diclorometano/AcOEt 98/2.
Se recogen 12,3 g de
trans-3,4-dihidro-4-[(2-propeniloxi)amino]-1,2(1H)-isoquinoleindicarboxilato
de 2-(1,1-dimetiletilo) y de
1-metilo de fórmula empírica
C_{19}H_{26}N_{2}O_{5} (M = 362,43 g).
El rendimiento correspondiente es del 55,3%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
J
Se disuelven 12,3 g (33,9 mmoles) del producto
obtenido en la fase I en 12 ml de AcOEt y se enfría a 0ºC.
Se añaden 74 ml de disolución de cloruro de
hidrógeno en AcOEt a 4,6 moles/l. Se deja en contacto durante 1
hora a 20ºC.
Se evapora el disolvente a presión reducida y
después se cristaliza el producto con éter etílico.
Así se obtienen 11,2 g de clorhidrato de
trans-4-[(2-propeniloxi)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-1-isoquinoleincarboxilato
de metilo de fórmula empírica
C_{14}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{3} (M = 335,23 g).
El rendimiento correspondiente es del 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
K
Se colocan los 11,2 g (33,4 mmoles) del producto
obtenido en la fase J en suspensión en 500 ml de diclorometano.
Se añaden 67 ml de sosa 1 N.
Se decanta, se lava con agua desmineralizada y
se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio.
A continuación se evapora el disolvente a
presión reducida.
Así se obtienen 7,86 g de
trans-4-[(2-propeniloxi)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-1-isoquinoleincarboxilato
de metilo de fórmula empírica C_{14}H_{18}N_{2}O_{3} (M =
262,31 g).
El rendimiento correspondiente es del 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
L
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de argón y enfriado por un baño de hielo, se introducen
7,86 g (29,9 mmoles) de la diamina obtenida en la fase K, 300 ml de
acetonitrilo y 8,3 ml de TEA.
Se agita durante 2 minutos y a continuación se
introducen 1,8 ml (14,6 mmoles) de difosgeno.
Se agita la disolución a 20ºC durante 1
hora.
Se diluye con AcOEt y se lava con una disolución
de ácido tartárico al 10% y después con agua.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio y se evapora el disolvente a presión reducida.
Se disuelve el producto bruto en 500 ml de
diclorometano con 0,45 ml de DBU. Tras 10 minutos de contacto, se
lava la mezcla de reacción con una disolución de ácido tartárico al
10% y después con agua. Tras la evaporación del disolvente a
presión reducida, se obtienen 8,6 g de producto bruto que se
purifica mediante cromatografía para dar 6,45 g de
trans-3-oxo-4-(2-propeniloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxilato
de metilo de fórmula empírica C_{15}H_{16}N_{2}O_{4} (M =
288,30 g).
El rendimiento correspondiente es del 75%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
M
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de argón, se introducen 140 mg (0,486 mmoles) del
producto obtenido en la fase L, 1,4 ml de diclorometano, después se
añaden 56 \mul de ácido acético y 280 mg de
Pd[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{4}.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Tras 15 minutos de contacto, se añaden 232 mg de
complejo SO_{3}-piridina en disolución en 1,4 ml
de piridina.
Se deja con agitación a 20ºC durante 1 hora y 30
minutos, y después se evapora sin calentar a presión reducida.
Se añaden 50 ml de diclorometano, después se
lava con agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, y
se evapora hasta sequedad a presión reducida.
Se purifica el extracto seco obtenido mediante
cromatografía sobre sílice eluyendo progresivamente con una mezcla
de diclorometano/acetona que contiene el 0,1% en volumen de TEA:
100/0 y después 80/20 y 50/50.
Se obtienen así 132 mg de sal de
1-propeniltrifenilfosfonio de
trans-3-oxo-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxilato
de metilo de fórmula empírica C_{33}H_{31}N_{2}O_{7}PS (M =
630,66 g).
El rendimiento correspondiente es del 43,1%.
IR (CHCl_{3}): 1753, 1638, 1611, 1603,
1587 cm^{-1}.
EM (Electropulverización negativa) m/z:
[M anión]^{-} = 327
EM (Electropulverización positiva) m/z:
[M catión]^{+} = 303
Se disuelven 132 mg (0,209 mmoles) de la sal de
fosfonio obtenida en la fase M del ejemplo 3, en 0,5 ml de agua que
contiene un 10% de THF.
Se hace pasar la disolución obtenida sobre una
columna de resina DOWEX 50WX8 en forma de Na^{+}, eluyendo con
agua que contiene un 10% de THF.
Se liofiliza el producto recogido para obtener
58 mg de la sal de sodio esperada, de fórmula empírica
C_{12}H_{11}N_{2}O_{7}
SNa (M = 350,28 g).
SNa (M = 350,28 g).
El rendimiento correspondiente es del 79,1%.
Fase
A
Se ponen en suspensión 12,8 g (60 mmoles) de
3,5-dioxo-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica
C_{10}H_{15}NO_{4} (preparado mediante un procedimiento
análogo al descrito en Heterocycles, 22, 2769-2773,
(1984), sustituyendo el cloroformiato de metilo por
(BOC)_{2}O) en 128 ml de tolueno).
Se añaden a temperatura ambiente 12,65 ml de
dimetilacetal de N,N-dimetilformamida al 95%.
Se agita durante media hora a 80ºC y después
durante 3 horas a 50ºC.
Se evapora el disolvente a presión reducida.
Así se obtienen 18,03 g de
4-[(dimetilamino)metilen]-3,5-dioxo-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica
C_{13}H_{20}N_{2}O_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se disuelven 18,03 g de la resina obtenida en la
fase A en 146 ml de etanol absoluto, después se añaden 3,55 ml de
metilhidrazina.
Se agita durante 3 horas y 30 minutos a
temperatura ambiente.
Se evapora el disolvente a presión reducida y se
purifica mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con una
mezcla de diclorometano/AcOEt 1/1.
Así se recogen 12,47 g de
4,7-dihidro-1-metil-4-oxo-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(5H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica
C_{12}H_{17}N_{3}O_{3} (M = 251,29 g).
El rendimiento correspondiente es del 83%.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
Fase
C
Se introducen en un matraz de fondo redondo bajo
atmósfera de nitrógeno 2,99 g (11,9 mmoles) de producto preparado
en la fase B en 30 ml de etanol, 1,32 g (12,1 mmoles) de
O-alilhidroxilamina y 2,9 ml de piridina.
Se deja con agitación durante 1 hora, después se
diluye el medio de reacción en 250 ml de diclorometano, se lava con
una disolución de ácido tartárico al 10%, después con agua.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio.
Se evapora el disolvente a presión reducida.
Se obtienen 3,46 g de
4,7-dihidro-1-metil-4-[(2-propeniloxi)imino]-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(5H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo, de fórmula empírica
C_{15}H_{22}N_{4}O_{3} (M = 306,37 g).
El rendimiento correspondiente es del 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
En un matraz de fondo redondo bajo atmósfera de
nitrógeno y enfriado a 0ºC, se introducen 3,02 g (9,86 mmoles) del
producto obtenido en la fase C en 30 ml de etanol, algunos granos de
naranja de metilo y, en varias veces, 3,52 g (62,2 mmoles) de
cianuro de sodio. Con cada adición de cianuro de sodio, se añade
también una disolución acuosa de ácido clorhídrico 2 N para
mantener el pH a 4-5.
Se deja reaccionar durante 5 horas y después se
añade una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se
agita durante 15 minutos.
Se extrae con diclorometano y se lava con
agua.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio.
Se evapora el disolvente a presión reducida.
Se purifica el producto obtenido mediante
cromatografía sobre sílice eluyendo sucesivamente con una mezcla de
diclorometano/AcOEt 9/1, después 8/2.
Así se obtienen 1,49 g de
4,7-dihidro-1-metil-4-[(2-propeniloxi)amino]-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(5H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (M = 308,38 g).
El rendimiento correspondiente es del 46%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
E
Se introducen en un matraz de fondo redondo 1,4
g (4,5 mmoles) del producto obtenido en la fase B y 12 ml de una
disolución de cloruro de hidrógeno en solución a 140 g/l (0,046
moles) en AcOEt.
Se deja reaccionar durante 30 minutos a 0ºC,
después se deja volver a la temperatura ambiente.
Se evapora el disolvente a presión reducida para
obtener 1,5 g de clorhidrato de
1-metil-N-(2-propeniloxi)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-amina.
El rendimiento correspondiente es
cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
F
Se introducen en un matraz de fondo redondo 980
mg (3,08 mmoles) del producto obtenido en la fase E y 20 ml de
diclorometano, se añaden 1,62 ml (9,25 mmoles) de sosa.
Se deja con agitación durante algunos minutos,
después se evapora la fase acuosa a presión reducida y se disuelve
el residuo en 40 ml de una mezcla de diclorometano/etanol 9/1.
Tras la filtración y aclarado con diclorometano,
la evaporación del disolvente a presión reducida, se obtienen 741
mg de producto.
El rendimiento correspondiente es del 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
G
Se introducen en un matraz de fondo redondo
colocado bajo una atmósfera de nitrógeno y enfriado a 0ºC, 100 mg
(0,43 mmoles) del producto obtenido en la fase F en 40 ml de
acetonitrilo y 300 \mul (2,08 mmoles) de TEA y 30 \mul (0,24
mmoles) de difosgeno.
Se deja volver a la temperatura ambiente y
reaccionar durante 30 minutos.
A continuación se diluye con AcOEt y se lava con
agua.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio.
Se evapora el disolvente a presión reducida.
Se purifica el residuo mediante cromatografía
sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/AcOEt 1/1 que
contiene un 0,1% en volumen de TEA.
Así se recogen 63,7 mg de
1-metil-5-(propeniloxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-6-ona.
El rendimiento correspondiente es del 66%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
H
Se introducen en un matraz de fondo redondo
colocado bajo una atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente,
86 mg (0,367 mmoles) del producto obtenido en la fase G en 2 ml de
diclorometano, 42 \mul de ácido acético y 225 mg de
Pd[P(Ph)_{3}]_{4}.
Tras 15 minutos de reacción, se añade 1 ml de
piridina, después 275 mg (1,723 mmoles) de complejo
SO_{3}-piridina.
Se deja reaccionar durante 4 horas, después se
diluye con diclorometano.
Se evapora el disolvente a presión reducida, se
lleva a diclorometano, se lava con agua.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio.
Se evapora el disolvente a presión reducida. A
continuación se purifica el residuo mediante cromatografía sobre
sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetona 3/7 que
contiene un 0,1% de TEA.
Así se obtienen 99 mg de sal de
1-propeniltrifenilfosfonio de
1-metil-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-6(1H)-ona.
El rendimiento correspondiente es del 46%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
I
Se disuelve el producto obtenido en la fase H en
1 ml de agua que contiene un 10% de THF.
Se hace pasar la disolución obtenida sobre una
columna de resina DOWEX 50WX8 en forma de Na^{+}, eluyendo con
agua que contiene un 10% de THF.
Se liofiliza el producto recogido para obtener
42 mg de sal de sodio esperada, de fórmula empírica
C_{8}H_{9}N_{4}O_{5}SNa (M = 296,24 g).
El rendimiento correspondiente es del 84%.
Espectro de RMN de protón
En D_{2}O, a 300 MHz, desplazamientos químicos
y multiplicidad:
3,33 (d) y 3,78 (dd):
N-CH_{2}-CH; 3,69 (s): NCH_{3}; 4,52 (s):
N-CH_{2}-C=; 4,93 (d):
N-CH-C=; 7,58 (s): N=CH.
Fase
A
En un matraz de fondo redondo, se introducen
50,0 g (0,163 moles) de la cetona obtenida en la fase F del ejemplo
3, de fórmula empírica C_{16}H_{19}NO_{5}, y 500 ml de
etanol.
A continuación se añaden 28,7 g de
O-bencilhidroxilamina y después 40 ml de
piridina.
Se agita durante 1 hora a 20ºC.
A continuación se evapora el disolvente a
presión reducida y después se diluye con diclorometano, se lava con
una disolución acuosa de ácido tartárico al 10%, después con agua
desmineralizada.
A continuación se seca la fase orgánica sobre
sulfato de sodio y se evapora el disolvente a presión reducida.
A continuación se somete el producto bruto a
cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de
diclorometano/AcOEt 95/5 para dar 65,4 g de
3,4-dihidro-4-[(fenilmetoxi)imino]-1,2(1H)-isoquinoleindicarboxilato
de 2-(1,1-dimetiletilo) y de
1-metilo de fórmula empírica
C_{23}H_{26}N_{2}O_{5} (M = 410,47 g).
El rendimiento correspondiente es del 97,3%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se introducen 65,4 g (0,160 moles) del producto
obtenido en la fase A en 670 ml de metanol.
Se enfría a aproximadamente
0-5ºC, después se añaden 108 g de NaBH_{3}CN y 103
ml de eterato de trifluoruro de boro en éter etílico.
Se agita durante 30 minutos manteniendo a
0-5ºC, después se deja volver la temperatura a 20ºC
y se agita a esta temperatura durante 30 minutos.
A continuación se vierte el medio de reacción en
agua saturada con hidrogenocarbonato de sodio. Se agita durante 45
minutos, después se decanta, se lava la fase orgánica con agua
desmineralizada y se seca sobre sulfato de sodio.
A continuación se evapora el disolvente a
presión reducida para obtener 67,9 g de producto bruto que se
purifica mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con
diclorometano que contiene un 2% de acetona.
Así se recogen 8,62 g de producto de fórmula
empírica C_{23}H_{28}N_{2}O_{5} (M = 412,49 g) y 54,5 g de
una mezcla de producto de partida y producto esperado. Se trata de
nuevo esta última fracción en las mismas condiciones que
anteriormente con 50 g de cianoborohidruro de sodio. Así se obtienen
en total 52,0 g de
3,4-dihidro-4-[(fenilmetoxi)amino]-1,2(1H)-isoquinoleindicarboxilato
de 2-(1,1-dimetiletilo) y de
1-metilo.
El rendimiento correspondiente es del 77,4%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
En una disolución que contiene 52 g de la amina
obtenida en la fase B y 150 ml de AcOEt, que se enfría a 0ºC, se
introducen lentamente 300 ml de AcOEt saturado con HCl gaseoso. Se
deja volver a la temperatura ambiente y se continúa la agitación
durante 1 hora. Se evaporan los disolventes a presión reducida,
después se diluye con agua, se neutraliza mediante 40 ml de
amoniaco y se extrae con diclorometano tras haber saturado la fase
acuosa mediante cloruro de sodio. Así se recuperan 38,97 g de un
aceite amarillo que se purifica mediante cromatografía sobre
sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/AcOEt 95/5.
Se obtienen 34,48 g de
3,4-dihidro-4-[(fenilmetoxi)amino]-1,2(1H)-isoquinoleincarboxilato
de metilo de fórmula empírica C_{18}H_{20}N_{2}O_{3} (M =
312,37 g).
El rendimiento correspondiente es del 87,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
Se enfría a 0ºC una disolución que contiene
34,48 g del producto obtenido en la fase C, 1,3 litros de
acetonitrilo, 32 ml de TEA, después se introducen en 10 minutos 6,6
ml (0,055 moles) de difosgeno.
Se deja volver a la temperatura ambiente y se
agita durante 1 hora. Se diluye la mezcla de reacción mediante 1 l
de acetato de etilo y después se lava la fase orgánica tres veces
con 500 ml de agua.
Se evaporan los disolventes a presión reducida,
después se lleva el residuo a 200 ml de diclorometano y 17 ml de
DBU.
Se agita durante 45 minutos y se lava 3 veces
con agua la fase orgánica.
Se evapora a presión reducida.
Así se obtiene una espuma beige que se purifica
mediante cromatografía. Se lleva la fracción pura en éter. Se
purifican las aguas madre obtenidas mediante cromatografía.
Se obtienen 21,975 g de cristales blancos del
producto esperado de fórmula empírica C_{19}H_{18}N_{2}O_{4}
(M = 338,37 g).
El rendimiento correspondiente es del 68%.
Espectro de RMN de protón
En CDCl_{3}, a 300 MHz, desplazamientos
químicos y multiplicidad:
3,51 (dd) y 3,64 (d):
N-CH_{2}-CH; 3,79 (d):
N-CH_{2}-CH;
3,82(s):
CH_{3}-O-C(O)-CH;
5,15 (s):
CH_{3}-O-C(O)-CH;
4,87 y 4,99 (AB): O-CH_{2}-C_{6}H_{5};
6,98 (d a), 7,21 (td) y de 7,30 a 7,50 (m): 9 H aromáticos.
Fase
A
En un matraz de fondo redondo equipado con un
agitador magnético, se introducen 2,7 g (9,36 mmoles) del éster
metílico obtenido en la fase L del ejemplo 3 y 54 ml de una mezcla
de dioxano/agua 50/50.
A continuación se añaden 9,4 ml de sosa 1 N y se
agita durante una hora a 20ºC.
A continuación se diluye con AcOEt y se
acidifica con una disolución acuosa saturada en NaH_{2}PO_{4}.
Se decanta y vuelve a extraerse con AcOEt. Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con agua y se secan sobre sulfato de
magnesio.
Se evapora el disolvente a presión reducida.
Así se obtienen 2,11 g de ácido
trans-3-oxo-4-(2-propeniloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxílico
de fórmula empírica C_{14}H_{14}N_{2}O_{4} (M = 274,28
g).
El rendimiento correspondiente es del 82,2%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de argón, se mezclan 152 mg (0,554 mmoles) del ácido
obtenido en la etapa A y 5 ml de diclorometano.
Se enfría a -20ºC y se añaden 71 \mul de
2,6-lutidina y 78 \mul de cloroformiato de
isobutilo. Tras 5 minutos de contacto, se añaden 67 \mul de
bencilamina y se deja reaccionar durante 30 minutos a -20ºC, después
se deja subir la temperatura hasta 20ºC. Se sigue agitando durante
1 hora y media, después se diluye con diclorometano, se lava con
una disolución acuosa de ácido tartárico al 10%, después con un
tampón fosfato a pH 7, finalmente con una disolución de cloruro de
sodio saturada.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio y se evapora el disolvente a presión reducida.
Así se obtienen 215 mg de producto bruto que se
purifica sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/AcOEt
98/2 que contiene un 0,1% de TEA, después con una mezcla de
diclorometano/AcOEt 95/5 que contiene igualmente un 0,1% de
TEA.
Se recogen 146 mg de
trans-3-oxo-N-(fenilmetil)-4-(2-propeniloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxamida
de fórmula empírica C_{21}H_{21}N_{3}O_{3} (M = 363,42
g).
El rendimiento correspondiente es del 72%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de argón, se disuelven 146 mg (0,4 mmoles) del producto
obtenido en la fase B en 1,5 ml de diclorometano.
Se añaden a 20ºC, 46 \mul de ácido acético y
232 mg de
Pd[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{4}. Se
agita durante 15 minutos a 20ºC.
A continuación se añaden 200 mg de complejo
SO_{3}-piridina en disolución en 1,4 ml de
piridina. Se deja con agitación a 20ºC durante 5 horas.
Se evapora el disolvente a presión reducida y se
lleva a 50 ml de diclorometano. Se lava con agua y se seca la fase
orgánica sobre sulfato de magnesio.
Se evapora el disolvente a presión reducida.
Así se obtienen 400 mg del producto bruto que se
purifica mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo
progresivamente con una mezcla de diclorometano/acetona que contiene
un 0,1% de TEA: 100/0 y después 80/20 y 50/50.
Se recoge la sal de
1-propeniltrifenilfosfonio de
trans-3-oxo-N-(fenilmetil)-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxamida
que se disuelve en 1 ml de agua que contiene un 10% de THF.
Se hace pasar la disolución obtenida sobre una
columna de resina DOWEX 50WX8 en forma de Na^{+}, eluyendo con
agua que contiene un 10% de THF.
Se liofiliza el producto recogido para obtener
89 mg de sal de sodio de
trans-3-oxo-N-(fenilmetil)-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxamida,
de fórmula empírica C_{18}H_{16}N_{3}O_{6}SNa (M =
425,40 g).
425,40 g).
El rendimiento global de la fase C es del
52%.
Espectro de RMN de protón
En CDCl_{3}, a 300 MHz, desplazamientos
químicos y multiplicidad:
3,52 (d a) y 3,79 (d a):
OC-N-CH_{2}; 4,50(AB):
N-CH_{2}-C_{6}H_{5}; 5,21 (s):
N-CH-CO-N; 4,94:
CH_{2}-CHN; 7,30 a 7,75: H aromáticos.
IR (CHCl_{3}): 1754, 1670, 1515, 1496
cm^{-1}.
EM (Electropulverización negativa) m/z:
[M]^{-} = 402.
Fase
A
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 7 con 142,5 mg (0,52 mmoles) del producto de fórmula
empírica C_{14}H_{14}N_{2}O_{4} (M = 274,28 g) obtenido en
la fase A del ejemplo 7, 67 \mul de 2,6-lutidina,
72 \mul de cloroformiato de isobutilo y 58 \mul de
aminometilpiridina.
Así se obtienen 75 mg de
trans-3-oxo-4-(2-propeniloxi)-N-[(4-piridinil)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxamida
de fórmula empírica C_{20}H_{20}N_{4}O_{3} (M = 364,41
g).
El rendimiento correspondiente es del 40%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de argón, se disuelven 75 mg (0,205 mmoles) del producto
obtenido en la fase A en 1 ml de diclorometano.
Se añaden a 20ºC, 23 \mul de ácido acético y
120 mg de
Pd[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{4}. Se
agita durante 1 hora a 20ºC.
La hidroxiurea intermedia precipita. Se filtra
el precipitado, después vuelve a disolverse en 4 ml de piridina y
se añaden 100 mg del complejo SO_{3}-piridina. Se
deja con agitación a 20ºC durante 4 horas.
A continuación se concentra a vacío el medio de
reacción.
Así se obtienen 250 mg de sal de piridinio bruta
que se disuelven en 12 ml de una disolución acuosa de
KH_{2}PO_{4}.
Se agita durante 15 minutos a 20ºC, después se
lava tres veces con 5 ml de AcOEt.
A continuación se trata con 60 mg de
n-Bu_{4}N^{+}HSO_{4}^{-}, se justa el pH a 5
mediante una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y
se extrae 8 veces con 5 ml de AcOEt y se reúnen las fases extraídas,
se secan y se evapora el disolvente a vacío.
Se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora
el disolvente a vacío.
Se purifica sobre sílice con una mezcla de
diclorometano/acetona 10/90 que contiene un 2% de TEA como
eluyente.
Así se obtienen 16,8 mg de sal de
1-propeniltrifenilfosfonio de
trans-3-oxo-N-[(4-piridinil)metil]-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxamida
de fórmula empírica C_{33}H_{51}N_{5}O_{6}S (M = 645,867
g).
Se cambia la sal obtenida sobre 4,5 g de resina
DOWEX 50WX8 en forma de Na^{+}, para dar, tras liofilización, 7,5
mg de sal de sodio de
trans-3-oxo-N-(4-piridinilmetil)-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxamida
de fórmula empírica C_{17}H_{15}N_{4}NaO_{6}S (M = 426,39
g).
El rendimiento correspondiente es del 8,5%.
EM (Electropulverización negativa) m/z:
[M]^{-} = 403.
A partir de 110 mg (0,40 mmoles) del producto de
fórmula empírica C_{14}H_{14}N_{2}O_{4} (M = 274,28 g)
obtenido en la fase A del ejemplo 7, se procede de manera similar a
lo indicado en las fases B y C del ejemplo 7, salvo que en la fase
B, en lugar de utilizar bencilamina, se utilizan 335 \mul de
amoniaco concentrado.
Se obtiene un sal de
1-propeniltrifenilfosfonio de
trans-3-oxo-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxamida,
que se liofiliza.
Así se obtienen, tras liofilización, 46 mg de la
sal de sodio esperada, de fórmula empírica
C_{11}H_{10}N_{3}O_{6}SNa (M =335,27 g).
El rendimiento correspondiente es del 70,1%.
Espectro de RMN de protón
En D_{2}O a 300 MHz, desplazamientos químicos
y multiplicidad:
3,56 (d a) y 3,81 (d a):
OC-N-CH_{2}; 4,83:
CH_{2}-C_{H}N; 5,19 (s):
N-CH-CO-N; 7,30 a
7,52: H aromáticos.
IR (CHCl_{3}): 1749, 1680, 1585
cm^{-1}.
EM (Electropulverización negativa) m/z:
[M]^{-} = 312.
Fase
A
Se procede tal como en la fase A del ejemplo 7
con 676 mg (2 mmoles) de
trans-3-oxo-4-(fenilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxilato
de metilo de fórmula empírica C_{19}H_{18}N_{2}O_{4} (M
=338,37) obtenido en la fase D del ejemplo 6.
Así se obtienen 620 mg de ácido
trans-3-oxo-4-(fenilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxílico
de fórmula C_{18}H_{16}N_{2}O_{4} (M= 324,34 g).
El rendimiento correspondiente es del 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
En un matraz de fondo redondo equipado con
agitación magnética y bajo una atmósfera de nitrógeno, se introducen
los 620 mg de producto bruto obtenido en la fase A en 10 ml de
DMF.
Se añaden 1,27 g de BOP, después 0,387 g de
HOBt, 0,204 g de NH_{4}Cl y 1,33 ml de
N,N-diisopropiletilamina.
Tras la reacción, se diluye con AcOEt y se lava
con 10 ml de HCl 0,1 N, después con 10 ml de una disolución
saturada de hidrogenocarbonato de sodio.
Se reúnen las fases orgánicas, se secan sobre
sulfato de sodio, se filtran y se elimina el disolvente mediante
evaporación a presión reducida.
Así se obtienen 800 mg de un sólido que se
cristaliza en una mezcla de éter etílico y de acetona, después se
seca a presión reducida.
Así se recuperan 249,6 mg de
trans-3-oxo-4-(fenilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxamida
en forma de un sólido incoloro de punto de fusión
104-106ºC, de fórmula empírica
C_{18}H_{17}N_{3}O_{3} (M = 323,35 g).
El rendimiento correspondiente es del 40%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
En un matraz de fondo redondo equipado con
agitación magnética, se introducen 763 mg (2,36 mmoles) del producto
obtenido en la fase B, 35 ml de etanol, 35 ml de THF y 80 mg de
catalizador Pd/C al 10% en peso.
Se agita bajo una atmósfera de hidrógeno a una
presión de 190.000 Pa durante una noche.
A continuación se filtra el catalizador, se lava
con etanol y se evaporan los disolventes a presión reducida.
Se cristaliza el producto en éter.
Así se obtienen 550 mg del producto esperado de
fórmula empírica C_{11}H_{11}N_{3}O_{3} (M = 233,23 g).
El rendimiento correspondiente es
cuantitativo.
Espectro de RMN de protón
En DMSO d6, a 300 MHz, desplazamientos químicos
y multiplicidad:
3,43 (dd) y 3,75 (d):
N-CH_{2}-OH; 4,26 (d):
N-CH_{2}-OH; 4,77 (s)
CH-CO-NH_{2}; 7,49 y 7,92:
CH-CO-NH_{2}; de 7,16 a
7,38 (m): 4H aromáticos; 9,73 (s a): N-OH.
IR (CHCl_{3}): 1749, 1680, 1585
cm^{-1}.
EM (Electropulverización positiva) m/z:
[2M+Na]^{+} = 489; [M+H]^{+} = 234, 189.
Fase
A
En un matraz de fondo redondo, se introducen 155
mg de ácido
trans-3-oxo-4-(fenilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxílico,
de fórmula empírica C_{18}H_{16}N_{2}O_{4} (0,5 mmoles)
obtenido al final de la fase A del ejemplo 10 en disolución en 2 ml
de etanol, se introducen 55 mg de Pd/C al 10% en peso y se coloca
bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal.
Se deja reaccionar durante 3 horas y 30
minutos.
A continuación se filtra el catalizador y se
evapora el disolvente a presión reducida.
Así se obtienen 98 mg de ácido
trans-4-hidroxi-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxílico
de fórmula empírica C_{11}H_{10}N_{2}O_{3} (M = 218 g).
El rendimiento correspondiente es del 89%.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Fase
B
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera inerte, se introducen 96 mg (0,44 mmoles) del producto
obtenido en la fase A, 209 mg del complejo
SO_{3}-piridina y 2 ml de piridina.
Se deja reaccionar durante una noche, después se
filtra y se evapora el disolvente a presión reducida.
Así se obtienen 370 mg de ácido
trans-3-oxo-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxílico,
que se transforma en sal de sodio mediante paso por una resina
DOWEX 50WX8 en forma de Na^{+}.
A continuación se purifica sobre una resina
Diaion HP20 eluyendo con agua para dar 79 mg de la sal de disodio
esperada, de fórmula empírica C_{11}H_{8}Na_{2}N_{2}O_{7}S
(M = 358,24 g).
El rendimiento correspondiente es del 50%.
Espectro de RMN de protón
En DMSO d6, a 300 MHz, desplazamientos químicos
y multiplicidad:
3,30 y 4,07 (d):
N-CH_{2}-CH-N; 4,46 (s a):
CH-CO_{2}; 4,51 (d):
N-CH_{2}-CH-N; 7,01 (d a),
7,09 (t a), 7,22 (td) y 7,52 (d a): H aromáticos.
EM (Electropulverización negativa) m/z:
[M]^{-} = 313, 269.
Fase
A
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 11, con 1 g de producto obtenido en la fase D del ejemplo 6
de fórmula empírica C_{19}H_{18}N_{2}O_{4} (M = 338,37)
utilizando una mezcla de etanol, de THF y 150 mg de catalizador
Pd/C al 10% en peso.
Así se recogen 0,75 g de
trans-4-hidroxi-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxilato
de metilo de fórmula empírica C_{12}H_{12}N_{2}O_{4} (M =
248,24 g).
El rendimiento correspondiente es
cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera inerte, se disuelven 350 mg del producto obtenido en la
fase A en 12 ml de acetonitrilo.
Se enfría a 0ºC y se añaden 1,3 ml de
N,N-diisopropiletiamina y después 34 mg de DMAP, 153
ml de tetracloruro de carbono y 1,5 ml de dibencilfosfita.
Se deja volver a la temperatura ambiente.
A continuación se vierte en una mezcla de
heptano/AcOEt 33/66 y se lava la fase orgánica con una disolución
acuosa de NaH_{2}PO_{4} 1 M y se seca sobre sulfato de
magnesio.
Así se obtienen 0,8 g de producto bruto que se
purifica sobre sílice eluyendo en primer lugar con una mezcla de
AcOEt/diclorometano 7/93, y después con una mezcla de heptano/AcOEt
1/1.
Así se recogen 0,140 mg de
trans-4-[[di(fenilmetoxi)fosfinil]oxi]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxilato
de metilo de fórmula empírica C_{26}H_{25}N_{2}O_{7}P. (M=
508,47 g).
El rendimiento correspondiente es del 20%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
Se disuelven 140 mg del producto obtenido en la
fase B en 3 ml de etanol.
Se añaden 46 mg de hidrogenocarbonato de sodio,
se introducen 15 mg de catalizador Pd/C al 10% en peso y se colocan
bajo una atmósfera de hidrógeno.
Se deja reaccionar durante 2 horas, después se
filtra, se lava el catalizador con 5 ml de etanol, y después con 2
ml de agua.
Se evapora hasta la sequedad arrastrando con
tolueno.
Se prepara una pasta con el residuo en éter, se
filtra y se evapora el disolvente a presión reducida.
Así se obtienen 63 mg de la sal de disodio
esperada de fórmula empírica C_{12}H_{11}N_{2}O_{7}PNa_{2}
(M = 372 g).
El rendimiento correspondiente es del 58%.
IR (CHCl_{3}): 1746, 1622 a 1695
cm^{-1}.
EM (Electropulverización negativa) m/z:
[M^{2-}+H]^{-} = 327,1.
Se disuelven 150 mg de
trans-4-[[di(fenilmetoxi)fosfinil]oxi]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxilato
de metilo obtenido en la fase B del ejemplo 12 en 3 ml de
acetonitrilo.
Se añaden 77 mg de bromuro de litio. Se calienta
la suspensión durante 2 horas a reflujo.
A continuación se evapora el acetonitrilo a
presión reducida, y se disuelve el residuo en AcOEt. Se lava la
disolución con una disolución acuosa de NaH_{2}PO_{4} 1 M, se
seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta
la sequedad a presión reducida.
Se lleva a una mezcla de éter/pentano. Después
se filtra la suspensión.
Así se obtienen 55 mg de cristales beige del
producto esperado de fórmula empírica
C_{19}H_{19}N_{2}O_{7}P (M = 418, 34 g).
El rendimiento correspondiente es del 42%.
EM (Electropulverización negativa) m/z:
[M]^{-} = 417, 187, 79.
Fase
A
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de nitrógeno, se introducen 109 mg (0,4 mmoles) del
producto de fórmula empírica C_{14}H_{14}N_{2}O_{4} obtenido
en la fase A del ejemplo 7 y 2 ml de THF.
Se enfría la disolución a -8ºC y se añaden 0,83
ml de TEA en disolución en 1 ml de diclorometano.
Se añaden 0,3 ml de una disolución de metilamina
2 M en THF, y después una disolución de 62 mg de HOBt en 2 ml de
THF y 114,70 mg de EDCI.
Se mantiene con agitación a 0ºC durante 2
horas.
Se vierte en agua, se extrae con AcOEt, se lava
con agua y se seca sobre sulfato de magnesio. Tras la evaporación
del disolvente a presión reducida, se obtienen aproximadamente 300
mg de un aceite que se purifica mediante cromatografía sobre sílice
eluyendo con AcOEt.
Se recogen 91 mg de
trans-N-metil-3-oxo-4-(2-propeniloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxamida
de fórmula empírica C_{15}H_{17}N_{3}O_{3} (M = 287,321
g).
El rendimiento correspondiente es del 79%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se procede tal como se indicó en la fase C del
ejemplo 7 con 83 mg (0,288 mmoles) del producto obtenido en la fase
A, 2,5 ml de diclorometano, 33 \mul de ácido acético, 166 mg de
Pd[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{4} y 137
mg del complejo SO_{3}-piridina.
Así se obtienen en primer lugar 100 mg de sal de
1-propeniltrifenilfosfonio de
trans-N-metil-3-oxo-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxamida
de fórmula empírica C_{33}H_{32}N_{3}O_{6}PS (M =629,68 g,
el rendimiento correspondiente es del 55%), y después, tras paso
sobre una columna DOWEX 50WX8 en forma de Na^{+} y después
liofilización, 40 mg de sal de sodio esperada de fórmula empírica
C_{12}H_{12}N_{3}NaO_{6}S (M = 349,30 g) y que se presenta
en forma de un sólido amorfo amarillo. El rendimiento
correspondiente a la operación de intercambio es del 72%.
Espectro de RMN de protón
En DMSO d6, a 300 MHz, desplazamientos químicos
y multiplicidad en ppm:
2,67 (d):
CH_{3}-NH-C=O; 8,46 (q a):
CH_{3}-NH-C=O; 3,43 (dd) y 3,79 (d):
N-CH_{2}-CH; 4,64 (d):
N-CH_{2}-CH; 4,80 (s):
CH-CONHCH_{3}; 7,12 (d a), 7,23 (m) y 7,33 (td): H
aromáticos.
EM (Electropulverización negativa) m/z:
[M]^{-} = 326.
Fase
A
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de argón, se introducen 92 mg (0,319 mmoles) del producto
obtenido en la fase L del ejemplo 3, 1,5 ml de THF, y después se
añaden a 20ºC 36 \mul de ácido acético y 184 mg de
Pd[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{4}.
Se deja con agitación a 20ºC durante 1 hora,
después se añade 1 ml de diclorometano y se agita a temperatura
ambiente durante 2 horas.
Se evapora el disolvente a presión reducida.
A continuación se disuelve el residuo en 1,5 ml
de THF, después se añaden 132 mg de carbonato de potasio, 2,5 ml de
agua y 152 \mul de bromoacetato de bencilo.
Se deja con agitación durante 4 horas a 20ºC. Se
diluye con AcOEt, y se lava con una disolución acuosa de ácido
tartárico al 10%, después con un tampón de fosfato a pH 7 y con una
disolución acuosa saturada de cloruro de sodio.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio y se evapora el disolvente a presión reducida.
Así se obtienen 490 mg de producto bruto que se
purifica sobre sílice eluyendo con diclorometano que contiene un
0,1% de TEA, después con una mezcla de diclorometano/AcOEt 95/5 que
contiene un 0,1% de TEA.
Se recogen 62 mg de
trans-3-oxo-4-[[(fenilmetoxi)carbonil]metoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxilato
de metilo de fórmula empírica C_{21}H_{20}N_{2}O_{6} (M =
396,402 g).
El rendimiento correspondiente es del 49%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
En un matraz de fondo redondo, se introducen 30
mg (7,56 mmoles) del producto de la fase A en 1,5 ml de AcOEt.
Se añaden 15 mg de catalizador Pd/C al 10% en
peso. Se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal y
se deja reaccionar a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Se filtra y se aclara el catalizador con
AcOEt.
Se evapora el disolvente a presión reducida para
recoger 25 mg de producto que la se lava con 0,5 ml de éter
etílico.
Se evapora el éter a presión reducida para
obtener 20,3 mg de producto del producto esperado, de fórmula
empírica C_{14}H_{14}N_{2}O_{6} (M = 306,277 g).
El rendimiento correspondiente es del 87%.
Espectro de RMN de protón
En CDCl_{3}, a 300 MHz, desplazamientos
químicos y multiplicidad:
3,58 (dd) y 3,88 (d):
N-CH_{2}-CH; 3,87 (s):
O-CH_{3}; 4,56 (d):
N-CH-CH_{2}; 4,59 (AB):
O-CH_{2}-CO; 5,22 (s):
N-CH-C=O; 7,27 y 7,42: H
aromáticos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
IR (CHCl_{3}): 1749, 1600
cm^{-1}.
EM (Electropulverización negativa) m/z:
[2M-H]^{-} = 611; [M]^{-} = 305,
231, 199, 171.
Fase
A
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de argón, se introducen 5,98 g (15,51 mmoles) del
producto obtenido en la fase H del ejemplo 3 de fórmula empírica
C_{17}H_{23}NO_{7}S (M = 385,44 g) y 40 ml de DMSO.
Se añaden a 20ºC 1,1 g de azida de sodio y se
deja con agitación a 20ºC durante 18 horas.
Se diluye el medio de reacción con AcOEt y se
lava con una disolución diluida de hidrogenocarbonato de sodio,
después 3 veces con agua, y después con una disolución de cloruro de
sodio saturada.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio y se evapora el disolvente a presión reducida.
Así se obtienen 6 g de producto bruto en forma
de aceite, que se purifica sobre sílice, eluyendo con una mezcla de
diclorometano/AcOEt 99/1.
Se recogen 4,15 g de
trans-4-azido-3,4-dihidro-1,2(1H)-isoquinoleindicarboxilato
de 2-(1,1-dimetiletilo) y de
1-metilo de fórmula empírica
C_{16}H_{20}N_{4}O_{4} (M = 332,362 g).
El rendimiento correspondiente es del 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
En un matraz de fondo redondo equipado con
agitación magnética, se disuelven 4,15 g (12,48 mmoles) de la azida
obtenida en la fase A en 110 ml de metanol.
Se añaden 470 mg de catalizador Pd/C al 10% en
peso, se colocan bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal y
se dejan reaccionar a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Se filtra y se aclara el catalizador con
metanol.
Se evapora el disolvente del filtrado para
recoger 4 g de un aceite que se lleva a diclorometano, se filtra de
nuevo y se evapora el disolvente a presión reducida.
Así se obtienen 3,65 g de
trans-4-amino-3,4-dihidro-1,2(1H)-isoquinoleindicarboxilato
de 2-(1,1-dimetiletilo) y de
1-metilo de fórmula empírica
C_{16}H_{22}N_{2}O_{4} (M = 306,364 g).
El rendimiento correspondiente es del 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
En un matraz de fondo redondo equipado colocado
bajo una atmósfera de argón, se disuelven 2,57 g (8,39 mmoles) de
la amina obtenida en la fase B en 25 ml de diclorometano.
A continuación, se añaden sucesivamente a 5ºC,
0,85 ml de piridina, 1,5 ml de cloroformiato de bencilo, y después
se dejan reaccionar a 20ºC durante 2 horas.
Se diluye con diclorometano, se lava con una
disolución acuosa de ácido tartárico al 10%, después con
hidrogenocarbonato de sodio diluido y después con agua.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio y se evapora el disolvente a presión reducida.
Así se obtienen 4 g de un aceite que se purifica
sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/AcOEt
9/1.
Se recogen 2,98 g de
trans-3,4-dihidro-4-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-1,2(1H)-isoquinoleindicarboxilato
de 2-(1,1-dimetiletilo) y de
1-metilo de fórmula C_{24}H_{28}N_{2}O_{6}
(M = 440,5 g).
El rendimiento correspondiente es del 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
En un matraz de fondo redondo enfriado mediante
un baño de hielo, se disuelven 2,96 g (6,71 mmoles) del carbamato
obtenido en la fase C en 4 ml de AcOEt.
Se enfría a aproximadamente
0-5ºC y se añaden a esta temperatura 14,6 ml de una
disolución de cloruro de hidrógeno en AcOEt a 4,6 mol/l.
Se deja aumentar la temperatura a 20ºC durante
una hora, después se evapora el disolvente a presión reducida. Se
cristaliza el clorhidrato en éter etílico.
Así se obtienen 2,55 g de clorhidrato de
trans-4-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-1,2,3,4-tetrahidro-1-isoquinoleincarboxilato
de metilo de fórmula empírica C_{19}H_{21}N_{2}O_{4}Cl (M =
376,843 g).
El rendimiento correspondiente es
cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
E
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 1, con 2,62 g (6,68 mmoles) del producto obtenido en la
fase D, 1,08 ml de piridina y 443 \mul de difosgeno.
Así se obtienen 2,29 g de
trans-2-(clorocarbonil)-4-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-1,2,3,4-tetrahidro-1-isoquinoleincarboxilato
de metilo de fórmula empírica C_{20}H_{19}N_{2}O_{5}Cl (M =
402,837 g).
El rendimiento correspondiente es del 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
F
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 1, con 1,79 g (4,438 mmoles) del producto obtenido en la
fase E y 5,8 ml de una disolución de
bis(trimetilsilil)amiduro de litio 1 M en THF.
Así se obtienen 373 mg de producto tras la
purificación.
El rendimiento correspondiente es del 22,9%.
Se disuelven estos 373 mg (1,02 mmoles) en 20 ml
de diclorometano. Se añaden 30 \mul de DBU y se agita a 20ºC
durante 30 minutos.
Se diluye con diclorometano, se lava con una
disolución acuosa de ácido tartárico al 10%, después con un tampón
de fosfato a pH 7 y con una disolución saturada de cloruro de
sodio.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio y se evapora el disolvente a presión reducida.
Así se obtienen 358 mg de
trans-3-oxo-2,3-dihidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1,4(5H)-dicarboxilato
de 1-metilo y de 4-fenilmetilo de
fórmula empírica C_{20}H_{18}N_{2}O_{5} (M = 366,376 g).
El rendimiento correspondiente a esta etapa es
del 96%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
G
Se disuelven 357 mg (0,974 mmoles) del carbamato
obtenido en la fase F en 30 ml de AcOEt.
