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ES2283012T3 - Bacterioferritina de helicobacter pylori. - Google Patents

Bacterioferritina de helicobacter pylori. Download PDF

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ES2283012T3
ES2283012T3 ES97901240T ES97901240T ES2283012T3 ES 2283012 T3 ES2283012 T3 ES 2283012T3 ES 97901240 T ES97901240 T ES 97901240T ES 97901240 T ES97901240 T ES 97901240T ES 2283012 T3 ES2283012 T3 ES 2283012T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
helicobacter pylori
baselineskip
pylori
vaccine
protein
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES97901240T
Other languages
English (en)
Inventor
William Byrne
Dermot Kelleher
Henry Windle
Ross Mcmanus
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis Vaccines and Diagnostics Inc
Original Assignee
Novartis Vaccines and Diagnostics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
    • C07K14/205—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Campylobacter (G)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies

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  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

SE DESCRIBE UNA SECUENCIA DE ACIDO NUCLEICO QUE CODIFICA LA TOTALIDAD O UNA PARTE DE UNA PROTEINA DEL HELICOBACTER PYLORI DE 18 - 19 KDA A LA QUE SE DETECTA INMUNORREACTIVIDAD EN INDIVIDUOS H. PYLORI - NEGATIVOS. SE EXPONE IGUALMENTE UN PROCESO PARA LA PRODUCCION DE UNA FORMA RECOMBINANTE DE ESTA PROTEINA Y PARA SU USO, PARTICULARMENTE COMO VACUNA A FIN DE PROPORCIONAR PROTECCION INMUNOLOGICA CONTRA LA INFECCION POR H. PYLORI.

Description

Bacterioferritina de Helicobacter pylori.
Campo de la invención
Esta solicitud se refiere a una proteína de 18-19 kDa o un derivado o fragmento de la misma obtenida a partir de Helicobacter pylori, una bacterioferritina definida por secuencias en las solicitudes de patentes anteriores de los inventores PCT IE95/00036 y PCT IE95/00037, una forma recombinante de esta proteína, procedimientos para usar esta proteína como una vacuna para proporcionar protección inmunológica frente a una infección por H. pylori y procedimientos para usar esta proteína en ensayos diagnósticos relacionados con H. pylori.
Antecedentes
Helicobacter pylori es un microorganismo ampliamente prevalente encontrado en biopsias gástricas en aproximadamente el 30% de la población menor de 40 años con incidencia creciente a partir de entonces. El microorganismo es un agente causativo de gastritis crónica en seres humanos (por ejemplo Marshall & Warren, 1984*; Blaser, 1990*). Estudios epidemiológicos han mostrado que H. pylori se encuentra casi siempre asociada con la gastritis. Investigaciones serológicas han demostrado que puede encontrarse evidencia de una infección actual o anterior en el 30-50% de una población elegida aleatoriamente de donantes de sangre. No se ha demostrado de manera concluyente ninguna relación causal directa para la enfermedad de úlcera duodenal. Sin embargo, el microorganismo se encuentra en el 95% de los pacientes con úlcera duodenal. Además, la erradicación del organismo da como resultado una cicatrización rápida de úlcera (por ejemplo Rauws & Tytgat, 1990*). Estos datos proporcionan una fuerte evidencia de que H. pylori es un factor dominante en el desarrollo de úlcera duodenal. Se ha proporcionado evidencia adicional para la implicación patógena de H. pylori en estos estados mediante estudios con cochinillos gnotobióticos (Lambert et al., 1987*) y el cumplimiento de los postulados de Koch con voluntarios humanos (Marshall et al., 1985*; Morris & Nicholson, 1987*/).
