ES2276110T3

ES2276110T3 - Formulacion farmaceutica que incluye un inhibidor de renina no peptidico y un tensioactivo.

Info

Publication number: ES2276110T3
Application number: ES03761592T
Authority: ES
Inventors: Jutta Riedl; Satish Kannah; Walter Dieterle
Original assignee: Speedel Pharma AG
Current assignee: Speedel Pharma AG
Priority date: 2002-06-28
Filing date: 2003-06-25
Publication date: 2007-06-16
Anticipated expiration: 2023-06-25
Also published as: ATE344026T1; WO2004002466A1; DE60309472D1; JP2005533816A; AU2003255527A1; PT1517682E; EP1517682A1; JP4519640B2; CY1105934T1; US20050147629A1; EP1517682B1; DE60309472T2; DK1517682T3

Abstract

Una composición que incluye (1) un inhibidor de renina no peptídico de fórmula I (Ver fórmula) en el que R1 es C1-C4-alcoxi o C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquiloxi, R2 es alcoxi-C1-C4, R3 es alquilo-C1-C4, R4 es alquilo-C1-C4 y R5 es H2NC(O)-C1-C6-alquilo opcionalmente N-mono- o N-di-aquil-C1-C4-sustituido y (2) al menos un tensioactivo aniónico tolerado fisiológicamente, con la cantidad de inhibidor de renina de al menos el 10% en peso, basado en la composición.

Description

Formulación farmacéutica que incluye un inhibidor de renina no peptídico y un tensioactivo.

La presente invención hace referencia a una composición que consiste en un inhibidor de renina no peptídico y un tensioactivo aniónico, a formas de administración por vía oral que incluyen esta composición, y a un método para mejorar la biodisponibilidad de los inhibidores de renina no peptídicos.

Los inhibidores de renina no peptídicos son compuestos valiosos para tratar la hipertensión, por ejemplo, y otras enfermedades cardiovasculares. Recientemente se ha descrito una variedad de estos compuestos. La patente europea núm. PE-A-0 716 077, y las patentes internacionales núm. WO 01/09083, WO 02/08172 y WO 02/02508 describen derivados de \omega-feniloctancarboxamida que son altamente solubles en agua. IL Farmaco 56 (2001), páginas 21-27, describe derivados de piperidina. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1996) Volumen 6, páginas 1589-1594; Arzneimittelforschung (1993), 43(2a), páginas 260-262; Am. J. Hypertens. (1996), 9(6), páginas 517-522 y Xenobiotica (1996), 26(3), páginas 33-345 proponen derivados de imidazol. Circulation (1995), 91(2), páginas 330-338; Clin. Pharmacol. Ther. (St. Louis) (1995), 57(3), páginas 342-348 y Tetrahedron (1999), 55(15), páginas 4763-4768 describen derivados de tiazol como inhibidores de renina.

A pesar de que los inhibidores de renina no peptídicos se conocen desde hace un tiempo relativamente largo y poseen destacadas propiedades farmacológicas y un grado de actividad muy elevado, no se ha demostrado que sean adecuados para su amplia aplicación terapéutica, por ejemplo para tratar la hipertensión utilizando formas de administración oral. La razón principal recae en el bajo grado de biodisponibilidad que sigue a la administración oral, como se ha descrito por varios autores en Il Farmaco 56 (2001), páginas 21-27; Chemistry & Biology 2000, 7:493-504; Clin. Pharmacokinet. (1995), 29(1), páginas 6-14 y Pharmac. Ther. (1994); Volumen 61, páginas 325-344. El bajo grado de biodisponibilidad oral actualmente también continúa restringiendo la aplicación terapéutica. Por lo tanto, sería extremadamente deseable identificar una formulación galénica que muestre una mayor biodisponibilidad y que pueda, por tanto, ser utilizada para reducir la elevada necesidad de la sustancia (dosis elevadas) para proporcionar, así, formas adecuadas para la administración oral. De este modo también es posible, en caso apropiado, obtener mejoras en el caso de compuestos activos que son peor tolerados para, de esta manera, hacer posible que se consiga una aplicación terapéutica más amplia para los inhibidores de renina.

La utilización de tensioactivos como agentes humectantes en formas farmacéuticas orales se describe en la literatura, por ejemplo en H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, Pharmazeutische Technologie, 2ª edición, Thieme 1989, página 260. Se conoce a través de otras publicaciones, como se ha publicado en Advanced Drug Delivery Reviews (1997), 23, páginas 163-183, que también es posible utilizar tensioactivos, entre otros, para mejorar la permeabilidad y biodisponibilidad de los compuestos farmacéuticamente activos; sin embargo, este efecto no ocurre en el caso de todos los compuestos activos y el alcance de las mejoras es con frecuencia limitado.

