ES2274725B1 - Indeno derivados, su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents
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Abstract
Indeno derivados, su preparación y su uso como medicamentos. La presente invención hace referencia a nuevos indeno derivados de formula general (I), así como a su procedimiento de preparación, a su aplicación como medicamentos y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. (I) Los nuevos compuestos de formula I muestran afinidad por los receptores 5-HT6 por lo que se muestran efectivos para el tratamiento de las enfermedades mediadas por estos receptores.
Description
Indeno derivados, su preparación y su uso como
medicamentos.
La presente invención hace referencia a nuevos
indeno derivados de fórmula general (I), así como a su
procedimiento de preparación, a su aplicación coro medicamentos y a
composiciones farmacéuticas que los comprenden.
Los nuevos compuestos de fórmula I muestran
afinidad por los receptores 5-HT_{6} por lo que
se muestran efectivos para el tratamiento de la enfermedades
mediadas por estos receptores.
La superfamilia de los receptores de serotonina
5-HT incluye 7 clases
(5-HT_{1}-5-HT_{7})
que abarcan 14 subclases [D. Hoyer, et al.,
Neuropharmacology, 1997, 36, 419]. El receptor
5-HT_{6} es el último receptor de serotonina
identificado por clonaje molecular tanto en rata [F. J. Monsma,
et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; M.
Ruat, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993,
193, 268], como en humanos [R. Kohen, et al., J.
Neurochem., 1996, 66, 47]. Los compuestos con
afinidad por los receptores 5-HT_{6} son adecuados
para el tratamiento de varios desórdenes del sistema nervioso
central y del tracto gastrointestinal, tal como el síndrome del
intestino irritable. Los compuestos con afinidad por los receptores
5-HT_{6} también son adecuados para el tratamiento
de la ansiedad la depresión y los desórdenes cognitivos de memoria
[M. Yoshioka, et al., Ann. NY Acad. Sci., 1998,
861, 244; A. Bourson, et al., Br. J. Pharmacol.,
1998, 125, 1562; D.C. Rogers, et al., Br. J.
Pharmacol. Suppl., 1999, 127, 22P; A. Bourson,
et al., J. Pharmacol Exp. Ther., 1995, 274,
173; A.J. Sleight, et al., Behav. Brain Res., 1996,
73, 245; T. A. Branchek, et al., Annu. Rev. Pharmacol.
Toxicol., 2000, 40, 319; C. Routledge, et al.,
Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1606]. Se ha
comprobado que los fármacos antipsicóticos típicos y atípicos para
tratar la esquizofrenia tienen una alta afinidad por los receptores
5-HT_{6} [B. L. Roth, et al., J. Pharmacol.
Exp. Ther., 1994, 268, 1403; C. E. Glatt, et
al., Mol. Med., 1995, 1, 398; F. J. Mosma, et
al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; T. Shinkai,
et al., Am. J. Med. Genet., 1999, 88, 120].
Los compuestos con afinidad por los receptores
5-HT_{6} son también adecuados para tratar la
hiperkinesia infantil (DA/DH; Déficit de Atención/Desorden de
Hiperactividad) [W. D. Hirst, et al., Br. J. Pharmacol.,
2000, 130, 1597; C. Gérard, et al., Brain
Research, 1997, 746, 207; M. R. Pranzatelli,
Drugs of Today, 1997, 33, 379]. Asimismo, se
ha demostrado que los receptores 5-HT_{6} también
desempeñan un papel en la ingesta de alimentos
[Neuropharmacology, 2001, 41,
210-219]. Los desordenes alimenticios,
particularmente la obesidad, son una seria y creciente amenaza para
la salud pública en todos los grupos de edad, ya que incrementan el
riesgo de desarrollar otras enfermedades más serias y con riesgo
para la vida de los pacientes como la diabetes o las enfermedades
coronarias.
Son varios los documentos de patente que se
refieren a compuestos con afinidad por receptores de la
superfamilia 5-HT. Los documentos WO 96/23783, WO
96/02537, WO 96/11929 y WO 97/08167, describen compuestos
heterociclicos antagonistas de los receptores
5-HT2b/2c.
Por otro lado, existen otros documentos de
patente que han descrito indeno derivados con actividad
terapéutica. Los patentes US 5092827, US 6025394, US 5958982 US
5965619, US 6028116, US 2001/0006965 y US 2001/0020020 describen
indeno derivados adecuados para tratar la psoriasis, el acné, la
sarcoidosis, las lesiones precancerosas y las neoplasias así como
la retinopatía diabética y la degeneración macular. El efecto
terapéutico de estos compuestos parece provenir de su acción
inhibidora de una fosfodiestarsa específica de cGMP (cGMP PDE) tal y
como se describe en la patente US 6177471.
\newpage
Sorprendentemente, los autores de la presente
invención han observado que los compuestos indeno derivados de
fórmula general (I) muestran una afinidad por los receptores
5-HT_{6} entre buena o excelente. Estos
compuestos, por tanto, se hacen especialmente adecuados como
agentes farmacológicamente activos en medicamentos para la
profilaxis y/o el tratamiento de desórdenes o enfermedades
relacionadas con receptores 5-HT_{6}.
En primer lugar, la presente invención tiene por
objeto un indeno derivado de fórmula general I:
Los compuestos de fórmula general I han mostrado
una alta afinidad por los receptores 5HT_{6}, por lo que suponen
una buena alternativa terapéutica para el tratamiento de los
trastornos mediados por dichos receptores.
Otro objeto de la presente invención son los
procedimientos para la preparación de los indeno derivados de
fórmula general I. Como se vera más adelante, en la presente
solicitud se describen los procedimientos para la obtención de los
compuestos (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ik) y
(In), realizaciones particulares de los compuestos de fórmula
general I. En concreto, para la obtención de los compuestos (Ia) y
(Ib) se describen más de un procedimiento posible.
Otro objeto adicional de la presente invención
son los intermedios de fórmula general (II):
para la obtención de los compuestos
de fórmula
(I)
Asimismo, es objeto de la presente invención el
uso de los indeno derivados de fórmula general (I) en la
elaboración de un medicamento para el tratamiento de los desordenes
o enfermedades mediadas por los receptores 5HT_{6}. Entre las
enfermedades o desordenes mediados por receptores 5HT_{6}, para
las cuales son efectivos los indeno derivados de fórmula general I
se encuentran los desordenes o enfermedades relacionadas con la
ingesta alimenticia, preferiblemente las relacionadas con la
regulación del apetito, el mantenimiento, el incremento o reducción
del peso corporal, la obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o
diabetes tipo II, o el síndrome del colon/intestino irritable;
desordenes del sistema nervioso central; ansiedad; ataques de
pánico; depresión; desordenes bipolares; desordenes cognitivos;
desordenes de memoria; demencia senil; psicosis; esquizofrenia;
desordenes neurodegenerativos preferiblemente seleccionados entre
la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la
enfermedad de Huntington y la esclerosis múltiple; o desordenes de
hiperactividad preferiblemente el déficit de atención/desorden de
hiperactividad, o para la mejora de la capacidad cognitiva.
Un último objeto de la presente invención es una
composición farmacéutica que comprende un indeno derivado de
fórmula general I y al menos un aditivo farmacéuticamente
aceptable. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
invención pueden adecuarse para ser administradas por cualquier vía
de administración ya sea oral o parenteral tal como pulmonar,
nasal, rectal, y o intravenosa. Por tanto, la formulación de
acuerdo con la invención puede ser adaptada para la aplicación
tópica o sistémica, especialmente la aplicación dérmica, subcutánea,
intramuscular, intrarticular, intraperitoneal, pulmonar, bucal,
sublingual, nasal, percutanea, vaginal, oral o parenteral.