Se añaden 212 mg de catalizador Pd/C al 10% en
peso. Se deja reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora y 45
minutos, a una presión de hidrógeno de 101.325 Pa.
Se filtra y se aclara el catalizador con
AcOEt.
Se evapora el disolvente a presión reducida para
recoger 223 mg de
trans-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxilato
de metilo de fórmula empírica C_{12}H_{12}N_{2}O_{3} (M =
232,241 g).
El rendimiento correspondiente es del 98,6%.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Fase
H
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de argón, se disuelven 180 mg (0,775 mmoles) del producto
obtenido en la fase G en 2 ml de DMF.
Se añaden a 20ºC, 7 ml de una disolución de
complejo SO_{3}-piridina en DMF 0,33 M.
Se deja con agitación a 20ºC durante 6
horas.
A continuación se evapora el disolvente a
presión reducida para obtener 672 mg de una sal de piridinio de
fórmula empírica C_{17}H_{17}N_{3}O_{6}S (M = 391,40 g).
Se disuelven estos 672 mg (0,775 mmoles) en 45
ml de una disolución 0,5 M de KH_{2}PO_{4} en agua.
Se lava la fase acuosa 3 veces con 15 ml de
AcOEt.
A continuación se añaden 237 mg de
HSO_{4}^{-}NBu_{4}^{+} a la fase acuosa, después se extrae
10 veces con 15 ml de AcOEt, se secan las fases orgánicas reunidas
sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente a presión
reducida.
Así se obtienen 259 mg de un producto que se
purifica sobre sílice eluyendo con diclorometano, y después con una
mezcla de diclorometano/acetona 6/4 que contiene un 0,1% de TEA.
Se recuperan 170 mg de un producto que se hace
pasar por una columna de resina DOWEX 50WX8 en forma de Na^{+},
eluyendo con agua que contiene un 10% de THF.
Se liofiliza el producto recogido.
Se obtienen 91 mg de sal de sodio de
trans-3-oxo-4-sulfo-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{12}H_{11}N_{2}O_{6}SNa (M
= 334,29 g).
El rendimiento correspondiente es del 35%.
Espectro de RMN de protón
En D_{2}O, a 300 MHz, desplazamientos químicos
y multiplicidad: 3,60 (d) y 3,76 (dd): NCH_{2}-CH; 3,87
(s): CO_{2}CH_{3}; 5,00 (d):
NCH_{2}-CH; 5,32 (s):
NCH-C=O; 7,37 y 7,48: H aromáticos.
IR (nujol): 1738, 1634 cm^{-1}.
EM (Electropulverización negativa) m/z:
[M]^{-} = 311, 279, 171.
Fase
A
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera inerte, se disuelven 50 g de
BOC-NH-NH_{2} en 250 ml de DMF
anhidro. Se enfría a -10ºC, y después se añaden en pequeñas
fracciones 16,5 g de hidruro de sodio al 50% en aceite.
A continuación se añade bromuro de propileno y
se deja con agitación durante una noche a temperatura ambiente.
Después se añaden lentamente agua y una disolución a 1 M de
hidrogenofosfato de sodio, después 200 ml de una mezcla de
AcOEt/heptano 2/1 y después se extrae y se seca la fase orgánica
sobre sulfato de magnesio.
A continuación se filtra y se evapora el
disolvente a presión reducida. Se purifica el producto bruto
obtenido sobre sílice eluyendo con una mezcla de
diclorometano/AcOEt 95/5.
Así se recogen 24 g de
2-(2-propenil)-hidrazincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo puro.
El rendimiento correspondiente es del 76%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se disuelven 24 g del producto obtenido en la
fase A en 80 ml de AcOEt.
Se enfría a 0ºC, después se añaden 332 ml de una
disolución de ácido clorhídrico 5,5 N en AcOEt. Se agita durante 1
hora y 30 minutos a temperatura ambiente, después se filtra y se
lava con éter.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Así se obtienen 15 g de
(2-propenil)-hidrazina de fórmula
empírica C_{3}H_{8}N_{2}, 2 HCl en forma de cristales
blancos.
El rendimiento correspondiente es del 84%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
Se disuelven 11 g del producto de fórmula
empírica C_{14}H_{21}N_{3}O_{4} obtenido en la fase A del
ejemplo 5 en 130 ml de etanol.
Se añaden 6,51 g del producto obtenido en la
fase B y 11,33 g de carbonato de potasio.
Se agita la suspensión durante 45 minutos,
después se evapora el etanol a presión reducida. Se solubiliza el
residuo en AcOEt, después se lava la fase orgánica con agua, a
continuación se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
evapora el disolvente a presión reducida.
Así se obtienen 10,8 g de
3,5-dioxo-4-[[2-(2-propenil)hidrazino]metilen]-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica
C_{14}H_{21}N_{3}O_{3} (M = 295,34 g).
El rendimiento correspondiente es del 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
Se disuelven 10,8 g del producto obtenido en la
fase C en 120 ml de tolueno.
Se añaden 1 g de ácido
p-toluensulfónico monohidratado y se calienta a
reflujo durante una hora.
Se deja enfriar, se vierte en AcOEt, se lava la
fase orgánica con agua y se seca sobre sulfato de magnesio. Se
evapora el disolvente a presión reducida.
Así se obtienen 8,5 g de producto bruto que se
purifican mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con una
mezcla de heptano/AcOEt 2/1.
Así se recogen 7,5 g de
4,7-dihidro-4-oxo-1-(2-propenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(5H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica
C_{14}H_{19}N_{3}O_{3} (M = 277,33 g).
El rendimiento correspondiente es del 74%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
E
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 6, con 7,5 g del producto obtenido en la fase D en 150 ml
de piridina, y 4,74 g de O-bencilhidroxilamina.
Así se obtienen 9,72 g de
4,7-dihidro-4-[(fenilmetoxi)imino]-1-(2-propenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(5H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica
C_{21}H_{26}N_{4}O_{3} (M = 382,47 g).
El rendimiento correspondiente es del 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
F
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 6 con 9,2 g del producto obtenido en la fase E en 750 ml de
metanol, 24,2 g de NaBH_{3}CN y 36,51 ml de eterato de trifluoruro
de boro.
Así se obtienen 5,3 g de
4,7-dihidro-4-[(fenilmetoxi)amino]-1-(2-propenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(5H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica
C_{21}H_{28}N_{4}O_{3} (M= 384,48 g).
El rendimiento correspondiente es del 60%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
G
Se procede tal como se indicó en las fases J y K
del ejemplo 3 con 5,25 g del producto obtenido en la fase F y una
disolución de cloruro de hidrógeno 5,5 N.
\newpage
Así se obtienen 3,95 g de
N-(fenilmetoxi)-1-(2-propenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-amina
de fórmula empírica C_{16}H_{20}N_{4}O (M = 284,36 g).
El rendimiento correspondiente es del 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
H
Se procede tal como se indicó en la fase L del
ejemplo 3 con 3,8 g del producto obtenido en la fase G, 4,2 ml de
TEA y 0,8 ml de difosgeno.
Así se obtienen 2,5 g de
5-(fenilmetoxi)-1-(2-propenil)-4,5,7,8-tetrahidro-4,7-metano-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-6(1H)-ona
de fórmula empírica C_{17}H_{18}N_{4}O_{2} (M = 310,36
g).
El rendimiento correspondiente es del 68%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
I
Se procede tal como en la fase A del ejemplo 11
con 0,1 g del producto obtenido en la fase H y 20 mg de catalizador
Pd/C al 10% en peso.
Así se obtienen 75 mg de
5-hidroxi-1-propil-4,5,7,8-tetrahidro-4,7-metano-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-6(1H)-ona
de fórmula empírica C_{10}H_{14}N_{4}O_{2} (M = 222,25
g).
El rendimiento correspondiente es
cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
J
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera inerte, se disuelven 75 mg del producto obtenido en la
fase I en 3 ml de piridina. Se añaden 0,161 g del complejo
SO_{3}-piridina y se deja reaccionar durante una
noche a temperatura ambiente.
Se evapora el disolvente a presión reducida y se
hace pasar el residuo sobre una columna de resina DOWEX 50WX8 en
forma de Na^{+}, eluyendo con agua que contiene un 10% de THF.
Tras la evaporación del disolvente a presión
reducida, se solubiliza el producto en acetona y se elimina el
sulfato de sodio mediante filtración. A continuación se evapora el
disolvente a presión reducida y se cristaliza el producto en éter
etílico.
Así se obtienen 80 mg de la sal de sodio
esperada, de fórmula empírica C_{10}H_{13}N_{4}O_{5}SNa (M
= 301,30 g).
El rendimiento correspondiente es del 80%.
Espectro de RMN de protón
En DMSO d6, a 300 MHz, desplazamientos químicos
y multiplicidad:
0,80 (t):
CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-N;
1,69 (m):
CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-N;
3,86 (m):
CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-N;
3,12 (d) y 3,47 (dd): N-CH_{2}-CH; 4,67 (s
a): N-CH_{2}-CH; 4,33 (s
a): N-CH_{2}-C=; 7,36 (s): N=CH
IR (CHCl_{3}): 1752, 1644, 1540, 1505
cm^{-1}.
EM (Electropulverización negativa) m/z:
[M]^{-} = 301.
Fase
A
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de nitrógeno, se disuelven 12,05 g de la cetona obtenida
en la fase B del ejemplo 5 en 157 ml de metanol, después se enfría
en un baño de hielo y se introducen en pequeñas fracciones, en 20
minutos, 1,82 g de borohidruro de sodio.
\newpage
Se deja volver a la temperatura ambiente en dos
horas, después se añaden sucesivamente 1 litro de diclorometano y
354 ml de disolución acuosa de ácido tartárico al 10%.
Se agita vigorosamente y después se decanta y
vuelve a extraerse con diclorometano.
Se reúnen las fases orgánicas y se secan sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el disolvente del
filtrado a presión reducida.
Se lleva el residuo a aproximadamente 500 ml de
diclorometano, se filtra y se evapora de nuevo el disolvente a
presión reducida.
Así se obtienen 11,36 g de
4,7-dihidro-4-hidroxi-1-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(5H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica
C_{12}H_{19}N_{3}O_{3} (M = 253,3 g).
El rendimiento correspondiente es del 94%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de nitrógeno, se disuelven 3,03 g (12 mmoles) del alcohol
obtenido en la fase A en 52 ml de THF, después se enfría a -78ºC y
se introducen 18 ml de
terc-butil-litio en disolución 1,7
M en pentano.
Se deja reaccionar durante 15 minutos a -78ºC,
después se introduce gas carbónico en exceso durante 10 minutos, y
después se deja volver a la temperatura ambiente.
A continuación se añaden 95 ml de AcOEt, después
se acidifica a pH = 4 mediante 31 ml de HCl 1 N.
Se satura con cloruro de sodio y vuelve a
extraerse con AcOEt. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio, se filtra y después se evapora el disolvente a presión
reducida.
Así se obtienen 3,37 g de
4,7-dihidro-4-hidroxi-1-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(5H),7-dicarboxilato
de 6-(1,1-dimetiletilo).
El rendimiento correspondiente es del 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
A continuación se disuelve el ácido bruto
obtenido en la fase B en 10 ml de diclorometano, después se añade
un exceso de diazometano en disolución en diclorometano, se deja
reaccionar durante 20 minutos, y después se evapora el disolvente a
presión reducida.
Así se obtienen 3,34 g de
4,7-dihidro-4-hidroxi-1-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(5H),7-dicarboxilato
de 6-(1,1-dimetiletilo) y de
7-metilo de fórmula empírica
C_{14}H_{21}O_{5}N_{3} (M = 311,34 g).
El rendimiento correspondiente es del 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
En un matraz de fondo redondo, se introducen
3,30 g de clorocromato de piridinio, 6,6 g de tamiz molecular de 4
\ring{A} en polvo y 60 ml de diclorometano.
Se agita durante 40 minutos, después se añade
una disolución que comprende 3,34 g del producto obtenido en la
fase C y 40 ml de diclorometano.
Se agita durante 1 hora y 20 minutos. A
continuación se filtra la mezcla de reacción y se evapora el
disolvente a presión reducida.
Se lleva a AcOEt, vuelve a filtrarse y se
evapora el disolvente a presión reducida. Se purifica el residuo
mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con diclorometano que
contiene un 15% de AcOEt.
Así se recogen 1,33 g de
4,7-dihidro-1-metil-4-oxo-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(5H),7-dicarboxilato
de 6-(1,1-dimetiletilo) y de
7-metilo de fórmula empírica
C_{14}H_{19}N_{3}O_{5} (M = 309,32 g).
El rendimiento correspondiente es del 36%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
E
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 6 con 2,63 g (8,5 mmoles) del producto obtenido en la fase
D, 26,3 ml de etanol, 6,2 ml de piridina y 2,85 g (25,5 mmoles) de
clorhidrato de hidroxilamina.
Así se obtienen 1,68 g de
4,7-dihidro-1-metil-4-[(2-propeniloxi)imino]-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(5H)-7-dicarboxilato
de 6-(1,1-dimetiletilo) y de
7-metilo de fórmula empírica
C_{17}H_{24}N_{4}O_{5} (M = 364,4 g).
El rendimiento correspondiente es del 54%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
F
En un matraz de fondo redondo equipado con
agitación magnética, se introducen 1,34 g (3,68 mmoles) del producto
obtenido en la fase E, 13,4 ml de ácido acético y 3 ml de
diclorometano.
Se reduce la temperatura a 10ºC, después se
añaden 1,04 g de NaBH_{3}CN y se agita a temperatura ambiente
durante 7 horas.
A continuación se vierte sobre una mezcla de una
disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio en agua y
AcOEt.
Se agita durante 40 minutos hasta que ya no se
produce emisión de gases.
Se decanta y se extrae 4 veces con AcOEt.
Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de
sodio, después se filtran y se evapora el disolvente a presión
reducida.
Así se obtienen 1,4 g de un producto que se
purifica sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/AcOEt
50/50.
Se recogen 0,493 g de
cis-4,7-dihidro-1-metil-4-[(2-propeniloxi)amino]-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6(5H)-7-dicarboxilato
de 6-(1,1-dimetiletilo) y de
7-metilo de fórmula empírica
C_{17}H_{26}N_{4}O_{5} (M = 366,48 g).
El rendimiento correspondiente es del 36%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
G
Se procede tal como se indicó en las fases J y K
del ejemplo 3, con 0,704 g (1,92 mmoles) del producto obtenido en
la fase F, 15 ml de una disolución de cloruro de hidrógeno a 143 g/l
en AcOEt y sustituyendo la sosa por amoniaco.
Así se obtienen 0,519 g de
cis-1-metil-4-[(2-propeniloxi)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-carboxilato
de metilo de fórmula empírica C_{12}H_{18}N_{4}O_{3} (M =
266,3 g).
El rendimiento correspondiente es
cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
H
Se procede tal como se indicó en la fase L del
ejemplo 3 con 0,519 g (1,92 mmoles) del producto obtenido en la
fase G, 1,33 ml de TEA y 131 \mul de difosgeno.
Se obtienen 0,557 g de
trans-1-metil-6-oxo-5-(2-propeniloxi)-4,5,6,8-tetrahidro-4,7-metano-1H-pirazolo[3,4-e]
[1,3]diazepin-8(7H)-carboxilato de metilo de fórmula empírica C_{13}H_{16}N_{4}O_{4} (M = 292,30 g).
[1,3]diazepin-8(7H)-carboxilato de metilo de fórmula empírica C_{13}H_{16}N_{4}O_{4} (M = 292,30 g).
El rendimiento correspondiente es
cuantitativo.
A continuación se disuelven 0,540 g (1,85
mmoles) del producto obtenido en 35,7 ml de diclorometano.
Se añaden 55,3 \mul de DBU y se deja con
agitación durante una hora.
Se lava con una disolución acuosa de ácido
tartárico al 10%, después con agua desmineralizada.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio, se aclara y después se evapora el disolvente a presión
reducida.
Así se obtienen 472,3 mg de producto que se
purifica mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con una
mezcla de diclorometano/AcOEt 80/20.
Así se recogen 0,194 g de
trans-1-metil-6-oxo-5-(2-propeniloxi)-4,5,6,8-tetrahidro-4,7-metano-1H-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-8(7H)-carboxilato
de metilo purificado de fórmula empírica
C_{13}H_{16}N_{4}O_{4} (M = 292,30 g).
El rendimiento correspondiente es del 48%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
I
Se procede tal como se indicó en la fase C del
ejemplo 7 con 80 mg (0,274 mmoles) del producto obtenido en la fase
H, 50 \mul de ácido acético, 158,3 mg de
Pd[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{4}, 2,4
ml de piridina y 126 mg del complejo
piridina-SO_{3}.
Así se obtienen 0,246 g de un producto bruto que
se purifica mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con una
mezcla de diclorometano/metanol 94/6, y después con una mezcla de
diclorometano/acetona/TEA 1/1/2%.
Se recogen 9,8 mg de sal de
1-propeniltrifenilfosfonio de
trans-1-metil-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,5,6,8-tetrahidro-4,7-metano-1H-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-8(7H)-carboxilato
de metilo de fórmula empírica C_{31}H_{31}N_{4}O_{7}PS (M =
634,65 g).
El rendimiento correspondiente es del 6%.
Tras el paso sobre una columna de resina DOWEX
50WX8 en forma de Na^{+} y liofilización se recuperan 3,5 mg de
la sal de sodio esperada de fórmula empírica
C_{10}H_{11}N_{4}O_{7}SNa (M = 331 g).
El rendimiento correspondiente a esta operación
de intercambio es del 64%.
EM (Electropulverización negativa) m/z:
[M]^{-} = 331.
Fase
A
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 7 con 189 mg (0,646 mmoles) del producto obtenido en la
fase H del ejemplo 18.
Se obtienen 17,6 mg de ácido
trans-1-metil-6-oxo-5-(2-propeniloxi)-4,5,6,8-tetrahidro-4,7-metano-1H-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-8(7H)-carboxílico
de fórmula empírica C_{12}H_{14}N_{4}O_{4} (M = 278,27
g).
El rendimiento correspondiente es del 84%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 10 con 149,3 mg (0,536 mmoles) del producto obtenido en la
fase A, 355,6 mg de BOP, 111 mg de HOBT, 57,3 mg (1,07 mmoles) de
cloruro de amonio y 0,373 ml de DIPEA.
Así se recuperan 81,1 mg de
trans-1-metil-6-oxo-5-(2-propeniloxi)-4,5,6,8-tetrahidro-4,7-metano-1H-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-8(7H)-carboxamida
de fórmula empírica C_{12}H_{15}N_{5}O_{3} (M = 277,29
g).
El rendimiento correspondiente es del 55%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
Se procede tal como se indicó en la fase C del
ejemplo 7 con 80 mg (0,288 mmoles) del producto obtenido en la fase
B, 35,2 \mul de ácido acético y 44 mg de
Pd[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{4}.
Así se obtienen 17,4 mg de sal de
1-propeniltrifenilfosfonio de
trans-1-metil-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,5,6,8-tetrahidro-4,7-metano-1H-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-8(7H)-carboxamida
de fórmula empírica C_{30}H_{30}N_{5}O_{6}PS (M = 619,64
g).
El rendimiento correspondiente es del 10%.
Tras el paso sobre una columna de resina DOWEX
50WX8 en forma de Na^{+} y liofilización, se recogen 6,8 mg de la
sal de sodio esperada, de fórmula empírica
C_{9}H_{10}N_{5}O_{6}SNa (M = 339,26 g).
El rendimiento correspondiente a esta etapa de
intercambio es del 78%.
Espectro de RMN de protón
En D_{2}O, a 300 MHz, desplazamientos químicos
y multiplicidad:
3,32 (d) y 3,75 (dd):
O=C-NCH_{2}-CH; 4,99 (d):
O=C-NCH_{2}-CH; 5,50 (s):
N-CH-C=O; 7,67 (s): N=CH; 3,81 (s):
CH_{3}-N.
Fase
A
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera inerte y enfriado con un baño de hielo, se introducen
21,3 g (100 mmoles) de
3,5-dioxo-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica
C_{10}H_{15}NO_{4} (M= 213,24 g) utilizado en la fase A del
ejemplo 5 y 532 ml de tetracloruro de carbono.
Mientras se enfría se añaden 21,35 g de
N-bromosuccinimida (120 mmoles), y 1,6 g de
AIBN.
Se agita la mezcla durante 1 hora y 30 minutos a
una temperatura de 10-15ºC.
A continuación, se evapora el disolvente a
presión reducida.
Se añaden 40 ml de AcOEt y después 300 ml de
agua, se extrae, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre
sulfato de sodio y se evapora el disolvente a presión reducida.
Así se obtienen 30 g de
4-bromo-3,5-dioxo-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica
C_{10}H_{14}
BrNO_{4} (M = 292,13 g).
BrNO_{4} (M = 292,13 g).
El rendimiento correspondiente es
cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se introducen 30 g (100 mmoles) del producto
obtenido en la fase A, 300 ml de etanol y 15,2 g de tiourea (200
mmoles).
Se calienta la disolución a reflujo durante 5
horas. Se enfría la mezcla a la temperatura ambiente y se lava el
precipitado que se forma con etanol, se filtra y se seca a presión
reducida.
Así se obtienen 15 g de bromhidrato de
2-amino-5,6-dihidro-tiazolo[4,5-c]piridin-7(4H)-ona
de fórmula empírica C_{6}H_{8}BrN_{3}OS (M = 250 g).
El rendimiento correspondiente es del 60%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera inerte y enfriado con un baño de hielo, se introducen 15
g del producto obtenido en la fase B y 150 ml de DMF.
A continuación se añaden 19 ml de TEA y 16,2 g
de (BOC)_{2}O, se agita durante 2 horas a temperatura
ambiente.
A continuación se vierte la mezcla de reacción
sobre 600 ml de agua, después se escurre el precipitado formado, se
lava con agua y se seca a presión reducida.
Así se obtienen 16,5 g de
2-amino-6,7-dihidro-7-oxo-tiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica
C_{11}H_{15}N_{3}O_{3} (M = 269,32 g).
El rendimiento correspondiente es
cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de nitrógeno, se introducen 6,9 g del producto obtenido
en la fase C y 140 ml de THF.
Se enfría a -20ºC, después se añaden 6,1 g (50
mmoles) de 4-dimetilaminopiridina y 7,11 ml (50
mmoles) de cloroformiato de bencilo en disolución en 35 ml de
THF.
A continuación se deja volver a la temperatura
ambiente en una hora.
Se vierte en 300 ml de agua que contiene hielo,
se extrae con AcOEt, se lava 3 veces con agua, después se reúnen
las fases orgánicas y se secan sobre sulfato de sodio. Se evapora el
disolvente a presión reducida.
Así se obtienen 11 g de
6,7-dihidro-7-oxo-2-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-tiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula
C_{19}H_{21}N_{3}O_{5}S (M = 403,46 g).
El rendimiento correspondiente es
cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
E
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 6, con 11 g del producto obtenido en la fase D, 18 ml de
piridina y 8,2 g de clorhidrato de
O-alilhidroxilamina.
Así se obtienen 7,9 g de
6,7-dihidro-2-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-7-[(2-propeniloxi)imino]-tiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo.
El rendimiento correspondiente es del 69%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
F
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 6 con 2,29 g del producto obtenido en la fase E, 5,02 g de
cianoborohidruro de sodio y 7,3 ml de eterato de trifluoruro de
boro.
Así se obtienen 1,2 g de
6,7-dihidro-2-[[(fenilmetoxi)carbonil]amino]-7-[(2-propeniloxi)amino]-tiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica
C_{22}H_{28}N_{4}O_{5}S (M = 460,56 g).
El rendimiento correspondiente es del 52%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
G
Se procede tal como se indicó en las fases J y K
del ejemplo 3 con 1,2 g del producto obtenido en la fase F y 12 ml
de cloruro de hidrógeno y sustituyendo la sosa por amoniaco.
Así se obtienen 800 mg de
[7-[(2-propeniloxi)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[4,5-c]piridin-2-il]-carbamato
de fenilmetilo de fórmula C_{17}H_{20}N_{4}O_{3}S (M =
360,44 g).
El rendimiento correspondiente es del 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
H
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera inerte, se introducen 720 mg (2 mmoles) del producto
obtenido en la fase G y 240 ml de acetonitrilo.
Se enfría la disolución a 0ºC y se añaden 140
\mul de difosgeno (1,16 mmoles).
Al final de la adición, se deja volver a la
temperatura ambiente y se añade una disolución de 840 \mul de TEA
en 8 ml de acetonitrilo.
Se agita la disolución durante una noche a
temperatura ambiente.
Se evapora el disolvente a presión reducida y
vuelve a disolverse en AcOEt, se lava con agua, se decanta, se
filtra y se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio.
Se evapora el disolvente a presión reducida.
Así se obtienen 860 mg de una espuma de color
amarillo pálido que se purifica mediante cromatografía sobre
sílice, eluyendo con una mezcla de acetona/diclorometano 1/9.
\newpage
Así se recoge una fracción principal de 370 mg
de
[6-oxo-7-(2-propeniloxi)-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metano-4H-tiazolo[4,5-e][1,3]diazepin-2-il]-carbamato
de fenilmetilo de fórmula empírica C_{18}H_{18}N_{4}O_{4}S
(M = 386,43 g).
El rendimiento correspondiente es del 48%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
I
Se procede tal como se indicó en la fase C del
ejemplo 7, con 58 mg (0,15 mmoles) del producto obtenido en la fase
H, 17 \mul de ácido acético, 86 mg de
Pd[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{4} y 72
mg de SO_{3}-piridina.
Así se obtienen 24 mg de sal de
1-propeniltrifenilfosfonio de
[6-oxo-7-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-5,8-metano-4H-tiazolo[4,5-e][1,3]diazepin-2-il]-carbamato
de fenilmetilo de fórmula empírica
C_{36}H_{33}N_{4}O_{7}PS_{2}.
El rendimiento correspondiente es del 22%.
Tras el paso sobre una columna de resina DOWEX
50WX8 en forma de Na^{+} y liofilización se obtienen 12,5 mg de
la sal de sodio esperada, de fórmula empírica
C_{15}H_{13}N_{4}O_{7}S_{2} (M = 448,41 g).
El rendimiento de esta etapa de intercambio es
del 86%.
Espectro de RMN de protón
En DMSO d6, a 300 MHz, desplazamientos químicos
y multiplicidad: 3,32 (d) y 3,55 (d):
N-CH_{2}-CH-C; 4,85 (d):
N-CH_{2}-CH-C; 4,07 (d) y
4,28 (d): N-CH_{2}-C=; 5,24 (AB):
OC-OCH_{2}-C_{6}H_{5}; 7,40 (m):
C_{6}H_{5}.
Fase
A
En un matraz de fondo redondo enfriado con un
baño de hielo y colocado bajo una atmósfera de argón, se introducen
5,44 g (23,9 mmoles) de p-carboxibencensulfonazida
(M = 227,20 g), 55 ml de acetonitrilo y 3,33 ml de TEA.
Se enfría a 0-5ºC y se añaden
con agitación 5,096 g de
3,5-dioxo-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica
C_{10}H_{15}NO_{4} (23,9 mmoles - M = 213,24 g) utilizado en
la fase A del ejemplo 5, 51 ml de acetonitrilo y 3,33 ml de
TEA.
Se deja en contacto durante 30 minutos a
0-5ºC, y después durante 40 minutos a temperatura
ambiente.
Se filtra, se aclara el sólido con AcOEt,
después se diluye el filtrado con 400 ml de AcOEt.
A continuación se lava sucesivamente con una
disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, después
con una disolución acuosa de ácido tartárico al 10% y con agua
saturada con cloruro de sodio.
Se decanta la fase orgánica y se seca sobre
sulfato de magnesio, después se evapora el disolvente a presión
reducida.
Así se obtiene un producto aceitoso marrón que
se purifica mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con una
mezcla de diclorometano/AcOEt 90/10.
Se recogen 4,13 g de
4-azo-3,5-dioxo-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica
C_{10}H_{13}N_{3}O_{4} (M = 239,23 g).
El rendimiento correspondiente es del 72,3%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de argón, se introducen 3,07 g (12,83 mmoles) de la
diazocetona obtenida en la fase A y 40 ml de acetonitrilo, después
153 mg de tetraacetato de rodio.
Se calienta a 60ºC durante 9 horas.
Se evapora el disolvente a presión reducida y se
purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice eluyendo
con una mezcla de diclorometano/AcOEt 9/1.
Se recogen 742 mg de
6,7-dihidro-2-metil-7-oxo-oxazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica
C_{12}H_{16}N_{2}O_{4} (M = 252,27 g).
El rendimiento correspondiente es del 22,9%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 6 con 740 mg (2,93 mmoles) del producto obtenido en la fase
B, 321 mg de clorhidrato de O-alilhidroxilamina y
0,7 ml de piridina.
Así se obtienen 760 mg de
6,7-dihidro-2-metil-7-[(2-propeniloxi)imino]-oxazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica
C_{15}H_{21}N_{3}O_{4} (M = 307,35 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 6 con 600 mg (1,95 mmoles) del producto obtenido en la fase
C, 1,84 g de cianoborohidruro de sodio y 2,96 ml de eterato de
trifluoruro de boro.
Así se obtienen 386 mg de
6,7-dihidro-2-metil-7-[(2-propeniloxi)amino]-oxazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica
C_{15}H_{23}N_{3}O_{4} (M = 309,37 g).
El rendimiento correspondiente es del 63,9%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
E
Se procede tal como se indicó en las fases J y K
del ejemplo 3 con 410 mg (1,32 mmoles) del producto obtenido en la
fase D, 3,1 ml de disolución de cloruro de hidrógeno en AcOEt.
Así se obtienen 239 mg de
2-metil-N-(2-propeniloxi)-4,5,6,7-tetrahidro-oxazolo[5,4-c]piridin-7-amina
de fórmula C_{10}H_{15}N_{3}O_{2} (M = 209,25 g).
El rendimiento correspondiente es del 86,2%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
F
Se procede tal como se indicó en la fase L del
ejemplo 3 con 204 mg (0, 975 mmoles) del producto obtenido en la
fase E, 680 \mul de TEA y 59 \mul de difosgeno.
Así se obtienen 109 mg de
2-metil-5-(2-propeniloxi)-4,5,7,8-tetrahidro-4,7-metano-6H-oxazolo[4,5-e]
[1,3]diazepin-6-ona de
fórmula empírica C_{11}H_{13}N_{3}O_{3} (M = 235,24 g).
El rendimiento correspondiente es del 41,1%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
G
Se procede tal como se indicó en la fase C del
ejemplo 7 con 39 mg (0,166 mmoles) del producto obtenido en la fase
F, 19 \mul de ácido acético, 96 mg de
Pd[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{4}, 79 mg
de complejo SO_{3}-piridina.
Así se obtienen 53 mg de sal de
1-propeniltrifenilfosfonio de
2-metil-5-(sulfoxi)-4,5,7,8-tetrahidro-4,7-metano-6H-oxazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6-ona
de fórmula empírica
C_{8}H_{8}N_{3}O_{6}S^{+},^{-}PC_{21}H_{20} (M =
577,6 g).
El rendimiento correspondiente es del 55,4%.
Tras el paso del producto por la columna de
resina DOWEX 50WX8 en forma de Na^{+}, se recogen 56 mg de sal de
sodio esperada, de fórmula empírica C_{8}H_{8}N_{3}O_{6}SNa
(M = 297,22 g).
El rendimiento correspondiente a esta etapa de
intercambio es del 84,3%.
Espectro de RMN de protón
En DMSO d6, a 300 MHz, desplazamientos químicos
y multiplicidad: 2,39 (s): CH_{3}-C=N; 3,24 (d) y
3,50 (dd): N-CH_{2}-CH; 4,19 y 4,37 (AB):
N-CH_{2}-C=; 4,63 (d):
N-CH_{2}-CH
IR (CHCl_{3}): 1761, 1648, 1569
EM (Electropulverización negativa) m/z:
[2M-H]^{-} = 549; [M]^{-} =
274
Fase
A
Se introducen 15 g (0,089 moles) de
5-formil-1H-imidazol-4-carboxilato
de etilo de fórmula empírica C_{7}H_{8}N_{2}O_{3} (M =
168,15 g, preparado según un procedimiento análogo al descrito en J.
Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 495-505 (1980),
sustituyendo el butanol por etanol) en DMF.
Se añaden 12,31 g de carbonato de potasio,
después se añaden gota a gota 7,5 ml de bromuro de alilo.
Se agita durante 1 hora y 30 minutos, después se
vierte en agua, se extrae tres veces con una mezcla de heptano/AcOEt
2/8, después se lava la fase orgánica con agua, se separa y se seca
sobre sulfato de magnesio.
Se filtra y se evapora el disolvente a presión
reducida.
Se purifica el residuo obtenido sobre sílice
eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetona 95/5.
Así se obtienen 10,1 g de un premier isómero de
5-formil-1-(2-propenil)-1H-imidazol-4-carboxilato
de etilo, de fórmula empírica C_{10}H_{12}N_{2}O_{3} (M =
208,22 g) en forma de cristales blancos (10,1 g) y 4,5 g de un
segundo isómero en forma de un aceite amarillo (4,5 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se disuelven 9,5 g (0,045 moles) de los
cristales blancos obtenidos en la fase A en 100 ml de etanol.
Se enfría a 0ºC, después se añaden 0,52 g de
NaBH_{4}, y después se deja reaccionar durante una hora a 0ºC.
A continuación se añade AcOEt y se vierte en una
disolución saturada de cloruro de sodio, se extrae, se seca la fase
orgánica sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente a
presión reducida.
Así se obtienen 10,1 g de
5-(hidroximetil)-1-(2-propenil)-1H-imidazol-4-carboxilato
de etilo de fórmula empírica C_{10}H_{14}N_{2}O_{3} (M =
210,23 g).
El rendimiento correspondiente es
cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
Se disuelven 10, 1 g (0,048 moles) de cristales
blancos obtenidos en la fase B en 100 ml de triclorometano.
Se enfría a -10ºC, se añaden 17,5 ml de
SOCl_{2}, después se deja reaccionar durante 30 minutos a -10ºC y
se deja volver el medio de reacción a la temperatura ambiente.
A continuación se añaden 300 ml de tolueno y se
evapora el disolvente a presión reducida.
Así se obtienen 12,8 g de
5-(clorometil)-1-(2-propenil)-1H-imidazol-4-carboxilato
de etilo de fórmula empírica C_{10}H_{13}N_{2}O_{2}Cl,
HCl.
El rendimiento correspondiente es
cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
Se disuelven 12,8 g (0,048 moles) de los
cristales blancos obtenidos en la fase C en acetonitrilo.
Se añaden a temperatura ambiente 29,83 g de
carbonato de potasio y 16,4 g de glicinato de
t-butilo.
Se deja reaccionar durante una noche a
temperatura ambiente.
Se filtra la parte insoluble, y después se
evapora el disolvente a presión reducida.
Se disuelve el residuo en 200 ml de mezcla de
AcOEt/heptano 2/1, después se lava con una disolución de
NaH_{2}PO_{4} 1 M, se separa la fase orgánica y se seca sobre
sulfato de magnesio.
Se evapora el disolvente a presión reducida.
Así se obtienen 14,1 g de
5-[[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]metil]amino]metil]-1-(2-propenil)-1H-imidazol-4-carboxilato
de etilo de fórmula empírica C_{16}H_{25}N_{3}O_{4} (M =
323,40 g).
El rendimiento correspondiente es del 91%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
E
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de argón se introducen 14,1 g (0,043 moles) del aceite
amarillo obtenido en la fase D en 150 ml de THF.
Se añaden a temperatura ambiente 10,2 g de
(BOC)_{2}O y se deja reaccionar una hora, después se
evapora el disolvente a presión reducida.
Se disuelve el residuo en una mezcla de
heptano/AcOEt 10/20, se lava la fase orgánica con una disolución
acuosa de NaH_{2}PO_{4} 1 M, y se seca la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio.
A continuación se purifica el producto bruto
obtenido sobre sílice eluyendo con una mezcla de
heptano/AcOEt
2/1.
2/1.
Así se recogen 15,07 g de
5-[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil][[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]metil]amino]metil]-1-(2-propenil)-1H-imidazol-4-carboxilato
de etilo de fórmula empírica C_{21}H_{33}N_{3}O_{6} (M =
423,51 g).
El rendimiento correspondiente es del 82%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
F
Se disuelven 6,5 g (0,015 moles) del aceite
incoloro obtenido en la fase E en 400 ml de THF.
Se añaden 0,65 g de catalizador Pd/C al 10% en
peso. Se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno y se deja reaccionar
a temperatura ambiente durante una hora y 30 minutos.
Se filtra el catalizador y se evapora a presión
reducida para recoger 6,6 g de
5-[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil][[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]metil]amino]metil]-1-propil-1H-imidazol-4-carboxilato
de etilo de fórmula empírica C_{21}H_{37}N_{3}
O_{6} (M = 427,55 g).
O_{6} (M = 427,55 g).
El rendimiento correspondiente es
cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
G
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de argón y enfriado mediante un baño de hielo, se
introducen 6,6 g (0,0174 moles) de la goma obtenida en la fase F en
100 ml de THF.
A continuación se añaden 3,85 g de
t-BuOK y se deja reaccionar durante 1 hora a
0ºC.
A continuación se diluye con una mezcla de
heptano/AcOEt 10/20, se lava con una disolución de hidrogenofosfate
de sodio 1 M, se separa la fase orgánica y se seca sobre sulfato de
magnesio.
Se evapora el disolvente a presión reducida.
Así se obtienen 5,62 g de
7-hidroxi-3-propil-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H),6-dicarboxilato
de 5,6-di(1,1-dimetiletilo)
de un aceite de fórmula empírica C_{19}H_{29}N_{3}O_{5} (M =
379,46 g).
El rendimiento correspondiente es
cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
H
Se disuelven 5,62 g (0,0174 moles) del aceite
obtenido en la fase G en 60 ml de ácido trifluoroacético a
temperatura ambiente.
Se deja reaccionar a temperatura ambiente
durante 45 minutos, después se añade tolueno y se evapora el
disolvente a presión reducida.
A continuación se solubiliza el residuo en 120
ml de THF. Se añaden 7,5 ml de TEA, y después 4,55 g de
(Boc)_{2}O.
Se deja reaccionar durante 1 hora a temperatura
ambiente, después se extrae con una mezcla de heptano/AcOEt 10/20,
se lava con una disolución de NaH_{2}PO_{4} 1 M, se separa la
fase orgánica y se seca sobre sulfato de magnesio.
Se evapora el disolvente a presión reducida.
Así se obtienen 5,2 g de
7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica
C_{14}H_{21}N_{3}O_{3} (M = 279,34 g).
El rendimiento correspondiente es
cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
I
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 6 con 5,2 g (0,0146 moles) del producto obtenido en la fase
H y 2,56 g de clorhidrato de
O-bencilhidroxilamina.
Así se obtienen 4,1 g de
7-[(fenilmetoxi)imino]-3-propil-6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica
C_{21}H_{28}N_{4}O_{3} (M = 384,48 g).
El rendimiento correspondiente es del 73%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
J
Se disuelven 4,1 g (0,0106 moles) del producto
obtenido en la fase I en 8 ml de ácido acético.
Se enfría a 0ºC y se añaden 1,98 g de
cianoborohidruro de sodio por partes de 0,33 g cada 30 minutos,
después se deja reaccionar a temperatura ambiente durante 30
minutos.
A continuación se neutraliza el medio de
reacción con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, se
extrae con una mezcla de AcOEt/heptano, se seca la fase orgánica
sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente a presión
reducida.
Se purifica el residuo mediante cromatografía
sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetona
90/10.
Así se recogen 3,5 g de
7-[(fenilmetoxi)amino]-3-propil-6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica
C_{21}H_{30}N_{4}O_{3} (M = 386,5 g).
El rendimiento correspondiente es del 81%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
K
Se introducen 3,5 g (0,009 moles) del producto
obtenido en la fase J en 7 ml de AcOEt.
Se enfría a 0ºC y se añaden 17,5 ml de cloruro
de hidrógeno en disolución 5,3 N en el AcOEt.
Se deja reaccionar con agitación durante una
hora y media a temperatura ambiente.
Se evapora el disolvente a presión reducida.
Se solubiliza el producto cristalizado obtenido
en 900 ml de acetonitrilo, después se enfría a 0ºC y se añaden 5,22
ml de TEA.
A continuación se añaden gota a gota 0,55 ml de
difosgeno, se agita durante 45 minutos. Se añaden 1,3 ml de TEA, se
agita durante 30 minutos y se evapora hasta sequedad. Se añade
diclorometano y se lava con una disolución de de hidrogenofosfato
de sodio, después se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio.
A continuación se evapora el disolvente a
presión reducida.
Se purifica el producto bruto obtenido mediante
cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de
tolueno/isopropanol 80/20.
Así se recogen 0,46 g de
5-(fenilmetoxi)-1-propil-4,5,7,8-tetrahidro-4,7-metano-imidazo[4,5-e][1,3]diazepin-6(1H)-ona
de fórmula empírica C_{17}H_{20}N_{4}O_{2} (M = 312, 37
g).
El rendimiento correspondiente es del 16%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
L
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 11 con 0,46 g del producto obtenido en la fase K y 0,9 g de
catalizador Pd/C al 10% en peso y utilizando ácido acético en lugar
de etanol.
Así se obtienen 0,32 g de
5-hidroxi-1-propil-4,5,7,8-tetrahidro-4,7-metano-imidazo[4,5-e][1,3]diazepin-6(1H)-ona
de fórmula empírica C_{10}H_{14}N_{4}O_{2} (M = 222,25
g).
El rendimiento correspondiente es del 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
M
Se procede tal como se indicó en la fase J del
ejemplo 17 con 0,314 g (0,0014 moles) del producto obtenido en la
fase L, 10 ml de piridina y 0,675 g de complejo
SO_{3}-piridina.
Se obtienen 0,215 g de la sal de piridina
esperada de fórmula empírica C_{10}H_{14}N_{4}O_{5}S (M =
302,31 g).
El rendimiento correspondiente es del 50,8%.
Espectro de RMN de protón
En DMSO d6, a 300 MHz, desplazamientos químicos
y multiplicidad: 0,84 (t):
CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-N;
1,73 (m):
CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-N;
4,03 (m):
CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-N;
3,34 (d) y 3,63 (dd): N-CH_{2}-CHN; 4,92
(d): N-CH_{2}-CH-N; 4,40 y
4,47 (AB): N-CH_{2}-C=; 8,99 (s): N=CH
IR (Nujol): 1766, 1615, 1520
cm^{-1}
EM (Electropulverización negativa) m/z:
[2M+H]^{-} = 603; [M]^{-} = 301.
Fase
A
Se disuelven 2,9 g (17,35 mmoles) de
3,5-dimetoxi-4-piridincarboxaldehido
de fórmula empírica C_{8}H_{9}NO_{3} (M= 167,166 g, descrito
en J. Heterocycl. Chem., 11, 251, (1974)), 30 ml de diclorometano y
2,3 ml de cianuro de trimetilsililo.
Se lleva a 0ºC, después se añaden 0,120 ml de
TEA.
Se agita durante 15 minutos, después se evapora
el disolvente a presión reducida.
Se vuelve a disolver el residuo en 30 ml de
etanol y 30 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se lleva a reflujo
durante 1 hora.