Sorprendentemente, se ha descubierto que es posible aumentar sustancialmente la biodisponibilidad de los inhibidores de renina no peptídicos de fórmula I, como se define en la Reivindicación 1, que son fácilmente solubles en agua si se mezclan con tensioactivos aniónicos y se procesan en formas farmacéuticas de administración oral. El efecto es particularmente sorprendente en el caso de los inhibidores de renina solubles en agua, ya que los compuestos activos solubles en agua por norma no se formulan en combinación con tensioactivos. El efecto también es inesperadamente alto, porque se ha conseguido un aumento sustancial de la biodisponibilidad. El aumento de la biodisponibilidad es tan importante que la aplicación terapéutica se hace posible en dosis mejor toleradas y/o en formas de dosificación oral más atractivas.

La invención en primer lugar hace referencia a una composición de acuerdo con la Reivindicación 1 que incluye (1) un inhibidor de renina no peptídico que tiene un peso molecular relativamente elevado (MW 500-800) y que es fácilmente soluble en agua y (2) al menos un tensioactivo aniónico tolerado fisiológicamente con la cantidad de inhibidor de renina fácilmente soluble que sea al menos del 0,1% en peso, basado en la composición.

En el contexto de la invención, fácilmente soluble en agua significa que al menos 1 g, preferiblemente al menos 30 g, y en concreto preferiblemente al menos 100 g, de inhibidor de renina se disuelven en 100 ml de agua.

En el contexto de la invención, no peptídico significa que un inhibidor de renina no está compuesto únicamente de ácidos aminocarboxílicos.

La cantidad de inhibidores de renina fácilmente solubles puede, por ejemplo, oscilar entre el 10 y el 90% en peso, preferiblemente del 20 al 90% en peso, y en concreto preferiblemente del 50 al 90% en peso, y en concreto preferiblemente del 60 al 90% en peso, basado en la composición.

Los inhibidores de renina no peptídicos se conocen y están descritos en la literatura mencionada al principio.

Los derivados de \omega-feniloctancarboxamida están descritos en la patente europea núm. PE-A-0 716 077, y en las patentes internacionales núm. WO 01/09083, WO 02/06172 y WO 02/02508. Los derivados de \omega-feniloctancarboxamida incluyen aquellos compuestos de fórmula I,

1

en el que

R_{1} y R_{2} son, independientemente uno del otro, H, alquilo-C_{1}-C_{6}, haloalquilo-C_{1}-C_{6}, alcoxi-C_{1}-C_{6}, alcoxi-C_{1}-C_{6}-alquilo-C_{1}-C_{6}, o alcoxi-C_{1}-C_{6}-alquiloxi-C_{1}-C_{6}, R_{3} es alquilo-C_{1}-C_{6}, R_{4} es alquilo-C_{1}-C_{6}, y R_{5} es alquilo-C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo-C_{1}-C_{6}, alcoxi-C_{1}-C_{6}-alquilo-C_{1}-C_{6}, alcanoil-C_{1}-C_{6}-oxi-alquilo-C_{1}-C_{6}, aminoalquilo-C_{1}-C_{6}, alquilamino-C_{1}-C_{6}-alquilo-C_{1}-C_{6}, dialquilamino-C_{1}-C_{6}-alquilo-C_{1}-C_{6}, alcanoilamido-C_{1}-C_{6}-alquilo-C_{1}-C_{6}, HO(O)C-alquilo-C_{1}-C_{6}, alquilo-C_{1}-C_{6}-O-(O)C-alquilo-C_{1}-C_{6}, H_{2}N-C(O)-alquilo-C_{1}-C_{6}, alquilo-C_{1}-C_{6}-HN-C(O)-alquilo-C_{1}-C_{6} o (alquilo-C_{1}-C_{6})_{2}N-C(O)-alquilo-C_{1}-C_{6}.

R_{1} y R_{2} pueden, como alquilo, ser lineales o ramificados y contener preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Como ejemplos se pueden nombrar los siguientes: metilo, etilo, n- y i-propilo, n-, i- y t-butilo, pentilo y hexilo.

R_{1} y R_{2} pueden, como haloalquilo, ser lineales o ramificados y contener preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono. Como ejemplos se pueden nombrar los siguientes: fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2-cloroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo.

R_{1} y R_{2} pueden, como alcoxi, ser lineales o ramificados y contener preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Como ejemplos se pueden nombrar los siguientes: metoxi, etoxi, n- y i-propiloxi, n-, i- y t-butiloxi, pentiloxi y hexiloxi.

R_{1} y R_{2} pueden, como alcoxialquilo, ser lineales o ramificados y contener preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, en concreto 1 o 2 átomos de carbono y el grupo alquilo contiene preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Como ejemplos se pueden nombrar los siguientes: metoximetilo, metoxiet-2-ilo, 1-metoxiprop-3-ilo, 1-metoxibut-4-ilo, metoxipentilo, metoxihexilo, etoximetilo, 1-etoxiet-2-ilo, 1-etoxiprop-3-ilo, 1-etoxibut-4-ilo, etoxipentilo, etoxihexilo, propiloximetilo, butiloximetilo, 1-propiloxiet-2-ilo y 1-butiloxiet-2-ilo.