Un primer aspecto de la invención hace
referencia a un indeno derivado de fórmula general I:
donde
n es 0, 1, 2, 3 o 4
R^{1} representa un radical cicloalifático
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente al menos con un heteroatomo seleccionado entre N, O y
S como miembro del anillo que puede estar condensado con un sistema
anular mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un
radical -NR^{8}R^{9}; un radical
-CONR^{8}R^{9}; -COOH; o -OH
-CONR^{8}R^{9}; -COOH; o -OH
- donde
- R^{8} y R^{9} representan, independientemente entre si, un átomo de hidrógeno; o un radical alifático C_{1-5} linear o ramificado, saturado o insaturado, que puede estar sustituido con 1, 2, 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, -OH, -NH_{2}, -SH, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -NO_{2}, -CN, -NH-CH_{3} y -S-CH_{3};
o
- R^{8} y R^{9} conjuntamente con el nitrógeno forman un anillo heterociclico de 3 a 9 miembros saturado, insaturado o aromático, que puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre C_{1-5}-alquil, -O-C_{1-5}-alquil, -S-C_{1-5}-alquil, oxo (=O), thioxo (=S), -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C_{1-5}-alquil, -O- C(=O)-C_{1-5}-alquil, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(C_{1-5}-alquil), -N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}- alquil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil, -S(=O)_{2}-fenil y que pueden contener 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} representan,
independientemente entre si, un átomo de hidrógeno; -NO_{2};
-NH_{2}; -SH; -OH;
-CN; -C(=O)-H; -C(=O)-R^{10}; -OR^{11}; -SR^{12}; -SOR^{13}, -S(=O)_{2}-R^{13}, -S(=O)_{2}-N(R^{14})R^{15}, -N(R^{16})-S(=O)_{2}-R^{17}; -NH-R^{18}; -NR^{19}R^{20}; -N(R^{21})-CO-R^{22}; F; Cl, Br; I; un radical alifático C_{1}-C_{6} linear o ramificado, saturado o insaturado, que puede estar sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, -OH, -NH_{2}, -SH, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -NO_{2}, -CN, -NH-CH_{3} y -S-CH_{3}; o un radical arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, que puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre -CF_{3}, C_{1-5}-alquil, -O-C_{1-5}-alquil, -S-C_{1-5}-alquil, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C_{1-5}-aquil, -O-C(=O)-C_{1-5}-alquil, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(C_{1-5}-alquil), -N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -NH-C(=O)-C_{1-5}-alquil, -N(C_{1-5}-alquil)-C(=O)-C_{1-5}-alquil, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil, -S(=O)_{2}-fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi, bencifoxi y bencil y que pueden estar unidos a través de un grupo C_{1}-C_{6} alquileno linear o ramificado y donde el radical heteroarilo contiene 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo;
-CN; -C(=O)-H; -C(=O)-R^{10}; -OR^{11}; -SR^{12}; -SOR^{13}, -S(=O)_{2}-R^{13}, -S(=O)_{2}-N(R^{14})R^{15}, -N(R^{16})-S(=O)_{2}-R^{17}; -NH-R^{18}; -NR^{19}R^{20}; -N(R^{21})-CO-R^{22}; F; Cl, Br; I; un radical alifático C_{1}-C_{6} linear o ramificado, saturado o insaturado, que puede estar sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, -OH, -NH_{2}, -SH, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -NO_{2}, -CN, -NH-CH_{3} y -S-CH_{3}; o un radical arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, que puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre -CF_{3}, C_{1-5}-alquil, -O-C_{1-5}-alquil, -S-C_{1-5}-alquil, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C_{1-5}-aquil, -O-C(=O)-C_{1-5}-alquil, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(C_{1-5}-alquil), -N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -NH-C(=O)-C_{1-5}-alquil, -N(C_{1-5}-alquil)-C(=O)-C_{1-5}-alquil, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil, -S(=O)_{2}-fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi, bencifoxi y bencil y que pueden estar unidos a través de un grupo C_{1}-C_{6} alquileno linear o ramificado y donde el radical heteroarilo contiene 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo;
con la condición de que al menos uno de los
sustituyentes R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} represente un
radical -NO_{2}, -SOR_{13},
-S(=O)_{2}-R^{13},
-S(=O)_{2}-N(R^{14})R^{15},
-N(R^{16})-S(=O)_{2}-R^{17},
-N(R^{21})- CO-R^{22};
A representa:
lo que significa, respectivamente,
compuestos tipo (Ix) y
(Iy):
R^{6} y R'_{6}, idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno; NO_{2}; -NH_{2};
-SH; -OH; -CN; -C(=O)-R^{10}; -OR^{11};
-SR^{12}; F; Cl, Br; I; un radical alifático
C_{1}-C_{10} linear o ramificado, saturado o
insaturado, que puede estar sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes
independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, -OH, -SH,
-O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5},
-NO_{2}, -CN y -S-CH_{3}; o un radical arilo o
heteroarilo de 5 a 14 miembros, que puede ser sustituido por 1, 2 o
3 sustituyentes independientemente seleccionado entre -CF_{3},
C_{1-5}-alquil,
-O-C_{1-5}-alquil,
-S-C_{1-5}-alquil,
-C(=O)-OH,
-C(=O)-O-C_{1-5}-alquil,
-O-C(=O)-C_{15}-alquil,
F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2},
-NH(C_{1-5}-alquil),
-N(C_{1-5}-alquil)_{2},
-NH-C(=O)-C_{1-5}-alkyl, -N(C_{1-5}-alkyl)-C(=O)-C_{1-5}-alkyl, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH
(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil, -S(=O)_{2}-fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi, benciloxi y bencil y que pueden estar unidos a través de un grupo C_{1}-C_{6} alquileno, C_{2}-C_{6} alquenileno o C_{1}-C_{6} ilideno lineares o ramificados y donde el radical heteroaril contiene 1, 2 o 3 heteroatomos independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo;
-NH-C(=O)-C_{1-5}-alkyl, -N(C_{1-5}-alkyl)-C(=O)-C_{1-5}-alkyl, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH
(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil, -S(=O)_{2}-fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi, benciloxi y bencil y que pueden estar unidos a través de un grupo C_{1}-C_{6} alquileno, C_{2}-C_{6} alquenileno o C_{1}-C_{6} ilideno lineares o ramificados y donde el radical heteroaril contiene 1, 2 o 3 heteroatomos independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo;
R^{7} representa un átomo de hidrogeno; un
radical alifático C_{1}-C_{6} linear o
ramificado que puede estar sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes
independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, -OH, -SH,
-O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5},
-NO_{2}, -CN y -S-CH_{3};
R^{10} a R^{22} representan,
independientemente entre si, un átomo de hidrógeno; un radical
alifático C_{1}-C_{5} linear o ramificado,
saturado o insaturado, que puede estar sustituido con 1, 2 o 3
sustituyentes independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, -OH,
-NH_{2}, -SH, -O-CH_{3},
-O-C_{2}H_{5}, -NO_{2}, -CN,
-NH-CH_{3} y -S-CH_{3}; un
radical cicloalifatico de 3 a 8 miembros saturado o insaturado, que
puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes
independientemente seleccionados entre
C_{1-5}-alquil,
-O-C_{1-5}-alquil,
-S-C_{1-5}-alquil,
oxo (=O), thioxo (=S), -C(=O)-OH,
-C(=O)-O-C_{1-5}-alquil,
-O-C(=O)-C_{1-5}-alquil,
F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH,
-NH_{2},
-NH(C_{1-5}-alquil),
-N(C_{1-5}-alquil)_{2},
-NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil,
-S(=O)_{2}-fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi benciloxi y bencil y que opcionalmente puede contener 1, 2 o 3 heteroatomos independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo y que pueden estar unidos a través de un grupo C_{1}-C_{6} alquileno linear o ramificado; o un radical arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros que pueden estar sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre
-CF_{3}, C_{1-5}-alquil, alquil, -S-C_{1-5}-alquil, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C_{1-5}-alquil, -O-C(=O)-C_{1-5}-alquil, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(C_{1-5}-alquil), -N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -NH-C(=O)-C_{1-5}-alquil, -N(C_{1-5}-alquil)-C(=O)-C_{1-5}-alquil, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil, -S(=O)_{2}-fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi, benciloxi y bencil y que pueden estar unidos a través de un grupo C_{1}-C_{6} alquileno, C_{2}-C_{6} alquenileno o C_{2}-C_{6} alquinileno lineares o ramificados y donde el radical heteroarilo contiene 1, 2 o 3 heteroatomos independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo;
-NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil,
-S(=O)_{2}-fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi benciloxi y bencil y que opcionalmente puede contener 1, 2 o 3 heteroatomos independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo y que pueden estar unidos a través de un grupo C_{1}-C_{6} alquileno linear o ramificado; o un radical arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros que pueden estar sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre
-CF_{3}, C_{1-5}-alquil, alquil, -S-C_{1-5}-alquil, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C_{1-5}-alquil, -O-C(=O)-C_{1-5}-alquil, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(C_{1-5}-alquil), -N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -NH-C(=O)-C_{1-5}-alquil, -N(C_{1-5}-alquil)-C(=O)-C_{1-5}-alquil, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil, -S(=O)_{2}-fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi, benciloxi y bencil y que pueden estar unidos a través de un grupo C_{1}-C_{6} alquileno, C_{2}-C_{6} alquenileno o C_{2}-C_{6} alquinileno lineares o ramificados y donde el radical heteroarilo contiene 1, 2 o 3 heteroatomos independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo;
preferiblemente con la condición de que cuando
R^{1} sea -COOH; R^{2}, R^{3}, R^{4} o R^{5} no sean
-SOR^{13}, -S(=O)_{2}-R^{13} o
-S(=O)_{2}-N(R^{14})R^{15}
y A no represente C=C(R6) R_{6}' dándose la situación
conjunta en que R6 o R_{6}' sean uno H y el otro un fenilo
sustituido por
-S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil,
-NH_{2},
-O-C_{1-5}-alquil,
F, Cl, Br, CN, -C(=O)-OH o
-C(=O)-O-C_{1-5}-alquil,
o la situación en que tanto R_{6} como R_{6}' representen
-OR^{11}, y/o
preferiblemente con la condición de que cuando
R^{1} sea -OH; R^{2}, R^{3}, R^{4} o R^{5} no sean
-S(=O)_{2}-R^{13} o
-S(=O)_{2}-N(R^{14})R^{15},
y/o
preferiblemente con la condición de que cuando
R^{1} sea -CONR^{8}R^{9}; R^{2}, R^{3}, R^{4} o R^{5}
no sean -SOR^{13}, -S(=O)_{2}-R^{13} o
-S(=O)_{2}-N(R^{14})R^{15}
y A no represente C=C(R6) R_{6}' dándose la situación
conjunta en que R6 o R_{6}' sean uno H y el otro un fenilo
sustituido por
-S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil,
-NH_{2},
-O-C_{1-5}-alquil,
F, Cl, Br, I, CN, -C(=O)-OH o
-C(=O)-O-C_{1-5}-alquil,
un arito o un heteroarilo, y/o
preferiblemente con la condición de que cuando
R^{1} sea -NR^{8}R^{9}; R^{2}, R^{3}, R^{4} o R^{5} no
sean -SOR^{13} o -S(=O)_{2}-R^{13} y A
no represente C=C(R6) R_{6}' dándose la situación conjunta
en que R6 o R_{6}' sean uno H y el otro un fenilo sustituido por
-S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil,
-NH_{2},
-O-C_{1-5}-alquil,
F, Cl, Br, CN, -C(=O)-OH o
-C(=O)-O-C_{1-5}-alquil
o una sal farmacéuticamente aceptable, un
isomero, un profármaco o un solvato del mismo,
opcionalmente, en forma de uno de sus
esteroisomeros, preferiblemente enantiomeros o diasteromeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos esteroisomeros,
preferiblemente enantiomeros y/o diasteromeros, en cualquier
proporción de mezcla o una sal fisiológicamente aceptable de los
mismos o el correspondiente solvato de los mismos.