Vuelve a llevarse el medio de reacción a
temperatura ambiente, se disuelve con hielo, se añade AcOEt, después
amoniaco, al tiempo que se enfría. Se lava la fase orgánica
decantada 3 veces con agua y después se seca sobre sulfato de sodio
y se filtra. Tras la evaporación del disolvente a presión reducida,
se obtienen 2,34 g de
2,6-dimetoxi-alfa-hidroxi-4-piridinacetato
de etilo de fórmula empírica C_{11}H_{15}NO_{5} (M = 241,24
g).
El rendimiento correspondiente es del 55,9%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de nitrógeno, se introducen 5,34 g (17,35 mmoles) del
producto obtenido en la fase A en 55 ml de diclorometano.
Se añaden 4 ml de TEA, 0,270 g de DMAP.
Se enfría a 0ºC y después se introducen 1,85 ml
de cloruro de mesilo. Se agita durante 1 hora a 0ºC.
A continuación se vierte el medio de reacción
sobre mezcla de agua y diclorometano.
Se extrae 2 veces con diclorometano, se lava 2
veces con agua, se reúnen las fases orgánicas y se secan sobre
sulfato de sodio, después se evapora el disolvente a presión
reducida.
Así se obtienen 7,34 g de
2,6-dimetoxi-alfa-[(metilsulfonil)oxi]-4-piridinacetato
de etilo de fórmula empírica C_{12}H_{17}NO_{7}S (M = 319,34
g).
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de nitrógeno, se introducen 8,38 g (24,4 mmoles) del
producto obtenido en la fase B y 40 ml de DMF. Se añaden 3,6 ml de
2,6-lutidina y 6,5 ml de glicinato de
terc-butilo.
Se lleva a 80ºC durante 6 horas.
Se deja volver a temperatura ambiente, después
se añaden 1,3 ml de glicinato de terc-butilo y se
lleva a 80ºC durante 4 horas y 30 minutos.
Se deja volver a temperatura ambiente y se
vierte en una mezcla de hielo y éter sulfúrico. Se extrae una vez
con éter.
Se lava 4 veces con agua la fase de éter.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio,
después se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida.
Se arrastra con tolueno.
Se lleva el producto bruto a AcOEt, se lava con
una disolución acuosa de ácido tartárico al 10%, después dos veces
con agua y a continuación con una disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio,
se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida.
Se recogen 7,65 g de
2,6-dimetoxi-alfa-[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]metil]amino]-4-piridinacetato
de etilo de fórmula empírica C_{17}H_{26}N_{2}O_{6} (M =
354,41 g).
El rendimiento correspondiente es del 97,6%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
En un matraz de fondo redondo enfriado mediante
un baño de hielo, se introducen 4,68 g (13,21 mmoles) del producto
obtenido en la fase C, 2,2 ml de trietilamina y 60 ml de
diclorometano.
Se enfría a 0ºC y se añaden y 2,4 ml de
anhídrido trifluoroacético.
Se deja en contacto durante 2 horas y 30
minutos.
A continuación se vierte el medio de reacción
sobre una mezcla de hielo/amoniaco/diclorometano. Se lava con agua,
se extrae con diclorometano. Se secan las fases orgánicas sobre
sulfato de sodio. Se filtra y se evapora el disolvente a presión
reducida.
Así se obtienen 5,86 g de
2,6-dimetoxi-alfa-[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]metil](trifluoroacetil)amino]-4-piridinacetato
de etilo de fórmula empírica C_{19}H_{25}F_{3}N_{20}O_{7}
(M = 450,42 g).
El rendimiento correspondiente es del 98,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
E
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de nitrógeno, se introducen 5,86 g (13 mmoles) del
producto obtenido en la fase D y 40 ml de diclorometano.
Se enfría a 0ºC y se introducen rápidamente 40
ml de ácido trifluoroacético.
Se deja subir a temperatura ambiente y después
se deja con agitación durante 4 horas.
Se evapora el disolvente a presión reducida.
Se disuelve el producto en AcOEt, se lava
sucesivamente mediante una disolución diluida de amoniaco y después
mediante una disolución acuosa saturada de NaH_{2}PO_{4}.
A continuación se secan las fases orgánicas
sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora el disolvente a
presión reducida.
Así se obtienen 4,54 g de un aceite que se
purifica mediante paso por una sal de ciclohexilamina. Tras volver
al ácido esperado, se obtienen 3,84 g de
alfa-[(carboximetil)(trifluoroacetil)amino]-2,6-dimetoxi-4-piridinacetato
de etilo en forma de cristales incoloros que funden a
134-136ºC, de fórmula empírica
C_{15}H_{17}F_{3}N_{2}O_{7} (M =
394,31 g).
394,31 g).
El rendimiento correspondiente es del 74,9%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
F
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de nitrógeno, se introducen 1,97 g (5 mmoles) del
producto obtenido en la fase E, 10 ml de diclorometano y 77 \mul
de DMF.
Se enfría a 0ºC y se introduce una disolución de
480 \mul de cloruro de oxalilo en 2 ml de diclorometano.
Tras finalizar el desprendimiento gaseoso, se
deja volver a temperatura ambiente. Tras finalizar el segundo
desprendimiento gaseoso, se evapora el disolvente a presión
reducida.
Así se obtiene
alfa-[(2-cloro-2-oxoetil)(trifluoroacetil)amino]-2,6-dimetoxi-4-piridinacetato
de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
G
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de nitrógeno, se introduce el cloruro de ácido preparado
en la fase F, previamente disuelto en 30 ml de clorobenceno.
Se lleva a 90ºC, después se añaden rápidamente
12 ml de una disolución de tricloruro de boro 1 M en
diclorometano.
Se mantiene a reflujo durante 5 minutos y
después se vierte el medio de reacción sobre una mezcla de
hielo/AcOEt, se extrae dos veces con AcOEt y se lava con agua
salada. Se reúnen las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de
sodio, se filtran y después se evapora el disolvente a presión
reducida.
Se obtienen 1,96 g de producto bruto que se
purifica mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con una
mezcla de diclorometano/isopropanol 95/5.
Así se recogen 1,41 g de
5-hidroxi-7-metoxi-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-2-(trifluoroacetil)-2,6-naftiridin-1-carboxilato
de etilo, de fórmula empírica C_{14}H_{13}F_{3}N_{2}O_{6}
(M = 362,26 g).
El rendimiento correspondiente es del 78%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
H
Se procede tal como en la fase A del ejemplo 6
con 1,81 (5 mmoles) del producto obtenido en la fase G, 0,603 g
(5,5 mmoles) de clorhidrato de O-alilhidroxilamina y
1,2 ml de piridina.
Se obtienen 2,14 g de
5-hidroxi-7-metoxi-4-[(2-propeniloxi)imino]-1,2,3,4-tetrahidro-2-(trifluoroacetil)-2,6-naftiridin-1-carboxilato
de etilo de fórmula empírica C_{17}H_{18}F_{3}N_{3}O_{6}
(M = 417,34 g) .
El rendimiento correspondiente es
cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
I
En un matraz de fondo redondo enfriado mediante
un baño de hielo, se introducen 24 ml de metanol, después 500 mg de
NaBH_{4}.
Se introducen, manteniendo la temperatura a 0ºC,
2,14 g (5 mmoles) del producto preparado en la fase H previamente
disuelto en 26 ml de diclorometano y 4 ml de metanol. Cuando cesa el
desprendimiento gaseoso, se diluye con AcOEt, se lava con una
disolución saturada de NaH_{2}PO_{4}, se extrae dos veces con
AcOEt, después se lavan las fases orgánicas con agua salada y se
secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evapora el disolvente
a presión reducida.
Se obtienen 1,86 g de
5-hidroxi-7-metoxi-4-[(2-propeniloxi)imino]-1,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridin-1-carboxilato
de etilo de fórmula empírica C_{15}H_{21}N_{3}O_{5} (M =
325,35 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
J
Se disuelven 1,86 g del producto obtenido en la
fase I en 20 ml de THF.
Se enfría a -10ºC, después se añaden 2,18 g de
(BOC)_{2}O y 1,5 ml de TEA.
Se agita durante 1 hora y 30 minutos
manteniéndose por debajo de 0ºC, después se añaden 1,09 de carbonato
de diterc-butilo y 0,75 ml de TEA.
Se repite la operación otras dos veces y se
agita durante 2 horas a -10ºC.
A continuación se diluye el medio de reacción
con AcOEt, después se lava con una disolución saturada de cloruro
de sodio.
Se separa y se seca la fase orgánica sobre
sulfato de sodio, se filtra y se evapora el disolvente a presión
reducida.
Así se obtienen 6,52 g de un aceite que se
purifica mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla
de diclorometano/AcOEt 9/1.
Se recogen 1,66 g de
5-hidroxi-7-metoxi-4-[(2-propeniloxi)imino]-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-1,2(1H)-dicarboxilato
de 1-etilo y de
2-(1,1-dimetiletilo) de fórmula empírica
C_{20}H_{27}N_{3}O_{7} (M = 421,25 g).
El rendimiento correspondiente es del 78,8%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
K
Se disuelven 1,66 g del producto obtenido en la
fase J en 33 ml de metanol y se añade un exceso de diazometano en
disolución en diclorometano hasta la desaparición del producto de
partida.
Se añade sílice al medio de reacción hasta que
finaliza el desprendimiento gaseoso. A continuación se filtra y se
evapora el disolvente a presión reducida. Se purifica el producto
bruto obtenido mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con una
mezcla de AcOEt/hexano 3/7.
Se recogen 1,18 g de
5,7-dimetoxi-4-[(2-propeniloxi)imino]-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-1,2(1H)-dicarboxilato
de 1-etilo y de
2-(1,1-dimetiletilo) de fórmula empírica
C_{21}H_{29}N_{3}O_{7} (M = 435,48 g).
El rendimiento correspondiente es del 69%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
L
Se disuelven 399 mg (0,92 mmoles) del producto
obtenido en la fase K, en 5 ml de metanol y se añaden 288 mg de
NaBH_{3}CN.
Se ajusta el pH a aproximadamente 2 con ayuda de
una disolución de cloruro de hidrógeno en metanol. Se agita durante
dos horas a temperatura ambiente.
A continuación se diluye el medio de reacción
con diclorometano, se añade una disolución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio para llevar el pH a aproximadamente 9,
después se lava con agua salada y se extraen las fases acuosas con
diclorometano.
Se separan y se secan las fases orgánicas sobre
sulfato de sodio, se filtran y se evapora el disolvente a presión
reducida.
Así se obtienen 388 mg de
5,7-dimetoxi-4-[(2-propeniloxi)amino]-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-1,2(1H)-dicarboxilato
de 1-etilo y de
2-(1,1-dimetiletilo) de fórmula empírica
C_{21}H_{31}N_{3}O_{7} (M = 437,50 g).
El rendimiento correspondiente es del 96%.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Fase
M
Se disuelven 690 mg (1,58 mmoles) del producto
obtenido en la fase L en 4 ml de diclorometano.
Se enfría a 0ºC, después se añaden 24 ml de
cloruro de hidrógeno en disolución en AcOEt a 4 moles/l. Se deja en
contacto durante 3 horas.
Se evapora el disolvente a presión reducida. Se
lleva a AcOEt, se añade hidrogenocarbonato de sodio, y después
agua. Se separa y se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio,
se filtra, y después se evapora el disolvente a presión
reducida.
Así se obtienen 0,49 g de
5,7-dimetoxi-4-[(2-propeniloxi)amino]-1,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridin-1-caboxilato
de etilo de fórmula empírica C_{16}H_{23}N_{3}O_{5} (M=
337,38 g).
El rendimiento correspondiente es del 92%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
N
Se procede tal como se indicó en la fase L del
ejemplo 3 con 102 mg (0,3 mmoles) del producto obtenido en la fase
M, 168 \muml de TEA y 20 \mul de difosgeno.
Se obtienen 70 mg de
6,8-dimetoxi-3-oxo-4-(2-propeniloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-pirido[3,4-e][1,3]diazepin-1-carboxilato
de etilo de fórmula empírica C_{17}H_{21}N_{3}O_{6} (M =
363,37 g).
El rendimiento correspondiente es del 63,6%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
O
Se procede tal como se indicó en la fase C del
ejemplo 7 con 94 mg (0,26 mmoles) del producto obtenido en la fase
N, 44 \mul de ácido acético, 149 mg de
Pd[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{4}, 123
mg de complejo SO_{3}-piridina.
Se obtienen 53 mg de sal de
1-propeniltrifenilfosfonio de
6,8-dimetoxi-3-oxo-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-pirido[3,4-e][1,3]diazepin-1-carboxilato
de etilo.
El rendimiento correspondiente es del 29%.
Tras el paso por una columna de resina DOWEX
50WX8 en forma de Na^{+} se obtienen 26 mg de la sal de sodio
esperada, de fórmula empírica C_{14}H_{16}N_{3}NaO_{9}S (M =
425,35 g).
El rendimiento correspondiente a esta etapa de
intercambio es del 81%.
Espectro de RMN de protón
En CDCl_{3}, a 300 MHz, desplazamientos
químicos y multiplicidad: 1,24 (t):
CH_{3}-CH_{2}-O-C=O; 4,21
(q):
CH_{3}-CH_{2}-O-C=O; 3,38
(d) y 3,50 (dd):
N-CH_{2}-CH-N; 4,93 (d):
N-CH_{2}-CH-N; 3,89 (s) y
3,86 (s): C(O)O-CH_{3}; 4,99 (s):
N-CH-C=O; 6,33 (s):
CH_{3}-OC(N)=CH.
Fase
A
Se disuelven 48,14 g (0,281 moles) de
alfa-amino-2-tiofeneacetato
de metilo de fórmula empírica C_{7}H_{19}NO_{2}S (preparado a
partir del ácido alfa-aminotiofenacético comercial
según una técnica análoga a la descrita en J. Med. Chem., 26,
1267-1277 (1983)) en 930 ml de acetonitrilo.
Se añaden 38,8 g de carbonato de potasio (0,281
moles) y después 55,5 ml de BrCH_{2}CO_{2}tBu (0,337 moles).
Se calienta a 70ºC durante 6 horas y media,
después se deja volver a 20ºC y se elimina la parte insoluble
mediante filtración. Se concentra parcialmente a presión reducida,
se lleva a 550 ml de AcOEt, se lava con agua, y después a una
disolución saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica
sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora el disolvente a
presión reducida.
Así se obtienen 90 g de
alfa-[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]metil]amino]-2-tiofenacetato
de metilo de fórmula empírica C_{13}H_{19}NO_{4}S (M = 285,36
g).
El rendimiento correspondiente es
cuantitativo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
Fase
B
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 3 con 90 g del éster obtenido en la fase A, 61,7 ml (0,354
moles) de diisopropiletilamina y 25,2 ml (0,326 moles) de
cloroformiato de metilo.
Se recogen 70,9 g de
alfa-[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]metil](metoxicarbonil)amino]-2-tiofenacetato
de metilo de fórmula empírica C_{15}H_{21}NO_{6}S (M = 343,40
g).
El rendimiento correspondiente a las fases A y B
es del 73,4%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
Se procede tal como se indicó en la fase C del
ejemplo 3 con 70 g (0,203 moles) del éster butílico obtenido en la
fase B y una disolución de 450 ml de ácido trifluoroacético en 450
ml de diclorometano.
Así se obtienen 75 g de producto bruto.
Se purifica este producto bruto de la siguiente
manera.
Se introducen los 75 g de producto bruto en 300
ml de éter, después se añaden a 20ºC, gota a gota, 33 ml de
ciclohexilamina (0,29 moles).
Se filtra la sal que ha precipitado y se lava 2
veces con 50 ml de éter.
Vuelve a disolverse el producto obtenido en 200
ml de agua, después se añaden a 20ºC, gota a gota, 36 ml de ácido
clorhídrico 6 N, después se decanta, se extrae la fase acuosa 2
veces con 300 ml de AcOEt.
Se reúnen las fases acuosas y se lavan con agua,
y después con una disolución de cloruro de sodio saturada.
Se filtra y se seca la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio.
Se evapora el disolvente a presión reducida.
Así se obtienen 59,95 g de
alfa-[(carboximetil)(metoxicarbonil)amino]-2-tiofenacetato
de metilo de fórmula empírica C_{11}H_{13}NO_{6}S (M = 287,29
g).
El rendimiento correspondiente es
cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
Se procede tal como se indicó en la fase D del
ejemplo 3 con 49,76 g (0,173 moles) del ácido obtenido en la fase C
y 57 ml de cloruro de tionilo.
Así se obtienen 44,50 g de
2,5-dioxo-alfa-(2-tienil)-3-oxazolidinacetato
de metilo de fórmula empírica C_{10}H_{9}NO_{5}S (M = 255,25
g).
El rendimiento correspondiente es
cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
E
Se procede tal como se indicó en la fase E del
ejemplo 3 con 44,5 g (0,173 moles) del anhídrido bruto obtenido en
la fase D, 92,3 g de tricloruro de aluminio y sustituyendo el
tratamiento con sosa por un tratamiento con ácido tartárico y
amoniaco.
Así se obtienen 32,5 g de
4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-7-carboxilato
de metilo de fórmula empírica C_{9}H_{9}NO_{3}S (M = 211,24
g).
El rendimiento correspondiente es del 88%.
Fase
F
Se procede tal como se indicó en la fase F del
ejemplo 3 con 30 g (0,142 moles) del producto obtenido en la fase E
y 93 g de (BOC)_{2}O.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Así se obtienen 27,91 g de
4,5-dihidro-4-oxo-tieno[2,3-c]piridin-6(7H)-7-dicarboxilato
de 6-(1,1-dimetiletilo) y de
7-metilo de fórmula empírica
C_{14}H_{17}NO_{5}S (M = 311,36 g).
El rendimiento correspondiente es del 63%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
G
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 6 con 6 g (19,3 mmoles) del producto obtenido en la fase F
y 2,11 g (19,3 mmoles) de clorhidrato de
O-alil-hidroxilamina.
Así se obtienen 7,26 g de
4,5-dihidro-4-[(2-propeniloxi)imino]-tieno[2,3-c]piridin-6(7H)-7-dicarboxilato
de 6-(1,1-dimetiletilo) y de
7-metilo de fórmula empírica
C_{17}H_{22}N_{2}O_{5}S (M = 366,44 g).
El rendimiento correspondiente es
cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
H
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 6 con 7,25 g (0,0198 moles) de la oxima obtenida en la fase
G, 32,3 g de cianoborohidruro de sodio y 53,7 ml de trifluoruro de
boro en éter.
Así se obtienen 7,28 g de
cis-4,5-dihidro-4-[(2-propeniloxi)amino]-tieno[2,3-c]piridin-6(7H)-7-dicarboxilato
de 6-(1,1-dimetiletilo) y de
7-metilo de fórmula empírica
C_{17}H_{24}N_{2}O_{5}S (M = 368,45 g).
El rendimiento correspondiente es
cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
I
Se procede tal como se indicó en las fases J y K
del ejemplo 3 con 7,26 g (19,7 mmoles) del producto obtenido en la
fase H y 65 ml de disolución 4,3 M de cloruro de hidrógeno en AcOEt
y después en 20 ml de sosa 2 N.
Así se obtienen 4,87 g de
cis-4-[(2-propeniloxi)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-7-carboxilato
de metilo de fórmula empírica C_{12}H_{16}N_{2}O_{3}S (M =
268,33 g).
El rendimiento correspondiente es del 92%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
J
Se procede tal como se indicó en la fase L del
ejemplo 3 con 2,16 g (8,04 mmoles) del producto obtenido en la fase
I, 2,24 ml de TEA, 535 \mul de difosgeno y 98 mg de DMAP.
Se obtienen 1,227 g de
trans-6-oxo-5-(2-propeniloxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo de fórmula empírica C_{13}H_{14}N_{2}O_{4}S (M =
294,33 g).
El rendimiento correspondiente es del 51%.
Espectro de RMN de protón
En CDCl_{3}, a 300 MHz, desplazamientos
químicos y multiplicidad: 2,53 (d), 3,65 (dd):
N-CH_{2}-CH; 3,85 (s):
CH_{3}-O; 4,42 (m):
N-CH_{2}-CH; 4,43 (m):
O-CH_{2}-CH=CH_{2}; 5,31 (d a) y 5,36 (d
a): O-CH_{2}-CH=CH_{2};
5,34 (s): CH-C(O)-O; 6,02
(m): O-CH_{2}-CH=CH_{2};
6,95 (d) y 7,25 (d): tiofeno.
EM (EI) m/z: [M]^{+} = 294, 266,
238, 235, 199, 41.
Fase
A
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 7 con 1,55 g (5,26 mmoles) del éster metílico obtenido en
la fase J del ejemplo 24 y 5,3 ml de sosa 1 N.
Así se obtienen 1,357 g de ácido
trans-6-oxo-5-(2-propeniloxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxílico
de fórmula empírica C_{12}H_{12}N_{2}O_{4}S (M = 280,30
g).
El rendimiento correspondiente es del 92%.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 10 con 327 mg (1,16 mmoles) de la ácido obtenido en la fase
A, 774 mg de BOP, 236 mg de HOBt, 125 mg de cloruro de amonio y 0,81
ml de N,N-diisopropiletilamina.
Se obtienen 305 mg de
trans-6-oxo-5-(2-propeniloxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxamida
de fórmula empírica C_{12}H_{13}N_{3}O_{3}S (M = 279,32
g).
El rendimiento correspondiente es del 93,7%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
Se procede tal como se indicó en la fase C del
ejemplo 7 con 481 mg (1,722 mmoles) de la amida obtenida en la fase
B, 196 \mul de ácido acético, 1 g de
Pd[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{4} y 1 g
de complejo SO_{3}-piridina.
Así se obtienen 464 mg de sal de
1-propeniltrifenilfosfonio de
trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxamida
de fórmula empírica C_{30}H_{28}N_{3}O_{6}PS_{2} (M =
621,67 g).
El rendimiento correspondiente es del 43%.
Se transforma este producto en sal de sodio
mediante paso sobre una columna de resina DOWEX 50WX8 en forma de
Na^{+}.
Así se obtienen 164 mg de la sal de sodio de
trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxamida
de fórmula empírica C_{9}H_{8}N_{3}O_{6}S_{2}Na (M =
341,30 g).
El rendimiento correspondiente a esta etapa de
intercambio es del 85%.
Espectro de RMN de protón
En D_{2}O, a 300 MHz, desplazamientos químicos
y multiplicidad: 3,46 (d), 3,80 (dd):
N-CH_{2}-CH; 4,96 (d):
NCH_{2}-CH; 5,36 (s):
CH-CO-NH_{2}; 7,15 (d) y 7,51 (d):
S-CH=CH
EM (SIMS) m/z: [M+Na]^{+} =
364.
Se procede tal como se indicó en la fase C del
ejemplo 7 con 255 mg (0,866 mmoles) del éster metílico obtenido en
la fase J del ejemplo 24, 100 \mul de ácido acético, 505 mg de
Pd[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{4} y 484
mg de complejo SO_{3}-piridina.
Así se obtienen 395 mg de sal de
1-propeniltrifenilfosfonio de
trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo de fórmula empírica
C_{31}H_{29}N_{2}O_{7}PS_{2} (M =636,69 g).
El rendimiento correspondiente es del 71%.
Se transforma este producto en sal de sodio
mediante paso sobre una columna de resina DOWEX 50WX8 en forma de
Na^{+}.
Así se obtienen 182 mg de la sal de sodio
esperada, de fórmula empírica C_{10}H_{9}N_{2}O_{7}S_{2}Na
(M = 356,31 g).
El rendimiento correspondiente a esta etapa de
intercambio es del 74%.
Espectro de RMN de protón
En D_{2}O, a 300 MHz, desplazamientos químicos
y multiplicidad: 3,60 (d), 3,79 (dd):
N-CH_{2}-CH; 3,89: COOCH_{3}; 4,96 (d):
N-CH_{2}-CH; 5,58 (s a):
N-CH-C=O; 7,14 (d a) y 7,51 (d a):
S-CH=CH
EM (Electropulverización negativa) m/z:
[M]^{-} = 333
Fase
A
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 7 con 102 mg (0,36 mmoles) del producto obtenido en la fase
A del ejemplo 25, 46 \mul de dimetilpiridina, 50 \mul de
cloroformiato de isobutilo y 44 \mul (0,396 moles) de
bencilamina.
Así se obtienen 100 mg de
trans-6-oxo-N-(fenilmetil)-5-(2-propeniloxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxamida
de fórmula empírica C_{19}H_{19}N_{3}O_{3}S (M = 369,45
g).
El rendimiento correspondiente es del 83%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de argón, se introducen 150 mg (0,406 mmoles) del
producto obtenido en la fase B en 2 ml de diclorometano.
Se añaden 46 \mul de ácido acético, después
237 mg de
Pd[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{4}. Se
deja reaccionar durante 10 minutos.
A continuación, se evaporan los disolventes a
presión reducida.
Se lleva el residuo a diclorometano y se lava
con agua. Se separa y se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio, se filtra, se evapora el disolvente a presión
reducida.
Se purifica el residuo mediante cromatografía
sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetona 95/5
que contiene un 0,1% de TEA, y después con una mezcla de
diclorometano/acetona 90/10 que contiene un 0,1% de TEA.
Así se obtienen 95 mg de
trans-5-hidroxi-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo de fórmula empírica C_{16}H_{15}N_{3}O_{3}S (M =
329,38 g) que contiene un 63% en peso de óxido de
trifenilfosfina.
Se utiliza este producto tal cual en la fase
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera inerte, se introducen 51 mg (0,057 mmoles) del producto
obtenido en la fase B en 1 ml de piridina.
Se añaden 71 mg (0,446 mmoles) de complejo
SO_{3}-piridina.
Se agita durante 3 horas.
A continuación, se filtra la mezcla de reacción,
se aclara con diclorometano y se evapora el disolvente a presión
reducida.
Se lleva el residuo a 9 ml de una disolución de
KH_{2}PO_{4} en agua (0,5 M).
Se agita durante 15 minutos a temperatura
ambiente y se lava 3 veces con AcOEt.
Se añaden 47 mg de tetrabutilamonio y se extrae
8 veces con AcOEt.
Se reúnen las fases orgánicas y se secan sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el disolvente a presión
reducida.
Se deposita el residuo sobre una columna de
resina DOWEX 50WX8 en forma de Na^{+}, y se eluye con agua que
contiene 10% de THF. Se liofiliza el producto recogido para obtener
8,5 mg de la sal de sodio esperada, de fórmula empírica
C_{16}H_{14}N_{3}O_{6}S_{2}Na (M = 431,43 g).
El rendimiento correspondiente es del 34%.
EM (Electropulverización negativa) m/z:
[M]^{-} = 408
Fase
A
En un matraz de fondo redondo enfriado mediante
un baño de hielo, se introducen 4,34 ml (30 mmoles) de
cloroacetaldehído al 45% en agua, 2,52 g de hidrogenocarbonato de
sodio y 20 ml de agua.
A continuación se añade una suspensión de 5,33 g
(25 mmoles) de
3,5-dioxo-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica
C_{10}H_{15}NO_{4} (utilizado como producto de partida en la
fase A del ejemplo 5) en 100 ml de THF.
Se deja volver a la temperatura ambiente y se
deja una noche con agitación.
A continuación se vierte el medio de reacción en
una mezcla de hielo y de 30 ml de ácido clorhídrico 1 N, después se
extrae 6 veces con AcOEt, se lavan las fases orgánicas con una
disolución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de
sodio, se filtran y se evapora el disolvente a presión reducida.
Así se obtienen 6,78 g de una espuma amarilla
que se purifica mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con
diclorometano que contiene un 3% de metanol.
Así se recogen 2,86 g de
2-hidroxi-2,3,4,7-tetrahidro-4-oxo-furo[2,3-c]piridin-6(5H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula
C_{12}H_{17}NO_{5} (M= 255,27 g) que se utiliza tal cual en la
siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se disuelven los 2,86 g obtenidos en la fase A
(11 mmoles) en 40 ml de tolueno.
Se añaden 418 mg de ácido
p-toluensulfónico monohidratado y se lleva a reflujo
durante 1 hora.
A continuación se vierte en una mezcla de sosa 1
N y de hielo y se extrae 3 veces con 50 ml de AcOEt y vuelven a
lavarse las fases orgánicas con una disolución saturada de cloruro
de sodio.
Se reúnen las fases orgánicas y se secan sobre
sulfato de sodio, se filtran y se evapora el disolvente a presión
reducida.
Se purifica la resina amarilla obtenida mediante
cromatografía sobre sílice, eluyendo con un mezcla AcOEt/hexano
2/8.
Así se recogen 1,23 g de
4,7-dihidro-4-oxo-furo[2,3-c]piridin-6(5H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica
C_{12}H_{15}NO_{4} (M = 237,26 g).
El rendimiento correspondiente a las fases A y B
es del 20%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 6 con 6,12 g del producto obtenido en la fase B (25,8
mmoles), 2,90 g (25,9 mmoles) de clorhidrato de
O-alilhidroxilamina y 2,12 ml de piridina.
Así se obtienen 6,8 g de
4,7-dihidro-4-[(2-propeniloxi)imino]-furo[2,3-c]piridin-6
(5H)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
de fórmula empírica C_{15}H_{20}N_{2}O_{4} (M = 292,34
g).
El rendimiento correspondiente es del 96%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 6 con 6,50 g del producto obtenido en la fase C (23 mmoles)
y 22,11 g de cianoborohidruro de sodio y 33,5 ml de eterato de
trifluoruro de boro.
Así se obtienen 5,9 g de
4,7-dihidro-4-[(2-propeniloxi)amino]-furo[2,3-c]piridin-6(5H)-carboxilato
de 1,1- dimetiletilo de fórmula empírica
C_{15}H_{22}N_{2}O_{4} (M = 294,35 g).
El rendimiento correspondiente es del 87%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
E
Se procede tal como se indicó en las fases J y K
del ejemplo 3 con 5,98 g del producto obtenido en la fase D (19,6
mmoles) y 42,9 ml de cloruro de hidrógeno 5 M en la AcOEt y
sustituyendo la sosa por amoniaco.
Así se obtienen 3,54 g de
N-(2-propeniloxi)-4,5,6,7-tetrahidro-furo[2,3-c]piridin-4-amina
de fórmula empírica C_{10}H_{14}N_{2}O_{2} (M = 194,24
g).
El rendimiento correspondiente es del 93%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
F
Se procede tal como se indicó en la fase L del
ejemplo 3 con 1,10 g del producto obtenido en la fase E (6,19
mmoles), 1,58 ml de TEA y 0,34 ml de difosgeno.
Así se obtienen 709 mg de
5-(2-propeniloxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepin-6-ona
de fórmula empírica C_{11}H_{22}N_{2}O_{3} (M = 220,23
g).
El rendimiento correspondiente es del 52%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
G
Se procede tal como se indicó en la fase C del
ejemplo 7 con 418 mg del producto obtenido en la fase F (1,9
mmoles), 0,217 ml de ácido acético, 1,10 g (0,95 mmoles) de
Pd[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{4} y 1,2
g de complejo SO_{3}-piridina.
Así se obtienen 251 mg de sal de
1-propeniltrifenilfosfonio de
5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepin-6-ona
de fórmula empírica C_{29}H_{27}N_{2}O_{6}PS (M = 562,59
g).
El rendimiento correspondiente es del 24%.
Tras el paso de una disolución de la espuma
marrón sobre una columna de resina DOWEX 50WX8 en forma de Na^{+},
se recogen 92 mg de la sal de sodio esperada, de fórmula empírica
C_{8}H_{7}N_{2}O_{6}SNa (M = 282,21 g).
El rendimiento correspondiente a esta etapa de
intercambio es del 73%.
Espectro de RMN de protón
En DMSO d6, a 300 MHz, desplazamientos químicos
y multiplicidad: 3,20 (d) y 3,45 (dd):
N-CH_{2}-CH; 4,65 (d):
N-CH_{2}-CH; 4,15 y 4,35
(AB): N-CH_{2}-C=; 6,52 (d) y 7,55 (d):
O-CH=CH
EM (Electropulverización negativa) m/z:
[M]^{-} = 259, 96.
Fase
A
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de nitrógeno, se disuelven a temperatura ambiente 24,9 g
(0,177 moles) de ácido \alpha-oxo
2-furano-acético en 500 ml de
metanol.
Después, se añaden gota a gota, a temperatura
ambiente en 5 minutos, 3,5 ml de cloruro de tionilo.
Se lleva a reflujo durante 2 horas, después se
evapora el disolvente a presión reducida, se añade bicarbonato de
sodio, se extrae con AcOEt, se lava con agua salada, se seca y
después se evapora el disolvente a presión reducida.
Se disuelve el residuo a temperatura ambiente
bajo una atmósfera de nitrógeno en 280 ml de éter; después se
añaden 100 de ácido clorhídrico 6 M.
Se agita durante 45 minutos a temperatura
ambiente, se decanta, se lava con bicarbonato de sodio, con agua
salada, se separa la fase orgánica, se seca, se filtra y se evapora
el disolvente a presión reducida.
Así se obtienen 24,45 g de cristales de
alfa-oxo-2-furanacetato
de metilo de fórmula empírica C_{7}H_{6}O_{4} (M =154,12
g).
El rendimiento correspondiente es del 89%.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
Fase
B
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de nitrógeno, se introducen 10,65 g (69,1 mmol) del
producto obtenido en la fase A, 9,6 g de clorhidrato de
hidroxilamina, 50 ml de etanol y 50 ml de piridina.
Se lleva a reflujo durante 55 minutos, después
se evapora el disolvente a presión reducida.
Se disuelve el residuo en 200 ml de
diclorometano, se lava con una disolución acuosa de ácido tartárico
al 10%, después con agua, se separa, se seca y se filtra la fase
orgánica y se evapora el disolvente a presión reducida.
Así se obtienen 11,43 g de
alfa-(hidroxiimino)-2-furanacetato
de metilo de fórmula empírica C_{7}H_{7}NO_{4} (M =161,14
g).
El rendimiento correspondiente es del 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de nitrógeno, se disuelven 25,86 g (0,152 mole) del
producto obtenido en la fase B en 100 ml de etanol.
Después se añaden 100 ml de agua y 100 ml de
ácido fórmico al 99%.
A continuación, se añaden en 5 horas a
15-20ºC (baño de agua helada), 37 g (0,566 mole) de
zinc en polvo de 325 de malla.
Se agita durante 5 horas 45, después se filtra,
se lava con metanol y con AcOEt, y se evapora el disolvente a
presión reducida.
A continuación, se basifica con una disolución
de carbonato de potasio al 10%, se extrae dos veces con 500 ml de
una mezcla de AcOEt/THF 1/1, se lava con agua salada, se separa la
fase orgánica, se seca, se filtra y se evapora el disolvente a
presión reducida.
Así se obtienen 21,13 g de
alfa-amino-2-furanacetato
de metilo de fórmula empírica C_{7}H_{9}NO_{3} (M = 155,16 g)
.
El rendimiento correspondiente es del 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 3 con los 21,13 g (0,136 moles) del producto obtenido en la
fase C, 31 ml de TEA y 38 ml (0,24 moles) de bromoacetato de
t-butilo.
Así se obtienen 21,65 g de
alfa-[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]metil]amino]-2-furanacetato
de metilo de fórmula empírica C_{13}H_{19}NO_{5} (M = 269,30
g).
El rendimiento correspondiente es del 59%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
E
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 3 con 26,31 g (0,0977 moles) del producto obtenido en la
fase D, 22,19 ml de N-etildiisopropilamina y 9,31 ml
(0,117 moles) de cloroformiato de metilo.
Así se obtienen 31,87 g de
alfa-[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]metil](metoxicarbonil)amino]-2-furanacetato
de metilo de fórmula empírica C_{15}H_{21}NO_{7} (M = 327,34
g).
El rendimiento correspondiente es
cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
F
Se procede tal como se indicó en la fase C del
ejemplo 3 con los 31,87 g (0,0977 moles) de éster
terc-butílico obtenido en la fase E y 127 ml de
ácido trifluoroacético.
Así se obtienen 26,45 g de
alfa-[(carboximetil)(metoxicarbonil)amino]-2-furanacetato
de metilo de fórmula empírica C_{11}H_{13}NO_{7} (M = 271,23
g).
El rendimiento correspondiente es
cuantitativo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
G
Se disuelven 10 g (0,037 mole) del producto
obtenido en la fase F en 13 ml de cloruro de tionilo.
Se lleva a 70ºC durante 5 horas.
A continuación, se añade diclorometano y se
evapora el disolvente a presión reducida.
Así se obtienen 9,99 g de un residuo
aceitoso.
Se introducen en un matraz de fondo redondo 26 g
de tricloruro de aluminio, y 1,2 litros de diclorometano.
Se añade gota a gota durante una hora, el
residuo aceitoso obtenido anteriormente, en disolución en 800 ml de
diclorometano.
Se lleva a reflujo durante 1 hora y 30 minutos y
se deja reposar durante toda la noche a temperatura ambiente.
A continuación se vierte en 1,4 l de una
disolución molar de tartrato doble de potasio y de sodio que
contiene hielo y amoniaco.
A continuación se extrae 3 veces con 700 ml de
diclorometano y se lava con una disolución saturada de cloruro de
sodio.
Se separa la fase orgánica, se seca sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el disolvente a presión
reducida.
Así se obtienen 3,681 g de
4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin-7-carboxilato
de metilo de fórmula empírica C_{9}H_{9}NO_{4} (M = 195,17
g).
El rendimiento correspondiente es del 51%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
H
Se procede tal como se indicó en la fase F del
ejemplo 3 con 3,68 g (0,019 moles) del producto obtenido en la fase
G y 14,61 g de (BOC)_{2}O.
Así se obtienen 1,77 g de
4,7-dihidro-4-oxo-furo[2,3-c]piridin-6(5H)-7-dicarboxilato
de 6-(1,1-dimetiletilo)y de
7-metilo de fórmula empírica
C_{14}H_{17}NO_{6} (M = 295,29 g).
El rendimiento correspondiente es del 31%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
I
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 6 con 3,36 g (11,34 mmoles) del producto obtenido en la
fase H, 1,27 g de clorhidrato de O-alilhidroxilamina
(11,62 mmoles) y 2,75 ml de piridina.
Así se obtienen 3,97 g de
4,7-dihidro-4-[(2-propeniloxi)imino]-furo[2,3-c]piridin-6(5H)-7-dicarboxilato
de 6-(1,1-dimetiletilo) y de
7-metilo de fórmula empírica
C_{17}H_{22}N_{2}O_{6} (M = 350,37 g).
El rendimiento correspondiente es del 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
J
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 6 con 3,70 g (0,0105 moles) del producto obtenido en la
fase I, 9,92 g de cianoborohidruro de sodio y 16 ml de eterato de
trifluoruro de boro en éter.
Así se obtienen 3,83 g de producto que contienen
una mezcla de producto de partida y de producto reducido. Vuelve a
colocarse en reacción este producto bruto en las mismas condiciones
que anteriormente.
Así se obtienen 3,92 g de un aceite amarillo que
se purifica mediante cromatografía eluyendo con una mezcla de
etanol/AcOEt 8/2.
Así se recogen 3,36 g de
cis-4,7-dihidro-4-[(2-propeniloxi)amino]-furo[2,3-c]piridin-6(5H)-7-dicarboxilato
de 6-(1,1-dimetiletilo) y de
7-metilo de fórmula empírica
C_{17}H_{24}N_{2}O_{6} (M = 352,29 g).
El rendimiento correspondiente es del 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
K
Se procede tal como se indicó en las fases J y K
del ejemplo 3 con 3,36 g (0,0095 moles) del producto obtenido en la
fase J y 36 ml de una disolución 4 M de cloruro de hidrógeno en
AcOEt y después sosa 2 N.
Así se obtienen 1,81 g de
cis-4-[(2-propeniloxi)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-furo[2,3-c]piridin-7-carboxilato
de metilo de fórmula empírica C_{12}H_{16}N_{2}O_{4} (M =
252,27 g).
El rendimiento correspondiente es del 75%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
L
Se procede tal como se indicó en la fase L del
ejemplo 3 con 0,842 g (3,33 mmoles) del producto obtenido en la
fase K, 1,2 ml de TEA y 0,2 ml de difosgeno.
A continuación se epimeriza el producto obtenido
de la siguiente manera.
Se añaden 0,1 ml de DBU y se agita durante 40
minutos.
A continuación se añaden 50 ml de AcOEt y se
lava con 20 ml de una disolución acuosa de ácido tartárico al 10%,
después con 20 ml de una disolución tampón fosfato de pH 7 y con 50
ml de una disolución de cloruro de sodio.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio. Se filtra y después se evapora el disolvente a presión
reducida.
Se purifica el residuo mediante cromatografía
sobre sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/AcOET 97/3
que contiene un 0,1% de TEA.
Así se recogen 0,431 g de un producto
ligeramente amarillo de fórmula empírica
C_{13}H_{14}N_{2}O_{5} (M = 278,27 g).
El rendimiento correspondiente es del 46%.
Espectro de RMN de protón
En CDCl_{3}, a 300 MHz, desplazamientos
químicos y multiplicidad: 3,48 (d a) y 3,54 (dd):
N-CH_{2}-CH-N; 4,39 (d):
N-CH_{2}-CH-N; 4,40 y 4,47:
O-CH_{2}-CH=CH_{2}; 6,01 (m):
O-CH_{2}-CH=CH_{2}; 5,31
(m) y 5,36 (m):
O-CH_{2}-CH=CH_{2}; 3,89
(s): CH_{3}-O-C=O; 6,45 (d) y 7,34 (d):
O-CH=CH-
EM (Electropulverización positiva) m/z:
[MH]^{+} = 279.
Se procede tal como se indicó en la fase C del
ejemplo 7 con 0,120 g (0,43 mmoles) del producto obtenido en la
fase L del ejemplo 29, 0,05 ml de ácido acético, 0,25 g (0,21
mmoles) de
Pd[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{4} y
0,20 g (1,29 mmoles) de complejo
SO_{3}-piridina.
Así se obtienen 0,133 g de sal de
1-propeniltrifenilfosfonio de
trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo en forma de un aceite.
El rendimiento correspondiente es del 49%.
Tras el paso del aceite amarillo por la columna
de resina DOWEX 50WX8 en forma de Na^{+} se recogen 54 mg de la
sal de sodio esperada, de fórmula empírica
C_{10}H_{9}N_{2}O_{8}SNa (M = 340,245 g).
El rendimiento correspondiente es del 74%.
Espectro de RMN de protón
En D_{2}O, a 300 MHz, desplazamientos químicos
y multiplicidad: 3,53(d) y 3,71 (dd):
N-CH_{2}-CH; 3,88 (s): OCH_{3}; 4,91
(d): N-CH_{2}-CH; 5,42 (s):
CH-C(O); 6,66 (d) y 7,54 (d):
O-CH=CH
EM (Electropulverización negativa) m/z:
[M]^{-} = 317.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Fase
A
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 7 con 0,718 g (0,026 mole) del producto obtenido en la fase
N del ejemplo 29 y 2,84 ml de sosa 1 N.
Así se obtienen 0,538 g de ácido
trans-6-oxo-5-(2-propeniloxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxílico
de fórmula empírica C_{12}H_{12}N_{2}O_{5} (M = 264,24
g).