R_{1} y R_{2} pueden, como C_{1}-C_{6}-alcoxi-C_{1}-C_{6}-alquiloxi, ser lineales o ramificados. El grupo alcoxi preferiblemente contiene de 1 a 4 átomos de carbono, en concreto 1 o 2 átomos de carbono y el grupo alquiloxi contiene preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono Como ejemplos se pueden nombrar los siguientes: metoximetiloxi, 1-metoxiet-2-iloxi, 1-metoxiprop-3-iloxi, 1-metoxibut-4-iloxi, metoxipentiloxi, metoxihexiloxi, etoximetiloxi, 1-etoxiet-2-iloxi, 1-etoxiprop-3-iloxi, 1-etoxibut-4-iloxi, etoxipentiloxi, etoxihexiloxi, propiloximetiloxi, butiloximetiloxi, 1-propiloxiet-2-iloxi y 1-butiloxiet-2-iloxi.

En una realización preferida, R_{1} es metoxi- o etoxi-alquiloxi-C_{1}-C_{4}, y R_{2} es preferiblemente metoxi o etoxi. Una preferencia muy concreta se da en los compuestos de fórmula I en los que R_{1} es 1-metoxiprop-3-iloxi y R_{2} metoxi.

R_{3} y R_{4} pueden como alquilo, ser lineales o ramificados y contener preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Como ejemplos están metilo, etilo, n- y i-propilo, n-, i- y t-butilo, pentilo y hexilo. En una realización preferida, R_{3} y R_{4} son en cada caso isopropilo en los compuestos de fórmula I.

R_{5} puede, como alquilo, ser lineal o ramificado y preferiblemente contener de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo se han mencionado previamente. Se da preferencia a metilo, etilo, n- y i-propilo, y n-, i- y t-butilo.

R_{5} puede, como hidroxialquilo-C_{1}-C_{6}, ser lineal o ramificado y preferiblemente contener de 2 a 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos son 2-hidroxiet-1-ilo, 2-hidroxi-prop-1-ilo, 3-hidroxiprop-1-ilo, 2-, 3- o 4-hidroxibut-1-ilo, hidroxipentilo y hidroxihexilo.

R_{5} puede, como C_{1}-C_{6}-alcoxi-C_{1}-C_{6}-alquilo, ser lineal o ramificado. El grupo alcoxi preferiblemente contiene de 1 a 4 átomos de carbono y el grupo alquilo preferiblemente contiene de 2 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos son 2-metoxiet-1-ilo, 2-metoxiprop-1-ilo, 3-metoxiprop-1-ilo, 2-, 3- o 4-metoxibut-1-ilo, 2-etoxiet-1-ilo, 2-etoxiprop-1-ilo, 3-etoxiprop-1-ilo, y 2-, 3- o 4-etoxibut-1-ilo.

R_{5} puede, como alcanoiloxi-C_{1}-C_{6}-alquilo-C_{1}-C_{5}, ser lineal o ramificado. El grupo alcanoilo preferiblemente contiene de 1 a 4 átomos de carbono y el grupo alquilo preferiblemente contiene de 2 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos son formiloximetilo, formiloxietilo, acetiloxietilo, propioniloxietilo y butiroiloxietilo.

R_{5} puede, como aminoalquilo-C_{1}-C_{6}, ser lineal o ramificado y preferiblemente contiene de 2 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos son 2-aminoetilo, 2- o 3-aminoprop-1-ilo y 2-, 3- o 4-aminobut-1-ilo.

R_{5} puede, como alquilamino-C_{1}-C_{6}-alquilo-C_{1}-C_{6} y dialquilamino-C_{1}-C_{6}-alquilo-C_{1}-C_{6}, ser lineal o ramificado. El grupo alquilamino preferiblemente contiene grupos alquilo-C_{1}-C_{4} y el grupo alquilo preferiblemente contiene de 2 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos son 2-metilaminoet-1-ilo, 2-dimetilaminoet-1-ilo, 2-etilaminoet-1-ilo, 2-dietil-aminoet-1-ilo, 3-metilaminoprop-1-ilo, 3-dimetilaminoprop-1-ilo, 4-metilaminobut-1-ilo y 4-dimetilaminobut-1-ilo.

R_{5} puede, como alcanoilamido-C_{1}-C_{6}-alquilo-C_{1}-C_{6}, ser lineal o ramificado. El grupo alcanoilo preferiblemente contiene de 1 a 4 átomos de carbono y el grupo alquilo preferiblemente contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos son 2-formamidoet-1-ilo, 2-acetamidoet-1-ilo, 3-propionilamidoet-1-ilo y 4-butiroilamidoet-1-ilo.