El término "sal" debe entenderse como
cualquier forma de un compuesto activo usado de acuerdo con la
invención en la que dicho compuesto esta en forma fónica o esta
cargado y esta acoplado con un contra-ión (un catión
o un anión) o esta en solución. Esta definición incluye también las
sales de amonio cuaternarias así como los complejos de la molécula
activa con otras moléculas e iones, en particular aquellos
complejos formados via interacciones iónicas. La definición incluye,
particularmente, las sales fisiológicamente aceptables término éste
que debe ser entendido como equivalente a "sales
farmacológicamente aceptables".
El término "sales fisiológicamente
aceptables" significa en el contexto de esta invención cualquier
sal que es tolerada fisiológicamente (significando normalmente que
no es tóxica, especialmente como consecuencia del
contra-ión) si se utiliza de forma apropiada para
un tratamiento, especialmente aplicado o usado en humanos y/o
mamíferos.
Estas sales fisiológicamente aceptables pueden
formarse con cationes o bases y, en el contexto de esta invención,
se entienden como sales formadas por lo menos por un compuesto
usado de acuerdo con la invención - normalmente un ácido
(desprotonado) - como anión y por lo menos un catión,
preferiblemente inorgánico, fisiológicamente tolerado -
especialmente si se usa en humanos y/o mamíferos. Son
particularmente preferidas las sales con metales alcalinos y
alcalinotérreos y también las formadas con cationes amonio
(NH_{4}^{+}). Son preferidas las sales formadas con (mono) o
(di)sodio, (mono) o (di)potasio, magnesio o
calcio.
Estas sales fisiológicamente aceptables pueden
también formarse con aniones o ácidos y, en el contexto de esta
invención, se entienden como sales formadas por lo menos por un
compuesto usado de acuerdo con la invención
- normalmente protonado, por ejemplo en el nitrógeno - como catión y por lo menos un anión fisiológicamente tolerado - especialmente si es usado en humanos y/o mamíferos. Esta definición incluye de forma particular, en el contexto de esta invención, una sal formada con un ácido fisiológicamente tolerado, es decir, sales de un compuesto activo específico con ácidos orgánicos o inorgánicos que son fisiológicamente tolerados - especialmente si se usan en humanos y/o mamíferos. Ejemplos de este tipo de sales son las formadas con: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico o ácido cítrico.
- normalmente protonado, por ejemplo en el nitrógeno - como catión y por lo menos un anión fisiológicamente tolerado - especialmente si es usado en humanos y/o mamíferos. Esta definición incluye de forma particular, en el contexto de esta invención, una sal formada con un ácido fisiológicamente tolerado, es decir, sales de un compuesto activo específico con ácidos orgánicos o inorgánicos que son fisiológicamente tolerados - especialmente si se usan en humanos y/o mamíferos. Ejemplos de este tipo de sales son las formadas con: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico o ácido cítrico.
El término "solvato" de acuerdo con esta
invención debe entenderse como cualquier forma del compuesto activo
de acuerdo con la invención en la que dicho compuesto tiene unido
via enlace no covalente otra molécula (normalmente un disolvente
polar) incluyendo especialmente los hidratos y alcoholatos, por
ejemplo metanolato.
En una realización particular y preferida de la
invención R^{1} representa:
donde la línea de puntos representa
un enlace químico opcional y R'_{1} representa un átomo de
hidrógeno, un radical alifático C_{1-5},o un grupo
protector tal como
bencilo.
En otra realización preferida de la invención
R^{1} representa un radical -NR^{8}R^{9}; y R^{8} y R^{9}
representan de manera independiente o conjunta un átomo de hidrogeno
o un radical alifático C_{1-5}.
En otra realización preferida de la invención
R^{1} representa un radical -NR^{8}R^{9}; y R^{8} y R^{9}
conjuntamente con el nitrógeno forman un anillo heterociclico de 3 a
9 miembros saturado, insaturado o aromático que opcionalmente
contiene 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales independientemente
seleccionados entre N, O y S.
Otra realización preferida de la invención
define aquellos compuestos de fórmula I en los que R^{1}
representa un radical -CONR^{8}R^{9}; y R^{8} y R^{9}
representan de manera independiente o conjunta un átomo de
hidrogeno o un radical alifático C_{1-5}.
También es una realización preferida los
compuestos de fórmula I en los que R^{1} representa un radical
-CONR^{8}R^{9}; y R^{8} y R^{9} conjuntamente con el
nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 3 a 9 miembros
saturado, insaturado o aromático que opcionalmente contiene 1, 2 o
3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre
N, O y S.
Por otro lado, son también preferidos los indeno
derivados de fórmula general I donde al menos uno de entre R^{2},
R^{3}, R^{4} o R^{5} representa un radical -SOR^{13}.
Otra realización preferida es aquella en la que
al menos uno de entre R^{2}, R^{3}, R^{4} o R^{5}
representa un radical
-S(=O)_{2}-R^{13}.
-S(=O)_{2}-R^{13}.
También es preferida la realización en la que al
menos uno de entre R^{2}, R^{3}, R^{4} o R^{5} representa
un radical
-S(=O)_{2}-N(R^{14})R^{15}.
Asimismo, se considera una realización preferida
aquella en la que al menos uno de entre R^{2}, R^{3}, R^{4} o
R^{5} representa un radical
-N(R^{16})-S(=O)_{2}-R^{17}.
Una realización preferida adicional es aquella
en la cual al menos uno de entre R^{2}, R^{3}, R^{4} o
R^{5} representa un radical
-N(R^{21})-CO-R^{22}.
Con respecto a otros sustituyentes como R^{6}
y R'_{6}, se prefiere un indeno derivado de fórmula general I
donde R^{6} y R'_{6}, idénticos o diferentes, representan un
átomo de hidrógeno, un radical alifático C_{1-5}
o un radical arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros opcionalmente
sustituido por un fenilo que puede estar unido a través de un
C_{1}-C_{6} alquileno o un
C_{1}-C_{6} ilideno.
Por último, son preferidos aquellos compuestos
de fórmula general I donde R^{10} a R^{22} representan un
radical arilo o heteroarilo que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos
independientemente seleccionados entre N, O y S y que pueden estar
sustituidos por un Cl.
Entre todos los compuestos descritos en la
fórmula general I son especialmente preferidos cualquiera de los
seleccionados entre:
[1] Ácido
(2-metil-6-nitro-3H-inden-1-il)acético
[2] Ácido
[2-metil-6-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3H-inden-1-il]acético
[3] Ácido
[3(Z)-benciliden-2-metil-6-(naftalen-2-sulfonilamino)-3H-inden-1-il]acético
[4] Ácido
[2-metil-4-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3H-inden-1-il]acético
[5] Ácido
[6-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3H-inden-1-il]acético
[6] Ácido
[6-(5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonilamino)-2-metil-3H-inden-1-il]acético
[7] Ácido
[2-metil-6-(naftalen-1-ilsulfamoil)-3H-inden-1-il]acético
[8]
N,N-Dimetil-2-(2-metil-6-nitro-3H-inden-1-il)acetamida
[9]
2-(2-Metil-6-nitro-3H-inden-1-il)-1-pirrolidin-1-iletanona
[10]
2-[3(Z)-Benciliden-2-metil-6-(naftalen-2-sulfonilamino)-3H-inden-1-il]-N,N-dimetil
acetamida
[11]
N,N-Dimetil-2-[2-metil-6-(naftalen-2-sulfonilamino)-3H-inden-1-il]acetamida
[12]
N-[2-Metil-3-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)-1H-inden-5-il]naftaleno-2-sulfonamida
[13]
N-[2-Metil-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)-3H-inden-4-il]naftaleno-2-sulfonamida
[14]
N-[3-(2-Oxo-2-pirrolidin-1-iletil)-1H-inden-5-il]naftaleno-2-sulfonamida
[15]
N-[2-Metil-3-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)-1H-inden-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
[16]
N,N-Dimetil-2-[2-metil-6-(naftalen-1-ilsulfamoil)-3H-inden-1-il]acetamida
[17]
Dimetil-[2-(2-metil-6-nitro-3H-inden-1-il)etil]amina
[18]
3-(2-Dimetilaminoetil)-2-metil-1H-inden-5-ilamina
[19]
N-[3-(2-Dimetilaminoetil)-2-metil-1H-inden-5-il]-ó-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida
[20]
N-[3-(2-Dimetilaminoetil)-2-metil-1H-inden-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
[21]
N-{4-[3-(2-Dimetilaminoetil)-2-metil-1H-inden-5-ilsulfamoil]fenil}acetamida
[22]
N-[3-(2-Dimetilaminoetil)-2-metil-1H-inden-5-il]benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonamida
[23]
N-Etil-N-[3-(2-dimetilaminoetil)-2-metil-1H-inden-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
[24]
4-Amino-N-[3-(2-dimetilaminoetil)-2-metil-1H-inden-5-il]bencenosulfonamida
[25]
N-[3-(2-Pirrolidin-1-iletil)-2-metil-1H-inden-5-il]-2-(4-benciloxifenil)acetamida
[26]
2-Metil-3-(2-pirrolidin-1-iletil)-1H-inden-5-ilamina
[27] Yoduro de
(2-{6-[(5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonil)etilamino]-2-metil-3H-inden-1-il}etil)etildimetilamonio
[28]
1-[2-(2-Metil-6-nitro-3H-inden-1-il)etil]pirrolidina
[29]
N-[3-(2-Pirrolidin-1-iletil)-2-metil-1H-inden-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida
[30]
N-{4-[3-(2-Pirrolidin-1-iletil)-2-metil-1H-inden-5-ilsulfamoil]fenil}acetamida
[31]
N-[3-(2-Pirrolidin-1-iletil)-2-metil-1H-inden-5-il]-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonamida
[32]
4-Amino-N-[3-(2-pirrolidin-1-iletil)-2-metil-1H-inden-5-il]bencenosulfonamida
[33]
N-[1(Z)-Benciliden-3-(2-dimetilaminoetil)-2-metil-1H-inden-5-il]naftaleno-2-sulfonamida
[34]
N-[3-(2-Dimetilaminoetil)-2-metil-1H-inden-5-il]naftalen-2-sulfonamida
[35]
N-[2-Metil-3-(2-pirrolidin-1-iletil)-1H-inden-5-il]naftaleno-2-sulfonamida
[36]
N-[2-Metil-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-3H-inden-4-il]naftaleno-2-sulfonamida
[37]
N-[3-(2-Pirrolidin-1-iletil)-1H-inden-5-il]naftaleno-2-sulfonamida
[38]
N-[2-Metil-3-(2-pirrolidin-1-iletil)-1H-inden-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
[39]
N-(Naftalen-1-il)-3-(2-dimetilaminoetil)-2-metil-1H-indeno-5-sulfonamida
[40]
N-[3-(2-Hidroxietil)-2-metil-1H-inden-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
\newpage
Una realización particular de la invención es
aquella en la que los indeno derivados de la invención representan
un compuesto con la fórmula general (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{7}, A, y n tiene los significados anteriormente
descritos.
