ES2283408T3 - Imidazopiridinas triciclicas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula 1 en la cual R1 es metilo o hidroximetilo, uno de los sustituyentes R2a y R2b es hidrógeno y el otro es hidroxilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metoxietoxi o metoxipropoxi, uno de los sustituyentes R3a y R3b es hidrógeno y el otro es hidrógeno, hidroxilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metoxietoxi o metoxipropoxi, R4 es carboxilo, -CO-alcoxi 1-4C, hidroxi-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, fluoro-alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C o el radical -CO-NR5R6, donde R5 es hidrógeno, alquilo 1-7C, hidroxi-alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C y R6 es hidrógeno, alquilo 1-7C, hidroxi-alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, o donde R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, son un radical pirrolidino, piperidino o morfolino, X es O (oxígeno) o NH, y sus sales.
Description
Imidazopiridinas tricíclicas.
La invención se refiere a nuevos compuestos que
se utilizan en la industria farmacéutica como compuestos activos
para preparar medicamentos.
La patente U.S. 4.468.400 describe
imidazo[1,2-a]piridinas tricíclicas
que tienen sistemas de anillos diferentes condensados al esqueleto
de imidazopiridina, compuestos que se dicen son adecuados para
tratar trastornos de úlcera péptica. La Solicitud de Patente
Internacional WO 95/27714 describe ciertas
8,9-dihidropirano[2,3-c]imidazo(1,2-a)piridinas
que tienen propiedades inhibidoras de la secreción de ácido
gástrico. Las Solicitudes de Patente Internacional WO 98/42707 y WO
98/54188 describen derivados de imidazopiridina tricíclicos que
tienen un patrón de sustitución muy particular, compuestos que se
dice asimismo que son adecuados para el tratamiento de trastornos
gastrointestinales.
La invención proporciona compuestos de la
fórmula 1
en la
cual
- R1
- es metilo o hidroximetilo,
uno de los sustituyentes R2a y R2b
es hidrógeno y el otro es hidroxilo, metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, metoxietoxi o
metoxipropoxi,
uno de los sustituyentes R3a y R3b
es hidrógeno y el otro es hidrógeno, hidroxilo, metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi, metoxietoxi o
metoxipropoxi,
- R4
- es carboxilo, -CO-alcoxi 1-4C, hidroxi-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, fluoro-alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C o el radical -CO-NR5R6,
donde
- R5
- es hidrógeno, alquilo 1-7C, hidroxi-alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C y
- R6
- es hidrógeno, alquilo 1-7C, hidroxi-alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C,
o
donde
R5 y R6, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos ambos, son un radical pirrolidino,
piperidino o
morfolino,
- X
- es O (oxígeno) o NH,
y sus
sales.
Para los propósitos de la invención, halógeno es
bromo, cloro o flúor.
Alquilo 1-4C denota radicales
alquilo de cadena lineal o ramificados que tienen 1 a 4 átomos de
carbono. Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
propilo, isopropilo, etilo y metilo.
Alcoxi 1-4C denota radicales
que, además del átomo de oxígeno, contienen un radical alquilo de
cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono.
Ejemplos que pueden mencionarse son los radicales butoxi,
isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi,
propoxi, isopropoxi y, preferiblemente, los radicales etoxi y
metoxi.
Hidroxi-alquilo
1-4C denota los radicales alquilo
1-4C mencionados anteriormente, sustituidos con un
grupo hidroxilo. Ejemplos que pueden mencionarse son el radical
hidroximetilo, el 2-hidroxietilo y el
3-hidroxipropilo.
Alcoxi
1-4C-alquilo 1-4C
denota uno de los radicales alquilo 1-4C arriba
mencionados que está sustituido con uno de los radicales alcoxi
1-4C arriba mencionados. Ejemplos que pueden
mencionarse son el radical metoximetilo, el metoxietilo y el
butoxietilo.
Alcoxi
1-4C-alcoxi
1-4C-alquilo 1-4C
denota uno de los radicales alcoxi
1-4C-alquilo 1-4C
arriba mencionados que está sustituido con uno de los radicales
alcoxi 1-4C arriba mencionados. Un ejemplo que puede
mencionarse es el radical metoxietoximetilo.
Fluoro-alcoxi
1-4C-alquilo 1-4C
denota uno de los radicales alquilo 1-4C arriba
mencionados que está sustituido con un radical
fluoro-alcoxi 1-4C. En este caso,
fluoro-alcoxi 1-4C denota uno de los
radicales alcoxi 1-4C que está total o parcialmente
sustituido con flúor. Ejemplos de alcoxi 1-4C total
o parcialmente sustituido con flúor que pueden mencionarse son los
radicales
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propoxi,
2-trifluorometil-2-propoxi,
1,1,1-trifluoro-2-propoxi,
perfluoro-terc-butoxi,
2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-1-butoxi,
4,4,4-trifluoro-1-butoxi,
2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, perfluoroetoxi,
1,2,2-trifluoroetoxi, en particular
1,1,2,2-tetrafluoroetoxi,
2,2,2-trifluoroetoxi y trifluorometoxi, y
preferiblemente el radical difluorometoxi.
Alquilo 1-7C denota los
radicales alquilo de cadena lineal o ramificados que tienen 1 a 7
átomos de carbono. Ejemplos que pueden mencionarse son los
radicales heptilo, isoheptilo (5-metilhexilo),
hexilo, isohexilo (4-metilpentilo), neohexilo
(3,3-dimetilbutilo), pentilo, isopentilo
(3-metilbutilo), neopentilo
(2,2-dimetil-propilo), butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
propilo, isopropilo, etilo y metilo.
Sales adecuadas de compuestos de la fórmula 1
son en particular, todas las sales de adición de ácido. Puede
hacerse mención particular de las sales farmacológicamente
aceptables de los ácidos inorgánicos y orgánicos utilizados
habitualmente en farmacia. Las adecuadas son sales de adición de
ácido solubles en agua e insolubles en agua con ácidos tales como,
por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico,
ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido
D-glucónico, ácido benzoico, ácido
2-(4-hidroxi-benzoil)benzoico,
ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido
láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido
oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido
toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido
3-hidroxi-2-naftoico,
donde los ácidos se emplean en la preparación de la sal en una
relación equimolar o una relación que difiere de ella, dependiendo
de si el ácido es mono- o polibásico y de la sal que se desee.