R_{5} puede, como HO(O)C-C_{1}-03-alquilo, ser lineal o ramificado y el grupo alquilo preferiblemente contiene de 2 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos son carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo y carboxibutilo.

R_{5} puede, como C_{1}-C_{6}-alquilo-O-(O)C-C_{1}-C_{6}-alquilo, ser lineal o ramificado, y los grupos alquilo contienen preferiblemente, independientemente uno del otro, de 1 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos son metoxi-carbonilmetilo, 2-metoxicarbonilet-1-ilo, 3-metoxicarbonil-prop-1-ilo, 4-metoxicarbonilbut-l-ilo, etoxicarbonilmetilo, 2-etoxicarbonilet-1-ilo, 3-etoxicarbonilprop-1-ilo y 4-etoxicarbonilbut-1-ilo.

R_{5} puede, como H_{2}N-C(O)-alquilo-C_{1}-C_{6}, ser lineal o ramificado, y el grupo alquilo preferiblemente contiene de 2 a 6 átomos de carbono. Algunos ejemplos son carbamidometilo, 2-carbamidoet-1-ilo, 2-carbamido-2,2-dimetilet-1-ilo, 2- o 3-carbamidoprop-1-ilo, 2-, 3- o 4-carbamidobut-1-ilo, 3-carbamido-2-metilprop-1-ilo, 3-carbamido-1,2-dimetilprop-1-ilo, 3-carbamido-3-metilprop-1-ilo, 3-carbamido-2,2-dimetiloprop-1-ilo, 2-, 3-, 4- o 5-carbamidopent-1-ilo, o 4-carbamido-3,3- o -2,2-dimetilbut-1-ilo.

R_{5} puede, como alquilo-C_{1}-C_{6}-HN-C(O)-alquilo-C_{1}-C_{6} o (alquilo-C_{1}-C_{6})_{2}N-C(O)-alquilo-C_{1}-C_{5}, ser lineal o ramificado, y el grupo NH-alquilo preferiblemente contiene de 1 a 4 átomos de carbono, y el grupo alquilo preferiblemente contiene de 2 a 6 átomos de carbono. Como ejemplos están los grupos carbamidoalquilo mencionados previamente en los que su átomo de nitrógeno está sustituido por uno o dos grupos metilo, etilo, propilo o butilo.

La composición de acuerdo con la invención incluye un subgrupo de compuestos de fórmula I formado por aquellos en los que R_{1} es alcoxi-C_{1}-C_{4} o alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquiloxi-C_{1}-C_{4}, R_{2} es alcoxi-C_{1}-C_{4}, R_{3} es alquilo-C_{1}-C_{4}, R_{4} es alquilo-C_{1}-C_{4} y R_{5} es H_{2}NC(O)-alquilo-C_{1}-C_{6} opcionalmente N-mono- o N-di-alquilo-C_{1}-C_{4}-sustituido.

Un subgrupo más preferido de compuestos de fórmula I está formado por aquellos en los que R_{1} es metoxi-alquiloxi-C_{2}-C_{4}, R_{2} es metoxi o etoxi, R_{3} es alquilo-C_{2}-C_{4}, R_{4} es alquilo-C_{2}-C_{4} y R_{5} es H_{2}NC(O)-alquilo-C_{1}-C_{6}.

El derivado de \omega-feniloctancarboxamida que en concreto es muy preferido es el compuesto de la fórmula Ia,

2

Más adelante, el hemifumarato de la fórmula Ia se denominará SPP100B.

Los inhibidores de renina son moléculas relativamente grandes. Los derivados de \omega-feniloctancarboxamida, en concreto el de la fórmula Ia, son fácilmente solubles en agua. Todas estas propiedades sugieren una baja biodisponibilidad oral.

Los tensioactivos aniónicos y neutros tolerados fisiológicamente son conocidos como sustancias auxiliares en formulaciones orales de compuestos farmacéuticos activos y se incluyen en un listado, por ejemplo, en el American Code of Federal Regulations Title 21 (Food and Drugs), revisado el 1 de abril de 2001.

Los tensioactivos aniónicos son ampliamente conocidos. Principalmente son ácidos orgánicos y sus sales toleradas fisiológicamente, como sales de metales alcalinos (Na o K) o sales de metales alcalinotérreos (Mg o Ca) que contienen sustituyentes hidrófobos. Como ejemplos de ácidos adecuados están los ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos, ácidos sulfínicos, ácidos fosforosos, ácidos fosfónicos, monoésteres del ácido sulfúrico, monoésteres del ácido sulfuroso, monoésteres o diésteres del ácido fosfórico y monoésteres o diésteres del ácido fosforoso, y también ésteres del ácido carboxílico insaturados sulfatados. Los ácidos preferidos son ésteres del ácido carboxílico insaturados sulfatados, ácidos sulfónicos, ácidos fosforosos, monoésteres del ácido sulfúrico y monoésteres o diésteres del ácido fosfórico. En concreto se da preferencia a los monoésteres del ácido sulfúrico, dialquilsulfosuccinatos y monoésteres o diésteres del ácido fosfórico.