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 10 con 0,284 g (0,0011 moles) del producto obtenido en la
fase A, 0,71 g de BOP, 0,22 g de HOBt, 0,12 g (0,0022 mole) de
hidroclorato de amonio y 0,77 ml de
N,N-diisopropiletilamina.
Así se obtienen 0,173 g de cristales de
trans-6-oxo-5-(2-propeniloxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxamida
de fórmula empírica C_{12}H_{13}N_{3}O_{4} (M = 263,26
g).
El rendimiento correspondiente es del 75%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
Se procede tal como se indicó en la fase C del
ejemplo 7 con 0,173 g (0,66 mmoles) del producto obtenido en la
fase B, 0,075 ml de ácido acético, 0,38 g (0,33 mmoles) de
Pd[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{4} y 0,31
g (1,97 mmoles) de complejo SO_{3}-piridina en 6
ml de piridina.
Se agita a 20ºC durante 5 horas, después se
añaden 0,104 g (0,66 mmoles) de complejo
SO_{3}-piridina.
Así se obtienen 0,177 g de sal de
1-propeniltrifenilfosfonio de
trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxamida
de fórmula empírica C_{30}H_{28}N_{3}O_{7}PS (M = 605,61
g).
El rendimiento correspondiente es del 44%.
Tras el paso de la espuma blanca por la columna
de resina DOWEX 50WX3 en forma de Na^{+} se recogen 87 mg de la
sal de sodio esperada, de fórmula empírica
C_{9}H_{8}N_{3}O_{7}SNa (M = 325,234 g).
El rendimiento correspondiente a esta etapa de
intercambio es del 91%.
Espectro de RMN de protón
En D_{2}O, a 300 MHz, desplazamientos químicos
y multiplicidad: 3,41 (d) y 3,70 (dd):
N-CH_{2}-CH; 4,90 (d):
NCH_{2}-CH; 5,26 (s):
CH-C(O)-NH_{2}; 6,69 (m) y 7,54 (d):
O-CH=CH-
EM (Electropulverización negativa) m/z:
[M]^{-} = 302.
Fase
A
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 7 con 135 mg (0,37 mole) del producto obtenido en la fase N
del ejemplo 23 y 0,4 ml de sosa 1 N.
Así se obtienen 103 mg de ácido
6,8-dimetoxi-3-oxo-4-(2-propeniloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-pirido[3,4-e][1,3]diazepin-1-carboxílico
de fórmula empírica C_{15}H_{17}N_{3}O_{6} (M = 335,32
g).
El rendimiento correspondiente es del 83%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 10 con 29 mg (0,1 mmoles) del producto obtenido en la fase
A, 66 mg de BOP, 20 mg de HOBt, 11 mg (0,2 mmoles) de cloruro de
amonio y 70 \mul de N,N-diisopropiletilamina.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Así se obtienen 15 mg de
6,8-dimetoxi-3-oxo-4-(2-propeniloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-pirido[3,4-e]
[1,3]diazepin-1-carboxamida de fórmula empírica C_{15}H_{18}N_{4}O_{5} (M = 334,33 g).
[1,3]diazepin-1-carboxamida de fórmula empírica C_{15}H_{18}N_{4}O_{5} (M = 334,33 g).
El rendimiento correspondiente es del 45%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 8 con 41 mg (0,12 mmoles) del producto obtenido en la fase
B, 21 \mul de ácido acético, 71 mg (0,06 mmoles) de
Pd[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{4} y 58,5
mg de complejo SO_{3}-piridina y 41 mg de
hidrogenosulfato de tetrabutilamonio.
Tras el paso por la columna de resina DOWEX
50WX8 en forma de Na^{+} y la liofilización, se recogen 5 mg de
la sal de sodio esperada, de fórmula empírica
C_{12}H_{13}N_{4}O_{5}SNa (M = 396,31 g).
El rendimiento correspondiente a esta etapa de
intercambio es del 10,4%.
Espectro de RMN de protón
En DMSO d6, a 300 MHz, desplazamientos químicos
y multiplicidad: 3,42 (dd) y 3,65 (d):
N-CH_{2}-CH; 4,90 (d):
N-CH_{2}-CH; 4,77 (s):
N-CH-C(O)-NH_{2};
7,45 y 7,89:
N-CH-C(O)-NH_{2};
6,24 (s): CH= aromático; 3,84 (s) y 3,85 (s): OCH_{3}
EM (Electropulverización negativa) m/z:
[2M+Na]^{-} = 769; [M]^{-} =373.
Fase
A
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de argón, se introducen 850 mg (5 mmoles) de
3,4-furandicarboxilato de 4-metilo
de fórmula empírica C_{7}H_{6}O_{5} (M = 170,12 g) y 25 ml de
THF anhidro.
Se enfría a 0ºC y se añaden con ayuda de una
jeringuilla 0,728 ml de N-metilmorfolina y 0,778 ml
de cloroformiato de isobutilo.
Se enfría a -70ºC, después se introducen 9 ml de
metanol y se añaden 700 mg (17,5 mmoles) de borohidruro de sodio
(NaBH_{4}) al 95%.
Se deja reaccionar durante 4 horas y después se
añaden, todavía a -70ºC, 7,5 ml de ácido acético glacial.
Se deja volver a la temperatura ambiente,
después se vierte en 100 ml de una disolución saturada de
bicarbonato de sodio, se extrae con diclorometano, se lava con una
disolución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de
magnesio.
Se filtra y se evapora el disolvente a presión
reducida.
Se purifica el residuo mediante cromatografía
sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol
97/3.
Así se recogen 675 mg de
4-(hidroximetil)-3-furancarboxilato
de metilo de fórmula empírica C_{7}H_{8}O_{4} (M= 156,14
g).
El rendimiento correspondiente es del 86%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de nitrógeno, se introducen 0,77 g (4,9 mmoles) del
producto obtenido en la fase A y 16 ml de diclorometano.
Se reduce la temperatura a -25ºC, y después se
introducen 2,04 g (6,2 mmoles) de tetrabromometano.
Se enfría a -40ºC, después se introducen 1,6 g
(6,2 mmoles) de trifenilfosfina.
Se deja reaccionar 15 minutos a -40ºC, después
se deja subir la temperatura a 0ºC.
Tras 30 minutos de reacción, se evapora el
disolvente a presión reducida.
Se purifica el residuo mediante cromatografía
sobre sílice eluyendo con diclorometano.
Se recogen 960 mg de
4-(bromometil)-3-furancarboxilato de
metilo de fórmula empírica C_{7}H_{7}BrO_{3} (M =219,04
g).
El rendimiento es cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de nitrógeno, se introducen 960 mg (4,4 mmoles) del
producto obtenido en la fase B, 18 ml de DMF, 1,82 g de carbonato de
potasio y 1,2 ml de glicinato de t-butilo.
Se deja con agitación durante 30 minutos.
Se filtra para recuperar el precipitado que se
lava con AcOEt. Se vierte el filtrado en una disolución saturada de
hidrogenofosfato de sodio, se extrae 3 veces con 50 ml de AcOEt, se
lava 2 veces con 50 ml de agua, se seca, se filtra y se evapora el
disolvente a presión reducida.
Se purifica el residuo mediante cromatografía
sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/AcOEt
80/20.
Así se recogen 570 mg de
4-[[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]metil]amino]metil]-3-furancarboxilato
de metilo de fórmula empírica C_{13}H_{19}NO_{5} (M = 269,30
g).
El rendimiento correspondiente es del 48%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
Se procede tal como se indicó en la fase E del
ejemplo 22 con 660 mg (2,45 mmoles) del producto obtenido en la
fase C y 0,588 g (2,7 mmoles) de (BOC)_{2}O.
Así se obtienen 1,01 g de
4-[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil][[(1,1-dimetiletoxi)
carbonil]metil]amino]metil]-3-furancarboxilato
de metilo de fórmula empírica C_{18}H_{27}NO_{7} (M = 369,42
g).
El rendimiento correspondiente es
cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
E
Se procede tal como se indicó en la fase G del
ejemplo 22 con 185 mg (0,5 mmoles) del producto obtenido en la fase
D y 1 ml de disolución de t-butilato de potasio 1 M
en THF.
Así se obtienen 150 mg de cristales de
4,7-dihidro-7-oxo-furo[3,4-c]piridin-5(6H)-6-dicarboxilato
de bis-(1,1-dimetiletilo) de fórmula empírica
C_{17}H_{23}NO_{6} (M = 337,38 g).
El rendimiento correspondiente es del 89%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
F
Se procede tal como se indicó en la fase H del
ejemplo 22 con 540 mg (1,6 mmoles) del producto obtenido en la fase
E y 5,4 ml de ácido trifluoroacético.
En segundo lugar, se hace reaccionar el producto
intermedio con 418 mg de (BOC)_{2}O y 0,67 ml de TEA.
Así se obtienen 345 mg de
4,7-dihidro-7-oxo-furo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica
C_{12}H_{15}NO_{4} (M = 237,26 g).
El rendimiento correspondiente es del 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
G
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 6 con 345 mg (1,45 mmoles) del producto obtenido en la fase
G, y 174 mg de clorhidrato de
O-alilhidroxilamina.
Así se obtienen 320 mg de
4,7-dihidro-7-[(2-propeniloxi)imino]-furo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica
C_{15}H_{20}N_{2}O_{4} (M = 292,34 g).
El rendimiento correspondiente es del 75%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
H
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de nitrógeno, se introducen 118 mg (0,403 mmoles) del
producto obtenido en la fase H y 1 ml de ácido acético glacial.
Se enfría a 10ºC y se añaden aproximadamente 183
mg de cianoborohidruro de sodio.
Se deja volver a temperatura ambiente y se hace
reaccionar durante 5 horas.
Se lleva a 20 ml de AcOEt, se vierte en 50 ml de
sosa 1 N, se decanta, se extrae varias veces con AcOEt, se lava de
nuevo con sosa 1 N, después con agua y después con una disolución de
cloruro de sodio.
Se seca la fase acuosa sobre sulfato de
magnesio, se filtra y se evapora el disolvente a presión
reducida.
Se purifica el residuo mediante cromatografía
sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/AcOEt
97/3.
97/3.
Así se recogen 80 mg de
4,7-dihidro-7-[(2-propeniloxi)amino]-furo[3,4-c]piridin-5(6H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica
C_{15}H_{22}N_{2}O_{4} (M = 294,35 g).
El rendimiento correspondiente es del 67%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
I
Se procede tal como se indicó en las fases J y K
del ejemplo 3 con 180 mg (0,61 mmoles) del producto obtenido en la
fase I y 1,5 ml de una disolución de ácido clorhídrico en AcOEt 5,5
M y 1 ml de sosa 2 N.
Así se obtienen 100 mg de
N-(2-propeniloxi)-4,5,6,7-tetrahidro-furo[3,4-c]piridin-7-amina
de fórmula empírica C_{10}H_{14}N_{2}O_{2} (M = 194,24
g).
El rendimiento correspondiente es del 84%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
J
Se procede tal como se indicó en la fase H del
ejemplo 20 con 1,037 g (5,38 mmoles) del producto obtenido en la
fase J, 0,333 ml de difosgeno, 2,222 ml de TEA y 656 mg de DMAP.
Así se obtienen 690 mg de
5-(2-propeniloxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-furo[3,4-e][1,3]diazepin-6-ona
de fórmula empírica C_{11}H_{12}N_{2}O_{3} (M = 220,23
g).
El rendimiento correspondiente es del 58%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
K
Se procede tal como se indicó en la fase C del
ejemplo 7 con 310 mg (1,4 mmoles) del producto obtenido en la fase
K, 0,790 g de catalizador de
Pd[P(C_{6}H_{5})_{3}]_{4} (0,7
mmoles) y 0,650 g (4,2 mmoles) de complejo SO_{3}-
piridina.
piridina.
Así se obtienen 320 mg de sal de
1-propeniltrifenilfosfonio de
5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-furo[3,4-e][1,3]diazepin-6-ona
de fórmula empírica C_{29}H_{27}N_{2}O_{6}PS (M = 562,59
g).
El rendimiento correspondiente es del 41%.
Tras el paso de la resina por la columna de
resina DOWEX 50WX8 en forma de Na^{+} se recogen 60 mg de la sal
de sodio esperada, de fórmula empírica
C_{8}H_{7}N_{2}O_{6}SNa (M = 282,21 g).
El rendimiento correspondiente a esta etapa de
intercambio es del 70%.
\newpage
Espectro de RMN de protón
En D_{2}O, a 300 MHz, desplazamientos químicos
y multiplicidad: 3,38 (d) y 3,82 (dd):
N-CH_{2}-CH; 5,02
(d):N-CH_{2}-CH; 4,36 y
4,46 (AB): N-CH_{2}-C=; 7,35 (s a) y 7,63
(s a): C=CH-O-CH=C
EM (electropulverización negativa) m/z:
[M]^{-} = 259.
Fase
A
Se introducen 19,88 g de ácido
1H-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxílico
complejado con 1H-benzotriazol y obtenido según
Chem. Heterocycl. Compd. (traducción al inglés), 17,
510-515, (1981), en 600 ml de agua, se añaden 148
ml de sosa 1 N.
Se extrae tres veces con 600 ml de acetato de
etilo cada vez.
Se acidifica la fase acuosa mediante la adición
de 163 ml de ácido clorhídrico acuoso 1 N (163 mmoles), después se
evapora hasta sequedad, se lleva a 200 ml de tolueno, que se
evaporan a continuación a vacío. Se repite dos veces esta
operación.
Así se obtienen 19,86 g de producto bruto.
Se añaden a este producto bruto 245 ml de
metanol saturado en ácido clorhídrico y se agita durante 20 horas a
temperatura ambiente.
Se diluye la mezcla de reacción con 490 ml de
metanol, se agita durante 10 minutos la suspensión, se filtra, se
lava tres veces con 20 ml de metanol.
Se evapora el disolvente a presión reducida.
Se obtiene un producto que se lleva a 650 ml de
AcOEt, se lava tres veces con 100 ml de una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio, se seca la fase orgánica sobre sulfato
de magnesio, se filtra y se evapora el disolvente a presión
reducida.
Se obtiene un residuo que se recristaliza en
tolueno.
Tras secado a presión reducida, se obtienen
10,92 g de
1H-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxilato
de metilo de fórmula empírica C_{6}H_{7}N_{3}O_{4} (M =
185,41 g).
El rendimiento correspondiente es del 81,9%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
En un matraz de fondo redondo equipado colocado
bajo una atmósfera de argón, se introducen 16,9 ml de sulfuro de
2-hidroxietilfenilo (0,125 moles), 21,21 g (0,114
moles) del producto obtenido en la fase B y 672 ml de THF
anhidro.
A continuación se añaden gota a gota, 60,11 g
(0,209 moles) de trifenilfosfina.
Se enfría a 3,5ºC, después se añaden 19,6 ml
(125,91 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo, después se deja
volver el medio de reacción a la temperatura ambiente.
Se evapora el disolvente a presión reducida,
después se lleva el residuo a 368 ml de diclorometano, se filtra,
después se evapora el disolvente a presión reducida.
Se obtiene un producto bruto al que se añaden
200 ml de mezcla de diclorometano/AcOEt 97,5/2,5, se filtra para
eliminar el precipitado.
Se purifica el filtrado mediante cromatografía
sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/AcOEt
97,5/2,5.
Se recogen 15,07 g de un isómero A,
1-[2-(feniltio)etil]-1H-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxilato
de dimetilo y 10,64 g de un isómero B de este producto,
2-[2-(feniltio)etil]-2H-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxilato
de dimetilo así como 5,66 g de una mezcla de estos dos isómeros A y
B.
Se cromatografía la mezcla sobre sílice eluyendo
con una mezcla de diclorometano/AcOET 97,5/2,5, para obtener otros
2,84 g de isómero A y 1,97 g de isómero B.
Por tanto, el rendimiento total en isómero A es
del 37% y el rendimiento total en isómero B es del 46%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
En un matraz de fondo redondo equipado colocado
bajo una atmósfera de argón, se introducen 17,04 g del diéster B
obtenido en la fase B en 341 ml de metanol, después 55,7 ml de sosa
1 N.
Se agita a temperatura ambiente durante 15
horas, después se añaden 61,3 ml de ácido clorhídrico 1 N.
Se evapora el metanol a presión reducida,
después se añaden al residuo 250 ml de agua, se extrae con AcOEt,
se lava con agua, después con una disolución acuosa saturada en
cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
evapora el disolvente a presión reducida.
Se obtienen 15,97 g de
2-[2-(feniltio)etil]-2H-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxilato
de 4-metilo de fórmula empírica
C_{13}H_{13}N_{3}O_{4} (M = 307,33 g).
El rendimiento correspondiente es del 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 33 con 15,97 g (51,963 mmoles) del monoéster obtenido en la
fase C, 6,3 ml de N-metilmorfolina y 7,1 ml de
cloroformiato de isobutilo.
Así se obtienen 10,39 g de
5-(hidroximetil)-2-[2-(feniltio)etil]-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato
de metilo de fórmula empírica C_{13}H_{15}N_{3}O_{3}S (M =
293,34 g).
El rendimiento correspondiente es del 68,1%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
E
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 33 con los 10,39 g (35,41 mmoles) del producto obtenido en
la fase D, 14,68 g (44,27 mmoles) de tetrabromometano y 11,61 g de
trifenilfosfina (44,27 mmoles).
Así se obtienen 10,04 g de
5-(bromometil)-2-[2-(feniltio)etil]-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato
de metilo de fórmula empírica C_{13}H_{14}N_{3}O_{2}SBr (M
= 356,25 g).
El rendimiento correspondiente es del 79,6%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
F
Se procede tal como se indicó en la fase C del
ejemplo 33 con 9,71 g (27,25 mmoles) del producto obtenido en la
fase E y 7,45 ml (54,51 mmoles) de glicinato de
t-butilo y sustituyendo el DMF por acetonitrilo.
Así se obtienen 7,47 g de
5-[[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]metil]amino]metil]-2-(2-(feniltio)etil]-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato
de metilo de fórmula empírica C_{19}H_{26}N_{4}O_{4}S (M =
406,50 g).
El rendimiento correspondiente es del 67,4%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
G
Se procede tal como se indicó en la fase E del
ejemplo 22 con 7,57 g (18,62 mmoles) del producto obtenido en la
fase F y 5,28 g (24,20 mmoles) de (BOC)_{2}O.
Así se obtienen 10,66 g de
5-[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil][[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]metil]amino]metil]-2-[2-(feniltio)etil]-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato
de metilo de fórmula empírica C_{24}H_{34}N_{4}O_{6}S (M =
506,62 g).
El rendimiento correspondiente es
cuantitativo.
\newpage
Fase
H
Se procede tal como se indicó en la fase G del
ejemplo 22 con 10,66 g (18,62 mmoles) del producto obtenido en la
fase G y 41 ml de una disolución 1 M de t-butilato
de potasio en THF.
Así se obtienen 5,35 g de
4,7-dihidro-7-oxo-2-[2-(feniltio)etil]-2H-[1,2,3]-triazolo[4,5-c]piridin-5(6H)-6-dicarboxilato
de bis(1,1-dimetiletilo) de fórmula empírica
C_{23}H_{30}N_{4}O_{5}S (M = 474,58 g).
El rendimiento correspondiente es del 60,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
I
Se introducen en un matraz de fondo redondo
colocado bajo una atmósfera de argón 5,35 g del producto obtenido
en la fase H y 54 ml de ácido trifluoroacético.
Tras 45 minutos de contacto a temperatura
ambiente, se evapora el disolvente a presión reducida.
Se disuelve el residuo en 116 ml de THF, se
añaden 4,7 ml de TEA, después 2,95 de (BOC)_{2}O.
Se deja reaccionar a temperatura ambiente
durante 1 hora y 30 minutos, después se diluye con 700 ml de AcOEt,
se lava con una disolución acuosa de hidrogenofosfato de sodio 1 M,
después con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se
seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se
evapora el disolvente a presión reducida.
Así se obtiene un producto bruto que se purifica
mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de
diclorometano/AcOEt 97,5/2,5.
Así se obtienen 4,05 g de
4,7-dihidro-7-oxo-2-[2-(feniltio)etil]-2H-[1,2,3]-triazolo[4,5-c]piridin-5(6H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica
C_{18}H_{22}N_{4}O_{3}S (M = 374,46 g).
El rendimiento correspondiente es del 95,9%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
J
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 6 con 3,03 g (8,09 mmoles) del producto obtenido en la fase
I y 1,42 g (8,90 mmoles) de clorhidrato de
O-bencilhidroxilamina.
Así se obtienen 3,82 g de
4,7-dihidro-7-[(fenilmetoxi)imino]-2-[2-(feniltio)etil]-2H-[1,2,3]-triazolo[4,5-c]piridin-5(6H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica
C_{25}H_{29}N_{5}O_{3}S (M = 479,60 g).
El rendimiento correspondiente es del 98,4%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
K
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 6 con 3,82 g (7,96 mmoles) del producto obtenido en la fase
J, 7,51 g de cianoborohidruro y 12,1 ml de eterato de trifluoruro de
boro.
Así se obtienen 3,29 g de
4,7-dihidro-7-[(fenilmetoxi)amino]-2-[2-(feniltio)etil]-2H-[1,2,3]-triazolo[4,5-c]piridin-5(6H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica
C_{25}H_{31}N_{5}O_{3}S (M = 481,62 g).
El rendimiento correspondiente es del 85,7%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
L
Se procede tal como se indicó en las fases J y K
del ejemplo 3 con 3,26 g (6,8 mmoles) del producto obtenido en la
fase K y 29,7 ml (216,71 mmoles) de ácido clorhídrico 7,3 M en
AcOEt, después 13,6 ml de sosa 1 N.
Así se obtienen 2,46 g de
4,5,6,7-dihidro-N-(fenilmetoxi)-2-[2-(feniltio)etil]-2H-[1,2,3]-triazolo[4,5-c]piridin-7-amina
de fórmula empírica C_{20}H_{23}N_{5}O_{5} (M = 381,50
g).
El rendimiento correspondiente es del 95%.
\newpage
Fase
M
Se procede tal como se indicó en la fase H del
ejemplo 30 con 2,44 g (6,41 mmoles) del producto obtenido en la
fase L, 425 \mul (3,52 mmoles) de difosgeno, 2,68 ml (19,23
mmoles) de TEA y 783 mg de 4-DMAP.
Así se recogen 1,66 g de
5-(fenilmetoxi)-2-(2-(feniltio)etil]-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6(2H)-ona
de fórmula empírica C_{21}H_{21}N_{5}O_{2}S (M = 407,49
g).
El rendimiento correspondiente es del 63,4%.
Se disuelven 1,64 g del aceite obtenido en un
matraz de fondo redondo colocado bajo una atmósfera de argón con 66
ml de diclorometano.
Después, se añaden a temperatura ambiente 2,38 g
de ácido metacloroperbenzoico al 70%, se agita durante 1 hora.
A continuación, se diluye con 210 ml de AcOEt y
se vierte el medio de reacción en una disolución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio, se extrae con AcOEt, se lava con una
disolución acuosa de Na_{2}S_{2}O_{3}, con una disolución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio, se evapora el disolvente a presión reducida.
Se purifica la espuma blanca obtenida mediante
cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de
diclorometano/metanol 97,5/2,5 que contiene un 0,1% de TEA.
Así se recogen 1,32 g de
5-(fenilmetoxi)-2-[2-(fenilsulfonil)etil]-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6(2H)-ona,
de fórmula empírica C_{21}H_{21}O_{4}N_{5}S (M = 439,
496).
El rendimiento correspondiente es del 74,4%.
Espectro de RMN de protón
En CDCl_{3}, a 300 MHz, desplazamientos
químicos y multiplicidad:
2,90 (d) y 3,59 (dd):
N-CH_{2}-CH; 4,19 (d):
N-CH_{2}-CH; 3,78 (t a):
S-CH_{2}-CH_{2}-N; 4,12 y
4,43 (AB): N-CH_{2}-C=; 4,73 (m):
S-CH_{2}-CH_{2}-N; 4,88 y
4,98 (AB): O-CH_{2}-C_{6}H_{5}; 7,82 (d
a), 7,65 (t a), 7,53 (t a):
SO_{2}-C_{6}H_{5}; de 7,34 a 7,46 (m):
OCH_{2}-C_{6}H_{5}
EM (Electropulverización positiva) m/z:
[2M+H]^{+} = 879; [M+H+CH_{3}CN]^{+}= 481;
[M+Na]^{+}= 462; [M+H]^{+} = 440, 332, 291,
142.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
N
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 11 con 419 mg (0,953 mmoles) del producto obtenido en la
fase M y 419 mg de catalizador de Pd/C al 10% en peso.
Se obtienen 303 mg de
5-hidroxi-2-[2-(fenilsulfonil)etil]-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6(2H)-ona
de fórmula empírica C_{24}H_{15}N_{5}O_{4}S (M = 349, 37
g).
El rendimiento correspondiente es del 88,7%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
O
En un matraz de fondo redondo equipado colocado
bajo una atmósfera de argón, se introducen 303 mg (0,867 mmoles)
del producto obtenido en la fase N.
Se arrastra 3 veces con tolueno, después se
añaden 3,45 ml de piridina y 414,4 mg (2,60 mmoles) de complejo
SO_{3}-piridina.
Se agita la suspensión blanca obtenida a
temperatura ambiente durante 18 horas, después se añaden 0,5 ml de
agua, se agita 5 minutos y se evapora a presión reducida.
A continuación se purifica el residuo mediante
cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de
diclorometano/etanol 70/30 que contiene un 0,5% de TEA.
Así se recogen 377 mg de sal de trietilamonio de
2-[2-(fenilsulfonil)etil]-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6
(2H)-ona de fórmula empírica
C_{20}H_{30}N_{6}O_{7}S_{2} (M = 530,62 g).
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
El rendimiento correspondiente es del 81,8%.
Se disuelven 377 mg de la sal obtenida en 3 ml
de agua que contiene un 10% de THF.
Se hace pasar la disolución obtenida por una
columna de resina DOWEX 50WX8 en forma de Na^{+}, eluyendo con
agua que contiene un 10% de THF.
Se liofiliza el producto recogido para obtener
288 mg de sal de sodio de
2-[2-(fenilsulfonil)etil]-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6(2H)-ona,
de fórmula empírica C_{14}H_{14}N_{5}O_{7}S_{2}Na (M =
451,41 g).
El rendimiento correspondiente a esta operación
de intercambio es del 73,6%.
Espectro de RMN de protón
En D_{2}O, a 300 MHz, desplazamientos químicos
y multiplicidad:
3,22 (d) y 3,86 (dd):
N-CH_{2}-CH; 4,19 (m) y 4,88 (m):
O-CH_{2}-CH_{2}-SO_{2}-C_{6}H_{5};
4,29 (s a): N-CH_{2}-C=; 4,96 (d):
N-CH_{2}-CH; 7,58 (m) y
7,72 (m): -SO_{2}-C_{6}H_{5}
EM (Electropulverización negativa) m/z:
[M+HCO_{2}H]^{-} = 474; [M]^{-} = 428.
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de argón, se disuelven 97,7 mg (0,216 mmoles) del
producto obtenido en la fase C del ejemplo 36 en 2,5 ml de DMF.
Se enfría a -10ºC, después se añaden 12,4 mg de
hidruro de sodio al 50% en aceite, después se agita durante 1 hora
a -10ºC.
A continuación, se añaden 50 \mul de ácido
acético (0,873 mmoles), se evapora hasta sequedad a presión
reducida.
Se purifica el residuo mediante cromatografía
sobre sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol
70/30 que contiene un 0,1% de TEA.
Así se recogen 33,6 mg del producto esperado, de
fórmula empírica C_{18}H_{37}N_{7}O_{5} (M = 463,604
g).
El rendimiento correspondiente es del 42,8%.
Espectro de RMN de protón
En D_{2}O, a 300 MHz, desplazamientos químicos
y multiplicidad:
1,29 (t a):
CH_{3}-CH_{2}-N; 3,21 (q a):
CH_{3}-CH_{2}-N; 3,50 (d) y 3,94 (dd):
N-CH_{2}-CH; 4,60 (s a):
N-CH_{2}-C=; 5,19 (d):
N-CH_{2}-CH
IR (Nujol): 1765, 1695, 1560, 1540
cm^{-1}.
EM (Electropulverización negativa) m/z:
[M^{2-}+H]^{-} = 260
Fase
A
En un matraz de fondo redondo equipado colocado
bajo una atmósfera de argón, se disuelven 1,23 g (2,81 mmoles) del
producto obtenido en la fase N del ejemplo 34 en 41 ml de THF.
Se enfría la disolución a -40ºC, después se
añaden 3,36 ml de una disolución de t-butilato de
potasio 1 M en THF.
Se agita a -40ºC durante 25 minutos, después se
vierte en una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, se
extrae con AcOEt, se lava con una disolución acuosa 1 M de
hidrogenofosfato de sodio, después con una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio y se evapora el disolvente a presión reducida.
Se purifica el residuo mediante cromatografía
sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol
95/5.
Así se recogen 623 mg de
5-(fenilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6(1H)-ona
de fórmula empírica C_{13}H_{13}N_{5}O_{2} (M = 271,28
g).
El rendimiento correspondiente es del 81,8%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de argón, se disuelven 200 mg (0,737 mmoles) del producto
obtenido en la fase A en 6,7 ml de DMF.
Se enfría a 0ºC, después se añaden 140 \mul de
yoduro de metilo (2,21 mmoles), 46 mg de hidruro de sodio al 50% en
aceite.
Se deja con agitación durante 1 hora, después se
vierte en una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, se
extrae con AcOEt, se lava con una disolución acuosa 1 M de
NaH_{2}PO_{4}, a continuación con una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio.
Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio, se filtra, se evapora el disolvente a presión
reducida.
Se purifica el residuo mediante cromatografía
sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol
97,5/2,5.
Así se recogen 82 mg de un primer isómero,
2-metil-5-(fenilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6(2H)-ona
y 57 mg de una mezcla de los otros dos isómeros,
1-metil-5-(fenilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6(1H)-ona
y
3-metil-5-(fenilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6(3H)-ona.
El rendimiento correspondiente al primer isómero
es del 34%.
El rendimiento correspondiente a la mezcla de
isómeros es del 24%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 11 con 73,1 mg (0,256 mmoles) del primer isómero obtenido
en la fase B y 146 mg de catalizador de Pd/C al 10% en peso.
Así se obtienen 47,5 mg de
5-hidroxi-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6(2H)-ona
de fórmula empírica C_{7}H_{9}N_{5}O_{2} (M = 195,18
g).
El rendimiento correspondiente es del 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
Se procede tal como se indicó en las fases O y P
del ejemplo 34 con 47,5 mg (0,2433 mmoles) del producto obtenido en
la fase C, y 116,2 mg (0,730 mmoles) de complejo
SO_{3}-piridina.
Así se obtienen 66,3 mg de sal de trietilamonio
de
2-metil-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6(2H)-ona
de fórmula empírica C_{13}H_{24}N_{6}O_{5}S (M = 376,41
g).
El rendimiento correspondiente es del 72,4%.
Tras el paso por la columna de resina DOWEX
50WX8 en forma de Na^{+}, se obtienen 48,7 mg de la sal de sodio
esperada, de fórmula empírica C_{7}H_{8}N_{5}O_{5}SNa (M =
297,22 g).
El rendimiento correspondiente es del 93%.
Espectro de RMN de protón
En D_{2}O, a 400 MHz, desplazamientos químicos
y multiplicidad:
3,51 (d) y 3,94 (dd):
N-CH_{2}-CH; 4,17 (s): NCH_{3}; 4,55 (s):
N-CH_{2}-C=N; 5,14 (d):
N-CH_{2}-CH
EM (Electropulverización negativa) m/z:
[M]^{-} = 274.
Se procede tal como se indicó en las fases O y P
del ejemplo 34 con 55 mg (0,192 mmoles) de la mezcla de isómeros
obtenida en la fase B del ejemplo 36 y 110 mg de catalizador de Pd/C
al 10% en peso y 92 mg (0,578 mmoles) de complejo
SO_{3}-piridina.
Así se obtienen 16,6 mg de un primer isómero, la
sal de trietilamonio de
1-metil-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6(1H)-ona
y 17,3 mg de un segundo isómero, la sal de trietilamonio de
3-metil-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6(3H)-ona.
El rendimiento correspondiente al primer isómero
es del 22,9%.
El rendimiento correspondiente al segundo
isómero es del 23,8%.
Se disuelven 17,3 mg del segundo isómero en 3 ml
de agua que contiene un 10% de THF.
Se hace pasar la disolución obtenida por una
columna de resina DOWEX 50WX8 en forma de Na^{+}, eluyendo con
agua que contiene un 10% de THF.
Se liofiliza el producto recogido para obtener
11,3 mg de la sal de sodio esperada, la sal de sodio de
1-metil-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6(1H)-ona,
de fórmula empírica C_{7}H_{8}N_{5}O_{5}SNa (M = 297,22
g).
El rendimiento correspondiente es del 82,7%.
Espectro de RMN de protón
En D_{2}O, a 400 MHz, desplazamientos químicos
y multiplicidad:
3,41 (d) y 3,91 (dd):
N-CH_{2}-CH; 3,97 (s):
N-CH_{3}; 4,61 (s):
N-CH_{2}-C=; 5,15 (d):
N-CH_{2}-CH
EM (Electropulverización negativa) m/z:
[2M+Na]^{-} = 571; [M]^{-} = 274.
Se disuelven 16,6 mg del primer isómero obtenido
en la fase B del ejemplo 37 en 1 ml de agua que contiene un 10% de
THF.
Se hace pasar la disolución obtenida por una
columna de resina DOWEX 50WX8 en forma de Na^{+}, eluyendo con
agua que contiene un 10% de THF.
Se liofiliza el producto recogido para obtener
11,9 mg de la sal de sodio esperada, de fórmula empírica
C_{7}H_{8}N_{5}O_{5}
SNa (M = 297,22 g).
SNa (M = 297,22 g).
El rendimiento correspondiente es del 90,8%.
Espectro de RMN de protón
En D_{2}O, a 400 MHz, desplazamientos químicos
y multiplicidad:
3,48 (d) y 3,93 (dd):
N-CH_{2}-CH; 4,11 (s):
N-CH_{3}; 4,56 [AB]:
N-CH_{2}-C=; 5,34 (d):
N-CH_{2}-CH;
EM (Electropulverización negativa) m/z:
[2M+Na]^{-} = 571; [M]^{-} = 274.
Fase
A
Etapa
1
En una disolución de 48 g (0,253 moles) de
clorhidrato de D,L-norfenilefrina en 94 ml de
metanol calentado a reflujo, se introducen en caliente 51,72 g de
una disolución de glioxolato de etilo al 50% en tolueno.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Tras 30 minutos de reflujo, precipita el
clorhidrato del producto esperado. Se deja la suspensión durante
otros 30 minutos a reflujo antes de enfriarse mediante un baño de
hielo con el fin de hacer cristalizar el clorhidrato
esperado.
esperado.
Tras haber añadido 50 ml de éter el precipitado
filtrado, lavado con éter da 46 g de
1,2,3,4-tetrahidro-4,6-dihidro-1-isoquinoleincarboxilato
de etilo.
Etapa
2
Se añaden 25 ml de TEA a una suspensión enfriada
a 0ºC de 44 g (0,160 moles) del compuesto obtenido en la etapa
anterior en 500 ml de THF. Después, tras el cambio de aspecto de la
suspensión, se añaden 38,7 g (0,177 moles) de (BOC)_{2}O.
Se agita a continuación durante 2 horas a 20ºC antes de verter el
medio de reacción sobre una disolución acuosa de hidrogenosulfato
de sodio al 10%.
Tras extracción con THF y con acetato de etilo,
se lava la fase orgánica de nuevo con una primera disolución de
hidrogenosulfato de sodio, después con una segunda disolución de
dihidrogenofosfato de sodio a 1 molar. Se seca la fase orgánica
sobre sulfato de magnesio, después se filtra y se evapora el
disolvente a presión reducida para obtener 60,2 g de
3,4-dihidro-4,6-dihidroxi-1,2(1H)-isoquinoleindicarboxilato
de 2-(1,1-dimetiletilo) y de
1-etilo de fórmula empírica C_{17}H_{23}NO_{6}
(M = 337,38 g)
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se introducen 60 g (1,177 moles) del compuesto
obtenido en la fase A en 600 ml de acetona. Después se añaden 49,4
g de carbonato de potasio y gota a gota 29 ml de bromuro de alilo.
Se calienta a reflujo durante 2 horas y 30 minutos, después se
filtran las sales, se evapora la acetona.
Se disuelve el residuo en una mezcla de
heptano/ACOEt. A continuación se lava la fase orgánica con una
disolución saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato
de magnesio, después se evapora el disolvente a presión
reducida.
Se obtienen 66 g de
3,4-dihidro-4-hidroxi-6-(2-propeniloxi)-1,2(1H)-isoquinoleindicarboxilato
de 2-(1,1-dimetiletilo) y de
1-etilo de fórmula empírica C_{20}H_{27}NO_{6}
(M = 377,44 g).
El rendimiento correspondiente es del 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
Se introducen 57,5 g de clorocromato de
piridinio y 120 g de tamiz molecular en 1 litro de diclorometano.
Después se introduce a 0ºC una disolución de 65,5 g (0,178 moles)
del compuesto obtenido en la fase B en 300 ml de diclorometano. Se
agita la disolución durante 1 hora y 30 minutos dejándola volver a
temperatura ambiente, después se filtra sobre 1 kg de Florisil
eluyendo con diclorometano.
Tras la evaporación a presión reducida del
disolvente, se obtienen 49,92 g de
3,4-dihidro-4-oxo-6-(2-propeniloxi)-1,2(1H)-isoquinoleindicarboxilato
de 2-(1,1-dimetiletilo) y de
1-etilo de fórmula empírica C_{20}H_{25}NO_{6}
(M = 375,40 g).
El rendimiento correspondiente es del 78%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
Se introducen 49,9 g del compuesto obtenido en
la fase C en 500 ml de piridina, después se añaden 23,3 g de
PhCH_{2}ONH_{2}, HCl y se agita el medio de reacción durante 1
hora.
Se evapora el disolvente a presión reducida,
después se disuelve el residuo en una mezcla de disolvente
heptano/ACOEt 1/2.
Se lava la fase orgánica 3 veces con una
disolución de hidrogenosulfato de sodio al 10%, después se seca
sobre sulfato de magnesio.
Se obtienen 57 g en forma de aceite de
3,4-dihidro-4-[(fenilmetoxi)-imino]-6-(2-propeniloxi)-1,2(1H)-isoquinoleindicarboxilato
de 2-(1,1-dimetiletilo) y de
1-etilo de fórmula empírica
C_{27}H_{32}N_{2}O_{6} (M = 480,57 g).
El rendimiento correspondiente es del 89%.
\newpage
Fase
E
Se procede tal como se indicó en H del ejemplo
33 con 56 g del producto obtenido en la fase D, 44 g de
cianoborohidruro de sodio y 500 ml de ácido acético glacial.
Se obtienen 22 g de
3,4-dihidro-4-[(fenilmetoxi)amino]-6-(2-propeniloxi)-1,2(1H)-isoquinoleindicarboxilato
de 2-(1,1-dimetiletilo) y de
1-etilo de fórmula empírica
C_{27}H_{34}N_{2}O_{6} (M = 482,58 g).
El rendimiento correspondiente es del 40%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
F
Se disuelven 22 g del producto obtenido en la
fase E en 22 ml de acetato de etilo 0ºC, después se añaden 95 ml de
una disolución 4,59 M de ácido clorhídrico en AcOEt.
Se agita 1 h a 20ºC, después se filtran los
cristales obtenidos.
A continuación se introducen los cristales
obtenidos en 180 ml de diclorometano y se añaden 45 ml de sosa 2
N.
Tras la agitación durante 45 minutos a 20ºC, se
decanta y después se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio.
Después, tras la evaporación del disolvente a
presión reducida se obtienen 16,5 g de
1,2,3,4-tetrahidro-4-[(fe-
nilmetoxi)amino]-6-(2-propeniloxi)-1-isoquinoleincarboxilato de etilo de fórmula empírica C_{22}H_{26}N_{2}O_{4} (M =
382,46 g).
nilmetoxi)amino]-6-(2-propeniloxi)-1-isoquinoleincarboxilato de etilo de fórmula empírica C_{22}H_{26}N_{2}O_{4} (M =
382,46 g).
El rendimiento correspondiente es
cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
G
Se introducen 16,4 g (0,043 moles) del producto
obtenido en la fase F en 3,5 litros de acetato de etilo, después se
añaden a 0ºC 14,2 ml de TEA y finalmente se añaden gota a gota 4,2 g
de difosgeno.
Se agita 3 horas a 20ºC, después se evapora el
acetato de etilo y se añade diclorometano. Se lava la fase orgánica
con una disolución de sulfato de sodio al 10% después se seca sobre
sulfato de magnesio y finalmente se evapora el disolvente a presión
reducida.
Se solubiliza el residuo obtenido en 500 ml de
diclorometano, después se isomeriza mediante agitación en presencia
de 1 equivalente de DBU durante 1 hora.
Se purifica el producto bruto obtenido mediante
cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de de
heptano/acetato de etilo 1/1.
Se obtienen 3,5 g de
trans-1,2,3,5-tetrahidro-3-oxo-2-(fenilmetoxi)-8-(2-propeniloxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxilato
de etilo de fórmula empírica C_{23}H_{24}N_{2}O_{5} (M =
408 g).
El rendimiento correspondiente es del 20%.
Espectro de RMN de protón
En CDCl_{3}, a 300 MHz, desplazamientos
químicos y multiplicidad:
1,31 (t)
CH_{3}-CH_{2}-O; 4,25 (m):
CH_{3}-CH_{2}-O; 3,47 (dd) y 3,63 (d).
N-CH_{2}-CH; 3,68 (d):
N-CH_{2}-CH; 4,50 (dt):
O-CH_{2}-CH; 4,93 (AB):
O-CH_{2}-Ph; 5,03 (s): N-CH-CO; 5,30
(qd) y 5,40 (qd): CH_{2}-CH; 6,03 (m); CH_{2}-CH;
6,53 (d) y 6,84 (dd): H_{2} y H_{6} aromáticos en orto de
C-O-; 7,27 (m): H_{5} en meta de
C-O- y 7,44(m): H aromático de
O-CH_{2}-
Ph
Ph
EM (Electropulverización positiva) m/z:
[MH]^{+} = 409, [MNa]^{+} = 431.
IR (CHCl_{3}): 1755, 1746, 1649, 1617,
1611, 1573, 1495 cm^{-1}.
\newpage
Fase
A
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 11 con 0,15 g del producto obtenido en el ejemplo 39, 35 mg
de Pd/C al 10% en peso y 3 ml de etanol.
Se obtienen 0,12 g de
1,2,3,5-tetrahidro-2-hidroxi-3-oxo-8-propoxi-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxilato
de etilo de fórmula empírica C_{16}H_{20}N_{2}O_{5} (M =
320,35 g).
El rendimiento es cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 11 con 0,12 g del producto obtenido en la etapa anterior A
y 0,172 g del complejo SO_{3}-piridina y 1,5 ml de
piridina.
Se obtienen 0,106 g de sal de sodio de
trans-1,2,3,5-tetrahidro-3-oxo-8-propoxi-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxilato
de etilo de fórmula empírica C_{16}H_{19}N_{2}O_{8}S.Na (M
= 436,42 g).