Sales farmacológicamente inaceptables, que
pueden obtenerse inicialmente, por ejemplo, como productos del
proceso en la preparación de los compuestos de acuerdo con la
invención en escala industrial, se convierten en las sales
farmacológicamente aceptables por procesos conocidos por las
personas expertas en la técnica.
Es conocido por las personas expertas en la
técnica que los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales
pueden, por ejemplo cuando los mismos se aíslan en forma cristalina,
comprender cantidades variables de disolventes. La invención abarca
también por tanto todos los solvatos y, en particular, todos los
hidratos de los compuestos de la fórmula 1, y todos los solvatos y,
en particular, todos los hidratos de las sales de los compuestos de
la fórmula 1.
Los compuestos de la fórmula 1 tienen al menos
dos centros quirales. La invención proporciona todos los
estereoisómeros posibles en cualquier relación de mezcla, con
inclusión de los enantiómeros puros que son el objeto preferido de
la invención.
Una realización (realización a) de la invención
son compuestos de la fórmula 1 en la cual R4 es carboxilo,
-CO-alcoxi 1-4C,
hidroxi-alquilo 1-4C, alcoxi
1-4C-alquilo 1-4C,
alcoxi 1-4C-alcoxi
1-4C-alquilo 1-4C,
fluoro-alcoxi
1-4C-alquilo 1-4C o
el radical -CO-NR5R6.
Se pone énfasis en compuestos de la fórmula
1*
en la
cual
- R1
- es metilo o hidroximetilo,
uno de los sustituyentes R2a y R2b
es hidrógeno y el otro es hidroxilo, metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, metoxietoxi o
metoxipropoxi,
uno de los sustituyentes R3a y R3b
es hidrógeno y el otro es hidrógeno, hidroxilo, metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi, metoxietoxi o
metoxipropoxi,
- R4
- es carboxilo, -CO-alcoxi 1-4C, hidroxi-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, fluoro-alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C o el radical -CO-NR5R6,
donde
- R5
- es hidrógeno, alquilo 1-7C, hidroxi-alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C y
- R6
- es hidrógeno, alquilo 1-7C, hidroxi-alquilo 1-4C o alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C,
o
donde
R5 y R6, junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical pirrolidino,
piperidino o
morfolino,
- X
- es O (oxígeno) o NH,
y sus
sales.
Compuestos de la realización a de la invención
que deben destacarse son los de la fórmula 1* en la cual R4 es
carboxilo, -CO-alcoxi 1-4C,
hidroxi-alquilo 1-4C, alcoxi
1-4C-alquilo 1-4C,
alcoxi 1-4C-alcoxi
1-4C-alquilo 1-4C,
fluoro-alcoxi
1-4C-alquilo 1-4C o
el radical -CO-NR5R6.
Se pondrá énfasis particular en compuestos de la
fórmula 1*
en la cual
- R1
- es metilo,
uno de los sustituyentes R2a y R2b
es hidrógeno y el otro es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,
butoxi, metoxietoxi o
metoxipropoxi,
uno de los sustituyentes R3a y R3b
es hidrógeno y el otro es hidrógeno o
hidroxilo,
- R4
- es hidroximetilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, difluorometoximetilo o el radical -CO-NR5R6,
donde
- R5
- es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, 2-hidroxietilo o 2-metoxietilo y
- R6
- es hidrógeno, metilo o etilo,
- X
- es O (oxígeno) o NH,
y sus
sales.
Compuestos de la realización a de la invención
que se resaltarán particularmente son los de la fórmula 1* en la
cual R4 es hidroximetilo, metoximetilo, metoxietoximetilo,
difluorometoximetilo o el radical -CO-NR5R6, donde
R5 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
2-hidroxietilo o 2-metoxietilo, y R6
es hidrógeno, metilo o etilo.
Entre todos los compuestos de fórmula 1*, se da
preferencia a aquéllos en los cuales R3a es hidroxilo. En los
ejemplos que siguen, la configuración absoluta "R" para ambas
posiciones 8 y 9 se ha asignado a aquellos compuestos de la fórmula
1* en la cual R3a es hidroxilo.
Los compuestos preferidos ilustrativos que
siguen de acuerdo con la invención pueden mencionarse
específicamente utilizando la fórmula general 1* y los significados
de los sustituyentes R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R4 y X de la Tabla 1
(Tab. 1) siguiente:
\newpage
\newpage
y las sales de estos
compuestos.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden preparar como se describe en los ejemplos que siguen de una
manera ilustrativa, o empleando pasos de proceso similares con
utilización de materias primas apropiadas (véanse, por ejemplo, los
documentos WO 98/42707, WO 98/54188,
EP-A-299470 o Kaminski et
al., J. Med. Chem. 1985, 28, 876-892 y Angew.
Chem. 1996, 108, 589-591). Las materias primas son
conocidas, o pueden prepararse de manera similar a la de compuestos
conocidos. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden
prepararse, por ejemplo, de acuerdo con los esquemas de reacción
siguientes.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema que sigue, la preparación de los
compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con la invención en los que
R1 = CH3, R2a o R2b y R3a o R3b = hidroxilo y X = O (oxígeno) se
reseña de manera ilustrativa:
En el esquema 1 anterior, la síntesis
enantioselectiva de un 7,8-diol de acuerdo con la
invención (R2a o R2b y R3a o R3b son en cada caso hidroxilo) se
muestra de manera ilustrativa, y en caso deseado, el diol puede
eterificarse subsiguientemente de manera adecuada.
El grupo Y en el compuesto 3 anterior es un
grupo lábil adecuado, por ejemplo un átomo de halógeno,
preferiblemente cloro. La acilación se lleva a cabo de una manera
familiar para las personas expertas en la técnica, preferiblemente
utilizando bis(trimetilsilil)amiduro de sodio o
bis(trimetilsilil)amiduro de potasio, si el grupo
lábil es un átomo de cloro.
La oxidación que sigue después de la acilación
se lleva a cabo asimismo en condiciones habituales utilizando el
agente oxidante cloranil, oxígeno atmosférico o dióxido de
manganeso. Para la eliminación subsiguiente de los grupos
protectores y la ciclación, deben cumplirse ciertas condiciones con
respecto al ácido auxiliar utilizado. Ventajosamente, el ácido
auxiliar utilizado de acuerdo con la invención es ácido fórmico.