Los ácidos preferiblemente contienen radicales hidrocarbonados saturados o insaturados de al menos 6 átomos de carbono, preferiblemente de al menos 8 átomos de carbono y hasta 30, preferiblemente hasta 20 átomos de carbono. Los radicales hidrocarbonados pueden estar interrumpidos por O, S, CO, -C(O)-O- y/o -C(O)-NH-, y/o no estar sustituidos o sustituidos por -OH, -O-C_{1}-C_{20}-alquilo, -NH-C(O)-alquilo-C_{1}-C_{20} y/o -O-C(O)-alquilo-C_{1}-C_{20}. Los radicales hidrocarbonados pueden seleccionarse del grupo alquilo lineal y ramificado, cicloalquilo-C_{5}-C_{12} alquil-C_{1}-C_{20}-sustituido, y preferiblemente cicloalquilo-C_{5}-C_{8}, arilo-C_{6}-C_{10}-alquilo-C_{1}-C_{20-}sustituido y alquilo-C_{1}-C_{20} cicloalquil-C_{5}-C_{12}-sustituido o C_{8}-C-policicloalquil-sustituido. Policicloalquilo preferiblemente significa sistemas de anillos condensados como se pueden hallar de manera natural en los esteroides y en los ácidos biliares.

El tensioactivo aniónico puede corresponder a la fórmula II y IIa,

R-X: (II)

(IIa)R-C(O)-NH-R_{6}-SO_{3}H

en el que R es un radical hidrocarbonado saturado o insaturado que tiene de 6 a 30 átomos de carbono que están opcionalmente sustituidos pos -O-, -S-, -CO-, -C(O)-O- y/o -C(O)-NH-, y/o no está sustituido o está sustituido por -OH, -O -alquilo-C_{1}-C_{20}, -NH-C(O) -alquilo-C_{1}-C_{20} y/o -O-C(O) -alquilo-C_{1}-C_{20}, R_{6} es alquileno-C_{2}-C_{4} y X es -SO_{3}H, -COOH o -OSO_{3}H, y también sus sales de sodio, potasio, magnesio y calcio. Ejemplos de tensioactivos de fórmula II son monoalquilsulfatos-C_{6}-C_{20} como octilsulfato, decilsulfato, dodecilsulfato, tetradecilsulfato, hexadecilsulfato y octadecilsulfato y también sales de ácidos grasos (oleato sódico o caprato sódico). Ejemplos de tensioactivos de fórmula IIa son los ácidos 1-acilaminoetan-2-sulfónico, como el ácido 1-octanoilaminoetan-2-sulfónico, ácido 1-decanoil-aminoetan-2-sulfónico, ácido 1-dodecanoilaminoetan-2-sulfónico, ácido 1-tetradecanoilaminoetan-2-sulfónico, ácido 1-hexadecanoilaminoetan-2-sulfónico, y 1-octadeca-noilaminoetan-2-sulfónico, y ácido taurocólico y taurodeoxicólico. Los ácidos biliares y sus sales, como el ácido cólico, el ácido deoxicólico y los glicocolatos sódicos también son adecuados.

Otros tensioactivos aniónicos adecuados son semiésteres compuestos por ácidos policarboxílicos, como el ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido maleico y ácido fumárico, y alcanoles-C_{6}-C_{20} o alquenoles-C_{6}-C_{20} y sus sales, por ejemplo estearilsuccinado sódico.

Entre los tensioactivos aniónicos especialmente preferidos se encuentran las sales formadas por metales alcalinos (alcalinotérreos) y ácidos grasos saturados como caprato sódico, laurato sódico o ácidos grasos insaturados como oleato sódico, así como alquilsulfatos, como laurilsulfato sódico y cetilsulfato sódico. Otros ejemplos de compuestos especialmente preferidos son el aceite de ricino sulfatado y el dioctilsulfosuccinato sódico.

Los tensioactivos anfóteros también son adecuados; entre estos, se le da preferencia a las lecitinas y los fosfolípidos naturales o modificados. Las lecitinas pueden ser naturales, parcialmente hidrogenadas o lecitinas hidrogenadas o esfingolípidos. Las lecitinas naturales son mezclas de diferentes fosfolípidos. Como ejemplos de fosfolípidos se pueden nombrar los siguientes: fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, lisofosfatidilcolina, fosfatidil glicerol, ácido fosfatídico y fofatidilserina y sus derivados parcialmente o completamente hidrogenados. Ejemplos de fosfolípidos que contienen ácidos grasos definidos son 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo-colina, 1,2-distearoit-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol, 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol y 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol. Se da preferencia a la utilización de lecitina y fosfatidilcolina.