También es una realización particular aquella en
la que los indeno derivados de la invención vienen representados
por la fórmula general (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, A y n tienen los significados
anteriormente
señalados.
Además, también supone una realización
particular los indeno derivados de fórmula general (Ic):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, A y n tienen los significados
anteriormente
señalados.
\newpage
Otra realización particular de la invención son
los compuestos con la fórmula general (Id):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde el grupo amino puede ocupar
cualquier posición dentro del anillo bencenico y las otras
posiciones del mismo pueden estar sustituidas de acuerdo a lo
anteriormente descrito para la fórmula I preferiblemente hidrógeno,
-OR_{11}, -SR_{11}, F, Cl, Br, I o un radical alquilo
C_{1-4}, y donde R_{1}, R_{7}, R_{11}, A y n
tienen los significados anteriormente
señalados.
señalados.
Otra realización particular es aquella en la que
los compuestos de la invención poseen la fórmula general (Ie):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde -NHSO_{2}R_{13} puede
ocupar cualquier posición del anillo bencénico y las otras
posiciones del mismo pueden estar sustituidas de acuerdo a lo
anteriormente descrito para la fórmula I, preferiblemente
hidrógeno, -OR_{11}, -SR_{11}, F, Cl, Br, I o un radical
alquilo C_{1-4}, y donde R_{1}, R_{7},
R_{11}, R_{13}, A y n tienen los significados
anteriormente
señalados.
señalados.
Otra realización particular de la invención son
los indeno derivados de fórmula general (If):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
-N(R_{16})SO_{2}R_{13} puede ocupar cualquier
posición del anillo bencénico y las otras posiciones del mismo
pueden estar sustituidas de acuerdo con lo anteriormente descrito
para la fórmula I, preferiblemente hidrógeno, -OR_{11},
-SR_{11}, F, Cl, Br, I o un radical alquilo
C_{1-4}, y donde R_{1}, R_{7}, R_{13},
R_{11}, R_{16}, A y n tienen los significados
anteriormente
señalados.
señalados.
\newpage
Otra realización particular son los indeno
derivados que poseen la fórmula general fórmula general (Ig):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{7}, A tienen los significados anteriormente señalados
y n= 1, 2, 3,
4.
Otra realización particular de la invención son
los compuestos de fórmula general (Ih):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, R_{6'}, R_{7} y n tienen los significados
anteriormente
señalados.
Otra realización particular de la invención son
los compuestos de fórmula general (In):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, R_{6'}, R_{7} y n tienen los significados
anteriormente
señalados.
\newpage
Finalmente es también una realización particular
de la invención los compuestos de fórmula general (Ik):
donde R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{7} y n tienen los significados anteriormente
señalados.
En otro aspecto diferente, la invención hace
referencia a los procedimientos para obtener los indeno derivados
de fórmula general I. Se han desarrollado varios procedimientos
para preparar los indeno derivados de la invención. A continuación
se explicará cada uno de ellos.
Método
A
En primer lugar, se describe un procedimiento
para la preparación de indeno derivados de fórmula general (Ia).
donde R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{7}, A y n tienen el significado anteriormente señalado
que para el caso particular en que n=1 comprende las siguientes
etapas:
- a)
- poner en contacto en un medio de reacción adecuado una indanona de fórmula general II:
- donde R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7} y A tienen el significado anteriormente señalado, con un carboxilato de alquilo para obtener un alcohol intermedio
- b)
- hacer reaccionar el alcohol intermedio resultante en una solución de un ácido, preferiblemente de H_{2}SO_{4}.
En la primera etapa, se trabaja a temperaturas
muy bajas cercanas a los -80ºC en un medio de reacción que
comprende preferiblemente LHMDS y THF. Además, está primera etapa
es preferible llevarla a cabo en atmósfera de argón. En estas
condiciones se hace reaccionar a la indanona de fórmula II con un
carboxilato de alquilo. De esta reacción se obtiene un alcohol
intermedio que es secado y filtrado y que es posteriormente
sometido a la segunda etapa que comprende un tratamiento del
alcohol con un ácido, preferiblemente H_{2}SO_{4}, a una
temperatura y tiempo adecuados. La mezcla de reacción se extrae con
un ácido orgánico y tras la filtración y el secado se obtiene un
precipitado que puede ser identificado como un ácido de fórmula
general (Ia).
Antes de proceder con el la etapa a del método
A, las indanonas de fórmula general II pueden ser nitradas en las
posiciones R_{2} a R_{5} tal y como se describe en D. L. Musso,
F. R. Cochran, J. L. Kelley, E.W. McLean, J. L. Selph, G. C. Rigdon,
G. F. Orr, R. G. Davis, B. R. Cooper, V. L. Styles, J. B. Thompson,
and W. R. Hall, J. Med. Chem., 2003, 46,
399-408.
Método
B
Este procedimiento permite también obtener
ácidos indenilalquicarboxílicos y consta de tres etapas
principales, aunque la primera de ellas es común al método A. Así
pues, se describe un procedimiento para la preparación de indeno
derivados de fórmula general (Ia):
que para el caso particular en que
n=1 comprende las siguientes
etapas:
- a)
- poner en contacto en un medio de reacción adecuado una indanona de fórmula general II:
- donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7} y A tienen el significado anteriormente señalado, con un carboxilato de alquilo para obtener el alcohol intermedio
- b)
- añadir TFA gota a gota sobre el alcohol intermedio resultante en un medio apropiado
- c)
- hacer reaccionar la mezcla resultante con sodio metal disuelto en metanol llevando la mezcla a temperatura de reflujo.
Como se ha comentado, la etapa hasta la
obtención del alcohol intermedio es común a la del método A. El
alcohol intermedio obtenido es disuelto en una solución apropiada
como por ejemplo, CH_{2}Cl_{2} y sobre el se añade el TFA gota a
gota a una temperatura ligeramente inferior a 0ºC y preferiblemente
en agitación. Esta mezcla es evaporada y resuspendida en un medio
adecuado como por ejemplo metanol seco. Sobre esta solución se
añade una cantidad suficiente de sodio metal disuelto en el mismo
medio en que es resuspendida la mezcla anterior. La mezcla
resultante es llevada a temperatura de reflujo y se hace reaccionar
durante un tiempo adecuado. El producto de esta mezcla de reacción
es secado y filtrado y se obtiene un sólido que puede ser
identificado como un ácido de fórmula general (Ia).
Al igual que en el método A, las indanonas de
fórmula general II pueden ser nitradas en las posiciones R_{2} a
R_{5} tal y como se describe en D. L. Musso, F. R. Cochran, J. L.
Kelley, E.W. McLean, J. L. Selph, G. C. Rigdon, G. F. Orr, R. G.
Davis, B. R. Cooper, V. L. Styles, J. B. Thompson, and W. R. Hall,
J. Med. Chem., 2003, 46,
399-408.
Por otro lado, los compuestos de fórmula (Ia)
donde n es diferente de 1 pueden ser preparados via ácidos
carboxilicos, según la metodología descrita en:
- \bullet
- H. Ochiai, T. Nishihara, Y. Tamaru, and Z. Yoshida. Titanium(IV)-Mediated Aldol-Type Condensation of Zinc Esters and Zinc Ketones with Carbonyl Electrophiles. J. Org. Chem., 1988, 53, 1343-1344.