La reducción del diol se lleva a cabo asimismo
en condiciones estándar (véase, por ejemplo, el documento WO
98/54188), donde el agente reductor utilizado es, por ejemplo,
borohidruro de sodio, cuyo uso permite que el
7,8-trans-diol dado se obtenga con
una pureza de diastereoisómeros mayor que 90%. La eterificación, que
se lleva a cabo subsiguientemente, en caso deseado, y que se lleva
a cabo asimismo de manera usual, da los compuestos de la fórmula 1*
de acuerdo con la invención en la cual R2a y R3b son hidrógeno.
Para preparar compuestos de la fórmula 1 en la
cual R3a y R3b son hidrógeno, deben utilizarse como materias primas
derivados de ácido
3-hidroxi-3-fenilpropiónico
(que están protegidos adecuadamente en el grupo hidroxilo), en los
cuales Y (asimismo al esquema anterior) es un grupo lábil adecuado,
en lugar del compuesto 3.
\newpage
Esquema
2
En el esquema siguiente, se reseña a modo de
ejemplo la preparación de compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con
la invención en la que R1 = CH_{3}, R2a o R2b = hidroxilo y X = NH
utilizando como materias primas compuestos de la fórmula 2 (véase
el esquema 1):
El esquema 2 anterior representa también, de
manera ilustrativa, una síntesis enantioselectiva. Y denota de
nuevo un grupo lábil adecuado, por ejemplo un grupo metoxi.
Dependiendo de si se desea un compuesto en el que R3a y R3b =
hidrógeno o un compuesto en el que R3a o R3b = hidroxilo, el grupo G
denota hidrógeno o un grupo hidroxilo (que está, por ejemplo,
protegido por un radical sililo adecuado).
La reducción del grupo ceto con borohidruro de
sodio, que se realiza después de la ciclación, da - si G es un
grupo hidroxilo - el 7,8-trans-diol
con una pureza de diastereoisómeros mayor que 90%. La eterificación
subsiguiente, que se realiza por procesos conocidos, da los
productos finales de la fórmula 1* en la cual R2a y R3b son
hidrógeno. El compuesto 7,8-cis correspondiente se
obtiene por purificación cromatográfica de las aguas madres que
quedan después que se ha separado el compuesto
7,8-trans.
Las sustancias de acuerdo con la invención se
aíslan y purifican de una manera conocida per se, por ejemplo
por destilación del disolvente a presión reducida y
recristalización del residuo resultante en un disolvente adecuado,
o sometiéndolo a uno de los métodos de purificación habituales,
tales como, por ejemplo, cromatografía en columna sobre una fase
estacionaria adecuada.
Las sales se obtienen por disolución del
compuesto libre en un disolvente adecuado, por ejemplo en un
hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o
en un alcohol alifático de peso molecular bajo (etanol,
isopropanol) que contiene el ácido deseado o al cual se añade
subsiguientemente el ácido deseado. Las sales se obtienen por
filtración, reprecipitación, precipitación con una sustancia no
disolvente para la sal de adición o por evaporación del disolvente.
Las sales resultantes pueden convertirse por alcalinización o
acidificación en los compuestos libres que, a su vez, pueden
utilizarse para preparar sales. De este modo, es posible convertir
sales farmacológicamente inaceptables en sales farmacológicamente
aceptables.
Los enantiómeros puros, en particular los
enantiómeros puros de la fórmula 1*, que se proporcionan
preferiblemente por la invención, pueden obtenerse de una manera
familiar por las personas expertas en la técnica, por ejemplo por
síntesis enantioselectiva (véase, por ejemplo, el esquema), por
separación cromatográfica en columnas de separación quirales, por
derivatización con adyuvantes quirales, separación subsiguiente de
los diastereoisómeros y eliminación del grupo auxiliar quiral, por
formación de sal con ácidos quirales, separación subsiguiente de
las sales y liberación del compuesto deseado de la sal, o por
cristalización (fraccionada) a partir de un disolvente adecuado.
Los productos trans eterificados resultantes
(por ejemplo compuestos 1* donde R2a y R3b = hidrógeno) pueden
convertirse - al menos parcialmente - en los productos cis
correspondientes (por ejemplo donde R2b y R3b = hidrógeno) dejando
en reposo el producto en condiciones ácidas (por ejemplo en 2
equivalentes de ácido, tal como ácido sulfúrico) en el alcohol
R2a-OH correspondiente. Asimismo, los productos cis
pueden convertirse en los productos trans correspondientes. Los
productos cis y trans se separan, por ejemplo, por cromatografía o
por cristalización Las materias primas de la fórmula 2 pueden
prepararse a partir de compuestos conocidos por la bibliografía o
trabajando asimismo a procesos conocidos por la bibliografía (por
ejemplo Kaminski et al., J. Med. Chem. 1985, 28,
876-892), por ejemplo de acuerdo con el esquema
general 3 siguiente:
Esquema
3
En el esquema siguiente, se reseña a modo de
ejemplo la preparación de los compuestos de partida 2 donde R4 =
-COOC_{2}H_{5} o R4 = -CH_{2}OCH_{3}:
La conversión en el compuesto 4 se lleva a cabo
de una manera conocida para las personas expertas en la técnica. La
conversión de 4 en 5 puede llevarse a cabo por rutas diferentes,
utilizando por ejemplo la reacción de Heck (con Pd(II),
monóxido de carbono y etanol) o por metalación en la posición 6 (con
litio o magnesio) y reacción de Grignard subsiguiente. Por
metalación, es también posible introducir otros grupos R4 deseados
en la posición 6, por ejemplo flúor, cloro o el grupo carboxilo.
Partiendo del grupo éster, es posible introducir en la posición 6
grupos R4 adicionales deseados, por ejemplo radicales
hidroxi-alquilo 1-4C (en particular
el radical hidroximetilo) por reducción del radical éster con
hidruro de litio y aluminio, o radicales alcoxi
1-4C-alquilo 1-4C
(en particular radicales alcoximetilo 1-4C) por
eterificación subsiguiente como se reseña en el esquema 3.