Son ejemplos de otros tensioactivos anfóteros conocidos los ácidos aminocarboxílicos N-mono- o -dialquilados (betaínas), siendo posible que el grupo alquilo contenga de 6 a 30, preferiblemente de 8 a 20 átomos de carbono. Como ejemplos están cocamidopropilbetaína y laurilbetaína (Amphoteen® 24). Se conocen otros tensioactivos anfóteros del tipo de los ácidos aminocarboxílicos y sus sales, y también derivados de imidazolinas.

La lecitina natural es un tensioactivo anfótero preferido.

También se conocen los tensioactivos no iónicos. Estos pueden, por ejemplo, ser alcoholes grasos y colesteroles, que con frecuencia se utilizan en combinación con alquilsulfatos o ésteres de monoalquilpolietilenglicol.

Otros tensioactivos conocidos son monoésteres o diésteres compuestos por glicerol y los ácidos C_{8}-C_{30}-carboxílicos, en particular ácidos grasos, por ejemplo mono- o diestearato de glicerol, mono- o dioleato de glicerol y mono- o dipalmitato de glicerol. Otro grupo comprende los ésteres de ácidos grasos parcialmente etoxilados compuestos por polioles, como etilenglicol, propilenglicol, glicerol o pentaeritritol, y los aceites de ricino polioxi opcionalmente hidrogenados que se pueden obtener comercialmente como Chremophors®. Chremophor® ELy Chremophor® RH4O son tipos de tensioactivos preferidos.

Los tensioactivos no iónicos adecuados también son ésteres parciales de ácidos grasos de sorbitan que pueden obtenerse comercialmente como SPAN® o ARLACEL®, y también ésteres parciales de ácidos grasos de sacarosa.

Otros tensioactivos adecuados son los ésteres de ácidos grasos de polioles, como etilenglicol o pentaeritrol o polietilenglicoles, como estearato de polioxietileno, cuyos ésteres se pueden obtener comercialmente de varias maneras, por ejemplo, como Myrj®.

También son tensioactivos no iónicos conocidos los ésteres de alcoholes grasos de polioxietileno, por ejemplo, los ésteres de lauril-, miristil-, cetil- y oleil-polioxietileno. Estos se pueden obtener comercialmente de varias maneras, por ejemplo, como Brij®.

Los ésteres de ácidos grasos parcialmente etoxilados basados en sorbitan también son conocidos como tensioactivos, se les denomina polisorbatos y están disponibles para la venta comercial de varias maneras, por ejemplo como TWEEN®.

Finalmente, los polipropilenglicoles de polietileno también deberían mencionarse. Estos tensioactivos son copolímeros en bloque que contienen bloques compuestos por polioxietileno y polioxipropileno, denominando estos bloques de copolímero poloxámeros y estando disponibles comercialmente como Pluronics®. Los bloques pueden ser de longitud variable y las sustancias pueden ser desde líquidas hasta sólidas. Los bloques de polioxietileno pueden, por ejemplo, contener de 5 a 120, preferiblemente de 10 a 100, unidades de oxietileno y los bloques de polioxipropileno pueden contener de 10 a 80, y preferiblemente de 10 a 50, unidades de oxipropileno. La longitud de las cadenas de los bloques y los pesos moleculares de la sustancia se pueden utilizar para conseguir las propiedades deseadas de forma selectiva. Los poloxámeros 124, 188 y 407 son ejemplos preferidos.

Los tensioactivos no iónicos preferidos son copolímeros en bloque compuestos de polioxietileno y polioxipropileno, ésteres parciales de ácidos grasos de sorbitan, ésteres parcialmente etoxilados de ácidos grasos de sorbitan, ésteres de alcoholes grasos y ésteres de ácidos grasos de polioxietilenos y aceites de ricino hidrogenados y polietoxi-
lados.

Los tensioactivos adecuados se describen, por ejemplo, en farmacopeas como la farmacopea americana USP25/
NF20 o se pueden identificar en la literatura, como por ejemplo en este caso, en Martindale, 32ª edición, 1999, páginas 1324-1329 y 1468-1469.

La composición de acuerdo con la invención se puede producir de manera simple mediante la mezcla de los componentes. La composición puede ser líquida u oleosa, semisólida o sólida. La consistencia de la composición depende esencialmente de la elección del tensioactivo o de la combinación de tensioactivos y la composición cuantitativa. Como métodos conocidos para la mezcla de los componentes está la mezcla en seco de los componentes pulverulentos, métodos de fundido, y métodos de solución, incluyendo la disolución de los componentes y la posterior eliminación de los solventes.