- \bullet
- D. A. H. Taylor. 1,2,3,4-Tetrahydro-8-methylfluoren-1-one. Journal of the Chemical Society, Abstracts, 1960, 2805-2806.
- \bullet
- G. R. Clemo, L. H. Groves, L. Munday, and G. A. Swan. Indene series. I. A synthesis of 1,2,3,8-tetrahydro-1-ketocyclopent[a]indene. Journal of the Chemical Society, Abstracts, 1951, 863-867.
- \bullet
- M. Finze, S. E. Reybuck, and R. M. Waymouth. Propylene Polymerization with 1,2'-Bridged Bis(indennyl)zirconium Dichlorides. Macromolecules, 2003, 36, 9325-9334.
Asimismo, se pueden obtener los compuestos de
fórmula (I) donde n es diferente de 1 según la metodología descrita
en:
- \bullet
- R. Perrone, F. Berardi, N. A. Colabufo, V. Tortorella, F. Fiorentini, V. Olgiati, E. Vanotti, and S. Govoni. Mixed 5-HT,AID-2 Activity of a New Model of Arylpiperazines: I -Aryl-4-[3-(1, 2-dihydronaphtalen-4-yl)-n-propyl]piperazines. 1. Synthesis and Structure-Activity Relationships. J. Med. Chem., 1994, 37, 99- 104.
- \bullet
- K. Fukatsu, O. Uchikawa, M. Kawada, T. Yamano, M. Yamashita, K. Kato, K. Hirai, S. Hinuma, M. Miyamoto, and S. Ohkawa. Synthesis of a Novel Series of Benzocycloalkene Derivatives as Melatonin Receptors Agonists. J. Med. Chem., 2002, 45, 4212-4221.
Método
C
En este apartado, se describe un procedimiento
para la preparación de indeno derivados de fórmula general
(Ib):
donde R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y A tienen el significado
anteriormente señalado y n= 0, 1, 2, 3 o
4.
que comprende poner en contacto en un medio de
reacción adecuado, un ácido de fórmula general (Ia):
con una cantidad suficiente de
SOCl_{2} a temperatura de reflujo y añadir sobre el residuo
obtenido y redisuelto una amina de fórmula
NR^{8}R^{9}.
\newpage
La reacción entre el compuesto de fórmula
general (Ia) y el SOCl_{2} ha de llevarse a cabo en un medio
adecuado, como por ejemplo CH_{2}Cl_{2}, y a temperatura de
reflujo. El residuo obtenido tras eliminar el exceso de SOCl_{2}
a presión reducida es disuelto de nuevo en un medio apropiado (por
ejemplo CH_{2}Cl_{2}) y se mezcla con la amina de fórmula
NR^{8}R^{9} a una temperatura cercana a 0ºC. La mezcla se deja
reaccionar durante el tiempo necesario a temperatura ambiente y
preferiblemente en agitación.
El producto obtenido tras purificación en
cromatografía en columna de gel de sílice es caracterizado como un
compuesto de fórmula general (Ib).
Método
D
El método D proporciona, al igual que el método
C, un procedimiento para obtener una indenilamida. Concretamente,
se describe un procedimiento para la preparación de indeno
derivados de fórmula general (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y A tienen el significado
anteriormente señalado y n= 0, 1, 2, 3 o
4
que comprende poner en contacto en un medio de
reacción adecuado un ácido de fórmula general (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con CDI en agitación y adicionar a
la mezcla de reacción una amina de fórmula
NR^{8}R^{9}.
El medio de reacción preferido para llevar a
cabo la reacción entre el compuesto (Ia) y el CDI comprende THF.
Esta reacción además de favorecerse en agitación se ve también
favorecida cuando se lleva cabo en atmósfera de argón. Por otro
lado, la segunda etapa en la que se añade la amina de fórmula
NR^{8}R^{9} a la mezcla de reacción también se lleva
preferiblemente a cabo en agitación. Ambas reacciones se llevan a
cabo preferentemente a temperatura ambiente durante un tiempo
adecuado.
Como en el caso del método C, tras purificación
en columna de gel de sílice se obtienen compuestos que se
identifican como compuestos de fórmula general (Ib).
\newpage
Método
E
En este apartado, se describe un procedimiento
para la preparación de un indeno derivado de fórmula general
(Ic):
donde R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y A tienen el significado
anteriormente señalado y n= 0, 1, 2, 3 o
4
que comprende poner en contacto en un medio de
reacción adecuado un compuesto de fórmula general (Ib):
con una solución de
AIH_{3}-DMEA.
La reacción se lleva a cabo en un medio de
reacción que comprende preferiblemente THF, a temperaturas cercanas
a 0ºC y en atmósfera de argón durante un tiempo apropiado. El
residuo purificado por cromatografía en columna de gel de sílice
permite identificar una indenilamina de fórmula general (Ic).
Método
F
El método F representa un procedimiento para la
preparación de un indeno derivado de fórmula general (Id):
donde el grupo amino puede ocupar
cualquier posición dentro del anillo bencenico y las otras
posiciones del mismo pueden estar sustituidas de acuerdo a lo
anteriormente descrito para la fórmula I preferiblemente hidrógeno,
-OR_{11}, -SR_{11}, F, Cl, Br, I o un radical alquilo
C_{1-4} y donde R_{1}, R_{7}, R_{11} A
tienen los significados anteriormente señalados y n= 0, 1, 2, 3 o 4,
que comprende poner en contacto en un medio adecuado, un compuesto
de fórmula general
(Im):
donde el grupo nitro puede ocupar
cualquier posición dentro del anillo bencenico y las otras
posiciones del mismo pueden estar sustituidas de acuerdo a lo
anteriormente descrito para la fórmula I preferiblemente hidrógeno,
-OR_{11}, -SR_{11}, F, Cl, Br, I o un radical alquilo
C_{1-4}, y donde R_{1}, R_{7}, R_{11} y A
tienen los significados anteriormente señalados y n= 0, 1, 2, 3 o
4,
con una suspensión de Zn en polvo con ácido
acético.
La reacción se lleva a cabo a temperatura
ambiente durante un tiempo adecuado preferiblemente en agitación.
Un lavado con una solución acuosa básica apropiada confirma que el
producto obtenido es una indenilamina de fórmula general (Id).
Método
G
El método G representa un procedimiento para la
preparación de un indeno derivado de fórmula general (Ie):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde -NHSO_{2}R_{13} puede
ocupar cualquier posición del anillo bencénico y las otras
posiciones del mismo pueden estar sustituidas de acuerdo a lo
anteriormente descrito para la fórmula I, preferiblemente
hidrógeno, -OR_{11}, -SR_{11}, F, Cl, Br, I o un radical
alquilo C_{1-4}, y donde R_{1}, R_{7},
R_{11}, R_{13}, A tienen los significados anteriormente
señalados n= 0, 1, 2, 3 o 4, que comprende poner en contacto en un
medio adecuado, una indenilamina de fórmula general
(Id):
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\vskip1.000000\baselineskip
donde el grupo amino puede ocupar
cualquier posición dentro del anillo bencenico y las otras
posiciones del mismo pueden estar sustituidas de acuerdo a lo
anteriormente descrito para la fórmula I preferiblemente hidrógeno,
-OR_{11}, -SR_{11}, F, Cl, Br, I o un radical alquilo
C_{1-4}, y donde R_{1}, R_{7}, R_{11}, A
tienen los significados anteriormente señalados y n= 0, 1, 2, 3 o
4, con una solución de R^{13}SO_{2}Cl a temperatura
ambiente.
La indenilamina de fórmula (Id) se hace
reaccionar disuelta en un medio apropiado preferiblemente piridina
seca con el R^{13}SO_{2}Cl igualmente disuelto a temperatura
ambiente y en atmósfera de argón durante un tiempo adecuado. La
purificación en columna de gel de sílice confirma que el producto
obtenido es un compuesto de fórmula general (Ie).
\newpage
Método
H
El método H representa un procedimiento para la
preparación de un indeno derivado de fórmula general (If):
donde
-N(R_{16})SO_{2}R_{13} puede ocupar cualquier
posición del anillo bencénico y las otras posiciones del mismo
pueden estar sustituidas de acuerdo con la a lo anteriormente
descrito para la fórmula I, preferiblemente hidrógeno, -OR_{11},
-SR_{11}, F, Cl, Br, I o un radical alquilo
C_{1-4}, y donde R_{1}, R_{7}, R_{13},
R_{11}, R_{16}, A tienen los significados anteriormente
señalados y n= 0, 1, 2, 3 o 4, que comprende poner en contacto en un
medio adecuado, una indenilsulfonamida de fórmula general
(Ie):
donde -NHSO_{2}R_{13} puede
ocupar cualquier posición del anillo bencénico y las otras
posiciones del mismo pueden estar sustituidas de acuerdo a lo
anteriormente descrito para la fórmula I, preferiblemente
hidrógeno, -OR_{11}, -SR_{11}, F, Cl, Br, I o un radical
alquilo C_{1-4}, y donde R_{1}, R_{7},
R_{11}, R_{13}, A tienen los significados anteriormente
señalados n= 0, 1, 2, 3 o 4, con un medio de reacción que comprende
K_{2}CO_{3} y un halogenuro de alquilo apropiado a temperatura
ambiente.