La desbencilación/reducción de los compuestos 5
y 6 se lleva a cabo asimismo de una manera conocida per se,
por ejemplo utilizando hidrógeno/Pd(0). Si los compuestos
deseados son compuestos en los que R4 = -CONR5R6, puede llevarse a
cabo una derivatización correspondiente de manera conocida per
se (conversión de un éster en una amida) en la etapa del
compuesto 5 o después de desbencilación/reducción, o
alternativamente en la etapa de la aciloína (véanse los esquemas 1
y 2).
Los ejemplos que siguen ilustran la invención
con mayor detalle, sin limitarla. Compuestos adicionales de la
fórmula 1 cuya preparación no se describe explícitamente se pueden
preparar asimismo de manera análoga o de una manera conocida per
se por las personas expertas en la técnica, utilizando métodos
de proceso habituales. La abreviatura min significa
minuto(s), h significa hora(s) y ee significa exceso
enantiomérico. En algunos ejemplos sucesivos, se describe la
preparación de pares de diastereoisómeros. En el caso de los pares
7R,8R,9R/7S,8R,9R, los diastereoisómeros se pueden separar por
cromatografía en columna, estando contenido el diastereoisómero
7S,8R,9R en la primera fracción principal, y estando contenido el
diastereoisómero 7R,8R,9R en la segunda.
Una mezcla de 31,8 g de
2-amino-3,5-dibromopiridina,
22 g de
3-bromo-2-butanona y
350 ml de tetrahidrofurano se calienta a reflujo durante 9 días, y
el precipitado formado se separa por filtración y se seca a vacío.
Se suspende luego en 1 l de agua y la suspensión se ajusta a pH 8
utilizando solución acuosa 6 molar de hidróxido de sodio. El
precipitado formado en este caso se separa por filtración y se lava
con agua. Se obtienen 28 g del compuesto del título de punto de
fusión superior a 90ºC (sinterización).
Se añaden gota a gota 34,8 ml de alcohol
bencílico enfriando con hielo a una suspensión de 13,5 g de hidruro
de sodio (suspensión de concentración 60% en parafina) en 510 ml de
dimetilformamida y la mezcla se agita durante 1 h hasta que se
completa el desprendimiento de gas. Se introducen luego 51,2 g de
6,8-dibromo-2,3-dimetilimidazo-[1,2-a]piridina
en pequeñas porciones y la mezcla se agita a la temperatura
ambiente durante 40 h. Se vierte luego en 1 l de agua con hielo, se
extrae 3 veces con 100 ml de diclorometano cada vez, se lavan los
extractos orgánicos reunidos con solución acuosa saturada de
cloruro de amonio y dos veces con agua, y se concentran a sequedad
a vacío, y el residuo se agita con un poco de acetato de etilo. El
precipitado obtenido en este caso se separa por filtración y se
seca a vacío. Se obtienen 43,2 g del compuesto del título, de punto
de fusión 151-3ºC (acetato de etilo).
Una mezcla de 4 g de
8-benciloxi-6-bromo-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina,
0,4 g de acetato de paladio(II), 1,33 g de trifenilfosfina,
10 ml de trietilamina y 50 ml de etanol se calienta durante 16 h en
una atmósfera de monóxido de carbono en un autoclave (5 bar), se
desprenden las porciones volátiles a vacío y el residuo se
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo). Se
obtienen 2,4 g del compuesto del título, de punto de fusión
140-1ºC (dietil-éter).
3 g de
8-benciloxi-6-etoxicarbonil-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina,
suspendidos en 50 ml de etanol, se tratan con 0,5 g de paladio de
concentración 10%/carbono activo y se hidrogenan a una presión de
hidrógeno de 50 bar durante 20 horas a una temperatura de baño de
aceite de 75ºC. Después de enfriar, se separa el catalizador por
filtración, se concentra el filtrado a 1/5 de su volumen a vacío y
el precipitado incoloro formado en este caso se separa por
filtración. El filtrado procedente del precipitado se concentra a
sequedad y se cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: cloruro
de metileno/metanol 100/3). Se obtienen 0,32 g de
6-etoxicarbonil-8-hidroxi-2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridina.
Para conversión en el compuesto del título, se disuelve el producto
en cloroformo, se trata con 1,6 g de dióxido de manganeso y se
agita a la temperatura ambiente durante 20 h. Se separa luego por
filtración, se concentra el filtrado a sequedad a vacío y el
residuo obtenido se purifica sobre gel de sílice (eluyente: cloruro
de metileno/metanol 13/1). Se obtienen 0,2 g del compuesto del
título, de punto de fusión 138-40ºC
(dietil-éter).
Una solución de 1,2 g de
8-benciloxi-6-etoxicarbonil-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina
en 20 ml de tetrahidrofurano se trata en pequeñas porciones con 0,2
g de hidruro de litio y aluminio a la temperatura ambiente, se agita
durante una hora y se trata sucesivamente con 0,2 ml de agua, 0,2
ml de solución 6 molar de hidróxido de sodio y 0,6 ml de agua. Se
extrae luego dos veces con cloruro de metileno (50 ml cada vez), se
concentran a sequedad a vacío las fases orgánicas reunidas, y el
residuo se purifica sobre gel de sílice (eluyente: cloruro de
metileno/metanol 13/1). Se obtienen 0,4 g del compuesto del título,
de punto de fusión 213-5ºC (acetona).
Asimismo al proceso descrito en el Ejemplo 4 se
obtiene el compuesto del título partiendo de
8-benciloxi-
6-hidroximetil-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina por desbencilación/hidrogenación con paladio/carbono activo.
6-hidroximetil-2,3-dimetilimidazo[1,2-a]piridina por desbencilación/hidrogenación con paladio/carbono activo.