Además, existe ahora una fuerte evidencia circunstancial que implica a H. pylori en la patogénesis de carcinoma gástrico (por ejemplo Jiang et al., 1987*; Lambert et al., 1986*; Crabtree et al., 1992; 1993; Forman et al., 1990, 1991; Nomura et al., 1991; Parsonnet et al., 1991; Correa et al., 1990). Más recientemente, el grupo de estudio Eurogast, dirigido por Forman (1993), demostró la existencia de una relación significativa entre la seropositividad de H. pylori y la incidencia y mortalidad por cáncer gástrico. De hecho, existe ahora un conjunto de publicaciones convincente que implican la infección por H. pylori con una proporción considerable de morbilidad gastrointestinal superior. Se han sugerido varias hipótesis para los mecanismos patógenos de enfermedad gastroduodenal inducida por H. pylori, incluyendo la producción de citotoxinas y la rotura mecánica del epitelio (por ejemplo Blaser, 1992*). Sin embargo, curiosamente, muchas personas infectadas permanecen asintomáticas a pesar de la presencia persistente del patógeno (Taylor & Blaser, 1991*).
El diagnóstico de infecciones por H. pylori se basa principalmente en histología y cultivo a partir de muestras de biopsia gástrica o en procedimientos indirectos basados en la actividad de ureasa. Se han desarrollado diversos ensayos serológicos para la detección de anticuerpos anti-H. pylori en estudios epidemiológicos además de enfoques más orientados molecularmente tales como la clonación de antígenos específicos de especies de H. pylori para usarse en, por ejemplo, investigaciones serológicas basadas en PCR (por ejemplo Clayton et al., 1989). Sin embargo, el uso de antígenos específicos de especies recombinantes aún no se usa ampliamente y, en consecuencia, la mayoría de ensayos basados en inmunosorbentes actualmente en uso emplean diversas fracciones subcelulares de H. pylori como una fuente de antígeno. Las fracciones de proteínas usadas en estos ensayos son frecuentemente de composición heterogénea como lo son sus procedimientos de preparación. Curiosamente, varios grupos han comparado la sensibilidad y especificidad entre ensayos de varios kits ELISA disponibles comercialmente fabricados específicamente para estudios serológicos. Se observó, no sorprendentemente, una variación entre ensayos considerable. Por tanto, debe procederse con cautela antes de usar una preparación particular de proteína para su uso en tales ensayos inmunosorbentes, particularmente a la vista de la heterogeneidad genética significativa de distintas cepas de H. pylori (por ejemplo Xia et al., 1994; Owen et al., 1991).
El documento WO93/18150 describe la proteína citotoxina (CT) de Heliobacter pylori. "Cytotoxin associated immunodominant (CAi) antigens and the heat shock protein (hsp60) for use as vaccine candidates against Heliobacter pylori".
Se ha estudiado la prevalencia de la inmunorreactividad frente a H. pylori tanto en individuos infectados como sin infectar, y se encontró que los individuos no infectados tenían una alta respuesta frente a H. pylori tanto en sus sistemas de células B como de células T. En este enfoque, se usa inmunotransferencia de tipo Western para investigar la especificidad a antígeno de respuestas sistemáticas frente a H. pylori tanto en individuos sanos como en infectados con H. pylori y se muestra que la incidencia de seropositividad en individuos negativos para H. pylori es mucho mayor de lo que se había demostrado previamente. Además, se ha demostrado que los anticuerpos frente a una proteína de 25 kDa son detectables en la mayoría de los individuos negativos para H. pylori. Se detectaron usando una técnica que se ha modificado denominada quimioluminiscencia aumentada. La quimioluminiscencia aumentada en análisis de inmunotransferencia de tipo Western revela que la mayoría de individuos no infectados tenían anticuerpos que son específicos para H. pylori y reconocen antígenos que no están presentes en otros microorganismos. De estos antígenos, el más común reconocido es una proteína de 18-19 kDa que parece ser específica para H. pylori. Por tanto, estos datos sugieren que la inmunización con la proteína de 18-19 kDa o una subunidad de la misma puede tener el potencial para conferir inmunidad protectora a individuos que o bien no están infectados con el microorganismo o bien son individuos en los que el microorganismo se ha eliminado mediante tratamiento antibacteriano. Se han derivado secuencias de aminoácidos N-terminales e internas a partir de esta proteína.