La indenilsulfonamida de fórmula (Ie) se hace
reaccionar disuelta en un medio apropiado, como por ejemplo
acetonitrilo, con K_{2}CO_{3} y un halogenuro de alquilo
apropiado de 1 a 5 carbonos lineal o ramificado igualmente disuelto
a temperatura ambiente y en atmósfera de argón durante un tiempo
adecuado. La purificación en columna de gel de sílice confirma que
el producto obtenido es un compuesto de fórmula general (If).
Método
I
El método I representa un procedimiento para la
preparación de un indeno derivado de fórmula general (Ig):
donde R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{7} y A tienen el significado anteriormente señalado y
n= 1, 2, 3 o 4 que comprende poner en contacto en un medio de
reacción adecuado, un ácido indenilico de fórmula general
(Ia):
donde R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{7} y A tienen el significado anteriormente señalado y
n= 0, 1, 2, 3 o 4 con una solución de
LiAlH_{4}-AlCl_{3}.
La reacción se lleva a cabo en un medio de
reacción que comprende preferiblemente THF, a temperaturas cercanas
a 0ºC y en atmósfera de argón durante un tiempo apropiado. El
residuo purificado por cromatografía en columna de gel de sílice
permite identificar un alcohol de fórmula general (Ig).
Método
J
El método J representa un procedimiento para la
preparación de un indeno derivado de fórmula general (Ih):
donde R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, R_{6'}, y R_{7} tienen el significado
anteriormente señalado y n= 0, 1, 2, 3 o
4.
que comprende poner en contacto en un medio de
reacción adecuado, un ácido indenilico de fórmula general (Ik):
donde R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5} y R_{7} tienen el significado anteriormente señalado y n=
0, 1, 2, 3 o
4.
con un medio de reacción que comprende NaH y un
aldehido apropiado a la temperatura de reflujo.
El ácido de fórmula general (Ik) se hace
reaccionar disuelto en un medio apropiado con NaH y un aldehido
apropiado igualmente disuelto a la temperatura de reflujo y en
atmósfera de argón durante un tiempo adecuado. La acidificación y la
purificación en columna de gel de sílice de la mezcla de reacción
confirman que el producto obtenido es un ácido de fórmula general
(Ih).
Otro aspecto fundamental de la invención son los
intermedios para la obtención de los compuestos de fórmula I, de
fórmula general (II):
donde R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{7} y A tienen el significado anteriormente
señalado.
Son realizaciones particulares de estos
intermedios de fórmula (II) los siguientes compuestos:
[41]
2-Metil-6-nitroindan-1-ona
[42]
2-Metil-4-nitroindan-1-ona
[43]
6-Amino-2-metilindan-1-ona
[44]
N-(2-Metil-3-oxoindan-5-il)naftaleno-2-sulfonamida
[45]
4-Amino-2-metilindan-1-ona
[46]
N-(2-Metil-1-oxoindan-4-il)naftaleno-2-sulfonamida
[47]
6-Nitroindan-1 -ona
[48]
4-Nitroindan-1-ona
[49]
6-Aminoindan-1-ona
[50]
N-(3-Oxoindan-5-il)naftaleno-2-sulfonamida
[51]
N-(2-Metil-3-oxoindan-5-il)-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
[52] Cloruro de
2-metil-3-oxoindan-5-sulfonilo
[53]
N-(Naftalen-1-il)-2-metil-3-oxoindano-5-sulfonamida.
Otro aspecto adicional de la invención se
refiere al uso terapéutico de los compuestos de fórmula general I.
Como se mencionaba al principio los indeno derivados de fórmula
general I poseen una importante afinidad a los receptores
5-HT_{6} y se pueden comportar como agonistas,
antagonistas, agonistas inversos, antagonistas parciales o
agonistas parciales de los mismos. Por esta razón se hacen adecuados
para el tratamiento y la profilaxis de los desordenes o las
enfermedades mediadas por los receptores
5-HT_{6}. En este sentido, los indeno derivados de
fórmula general I son especialmente adecuados para su uso en la
profilaxis y/o tratamiento de los desordenes o enfermedades
relacionadas con la ingesta alimenticia, preferiblemente para la
regulación del apetito, para el mantenimiento, el incremento o
reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento
de la obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes tipo II, o
para la profilaxis y/o el tratamiento del síndrome del
colon/intestino irritable; desordenes del sistema nerviosos central;
ansiedad; ataques de pánico; depresión; desordenes bipolares;
desordenes cognitivos; desordenes de memoria; demencia senil;
psicosis; esquizofrenia; desordenes neurodegenerativos
preferiblemente seleccionados entre la enfermedad de Alzheimer, la
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la
esclerosis múltiple; o desordenes de hiperactividad preferiblemente
el déficit de atención/desorden de hiperactividad, o para la mejora
de la capacidad cognitiva.
Otro aspecto fundamental de la invención es una
composición farmacéutica que comprenda algún compuesto de fórmula
general I y al menos un aditivo y/o material auxiliar
farmacéuticamente aceptable.
El material auxiliar y/o aditivo se puede
seleccionar entre portadores, excipientes, materiales de soporte,
lubricantes, materiales de relleno, solventes, diluyentes,
colorantes, acondicionadores del sabor como azúcares, antioxidantes
y/o aglutinantes. En el caso de un supositorio, esto puede implicar
ceras o ésteres de ácidos grasos o agentes conservantes,
emulsificantes y/o portadores para la aplicación parenteral. La
selección de estos materiales auxiliares y/o aditivos y de las
cantidades a ser utilizadas dependen de cómo se ha de aplicar la
composición farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención pueden adecuarse para ser administradas por cualquier
vía de administración, ya sea oral o parenteral como, por ejemplo,
pulmonar, nasal, rectal y/o intravenosa. Por tanto, la formulación
de acuerdo con la invención puede ser adaptada para la aplicación
tópica o sistémica, especialmente para la aplicación dérmica,
subcutánea, intramuscular, intrarticular, intraperitoneal,
pulmonar, bucal, sublingual, nasal, percutánea, vaginal, oral o
parenteral.
Para las aplicaciones orales son adecuadas las
preparaciones en forma de comprimidos, chicles, cápsulas, gránulos,
gotas o jarabes.
Para aplicaciones parenterales son adecuadas las
soluciones, suspensiones, preparaciones secas reconstituibles o en
spray.
Los compuestos de la invención como depósitos en
forma disuelta o en un parche, opcionalmente con agentes que
promuevan la penetración dérmica, son ejemplos de formas de
aplicación percutáneas.
Las aplicaciones dérmicas incluyen ungüentos,
geles, cremas, lociones, suspensiones o emulsiones.
La forma preferida de aplicación rectal es
mediante supositorios.
Opcionalmente, las composiciones de acuerdo con
la invención pueden ser de liberación lenta en las aplicaciones
arriba mencionadas, especialmente para las aplicaciones orales,
rectales y percutáneas.
La cantidad de ingrediente activo que ha de ser
administrada al paciente varía dependiendo del peso del mismo, del
tipo de aplicación, de la indicación y de la severidad de la
enfermedad. Normalmente, en seres humanos se aplican de 1 a 500 mg
diarios del compuesto activo en una o varias tomas.
A continuación se describen una serie de
ejemplos a modo ilustrativo de la invención:
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\vskip1.000000\baselineskip
A la cantidad suficiente de THF anhidro enfriado
a -78ºC se adicionó 1,1-2,1 equivalentes de una
solución de LHMDS 1M en THF, en atmósfera de argón. Posteriormente,
se añadió 1,05 equivalentes de AcOEt seco y se agitó a -78ºC
durante 30 minutos. Finalmente, se adicionó una solución de 1
equivalente de la
2-metil-6-nitroindan-1-ona
en la cantidad suficiente de THF anhidro y se mantuvo
1-2 horas a -78ºC. La mezcla de reacción se
acidificó con HCl 1N, se dejó subir la temperatura paulatinamente
hasta alcanzar los 20ºC y se extrajo con AcOEt. Los extractos
orgánicos, tras ser secados con Na_{2}SO_{4} anhidro y
filtrados, se evaporaron a sequedad; obteniéndose un residuo que se
identificó por RMN 1H como el alcohol intermedio.
Sobre una solución de H_{2}SO_{4} 50% (1:1),
enfriada a -5ºC, se adicionó el alcohol anterior y se calentó a
60ºC durante 2-5 horas. La evolución de la reacción
se siguió por RMN ^{1}H de alícuotas de la mezcla de reacción. A
la mezcla de reacción se añadió H_{2}O y se extrajo con AcOEt.
Los extractos orgánicos, tras ser secados con Na_{2}SO_{4}
anhidro y filtrados, se evaporaron a sequedad. El residuo obtenido
se trituró con CH_{2}Cl_{2} seco y se filtró el precipitado
formado, obteniéndose un sólido que se identificó como el ácido
indenilacético.
A una cantidad suficiente de THF anhidro
enfriado a -78ºC se adicionó 1,1-2,1 equivalentes
de una solución de LHMDS 1M en THF, en atmósfera de argón.
Posteriormente, se añadió 1,05 equivalentes de AcOEt seco y se agitó
a -78ºC durante 30 minutos. Finalmente, se adicionó una solución de
1 equivalente de la
N-(2-metil-3-oxoinda-5íl)naftaleno-2-sulfonamida
en la cantidad suficiente de THE anhidro y se mantuvo
1-2 horas a -78ºC.