El rendimiento correspondiente es del 93%.
Espectro de RMN de protón
En DMSO-d_{6}, a 300 MHz,
desplazamientos químicos y multiplicidad:
0,97(t):
CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-O-C=;
1,73 (m)
CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-O-C=;
3,91(t):
CH_{3}-CH_{2}-CH_{2}-O-C=;
1,24(t):
CH_{3}-CH_{2}-O-C=;
4,20(q):
CH_{3}-CH_{2}-O-C=; 3,51
(m): N-CH_{2}-CH-N;
4,63(d)
N-CH_{2}-CH(-N)(C=);
4,92(s): =C-CH(N-)(-C=);
6,67(d) y 6,94 (dd): H_{2} y H_{6} aromáticos en orto de
C-O; 7,23 (d):H_{5} aromático en meta de
C-O.
EM (Electropulverización negativa) m/z:
(2M+Na)^{-} = 821,3; M^{-} = 399,1.
IR (CHCl_{3}): 1745, 1611,1575, 1499
cm^{-1}.
Fase
A
Se disuelven 3,5 g del producto obtenido en el
ejemplo 39 en 35 ml de tolueno. Se introducen bajo argón a 0ºC,
0,191 g de Pd(PPH_{3})_{4}, después 0,52 g de
ácido acético y finalmente gota a gota 2,89 g de Bu_{3}SnH.
Se agita 45 minutos a 0ºC, después se evapora el
disolvente a presión reducida y se purifica el residuo mediante
cromatografía sobre sílice con una mezcla de heptano/AcOEt 1/1.
Se obtienen 2,92 g en forma de cristales blancos
de
1,2,3,5-tetrahidro-3-oxo-8-hidroxi-2-(fenilmetoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxilato
de etilo de fórmula empírica C_{20}H_{20}N_{2}O_{5} (M =
368 g). El rendimiento correspondiente es del 96%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se disuelven 3,68 g del producto obtenido en la
fase A en 40 ml de diclorometano, después se añaden 2,72 g de ClMEM
y gota a gota 2,84 g de DIEA.
Se agita 1 hora a 0ºC después se vierte el medio
de reacción en agua y a continuación se lava la fase orgánica con
una disolución de dihidrogenofosfato de sodio a 1 molar.
A continuación se evapora a presión reducida la
fase orgánica extraída, después se purifica el residuo sobre sílice
eluyendo con una disolución de diclorometano con un 5% en
acetona.
\newpage
Se obtienen 2,8 g de
1,2,3,5-tetrahidro-8-[(2-metoxietoxi)metoxi]-3-oxo-2-(fenilmetoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxilato
de etilo de fórmula empírica C_{24}H_{28}N_{2}O_{7} (M =
456, 50 g).
El rendimiento correspondiente es del 63%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
Se disuelven 2,8 g (0,0061 moles) del producto
obtenido en la fase B en 30 ml de dioxano y 30 ml de agua, después
se añaden gota a gota 6,13 ml de sosa N sin superar los 15ºC.
Se agita la disolución 45 minutos, después se
añaden 15 ml de agua y se extrae la fase orgánica básica con 100 ml
de acetato de etilo.
Se acidifica la fase acuosa a pH = 4, después se
extrae la fase orgánica con 5 x 100 ml de AcOEt.
Se evapora el disolvente a presión reducida y se
obtienen 2,18 g de ácido
1,2,3,5-tetrahidro-8-[(2-metoxietoxi)metoxi]-3-oxo-2-(fenilmetoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxílico
de fórmula C_{22}H_{24}N_{2}O_{7} (M = 428,45 g).
El rendimiento correspondiente es del 86%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
Se procede tal como en la fase B del ejemplo 10
con 1,83 g (4,27 mmoles) del producto obtenido en la fase anterior
C, 2,71 g de BOP, 0,865 g de HOBt, 0,456 g de NH_{4}Cl, 2,97 ml de
DIEA y 30 ml de DMF.
Se obtienen 1,22 g de
1,2,3,5-tetrahidro-8-[(2-metoxietoxi)metoxi]-3-oxo-2-(fenilmetoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxamida
de fórmula C_{22}H_{25}N_{3}O_{6} (M = 427,46 g).
El rendimiento correspondiente es del 67%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
E
Se procede tal como en la fase A del ejemplo 11
con 0,15 g del producto obtenido en la fase anterior D con 20 mg de
Pd/C al 10% en peso y 2 ml de ácido acético.
Se obtienen 0,12 g en forma de cristales blancos
de
1,2,3,5-tetrahidro-2-hidroxi-8-[(2-metoxietoxi)metoxi]-3-oxo-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxamida
de fórmula empírica C_{15}H_{19}N_{3}O_{6} (M= 337,34
g).
El rendimiento es cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
F
Se procede tal como en la fase B del ejemplo 11
con 0,12 g del producto obtenido en la fase E anterior, 0,170 g del
complejo SO_{3}-piridina y 1,5 ml de piridina.
Se obtienen 0,12 g en forma de polvo beige de
sal de sodio de
trans-1,2,3,5-tetrahidro-8-[(2-metoxietoxi)metoxi]-3-oxo-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxamida
de fórmula empírica C_{15}H_{18}N_{3}O_{9}S.Na.
El rendimiento correspondiente es del 78%.
Espectro de RMN de protón.
En DMSO-d_{6}, a 300 MHz,
desplazamientos químicos y multiplicidad:
3,23 (s):
CH_{3}-O-(CH_{2})_{2}-O-CH_{2}-O-;
3,46 (m) y 3,72 (m):
CH_{3}-O-(CH_{2})_{2}-O-CH_{2}-O-;
5,23 (s e):
CH_{3}-O-(CH_{2})_{2}-O-CH_{2}-O-;
3,42 (dd) y 3,74 (m):
N-CH_{2}-CH-N; 4,59 (d)
N-CH_{2}-CH-N; 6,76 (d) y
7,01 (dd), H_{2} y H_{6} aromáticos en orto de
C-O; 7,17 (d): H_{5} aromático en meta de
C-O; 7,41 y 7,88 NH_{2}-C(=O)CH;
4,74 (s): NH_{2}-C(=O)CH.
EM (Electropulverización negativa) m/z:
M^{-} = 416,1.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Se disuelven 90 mg del producto obtenido en el
ejemplo 41 en 2 ml de una mezcla de diclorometano/ácido
trifluoroacético 1/1 que contiene 0,4 ml de anisol.
Se agita durante 30 minutos a 20ºC, después se
introduce el tolueno y se evapora el disolvente a presión
reducida.
El residuo llevado a éter para eliminar el
anisol cristaliza en forma de cristales verdes. Después se purifica
sobre placa de sílice de 0,5 mm eluyendo con una mezcla de
diclorometano/metanol 70/30 y 0,1% de trietilamina.
Se obtienen 20 mg de sal de trietilamonio de
trans-1,2,3,5-tetrahidro-8-hidroxi-3-oxo-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxamida
de fórmula empírica
C_{11}H_{10}N_{3}O_{7}S.C_{6}H_{16}N (M = 328 g).
El rendimiento correspondiente es del 30%.
Espectro de RMN de protón.
En DMSO-d_{6}, a 300 MHz,
desplazamientos químicos y multiplicidad:
3,38 (m) y 3,75 (d):
N-CH_{2}-CH-N; 4,50 (d)
N-CH_{2}-CH-N; 4,67 (s):
CH-C(=O)-NH_{2}; 7,36 (s a) y 7,83 (s a):
CH-C(=O)-NH_{2};
6,55(d) y 6,71 (dd): H_{2} y H_{6} aromáticos en orto de
C-O; 7,03 (d): H_{5} aromático en meta de
C-O; 9,52 (s): Ph-OH
EM (Electropulverización negativa) m/z:
(2M^{-}+Na)^{-} = 678,9, M^{-}= 328,1.
Fase
A
Se disuelven 3,69 g del producto obtenido en la
fase A del ejemplo 41 en 40 ml de etanol y 40 ml de diclorometano.
Se añade esta disolución a una disolución que contiene 0,84 g de
NaNO_{3} en 12 ml de agua y 7,9 ml de ácido clorhídrico
concentrado.
Tras la adición de 200 \mul de Ac2O, se agita
durante 5 horas a 20ºC.
Se diluye el medio de reacción con cloruro de
metileno y una disolución 1 M de NaH_{2}PO_{4}. Después se
decanta y se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio. Se
evapora el disolvente a presión reducida, después el isómero
esperado cristaliza en una mezcla de éter/diclorometano 1/1.
Se obtienen 1,24 g de
1,2,3,5-tetrahidro-8-hidroxi-7-nitro-3-oxo-2-(fenilmetoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxilato
de etilo de fórmula empírica C_{20}H_{19}N_{3}O_{7} (M= 413
g).
El rendimiento correspondiente es del 30%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se procede tal como en la fase B del ejemplo 41
con 0,71 g del producto obtenido en la fase anterior A, 0,218 ml de
ClMEM, 0,313 ml de DIEA y 12 ml de diclorometano.
Se obtienen 0,88 g de
1,2,3,5-tetrahidro-8-[(2-metoxietoxi)metoxi]-7-nitro-3-oxo-2-(fenilmetoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxilato
de etilo de fórmula empírica C_{24}H_{27}N_{3}O_{9} (M= 501
g).
El rendimiento correspondiente es
cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
Se procede como en la fase A del ejemplo 7 con
0,88 g del producto obtenido en la fase anterior B, 1,8 ml de sosa
1 N, 25 ml de una mezcla de dioxano/agua 15 ml/10 ml.
Se obtienen 0,688 g de ácido
1,2,3,5-tetrahidro-8-[(2-metoxietoxi)-metoxi]-7-nitro-3-oxo-2-(fenilmetoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxílico
de fórmula empírica C_{22}H_{23}N_{3}O_{9} (M = 473 g).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Fase
D
Se procede como en la fase C del ejemplo 10 con
0,68 g del producto obtenido en la fase anterior C, 0,911 g de BOP,
0,28 g de HOBT y 0,153 de NH_{4}Cl y 0,995 ml de DIEA.
Se obtienen 0,290 g en forma de cristales
amarillos de
1,2,3,5-tetrahidro-8-[(2-metoxietoxi)metoxi]-7-nitro-3-
oxo-2-(fenilmetoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxiamida, de fórmula empírica C_{22}H_{24}N_{4}O_{8}, (M =
472 g).
oxo-2-(fenilmetoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxiamida, de fórmula empírica C_{22}H_{24}N_{4}O_{8}, (M =
472 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
E
Se disuelven 0,265 g (0,56 mmoles) del producto
obtenido en la fase anterior D en 6,5 ml de una mezcla de
etanol/agua 4:1. Se calienta a 60ºC, después se añaden 0,66 g de
ditionito de sodio, después se calienta a 60ºC durante 45 minutos.
A continuación, se vierte la disolución sobre H_{2}O y se extrae
varias veces con acetato de etilo saturando la fase acuosa mediante
NaCl.
Se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora
el disolvente a presión reducida. Se obtienen 0,125 g en forma de
cristales blancos de
7-amino-1,2,3,5-tetrahidro-8-[(2-metoxietoxi)metoxi]-3-oxo-2-(fenilmetoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxamida,
de fórmula empírica C_{23}H_{28}N_{3}O_{6} (M = 442 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
F
Se disuelven 80 mg del producto obtenido en la
fase anterior E en piridina, después se añaden 8 mg de DMAP y a 0ºC
un equivalente de anhídrido acético, después se agita durante 30
minutos. A continuación, se evapora a presión reducida la piridina
y se solubiliza el residuo en una mezcla de acetato de etilo/THF. Se
lava la disolución con una disolución 1 M de NaH_{2}PO_{4},
después ésta se seca sobre MgSO_{4} antes de evaporarse a presión
reducida. Se hace una pasta del producto bruto con éter.
Se obtienen 88 mg en forma de cristales blancos
de
7-(acetilamino)-1,2,3,5-tetrahidro-8-[(2-metoxietoxi)metoxi]-3-oxo-2-(fenilmetoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxamida,
de fórmula empírica C_{24}H_{28}N_{4}O_{7} (M = 484 g).
El rendimiento correspondiente es
cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
G
Se procede tal como en la fase A del ejemplo 11
con 88 mg del producto obtenido en la fase anterior E, 20 mg de
paladio sobre carbón al 10% en peso y con 2 ml de ácido acético.
Se obtiene la
7-(acetilamino)-1,2,3,5-tetrahidro-2-hidroxi-8-[(2-metoxietoxi)metoxi]-3-oxo-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxamida,
de fórmula empírica C_{17}H_{22}N_{4}O_{7} (M = 394 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
H
Se procede como en la fase B del ejemplo 11 con
65 mg del producto obtenido en la fase anterior G, 1,5 ml de
piridina, 80 mg del complejo piridina-SO_{3}.
Se obtienen 61 mg en forma de cristales de color
amarillo pálido de sal de sodio de
7-(acetilamino)-1,2,3,5-tetrahidro-8[(2-metoxietoxi)metoxi]-3-oxo-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxamida
de fórmula empírica C_{17}H_{21}N_{4}O_{10}S.Na (M = 473 g,
M = 496 g).
El rendimiento correspondiente es del 75%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
I
Se procede tal como se indicó en el ejemplo 42
con 60 mg del producto obtenido en la fase anterior H, y con 0,4 ml
de anisol, 1 ml de ácido trifluoroacético y 1 ml de
diclorometano.
Se obtienen 40 mg de sal de sodio de
trans-7-(acetilamino)-1,2,3,5-tetrahidro-8-hidroxi-3-oxo-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxamida,
de fórmula empírica C_{13}H_{13}N_{4}O_{8}S.Na (M = 409
g).
El rendimiento correspondiente es del 81%.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Espectro de RMN de protón
En DMSO-d_{6} a 300 MHz,
desplazamientos químicos y multiplicidad:
3,35 (m) y 3,85 (d):
N-CH_{2}-CH; 4,50 (d):
N-CH_{2}-CH; 4,67 (s):
CH-C=O-NH_{2}; 7,36 (s e) y 7,89 (s e):
CH=CO=NH_{2}; 2,07 (s e): CH_{3}C=ON; 6,65 (s) y
7,63 (s) para los H aromáticos; 9,26 (s) y 9,94 (s): NH-C=O
y Ph-OH.
EM (electropulverzación negativa) m/z
M^{-} = 385 g; 2 M^{-} + Na (-) = 793 g.
Fase
A
Se solubilizan en 100 ml de DMF, 20 g del
compuesto
1H-imidazol-4,5-dicarboxilato
de etilo, 26 g de K_{2}CO_{3}, 42,4 g de NaI, después se añaden
gota a gota 27,6 ml del sulfuro de
2-cloroetilfenilo. A continuación se calienta la
disolución a 60ºC y se deja reaccionar durante la noche. Se extrae
con una mezcla de acetato de etilo/heptano 2:1 y de fosfato.
Después, se lava la fase orgánica y se seca sobre sulfato de
magnesio. Tras la filtración, se evapora el disolvente a presión
reducida y se purifica sobre sílice eluyendo con una mezcla de
heptano/acetato de etilo 1:1. Tras la evaporación del disolvente,
se obtienen 29,84 g de
1-[2-(feniltio)etil]-1H-imidazol-4,5-dicarboxilato
de dietilo, de fórmula empírica C_{17}H_{20}N_{2}O_{4}S (M
= 348,42 g).
El rendimiento correspondiente es del 91%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se procede tal como se indicó en la fase C del
ejemplo 34 con 33,84 g (0,0971 moles) del producto obtenido en la
fase anterior A, 102 ml de sosa y 280 ml de etanol. Se obtienen 23 g
de una mezcla de compuestos de
1-[2-(feniltio)etil]-1H-imidazol-4,5-dicarboxilato
de 4-etilo y de
1-[2-(feniltio)etil]-1H-imidazol-4,5-dicarboxilato
de 5-etilo, de fórmula empírica
C_{15}H_{16}N_{2}O_{4}S (M = 320, 37 g).
El rendimiento es del 93%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 33 con 10,1 g (0,031 moles) del compuesto obtenido en la
fase anterior B con 0,902 g de
N-metil-morfolina, 4,52 g de
cloroformiato de isobutilo, 3,5 g de borohidruro de sodio, 60 ml de
metanol y 170 ml de THF.
Se obtienen 10,5 g de
5-(hidroximetil)-1-[2-(feniltio)etil]-1H-imidazol-4-carboxilato
de etilo, de fórmula empírica C_{15}H_{20}N_{2}O_{3}S (M =
308,40 g).
El rendimiento es cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
Se procede tal como se indicó en la fase C del
ejemplo 22 con 18,1 g del producto obtenido en la fase anterior C,
21,7 ml de SOCl_{2} y 300 ml de cloroformo.
Se obtienen 23,5 g en forma de cristales blancos
de
5-(clorometil)-1-[2-(feniltio)etil]-1H-imidazol-4-carboxilato
de etilo, de fórmula C_{15}H_{19}ClN_{2}O_{2}S (M = 326,85
g).
El rendimiento es cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
E
Se procede tal como se indicó en la fase C del
ejemplo 33 con 23 g (63,66 mmoles) del compuesto obtenido en la
fase C anterior, con 35,4 g de K_{2}CO_{3}, 17,4 ml de glicinato
de terc-butilo con 250 ml de acetonitrilo.
Se obtienen 29 g en forma de aceite de
5-[[[2-(1,1-dimetiletoxi)-2-oxoetil]amino]metil]-1-[2-(feniltio)etil]-1H-imidazol-4-carboxilato
de etilo, de fórmula empírica C_{21}H_{31}N_{3}O_{4}S (M =
421,56 g).
El rendimiento es cuantitativo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Fase
F
Se procede tal como se indicó en la fase E del
ejemplo 22, con 29 g del compuesto obtenido en la fase anterior,
16,5 g de (BOC)_{2}O y 300 ml de THF.
Se obtienen 20,8 g en forma de aceite de
5-[[[(1,1-dimetiletoxi)-carbonil][2-(1,1-dimetiletoxi)-2-oxoetil]amino]metil]-1-[2-(feniltio)-etil]-1H-imidazol-4-carboxilato
de etilo, de fórmula empírica C_{26}H_{39}N_{3}O_{10}S (M =
521,68 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
G
Se procede tal como se indicó en la fase G del
ejemplo 22, con 20,2 g del producto obtenido en la fase anterior F,
dos equivalentes de terc-butilato de potasio y 400
ml de THF.
Se obtienen 13,9 g en forma de cristales blancos
de 3,4,6,
7-tetrahidro-7-oxo-3-[2-(feniltio)etil]-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5,6-dicarboxilato
de bis(1,1-dimetiletilo), de fórmula
empírica C_{24}H_{31}N_{3}O_{5}S (M = 473,60 g).
El rendimiento correspondiente es del 76%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
H
Se procede tal como se indicó en la fase H del
ejemplo 22, con 13,9 g (0,029 moles) del compuesto obtenido en la
fase anterior G y con 140 ml de ácido trifluoroacético, 7,58 g de
(BOC)_{2}O, 12,4 ml de trietilamina y 300 ml de tolueno y
130 ml de tetrahidrofurano.
Se obtienen 10,5 g en forma de cristales beige
de
3,4,6,7-tetrahidro-7-oxo-3-[2-(feniltio)etil]-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5,6-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo, de fórmula empírica
C_{19}H_{23}N_{3}O_{3}S (M = 373,48 g).
El rendimiento correspondiente es del 96%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
I
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 6 con 10,4 g (0,0278 moles) del producto obtenido en la
fase anterior H y con 30 ml de piridina y 4,88 g de clorhidrato de
2-O-bencilhidroxilamina.
Se obtienen 11,1 g en forma de cristales blancos
de
3,4,6,7-tetrahidro-7-[(fenilmetoxi)imino]-3-[2-(feniltio)etil]-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo, de fórmula empírica
C_{26}H_{30}N_{4}O_{3}S (M = 478,62 g).
El rendimiento correspondiente es del 84%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
J
Se procede tal como se indicó en la fase J del
ejemplo 22 con 11 g del producto obtenido en la fase anterior I,
2,1 g de cianoborohidruro de sodio, 30 ml de ácido acético.
Se obtienen 9,5 g en forma de aceite de
3,4,6,7-tetrahidro-7-[(fenilmetoxi)amino]-3-[2-(feniltio)etil]-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica
C_{26}H_{32}N_{4}O_{3}S (M 480,63 g).
El rendimiento es del 82%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
K
Se disuelven en 20 ml de acetato de etilo a 0ºC,
9,5 g del producto obtenido en la fase anterior J, después se
añaden 46 ml de una disolución de ácido clorhídrico en acetato de
etilo a 4,3 M. Se agita durante 45 minutos a 20ºC y se enfría a
0ºC. Se filtra rápidamente el precipitado obtenido, después se lava
con éter y se seca a vacío bajo P_{2}O_{5}.
Se obtienen 8,33 g en forma de cristales blancos
de clorhidrato de
4,5,6,7-tetrahidro-7-[(fenilmetoxi)amino]-3-[2-(feniltio)etil]-3H-imidazo[4,5-c]piridina,
de fórmula empírica C_{21}H_{24}N_{4}OS (M = 417,02 g).
El rendimiento es cuantitativo.
\newpage
Fase
L
Se disuelven 8,1 g (0,018 moles) del producto
obtenido en la fase anterior K en 1,7 litros de acetonitrilo,
después se añaden a 0ºC 9 ml de trietilamina. Se añaden a
continuación gota a gota 1,75 ml de difosfogeno. Después se agita
durante dos horas a temperatura ambiente, se añaden a continuación
dos equivalentes de trietilamina y se agita la disolución durante
45 min. Después se evapora el disolvente a presión reducida, se
solubiliza el residuo en diclorometano que contiene un 6% de
metanol. Después se lava la fase orgánica con una disolución de
NaH_{2}PO_{4} 1 M. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y
se evapora el disolvente a presión reducida.
Se obtiene un residuo que se purifica sobre
sílice eluyendo con una mezcla de tolueno/alcohol isopropílico al
20%. A continuación, se evaporan los disolventes a presión reducida
y se cristaliza la goma en una mezcla de acetato de etilo/éter.
Se obtienen 1,5 g en forma de cristales de
1,4,5,8-tetrahidro-5-(fenilmetoxi)-1-[2-(feniltio)etil]-6H-4,7-metanoimidazo[4,5-e][1,3]diazepin-6-ona,
de fórmula empírica C_{22}H_{22}N_{4}O_{2}S (M = 406,51
g).
El rendimiento es del 20%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
M
Se disuelven 1,5 g del producto obtenido en la
fase L en diclorometano. Después se añaden a temperatura ambiente
1,85 g de ácido metacloroperbenzoico y se agita la disolución
durante 3 horas. Después de haber añadido 50 ml de diclorometano a
la disolución, ésta se lava con una disolución acuosa de bisulfito
de sodio, después de NaHCO_{3}. Se seca la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio y se evapora el disolvente a presión reducida.
Se purifica el producto bruto sobre sílice eluyendo con una mezcla
de diclorometano al 3% en metanol.
Se obtienen 1,33 g en forma de espuma cristalina
blanca de
1,4,5,8-tetrahidro-5-(fenilmetoxi)-1-[2-(fenilsulfonil)etil]-6H-4,7-metanoimidazo[4,5-e][1,3]diazepin-6-ona,
de fórmula empírica C_{22}H_{22}N_{4}O_{4}S (M = 438,51
g).
El rendimiento correspondiente es del 84%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
N
Se disuelven 1,1 g del producto obtenido en la
fase anterior M en 15 ml de DMF anhidro. Después se añaden bajo
argón y a -10ºC, 0,11 g de hidruro de sodio. Tras 45 minutos, se
añaden 0,4 ml de ácido acético y 50 ml de tolueno. Se eliminan los
disolventes a presión reducida, se purifica el residuo obtenido
sobre sílice eluyendo con una mezcla de tolueno/alcohol
isopropílico al 30%.
Se obtienen 0,41 g de
1,4,5,8-tetrahidro-5-(fenilmetoxi)-6H-4,7-metanoimidazo[4,5-e][1,3]diazepin-6-ona,
de fórmula empírica C_{14}H_{14}N_{4}O_{2} (M = 270,29
g).
El rendimiento correspondiente es del 61%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
O
Se disuelven 0,385 g del producto obtenido en la
fase anterior N en 10 ml de THF después se añaden 0,31 g de
(BOC)_{2}O. A continuación se añaden 0,2 ml de trietilamina
después se agita durante 2 horas y 30 minutos. Se evaporan los
disolventes a presión reducida y se purifica el residuo sobre sílice
con una mezcla de cloruro de metileno/acetona al 5%.
Se obtienen 0,44 g en forma de aceite de
4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-1H-4,7-metanoimidazo[4,5-e][1,3]diazepin-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo, de fórmula empírica
C_{19}H_{22}N_{4}O_{4} (M = 370,41 g).
El rendimiento es cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
P
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 11, con 0,44 g del producto obtenido en la fase anterior
0,12 ml de etanol, 60 mg de paladio sobre carbón al 10% en peso.
Se obtienen 0,3 g en forma de cristales blancos
de
4,5,6,8-tetrahidro-5-hidroxi-6-oxo-1H-4,7-metanoimidazo[4,5-e][1,3]diazepin-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo, de fórmula empírica
C_{12}H_{16}N_{4}O_{4} (M = 280,29 g).
El rendimiento correspondiente es del 91%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
Q
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 11 con 0,3 g del producto obtenido en la fase anterior P, 3
ml de piridina y 3 equivalentes del complejo
SO_{3}-piridina.
Se obtienen 0,196 g en forma de cristales
amarillos de sal de sodio de
4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfoxi)-1H-4,7-metanoimidazo[4,5-e][1,3]diazepin-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo, de fórmula empírica
C_{12}H_{15}N_{4}O_{7}S.Na (M = 382,33 g).
El rendimiento correspondiente es del 50%.
Espectro de RMN de protón
En DMS-d_{6} a 300 MHz,
desplazamientos químicos y multiplicidad:
1,56 (s): BOC; 3,22 (d) y 3,24 (d) y 3,52
(dd) y 3,53 (dd): N-CH_{2}-CH; 4,62 (d) y 4,71 (d):
N-CH_{2}-CH; 4,11 y 4,24, 4,28, 4,31:
N-CH_{2}-C=; 7,66 (s) y 8,08 (s): N=CH-N.
EM (electropulverización negativa)
m/z:
(2M+Na)^{-} = 741; (2M+H)^{-}
= 719; (M)^{-} = 359.
Se disuelven 0,155 g del producto obtenido en el
ejemplo 44, en 2 ml de ácido trifluoroacético. Se agita 5 minutos,
después se evapora el disolvente a presión reducida arrastrando con
2 x 10 ml de tolueno. Tras secado, se cristaliza el residuo en
acetona.
Se obtienen 120 mg en forma de cristales beige
de sal de sodio y de trifluoroacetato de
1,4,5,8-tetrahidro-5-(sulfoxi)-6H-4,7-metanoimidazo[4,5-e][1,3]diazepin-6-ona,
de fórmula empírica
C_{7}H_{7}N_{4}O_{5}S.Na.CF_{3}CO_{2}H (M =
282,21 g).
282,21 g).
El rendimiento es cuantitativo.
EM (electropulverización negativa)
m/z:
(2M+Na)^{-} = 541; (2M+H)^{-}
= 519; (M)^{-} = 259.
Fase
A
Se disuelven 50 g de
3-metoxi-benzaldehído en 245 ml de
ácido acético. A 0ºC, se añaden gota a gota 22 ml de bromo, se
agita a temperatura ambiente durante 4 horas, después se deja una
noche a temperatura ambiente. Se añaden 300 ml de agua a la
disolución y el producto esperado cristaliza. Tras la filtración y
lavado con agua y secado, se obtienen 68 g de
2-bromo-5-metoxi-benzaldehído,
de fórmula empírica C_{8}H_{7}Br.O_{2} (M = 114 g).
El rendimiento correspondiente es del 87%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se disuelven 30 g del producto obtenido en la
etapa anterior B en 200 ml de diclorometano. Se añaden a 0º, 0,4 g
de ZnI_{2}, después gota a gota 20,86 ml de TMSCN. Se agita
durante 1 h y 30 minutos, después se vierte la mezcla en una
disolución acuosa saturada en bicarbonato de sodio. Tras
decantación, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y
se evapora el disolvente a presión reducida. Se solubiliza el
producto bruto en 9 ml de etanol y 6 ml de ácido clorhídrico
concentrado. Tras calentamiento a reflujo durante 1 h, se vierte el
medio de reacción en una disolución saturada en NaHCO_{3}, después
se extrae con acetato de etilo. Tras la evaporación del disolvente
a presión reducida, se obtienen 41 g de
2-bromo-\alpha-hidroxi-5-metoxi-bencenoacetato
de etilo, de fórmula empírica C_{11}H_{13}BrO_{4} (M = 288
g).
El rendimiento correspondiente es del 63%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 23 con 23,5 g del producto obtenido en la etapa anterior C,
100 ml de piridina, 6,31 ml de cloruro de mesilo.
Se obtienen 32 g en forma de aceite del
compuesto esperado de fórmula empírica C_{17}H_{24}N.BrO_{5}
(M = 401 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
Se procede tal como se indicó en la fase C del
ejemplo 23 con 30 g del producto obtenido en la fase anterior C,
130 ml de DMF, 16 g de glicinato de terc-butilo y
9,66 ml de lutidina.
Se obtienen 15,3 g en forma de aceite de
2-bromo-\alpha-[[2-(1,1-dimetiletoxi)-2-oxoetil]amino]-5-metoxibencenoacetato
de etilo, de fórmula empírica C_{17}H_{24}BrNO_{5} (M =
402,29 g).
El rendimiento correspondiente es del 47%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
E
Se procede tal como se indicó en la fase D del
ejemplo 23 con 6 g del producto obtenido en la fase anterior D, 60
ml de diclorometano, 1,2 equivalentes de trietilamina, 1,3
equivalente de anhídrido trifluoroacético.
Se obtienen 6,05 g de
2-bromo-\alpha-[[2-(1,1-dimetiletoxi)-2-oxoetil](trifluoroacetil)amino]-5-metoxi-bencenoacetato
de etilo, de fórmula empírica C_{19}H_{23}BrF_{3}NO_{6} (M
= 498,30 g).
El rendimiento correspondiente es del 81%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
F
Se procede tal como se indicó en la fase E del
ejemplo 23 con 6,05 g del producto obtenido en la fase anterior E,
30 ml de diclorometano, 30 ml de ácido trifluoroacético.
Se obtienen 5,2 g en forma de cristales blancos
de
2-bromo-\alpha-[[(carboximetil)(trifluoroacetil)amino]-5-metoxi-bencenoacetato
de etilo, de fórmula empírica C_{15}H_{15}BrF_{3}NO_{6} (M
= 442,19 g).
El rendimiento correspondiente es del 97%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
G
Etapa
1
Se solubilizan 61 g del producto obtenido en la
fase F en 120 ml de SOCl_{2}. Se calienta a 80º C durante 2 h,
después se evapora hasta sequedad.
Etapa
2
Se solubiliza el cloruro de ácido en 300 ml de
CH_{3}NO_{2}. Después se añaden por fracciones 76 g de cloruro
de aluminio y se agita durante una noche a temperatura ambiente.
Después se vierte el medio de reacción en una mezcla de
heptano/acetato de etilo y se lava la fase orgánica con
NaH_{2}PO_{4} 1 M. Tras secado de la fase orgánica sobre
MgSO_{4} y evaporación del disolvente a presión reducida, se
purifica el residuo obtenido mediante cromatografía sobre sílice
eluyendo con una mezcla de heptano/acetato etilo 4:1. Se obtiene un
residuo que se cristaliza en una mezcla de pentano/éter.
Se obtienen 31 g de
8-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-5-hidroxi-4-oxo-2-(trifluoroacetil)-1-isoquinoleincarboxilato
de etilo, de fórmula empírica C_{14}H_{11}BrF_{3}NO_{5} (M
= 409,15 g).
El rendimiento correspondiente es del 55%.
\newpage
Fase
H
Se disuelven 30 g del producto obtenido en la
fase anterior G en 250 ml de etanol. Después se añaden 3 g de
paladio sobre carbón al 10% en peso y 21,1 ml de trietilamina. Se
pone el medio bajo presión de hidrógeno. Tras 1 h y 30 minutos, se
filtra el catalizador, después se vierte el filtrado en una mezcla
de heptano/acetato de etilo, se lava la fase orgánica con una
disolución acuosa de NaH_{2}PO_{4} 1 M, después se seca sobre
sulfato de magnesio y se evapora el disolvente a presión reducida.
Se purifica el producto bruto obtenido sobre sílice eluyendo con
una mezcla de heptano/acetato de etilo 4/1.
Se obtienen 22,2 g de
1,2,3,4-tetrahidro-5-hidroxi-4-[(fenilmetoxi)imino]-2-(trifluoroacetil)-1-isoquinoleincarboxilato
de etilo de fórmula empírica C_{14}H_{12}F_{2}NO_{5} (M =
331,25 g).
El rendimiento correspondiente es del 92%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
I
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 6 con 2 g del producto obtenido en la fase anterior H, 1,05
g de clorhidrato de O-bencilhidroxilamina. Se agita
durante 1 h y 30 minutos a temperatura ambiente, después se vierte
la disolución en una mezcla de acetato de etilo/heptano 2/1. Se lava
la fase orgánica con agua, después con una disolución acuosa de
NaH_{2}PO_{4} 1 M. Tras secado sobre sulfato de magnesio y
evaporación del disolvente a presión reducida, se obtienen 2,95 g de
un compuesto bruto que se cristaliza en una mezcla de
éter/pentano.
Se obtienen 2,85 g en forma de cristales beige
de
1,2,3,4-tetrahidro-5-(2-propeniloxi)-4-[(fenilmetoxi)imino]-2-(trifluoroacetil)-1-isoquinoleincarboxilato
de etilo, de fórmula empírica C_{21}H_{19}F_{3}N_{2}O_{5}
(M = 436,39 g).
El rendimiento correspondiente es del 94%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
J
Se solubilizan 2,45 g (5,61 mmoles) del producto
obtenido en la fase I anterior en 30 ml de acetona, después se
añaden 9,16 g de K_{2}CO_{3} y 3,5 equivalentes de bromuro de
alilo. Se calienta durante una noche a reflujo, después se vierte
la disolución en agua, se extrae la fase orgánica con una mezcla de
acetato de etilo/heptano. Se lava la fase orgánica con una
disolución acuosa de NaH_{2}PO_{4} 1 M, después, tras secado
sobre sulfato de magnesio y evaporación del disolvente a presión
reducida, se obtiene un producto bruto que se purifica mediante
cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de
heptano/acetato de etilo 4/1.
Se obtienen 2,35 g en forma de aceite amarillo
de
1,2,3,4-tetrahidro-4-[(fenilmetoxi)imino]-5-(2-propeniloxi)-2-(trifluoroacetil)-1-isoquinoleincarboxilato
de etilo, de fórmula empírica C_{24}H_{23}F_{3}N_{2}O_{5}
(M = 476,47 g).
El rendimiento correspondiente es del 88%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
K
Se solubilizan 25,2 g del producto obtenido en
la fase anterior J en 300 ml de etanol. Se hace burbujear a 0ºC
NH_{3} gaseoso durante 5 minutos en la disolución. Después, se
agita a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, se
vierte la disolución sobre acetato de etilo y se lava la fase
orgánica con una disolución acuosa de NaH_{2}PO_{4}, después se
seca sobre sulfato de magnesio. Se evapora el disolvente a presión
reducida con un arrastre de tolueno.
Se obtienen 21,2 g en forma de aceite amarillo
de
1,2,3,4-tetrahidro-4-[(fenilmetoxi)imino]-5-(2-propeniloxi)-1-isoquinoleincarboxilato
de etilo, de fórmula empírica C_{22}H_{24}N_{2}O_{4} (M =
300,45 g).
El rendimiento obtenido es cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
L
Se procede tal como se indicó en la fase J del
ejemplo 23 con 22,5 g del producto obtenido en la fase anterior K,
y 1,1 equivalentes de (Boc)_{2}O y 300 ml de THF.
Se obtienen 19,3 g en forma de cristales blancos
del 3,4-dihidro-4-[(fenilmetoxi)
imino]-5-(2-propeniloxi)-1,2(1H)-isoquinoleindicarboxilato
de 2-(1,1-dimetiletilo) y de
1-etilo, de fórmula empírica
C_{27}H_{32}N_{2}O_{6} (M = 480,57 g).
El rendimiento es del 67%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
M
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 6 con 19,3 g del producto obtenido en la fase anterior L,
250 ml de metanol, 40,5 g de cianoborohidruro de sodio, 59 ml de
eterato de trifluoruro de boro.
Se obtienen 21 g de
3,4-dihidro-4-[(fenilmetoxi)amino]-5-(2-propeniloxi)-1,2(1H)-isoquinoleindicarboxilato
de 2-(1,1-dimetiletilo) y de
1-etilo, de fórmula empírica
C_{27}H_{34}N_{2}O_{6} (M = 482,58 g).
El rendimiento correspondiente es del 79%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
N
Se procede tal como se indicó en la fase C del
ejemplo 6 con 15,3 g del producto obtenido en la fase anterior M,
83 ml de una disolución de ácido clorhídrico a 140 g/l solubilizado
en 10 ml de acetato de etilo, 35 ml de sosa 2 N y 130 ml de cloruro
de metileno.
Se obtienen 12,1 g en forma de aceite incoloro
de
1,2,3,4-tetrahidro-4-[(fenilmetoxi)amino]-5-(2-propeniloxi)-1-isoquinoleincarboxilato
de etilo, de fórmula empírica C_{22}H_{26}N_{2}O_{4} (M =
382,46 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
O
Se procede tal como se indicó en la fase N del
ejemplo 3 con 12,1 g del producto obtenido en la fase anterior N, 3
l de acetonitrilo, 1,92 ml de difosgeno y 9 ml de trietilamina.
Se obtienen 7 g de
1,2,3,4-tetrahidro-3-oxo-2-(fenilmetoxi)-9-(2-propeniloxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxilato
de etilo, de fórmula empírica C_{23}H_{24}N_{2}O_{5} (M =
408,48 g)
Espectro de RMN de protón
En CDCl_{3} a 300 MHz, desplazamientos
químicos y multiplicidad:
3,10 (d) y 3,60 (dd):
N-CH_{2}-CH-\phi; 4,80
(d): N-CH_{2}-CH-\phi; 4,26 y 4,41:
N-CH_{2}-\phi; 4,56 (m): O-CH_{2}-CH=CH_{2};
6,05 (m): O-CH_{2}-CH=CH_{2}; 5,31 (qd) y
5,41 (qd):
O-CH_{2}-CH=CH_{2}; 4,92
y 4,96: O-CH_{2}-\phi; 6,61 (d) y 6,71
(d) y 7,19 (t) para los tres hidrógenos aromáticos; 7,35 (m) y 7,44
(m) para los hidrógenos del grupo fenilo.
IR (CHCl_{3}): 1755, 1645, 1600, 1583,
1497 cm^{-1}.
Fase
A
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 6 con 21,9 g del producto obtenido en el ejemplo 46, 7,25 g
de clorhidrato de O-alilhidroxilamina, y 200 ml de
piridina.
Se obtienen 25,5 g de
1,2,3,4-tetrahidro-5-hidroxi-4-[(2-propeniloxi)imino]-2-(trifluoroacetil)-1-isoquinoleincarboxilato
de etilo, de fórmula empírica C_{17}H_{17}F_{3}N_{2}O_{5}
(M = 386,33 g).
El rendimiento obtenido es cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se procede tal como se indicó en la fase J del
ejemplo 46 con 29,4 g del producto obtenido en la fase anterior A,
126 g de K_{2}CO_{3}, 32 ml de bromuro de bencilo y 450 ml de
acetona.
Se obtienen 34,75 g en forma de aceite amarillo
de
1,2,3,4-tetrahidro-5-(fenilmetoxi)-4-[(2-propeniloxi)imino]-2-(trifluoroacetil)-1-isoquinoleincarboxilato
de etilo, de fórmula empírica C_{24}H_{23}F_{3}N_{2}O_{5}
(M = 476 g).
El rendimiento correspondiente es del 85%.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Fase
C
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 6 con 2 g del producto obtenido en la fase anterior B, 3,97
g de cianoborohidruro de sodio, 6,17 ml de eterato de trifluoruro de
boro y 100 ml de metanol.
Se obtienen 1,42 g en forma de aceite de
1,2,3,4-tetrahidro-5-(fenilmetoxi)-4-[(2-propeniloxi)amino]-2-(trifluoro-
acetil)-1-isoquinoleincarboxilato de etilo, de fórmula empírica C_{24}H_{25}F_{3}N_{2}O_{5} (M = 478,47 g).
acetil)-1-isoquinoleincarboxilato de etilo, de fórmula empírica C_{24}H_{25}F_{3}N_{2}O_{5} (M = 478,47 g).
El rendimiento correspondiente es del 70%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
En un matraz de fondo redondo mantenido a 0ºC
bajo atmósfera de argón, se introducen 1,4 g del producto obtenido
en la fase anterior C, en 25 ml de etanol. Después, se añaden dos
veces 120 mg de borohidruro de sodio. Tras 20 minutos, se detiene
la reacción mediante la adición a 0ºC de una mezcla de
heptano/acetato de etilo (1/1). Después se añade una disolución
acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se agita durante 5 minutos, después
se decanta y se extrae de nuevo con una mezcla de heptano/acetato
de etilo (1/1). A continuación, se seca la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio y se evapora el disolvente a presión
reducida.
Se obtienen 1,18 g en forma de aceite de
1,2,3,4-tetrahidro-5-(fenilmetoxi)-4-[(2-propeniloxi)amino]-1-isoquinoleincarboxilato
de etilo, de fórmula empírica C_{22}H_{26}N_{2}O_{4} (M =
382,46 g).
El rendimiento obtenido es cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
E
Se procede tal como se indicó en la fase C del
ejemplo 3, con 1,15 g del producto obtenido en la fase anterior D,
18 ml de acetonitrilo, 0,2 ml de difosgeno y 0,88 ml de
trietilamina.
Se obtienen 0,41 g de
1,2,3,5-tetrahidro-3-oxo-9-(fenilmetoxi)-2-(2-propeniloxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{23}H_{24}N_{2}O_{5} (M =
408,46).
El rendimiento correspondiente es del 33%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
F
Se disuelven bajo una atmósfera de argón 0,524 g
del producto obtenido en la fase anterior E en 50 ml de
diclorometano. Después se añaden 0,307 ml de ácido acético y 741 mg
de Pd(PPH_{3})_{4}. Tras 10 minutos de agitación,
se evapora el disolvente a presión reducida y se purifica el
producto bruto obtenido sobre sílice eluyendo con una mezcla de
cloruro de metileno/acetona (9/1).
Se obtienen 0,4 g de
1,2,3,5-tetrahidro-2-hidroxi-3-oxo-9-(fenilmetoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxilato
de etilo, de fórmula empírica C_{20}H_{20}N_{2}O_{5} (M =
368,39 g).
El rendimiento correspondiente es del 83%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
G
Se disuelven 0,090 g del producto obtenido en la
fase anterior F en 4 ml de piridina en presencia de tamiz
molecular. Después se añaden bajo argón, 3 equivalentes del complejo
piridina-SO_{3} y se agita durante dos horas a
temperatura ambiente. Después se evapora la piridina y se purifica
el producto bruto obtenido sobre sílice eluyendo con una mezcla de
acetona/acetato de etilo/agua (5/4/0,5).