Exposición de la invención
La invención se define en las reivindicaciones.
La vacuna producida mediante un procedimiento de la invención puede incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La vacuna puede combinarse con un adyuvante adecuado tal como interleucina 12 o una proteína de choque térmico o ambas.
La vacuna puede incluirá al menos otro producto farmacéutico tal como un antibiótico y/o un agente antibacteriano tal como sales de bismuto. Normalmente, el antibiótico se selecciona de uno o más de metronidazol, amoxicilina, tetraciclina, eritromicina, claritromicina o tinidazol.
La vacuna puede estar en una forma para administración por vía oral, intranasal, intravenosa o intramuscular.
La vacuna puede incluir un sistema de administración de péptido.
Descripción detallada de la invención
Se ha generado información de secuencia de ADN que identifica a la proteína de 18-19 kDa como una bacterioferritina. También se ha generado una proteína de 18 kDa recombinante y se ha expresado en E. coli. Se encontró que esta proteína recombinante era reconocida inmunológicamente por el antisuero de individuos positivos para anticuerpos frente a la bacterioferritina de helicobacteria de 18 kDa. Esta proteína recombinante formará la base para una vacuna supuesta para H. pylori. La figura 1 es un análisis de inmunotransferencia de tipo Western de la proteína de 18 kDa recombinante expresada en E. coli.
Procedimiento empleado
Clonación y expresión del gen de 18 kDa de Helicobacter pylori.
Se extrajo ácido desoxirribonucleico (ADN) de Helicobacter pylori tal como se describe por Silhavy et al.* (1984).
Se generaron oligonucleótidos (o "cebadores") específicos para los extremos 5' y 3' del gen de 18 kDa. Se modificó el oligonucleótido directo o 5' (denominado HP18CF) para incorporar un sitio de endonucleasa de restricción Nde 1. Se realizaron modificaciones adicionales para aumentar la estabilidad de la unión del oligonucleótido con su secuencia diana, y para evitar la estructura secundaria intramolecular. La secuencia del oligonucleótido HP18CF es (desde 5' hasta 3'):
GAAGGACTTCATATGAAGACATTTG (Secuencia ID nº 1)
El oligonucleótido inverso o 3' (denominado HP18CR) se modificó ampliamente para incorporar un sitio de endonucleasa de restricción BamH1 y una cola en 5'. Los 15 nucleótidos en 3' de este oligonucleótido corresponden a la secuencia del gen de 18 kDa de Helicobacter pylori. La secuencia del oligonucleótido HP18CR es (desde 5' hasta 3'):
CGTGAATGGATCCTCATGCTGACTTCT (Secuencia ID nº 2)
Se usaron estos oligonucleótidos en una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para amplificar la secuencia del gen de 18 kDA de Helicobacter pylori. Las condiciones de reacción fueron tal como sigue: se añadieron entre 50 y 100 ng de ADN de Helicobacter pylori a 75 pmol de cada cebador, se añadió 0,4 mM de cada desoxirribonucleótido trifosfato (dNTP), una concentración final de 4 mM de MgSO_{4}, 1 vez tampón de reacción "ThermoPol" (New England Biolabs) (composición: KCl 10 mM, (NH_{4})_{2}SO_{4} 10 mM, Tris-HCl 20 mM (pH 8,8 a 25ºC), MgSO_{4} 2 mM, Triton X-100 al 0,1%), y agua desionizada para llevar el volumen de reacción hasta 50 \mul. Se recubrió la mezcla de reacción con 50 \mul de aceite de parafina y se colocó en un termociclo de Perkin-Elmer a 90ºC. Entonces se añadió 1 unidad de ADN polimerasa Vent_{R} (New England Biolabs). Se utilizó un procedimiento de PCR con rampa decreciente de temperaturas ("touchdown") (Don et al. 1989)*. Las condiciones de ciclación fueron tal como sigue: se desnaturalizó el ADN a 94ºC durante 2,5 minutos. Esto fue seguido por 2 ciclos de 94º durante 30 segundos (etapa de desnaturalización), 65º durante 50 segundos (etapa de reasociación), y 72ºC durante 20 segundos (etapa de extensión). Esto fue seguido por 2 ciclos de las mismas condiciones con la excepción de que la temperatura de reasociación disminuyó hasta 64ºC. Tras 2 ciclos a 64ºC, se redujo la temperatura de reasociación hasta 63ºC durante 2 ciclos adicionales, y se siguió este patrón hasta que la temperatura de reasociación se redujo hasta 60ºC durante 28 ciclos.