- a)
- 500 g (2,35 mol) de 8-amino-2,3-dimetilimidazo-[1,2-a]piridina (véase el documento EP-A-299470) y 150 g de paladio sobre carbono activo (10% Pd), suspendido en 5,0 l de ácido clorhídrico 6N, se agitan a 50ºC durante 24 h a una presión de hidrógeno de 10 bar. El catalizador se separa por filtración y la mezcla de reacción se concentra a 2,0 l a vacío. La solución obtenida se extrae con diclorometano. La fase acuosa se ajusta a pH 4,8-5,0 utilizando solución concentrada de amoniaco y se extrae de nuevo con diclorometano. Este procedimiento se repite 10 veces. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. El producto bruto se cristaliza en isopropanol. Se obtienen 334,1 g del compuesto del título en la forma de cristales de color pardo claro de punto de fusión 178,5ºC (isopropanol). Alternativamente, el compuesto del título puede prepararse como sigue:
- b)
- Una mezcla de 252 g de 8-benciloxi-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina, 84 g de hidrogenocarbonato de sodio y 27 g de catalizador paladio/carbono (concentración 10%) en 500 ml de metanol se hidrogena inicialmente a 40ºC con hidrógeno (5 bar) en un autoclave (20 h). La temperatura se reduce luego a 20ºC y la presión de hidrógeno a 2 bar, y se continúa la hidrogenación hasta que se completa la absorción lenta de hidrógeno (aproximadamente 10 h, comprobación por TLC). Se separa luego el catalizador por filtración, se lava la torta del filtro con 200 ml de metanol, se concentra el filtrado a sequedad a vacío, se agita el residuo con 200 ml de cloroformo y se separa por filtración el material insoluble. La torta del filtro se lava concienzudamente con 150 ml de cloroformo y se concentra el filtrado a vacío. Se obtienen 142 g del compuesto del título, de punto de fusión 178-9ºC (2-propanol).
Asimismo al proceso descrito en el Ejemplo 7a,
se obtiene el compuesto del título a partir del compuesto
8-amino-3-formil-2-metilimidazo[1,2-a]piridina
descrito en el documento
EP-A-299470.
Asimismo al proceso descrito en el Ejemplo 4, se
obtiene el compuesto del título a partir de
8-benciloxi-6-cloro-3-formil-2-metilimidazo[1,2-a]piridina
(documento EP-A-299470) por
desbencilación/hidrogenación con paladio/carbono activo.
En atmósfera de gas inerte, se mezcla una
suspensión de 1,2 g de
8-benciloxi-6-hidroximetil-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina
en 12 ml de dimetilformamida con 0,36 g de hidruro de sodio al 60%
en parafina, y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante
30 minutos, hasta que ha cesado la generación de gas, y luego, a la
temperatura ambiente, se mezcla con 0,56 ml de yoduro de metilo.
Después de un tiempo de reacción de una hora, la mixtura se vierte
en 100 ml de agua con hielo y se extrae 3 veces con 100 ml de
acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas se reúnen y se lavan
con agua. El disolvente te elimina a vacío y el residuo aceitoso se
cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil: cloruro de
metileno/metanol = 100/1). Esto proporciona 0,34 g del compuesto
del título de punto de fusión 107ºC (dietil-éter).
19,2 g de
8-benciloxi-6-metoximetil-2,3-dimetil-imidazo[1,2-a]piridina,
disueltos en 100 ml de metanol, se mezclan con 1,9 g de paladio
(10% en carbono, de Merck) y se hidrogenan con hidrógeno a 80ºC,
utilizando una presión de 50 bar. Después que ha terminado la
absorción de hidrógeno, se separa el catalizador por filtración y
se lava con metanol y cloruro de metileno, y los filtrados reunidos
se concentran a sequedad a vacío. La purificación sobre gel de
sílice (fase móvil: cloruro de metileno/metanol = 13/1) proporciona
7,6 g del compuesto del título, de punto de fusión
103-104ºC.
Utilizando un separador de agua, se hierve a
reflujo una mezcla de 2,66 g de
6-metoximetil-2,3-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo-[1,2-a]piridin-8-ona,
4,27 g de
(2R,3R)-3-amino-2-(t-butildimetilsililoxi)-3-fenilpropio-nato
de etilo, 70 mg de ácido p-toluenosulfónico y 15 ml
de tolueno durante 1,5 h. Después de enfriar, se añaden 15 ml de
tetrahidrofurano. Con introducción de argón, se enfría la mezcla a
una temperatura interna de -25ºC. Se añaden luego 15,4 ml de una
solución comercial 2 molar de diisopropilamiduro de litio
(Aldrich). La solución se agita a -25ºC durante 30 min. Se deja
luego calentar la solución a la temperatura ambiente (30 min) y se
vierte en 30 ml de solución acuosa saturada de cloruro de amonio,
se extrae la mezcla 3 veces con 20 ml de acetato de etilo en cada
caso, y los extractos reunidos se concentran a sequedad a vacío. La
purificación sobre gel de sílice (fase móvil: cloruro de
metileno/metanol = 100/3) da 5,2 g del compuesto del título como un
sólido amorfo amarillento. ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}), \delta), 7,33-7,45 (m, 5H), 5,95 (d,
1H), 4,55-4,65 (dd, 1H), 4,2-4,4
(dd, 2H), 3,2-3,75 (m, 3H), 3,3 (s, 3H),
2,91-3,1 (q, 1H), 2,15 (s, 6H); 0,6 (d, 9H), 0,08
(d, 3H), -0,3 (d, 3H).
Una mezcla de 8,35 g de
(8R,9R)-8-(t-butildimetil-sililoxi)-6-metoximetil-2,3-dimetil-9-fenil-5,6,7,8,9,10-hexahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridin-7-ona
y 50 g de dióxido de manganeso en 160 ml de cloroformo se calienta
a reflujo durante 16 horas, se mezcla con otros 40 g de dióxido de
manganeso y se hierve a reflujo durante 24 horas más. Después de
enfriar, se separan por filtración los componentes sólidos y se
lavan con cloruro de metileno, y los filtrados reunidos se
concentran a sequedad a vacío. La purificación sobre gel de sílice
(fase móvil: cloruro de metileno/metanol = 100/1) proporciona 0,85
g del compuesto del título como un sólido amorfo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta),
7,2-7,5 (m, 7H), 4,3-4,7 (m, 4H),
3,4 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 0,65 (s, 9H), 0,02 (s, 3H),
-0,2 (s, 3H).