Los solventes se seleccionan convenientemente de manera que se pueden eliminar por completo. Los solventes adecuados son el agua y solventes orgánicos, en concreto solventes orgánicos polares, que también pueden utilizarse como mezclas de al menos dos solventes. Entre los ejemplos de solventes farmacéuticamente habituales se encuentran los siguientes: halohidrocarbono (cloruro de metileno); cetonas (acetona); alcoholes (metanol, etanol, n- o i-propanol, y n- o i-propandiol); nitrilos (acetonitrilo); y aminas terciarias (N-metilpirrolidina).

Por su elevada biodisponibilidad, la composición de acuerdo con la invención es notablemente adecuada para producir formas para administración oral. Por su elevada biodisponibilidad, es posible proporcionar dosis que son inocuas fisiológicamente en lo que se refiere al componente activo y al tensioactivo.

La invención también se refiere a una forma de dosificación oral que incluye una composición de acuerdo con la invención.

Ejemplos de formas de dosificación oral son comprimidos o comprimidos recubiertos con azúcar, cápsulas compuestas de almidón o gelatina dura o blanda, y preparaciones líquidas.

Dependiendo del tratamiento que se desee, por ejemplo, administración única o administraciones repetidas consecutivas y administración cronológica retardada, la forma de administración oral puede incluir un inhibidor de renina en cantidades desde 10 a 600 mg, preferiblemente de 30 a 300 mg, y en particular de 50 a 200 mg.

El experto está familiarizado con la producción del comprimido, comprimido recubierto con azúcar, cápsulas y preparaciones líquidas y las sustancias auxiliares que se requieren para este propósito.

Las preparaciones líquidas incluyen principalmente agua. Además, pueden incluir solventes tolerados fisiológicamente, por ejemplo alcanoles como etanol. Los espesantes habituales se pueden utilizar para estabilizar las suspensiones.

Las cápsulas pueden llenarse directamente con la composición de acuerdo con la invención. Sin embargo, la composición del material utilizado para rellenar las cápsulas también puede incluir sustancias farmacéuticas auxiliares habituales como excipientes de relleno, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes y saborizantes.

Es posible utilizar sustancias auxiliares habituales, como aglutinantes, excipientes de relleno, lubricantes y saborizantes para formular comprimidos y comprimidos recubiertos de azúcar. Estas sustancias auxiliares se conocen y, por tanto, no se describen detalladamente.

Todas las formas de administración oral pueden proporcionarse con un coste de cualquier funcionalidad. Las sustancias farmacéuticas auxiliares habituales como agentes semisintéticos o completamente sintéticos formadores de capas, y los aditivos adecuados, como plastificantes y pigmentos de tinción, también se pueden proporcionar para este propósito.

La invención también se refiere a un método para aumentar la biodisponibilidad de los inhibidores de renina no peptídicos, y se caracteriza porque dicho inhibidor de renina se mezcla con al menos un tensioactivo aniónico tolerado fisiológicamente o al menos un tensioactivo neutro o anfótero tolerado fisiológicamente, o con una mezcla que consiste en al menos dos de estos tensioactivos.

La composición de acuerdo con la invención hace posible la producción de formas de dosificación por vía oral para la administración de inhibidores de renina que, por un aumento de biodisponibilidad, se pueden utilizar para dosis más elevadas y son prácticas para el paciente.

Los siguientes ejemplos explican la invención en más detalle.

\vskip1.000000\baselineskip

A) Producción de composiciones

Ejemplo A1

Producción de una mezcla en pulverulenta

Se pesan 75 g de SPP1 00B y 75 g de laurilsulfato sódico en un recipiente de mezclado y se mezclan durante 10 minutos en un mezclador Turbula. La mezcla resultante se pasa a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,5 mm. La mezcla del tamiz se agita de nuevo durante 10 minutos en el mezclador Turbula. Se reparten y fraccionan en alícuotas las cantidades deseadas de estos polvos, por ejemplo, en botellas. Antes de su administración, la preparación se disuelve en agua o en otro líquido adecuado bien tolerado fisiológicamente.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo A2

Método de solución

Se amasan 75 g de SPP100B con 7,5 g de monooleato de sorbitan y 15 g de polisorbato 80, y se disuelven en 15 ml de etanol al 99%. La masa resultante se seca a 50ºC al vacío hasta que se consigue un peso constante. Las porciones dependientes de la dosis se empaquetan en receptáculos adecuados o se procesan para producir formas de administración oral.

\vskip1.000000\baselineskip

B) Producción de formas de administración oral

Ejemplo B1

Producción de cápsulas duras de gelatina

Una cápsula contiene:

	SPP100B83 mg
	Celulosa microcristalina	95 mg
	Crospovidona (una polivinilpirrolidona)	26 mg
	Dióxido de silicona coloidal	2 mg
	Laurilsulfato sódico	30 mg
	Estearato magnésico	4 mg

El principio activo, el excipiente de relleno, el desintegrante, el agente regulador del flujo y el tensioactivo se mezclan en una única etapa. La mezcla se tamiza y se mezcla de nuevo en seco. Finalmente, se añade estearato magnésico como lubricante y se mezclan durante 3 minutos. En conclusión, la masa, correspondiente a 240 mg, se toma como alícuota en cápsulas del número 0.