La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1N,
se dejó subir la temperatura paulatinamente hasta alcanzar los 20ºC
y se extrajo con AcOEt. Los extractos orgánicos, tras ser secados
con Na_{2}SO_{4} anhidro y filtrados, se evaporaron a sequedad;
obteniéndose un residuo que se identificó por RMN ^{1}H como el
alcohol intermedio.
A una solución del alcohol anterior en
CH_{2}Cl_{2} seco enfriada a -10ºC y en atmósfera de argón se
adicionó, gota a gota, 7 equivalentes de TFA y se agitó a la misma
temperatura durante 30 minutos. La mezcla resultante se evaporó a
sequedad.
Sobre la cantidad suficiente de metanol seco se
añadieron lentamente 4 equivalentes de sodio metal. Una vez
disuelto todo el sodio, la solución se transfirió a una suspensión
del residuo anterior en metanol seco. La mezcla resultante se
calentó en atmósfera de argón a temperatura de reflujo durante 18
horas. El curso de la reacción se siguió por cromatografía en capa
fina de gel de sílice (hexano:AcOEt:AcOH 50:45:5).
A la mezcla de reacción se añadió EtOH y se
evaporó a sequedad. Al residuo resultante se adicionó una solución
de Na_{2}CO_{3} 5% y se lavó con AcOEt. La solución acuosa se
acidificó con HCl 5N y se extrajo con AcOEt. Los extractos
orgánicos, tras ser secados con Na_{2}SO_{4} anhidro y
filtrados, se evaporaron a sequedad obteniéndose un sólido que se
identificó como el ácido
[2-metil-6-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3H-inden-1-il]
acético.
Sobre una disolución de 1 equivalente del
compuesto obtenido en el ejemplo anterior en CH_{2}Cl_{2} seco
se añadió la cantidad suficiente de SOCl_{2}. A continuación, la
mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo durante 2
horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción, se evaporó el exceso
de SOCl_{2} a presión reducida.
El residuo obtenido se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} seco, se enfrió a 0ºC, se añadió 2,25 equivalentes
de la amina N,N-dimetilamina y se agitó a
temperatura ambiente, en atmósfera de argón, durante 18 horas. El
curso de la reacción se siguió por cromatografía en capa fina de
gel de sílice (AcOEt).
A la mezcla de reacción se adicionó H_{2}O, se
acidificó con HCl 5N y se extrajo con AcOEt. Los extractos
orgánicos, tras ser secados con Na_{2}SO_{4} anhidro y
filtrados, se evaporaron a sequedad. El residuo obtenido se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}:MeOH, mezclas de polaridad creciente),
proporcionando un compuesto que se identificó como la
N,N-Dimetil-2-[2-metil-6-(naftalen-2-sulfonilamino)-3H-inden-1-il]acetamida.
A una solución de 1 equivalente del compuesto
obtenido en el ejemplo 2 en THF anhidro se adicionó, en pequeñas
porciones, 2 equivalentes de CDI y se agitó a temperatura ambiente
en atmósfera de argón durante 2 horas. Posteriormente, a la mezcla
de reacción se adicionó 2 equivalentes de la amina
N,N-dimetilamina y se mantuvo en agitación a la
misma temperatura durante 18 horas. El curso de la reacción se
siguió por cromatografía en capa fina de gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}:MeOH 9:1).
La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El
residuo obtenido se disolvió en AcOEt y se lavó con HCl 1N. El
extracto orgánico, tras ser secado con Na_{2}SO_{4} anhidro y
filtrado, se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}:MeOH,
mezclas de polaridad creciente), proporcionando un compuesto que se
identificó como la
N,N-Dimetil-2-[2-metil-6-(naftalen-2-sulfonilamino)-3H-inden-1-il]acetamida.
Sobre la cantidad suficiente de THF anhidro
enfriado a 0ºC se adicionó 1,1-2,5 equivalentes de
una solución de AIH_{3}-DMEA 0,5M en tolueno.
Posteriormente, se añadió una solución de 1 equivalente del
compuesto obtenido en los ejemplos 3 o 4 en THF anhidro enfriada a
0ºC. Finalizada la adición, la mezcla se mantuvo a la misma
temperatura y en atmósfera de argón durante 30 minutos. El curso de
la reacción se siguió por cromatografía en capa fina de SiO_{2}
(CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} gas:MeOH 99:1).
A la mezcla de reacción se añadió lentamente
agua y H_{2}SO_{4} 10% y se dejó subir la temperatura
paulatinamente hasta alcanzar los 20ºC. Se alcalinizó con NH_{3}
20% y se extrajo con AcOEt. Los extractos orgánicos, tras ser
secados con Na_{2}SO_{4} anhidro y filtrados, se evaporaron a
sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} gas:MeOH,
mezclas de polaridad creciente), proporcionando un compuesto que se
identificó como la
N-[3-(2-Dimetilaminoetil)-2-metil-1H-inden-5-il]naftalen-2-sulfonamida.
Sobre una solución de 1 equivalente de
N,N-dimetil-[2-(2-metil-6-nitro-3H-inden-1-il)etil]amina
en AcOH glacial se adicionó 10 equivalentes de Zn. La suspensión
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El curso
de la reacción se siguió por cromatografía en capa fina de gel de
sílice (CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} gas:MeOH 4:1). La mezcla de
reacción se filtró a través de Celite® y los líquidos filtrados se
evaporaron a sequedad. El residuo obtenido se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} 10%. El extracto
orgánico, tras ser secado con Na_{2}SO_{4} anhidro y filtrado,
se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} gas:MeOH, mezclas de polaridad
creciente), obteniéndose un sólido marrón que se identificó como la
3-(2-dimetilaminoetil)-2-metil-1H-inden-5-ilamina.
A una solución de 1 equivalente de
3-(2-dimetilaminoetil)-2-metil-1H-inden-5-ilamina
en piridina seca se adicionó una solución de
1,1-1,5 equivalentes del cloruro de
6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo
en piridina seca. La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente en atmósfera de argón durante 2-18 horas.
El curso de la reacción se siguió por cromatografía en capa fina de
gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} gas:MeOH 4:1).
La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El
residuo obtenido se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con una
solución saturada de Na_{2}CO_{3} (3x100 ml). El extracto
orgánico, tras ser secado con Na_{2}SO_{4} anhidro y filtrado,
se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/NH_{3}
gas:MeOH, mezclas de polaridad creciente), obteniéndose un sólido
que se identificó como la
N-[3-(2-Dimetilaminoetil)-2-metil-1H-inden-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida.
Los compuestos nº 20, 21 y 22 se obtienen según
el mismo método a partir del cloruro de
5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonilo,
del cloruro de 4-acetilaminobencenosulfonilo y del
cloruro de
2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonilo
respectivamente.
A una solución de 1 equivalente de
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-2-metil-1H-inden-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tio-
feno-2-sulfonamida en acetonitrilo seco se adicionó 6 equivalentes de carbonato potásico. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 1 hora. Posteriormente, se adicionó 1,05 equivalentes de yoduro de etilo y se mantuvo 17 horas en agitación a temperatura ambiente. El curso de la reacción se siguió por cromatografía en capa fina de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} gas:MeOH 9:1).
feno-2-sulfonamida en acetonitrilo seco se adicionó 6 equivalentes de carbonato potásico. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 1 hora. Posteriormente, se adicionó 1,05 equivalentes de yoduro de etilo y se mantuvo 17 horas en agitación a temperatura ambiente. El curso de la reacción se siguió por cromatografía en capa fina de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} gas:MeOH 9:1).
La mezcla de reacción se filtró y la disolución
resultante se evaporó a sequedad, proporcionando un residuo que se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} gas:MeOH, mezclas de polaridad
creciente), obteniéndose la
N-etil-N-[3-(2-dimetilaminoetil)-2-metil-1H-inden-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
Sobre una suspensión de 3,6 equivalentes de
LiAlH_{4} en THF anhidro enfriada a 0ºC se adicionó 1,2
equivalentes de AlCl_{3}. Se dejó subir la temperatura
paulatinamente hasta alcanzar los 20ºC y se mantuvo la agitación en
atmósfera de argón durante 1 hora. Posteriormente, la suspensión
resultante se enfrió a 0ºC y se añadió, gota a gota, una solución
de 1 equivalente del ácido
[2-metil-6-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3H-inden-1-il]acético
en THF anhidro. Finalizada la adición, se mantuvo la agitación a 0ºC
durante 2 horas. El curso de la reacción se siguió por
cromatografía en columna de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}:AcOH
95:5).