Una solución de 0,8 g de
(8R,9R)-8-(t-butildimetil-sililoxi)-6-metoximetil-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridin-7-ona
en 8 ml de tetrahidrofurano se mezcla con 2 ml de una solución
comercial de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (solución 1 M), se
agita a la temperatura ambiente durante 3 horas y se mezcla luego
con 50 ml de solución de hidrogenocarbonato de sodio (saturada en
agua) y se extrae 3 veces con 50 ml de acetato de etilo cada vez,
se concentran las fases orgánicas reunidas a sequedad a vacío y el
sólido que queda se purifica sobre gel de sílice (fase móvil:
acetato de etilo/éter de petróleo = 1/1). Esto proporciona 0,41 g
del compuesto del título, de punto de fusión
206-208ºC.
A la temperatura ambiente, se añaden 0,2 g de
borohidruro de sodio en pequeñas porciones a 0,4 g de
(8R,9R)-8-hidroxi-6-metoximetil-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridin-7-ona,
disuelta en 20 ml de metanol, y la mezcla se agita a la temperatura
ambiente durante 2 horas. Se elimina luego el disolvente a presión
reducida y el residuo se mezcla con agua y se extrae 3 veces con
cloruro de cloruro de metileno. Las fases orgánicas se reúnen y se
concentran a sequedad a vacío. La purificación sobre gel de sílice
(fase móvil: cloruro de metileno/metanol = 100/3) da 80 mg del
compuesto del título [R_{f} = 0,54 (cloruro de metileno/metanol =
13/1)], de punto de fusión 182-3ºC (descomp.).
0,4 g de
(8R,9R)-8-hidroxi-6-metoximetil-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridin-7-ona
se hacen reaccionar con borohidruro de sodio asimismo al Ejemplo
15. Después de purificación sobre gel de sílice (fase móvil:
cloruro de metileno/metanol = 100/3), se obtienen 120 mg del
compuesto del título [R_{f} = 0,44 (cloruro de metileno/metanol =
13/1)], de punto de fusión 202-205ºC (descomp.).
180 mg de
(7R,8R,9R)-7,8-dihidroxi-6-metoximetil-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h]
[1,7]-naftiridina, disuelta en 10 ml de metanol, se mezclan con 110 mg de ácido sulfúrico concentrado y se dejan en reposo a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó luego con 100 ml de agua y se ajusta a pH 8 utilizando solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrae 3 veces con 50 ml de cloruro de metileno en cada caso. Las fases orgánicas reunidas se evaporan a sequedad a vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil: cloruro de metileno/metanol = 100/3). Esto proporciona 100 mg del compuesto del título [R_{f} = 0,62 (cloruro de metileno/metanol = 13/1)], de punto de fusión 126-9ºC (descomp.).
[1,7]-naftiridina, disuelta en 10 ml de metanol, se mezclan con 110 mg de ácido sulfúrico concentrado y se dejan en reposo a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó luego con 100 ml de agua y se ajusta a pH 8 utilizando solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrae 3 veces con 50 ml de cloruro de metileno en cada caso. Las fases orgánicas reunidas se evaporan a sequedad a vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil: cloruro de metileno/metanol = 100/3). Esto proporciona 100 mg del compuesto del título [R_{f} = 0,62 (cloruro de metileno/metanol = 13/1)], de punto de fusión 126-9ºC (descomp.).
La reacción de
(7R,8R,9R)-7,8-dihidroxi-6-metoxi-metil-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h]
[1,7]naftiridina con ácido sulfúrico y metanol análogamente al Ejemplo 17 y purificación sobre gel de sílice (fase móvil: cloruro de metileno/metanol = 100/3) da 30 mg del compuesto del título [R_{f} = 0,52 (cloruro de metileno/metanol = 13/1)], de punto de fusión 181-3ºC (descomp.).
[1,7]naftiridina con ácido sulfúrico y metanol análogamente al Ejemplo 17 y purificación sobre gel de sílice (fase móvil: cloruro de metileno/metanol = 100/3) da 30 mg del compuesto del título [R_{f} = 0,52 (cloruro de metileno/metanol = 13/1)], de punto de fusión 181-3ºC (descomp.).
Análogamente al Ejemplo 15, se obtienen 250 mg
del compuesto del título [R_{f} = 0,45 (cloruro de
metileno/metanol = 13/1)], de punto de fusión
158-60ºC por reacción de
(7R,8R,9R)-7,8-dihidroxi-6-metoximetil-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]-naftiridina
con 2-metoxietanol y purificación sobre gel de
sílice (fase móvil: cloruro de metileno/metanol = 100/3).
Análogamente al Ejemplo 15, se obtienen 440 mg
del compuesto del título [R_{f} = 0,60 (cloruro de
metileno/metanol = 13/1)] de punto de fusión
158-60ºC (descomp.) por reacción de 700 mg de
(7R,8R,9R)-7,8-dihidroxi-6-metoximetil-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7]naftiridina
con 2-metoxi-etanol y purificación
sobre gel de sílice (fase móvil: cloruro de metileno/metanol =
100/3).
Análogamente al Ejemplo 15, se obtienen 350 mg
del compuesto del título [R_{f} = 0,45 (cloruro de
metileno/metanol = 13/1)] de punto de fusión
184-6ºC (descomp.) por reacción de
(7R,8R,9R)-7,8-dihidroxi-6-metoximetil-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h]-[1,7]naftiridina
con etanol y purificación sobre gel de sílice (fase móvil: cloruro
de metileno/metanol = 100/3).
Análogamente al Ejemplo 15, se obtienen 230 mg
del compuesto del título [R_{f} = 0,60 (cloruro de
metileno/metanol = 13/1)] de punto de fusión
163-4ºC (descomp.) por reacción de 700 mg de
(7R,8R,9R)-7,8-dihidroxi-6-metoximetil-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimi-dazo[1,2-h][1,7]naftiridina
con etanol y purificación sobre gel de sílice (fase móvil: cloruro
de metileno/metanol = 100/3).
Los compuestos de la fórmula 1 y sus sales
tienen propiedades farmacológicas valiosas que los hacen
comercialmente utilizables. En particular, los compuestos exhiben
una inhibición acusada de la secreción de ácido gástrico y una
acción protectora gástrica e intestinal excelente en animales de
sangre caliente, en particular los humanos. En este contexto, los
compuestos de acuerdo con la invención se distinguen por una alta
selectividad de acción, una duración de acción ventajosa, una
actividad enteral particularmente satisfactoria, la ausencia de
efectos secundarios importantes y un intervalo terapéutico
amplio.