Se obtienen 32 mg de
trans-1,2,3,5-tetrahidro-3-oxo-9-(fenilmetoxi)-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{20}H_{20}N_{2}O_{8}S (M =
448,48 g).RMN de protón
En CDCl_{3} a 300 MHz, desplazamientos
químicos y multiplicidad:
1,20 (t):
CH_{3}-CH_{2}-O-C=O; 4,17
(q): CH_{3}-CH_{2}-O-C=O; 3,34 (d a) y
3,71 (t a): N-CH_{2}-CH; 5,30 (s a):
N-CH_{2}-CH; 4,99 y 5,13:
\phi-CH_{2}-O; 5,09 (s a):
CH-CO_{2}-Et; 6,88 (d), 6,75 (d), 7,07
(t): para los 3H aromáticos; 7,16 (t), 7,29 (d), 7,45(d):
para los 5H aromáticos.
EM (electropulverización negativa) m/z:
(M-H)^{-} = 447.
Infrarrojos (CHCl_{3}): 1745, 1646,
1601, 1582, 1496 cm^{-1}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 0,1 g del producto obtenido en el
ejemplo 47 en 4 ml de THF. Después se añaden 25 mg de paladio sobre
carbón al 10% y se pone la disolución bajo atmósfera de hidrógeno.
Se agita durante 5 horas a temperatura ambiente, después se filtra
el catalizador, se evapora el disolvente y se recristaliza el
residuo en éter.
Se obtienen 77 mg en forma de cristales grises
de
trans-1,2,3,5-tetrahidro-9-hidroxi-3-oxo-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{14}H_{16}N_{2}O_{5} (M =
292,09 g).
El rendimiento es cuantitativo.
RMN de protón
En DMSO-d_{6} a 300 MHz,
desplazamientos químicos y multiplicidad:
1,25 (t):
CH_{3}-CH_{2}-O-C=O; 4,20
(q): CH_{3}-CH_{2}-O-C=O; 3,52 (m):
N-CH_{2}-CH; 5,10 (d):
N-CH_{2}-CH; 4,88 (s):
CH-CO_{2}-Et; 6,71 (d), 6,74 (d) y 7,13 (t)
para los 3H aromáticos; 9,56 (sm a) H móvil
EM (electropulverización negativa) m/z:
(M)^{-} = 357.
Fase
A
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 11 con 150 mg (0,367 mmoles) del producto obtenido en el
ejemplo 46, 6 ml de THF, 30 mg de paladio sobre carbón al 10% en
peso.
Se obtienen 120 mg de producto bruto
1,2,3,5-tetrahidro-2-hidroxi-3-oxo-9-propoxi-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-6-carboxilato
de etilo, de fórmula empírica C_{16}H_{20}N_{2}O_{5} (M =
320,35 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 11 con 117,6 mg del producto obtenido en la fase anterior A
con 2 ml de piridina y 175,2 mg de complejo
piridina-SO_{3}.
Se obtienen 143 mg de sal de sodio de
trans-1,2,3,5-tetrahidro-3-oxo-9-propoxi-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxilato
de etilo, de fórmula empírica C_{16}H_{19}N_{2}NaO_{8}S (M
= 422,39 g).
El rendimiento correspondiente es del 93%.
Espectro de RMN de protón
En CDCl_{3} a 300 MHz, desplazamientos
químicos, multiplicidad:
0,98 (t):
CH_{3}=CH=CH_{2}-O; 1,78 (m)
CH_{3}=CH_{2}=CH_{2}-O; 3,89 (m)
CH_{3}=CH_{2}-CH_{2}-O; 1,26 (r):
CH_{3}-CH_{2}; 4,22 (q):CH_{3}-CH_{2}; 3,25 (s
a) y 3,71 (s a): N-CH_{2}; 5,13 (singlete), 5,19
(singlete): los CH de los ciclos; 6,72 (d) y 6,86 (d) y 7,08 (r):
los 3H del ciclo aromático.
EM (SIMS) m/z: (M+Na)^{+}=
445.
IR CHCl_{3}: 1746, 1639, 1602, 1584
cm^{-1}.
Fase
A
Se disuelve 1 g del compuesto preparado en la
fase L del ejemplo 3 en 15 ml de THF anhidro. Se añaden a una
temperatura de -78ºC, 6,9 ml de una disolución 0,5 M de
bis-trimetilsililamida de potasio. Después, tras 10
minutos de contacto, se añaden de una sola vez 1,09 g de
N-fluorobencenosulfonimida. Tras 30 minutos de
agitación, se vierte el medio de reacción en una mezcla de
heptano/acetato de etilo 1/2 y se lava la fase orgánica con una
disolución acuosa de NaH_{2}PO_{4} 1 M. Tras secado sobre
sulfato de magnesio y evaporación del disolvente a presión
reducida, se obtienen 1,3 g de producto bruto que se purifica sobre
sílice eluyendo con diclorometano. Tras recristalización en éter,
se obtienen 0,1 g del sal de sodio de
5-fluoro-1,2,3,5-tetrahidro-3-oxo-2-(2-propeniloxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{15}H_{15}F.N_{2}O_{4} (M
= 306,30 g).
El rendimiento correspondiente es del 62%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se procede tal como se indicó en la fase C del
ejemplo 7 con 0,4 g del producto obtenido en la fase anterior A,
148 \mul de ácido acético, 756 mg de
Pd[PPH_{3}]_{4}, 8 ml de piridina y 832 mg de
complejo SO_{3}-piridina.
Se obtienen 0,21 g de sal de sodio de
5-fluoro-1,2,3,5-tetrahidro-3-oxo-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{12}H_{10}FN_{2}O_{7}S.Na
(M = 368,28 g).
El rendimiento correspondiente es del 23%.
Espectro de RMN de protón
En DMSO-d_{6} a 300 MHz,
desplazamientos químicos y multiplicidad:
3,65 (s a): N-CH_{2}-CH; 4,78 (s a):
N-CH_{2}-CH; 3,72 (s):
CH_{3}-O-C=O-; de 7,21 a 7,68 (m, 4H
aromático).
IR (Nujol): 1761, 1632 cm^{-1}.
EM (Electropulverización negativa) m/z:
M^{-} = 345.
Fase
A
Se disuelve 1 g del producto preparado en la
fase L del ejemplo 3 en 15 ml de THF. Después, se añaden 6,9 ml
gota a gota de bis-trimetilsililamida de potasio y
se agita durante 10 minutos a -78ºC. Se añaden de una vez 437 mg de
CH_{3}SO_{2}SCH_{3}. Se agita la disolución durante 30
minutos, después se vierte en una mezcla de heptano/acetato de
etilo, 1/2. Se lava el medio con una disolución 1 N de
NaH_{2}PO_{4}, después se seca la fase orgánica sobre
MgSO_{4} y se evapora el disolvente a presión reducida. Se
purifica el producto bruto obtenido mediante su paso por una
columna de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetona
99/1. Después, tras la recristalización en éter, se obtienen 0,65 g
de
1,2,3,5-tetrahidro-5-(metiltio)-3-oxo-2-(2-propeniloxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{16}H_{18}N_{2}O_{4}S (M =
334,40 g).
El rendimiento correspondiente obtenido es del
56%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se procede tal como se indicó en la fase C del
ejemplo 7 con 0,443 g del producto obtenido en la fase anterior A,
10 ml de diclorometano, 0,151 mg de ácido acético, 0,765 mg de Pd
(PPH_{3})_{4} y 10 ml de piridina y 0,845 g de complejo
SO_{3}-piridina.
Se obtienen 0,250 g de sal de sodio de
1,2,3,5-tetrahidro-5-(metiltio)-3-oxo-2(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica
C_{13}H_{13}N_{2}O_{7}S_{2}.Na (M = 396,38 g).
EM (electropulverización negativa) m/z:
M^{-} = 373.
RMN de protón
En DMSO-d_{6} a 300 MHz,
desplazamientos químicos y multiplicidad:
2, 31 (s) CH_{3}-S; 3,56 (dd) y 4,10
(d): N-CH_{2}-CH; 4,70 (d)
N-CH_{2}-CH; 3,73 (s)
CH_{3}-O-C=O; 7,15 (d a) y 7,31 (m) y 7,39
(t a): 4H aromático.
IR (Nujol): 1760, 1736, 1635, 1576
cm^{-1}.
Fase
A
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 6 a partir de 4,5 g del producto preparado en la fase F del
ejemplo 24, 19 ml de piridina y 22,87 g de PhCH_{2}ONH_{2},
HCl.
Se obtienen 6,89 g de
4,7-dihidro-4-[(fenilmetoxi)imino]-tieno[2,3-c]piridin-6,7(5H)-dicarboxilato
de 6-(1,1-dimetiletilo) y de
7-metilo, de fórmula empírica
C_{21}H_{24}N_{2}O_{5}S (M = 416,50 g).
El rendimiento correspondiente es del 88%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
En un matraz de fondo redondo bajo atmósfera
inerte, se introducen 6,89 g del producto obtenido en la fase A
anterior en 70 ml de DMF. Se enfría el medio de reacción a -5ºC y se
añaden 1,03 ml de CH_{3}I, después 785 mg de NaH al 50% en el
aceite. Después, se agita durante una hora a 20ºC y se añaden una
mezcla de heptano/acetato de etilo, 1/2 al medio de reacción. Se
lava la fase orgánica con agua varias veces así como con una
disolución 1 N de NaH_{2}PO_{4}. Se seca la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el disolvente a presión
reducida. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía sobre
sílice eluyendo con una mezcla de heptano/acetato de etilo,
4/1.
Se obtienen 6,14 g de
4,7-dihidro-7-metil-4-[(fenilmetoxi)imino]-tieno[2,3-c]piridin-6,7(5H)-dicarboxilato
de 6-(1,1-dimetiletilo) y de
7-metilo, de fórmula empírica
C_{22}H_{26}N_{2}O_{5}S (M = 430,53 g).
El rendimiento correspondiente es del 56%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 6 con 6,14 g del producto obtenido en la fase anterior B,
14,4 g de cianoborohidruro de sodio, 22 ml de eterato de trifluoruro
de boro y 60 ml de metanol.
Se obtienen 4,72 g de mezcla cis y
trans-4,7-dihidro-7-metil-4-[(fenilmetoxi)amino]-tieno[2,3-c]piridin-6,7(5H)-dicarboxilato
de 6-(1,1-dimetiletilo) y de
7-metilo, de fórmula empírica
C_{22}H_{28}N_{2}O_{5}S (M = 432,54 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
Se procede tal como se indicó en la fase C del
ejemplo 6 con 4,62 g del producto obtenido en la fase anterior C,
10 ml de acetato de etilo, y de una disolución 4,3 N 25 ml de ácido
clorhídrico en acetato de etilo.
Se obtienen 4,29 g en forma de cristales blancos
de una mezcla de clorhidratos cis y trans.
Se libera el clorhidrato de manera análoga a la
fase C del ejemplo 6, después se separan los 2 isómeros cis y trans
mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de
heptano/acetonitrilo: 1/2.
Se obtienen 0,7 g de
trans-4,5,6,7-tetrahidro-7-metil-4-[(fenilmetoxi)
amino]-tieno[2,3-c]piridin-7-carboxilato
de metilo, y 2,36 g de
cis-4,5,6,7-tetrahidro-7-metil-4-[(fenilmetoxi)amino]-tieno[2,3-c]piridin-7-carboxilato
de metilo de fórmula empírica C_{17}H_{20}N_{2}O_{3}S (M =
332,42 g).
El rendimiento global es del 87%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
E
Se procede tal como se indicó en la fase D del
ejemplo 6 con 0,7 g del producto obtenido en la fase anterior D,
175 ml de acetonitrilo, 0,607 ml de trietilamina y 0,126 ml de
difosgeno.
Se obtienen 0,52 g de
trans-4,5,6,8-tetrahidro-8-metil-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{18}H_{18}N_{2}O_{4}S (M =
358,42 g).
El rendimiento correspondiente es del 67%.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Fase
F
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 11 con 0,1 g del producto obtenido en la fase anterior E,
0,1 g de paladio sobre carbón al 30% en peso, y 2 ml de metanol y 1
ml de THF.
Se obtienen 81 mg de
trans-4,5,6,8-tetrahidro-5-hidroxi-8-metil-6-oxo-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{11}H_{12}N_{2}O_{4}S (M =
268,29 g).
El producto se utiliza como tal en la etapa
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
G
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 11 con el producto bruto obtenido en la fase anterior F,
0,133 g del complejo piridina-SO_{3} y 1 ml de
piridina. Tras purificación del producto sobre sílice, se obtienen
0,015 g en forma de cristales blancos de sal de trietilamonio de
trans-4,5,6,8-tetrahidro-8-metil-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica
C_{11}H_{11}N_{2}O_{7}S_{2}. C_{6}H_{16}N (M = 347,35
g, 102,21 g).
El rendimiento obtenido es del 15%.
EM (electropulverización negativa) m/z:
M^{-} = 347.
Fase
A
Se introducen 2,35 g de
cis-4,5,6,7-tetrahidro-7-metil-4-[(fenilmetoxi)amino]-tieno[2,3-c]piridin-7-carboxilato
de metilo preparado en la fase D del ejemplo 52.
Y se procede tal como en la fase D del ejemplo
46 con 600 ml de acetonitrilo, 3,0 ml de TEA y 0,42 ml de
difosgeno.
Se obtiene
cis-4,5,6,8-tetrahidro-8-metil-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{18}H_{18}N_{2}O_{4}S (M =
358,42).
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se procede tal como se indicó en la fase F del
ejemplo 52 con 1,1 g del producto obtenido en la fase anterior A, 2
ml de metanol y 100 mg de paladio sobre carbón al 10% en peso. Se
obtienen 75 mg de
cis-4,5,6,8-tetrahidro-5-hidroxi-8-metil-6-oxo-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{11}H_{12}N_{2}O_{4}S (M =
268,29 g).
El rendimiento es cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
Se procede tal como se indicó en la fase G del
ejemplo 52 con 75 mg del producto obtenido en la fase anterior B, 1
ml de piridina y 0,33 g del complejo
SO_{3}-piridina.
Se obtienen 48 mg en forma de cristales blancos
del sal de trietilamonio del
cis-4,5,6,8-tetrahidro-8-metil-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo de fórmula empírica C_{11}H_{11}N_{2}O_{7}S_{2}
(M = 347,35 g).
El rendimiento obtenido correspondiente es del
50%.
RMN de protón
En DMSO-d_{6} a 300 MHz,
desplazamientos químicos y multiplicidad:
1,75 (s) CH_{3}-C; 3,21 (dd) y 3,50
(dd): N-CH_{2}-CH-C=; 4,73 (d):
N-CH_{2}-CH-C=; 3,74 (s):
CH_{3}-O-C=O; 6,92 (d) y 7,53(d): H
de tiofeno.
EM (electropulverización negativa) m/z:
M^{-} = 347.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Fase
A
Se solubilizan 1,55 g del producto preparado en
la fase A del ejemplo 7 en 20 ml de THF. Se añaden gota a gota a
0ºC, 0,69 ml de N-metilmorfolina, después 0,89 ml de
cloroformiato de isobutilo. A continuación se enfría la mezcla de
reacción a -78ºC y se añaden 7 ml de metanol. Después se añaden de
una vez 0,45 g de NaBH_{4}. Se agita durante 1 hora a -78ºC. Una
vez terminada la reacción, se añaden acetato de etilo y una
disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Tras la extracción,
secado y evaporación, se obtienen 1,65 g de producto bruto que se
purifica mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla
de heptano/acetato de etilo, 1/4.
Se obtienen 0,95 g de
1,5-dihidro-5-(hidroximetil)-2-(2-propeniloxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-3(2H)-ona,
de fórmula empírica C_{14}H_{17}N_{2}O_{2} (M = 245,30
g).
El rendimiento obtenido correspondiente es del
69%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se disuelven 0,4 g del producto obtenido en la
fase anterior A en 10 ml de DMF, después a 20ºC, se añaden 1,2
equivalentes de bromuro de bencilo y 1 equivalente de hidruro de
sodio. Se agita a -20ºC y tras dos horas, se vierte la disolución
sobre una mezcla de heptano/acetato de etilo, 1/2. Tras el lavado de
la fase orgánica con una disolución acuosa de dihidrogenofosfato de
sodio 1 M, después secado sobre MgSO_{4} y filtración, se evapora
el disolvente a presión reducida. Se obtienen 0,6 g de producto
bruto que se purifica mediante cromatografía sobre sílice eluyendo
con una mezcla de heptano/acetato de etilo, 3/1.
Se obtienen 0,42 g en forma de aceite incoloro
de
1,5-dihidro-5-[(fenilmetoxi)metil]-2-(2-propeniloxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-3(2H)-ona,
de fórmula empírica C_{21}H_{22}N_{2}O_{3} (M = 350,42
g).
El rendimiento obtenido es del 74%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
Se procede tal como se indicó en la fase C del
ejemplo 7 con 0,4 g del compuesto obtenido en la fase anterior B,
0,136 ml de ácido acético, 5 ml de diclorometano, 0,69 g de
Pd(PPH_{3})_{4}, 0,57 g del complejo
piridina-SO_{3} y 5 ml de piridina.
Se obtienen 0,130 g en forma de cristales beige
de sal de sodio de
trans-1,5-dihidro-5-[(fenilmetoxi)metil]-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-3(2H)-ona,
de fórmula empírica C_{18}H_{17}N_{2}O_{6}S.Na (M = 389,41
g, 22,99 g).
RMN de protón
En DMSO-d_{6} a 300 MHz,
desplazamientos químicos y multiplicidad:
3,40 (dd) y 3,60 (d):
N-CH_{2}-CH-N; 4,61 (d):
N-CH_{2}-CH-N; 3,87 (dd) y 3,96 (dd):
O-CH_{2}CH-N; 4,46 (dd):
O-CH_{2}-CH-N; 4,56:
OCH_{2}Ph y de 7,10 a 7,40 para los 4 hidrógenos
aromáticos.
EM (electropulverización negativa) m/z:
M^{-} = 389.
Infrarrojos (Nujol): 1755, 1608, 1494
cm^{-1}.
Se solubilizan, en 2 ml de metanol, 0,110 g del
producto obtenido en el ejemplo 54, después se añaden 0,020 g de
paladio sobre carbón al 10% en peso. Tras 6 horas de reacción bajo
una atmósfera de hidrógeno, se añaden entonces 2 equivalentes de
ácido acético y se agita a temperatura ambiente durante 12 horas.
Tras la filtración sobre
? ? del medio de reacción, se evapora el disolvente a presión reducida. A continuación se solubiliza el residuo en 2 ml de metanol. Entonces se añaden de nuevo 100 mg de paladio sobre carbón al 10% y vuelve a introducirse hidrógeno durante 4 horas. Tras la filtración del catalizador y lavado con metanol y THF, se evapora la disolución hasta sequedad, se cristaliza el residuo en éter y se aíslan 25 mg de sal de sodio de trans-1,5-dihidro-5-(hidroximetil)-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-3(2H)-ona, de fórmula empírica C_{11}H_{11}N_{2}O_{6}S.Na (M = 299,28 g, 22,99 g).
? ? del medio de reacción, se evapora el disolvente a presión reducida. A continuación se solubiliza el residuo en 2 ml de metanol. Entonces se añaden de nuevo 100 mg de paladio sobre carbón al 10% y vuelve a introducirse hidrógeno durante 4 horas. Tras la filtración del catalizador y lavado con metanol y THF, se evapora la disolución hasta sequedad, se cristaliza el residuo en éter y se aíslan 25 mg de sal de sodio de trans-1,5-dihidro-5-(hidroximetil)-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-3(2H)-ona, de fórmula empírica C_{11}H_{11}N_{2}O_{6}S.Na (M = 299,28 g, 22,99 g).
El rendimiento correspondiente es del 30%.
Espectro de RMN de protón
En DMSO-d_{6} a 300 MHz,
desplazamientos químicos y multiplicidad:
3,35 (dd) y 3,55 (d):
=CN-CH_{2}-CH-N; 4,25 (dd):
=C-N-CH_{2}-CH-N;
4,60 (d):
C-N-CH(C=)-CH_{2}OH;
3,82 (m):
C-N-CH(C=)-CH_{2}OH;
5,04 (d):
C-N-CH(C=)-CH_{2}OH;
7,10 (d a) y 7,20 (m) y 7,3 (dt): los 4H aromáticos.
EM (electropulverización negativa) m/z:
M^{-} = 299.
Fase
A
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de argón, se introducen 0,4 g del producto preparado en
la fase A del ejemplo 54 en 8 ml de diclorometano en presencia de
tamiz molecular. Después se enfría a 0ºC y se añaden 0,239 g de
DMAP y 0,39 g de cloroformiato de 4-nitrofenilo. Se
agita durante 45 minutos, después se evapora el disolvente a
presión reducida y se añaden 4 ml de DMF. Se obtiene una suspensión
viscosa en la que se hace burbujear amoniaco gaseoso a 0ºC durante
20 segundos. Después, se añade acetato de etilo y una disolución
acuosa de NaHCO_{3}. Se extrae de nuevo la fase acuosa con THF y
después se lavan varias veces las fases orgánicas reunidas con una
disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Tras el secado sobre
sulfato de magnesio, filtración y evaporación del disolvente a
presión reducida, se obtienen 0,650 g de producto bruto que se
purifica en una columna de sílice eluyendo con diclorometano que
contiene un 10% de acetona.
Se obtienen 0,365 g en forma de espuma incolora
de
5-[[(aminocarbonil)oxi]metil]1,5-dihidro-2-(2-propeniloxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-3(2H)-ona,
de fórmula empírica C_{15}H_{17}N_{3}O_{4} (M = 303,32
g).
El rendimiento correspondiente es del 72%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se procede tal como se indicó en la fase C del
ejemplo 7 con 0,33 g del producto obtenido en la fase A anterior,
0,13 ml de ácido acético, 0,63 g de
Pd(PPH_{3})_{4}, 0,517 g de complejo
piridina-SO_{3} y 4 ml de piridina.
Se obtienen 188 mg en forma de cristales blancos
de sal de sodio de
trans-5-[[(aminocarbonil)oxi]metil]-1,5-dihidro-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-3(2H)-ona,
de fórmula empírica C_{12}H_{12}N_{3}O_{7}S.Na (M =342,31
g, 22,99 g).
RMN de protón
En DMSO-d_{6} a 300 MHz,
desplazamientos químicos y multiplicidad:
3,38 (dd) y 3,57 (d):
=C-N-CH_{2}-CH-N;
4,62 (d):
=C-N-CH_{2}-CH-N;
4,32 (dd) y 4,44 (dd):
COO-CH_{2}-CH(-N)-C=; 4,35
(t):
COO-CH_{2}-CH(-N)-C=;
7,13 (d a) y 7,24 (t a) y 7,27 (d a) y 7,35 (t a): para los 4H
aromáticos; 6,52 (s a) y 6,80(s a): NH_{2} de absorciones
móviles.
EM (electropulverización negativa) m/z:
M^{-} = 342.
Fase
A
Se procede tal como se indicó en la fase G del
ejemplo 3 con 50 g (160,58 mmoles) de producto preparado en la fase
F del ejemplo 24, 1500 ml de metanol, 225 ml de CH_{2}Cl_{2},
1,6 g de NaBH_{4} al 95%, se obtienen 51,4 g de
4,7-dihidro-4-hidroxi-tieno[2,3-c]piridin-6,7(5H)-dicarboxilato
de 6-(1,1-dimetiletilo) y de
7-metilo, de fórmula empírica
C_{14}H_{15}NO_{5}S (M = 313,38 g).
\newpage
Fase
B
Se procede tal como se indicó en las fases H y I
del ejemplo 3 con 59,7 g de producto obtenido de la fase A, 583 ml
de CH_{2}Cl_{2}, 39,3 ml de trietilamina, 48,7 g de
(CH_{3}SO_{2})_{2}O, 68,9 g de
bencil-O-NH_{2}.
Se obtienen 47,0 g de
4,7-dihidro-4-[(fenilmetoxi)amino]-tieno[2,3-c]piridin-6,7-(5H)-dicarboxilato
de 6-(1,1-dimetiletilo) y de
7-metilo, de fórmula empírica
C_{21}H_{26}O_{5}N_{2}S (M = 418,515 g).
El rendimiento correspondiente es del 60,2%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
Se procede tal como se indicó en la fase J del
ejemplo 3, con 47, g del producto obtenido de la fase B, 79 ml de
acetato de etilo, 261 ml de una disolución saturada de HCl gaseoso
en acetato de etilo.
Se obtienen 44,12 g de clorhidrato de
4,5,6,7-tetrahidro-4-[(fenilmetoxi)amino]-tieno[2,3-c]piridin-7-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica
C_{16}H_{20}N_{2}O_{3}S_{2}Cl_{2} (M = 391,318 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
Se procede tal como se indicó en la fase K del
ejemplo 3 con 44,1 g del producto obtenido de la fase C, 250 ml de
agua, 1000 ml de CH_{2}Cl_{2}, 35 ml de una disolución de
amoniaco concentrada.
Se obtienen 34,6 g de
4,5,6,7-tetrahidro-4-[(fenilmetoxi)amino]-tieno[2,3-c]piridin-7-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{16}H_{18}N_{2}O_{3}S (M =
318,4 g).
El rendimiento correspondiente es del 96,7%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
E
Se procede tal como se indicó en la fase L del
ejemplo 3, con 34,1 g del producto obtenido de la fase D, 8,8 l de
CH_{3}CN, 30,8 ml de TEA, 6,5 ml de difosgeno.
Se obtienen 37,2 g de
trans-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{17}H_{16}N_{2}O_{4}S (M =
344,39 g).
El rendimiento correspondiente es del 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
F
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 7, con 3,35 g del producto obtenido en la fase E, 10,7 ml
de NaOH 1 N, 20 ml de dioxano, 16 ml de H_{2}O. Se obtienen 2,25 g
de trans
4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo de fórmula empírica C_{16}H_{14}N_{2}O_{4}S (M =
330,36 g).
El rendimiento es del 71%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
G
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 54, con 1 g del producto obtenido de la fase F, 1,1
equivalentes de N-metilmorfolina, 1,05 equivalentes
de cloroformiato de isobutilo, 4 ml de metanol, 0,23 g de
NaBH_{4}, y 15 ml de THF.
Se obtienen 0,7365 g de
4,8-dihidro-8-(hidroximetil)-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-6-(5H)-ona,
de fórmula empírica C_{16}H_{16}N_{2}O_{3}S (M = 316,38 g)
.
El rendimiento correspondiente es del 77%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
H
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 23, con 0,635 g (0,2 mmoles) del producto obtenido en la
fase G, 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, 0,324 ml de TEA, 0,171 ml de
cloruro de mesilo (1,1 equivalentes).
Se obtienen 0,790 g de
4,8-dihidro-8-[[(metilsulfonil)oxi]metil]-5-
(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-6(5H)-ona
8, de fórmula empírica C_{17}H_{18}N_{2}O_{5}S_{2} (M =
394,47 g).
El rendimiento correspondiente es
cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
I
Se disuelven 0,780 g del producto obtenido en la
fase H en 8 ml de DMF, se añaden 0,320 g de NaN_{3} (2,5
equivalentes) y se calienta el medio de reacción a 60ºC. Tras 15
horas de calentamiento, se añaden de nuevo 2,5 equivalentes de
NaN_{3} y se continúa con el calentamiento a 60ºC durante otras 8
horas. Se vierte el medio de reacción en CH_{2}Cl_{2}, se lava
con una disolución de NaH_{2}PO_{4} y después con H_{2}O. Se
seca sobre MgSO_{4}, después se concentra mediante evaporación del
disolvente a vacío.
Se obtienen 0,61 g
de-(azidometil)-4,8-dihidro-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-6-(5H)-ona
de fórmula empírica C_{16}H_{15}N_{5}O_{2}S (M = 341, 39 g)
.
El rendimiento correspondiente es del 82%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
J
Se disuelven 0,736 g del producto obtenido de la
fase I en 10 ml de tolueno, después se añaden, gota a gota a 20ºC,
26 ml de una disolución 1 M de Me_{3}P en THF. Al cabo de 60
minutos, la reacción está terminada. Entonces se enfría el medio de
reacción a 0ºC y se añaden 0,256 g de BOC-ON (1,05
eq.). Al cabo de 1 hora a 20ºC, se vierte la mezcla de reacción en
una mezcla de heptano/acetato de etilo (1/1) y se lava con una
disolución de NaH_{2}PO_{4} a 1 M. Después se seca sobre
MgSO_{4} y se evapora hasta sequedad. Se purifica el sólido bruto
sobre sílice eluyendo con una mezcla de heptano/acetato de etilo
(2/1).
Se obtienen 0,66 g de
[[4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-il]metil]-carbamato
de 1,1-dimetiletilo, de fórmula empírica
C_{11}H_{25}N_{3}N_{4}S (M = 415,52 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
K
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 11 con 0,09 g del producto obtenido en la fase J anterior,
100 mg de paladio sobre carbón al 30% y 2 ml de metanol.
Se obtienen 79 mg de producto bruto,
[[4,5,6,8-tetrahidro-5-hidroxi-6-oxo-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-il]metil]-carbamato
de 1,1-dimetiletilo utilizado tal cual en la etapa
siguiente, de fórmula empírica C_{14}H_{19}O_{3}N_{4}S (M =
325,39 g).
El rendimiento es cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
L
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 11 con 0,51 g del producto obtenido en la fase K anterior,
5 ml de piridina, 0,75 g del complejo
piridina-SO_{3}.
Se obtienen 0,250 g en forma de cristales beige
de la sal de sodio de
[[trans-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-il]metil]-carbamato
de 1,1-dimetiletilo.
El rendimiento correspondiente es del 54%.
Espectro de RMN de protón
En DMSO-d_{6} a 300 MHz,
desplazamientos químicos y multiplicidad:
3,32 (m): NH-CH_{2}-CH;
4,47 (t a): NH-CH_{2}-CH;
7,19 (t a): NH-CH_{2}-CH; 3,31 (m):
N-CH_{2}-CH; 4,70 (s a):
N-CH_{2}-CH; 6,96 (d) y
7,43 (d): los hidrógenos del tiofeno; 1,41 (s):
OC(CH_{3})_{3}.
EM (electropulverización negativa) m/z:
M^{-} = 404.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se procede tal como se indicó según el ejemplo
45 con el producto obtenido en el ejemplo 57, fase L, en 0,5 ml de
ácido trifluoroacético.
Se obtienen 32 mg en forma de cristales beige de
sal de sodio y de trifluoroacetato de
trans-8-(aminometil)-4,8-dihidro-5-(sulfoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-6(5H)-ona.
El rendimiento es cuantitativo.
Espectro de RMN de protón
En DMSO-d_{6} a 300 MHz,
desplazamientos químicos y multiplicidad:
3,25 (dd) y 3,38 (m):
NH_{2}-CH_{2}-CH; 4,71 (de):
NH_{2}-CH_{2}-CH; 3,39 (d
a) y 3,51 (d): N-CH_{2}-CH; 4,77 (d):
N-CH_{2}-CH; 7,01 (d) y
7,52 (d): los 2H del tiofeno; 7,94 (s a): NH_{2}.
Espectro de EM (electropulverización
negativa) m/z: M^{-} = 304.
Se solubilizan, en 1 ml de piridina, 100 mg del
producto obtenido en el ejemplo 58, después se añaden 1,5
equivalentes de anhídrido acético y 5 mg de DMAP a 0ºC y después se
agita a temperatura ambiente. A continuación se evaporan los
disolventes a presión reducida y se solubiliza el residuo en una
mezcla de cloruro de metileno/etanol/trietilamina, 70/30/05. A
continuación se intercambia el producto mediante el paso sobre
resina Dowex 50WX8 en forma de Na^{+}, después se liofiliza la
disolución.
Se obtienen 35 mg de sal de sodio de
N-[[trans-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-il]metil]-acetamida,
de fórmula empírica C_{11}H_{12}N_{3}O_{6}S_{2} (M = 346,
36 g).
Espectro de RMN de protón
En DMSO-d_{6} a 300 MHz,
desplazamientos químicos y multiplicidad:
3,38 (m) y 3,51 (m):
NH-CH_{2}-CH-N; 4,49 (dd):
NH-CH_{2}-CH-N; 8,10 (t a):
NH-CH_{2}-CH-N; 3,33 (m):
N-CH_{2}-CH; 4,73 (dd):
N-CH_{2}-CH; 6,96 (d) y
7,40 (d) para los H del tiofeno; 1,89 (s): CH_{3}-CO.
EM (electropulverización negativa) m/z:
M^{-} = 346.
Fase
A
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 10, con 0,15 g del producto preparado en la fase F del
ejemplo 57, 0,285 g de BOP, 0,091 g de HOBT, 60 mg de
NH_{2}Me,HCl, 0,313 ml de DIEA.
Se obtienen 0,115 g de
4,5,6,8-tetrahidro-N-metil-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxamida,
de fórmula empírica C_{17}H_{17}N_{3}O_{3}S (M = 343 , 41
g) .
El rendimiento correspondiente es del 73%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 11 con 0,15 g del producto obtenido en la fase anterior A,
20 mg de paladio sobre carbón al 30% y 2 ml de etanol y 1 ml de
ácido acético.
Se obtienen 90 mg de
4,5,6,8-tetrahidro-5-hidroxi-N-metil-6-oxo-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxamida,
de fórmula empírica C_{10}H_{11}O_{3}S (M = 253,28 g).
El rendimiento correspondiente es del 90%.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Fase
C
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 11 con 90 mg del producto obtenido en la fase anterior B,
170 mg del complejo SO_{3}-piridina y 2 ml de
piridina.
Se obtienen 30 mg en forma de cristales de color
amarillo pálido de sal de sodio de
trans-4,5,6,8-tetrahidro-N-metil-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxamida,
de fórmula empírica C_{10}H_{10}N_{3}O_{6}S_{2}. Na (M =
332,34 g, 22,99 g).
El rendimiento correspondiente es del 24%.
RMN de protón
En DMSO-d_{6} a 300 MHz,
desplazamientos químicos y multiplicidad:
2,67 (d a):
CH_{3}-NH-CO-CH; 8,35 (q
a): CH_{3}-NH-CO-CH; 4,94
(s):
CH_{3}-NH-CO-CH;
3,36 (d) y 3,48 (dd): N-CH_{2}-CH; 4,73:
N-CH_{2}-CH; 6,94 (d) y
7,45 (d a) para los hidrógenos del tiofeno.
EM (electropulverización negativa) m/z:
M^{-} = 332.
Fase
A
Etapa
1
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de nitrógeno, se introducen 100 g de sulfuro de
2-bromoetilfenilo disueltos en 1 l de etanol y se
añaden 184,2 g de hidrato de hidrazina. Se calienta a 100ºC durante
toda una noche. Después, una vez terminada la reacción, se destila
el disolvente a presión reducida a 80ºC-90ºC.
Después se añaden al medio 65 g de carbonato de potasio y 1 l de
cloruro de metileno. Se agita durante 15 minutos, después se extrae
la fase orgánica con 2 x 500 ml de agua, después se seca la fase
orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a
presión reducida. A continuación se lleva el residuo a 750 ml de
una mezcla de etanol/agua a la que se añaden gota a gota 12 ml de
ácido sulfúrico concentrado. El producto cristaliza y se filtra el
precipitado y después se aclara con una disolución de etanol/agua,
80/20 y después con éter. A continuación se seca el producto a
presión reducida.
Se obtienen 81,84 g de sal de hemisulfato de
[2-(feniltio)etil]-hidrazina, de fórmula
empírica C_{8}H_{12}N_{2}S +1/2 de H_{2}SO_{4}. (M =
217,3 g).
El rendimiento obtenido es del 81%.
Etapa
2
Se disuelven 79,7 g del producto obtenido en la
etapa 1 anterior, en 1,9 l de diclorometano. Después se añaden 400
ml de sosa 1 N, y se agita fuertemente. A continuación se extrae la
fase orgánica con diclorometano, después se seca la fase orgánica
sobre MgSO_{4} y se evapora a presión reducida.
Se obtiene con un rendimiento cuantitativo la
[2-(feniltio)etil]-hidrazina de fórmula
empírica C_{8}H_{12}N_{2}S (M =168,26 g).
El rendimiento obtenido es del 89%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 5 con 79 g del producto preparado en la fase A del ejemplo
5, 54,5 g de [2-(feniltio)etil]-hidrazina y 1
l de metanol.
Se obtiene el compuesto
1,4,5,7-tetrahidro-4-oxo-1-[2-(feniltio)etil]-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo, de fórmula empírica
C_{19}H_{23}N_{3}O_{3}S (M = 373,48 g).
El rendimiento obtenido correspondiente es del
57,6%.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Fase
C
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 18 con 74,5 g del producto obtenido en la fase anterior B,
7,58 g de borohidruro de sodio y 372,5 ml de metanol.
Se obtienen 72,5 g del compuesto
1,4,5,7-tetrahidro-4-hidroxi-1-[2-
(feniltio)etil]-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo, de fórmula empírica
C_{19}H_{25}N_{3}O_{3}S (M = 375,49 g).
El rendimiento correspondiente es del 97%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
Se disuelven 75 g del producto obtenido en la
fase anterior C en 1 l de diclorometano a 0ºC. Se añaden 118 g de
ácido metacloroperbenzoico al 70%, después se agita 1 hora y 30
minutos a temperatura ambiente. Se añaden al medio de reacción 1,5
l de diclorometano y 1,6 l de tiosulfato de sodio 0,5 N. Tras la
extracción de la fase orgánica, vuelve a lavarse con 1 l de
tiosulfato de sodio y después con 1,5 l de NaHCO_{3} y finalmente
con 1,5 l de agua. Entonces vuelven a extraerse las fases acuosas de
nuevo con diclorometano, después se reúnen las diferentes fases
orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, después
se evapora el disolvente a presión reducida.
Se recristaliza el producto bruto en éter
isopropílico para dar 81 g de compuesto
1,4,5,7-tetrahidro-4-hidroxi-1-[2-[1-propenilsulfonil]etil]-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo de fórmula empírica
C_{19}H_{25}N_{3}O_{5}S (M = 407,49 g).
El rendimiento correspondiente es del 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
E
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera inerte y a una temperatura de -30ºC, se disuelven 57,2 g
del producto obtenido en la fase anterior D, en 572 ml de THF
anhidro. Después se añaden 337 ml de una disolución de
terc-butilato de potasio 1 M en THF. Se agita
durante 1 hora y después se añaden al medio de reacción 20 ml de
ácido acético. A continuación se añade una disolución acuosa de
bicarbonato de NaHCO_{3} y NaCl, después se extrae la fase
orgánica con acetato de etilo varias veces. Se secan las fases
orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evapora el
disolvente a presión reducida. Se recuperan 57,4 g de producto
bruto que se purifica a continuación sobre sílice eluyendo con una
mezcla de diclorometano/acetona, 4/6.
Tras la evaporación del disolvente se obtienen
38,6 g de
1,4,5,7-tetrahidro-4-hidroxi-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo, de fórmula empírica
C_{11}H_{17}N_{3}O_{3} (M = 239,28 g).
El rendimiento correspondiente es del 84%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
F
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de nitrógeno, se disuelven 35 g del producto obtenido en
la fase anterior E, en 890 ml de diclorometano. Se añaden 49,77 g de
(PPH_{3})CCl y después se enfría la disolución a -30ºC con
una mezcla de nieve carbónica/acetona. A continuación se añaden 24,7
ml de trietilamina, y se agita el medio de reacción dejando volver
a la temperatura ambiente durante 4 horas y 30 minutos. Después,
tras la evaporación del disolvente a presión reducida, se vierte el
residuo en 1,6 l de acetato de etilo y se lava con 1,8 l de agua. A
continuación se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se
filtra, y se evapora el disolvente a presión reducida. Se lleva el
residuo a éter etílico y se lava el precipitado obtenido con
pentano. Tras el secado se obtienen 62,5 g de
2,4,5,7-tetrahidro-4-hidroxi-2-(trifenilmetil)-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo, de fórmula empírica
C_{30}H_{31}N_{3}O_{3} (M = 481,60 g).
El rendimiento es del 87%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
G
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 18 con 26,6 g del producto obtenido en la fase F y 81 ml de
terc-butil-litio, 1,7 mol/l en
pentano, 230 ml de THF y gas carbónico. Se hidroliza la mezcla de
reacción mediante la adición de 100 ml de agua y 300 ml de acetato
de etilo y después se acidifica a pH=4 mediante la adición de ácido
fórmico. Se extrae la fase acuosa varias veces con acetato de etilo
y después se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se
evapora el disolvente a presión reducida para dar 29,8 g de
producto bruto. Se disuelve éste último en 300 ml de éter y después
se extrae mediante 3 x 200 ml de una disolución saturada de
NaHCO_{3}. Se acidifica la fase acuosa a pH = 4 mediante la
adición de ácido fórmico y después se extrae mediante acetato de
etilo. Tras el secado sobre MgSO_{4}, la filtración y evaporación
a presión reducida se obtienen 14,8 g de ácido de fórmula empírica
C_{31}H_{31}N_{3}O_{5} (M = 525,61 g).
\global\parskip1.000000\baselineskip
A continuación se esterifican los 15 g del
compuesto obtenido en presencia de 3,7 g de K_{2}CO_{3} y 4,9
ml de sulfato de dimetilo. Se agita durante 1 hora a temperatura
ambiente y después se añaden 7,4 ml de trietilamina. Tras 40
minutos, se añaden 300 ml de acetato de etilo y 200 ml de agua. Tras
la agitación, se decanta y después se vuelve a extraer la fase
acuosa con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con una
disolución de agua saturada en NaCl. A continuación se secan las
fases orgánicas sobre sulfato de magnesio y se evapora el
disolvente a presión reducida.
Se obtienen 11,23 g de
2,4,5,7-tetrahidro-4-hidroxi-2-(trifenilmetil)-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6,7-dicarboxilato
de 6-(1,1-dimetiletilo) y de
7-metilo, de fórmula empírica
C_{32}H_{33}N_{3}O_{5} (M = 739,64 g).
El rendimiento correspondiente sobre las dos
etapas es del 42%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
H
En un matraz de fondo redondo bajo una atmósfera
de argón, se disuelve 1 g del producto obtenido en la fase anterior
G en 50 ml de diclorometano. Se añaden 2,8 g de trietilamina y
después 4,8 g de CH_{3}SO_{2} diluidos con 1 ml de
diclorometano. Se agita una hora a -70ºC y después se añaden 0,68 g
de O-bencilhidroxilamina. Se agita otros 10 minutos
a -78ºC, 1 hora y 20 minutos a -50ºC, y finalmente a 0ºC durante
toda la noche. Se deja otra hora a 20ºC, después se añade
diclorometano y se lava la fase orgánica con una disolución de
ácido tartárico después con una disolución acuosa de NaCl y
finalmente con agua pura. Se seca la fase orgánica sobre
MgSO_{4}, se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida.
Se obtienen 11,9 g de producto que se purifica sobre sílice
eluyendo con una mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo,
8/2.