Se purificaron los productos de reacción sobre un gel de agarosa de bajo punto de fusión al 4% (NuSieve GTG; FMC BioProducts). Se escindió el fragmento de ADN del gel y se digirió la agarosa usando \beta-agarasa 1 (New England Biolabs) y se recuperó el ADN tras la precipitación con isopropanol, según el protocolo suministrado por el fabricante.
Se digirió entonces el fragmento de ADN purificado que corresponde al gen que codifica la proteína de 18 kDa con las enzimas de restricción Nde 1 y BamH1, (Boehringer Mannheim), cada una de los cuales se produce sólo una vez en el fragmento amplificado. Se añadieron 10 unidades de cada enzima a aproximadamente 3 \mug de ADN en una concentración final de 1 x del tampón B de restricción suministrado por el fabricante en un volumen de reacción de 40 \mul. Se incubó la mezcla de reacción a 37ºC durante 3,5 horas.
El vector de expresión usado fue pET16b (Novagen). Se digirieron los 1,6 \mug del vector usando Nde 1 y BamH1 en las mismas condiciones que se describieron para el fragmento amplificado. Se eliminaron los grupos fosfato en 5' resultantes usando fosfatasa alcalina intestinal de ternero (CIAP: New England Biolabs) según las instrucciones del fabricante. Se inactivó la enzima incubando la mezcla de reacción en presencia de EDTA 5 mM a 65ºC durante 1 hora seguido por una extracción con fenol/cloroformo/alcohol isoamílico (25:24:1), seguido por una extracción con cloroformo/alcohol isoamílico (24:1).
Tanto el fragmento digerido como el vector digerido se purificaron en gel sobre un gel de agarosa de bajo punto de fusión al 3% (NuSieve GTG; FMC BioProducts), y se digirió la agarosa usando \beta-agarasa 1 (New England Biolabs), según las instrucciones del fabricante. Se dejó que los fragmentos de ADN permanecieran en la mezcla de reacción resultante sin purificación adicional.
Entonces se acopló el fragmento amplificado con el vector de ADN tal como sigue. Se acoplaron aproximadamente 200 ng de vector con aproximadamente 100 ng del ADN de inserto en 1 X tampón de reacción de acoplamiento y 3 unidades de ADN ligasa de T4 (Boehringer Mannheim) en un volumen de reacción de 30 \mul a 20ºC durante 16 horas.
Se usaron los productos de esta reacción para transformar células competentes E. coli XL 1-blue (Bullock et al. 1987) usando un procedimiento de transformación de CaCl_{2} convencional (Sambrook, et al., 1989). Se seleccionaron las células XL1-blue transformadas en medio LB (Sambrook et al., 1989) complementadas con 50 \mug por ml de ampicilina y se hicieron crecer a 37ºC. Se eligieron colonias adecuadas y se usaron para inocular 10 ml de caldo LB complementado con 50 \mug por ml de ampicilina y se hicieron crecer a 37ºC con agitación. Se purificaron los plásmidos a partir de estos cultivos usando un procedimiento de preparación de plásmido con lisis alcalina convencional (Sambrook, et al., 1989), y se digirió una alícuota con Nde 1 y HinDIII según las instrucciones del fabricante (Boehringer Mannheim) para verificar la presencia del inserto comparado con un patrón de tamaño y pET16b sin un inserto.