"Protección gástrica e intestinal" debe
entenderse en este contexto con el significado de la prevención y
el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, en particular de
enfermedades y lesiones gastrointestinales inflamatorias, y de las
enfermedades relacionadas con el ácido gástrico en los mamíferos,
con inclusión del hombre (tales como, por ejemplo, úlceras
gástricas, úlceras duodenales, gastritis, gastropatía funcional
hiperácida o relacionada con medicamentos, esofagitis de reflujo,
síndrome de Zollinger-Ellison, ardor de estómago),
que pueden estar causadas, por ejemplo, por microorganismos (v.g.
Helicobacter pylori), toxinas bacterianas, medicamentos
(v.g. ciertos antiinflamatorios y antirreumáticos), productos
químicos (v.g. etanol), ácido gástrico o situaciones de estrés.
En sus excelentes propiedades, los compuestos de
acuerdo con la presente invención demuestran de modo sorprendente
ser claramente superiores a los compuestos conocidos de la técnica
anterior en diversos modelos en los cuales se determinan las
propiedades antiulcerógenas y antisecretoras. Debido a estas
propiedades, los compuestos de la fórmula 1 y sus sales
farmacológicamente aceptables son sumamente adecuados para uso en
medicina human y veterinaria, donde se utilizan los mismos, en
particular, para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos del
estómago y/o el intestino.
Un objeto adicional de la invención son por
consiguiente los compuestos de acuerdo con la invención para uso en
el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas
anteriormente.
La invención incluye asimismo el uso de los
compuestos de acuerdo con la invención para la producción de
medicamentos que se emplean para el tratamiento y/o la profilaxis
de las enfermedades arriba mencionadas.
Un objeto adicional de la invención son
medicamentos que comprenden uno o más compuestos de la fórmula 1 y/o
sus sales farmacológicamente aceptables.
Los medicamentos se preparan por procesos que
son conocidos per se y familiares para las personas expertas
en la técnica. Como medicamentos, los compuestos farmacológicamente
activos de acuerdo con la invención (= compuestos activos) se
emplean, o bien como tales o, preferiblemente, en combinación con
adyuvantes o excipientes farmacéuticos adecuados en la forma de
tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, supositorios, parches
(v.g. como TTS), emulsiones, suspensiones o soluciones, estando
comprendido ventajosamente el contenido de compuesto activo entre
0,1 y 95%, y siendo posible obtener una forma de administración
farmacéutica exactamente adaptada al compuesto activo y/o al
comienzo y/o duración de acción deseados (v.g. una forma de
liberación prolongada o una forma entérica) por medio de la
selección apropiada de los adyuvantes y excipientes.
Los adyuvantes y excipientes que son adecuados
para las formulaciones farmacéuticas deseadas son conocidos por las
personas expertas en la técnica sobre la base de su conocimiento
experto. Además de disolventes, agentes formadores de gel, bases de
supositorios, adyuvantes para tabletas y otros excipientes de los
compuestos activos, es posible utilizar, por ejemplo,
antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes,
correctores del sabor, conservantes, solubilizantes, colorantes o,
en particular, promotores de la permeación y agentes complejantes
(v.g., ciclodextrinas).
Los compuestos activos se pueden administrar por
vía oral, parenteral o percutánea.
En general, se ha comprobado que es ventajoso en
medicina humana administrar el o los compuestos activos en el caso
de la administración oral en una dosis diaria de aproximadamente
0,01 a aproximadamente 20, con preferencia 0,05 a 5, en particular
0,1 a 1,5, mg/kg de peso corporal, en caso apropiado en la forma de
varias, preferiblemente 1 a 4, dosis individuales para alcanzar el
resultado deseado. En el caso de un tratamiento parenteral, pueden
utilizarse como regla dosis similares o menores (particularmente en
el caso de la administración intravenosa de los compuestos
activos). El establecimiento de la dosis óptima y el modo de
administración de los compuestos activos necesarios en cada caso
puede ser realizado fácilmente por cualquier persona experta en la
técnica basándose en su conocimiento experto.
Si los compuestos de acuerdo con la invención
y/o sus sales van a utilizarse para el tratamiento de las
enfermedades arriba mencionadas, las preparaciones farmacéuticas
pueden contener también uno o más constituyentes farmacológicamente
activos de otros grupos de medicamentos, por ejemplo:
tranquilizantes (por ejemplo del grupo de las benzodiazepinas, por
ejemplo diazepam), espasmolíticos (por ejemplo, bietamiverina o
camilofina), anticolinérgicos (por ejemplo oxifenciclimina o
fencarbamida), analgésicos locales (por ejemplo tetracaína o
procaína), y, en caso apropiado, también enzimas, vitaminas o
aminoácidos.
En este contexto, debe resaltarse en particular
la combinación de los compuestos de acuerdo con la invención con
productos farmacéuticos que inhiben la secreción de ácido, tales
como, por ejemplo, bloqueadores H_{2} (v.g. cimetidina,
ranitidina), inhibidores de la ATPasa H^{+}/K^{+} (v.g.
omeprazol, pantoprazol), o adicionalmente con los denominados
anticolinérgicos periféricos (v.g. pirenzepina, telenzepina) y con
antagonistas de la gastrina, con el fin de aumentar la acción
principal en un sentido aditivo o super-aditivo y/o
de eliminar o reducir los efectos secundarios, o adicionalmente la
combinación con sustancias antibacterialmente activas (tales como,
por ejemplo, cefalosporinas, tetraciclinas, penicilinas, macrólidos,
nitrolimidazoles o alternativamente sales de bismuto) para la
represión de Helicobacter pylori. Componentes asociados
antibacterianos adecuados que pueden mencionarse son, por ejemplo,
mezlocilina, ampicilina, amoxicilina, cefalotina, cefoxitina,
cefotaximo, imipenem, gentamicina, amikacina, eritromicina,
ciprofloxacino, metronidazol, claritromicina, azitromicina y
combinaciones de los mismos (por ejemplo claritromicina +
metronidazol).