Se obtienen 8,9 g de
2,4,5,7-tetrahidro-4-[(fenilmetoxi)amino]-2-(trifenilmetil)-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6,7-dicarboxilato
de 6-(1,1-dimetiletilo) y de
7-metilo, de fórmula empírica
C_{39}H_{40}N_{4}O_{5} (M = 644,78 g).
El rendimiento correspondiente es del 75%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
I
En un matraz de fondo redondo mantenido a 0ºC,
se disuelven 10 g del producto obtenido en la fase anterior H en 70
ml de acetato de etilo. Se añaden 35 ml de una disolución saturada
de ácido clorhídrico en acetato de etilo y después se agita durante
3 horas. Tras la evaporación del disolvente, se lleva a agua y se
lava la fase acuosa con acetato de etilo. A continuación, se lleva
la fase acuosa a pH = 10 con una disolución de amoniaco al 20% y
después se extrae tres veces con acetato de etilo. Tras el secado
sobre sulfato de magnesio, filtración, y evaporación del disolvente
a presión reducida, se obtienen 4,21 g de
4,5,6,7-tetrahidro-4-[(fenilmetoxi)amino]-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{15}H_{18}N_{4}O_{3} (M =
302,34 g).
El rendimiento correspondiente es del 89,7%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
J
Se procede tal como se indicó en la fase L del
ejemplo 3 con 9,24 g del producto obtenido en la fase anterior J,
12,3 g de trietilamina, 1,85 ml de difosgeno y 3 1 de
acetonitrilo.
Se obtienen 9,6 g de
trans-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-1H-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{16}H_{16}N_{4}O_{4} (M =
328,33 g).
El rendimiento correspondiente es del 95%.
RMN de protón
DMSO-d_{6} a 300 MHz a 60ºC,
desplazamientos químicos y multiplicidad:
3,37 (dd) y 3,42 (d):
N-CH_{2}-CH; 4,54:
N-CH_{2}-CH; 3,74 (s)
CH_{3}-O-CO; 4,90 (s a):
O-CH_{2}-\phi; 7,29 a 7,44 (m):
5H aromáticos; 5,02 (s): CH-COO; 7,69 (s): N=CH; 7,83
(s a) y 12,7 (l): H móvil.
Fase
A
En un matraz de fondo redondo mantenido a 0ºC y
bajo una atmósfera de nitrógeno, se introducen 0,1 g del producto
obtenido en el ejemplo 61 en 0,8 ml de DMF. Se añaden 0,052 g de
yodoetano y 0,015 g de NaH al 50% en aceite, después se agita 15
minutos a 0ºC y se deja volver el medio de reacción a temperatura
ambiente. Se agita durante 1 hora y 30 minutos, después se añade
acetato de etilo y se lava la fase orgánica con una disolución
acuosa de NH_{4}Cl y después se extrae la fase acuosa con acetato
de etilo. Tras el secado de la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio y filtración, se evapora el disolvente a presión reducida.
Se obtienen 102 mg de producto que se purifica en columna de sílice
eluyendo con una mezcla de heptano/acetato de etilo 1/1 con un 1,1%
de trietilamina.
Se obtienen 22,4 mg de
1-etil-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-1H-4,7-metanopirazolo
[3,4-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo y 29 mg de
2-etil-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4H-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{18}H_{20}N_{4}O_{4} (M =
358,38 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se procede tal como en la fase A del ejemplo 11
con 22 mg de
1-etil-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-1H-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo en 1 ml de metanol y con 0,0132 g de paladio sobre carbón
al 10% en peso.
Se obtienen 15,8 mg de
1-etil-4,5,6,8-tetrahidro-5-hidroxi-6-oxo-1H-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{11}H_{14}N_{4}O_{4} (M =
266,26 g).
El rendimiento correspondiente es del 88%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera inerte se introducen 0,0158 g del producto obtenido en la
fase anterior B en 1 ml de piridina, después se añaden 0,028 g del
complejo piridina-SO_{3}. Se agita durante una
noche a temperatura ambiente, después se filtra, se diluye la
disolución de cloruro de metileno y después se lava con agua y se
evapora el disolvente a presión reducida y se obtiene un producto
bruto que se purifica sobre sílice eluyendo con una mezcla de
diclorometano/etanol 95/5 con un 0,1% de trietilamina.
Se obtienen 11 mg de sal de trietilamonio de
trans-1-etil-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfoxi)-1H-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{11}H_{13}N_{4}O_{7}S,
C_{6}H_{16}N (M = 447,51 g, 102,20 g).
El rendimiento es del 41,4%.
CL/EM: Condiciones generales:
Columna kromasil C18 4,6 x 250 mm, 5 \mu,
estufa a 30ºC
Caudal = 1 ml/minuto. V_{iny} = 15 \mul
\lambda de detección = 200-400
mm
EM/ESP modo +/- CV = 50 V
- Eluyente:
- A = H_{2}O (HCO_{2}H al 0,1%)
- \quad
- B = CH_{3}CN
| Gradiente: | tiempo | % de A | % de B |
| 0,00 | 80,0 | 20,0 | |
| 15,00 | 50,0 | 50,0 | |
| 25,00 | 20,00 | 80,00 | |
| 40,00 | 80,00 | 20,00 | |
| 50,00 | 80,00 | 20,00 | |
| CL/ESP m/z= (2M+Na)^{-} = 713; (M)^{-} = 345; (M-CH_{3}OH)^{-} = 313. |
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Fase
A
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 11 con 0,029 g de
2-etil-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4H-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo, 0,5 ml de metanol y 0,0174 g de paladio sobre
carbón.
Se obtienen 20,1 mg de
2-etil-4,5,6,8-tetrahidro-5-hidroxi-6-oxo-4H-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{11}H_{14}N_{4}O_{4} (M =
266,26 g).
El rendimiento correspondiente es del 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se procede tal como se indicó en la fase C del
ejemplo 62 con 0,02 g del producto obtenido en la fase anterior A,
0,036 g del complejo piridina-SO_{3} y 1 ml de
piridina.
Se obtienen 21 mg de sal de trietilamonio de
trans-2-etil-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfoxi)-4H-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{11}H_{13}N_{4}O_{7}S +
C_{6}H_{16}N (M = 345,31 g + 102,20 g).
El rendimiento correspondiente es del 62%.
CL/ESP: véanse las condiciones generales del
ejemplo 62
TR = 5,01 min. m/z: M^{-} = 345.
Fase
A
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de nitrógeno, se introducen 2,69 g del producto preparado
en la fase C del ejemplo 20 en 50 ml de THF. Después se añaden 1,22
g de DMAP y se enfría la disolución a 0ºC. A continuación se añaden
0,94 ml de anhídrido acético y después se agita durante 1 hora y 30
minutos dejando volver la mezcla de reacción a la temperatura
ambiente. Una vez terminada la reacción, se añade la disolución de
acetato de etilo y hielo. Se lava la fase orgánica tres veces con
agua y después se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora el
disolvente a presión reducida. Se aíslan 2,95 g de producto bruto
que se recristaliza en acetonitrilo. Tras escurrirlo y secarlo a
vacío, se obtienen 2,39 g de
2-(acetilamino)-6,7-dihidro-7-oxo-tiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo, de fórmula empírica
C_{13}H_{17}N_{3}O_{4}S (M = 311,36 g).
El rendimiento obtenido es del 77%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 18 con 2,39 g del producto obtenido en la fase anterior A,
290 mg de NaBH_{4}, 15 ml de metanol y 15 ml de THF.
Se obtienen 2,024 g en forma de cristales
incoloros de
2-(acetilamino)-6,7-dihidro-7-hidroxi-tiazolo[4,5-c]piridin-5(4H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo, de fórmula empírica
C_{13}H_{19}N_{3}O_{4}S (M = 313,38 g).
El rendimiento obtenido es del 84%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
Se procede tal como se indicó en la fase H del
ejemplo 61, con 900 mg del producto obtenido en la fase anterior B,
750 mg de (CH_{3}SO_{2})_{2}O, 15 ml de DMF, 600 \mul
de trietilamina y 1,061 g de
O-bencilhidroxilamina.
Se obtienen 0,617 mg de la sal de piridinio de
2-(acetilamino)-6,7-dihidro-7-
[(fenilmetoxi)amino]-tiazolo[4,5-c]piridin-5-(4H)-carboxilato
de 1, 1-dimetiletilo, de fórmula empírica
C_{20}H_{26}N_{4}O_{4}S (M = 418, 51 g).
El rendimiento es del 25%.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Fase
D
En un matraz de fondo redondo, se introducen 559
mg del producto obtenido en la fase anterior C, en 15 ml de
diclorometano en presencia de 293 \mul de anisol. Después se
enfría la disolución a 0ºC y se añaden rápidamente 14 ml de ácido
trifluoroacético. Se agita durante dos horas la disolución dejando
volver a temperatura ambiente, después se evapora el disolvente a
presión reducida. Se diluye el medio de reacción con acetato de
etilo y se lava dos veces con agua y después se extraen las fases
acuosas con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas reunidas
sobre sulfato de sodio y después se evaporan a presión reducida. Se
lleva el producto bruto obtenido a acetato de etilo y se extrae dos
veces con una disolución de ácido clorhídrico 1 M. A continuación
se lava la fase acuosa con acetato de etilo y después se lleva la
fase acuosa a pH 12 con una disolución de sosa 2 M. Se extrae de
nuevo dos veces el acetato de etilo y se lava con agua. A
continuación se reúnen las fases orgánicas con el fin de secarlas
sobre sulfato de sodio, se filtran y después se evapora el
disolvente a presión reducida. Se aíslan 184 mg de
N-[4,5,6,7-tetrahidro-7-[(fenilmetoxi)amino]tiazolo[4,5-c]piridin-2-il]-acetamida,
de fórmula empírica C_{15}H_{18}N_{4}O_{2}S (M = 318,40
g).
El rendimiento es del 43%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
E
Se procede tal como se indicó en la fase L del
ejemplo 3 con 184 mg del producto obtenido en la fase anterior D,
241 \mul de trietilamina, 38 \mul de difosgeno y 125 ml de
acetonitrilo.
Se obtienen 70 mg de
N-[4,6,7,8-tetrahidro-6-oxo-7-(fenilmetoxi)-5,8-metano-5H-tiazolo[4,5-e][1,3]diazepin-2-il]-acetamida,
de fórmula empírica C_{16}H_{16}N_{4}O_{3}S (M = 344,39
g).
El rendimiento correspondiente es del 35%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
F
En un matraz de fondo redondo, se introducen 43
mg del compuesto obtenido en la fase anterior E en 4,5 ml de
metanol y después se añaden en varias veces 215 mg de paladio sobre
carbón al 30%. Se mantiene el medio bajo hidrógeno durante varias
horas. Una vez terminada la reacción, se filtra el catalizador y se
evapora el disolvente a presión reducida. Se obtienen 20 mg del
producto esperado
N-(4,6,7,8-tetrahidro-7-hidroxi-6-oxo-5,8-metano-5H-tiazolo[4,
5-e][1,
3)diazepin-2-il)-acetamida,
de fórmula empírica C_{9}H_{10}N_{4}O_{3}S (M = 254,26
g).
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
G
Se utiliza el producto bruto obtenido en la fase
anterior F que se disuelve en 0,4 ml de piridina. Después se añaden
41 mg del complejo piridina-SO_{3}. Se agita
durante una noche a temperatura ambiente, después se evapora la
piridina a vacío. Se lleva el residuo a acetato de etilo en
presencia de una disolución acuosa de NaH_{2}PO_{4} saturado.
Se extrae dos veces con acetato de etilo y con una disolución acuosa
de NaH_{2}PO_{4}. Finalmente se añaden a la fase acuosa 25,7 mg
de dihidrogenosulfato de tetrabutilamonio y se extrae con acetato
de etilo. Se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, después
se filtra y se evapora a presión reducida. Se aíslan 17 mg de
producto bruto que se purifican sobre sílice eluyendo con una mezcla
de cloroformo/acetonitrilo (4/6). Tras la evaporación de las
fracciones, se recogen 8 mg de sal de tetrabutilamonio de
N-[4,6,7,8-tetrahidro-6-oxo-7-(sulfoxi)-5,8-metano-5H-tiazolo[4,5-e][1,3]diazepin-2-il]-acetamida
que se transforman en la sal de sodio de
N-[4,6,7,8-tetrahidro-6-oxo-7-(sulfoxi)-5,8-metano-5H-tiazolo[4,5-e][1,3]diazepin-2-il]-acetamida,
de fórmula empírica C_{9}H_{9}NaO_{6}S_{2}.Na+ (M = 333,23
g) mediante su paso por una resina Dowex 50WX8 en forma de
Na^{+}.
El rendimiento obtenido sobre las dos etapas F y
G es del 6,7%.
EM (electropulverización negativa) m/z:
M^{-} = 333.
Fase
A
Se disuelven 3,9 g (22,89 mmoles) de
3-formil-2-tiofencarboxilato
de metilo en 39 ml de metanol. Se enfría en un baño de agua helada
y se añaden en cinco veces y en cinco minutos, 305 mg (7,66 mmoles)
de NaBH_{4} al 95%. Se agita una hora a 2ºC. Después se añaden 39
ml de acetato de etilo y 39 ml de una disolución acuosa M de
NaH_{2}PO_{4}. Tras decantación, se extrae la fase orgánica
mediante 20 ml de acetato de etilo y después se lava mediante 20 ml
de agua saturada hasta la mitad mediante HCl.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Tras secado sobre sulfato de magnesio,
filtración y evaporación del disolvente a vacío, se obtienen 3,9 g
de
3-(hidroximetil)-2-tiofencarboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{7}H_{8}O_{3}S (M = 172,20
g).
El rendimiento obtenido es cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se procede tal como se indicó en la fase C del
ejemplo 22 con 3,9 g (22,65 mmoles) del producto obtenido en la
fase anterior A, 39 ml de diclorometano y 7,8 ml (107,56 mmoles) de
SOCl_{2}.
Se obtienen 3,85 g de
3-(clorometil)-2-tiofencarboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{7}H_{7}ClO_{2}S (M =190,65
g).
El rendimiento es del 89%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
Se procede tal como se indicó en la fase D del
ejemplo 22 con 3,84 g (20,4 mmoles) del producto clorado obtenido
en la fase anterior B, 41,5 ml de acetonitrilo, 11,15 g de
K_{2}CO_{3} y 8,45 ml de glicinato de
terc-butilo.
Tras purificación, se obtienen 3,76 g de
3-[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]metil]-2-tiofencarboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{13}H_{19}NO_{4}S (M =
285,36 g).
El rendimiento correspondiente es del 65%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
Se procede tal como se indicó en la fase E del
ejemplo 22 con 3,73 g (13,07 mmoles) del producto obtenido en la
fase anterior C, 37 ml de THF y 3,17 g (14,38 mmoles) de
(BOC)_{2}O al 99%.
Se obtienen 5,35 g de
3-[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil][2-(1,1-dimetiletoxi)-2-oxoetil]amino]metil]-2-tiofencarboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{18}H_{27}NO_{6}S (M =
385,48 g).
El rendimiento obtenido es cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
E
Se procede tal como se indicó en la fase F del
ejemplo 22, con 5,3 g (12,95 mmoles) del producto obtenido en la
fase anterior D, 21 ml de THF anhidro, 2,97 g (25,9 mmoles) de
terc-butilato de potasio al 98%.
Se obtienen 3,74 g en forma de cristales
amarillos de
6,7-dihidro-7-oxo-tieno[3,2-c]piridin-5,6-(6H)-dicarboxilato
de bis(1,1-dimetiletilo), de fórmula
empírica C_{7}H_{20}NO_{5}S (M = 353,44 g).
El rendimiento correspondiente es del 82%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
F
Se procede tal como se indicó en la fase H del
ejemplo 22, con 3,65 g (10,33 mmoles) del producto obtenido en la
fase anterior E, 29 ml de ácido trifluoroacético. Se obtienen 2,76 g
en forma de cristales amarillos de sal de trifluoroacetato de
4,5,6,7-tetrahidro-7-oxo-tieno[3,2-c]piridinio,
de fórmula empírica C_{7}H_{7}NO_{5}S, CF_{3}CO_{2}H (M =
267,23 g).
El rendimiento correspondiente es del 82,6%.
Se ponen en suspensión 2,24 g (8,38 mmoles) del
producto obtenido anteriormente, en 22,5 ml de THF. Después se
añaden a temperatura ambiente 1,4 ml (10 mmoles) de trietilamina.
Tras la disolución de los componentes, se introducen 2,03 g (9,22
mmoles) de carbonato de
di-terc-butilo. Se agita durante una
hora a temperatura ambiente, después se introducen 30 ml de una
disolución acuosa saturada hasta dos tercios de NaCl, se extrae
mediante 15 ml de acetato de etilo, se lava la fase orgánica
mediante 15 ml de una disolución acuosa de NaH_{2}PO_{4} 0,1 M
y 10 ml de una disolución de agua salada. Tras el secado sobre
sulfato de magnesio, filtración y evaporación de los disolventes a
presión reducida, se obtienen 2,3 g en forma de residuos de color
amarillo pálido de
6,7-dihidro-7-oxo-tieno[3,2-c]piridin-5(4H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo, de fórmula empírica
C_{12}H_{15}N_{3}S (M = 253,32 g).
El rendimiento correspondiente es del 92%.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
Fase
G
Se procede tal como se indicó en la fase I del
ejemplo 22 con 253 mg del producto obtenido en la fase F anterior,
181 mg de clorhidrato de O-alquilhidroxilamina, 243
\mul de piridina y 5 ml de etanol.
Se obtienen 328 mg de
6,7-dihidro-7-[(2-propeniloxi)imino]-tieno[3,2-c]piridin-5(4H)-carboxilato
de 1,1-dimetilo, de fórmula empírica
C_{15}H_{20}N_{2}O_{3}S (M = 308,40 g).
El rendimiento es cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
H
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 6, con 1 g (3,24 mmoles) del producto obtenido en la fase
G, 32 ml de metanol, 3,26 g (51,84 mmoles) de cianoborohidruro de
sodio y 4,93 ml (38,88 mmoles) de eterato de trifluoruro de
boro.
Se obtienen 664 mg en forma de aceite amarillo
de
6,7-dihidro-7-[(2-propeniloxi)amino]-tieno[3,2-c]piridin-5-(4H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo, de fórmula empírica
C_{15}H_{22}N_{2}O_{3}S (M = 310,4182 g).
El rendimiento correspondiente es del 66%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
I
Se procede tal como se indicó en la fase D del
ejemplo 64 con 588 mg del producto obtenido en la fase anterior H,
20 ml de cloruro de metileno, 0,38 ml de anisol y 19 ml de ácido
trifluoroacético.
Se obtienen 326 mg en forma de aceite incoloro
de
4,5,6,7-tetrahidro-7-[(2-propeniloxi)amino]-tieno[3,2-c]piridina,
de fórmula empírica C_{10}H_{14}N_{2}OS (M = 210,29 g).
El rendimiento correspondiente es del 82%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
J
Se procede tal como se indicó en la fase L del
ejemplo 3 tomando 307 mg del producto obtenido en la fase anterior
I, 609 \mul de TEA, 97 \mul de difosgeno y 150 ml de
acetonitrilo.
Se obtienen 128 mg en forma de aceite de
7,8-dihidro-7-(2-propeniloxi)-5,8-metano-5H-tieno[3,2-e][1,3]diazepin-6(4H)-ona,
de fórmula empírica C_{11}H_{12}N_{2}O_{2}S (M = 236,29
g).
El rendimiento correspondiente es del 37%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
K
Se procede tal como se indicó en el ejemplo C
del ejemplo 7 con 128 mg del producto obtenido en la fase anterior
J, 2 ml de diclorometano, 93 \mul de ácido acético, 313 mg de
Pd(PPH_{3})_{4}, 295 mg del complejo
piridina-SO_{3} y 2 ml de piridina.
Se obtienen 58 mg de sal de sodio de
7,8-dihidro-7-(sulfoxi)-5,8-metano-5H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-6(4H)-ona,
de fórmula empírica C_{8}H_{7}N_{2}NaO_{5}S_{2} (M =
298,27 g).
El rendimiento es del 36%.
RMN de protón
En DMSO-d_{6} a 300 MHz,
desplazamientos químicos y multiplicidad:
3,30 (d), 3,60 (dd):
N-CH_{2}-CH; 4,78 (d):
N-CH_{2}-CH; 4,19 y 4,28:
N-CH_{2}-C=; 6,88 (d), 7,45 (d), los H del
tiofeno.
EM (electropulverización negativa) m/z:
(2M+Na)^{-} = 573; (2M+H)^{-} = 551;
(M)^{-} =275.
Fase
A
En un matraz de fondo redondo, se introducen en
144 ml de metanol 12 g de
4-[(dimetilamino)metilen]-3,5-dioxo-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo con 7,82 (112 mmoles) de
clorhidrato de hidroxilamina, a continuación se agita durante 16
horas a 20ºC y a continuación se evapora el disolvente a presión
reducida. Se vierte la mezcla en 10 ml de agua, a continuación se
procede a la extracción con acetato de etilo (3 x 10 ml). Se reúnen
las fases orgánicas obtenidas, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtran y después se evapora el disolvente a presión reducida. Se
purifica el producto bruto mediante cromatografía sobre sílice
eluyendo mediante CH_{2}Cl_{2}/isopropanol 97/3. Se obtienen
3,93 g de
4,7-dihidro-4-(hidroxiimino)-isoxazolo[5,4-c]piridin-6(5H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo, de fórmula empírica
C_{11}H_{15}N_{3}O_{4} (M = 253,26 g).
El rendimiento es del 35%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de nitrógeno, se colocan 3,5 g (14 mmoles) del compuesto
obtenido en la fase A en 60 cm^{3} de DMF. Tras la disolución, se
enfría la disolución a 0ºC y después se añaden 2,26 ml de bromuro
de alilo y 1,01 g de NaH al 50% en aceite, se agita a 20ºC durante 1
hora y después se detiene la reacción vertiendo la suspensión sobre
una mezcla de hielo-agua. Se añade acetato de etilo
y se deja decantar. Se extrae de nuevo 3 veces mediante acetato de
etilo, se reúnen las fases de acetato de etilo y se lavan dos veces
con agua desmineralizada. Se reúnen las fases orgánicas y se secan
sobre MgSO_{4}, se filtran, se aclaran y después se evaporan a
presión reducida. Se obtienen 6,57 g de aceite amarillo que se
purifica mediante cromatografía a presión sobre sílice utilizando
como eluyente una mezcla de hexano/acetato de etilo (6 /4).
Se obtienen 3,43 g de
4,7-dihidro-4-(hidroxiimino)-isoxazolo[5,4-c]piridin-6
(5H)-carboxilato de
1,1-dimetiletilo, de fórmula empírica
C_{14}H_{19}N_{3}O_{4} (M = 293,33 g).
El rendimiento correspondiente es del 77,3%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
En un matraz de tres bocas se colocan 2,71 g
(9,24 mmoles) del compuesto obtenido en la fase B y 38 ml de
metanol. Se enfría la mezcla a -5ºC/-10ºC, y después se añaden 9,14
g (0,138 mmoles) de NaBH_{3}CN. A continuación se añaden gota a
gota 14,05 cm^{3} (0,111 moles) de eterato de trifluoruro de boro.
Se agita durante 5 minutos a -5ºC, después a 20ºC durante 1 hora, a
continuación se vierte el medio de reacción sobre una mezcla de
NaHCO_{3} saturado/acetato de etilo, se agita durante 10 minutos.
Tras la decantación, se procede a una extracción mediante 4 x 150
cm^{3} de acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas mediante
1 x 150 cm^{3} de una disolución de NaOH 2 N, después mediante 2
x 150 cm^{3} de agua (hasta un pH neutro). Se seca la fase
orgánica sobre MgSO_{4}, se aclara con acetato de etilo y después
se evapora el disolvente a presión reducida para obtener 4,2136 g
de un aceite amarillo claro que se purifica mediante cromatografía
sobre sílice utilizando una mezcla eluyente de hexano/acetato de
etilo (8/2).
Se obtienen 1,11 g de
4,7-dihidro-4-[(2-propeniloxi)amino]-isoxazolo[5,4-c]piridin-6(5H
)-carboxilato de 1,1-dimetiletilo,
de fórmula empírica C_{14}H_{21}N_{3}O_{4} (M = 295,34
g).
El rendimiento correspondiente es del 41%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
En un matraz de tres bocas de 50 cm^{3}
equipado con agitación magnética, una sonda de temperatura, se ponen
1,24 g del compuesto obtenido en la fase C (4,21 mmoles) y 8,7
cm^{3} de acetato de etilo. Se enfría la disolución a 0ºC y
después se añaden gota a gota 8,7 cm^{3} de una disolución
saturada de HCl gaseoso en acetato de etilo. Se deja agitar 5
minutos a 0ºC, después se lleva la temperatura de la disolución a
20ºC. Al cabo de dos horas de agitación a 20ºC, se evapora el
disolvente a presión reducida para obtener un polvo blanco al que
se añade una mezcla de acetato de etilo/agua y se añade una
disolución de amoniaco al 20%. Tras disolución y agitación durante
10 minutos, se procede a una decantación, después se extrae de nuevo
3 veces con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre
MgSO_{4}, se filtra, y se aclara con acetato de etilo.
Finalmente, se evapora el disolvente a presión reducida para obtener
0,740 g de
4,5,6,7-tetrahidro-4-[(2-propeniloxi)amino]-isoxazolo[5,4-c]piridina,
de fórmula empírica C_{9}H_{13}N_{3}O_{2} (M = 195,22
g).
El rendimiento correspondiente es del 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
E
En un matraz de tres bocas colocado bajo una
atmósfera de nitrógeno, se ponen 0,661 g (3,38 mmoles) del compuesto
obtenido en la fase D y 227 ml de CH_{3}CN así como 1,24 ml (8,8
mmoles) de TEA. Se añaden a - 5ºC/-10ºC de una vez 0,209 ml (1,72
mmoles) de difosgeno al medio de reacción. A continuación se agita
durante 5 minutos a esta temperatura, después se mantiene a 20ºC.
Entonces se vierte el medio de reacción sobre 150 ml de acetato de
etilo y después se procede al lavado mediante 100 ml de agua
desmineralizada. Se realizan otros dos lavados con agua
desmineralizada. Tras la decantación, se extraen las fases acuosas
con 1 x 100 ml de acetato de etilo y después se deja decantar. Se
reúnen las fases orgánicas y después se secan sobre MgSO_{4}, se
aclaran con acetato de etilo y después se evapora el disolvente a
presión reducida para obtener 0,894 g de cristales blancos que se
purifican mediante cromatografía sobre sílice con ayuda de un
eluyente de CH_{2}Cl_{2}/acetona (97/3).
Se obtienen 0,5573 g de
4,8-dihidro-5-(2-propeniloxi)-4,7-metano-7H-isoxazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6(5H)-ona,
de fórmula empírica C_{10}H_{11}N_{3}O_{3} (221,22 g).
El rendimiento correspondiente es del 74,8%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
F
Se procede tal como se indicó en la fase C del
ejemplo 7 con 250 mg del producto obtenido en la fase E, 4 ml de
CH_{2}Cl_{2}, 0,038 ml de etanol, 0,653 g de
Pd(PPH_{3})_{4} así como, 4,8 ml de piridina y
566,5 mg de p-sulfato de piridinio 4 para obtener
0,133 g de sal de sodio de
4,8-dihidro-5-(sulfoxi)-4,7-metano-7H-isoxazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6(5H)-ona,
de fórmula empírica C_{7}H_{6}N_{3}NaO_{6}S (283,20 g).
El rendimiento correspondiente es del 41%.
Espectro de RMN de protón.
En D_{2}O, a 300 MHz, desplazamientos químicos
y multiplicidad:
3,40 (d) y 3,88 (dd):
N-CH_{2}-O-CH;
5,15 (d): N-CH_{2}-CH; 4,60
y 4,66: N-CH_{2}-C=; 8,77 (s):
HC=
EM (electropulverización negativa) m/z:
(M) = 260.
Fase
A
Se disuelven 8 ml (51,6 mmoles) de
2-metilnicotinato de etilo en 93 ml de tetracloruro
de carbono. Después se añaden 2,9 ml de ácido acético, 17,73 g de
N-bromosuccinimida y 0,185 g de AIBN. Se coloca la
mezcla bajo una lámpara de 500 W durante 4 horas. Después se vierte
la disolución roja y la goma obtenida en una disolución helada de
bicarbonato de sodio. Se extrae la fase acuosa mediante
diclorometano, se seca y se evapora el disolvente a presión
reducida. Se obtienen 14,74 g de aceite rojo que contiene el
derivado bromado esperado. Después se disuelve el aceite obtenido
en 90 ml de THF anhidro en presencia de 6 ml de trietilamina y 15 g
(72 mmoles) de N-bencil-glicinato
de terc-butilo. Se agita durante 24 horas a
temperatura ambiente, se diluye con agua y después se extrae con
acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio
y después se evapora el disolvente a presión reducida. Se obtienen
25 g de producto en forma de resina que se purifica mediante
cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de
ciclohexano/acetato de etilo (80/20). Tras la evaporación del
disolvente, se obtienen 14,18 g en forma de aceite naranja de
2-[[[2-(1,1-dimetiletoxi)-2-oxoetil](fenilmetil)amino]metil]-3-piridincarboxilato
de etilo, de fórmula empírica C_{21}H_{26}N_{2}O_{4} (M
=370,45 g).
El rendimiento obtenido es del 71,6%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se disuelven 0,740 g del producto obtenido en la
fase A anterior en 8 ml de THF y se coloca bajo una atmósfera
inerte. Después se enfría esta disolución a -70ºC y se introduce en
15 minutos una disolución que contiene 0,448 g de
terc-butilato de potasio en 4 ml de THF. Se agita
durante dos horas a -78ºC y después se vierte la disolución marrón
sobre una disolución saturada de fosfato monosódico. Se extrae con
acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio y después se evaporan los disolventes a presión reducida.
Se obtienen 0,664 g en forma de aceite amarillo de
7,8-dihidro-5-hidroxi-7-(fenilmetil)-1,7-naftiridin-6-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo, de fórmula empírica
C_{20}H_{22}N_{2}O_{3} M - 338,41 g).
El rendimiento obtenido es del 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
Se disuelven 4,26 g de producto obtenido tal
como se describió en la fase anterior D en 6 ml de diclorometano y
después se enfría la disolución a 0ºC. Se añaden lentamente 20 ml de
ácido trifluoroacético. Se agita durante media hora a 0ºC y durante
1 hora a 20ºC y se evapora el disolvente a presión reducida. Se
disuelve el residuo obtenido en 20 ml de metanol y después se
introduce lentamente en esta disolución borohidruro de sodio hasta
la saturación y se deja agitar durante una noche a 0ºC. A
continuación se diluye la disolución mediante una disolución acuosa
de fosfato monosódico, se extrae con diclorometano. Se obtienen
2,742 g de producto bruto que se purifica mediante cromatografía
sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol
(95/5). Se obtienen 1,99 g de producto
7,8-dihidro-7-(fenilmetil)-1,7-naftiridin-5-(6H)-ol,
de fórmula empírica C_{15}H_{16}N_{2}O (M = 240,31 g).
El rendimiento correspondiente es del 65,8%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
Se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno,
durante 4 horas, una mezcla que contiene 0,980 g del producto
obtenido en la fase anterior, 30 ml de etanol, 8,16 ml de ácido
clorhídrico 2 N y 0,445 g de paladio sobre carbón al 10%. Después,
tras 4 horas, se filtra el catalizador, se lava mediante etanol y
una disolución de HCl 0,1 N y se evaporan los disolventes a presión
reducida. Después se realiza de nuevo una hidrogenolisis en las
mismas condiciones que anteriormente.
Se utiliza el producto bruto obtenido
5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-5-ol
sin purificación en la etapa siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
E
Se disuelve el producto bruto obtenido en la
fase anterior D en 3 ml de THF, 18 ml de trietilamina y se añaden
1,520 g de carbonato de
di-terc-butilo. Se agita durante 72
horas a 0ºC. A continuación se concentra la mezcla de reacción a
presión reducida y se purifica el residuo mediante cromatografía
sobre sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol
(95/5). Tras la evaporación de los disolventes, se obtienen 0,771 g
en forma de aceite marrón de
5,8-dihidro-5-hidroxi-1,7-naftiridin-7(6H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo, de fórmula empírica
C_{13}H_{18}N_{2}O_{3} (M = 250,30 g).
El rendimiento correspondiente es del 75%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
F
Se enfría a -70ºC bajo una atmósfera inerte una
disolución que contiene 0,5 g del producto obtenido en la fase
anterior E, 10 ml de diclorometano, 2 ml de acetonitrilo y 3 ml de
trietilamina. A continuación se introducen de una vez 0,52 g de
anhídrido mesílico. Se agita durante media hora a -70ºC y después se
introduce 1 ml de
O-alil-hidroxilamina. Se deja volver
a la temperatura ambiente y se continúa la agitación durante una
noche. Se añade DMAP y se lleva la disolución a 30ºC durante 5
horas tras haber eliminado el disolvente a presión reducida. A
continuación se diluye con diclorometano, se lava con una disolución
de HCl diluida y después se lava con agua. Una vez secada la fase
orgánica sobre sulfato de magnesio y evaporados los disolventes a
presión reducida, se obtienen 0,6 g de producto bruto que se
purifican mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con una
mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (5/5). Se obtienen 0,35 g de
5,8-dihidro-5-[(2-propeniloxi)amino]-1,7-naftiridin-7(6H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo, de fórmula empírica
C_{16}H_{23}N_{3}O (M = 305,38 g).
El rendimiento correspondiente es del 57%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
G
Se disuelven 0,330 g del producto obtenido en la
fase anterior F en 4 ml de acetato de etilo. Se añaden 7 ml de una
disolución saturada de HCl gaseoso en acetato de etilo. Se agita
durante dos horas la suspensión blanca. Después, se ajusta la
suspensión a pH alcalino mediante amoniaco. Se diluye con agua y
después se extrae con acetato de etilo y se evapora la fase
orgánica a presión reducida y se obtienen 0,176 g de producto bruto
que se purifican mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con
una mezcla de diclorometano/metanol (95/5). Se obtienen 0,156 g de
5,6,7,8-tetrahidro-5-[(2-propeniloxi)amino]-1,7-naftiridina.
El rendimiento obtenido correspondiente es del 70%.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Fase
H
Se enfría a 0ºC bajo una atmósfera inerte una
disolución que contiene 0,114 g (0,55 mmoles) del producto obtenido
en la fase anterior G, 5 ml de acetonitrilo. Se añaden lentamente
0,034 ml de difosgeno y después se agita durante media hora a 0ºC.
A continuación se introducen gota a gota 0,16 ml de trietilamina y
se agita agite durante una noche. Se diluye el medio de reacción
mediante agua y después se extrae con diclorometano. Se seca la
fase orgánica y después se evapora a presión reducida. Se obtienen
0,189 g en forma de aceite que se lleva a 1 ml de piridina y una
cantidad catalítica de DMAP. Se lleva esta disolución a 30ºC durante
media hora, después se evapora la piridina a presión reducida y se
diluye el residuo mediante agua y se extrae con diclorometano. Tras
el secado y la evaporación del disolvente, se obtienen 0,1 g de
resina que se purifica mediante cromatografía sobre sílice eluyendo
con una mezcla de diclorometano/metanol (95/5). Se recuperan 0,085
g de
5,9-dihidro-6-(2-propeniloxi)-5,8-metano-8H-pirido[2,3-e][1,3]diazepin-7(6H)-ona,
de fórmula empírica C_{12}H_{13}N_{3}O_{2} (M = 231,26
g).
El rendimiento correspondiente es del 66%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
I
Se procede tal como se indicó en la fase M del
ejemplo 3 con 0,039 g del producto obtenido en la fase anterior H,
0,6 ml de diclorometano, 0,1 g de
tetrakistrifenilfosfina-paladio, 0,081 g del
complejo SO_{3}-piridina y 0,6 ml de piridina, y
resina Dowex 50W8. Se obtienen 0,030 g de sal de sodio de
5,9-dihidro-6-(sulfoxi)-5,8-metano-8H-pirido[2,3-e][1,3]diazepin-7(6H)-ona,
de fórmula empírica C_{9}H_{8}N_{3}NaO_{5}S (M = 293,24
g).
El rendimiento correspondiente es del 48%.
Espectro de RMN de protón
En DMSO-d_{6} a 300 MHz,
desplazamientos químicos y multiplicidad:
3,57 (d) y 3,76 (dd):
N-CH_{2}-CH; 4,94 (d):
N-CH_{2}-CH; 4,31 y 4,58:
N-CH_{2}-C=; 7,44 (dd) y 7,72 (dd) y 8,67
(dd) para los 3H aromáticos.
Fase
A
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 62 con 600 mg (1,83 mmoles) del producto obtenido del
ejemplo 61, 80 mg de NaH al 50% en aceite, 174 \mul de sulfato de
dimetilo para obtener 72 mg de
2,5,6,8-tetrahidro-2-metil-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4H-4,7-metanopirazol[3,4-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{17}H_{18}N_{4}O_{4} (M =
342,36 g).
El rendimiento correspondiente es del 11,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 11 con 52 mg (0,155 mmoles) de producto obtenido de la fase
A, 1 ml de mezcla de CH_{3}OH / THF: 2/1, 10 mg de Pd/C al 30%,
para obtener 37 mg de
2,5,6,8-tetrahidro-5-hidroxi-2-metil-6-oxo-4H-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{10}H_{12}N_{4}O_{4} (M =
252,23 g).
El rendimiento correspondiente es del 96,6%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
Se introducen 37 mg (0,146 mmoles) del compuesto
obtenido en la fase B en 0,75 ml de piridina, después se añaden 70
mg de complejo piridina-SO_{3}. Se agita durante
una noche a 20ºC. Se añaden 0,15 ml de agua desmineralizada,
después se agita durante 10 minutos, se evapora el disolvente a
presión reducida. Se purifica el producto bruto sobre una capa de
resina XAD_{4} eluyendo mediante H_{2}O con un 5% de acetona, se
evapora la acetona de las fracciones que contienen el producto y se
liofiliza. Se intercambia la disolución de sal de piridinio sobre
resina Dowex 5W8 en forma de Na^{+}. Tras la liofilización de las
fracciones de sulfato y sal de sodio, se recogen 18 mg de sal de
sodio de
2,5,6,8-tetrahidro-2-metil-6-oxo-5-(sulfoxi)-4H-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{10}H_{11}N_{4}O_{7}SNa (M
= 354,27 g).
El rendimiento correspondiente es del 34,8%.
Espectro de RMN de protón en D_{2}O a 400
MHz, desplazamientos químicos y multiplicidad:
3,54 (d) y 3,79 (dd):
N-CH_{2}-CH; 4,97 (d):
N-CH_{2}-CH; 3,88 (s):
N-CH_{3}; 3,89 (s):
O-CH_{3}; 5,43 (s):
N-CH-CO; 7,73(s):
N-CH=C.
EM (electropulverización negativa) m/z:
(M)^{-} = 331.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Fase
A
En un matraz de fondo redondo de 60 ml equipado
con agitación magnética, se disuelven bajo argón, 5,09 g (14,7
mmoles) de
4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo preparado en la fase E del ejemplo 57 en 100 ml de
CCl_{4}, se enfría en un baño de hielo, después se añaden 1,87 g
(7,4 mmoles) de yodo, 3,813 g de
PhI(OCOCF_{3})_{2}. Se deja volver a 20ºC. Tras de
2 a 3 h de agitación a 20ºC, se vierte la disolución en una
disolución acuosa 0,5 N de tiosulfato de sodio, se extrae con
acetato de etilo, después se lava de nuevo con una disolución acuosa
de tiosulfato de sodio a 0,5 N, se lava con una disolución acuosa
saturada de cloruro de sodio, después con una disolución de tampón
fosfato, pH = 7,0, y finalmente con una disolución acuosa saturada
de cloruro de sodio. Tras el secado sobre MgSO_{4} y evaporación
del disolvente a presión reducida, se obtiene el producto bruto que
se purifica mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con una
mezcla de CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo (95/5), TEA = 0,1%.
Se obtienen 4,88 g de
4,5,6,8-tetrahidro-2-yodo-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{17}H_{15}N_{2}IO_{4}S (M
= 470,289 g).
El rendimiento es del 70%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de argón, se disuelven 300 mg (0,6379 mmoles) de producto
obtenido de la fase A, 12 ml de DMF previamente desgasificados con
argón, después se añaden 372,5 \mul (1,2758 mmoles) de
vinil-tributilestannano, después 36,7 mg (0,0637
mmoles) de cloruro de
bis-1,2-difenilfosfino-etano-paladio.
Tras la agitación de la disolución durante 17 horas, se elimina el
disolvente mediante evaporación, se diluye con 60 ml de acetato de
etilo, se añaden 60 ml de una disolución acuosa de KF y se agita
enérgicamente durante 30 minutos, se filtra, y se extrae la fase
acuosa con acetato de etilo, finalmente se lavan los extractos
orgánicos con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio.
Tras el secado sobre MgSO_{4} y evaporación del disolvente a
presión reducida y purificación mediante cromatografía sobre sílice,
eluyendo inicialmente con la mezcla de CH_{2}Cl_{2} con un 0,1%
de TEA y a continuación con la mezcla de CH_{2}Cl2/acetato de
etilo (95/5), TEA al 0,1%, se obtienen 208,7 mg de
2-etenil-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica, C_{19}H_{18}N_{2}O_{4}S (M
= 370,43 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
En un matraz de fondo redondo de 30 ml, se
disuelven 51,1 mg (0,1379 mmoles) del producto obtenido en la fase
B, en 5 ml de metanol, después se añaden 51,1 mg de paladio al 30%
sobre carbón activo, se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno
durante 20 horas. Tras la dilución de la suspensión de reacción
mediante adición de 5 ml de CH_{2}Cl_{2}, se agita durante 10
minutos, después se filtra. Se extrae con la mezcla de
CH_{2}Cl_{2}/metanol (1/1) y después se evapora hasta sequedad
a vacío. Se obtienen 37,1 mg de
2-etil-4,5,6,8-tetrahidro-5-hidroxi-6-oxo-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{12}H_{14}N_{2}O_{4}S (M =
282,321 g).
El rendimiento correspondiente es del 95,2%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
Etapa
1
Se procede tal como se indicó en la fase C del
ejemplo 62 con 37,1 mg (0,1314 mmoles) del producto obtenido a
partir de la fase C, 0,85 ml de piridina y 62,7 mg (0,3942 mmoles)
de complejo SO_{3}-piridina.
Se obtienen 7,3 mg de sal de trietilamonio de
2-etil-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de 8-metilo, de fórmula empírica
C_{18}H_{29}O_{7}N_{3}S_{2} (M = 463,57 g).
EM (electropulverización negativa) m/z:
(M^{-}) = 361.
Fase
A
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de argón, se disuelven 330 mg (0,70 mmoles) del producto
obtenido en la etapa A del ejemplo 69 en 12 ml de DMF previamente
desgasificados con argón, después se añaden 972 \mul de
tetrametilestaño (7 mmoles), después se añaden 49,5 mg de cloruro de
bis-(trifenilfosfeno)paladio (0,07 mmoles). Se lleva la
mezcla a 75ºC, durante 6 horas, después se evapora el disolvente a
presión reducida. Se diluye el extracto seco con 10 ml de acetato
de etilo, se añaden 10 ml de una disolución acuosa saturada de KF y
se agita enérgicamente durante 30 minutos. Tras la filtración,
vuelve a extraerse la fase acuosa con acetato de etilo, se lavan
los extractos orgánicos en una disolución acuosa saturada de cloruro
de sodio, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a vacío. Tras la
cromatografía en columna de sílice eluyendo con la mezcla de
CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo (95/5), TEA = 0,1%, se obtienen
40,8 mg de
4,5,6,8-tetrahidro-2-metil-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{18}H_{18}N_{2}O_{4}S (M =
358,419 g).