Se usaron entonces dos plásmidos que demostraron tener el inserto apropiado (denominados pET16b-18.1 y pET16b-18.2) para transformar los huéspedes de expresión de E. coli BL21 DE3 (Studier y Moffat, 1986) y Novablue DE3 (Novagen) usando un procedimiento de transformación de CaCl_{2} convencional (Sambrook, et al., 1989*) complementada con 50 \mug por ml de ampicilina (Novablue DE3) o 50 \mug por ml de ampicilina y 34 \mug por ml de cloranfenicol (BL21 DE3) y se hicieron crecer a 37ºC. Se seleccionaron las células transformadas colocándolas en placas sobre medio LB sólido. Se eligió una colonia de cada huésped que representa cada aislado de plásmido tras 16 horas de incubación y se usaron para inocular 50 ml de caldo LB complementado con antibióticos tal como se describió anteriormente y se hicieron crecer hasta que la densidad óptica a 600 nM era de aproximadamente 0,6. Se indujo entonces la expresión de la proteína de 18 kDa a partir del vector de expresión mediante la adición de isopropil-b-D-tiogalactopiranósido (IPTG) hasta una concentración final de 1 mM y se continuó la incubación durante 2,5 horas adicionales a 37ºC con agitación. Luego se recogieron las células mediante centrifugación a 4000 x g durante 10 minutos y se resuspendieron en 12 ml de Tris-HCl 50 mM (pH 8,0 a 25ºC) seguido por una centrifugación adicional a 4000 x g durante 10 minutos.
Secuenciación de la secuencia de ADN purificada
Se secuenció el fragmento de ADN purificado correspondiente a la proteína de 18 kDa usando cebadores de secuenciación universal directos e inversos. Se secuenció el ADN en las orientaciones directa e inversa. La secuenciación se realizó usando un secuenciador automatizado ABI y un kit de secuenciación de extremos terminales terminador de cadena didesoxilo fluorescente basado en PCR de Genpak.
La secuencia de bases entre los extremos terminales de los cebadores de PCR internos es:
1
Esta secuencia de bases se enumera en la Secuencia ID nº 3.
Análisis de inmunotransferencia de tipo Western del producto clonado (proteína de 18 kDa)
Se sometieron dos huéspedes de expresión de E. coli transformados (BL21 DE3 y Novablue DE3) a SDS-PAGE (12,5% T) seguido por un análisis de inmunotransferencia de tipo Western. Se analizaron las inmunotransferencias de tipo Western con sondas de suero obtenido de niños no infectados con H. pylori y se revelaron mediante quimioluminiscencia aumentada. Tal como se ilustra en la figura 1, dos de los tres sueros reconocieron la proteína de 18 kDa recombinante tras la inducción de la expresión de la proteína con IPTG. Además, los tres sueros reconocieron varias proteínas de E. coli.
Se entiende que el material proteínico recombinante de la solicitud se usa como vacuna contra una infección por H. pylori, y en particular como un inmunógeno terapéutico para la erradicación de infección por H. pylori.
La vacuna puede incluir el material proteínico de la solicitud en combinación con otros componentes tales como un vehículo farmacéuticamente aceptable, un adyuvante adecuado tal como interleucina 12 o una proteína de choque térmico, un antibiótico y/o un agente antibacteriano tal como sales de bismuto. La vacuna puede administrarse de varias maneras diferentes, concretamente, por vía oral, intranasal, intravenosa o intramuscular.
La invención no se limita a las realizaciones descritas anteriormente en el presente documento cuyos detalles pueden variarse.