La excelente acción protectora gástrica y la
acción inhibidora de la secreción del ácido gástrico de los
compuestos de acuerdo con la invención pueden demostrarse en
investigaciones en modelos animales experimentales. Los compuestos
de acuerdo con la invención investigados en el modelo mencionado a
continuación se han identificado con números que corresponden a los
números de estos compuestos en los ejemplos.
En la Tabla A que sigue, se demuestra in
vivo la influencia de los compuestos de acuerdo con la invención
sobre la secreción de ácido estimulada por la pentagastrina del
estómago perfundido de la rata después de administración
intravenosa.
El abdomen de ratas anestesiadas (ratas CD,
hembras, 200-250 g; 1,5 g/kg uretano i.m.) se abrió
después de traqueotomía por una incisión abdominal mediana superior
y se fijó por vía transoral un catéter de PVC en el esófago y otro
por la vía del píloro de tal modo que los extremos del tubo se
proyectaban exactamente en el lumen gástrico. El catéter que partía
del píloro conducía hacia fuera hasta la pared abdominal derecha a
través de una abertura lateral.
Después de lavado concienzudo (aproximadamente
50-100 ml), se pasó continuamente solución
fisiológica de NaCl moderadamente caliente (37ºC) a través del
estómago (0,5 ml/min, pH 6,8-6,9;
Braun-Unita 1). El pH (medidor de pH 632, electrodo
de vidrio EA 147; \Phi = 5 mm, Metrohm) y, por titulación con una
solución 0,01 N de NaOH recién preparada hasta pH 7 (Dosimat 665
Metrohm), se determinó el HCl secretado en el efluente, recogido en
cada caso con un intervalo de 15 minutos.
La secreción gástrica se estimuló por infusión
continua de 1 \mug/kg (= 1,65 ml/h) de pentagastrina i.v. (vena
femoral izquierda) aproximadamente 30 min después del final de la
operación (es decir después de la determinación de dos fracciones
preliminares). Las sustancias a ensayar se administraron por vía
intravenosa en un volumen de líquido de 1 ml/kg 60 min después del
comienzo de la infusión continua de pentagastrina.
La temperatura corporal de los animales se
mantuvo en un valor constante de 37,8-38ºC por
irradiación infrarroja y almohadillas de calentamiento (control
automático continuo por medio de un sensor de temperatura
rectal).
Claims (8)
1. Un compuesto de la fórmula 1
en la
cual
R1 es metilo o hidroximetilo,
- \quad
- uno de los sustituyentes R2a y R2b es hidrógeno y el otro es hidroxilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metoxietoxi o metoxipropoxi,
- \quad
- uno de los sustituyentes R3a y R3b es hidrógeno y el otro es hidrógeno, hidroxilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metoxietoxi o metoxipropoxi,
- \quad
- R4 es carboxilo, -CO-alcoxi 1-4C, hidroxi-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, fluoro-alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C o el radical -CO-NR5R6,
donde
R5 es hidrógeno, alquilo 1-7C,
hidroxi-alquilo 1-4C o alcoxi
1-4C-alquilo 1-4C
y
R6 es hidrógeno, alquilo 1-7C,
hidroxi-alquilo 1-4C o alcoxi
1-4C-alquilo
1-4C,
o
donde
- \quad
- R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos, son un radical pirrolidino, piperidino o morfolino,
X es O (oxígeno) o NH,
y sus
sales.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, de la fórmula 1*
en la
cual
R1 es metilo o hidroximetilo,
- \quad
- uno de los sustituyentes R2a y R2b es hidrógeno y el otro es hidroxilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metoxietoxi o metoxipropoxi,
- \quad
- uno de los sustituyentes R3a y R3b es hidrógeno y el otro es hidrógeno, hidroxilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metoxietoxi o metoxipropoxi,
- \quad
- R4 es carboxilo, -CO-alcoxi 1-4C, hidroxi-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C-alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C, fluoro-alcoxi 1-4C-alquilo 1-4C o el radical -CO-NR5R6,
donde
R5 es hidrógeno, alquilo 1-7C,
hidroxi-alquilo 1-4C o alcoxi
1-4C-alquilo 1-4C
y
R6 es hidrógeno, alquilo 1-7C,
hidroxi-alquilo 1-4C o alcoxi
1-4C-alquilo
1-4C,
o
donde
- \quad
- R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, son un radical pirrolidino, piperidino o morfolino,
X es O (oxígeno) o NH,
y sus
sales.
3. Un compuesto de fórmula 1* de acuerdo con la
reivindicación 2,
en el
cual
R1 es metilo,
- \quad
- uno de los sustituyentes R2a y R2b es hidrógeno y el otro es metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, metoxietoxi o metoxipropoxi,
uno de los sustituyentes R3a y R3b es hidrógeno
y el otro es hidrógeno o hidroxilo,
R4 es hidroximetilo, metoximetilo,
metoxietoximetilo, difluorometoximetilo o el radical
-CO-NR5R6,
donde
R5 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
2-hidroxietilo o 2-metoxietilo y
R6 es hidrógeno, metilo o etilo,
X es O (oxígeno) o NH,
y sus
sales.
4. Un compuesto de la fórmula 1* de acuerdo con
la reivindicación 2,
en el
cual
R1 es metilo,
- \quad
- uno de los sustituyentes R2a y R2b es hidrógeno y el otro es hidroxilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metoxietoxi o metoxipropoxi,
R3a es hidroxilo,
R3b es hidrógeno,
R4 es alcoxi
1-4C-alquilo
1-4C,
X es O (oxígeno) o NH,
y sus sales.
5. Un compuesto de la fórmula 1* de acuerdo con
la reivindicación 2,
en el
cual
R1 es metilo,
- \quad
- uno de los sustituyentes R2a y R2b es hidrógeno y el otro es metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metoxietoxi o metoxipropoxi,
R3a es hidroxilo,
R3b es hidrógeno,
R4a es metoximetilo,
X es NH,
y sus
sales.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el cual R4 es hidroximetilo, metoximetilo,
metoxi-etoximetilo o difluorometoximetilo.
7. Un medicamento que comprende un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 1 y/o una sal farmacológicamente
aceptable del mismo, junto con adyuvantes y/o excipientes
farmacéuticos habituales.
8. El uso de los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1 y sus sales farmacológicamente aceptables para la
producción de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de
trastornos gastrointestinales.
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