El rendimiento correspondiente es del 16,2%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 11 con 52,2 mg (0,1456 mmoles), 5 ml de metanol, 52,2 mg
del producto obtenido de la etapa A.
Se obtienen 34,2 mg de
4,5,6,8-tetrahidro-5-hidroxi-2-metil-6-oxo-4,7-metano-7H-tieno
[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{11}H_{12}N_{2}O_{4}S (M =
268,294 g).
El rendimiento correspondiente es del 87,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 62 con 34,2 mg de producto de la fase B, 0,8 ml de piridina
conservada sobre tamiz, 60,9 mg de complejo
SO_{3}-piridina (0,3824 mmoles). Tras la
purificación en columna de sílice, utilizando como eluyente una
mezcla de CH_{2}Cl_{2}/metanol (80/20), TEA = 0,5%, se obtienen
8,5 mg de sal de trietilamonio de
trans-4,5,6,8-tetrahidro-2-metil-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica
C_{17}H_{27}O_{7}N_{3}S_{2} (449,55 g).
El rendimiento correspondiente es del 14,5%.
EM (electropulverización negativa) m/z:
(M)^{-} = 347.
Fase
A
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 11 con 40 mg (0,12 mmoles) de
4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxamida
obtenida según la fase A del ejemplo 60 sustituyendo NH_{2}Me,HCl
por NH_{4}Cl, 2,1 ml de etanol, 40 mg de paladio al 30% de
carbono activo.
Se obtienen 30 mg del producto mencionado
anteriormente.
El rendimiento correspondiente es del 46%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se disuelve el producto obtenido en la fase A en
1 ml de piridina con 15 \mul de PhSO_{2}Cl a 20ºC durante 1
hora. Se diluye con CH_{2}Cl_{2} y con una disolución acuosa de
ácido tartárico al 10%. Después, tras la evaporación del disolvente
a presión reducida, se procede a una purificación mediante
cromatografía sobre sílice eluyendo mediante
CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo al 20%.
Se obtienen 20,9 mg de
trans-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-[(fenilsulfonil)oxi]-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxamida,
de fórmula empírica C_{15}H_{13}N_{3}O_{5}S_{2} (M =
371,42 g).
El rendimiento correspondiente es del 46%.
Espectro de RMN de protón
En DMSO, a 300 MHz, desplazamientos químicos y
multiplicidad:
3,47 (dd) y 3,53 (d):
N-CH_{2}-CH; 4,45 (d):
CH_{2}-CH; 5,04 (s):
N-CH-CO-; 7,61 (s a) y 7,84 (s a):
CO-NH_{2}; 7,01 (d) y 7,53 (d): los 2
hidrógenos del tiofeno; 7,74 (d a), 7,88 (t a) y 8,03 (d a) para los
5 hidrógenos aromáticos.
EM (electropulverización positiva) m/z:
[2M+H]^{+} = 759; [M+H]^{+} = 380.
Fase
A
Se lleva a reflujo durante 1 hora y 30 minutos
una mezcla de reacción que comprende 5 g (18,6 mmoles) de compuesto
preparado en la fase A del ejemplo 5 en presencia de 4,9 g de
acetilguanidina y 150 ml de tolueno. Después se concentra a presión
reducida y se purifica el residuo obtenido mediante cromatografía
sobre sílice eluyendo con mezcla diclorometano/metanol (95/5). Así
se obtiene un 11% de producto esperado y un 63% de producto
desacetilado. Se llevan 3,07 g de producto desacetilado intermedio
obtenido a 2 ml de anhídrido acético, se sumerge en un baño de
aceite a 130ºC o 140ºC durante 20 minutos y después se enfría y se
concentra a presión reducida. Se lleva el residuo a una disolución
de bicarbonato de sodio, se extrae con diclorometano, se seca sobre
Na_{2}SO_{4}. Se evapora el disolvente a presión reducida y
después se purifica mediante cromatografía. Así se obtienen en
total 3,49 g de
2-(acetilamino)-5,8-dihidro-5-oxo-pirido[3,4-d]pirimidin-7-(6H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo, de fórmula empírica
C_{14}H_{18}N_{4}O_{4} (M = 306,32 g).
El rendimiento global es del 61%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se enfría a 0ºC bajo una atmósfera inerte una
disolución que contiene 0,65 g del producto obtenido en la fase
anterior A en 15 ml de etanol. Se introducen lentamente 0,088 g de
borohidruro de sodio y después se agita media hora a 0ºC. Se vierte
la disolución sobre una disolución helada saturada de fosfato
monosódico y después se extrae con diclorometano. Tras el secado y
evaporación de los disolventes a presión reducida, se obtienen
0,546 g de
2-(acetilamino)-5,8-dihidro-5-hidroxi-pirido[3,4-d]piridin-7(6H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo, de fórmula empírica
C_{14}H_{20}N_{4}O_{4} (M =308,34 g).
El rendimiento correspondiente es del 84%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
Se enfría a -20ºC bajo una atmósfera inerte una
disolución que contiene 1,54 g del alcohol obtenido en la fase
anterior B, 15 ml de diclorometano y 0,86 ml de trietilamina. A
continuación se introducen lentamente 0,42 ml de cloruro de mesilo.
Se deja volver a 0ºC y después se añaden 15 ml de
O-alil-hidroxilamina. Se sigue
agitando la mezcla durante 4 días a 0ºC. Se evaporan los disolventes
a presión reducida, después se purifica el residuo mediante
cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de
diclorometano/metanol (95/5).
Se obtienen 0,870 g de
2-(acetilamino)-5,8-dihidro-5-[(2-propeniloxi)-amino]-pirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo, de fórmula empírica
C_{17}H_{25}N_{5}O_{4}.C_{3}H_{7}NO (M = 363,42 g, 73,10
g).
El rendimiento correspondiente es del 50%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
Se disuelven 1,368 g (3,76 mmoles) del compuesto
obtenido en la fase anterior C en 5 ml de acetato de etilo. Se
introducen en 5 minutos en la disolución anterior 10 ml de acetato
de etilo saturado con HCl gaseoso. Se agita durante media hora y
después se concentra hasta poco volumen antes de añadir 5 ml de
agua, 2 ml de amoniaco y después se satura la disolución mediante
NaCl y se extrae con diclorometano.
Se obtienen 0,991 g de residuo que se purifica
mediante cromatografía sobre sílice eluyendo mediante una mezcla de
diclorometano/metanol/amoniaco (90/10/1).
\newpage
Se obtienen 0,313 g de
N-[5,6,7,8-tetrahidro-5-[(2-propeniloxi)
amino]pirido
[3,4-d]pirimidin-2-il]-acetamida,
de fórmula empírica C_{12}H_{17}N_{5}O_{2} (M = 263,30
g).
El rendimiento obtenido correspondiente es del
32%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
E
Se disuelven 0,413 g (1,58 mmoles) del compuesto
obtenido en la fase anterior D en 14 ml de acetonitrilo. Se enfría
a 0ºC y se coloca bajo una atmósfera inerte antes de añadir 0,07 ml
de difosgeno. Se deja volver a temperatura ambiente y se introducen
0,33 ml de trietilamina. Después se agita durante 4 horas. Se eluye
el acetato de etilo y se lava con agua. Tras el secado de la fase
orgánica y evaporación a presión reducida del disolvente, se
purifica el residuo mediante cromatografía sobre sílice eluyendo por
una mezcla de diclorometano/metanol (90/10).
Se obtienen 0,127 g de
N-[5,6,7,9-tetrahidro-7-oxo-6-(2-propeniloxi)-5,8-metano-8H-pirimido[4,5-e][1,3]diazepin-2-il]-acetamida,
de fórmula empírica C_{13}H_{15}N_{5}O_{3} (M = 289,30
g).
El rendimiento correspondiente es del 28%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
F
Se colocan bajo una atmósfera inerte 0,12 g del
producto obtenido en la fase anterior E, 1,4 ml de diclorometano,
0,05 ml de ácido acético, 0,240 g de
tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio. Tras 30 minutos
de reacción, se introduce 1 ml de piridina y 0,196 g del complejo
SO_{3}-piridina. Se continúa la agitación durante
20 horas y después se hidroliza mediante hielo y a continuación se
evaporan los disolventes a presión reducida Se obtienen 630 mg de
producto bruto que se purifica mediante cromatografía sobre sílice
eluyendo con una mezcla de diclorometano/acetona/trietilamina
(60/40/1). Se recuperan 68 mg del producto esperado con un
rendimiento del 26%. A continuación se transforma este producto en
sal de sodio mediante paso sobre una resina Dowex 50WX8 en forma de
Na^{+}. Se recogen 28 mg de la sal de sodio de
N-[5,6,7,9-tetrahidro-7-oxo-6-(sulfoxi)-5,8-metano-8H-pirimido[4,5-e][1,3]diazepin-2-il]-acetamida,
de fórmula empírica C_{10}H_{10}N_{5}O_{6}S.Na (M= 328,29
g, 22, 99 g).
El rendimiento correspondiente es del 76%.
RMN de protón
En DMSO-d_{6} a 300 MHz,
desplazamientos químicos y multiplicidad: 2,16 (s a):
CH_{3}-CO-NH; 3,40 (d) y 3,60 (dd):
N-CH_{2}-CH; 4,04 y 4,40:
N-CH_{2}=C; 4,79 (d):
N-CH_{2}-CH; 8,34 (s):
N-CH_{2}=C; 10,63:
CH_{3}-CO-NH.
EM (electropulverización negativa) m/z:
M^{-} = 328.
En un matraz de fondo redondo de 5 ml con
agitación magnética, se mezclan 21,4 mg (6,27 10^{-2} mmoles) de
producto obtenido a partir de la fase C del ejemplo 25, en 1 ml de
H_{2}O, se añaden 6 mg de NaHCO_{3}, después 1 equivalente de
Br_{2} en disolución en 0,1 ml de CH_{2}Cl_{2}. Tras 2 horas,
se evapora el disolvente a presión reducida y después se liofiliza,
se extrae la sal de sodio en dos veces mediante 12 ml de acetona y
se evapora a presión reducida. Se disuelve el residuo en 1 ml de
H_{2}O y se purifica sobre placa preparativa eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/acetona 2/8 con un 0,1% de TEA. Se obtienen 16 mg
de sal de trietilamonio de
trans-2-bromo-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxamida,
de fórmula empírica C_{9}H_{7}BrN_{3}O_{6}S_{2}.Na (M =
420,20 g).
El rendimiento correspondiente es del 50%.
Espectro de RMN de protón
En D_{2}O, a 300 MHz, desplazamientos químicos
y multiplicidad: 1,29 (t): CH_{3}-CH_{2}; 3,21 (q):
CH_{3}-CH_{2}; 3,48 (d) y 3,79 (dd):
N-CH_{2}-CH; 5,29 (s):
CH-CO-NH_{2}; 7,20 (s): HC=CBr.
EM (electropulverización positiva) m/z:
[M]^{+} = 102
EM (electropulverización negativa) m/z:
[M]^{-} = 396.
Fase
A
En un matraz de fondo redondo colocado bajo una
atmósfera de argón a 0ºC, se mezclan 0,157 g (0,478 mmoles) de
compuesto preparado en el ejemplo 61, 0,8 ml de CH_{2}Cl_{2},
0,101 g (0,717 mmoles) de C_{6}H_{5}COCl, y 0,073 g (0,717
mmoles) de TEA. Se deja volver la temperatura a 20ºC, después, tras
una hora, se evapora la mezcla de reacción hasta sequedad a presión
reducida. Se lleva el residuo a acetato de etilo, se lava con
H_{2}O y después se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se
filtra y se evaporan los disolventes a presión reducida. Tras la
purificación mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con una
mezcla de CH_{2}Cl_{2}/acetona 98/2 con un 0,1% de TEA, se
obtienen 58,4 mg de
2-benzoil-2,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-4H-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{23}H_{20}N_{4}O_{5} (M =
433,4 g).
El rendimiento correspondiente es del 60%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se procede tal como se indicó en la fase A del
ejemplo 11 con 55 mg (0,127 mmoles) del producto obtenido en la
fase A, 17 mg de paladio al 30% de carbón activo, y 2 ml de THF.
Se obtienen 42 mg de
2-benzoil-2,5,6,8-tetrahidro-5-hidroxi-6-oxo-4H-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica C_{16}H_{14}NaO_{5} (M =
342,31 g).
El rendimiento correspondiente es del 97%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
Se procede tal como se indicó en la fase B del
ejemplo 62 con 42 mg (0,123 mmoles) del producto obtenido de la
fase B, 59 mg (0,368 mmoles) de complejo piridina/SO_{3} y 2 ml de
piridina. Tras la purificación mediante cromatografía en columna de
sílice, eluyendo con una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/metanol (85/15)
con un 0,1% de TEA se obtienen 16,6 mg de sal de trietilamonio de
trans-2,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfoxi)-4H-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo, de fórmula empírica
C_{16}H_{13}N_{4}O_{3}S.C_{6}H_{16}N. (M = 421,37,
102,20).
El rendimiento correspondiente es del 31%.
LC/MS: véanse las condiciones generales
del ejemplo 62.
Resultados: TR = 3,71 min.: m/z:
[2M+Na]^{-} = 657, [M]^{-} = 317.
Fase
A
Se disuelven 6 g (19,33 mmoles) del producto
obtenido en la fase H del ejemplo 17 en 180 ml de THF, 180 ml de
terc-butanol y 60 ml de agua. Se introducen 3,92 g
(29 mmoles) de N-óxido de
N-metil-morfolina y después 2,98 ml
(0,579 mmoles) de tetraóxido de osmio. Se agita durante 54 horas a
temperatura ambiente. Tras la evaporación del THF, se lleva el
medio a una disolución acuosa 1 M de NaH_{2}PO_{4}. Se extrae
con una mezcla de acetato de etilo/heptano al 20% y después con
diclorometano/cloruro de metileno y THF. Tras el secado de la fase
orgánica sobre MgSO_{4} y después la evaporación de los
disolventes a presión reducida, se obtienen 6,16 g de
1-(2,3-dihidroxipropil)-1,4,5,8-tetrahidro-5-(fenilmetoxi)-6H-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-6-ona,
de fórmula empírica C_{17}H_{20}N_{4}O_{4} (M = 344,37
g).
El rendimiento correspondiente obtenido es del
93%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
B
Se disuelven 6,13 g (17,8 mmoles) del producto
obtenido en la fase anterior A en 140 ml de THF. Después se añaden
45 ml de metanol seguido por 45 ml de agua. Se enfría la disolución
obtenida a 0ºC. Después se añaden 6,08 g de metaperyodato de sodio.
Se agita durante 2 horas dejando subir la temperatura a 20ºC. Al
cabo de 2 horas, se añaden 1,52 g de metaperyodato de sodio y se
agita de nuevo durante 40 minutos. Una vez terminada la reacción,
se añaden 260 ml de una disolución acuosa de NaH_{2}PO_{4} 1 M,
después se satura la disolución con NaCl sólido y se extrae con THF
y con una mezcla de acetato de etilo/heptano al 30%. Se lava la fase
orgánica con una disolución acuosa de NaH_{2}PO_{4} saturada y
después se seca sobre MgSO_{4}. Tras la evaporación del
disolvente a presión reducida se obtienen 9,98 g de
4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-1H-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-1-acetaldehído,
de fórmula empírica C_{16}H_{16}N_{4}O_{4} (M = 342,39
g).
El rendimiento obtenido es cuantitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
C
Se disuelven 5,6 g del producto obtenido en la
fase anterior A en 100 ml de etanol y después se añaden por partes
a 0ºC 2,71 g de NaBH_{4}. Se agita durante 2 horas a 0ºC, después
se evapora el etanol, se añade hielo, cloruro de metileno y poco a
poco una disolución acuosa 1 M de NaH_{2}PO_{4}. La emisión de
gases es importante. Después se extrae la fase acuosa con cloruro
de metileno y se procede a un lavado de la fase orgánica con una
disolución de tiosulfato para eliminar los residuos de NaIO_{4}.
Tras el secado de la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se evaporan
los disolventes a presión reducida.
Se obtiene un residuo sólido que cristaliza en
una mezcla de éter etílico y de isopropanol. Tras la filtración, se
obtienen 3,45 g de
1,4,5,8-tetrahidro-1-(2-hidroxietil)-5-(fenilmetoxi)-6H-4,7-metano-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-6-ona,
de fórmula empírica C_{16}H_{18}N_{4}O_{3} (M = 314,35
g).
El rendimiento correspondiente es del 62%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
D
Se disuelven 1,35 g (4,29 mmoles) del producto
obtenido en la fase anterior C en 50 ml de THF. Después se añaden a
temperatura ambiente, 0,69 ml de piridina, seguido por 1,46 g de
trifenilfosfina. Se añaden 1,42 g de yodo por partes y después,
tras 2 horas, se añaden 200 mg de yodo, 220 mg de trifenilfosfina y
0,13 ml de piridina. Se vierte en el medio una disolución de
NaH_{2}PO_{4}, después se extrae mediante una mezcla de acetato
de etilo/heptano y se lava la fase orgánica con una disolución
acuosa saturada de NaCl. Tras la evaporación de los disolventes a
presión reducida de la fase orgánica, se obtienen 1,6 g de producto
bruto que se purifica mediante cromatografía de líquidos eluyendo
con una mezcla de diclorometano/acetonitrilo al 10%. Se obtienen
1,60 g del producto
1,4,5,8-tetrahidro-1-(2-yodoetil)-5-(fenilmetoxi)-6H-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-6-ona,
de fórmula empírica C_{17}H_{17}IN_{4}O_{2} (M =
424,24 g).
424,24 g).
El rendimiento obtenido es del 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
E
Se disuelven 1,6 g (3,77 mmoles) del producto
obtenido en la fase anterior D en 16 ml de DMF anhidro. Se añaden
260 mg de cianuro de potasio y se agita a temperatura ambiente
durante 20 horas. Se lava el medio de reacción con agua y después
se extrae mediante una mezcla de acetato de etilo/heptano al 20%. Se
seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y después, tras la
evaporación de los disolventes a presión reducida, se obtiene un
residuo bruto que se purifica mediante cromatografía sobre sílice
eluyendo en primer lugar con diclorometano y después con una mezcla
de diclorometano/metanol al 10%. Tras la evaporación de las
fracciones que contienen el producto esperado, se obtienen 1,20 g
de
4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(fenilmetoxi)-1H-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-1-propanonitrilo,
de fórmula empírica C_{17}H_{17}N_{5}O_{2} (M = 323,36
g).
El rendimiento correspondiente es del 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
F
Se disuelven 500 mg (1,546 mmoles) del producto
obtenido en la fase anterior E en 5 ml de DMF. Se enfría la
disolución a 0ºC y después se añaden 68 mg de hidruro de sodio. Se
agita durante 3 horas a 0ºC. Después se vierte el medio de reacción
sobre una disolución acuosa de NaH_{2}PO_{4} y se extrae con una
mezcla de acetato de etilo/heptano. La fase orgánica se seca sobre
sulfato de magnesio y después se evaporan los disolventes a presión
reducida. Se purifican 448 mg de producto bruto obtenido sobre
sílice eluyendo con una mezcla de cloruro de metileno/metanol al
10%. Se obtienen 177 mg de
1,4,5,8-tetrahidro-5-(fenilmetoxi)-6H-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-6-ona,
de fórmula empírica C_{14}H_{14}N_{4}O_{2} (M = 270,29
g).
El rendimiento correspondiente es del 42%.
\newpage
Fase
G
Se disuelven 163 mg del producto obtenido en la
fase anterior F en 8 ml de etanol en presencia de una gota de ácido
acético. A continuación se introducen 400 mg de paladio sobre carbón
al 10% en peso y después se mantiene el medio bajo una atmósfera de
hidrógeno durante 20 minutos. Una vez terminada la reacción, se
elimina el catalizador mediante filtración y después se evapora el
THF a presión reducida en presencia de tolueno para arrastrar de
manera azeotrópica el ácido acético restante. Se obtienen 92,8 mg en
forma de polvo blanco de
1,4,5,8-tetrahidro-5-hidroxi-6H-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-6-ona,
de fórmula empírica C_{7}H_{8}N_{4}O_{2} (M = 180,17
g).
El rendimiento correspondiente es del 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
H
Se disuelven 92 mg del producto obtenido en la
fase anterior G en 2 ml de piridina. Después se añaden 325 mg del
complejo piridina-SO_{3}. Tras una noche a 20ºC,
se evapora la piridina con un arrastre con tolueno. A continuación
se lleva el producto a agua y después se hace pasar sobre una resina
Dowex 50WX8 en forma de Na^{+}. Tras la evaporación de las
fracciones que contienen el producto esperado, se lleva el residuo a
metanol y después, tras la filtración y evaporación del disolvente
a presión reducida, se obtiene un residuo que, una vez se concentra
en éter, da 140 mg de sal de sodio de
1,4,5,8-tetrahidro-5-(sulfoxi)-6H-4,7-metanopirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-6-ona,
de fórmula empírica C_{7}H_{7}N_{4}O_{5}S.Na (M = 282,21
g).
El rendimiento correspondiente es del 97,3%.
Espectro de RMN de protón
En DMSO-d_{6}, desplazamientos
químicos y multiplicidad: 3,14 (d) y 3,50 (dd):
N-CH_{2}-CH; 4,71 (d):
N-CH_{2}-CH; 4,22 (m):
N-CH_{2}C=; 7,68 (s a): N=CH; 12,64
(s a) H móvil
EM (electropulverización negativa) m/z:
[2M+Na]^{-} = 541; [2M+H]^{-} = 519;
[M+MeOH]^{-} = 291; [M]^{-} = 259.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una serie de tubos en los que se
reparte la misma cantidad del medio nutritivo estéril. Se
distribuyen en cada tubo cantidades crecientes del producto que va
a estudiarse, después se siembra cada tubo con una cepa bacteriana.
Tras la incubación de veinticuatro horas en la estufa a 37ºC, se
aprecia la inhibición del crecimiento mediante transiluminación, lo
que permite determinar las concentraciones inhibitorias mínimas
(CIM) expresadas en \mug/ml.
Por tanto, se realizan pruebas con los
siguientes productos de la invención:
- la sal de sodio de
trans-3-oxo-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxamida;
- la sal de sodio de
3-metil-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6(3H)-ona;
- la sal de sodio de
trans-1-metil-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,5,6,8-tetrahidro-4,7-metano-1H-pirazolo[3,a-e][1,3]diazepin-8-(7H)-carboxamida;
- la sal de sodio de
trans-N-metil-3-oxo-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxamida;
- la sal de sodio de
5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepin-6-ona;
- la sal de piridinio de
1-propil-5-(sulfoxi)-4,5,7,8-tetrahidro-4,7-metano-imidazo[4,5-e][1,3]diazepin-6-(1H)-ona;
- la sal de sodio de
trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo;
- la sal de sodio de
1-metil-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-6(1H)-ona;
- la sal de sodio de
trans-3-oxo-N-(4-piridinilmetil)-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxamida;
\newpage
- la sal de sodio de
trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxamida;
- la sal de sodio de
trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxamida.
Estos compuestos tienen las actividades
representadas en la tabla siguiente:
Por tanto, los compuestos según la invención
muestran una actividad antibacteriana.
En este ejemplo se preparó una composición
farmacéutica para inyección.
Esta composición farmacéutica contenía:
| - el compuesto del ejemplo 9: | 500 mg |
| - un excipiente acuoso estéril: | cantidad suficiente para 10 ml. |
Claims (20)
1. Un compuesto de fórmula general, o una de sus
sales con una base o un ácido:
en la
que:
a) o bien R_{1} representa un átomo de
hidrógeno, un radical COOH, CN, COOR, (CH_{2})n'R_{5},
CONR_{6}, R_{7} o 19
R se selecciona del grupo constituido por un
radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
eventualmente sustituido con un radical piridilo, un radical
-CH_{2}-alquenilo que contiene en total de 3 a 9
átomos de carbono, un grupo (poli)alcoxialquilo que contiene
de 1 a 4 átomos de oxígeno y de 3 a 10 átomos de carbono, un
radical arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono o aralquilo
que contiene de 7 a 11 átomos de carbono, estando el núcleo del
radical arilo o aralquilo eventualmente sustituido con un radical
OH, NH_{2}, NO_{2}, alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de
carbono, alcoxilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o con uno
o varios átomos de halógeno,
R_{5} se selecciona del grupo constituido por
un radical COOH, CN, OH, NH_{2},
CO-NR_{6}R_{7}, COOR, OR, OCOH, OCOR, OCOOR,
OCONHR, OCONH_{2}, OSO_{2}R, NHR, NHCOR, NHCOH, NHSO_{2}R,
NH-COOR, NH-CO-NHR,
NH-CO-NH_{2} o N3, definiéndose R
tal como anteriormente,
R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes, se
seleccionan del grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, arilo que
contiene de 6 a 10 átomos de carbono y aralquilo que contiene de 7
a 11 átomos de carbono y un radical alquilo que contiene de 1 a 6
átomos de carbono sustituido con un radical piridilo,
n' es igual a 1 ó 2,
R_{3} y R_{4} forman juntos un fenilo o un
heterociclo con carácter aromático de 5 ó 6 átomos que contiene de
1 a 4 heteroátomos seleccionados del nitrógeno, el oxígeno y el
azufre, y eventualmente sustituido con uno o varios grupos R',
seleccionándose R' del grupo constituido por un átomo de hidrógeno y
los radicales alquilo que contienen de 1 a 6 átomos de carbono
eventualmente sustituidos con uno o varios radicales hidroxilo,
oxo, halógeno, o ciano o con un radical nitro, alquenilo que
contiene de 2 a 6 átomos de carbono, halógeno, amino, OH, -OR,
-NHCOH, -NHCOR, NHCOOR, COOH, -COOR,
-C(C_{6}H_{5})_{3} y
-CH_{2}-CH_{2}-S(O)_{m}-R,
siendo R tal como se definió anteriormente y siendo m igual a 0, 1
ó 2,
b) o bien R_{4} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo (CH_{2})n'_{1}R_{5}, siendo n' 1
igual a 0, 1 ó 2 y siendo R_{5} tal como se definió
anteriormente,
y R_{1} y R_{3} forman juntos un fenilo o un
heterociclo eventualmente sustituido, tal como se definió
anteriormente,
en los dos casos a) y b)
R_{2} se selecciona del grupo constituido por
un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y los radicales
R,
S(O)_{m}R, OR, NHCOR, NHCOOR y NHSO_{2}R, siendo m y R tal como se definieron anteriormente,
S(O)_{m}R, OR, NHCOR, NHCOOR y NHSO_{2}R, siendo m y R tal como se definieron anteriormente,
X representa un grupo divalente
-C(O)-B- unido al átomo de nitrógeno por el
átomo de carbono,
B representa un grupo divalente
-O-(CH_{2})_{n''}- unido al carbonilo por el átomo de
oxígeno, un
grupo-NR_{8}-(CH_{2})_{n''}- o
-NR_{8}-O- unido al carbonilo por el átomo de
nitrógeno, n'' es igual a 0 ó 1 y R_{8} se selecciona del grupo
constituido por un átomo de hidrógeno, un radical OH, R, OR, Y, OY,
Y_{1}, OY_{1}, Y_{2}, OY_{2}, Y_{3},
O-CH_{2}-CH_{2}-S(O)_{m}-R,
SiRaRbRc y OSiRaRbRc, representando Ra, Rb y Rc individualmente un
radical alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de
carbono o un radical arilo que contiene de 6 a 10 átomos de
carbono, definiéndose R y m tal como anteriormente,
Y se selecciona del grupo constituido por los
radicales COH, COR, COOR, CONH_{2}, CONHR, CONHOH,
CONHSO_{2}R, CH_{2}COOH, CH_{2}COOR, CH_{2}CONHOH, CH_{2}CONHCN, CH_{2}tetrazol, CH_{2}SO_{3}H, CH_{2}SO_{2}R, CH_{2}PO(OR)_{2}, CH_{2}PO(OR)(OH), CH_{2}PO(R)(OH) y CH_{2}PO(OH)_{2},
CONHSO_{2}R, CH_{2}COOH, CH_{2}COOR, CH_{2}CONHOH, CH_{2}CONHCN, CH_{2}tetrazol, CH_{2}SO_{3}H, CH_{2}SO_{2}R, CH_{2}PO(OR)_{2}, CH_{2}PO(OR)(OH), CH_{2}PO(R)(OH) y CH_{2}PO(OH)_{2},
Y_{1} se selecciona del grupo constituido por
los radicales SO_{2}R, SO_{2}NHCOH, SO_{2}NHCOR,
SO_{2}NHCOOR,
SO_{2}NHCONHR, SO_{2}NHCONH_{2} y SO_{3}H,
SO_{2}NHCONHR, SO_{2}NHCONH_{2} y SO_{3}H,
Y_{2} se selecciona del grupo constituido por
los radicales PO(OH)_{2},
PO(OR)_{2}, PO(OH)(OR) y
PO(OH)(R),
Y_{3} se selecciona del grupo constituido por
los radicales tetrazol, tetrazol sustituido con el radical R,
escuarato, NH o NR tetrazol, NH o NR tetrazol sustituido con el
radical R, NHSO_{2}R y NRSO_{2}R, definiéndose R tal como
anteriormente.
n es igual a 1 ó 2.
2. El compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque n es igual a 1.
3. El compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, caracterizado porque R_{2} representa un
átomo de hidrógeno.
4. El compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R_{3} y
R_{4} forman juntos un fenilo o un heterociclo, eventualmente
sustituido, según se definen en la reivindicación 1.
5. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R_{3} y
R_{4} forman juntos un fenilo o un heterociclo seleccionado del
grupo constituido por tienilo, furilo, pirazolilo y triazolilo,
eventualmente sustituido.
6. El compuesto según la reivindicación 4 ó 5,
caracterizado porque R_{1} se selecciona del grupo
constituido por el átomo de hidrógeno y los grupos COOCH_{3},
COOC_{2}H_{5}, CONH_{2}, CONHCH_{3},
CONHCH_{2}-fenilo y
CONHCH_{2}-piridilo.
7. El compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque B representa un
grupo -NR_{8}-
(CH_{2})_{n''} en el que n'' es igual a 0.
(CH_{2})_{n''} en el que n'' es igual a 0.
8. El compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el grupo
R_{8} es un grupo Y_{1} u OY_{1}, en el que Y_{1} se
selecciona de los grupos SO_{2}R, SO_{2}NHCOR, SO_{2}NHCOOR,
SO_{2}NHCONH y SO_{3}H y R es según se define en la
reivindicación 1.
9. El compuesto según la reivindicación 7,
caracterizado porque el grupo R_{8} se selecciona del
grupo constituido por el átomo de hidrógeno y los grupos hidroxilo,
CO-fenilo, O-alilo, OPO_{3}H,
OPO_{3}-bencilo, OCH_{2}COOH y
O-bencilo.
10. Los compuestos de fórmula (I), según se
definen en la reivindicación 1, cuyos nombres se facilitan a
continuación:
- la sal de sodio de
trans-3-oxo-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxamida;
- la sal de sodio de
3-metil-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-[1,2,3]-triazolo[4,5-e][1,3]diazepin-6(3H)-ona;
- la sal de sodio de
trans-1-metil-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,5,6,8-tetrahidro-4,7-metano-1H-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-8(7H)-carboxamida;
- la sal de sodio de
trans-N-metil-3-oxo-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxamida;
- la sal de sodio de
5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepin-6-ona;
- la sal de piridinio de
1-propil-5-(sulfoxi)-4,5,7,8-tetrahidro-4,7-metano-imidazo[1,5-e][1,3]diazepin-6(1H)-ona;
- la sal de sodio de
trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxilato
de metilo;
- la sal de sodio de
1-metil-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-pirazolo[3,4-e][1,3]diazepin-6(1H)-ona;
- la sal de sodio de
trans-3-oxo-N-(4-piridinilmetil)-4-(sulfoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-2,5-metano-1H-2,4-benzodiazepin-1-carboxamida;
- la sal de sodio de
trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxamida;
\newpage
- la sal de sodio de
trans-6-oxo-5-(sulfoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4,7-metano-4H-furo[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxamida.
- la sal de sodio de
trans-1,2,3,5-tetrahidro-8-hidroxi-3-oxo-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxamida.
- la sal de sodio de
trans-7-(acetilamino)-1,2,3,5-tetrahidro-8-hidroxi-3-oxo-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-5-carboxamida.
- la sal de sodio de
trans-1,5-dihidro-5-(hidroximetil)-2-(sulfoxi)-1,4-metano-4H-2,4-benzodiazepin-3(2H)-ona.
- la sal de sodio de
trans-4,5,6,8-tetrahidro-N-metil-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxamida.
- la sal de sodio de
7,8-dihidro-7-(sulfoxi)-5,8-metano-5H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-6(4H)-ona.
- la sal de trietilamonio de
trans-2-bromo-4,5,6,8-tetrahidro-6-oxo-5-(sulfoxi)-4,7-metano-7H-tieno[2,3-e][1,3]diazepin-8-carboxamida.
11. Un procedimiento de preparación de un
compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 10, que
comprende:
a) una etapa en el transcurso de la cual se hace
reaccionar, con un agente de carbonilación, si apropiado en
presencia de una base, un compuesto de fórmula (II):
en la
que:
a) o bien R'_{1} representa un átomo de
hidrógeno, un radical CN, COOH protegido, COOR'',
(CH_{2})n'R'_{5}, CONR_{6}R_{7},
R'' se selecciona del grupo constituido por un
radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
eventualmente sustituido con un radical piridilo, un radical
-CH_{2}-alquenilo que contiene en total de 3 a 9
átomos decarbono, arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbonos o
aralquilo que contiene 7 a 11 átomos de carbono, estando el núcleo
del radical arilo o aralquilo eventualmente sustituido con un
radical NO_{2}, OH protegido, NH_{2} protegido, alquilo que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo que contiene de 1 a 6
átomos de carbono o con uno o varios átomos de halógeno,
R'_{5} se selecciona del grupo constituido por
un radical OH protegido, CN, NH_{2} protegido,
CO-NR_{6}R_{7} COOR'', OR'', OCOH, OCOR'',
OCOOR'', OCONH_{2}, OCONHR'', NHR'' protegido, NHCOR'',
NHSO_{2}R'', NH-COOR'',
NH-CONHR'' o NH-CONH_{2},
definiéndose R'' tal como anteriormente,
n', R_{6}, R_{7} y R_{3} son según la
reivindicación 1 y R'_{4} representa un grupo R_{4} según la
reivindicación 1;
b) o bien R'_{4} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo (CH_{2})_{n'1}R'_{5}, siendo n'1
igual a 0, 1 ó 2 y siendo R'_{5} tal como se definió
anteriormente,
y R'_{1} y R_{3} forman juntos un fenilo o
un heterociclo, eventualmente sustituido, tal como se definió para
R_{3} y R_{4} en la reivindicación 1,
en los dos casos a) y b)
R'_{2} se selecciona del grupo constituido por
un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y los radicales
R'',
S(O)_{m}R'', OR'', NHCOH, NHCOR'', NHCOOR'' y NHSO_{2}R'', siendo R'' tal como se definió anteriormente,
S(O)_{m}R'', OR'', NHCOH, NHCOR'', NHCOOR'' y NHSO_{2}R'', siendo R'' tal como se definió anteriormente,
ZH representa un grupo
HO-(CH_{2})_{n''}, HNR'_{8}-(CH_{2})_{n''}-
o HNR'-O-, n'' es según la reivindicación 1 y
R'_{8} representa un átomo de hidrógeno, un radical R'', OH
protegido, OR'', Y', OY', Y'_{1}, OY'_{1}, Y'_{2}, OY'_{2},
Y'_{3},
O-CH_{2}-CH_{2}-S(O)_{m}-R'',
SiRaRbRc y OSiRaRbRc, representando Ra, Rb y Rc individualmente un
radical alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos
decarbono o un radical arilo que contiene de 6 a 10 átomos de
carbono y definiéndose R'' tal como anteriormente y m como en la
reivindicación 1;
Y' se selecciona del grupo constituido por los
radicales COH, COOR'', CONH_{2}, CONHR'', CONHSO_{2}R'',
CH_{2}COOR'', CH_{2}tetrazol protegido, CH_{2}SO_{2}R'', CH_{2}PO(OR'')_{2}, CONHOH protegido, CH_{2}COOH protegido,
CH_{2}CONHOH protegido, CH_{2}SO_{3} protegido, CH_{2}PO(OR)(OH) protegido, CH_{2}PO(OH) protegido y CH_{2}PO(OH)_{2} protegido,
CH_{2}COOR'', CH_{2}tetrazol protegido, CH_{2}SO_{2}R'', CH_{2}PO(OR'')_{2}, CONHOH protegido, CH_{2}COOH protegido,
CH_{2}CONHOH protegido, CH_{2}SO_{3} protegido, CH_{2}PO(OR)(OH) protegido, CH_{2}PO(OH) protegido y CH_{2}PO(OH)_{2} protegido,
Y'_{1} se selecciona del grupo constituido por
los radicales SO_{2}R'', SO_{2}NHCOH, SO_{2}NHCOR'',
SO_{2}NHCOOR'', SO_{2}NHCONH_{2}, SO_{2}NHCONHR'' y
SO_{3}H protegido,
Y'_{2} se selecciona del grupo constituido por
los radicales PO(OR'')_{2}, PO(OH)_{2}
protegido, PO(OH)(OR) protegido y PO(OH)(R)
protegido,
Y'_{3} se selecciona del grupo constituido por
los radicales tetrazol protegido, tetrazol sustituido con el
radical R'', NH tetrazol protegido, NR'' tetrazol protegido, NH
protegido, NR'' escuarato protegido, tetrazol sustituido con el
radical R'', NHSO_{2}R'' y NSO_{2}R'', definiéndose R'' tal como
anteriormente.
n es según se define en la reivindicación 1;
con vistas a obtener un compuesto intermedio de
fórmula:
en la
que:
R'_{1}, R'_{2}, R_{3}, R'_{4} y n tienen
los mismos significados que anteriormente y o bien X_{1} es un
átomo de hidrógeno y X_{2} representa un grupo
-Z-CO-X_{3}, representando X_{3}
el resto del agente de carbonilación, o bien X_{2} es un grupo
-ZH y X_{1} representa un grupo CO-X_{3},
definiéndose X_{3} tal como anteriormente;
b) una etapa en el transcurso de la cual se
cicla el producto intermedio obtenido anteriormente, en presencia
de una base;
y porque:
c) si apropiado, la etapa a) está precedida y/o
la etapa b) está seguida por una o varias de las reacciones
siguientes, en un orden apropiado:
- protección de las funciones reactivas,
- desprotección de las funciones reactivas,
- esterificación,
- saponificación,
- sulfatación,
- fosfatación,
- amidación,
- acilación,
- sulfonilación;
- alquilación;
- formación de un grupo urea;
- introducción de un grupo tetrazol;
- reducción de ácidos carboxílicos;
- deshidratación de amida para dar nitrilo;
- salificación;
- intercambio de iones;
- desdoblamiento o separación de
diastereoisómeros;
- oxidación de sulfuro para dar sulfóxido y/o
sulfona;
- nitración;
- reducción de un nitro para dar amino;
- halogenación;
- tioalquilación;
- carbamoilación;
- formación de un grupo azido;
- reducción de un azido para dar amina;
- reacciones de acoplamiento de halogenuros
aromáticos con reactivos de estaño;
- hidrogenación de dobles enlaces;
- dihidroxilación de dobles enlaces;
- rotura de dioles mediante oxidación;
- cianuración.
12. El procedimiento según la reivindicación 11,
caracterizado porque el agente de carbonilación se selecciona
del grupo constituido por el fosgeno, el difosgeno, el trifosgeno,
los cloro-formiatos de arilo, de aralquilo, de
alquilo y de alquenilo, los dicarbonatos de alquilo, el
carbonil-diimidazol y sus mezclas.
13. El procedimiento según la reivindicación 11
o la reivindicación 12, caracterizado porque la reacción de
carbonilación tiene lugar en presencia de una base.
14. El procedimiento según una de las
reivindicaciones 11 a 13, caracterizado porque en la etapa
b) la base se selecciona del grupo constituido por las aminas, los
hidruros, alcoolatos, amiduros o carbonatos de metales alcalinos o
alcalinotérreos.
15. El procedimiento según la reivindicación 14,
caracterizado porque la base es una amina.
16. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 15, caracterizado porque el compuesto
de fórmula (II) en la que ZH representa un grupo
HO-(CH_{2})_{n''}- o
HNR'_{8}-(CH_{2})_{n''}- en el que n'' es igual a O, o
un grupo HNR'_{8}-O-, se obtiene mediante un
procedimiento según el cual se trata un compuesto de fórmula
(IV):
en la que R'_{1}, R'_{2},
R_{3}, R'_{4} y n se definen según la reivindicación 11, y A
representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector del
nitrógeno, con un agente de reducción, para obtener un compuesto de
fórmula
(V):
en la que A, R'_{1}, R'_{2},
R_{3}, R'_{4} y n conservan su significado citado anteriormente,
en el que si apropiado, se sustituye el grupo OH por un grupo
saliente, para obtener un compuesto de fórmula
(VI):
en la que A, R'_{1}, R'_{2},
R_{3}, R'_{4} y n conservan su significado citado anteriormente
y R_{9} representa un grupo saliente, que se trata con un
compuesto de fórmula Z_{1}H_{2} en la que Z_{1} representa un
grupo divalente -NR'_{8} o -O-NR'_{8},
conservando R'_{8} el significado citado anteriormente, y
después, si apropiado, con un agente de desprotección del átomo de
nitrógeno
apropiado.
17. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 15, caracterizado porque el compuesto
de fórmula (II) en la que ZH representa un grupo
HNR'_{8}-(CH_{2})_{n''}- en el que n'' es igual a O se
obtiene mediante un procedimiento según el cual se trata un
compuesto de fórmula (IV) según la reivindicación 16, con un
compuesto de fórmula H_{2}NR'_{8}, para obtener un compuesto de
fórmula (VII):
en la que A, R'_{1}, R'_{2},
R_{3}, R'_{4}, n y R'_{8} se definen según la reivindicación
16, que se hace reaccionar con un agente de reducción para obtener
un compuesto de fórmula
(VIII):
en la que A, R'_{1}, R'_{2},
R_{3}, R'_{4}, n'' y R'_{8} conservan su significado citado
anteriormente, que se trata, si apropiado, con un agente de
desprotección del átomo de nitrógeno
apropiado.
\newpage
18. Los productos definidos según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9, a título de medicamentos, así como
sus sales con los ácidos y las bases farmacéuticamente
aceptables.
19. Los productos definidos según la
reivindicación 10, a título de medicamentos, así como sus sales con
los ácidos y las bases farmacéuticamente aceptables.
20. Composiciones farmacéuticas que contienen, a
título de principio activo, al menos un medicamento según una de
las reivindicaciones 18 ó 19.
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