\newpage

Ejemplo B2

Producción de cápsulas blandas de gelatina

Una cápsula contiene:

	SPP100B75 mg
	Aceite vegetal hidrogenado	50 mg
	Triglicéridos de cadena media (TCM)	250 mg
	Lecitina	150 mg
	Estearato de glicerol	50 mg
	Cera amarilla	30 mg
	Ácido oleico	10 mg
	Palmitato de ascorbil	5 mg

Todas las sustancias auxiliares se pesan en un vaso de vidrio. La masa se calienta y agita hasta que se obtiene una solución transparente. El fundido entonces se homogeneiza durante 10 minutos. Se añade SPP100B y la masa se lleva a la temperatura adecuada para tomar alícuotas, mientras está sometida a agitación y homogeneización, y se encapsulan en gelatina blanda.

C) Ejemplos de aplicación

Ejemplo C1

Determinación de la biodisponibilidad

La biodisponibilidad de una mezcla de polvos compuesta de ingrediente activo y tensioactivo se compara con aquella de SPP001 por si solo en un estudio de absorción llevado a cabo en ratas. Se escoge la rata como modelo porque, en este animal, la absorción del principio activo es baja y se pueden investigar pequeñas cantidades del principio activo.

El principio activo, o una mezcla de 2 partes de SPP100B y 1 parte de laurilsulfato sódico, en cada caso se administran a ratas. Los niveles plasmáticos se miden durante un periodo de 24 horas tras la administración de la dosis. En este modelo, se averiguó que añadiendo el tensioactivo al inhibidor de renina aumentó de manera significativa la biodisponibilidad oral.

Claims

1. Una composición que incluye (1) un inhibidor de renina no peptídico de fórmula I

\vskip1.000000\baselineskip

3

en el que

R_{1} es C_{1}-C_{4}-alcoxi o C_{1}-C_{4}-alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquiloxi,

R_{2} es alcoxi-C_{1}-C_{4},

R_{3} es alquilo-C_{1}-C_{4},

R_{4} es alquilo-C_{1}-C_{4} y

R_{5} es H_{2}NC(O)-C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente N-mono- o N-di-aquil-C_{1}-C_{4}-sustituido y (2) al menos un tensioactivo aniónico tolerado fisiológicamente, con la cantidad de inhibidor de renina de al menos el 10% en peso, basado en la composición.

2. Una composición de acuerdo con la Reivindicación 1, que se caracteriza porque el inhibidor de renina es un compuesto de fórmula Ia o sus sales toleradas fisiológicamente.

\vskip1.000000\baselineskip

4

\vskip1.000000\baselineskip

3. Una composición de acuerdo con la Reivindicación 1, que se caracteriza porque la cantidad de inhibidor de renina oscila entre el 10 y el 90% en peso, basado en la composición.

4. Una composición de acuerdo con la Reivindicación 3, que se caracteriza porque la cantidad de inhibidor de renina oscila entre el 50 y el 90% en peso, basado en la composición.

5. Una composición de acuerdo con la Reivindicación 1, que se caracteriza porque los tensioactivos aniónicos son orgánicos, ácidos y sus sales de metales alcalinos o alcalinotérreos toleradas fisiológicamente, que contienen un sustituyente hidrófobo.

6. Una composición de acuerdo con la Reivindicación 5, que se caracteriza porque es laurilsulfato sódico, cetilsulfato sódico, aceite de ricino sulfatado o dioctilsulfosuccinato sódico.

7. Una forma de administración oral que incluye una composición de acuerdo con la Reivindicación 1.

8. Una forma de administración oral de acuerdo con la Reivindicación 7, que se caracteriza por incluir comprimidos, comprimidos recubiertos con azúcar, cápsulas o una preparación potable.

9. Una forma de administración oral de acuerdo con la Reivindicación 7, que se caracteriza porque el inhibidor de renina está presente en una cantidad que oscila entre 10 y 600 mg, basado en la forma de administración.

10. Un método para aumentar la biodisponibilidad de un inhibidor de renina no peptídico de fórmula I

5

en el que

R_{1} es alcoxi-C_{1}-C_{4} o alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquiloxi-C_{1}-C_{4},

R_{2} es alcoxi-C_{1}-C_{4},

R_{3} es alquilo-C_{1}-C_{4},

R_{4} es alquilo-C_{1}-C_{4} y

R_{5} es opcionalmente H_{2}NC(O)-alquilo-C_{1}-C_{6} opcionalmente N-mono- o N-di-aquil-C_{1}-C_{4}-sustituido que se caracteriza porque dicho inhibidor de renina está mezclado con al menos un tensioactivo aniónico tolerado fisiológicamente.