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(1) INFORMACIÓN GENERAL
\vskip0.800000\baselineskip
(I)
SOLICITANTE
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
NOMBRE: RICAN LIMITED
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
CALLE: 1 STOKES PLACE,
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
CIUDAD: DUBLIN 2
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
PAÍS: IRLANDA
\vskip0.500000\baselineskip
(E)
CÓDIGO POSTAL:
\vskip0.500000\baselineskip
(F)
TELÉFONO: 353-1-2881230
\vskip0.500000\baselineskip
(G)
TELEFAX: 353-1-2883439
\vskip0.800000\baselineskip
(II)
TÍTULO DE LA INVENCIÓN: Una proteína
\vskip0.800000\baselineskip
(III)
NÚMERO DE SECUENCIAS: 3
\vskip0.800000\baselineskip
(IV)
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
TIPO DE MEDIO: DISQUETE
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
ORDENADOR: IBM PC COMPATIBLE
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
PROGRAMA: ASCII FILE
\vskip0.800000\baselineskip
(V)
DATOS DE LA SOLICITUD ACTUAL: NÚMERO DE SOLICITUD:
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SECUENCIA ID Nº 1:
\vskip0.800000\baselineskip
(I)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 25 AMINOÁCIDOS
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ÁCIDO NUCLEICO
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TOPOLOGÍA: LINEAL
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TIPO DE CADENA: SENCILLA
\vskip0.800000\baselineskip
(II)
TIPO DE MOLÉCULA: OLIGONUCLEÓTIDO
\vskip0.800000\baselineskip
(XI)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ. ID. Nº 1
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
(3) INFORMACIÓN PARA LA SECUENCIA ID Nº 2:
\vskip0.800000\baselineskip
(I)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 27 AMINOÁCIDOS
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ÁCIDO NUCLEICO
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TOPOLOGÍA: LINEAL
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TIPO DE CADENA: SENCILLA
\vskip0.800000\baselineskip
(II)
TIPO DE MOLÉCULA: OLIGONUCLEÓTIDO
\vskip0.800000\baselineskip
(XI)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ. ID. NO. 2
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
(4) INFORMACIÓN PARA LA SECUENCIA ID Nº 3:
\vskip0.800000\baselineskip
(I)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 64 AMINOÁCIDOS
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: ÁCIDO NUCLEICO
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
TOPOLOGÍA: LINEAL
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TIPO DE CADENA: SENCILLA
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(II)
TIPO DE MOLÉCULA: ADN GENÓMICO
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(IV)
FUENTE ORIGINAL:
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(A)
ORGANISMO: HELICOBACTER PYLORI 
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(XI)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ. ID. NO. 3
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4

Claims (5)

1. Un procedimiento para la producción de una vacuna para el tratamiento o profilaxis de una infección por Helicobacter pylori o enfermedad(es) asociada(s) a Helicobacter pylori, incluyendo dicha vacuna una proteína de Helicobacter pylori recombinante o fragmento de la misma, que comprende la etapa de expresar dicha proteína de Helicobacter pylori recombinante a partir de un vector que comprende una secuencia de ácido nucleico recombinante, que codifica toda o una parte de una proteína de Helicobacter pylori frente a la que se detecta inmunorreactividad en individuos negativos para Helicobacter pylori, que comprende la siguiente secuencia de nucleótidos:
5
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la vacuna incluye un vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que la vacuna está en combinación con un adyuvante farmacológicamente adecuado, preferiblemente interleucina 12 o proteína de choque térmico
4. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la vacuna incluye al menos otro producto farmacéutico, preferiblemente el producto farmacéutico es un antibiótico, preferiblemente el antibiótico se selecciona de uno o más de metronidazol, amoxicilina, tetraciclina o eritromicina, claritromicina, o tinidazol, alternativa o adicionalmente el producto farmacéutico incluye un agente antibacteriano tal como sales de bismuto.
5. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la vacuna incluye un sistema de administración de péptido.
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