A la mezcla de reacción se adicionó HCl 37% y
agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se
lavaron con una solución saturada de NaCl y, tras ser secados con
Na_{2}SO_{4} anhidro y filtrados, se evaporaron a sequedad. Se
obtuvo un residuo que se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}:AcOH 95:5), proporcionando
N-[3-(2-hidroxietil)-2-metil-1H-inden-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
Sobre una solución de 1 equivalente de
6-aminoindan-1-ona
en CH_{3}CN enfriado a -10ºC se adicionó AcOH glacial, HCl 37% y
una solución de 1,2 equivalentes de NaNO_{2} en H_{2}O. La
mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30
minutos. Se borboteó SO_{2} en la mezcla de reacción durante unos
20 minutos. A continuación, se añadió una solución de 1,25
equivalentes de CuCl_{2} \cdot 2H_{2}O de H_{2}O,
manteniendo la temperatura a -10ºC. Se dejó subir la temperatura de
la mezcla de reacción paulatinamente hasta alcanzar los 20ºC y se
agitó durante 16 horas. A la solución resultante se añadió
H_{2}O, se basificó con Na_{2}CO_{3} y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. El extracto orgánico, tras ser secado con
Na_{2}SO_{4} anhidro y filtrado, se evaporó a sequedad;
obteniéndose un aceite que se identificó como el cloruro de
2-metil-3-oxoindan-5-sulfonilo
A una solución de 1,1 equivalentes de
1-naftilamina en CH_{2}Cl_{2} seco y piridina
seca se adicionó, en atmósfera de argón, una solución de 1
equivalente del cloruro de sulfonilo anterior en CH_{2}Cl_{2}
seco. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
18 horas. El curso de la reacción se siguió por cromatografía en
capa fina de gel de sílice (AcOEt:hexano 1:1). A la mezcla de
reacción se añadió CH_{2}Cl_{2} y se lavó con HCl 2,5N. El
extracto orgánico, tras ser secado con Na_{2}SO_{4} anhidro y
filtrado, se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}:MeOH, mezclas de polaridad creciente),
obteniéndose un compuesto que se identificó por RMN como la
N-(naftalen-1-il)-2-metil-3-oxoindano-5-sulfonamida.
A la cantidad suficiente de THF anhidro enfriado
a -78ºC se adicionó 2,1 equivalentes de una solución de LHMDS 1M en
THF, en atmósfera de argón. Posteriormente, se añadió 1,05
equivalentes de AcOEt seco y se agitó a la misma temperatura durante
30 minutos. Finalmente, se adicionó una solución 1 equivalente de
la indanona anterior en THF anhidro y se mantuvo la agitación 1
hora a -78ºC. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1N, se
dejó subir la temperatura paulatinamente hasta alcanzar los 20ºC y
se extrajo con AcOEt. Los extractos orgánicos, tras ser secados con
Na_{2}SO_{4} anhidro y filtrados, se evaporaron a sequedad. A
una solución del residuo resultante en CH_{2}Cl_{2} seco
enfriada a -10ºC y en atmósfera de argón se adicionó 7 equivalentes
de TFA y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La
mezcla resultante se evaporó a sequedad. Sobre la cantidad
suficiente de metanol seco se añadieron 4 equivalentes de sodio
metal. Una vez disuelto todo el sodio, la solución se transfirió a
una suspensión del residuo anterior en metanol seco. La mezcla
resultante se calentó en atmósfera de argón a temperatura de
reflujo durante 18 horas. El curso de la reacción se siguió por
cromatografía en capa fina de gel de sílice (hexano:AcOEt:AcOH
50:45:5). A la mezcla de reacción se añadió EtOH y se evaporó a
sequedad. Al residuo resultante se adicionó Na_{2}CO_{3} 5% y se
lavó con AcOEt. La solución acuosa se acidificó con HCl 5N y se
extrajo con AcOEt. Los extractos orgánicos, tras ser secados con
Na_{2}SO_{4} anhidro y filtrados, se evaporaron a sequedad
obteniéndose compuesto que se identificó como el ácido
[2-metil-6-(naftalen-1-ilsulfamoil)-3H-inden-1-il]acético.
Sobre una solución de 1 equivalente del ácido
anterior en CH_{2}Cl_{2} seco se añadió la cantidad suficiente
de SOCl_{2}. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a la
temperatura de reflujo durante 2 horas. Una vez enfriada la mezcla
de reacción, se evaporó el exceso de SOCl_{2} a presión reducida.
Sobre una solución enfriada a 0ºC del residuo obtenido en
CH_{2}Cl_{2} seco se añadió 2,5 equivalentes de HNMe_{2} y se
agitó a temperatura ambiente, en atmósfera de argón, durante 18
horas. El curso de la reacción se siguió por cromatografía en capa
fina de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}:MeOH 9:1). A la mezcla de
reacción se adicionó H_{2}O, se acidificó con HCl 5N y se extrajo
con AcOEt. Los extractos orgánicos, tras ser secados con
Na_{2}SO_{4} anhidro y filtrados, se evaporaron a sequedad. El
residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (CH_{2}Cl_{2}:MeOH, mezclas de polaridad creciente),
proporcionando un sólido que se identificó como la amida
N,N-dimetil-2-[2-metil-6-(naftalen-1-ilsulfamoil)-3H-inden-1-il]acetamida.
Sobre la cantidad suficiente de THF anhidro
enfriados a 0ºC se adicionó 2 equivalentes de una solución de
AlH_{3}-DMEA 0,5M en tolueno. A continuación, se
añadió una solución, previamente enfriada a 0ºC, de 1 equivalente de
la amida anterior en THF anhidro. Se mantuvo la agitación en
atmósfera de argón a 0ºC durante 30 minutos. El curso de la
reacción se siguió por cromatografía en capa fina de gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/NH3 gas:MeOH 95:5). A la mezcla de reacción se
añadió agua y H_{2}SO_{4} 10% y se dejó subir la temperatura
paulatinamente hasta alcanzar los 20ºC. Se alcalinizó con NH_{3}
20% y se extrajo con AcOEt. Los extractos orgánicos, tras ser
secados con Na_{2}SO_{4} anhidro y filtrados, se evaporaron a
sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} gas:MeOH,
mezclas de polaridad creciente), proporcionando
N-(naftalen-1-il)-3-(2-dimetilaminoetil)-2-metil-1H-indeno-5-sulfonamida.
Sobre una suspensión de 6 equivalentes de NaH en
THF anhidro enfriada a 0ºC se adicionó, en atmósfera de argón, una
solución de 1 equivalente del ácido
[2-metil-6-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3H-inden-1-il]acético
en THF anhidro y se agitó a temperatura ambiente durante una hora.
Posteriormente, se añadió una solución de 5 equivalentes de
benzaldehido en THF anhidro. Finalizada la adición, la mezcla
resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 5 horas. El
curso de la reacción se siguió por cromatografía en capa fina de
gel de sílice (hexano:AcOEt:AcOH 50:45:5).
A la mezcla de reacción se adicionó EtOH y se
evaporó a sequedad. Al residuo resultante se añadió una solución
saturada de NaCl y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. La solución acuosa
se acidificó con HCl 5N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos orgánicos, tras ser secados con Na_{2}SO_{4} anhidro
y filtrados, se evaporaron a sequedad; obteniéndose un residuo que
se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano:AcOEt 1:1 y AcOEt). Se obtuvo un sólido que se identificó
como el ácido
[3(Z)-bencilideno-2-metil-6-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3H-inden-1-il]acético.
El punto de fusión, así como los datos de
espectroscopia de alguno de los compuestos de fórmula general I
preparados de acuerdo a los ejemplos se muestran en la siguiente
tabla:
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\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo, en la siguiente tabla se muestran
algunos de los intermedios de fórmula general (II) utilizados de
acuerdo con los procedimientos aquí descritos para la obtención de
los compuestos de fórmula general (I), junto con sus datos
físico-químicos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Membranas de células HEK-293 que
expresan el receptor recombinante humano 5HT_{6} fueron
suministradas por Receptor Biology. En dichas membranas la
concentración de receptor es de 2,18 pmol/mg proteína y la
concentración de proteína es de 9,17 mg/ml. El protocolo
experimental sigue el método de B. L. Roth y col [B. L. Roth, S. C.
Craigo, M. S. Choudhary, A. Uluer, F. J. Monsma, Y. Shen, H. Y.
Meltzer, D. R. Sibley: Binding of Typical and Atypical Antipsychotic
Agents to 5-Hydroxytryptamine-6 and
Hydroxytriptamine-7 Receptors. The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994,
268, 1403] con ligeras modificaciones. La membrana comercial
se diluye (dilución 1:40) con el tampón de binding: 50 mM
Tris-HCl, 10 mM MgCl_{2} 0,5 mM EDTA (pH 7,4). El
radioligando utilizado es [^{3}H]-LSD a una
concentración de 2,7 nM siendo el volumen final de 200 \mul. La
incubación se inicia por la adición de 100 \mul de la suspensión
de membrana, (\approx 22,9 \mug proteína de membrana), y se
prolonga durante 60 minutos a una temperatura de 37ºC. La
incubación se termina por la filtración rápida en un Harvester
Brandel Cell a través de filtros de fibra de vidrio de la marca
Schleicher & Schuell GF 3362 pretratados con una solución de
polyethylenimina al 0,5%. Los filtros se lavan tres veces con tres
mililitros de tampón Tris-HCl 50 mM pH 7,4. Los
filtros son transferidos a viales y se añade a cada vial 5 ml de
cocktail de centelleo líquido Ecoscint H. Los viales se dejan
equilibrar durante varias horas antes de proceder a su contaje en
un contador de centelleo Wallac Winspectral 1414. El binding no
específico se determina en presencia de 100 \muM de serotonina.
Los ensayos se realizan por triplicado. Las constantes de
inhibición (K_{i}, nM) se calculan por análisis de regresión no
lineal utilizando el programa EBDA/LIGAND [Munson and Rodbard,
Analytical Biochemistry, 1980, 107, 220]. En la
Tabla siguiente se indican resultados de binding para algunos de
los compuestos objeto de la presente invención.
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| Ejemplo | % Inhibición | % Inhibición | % Inhibición | K, (nM) |
| 10^{-6}M | 10^{-7}M | 10^{-8}M | ||
| 19 | 97 | - - | - - | 4,8 |
| 20 | - - | 42 | 13 | - - |
| 29 | 82 | 53 | ||
| 32 | 63 | 26 | ||
| 33 | - - | - - | 216,5 | |
| 34 | 100 | 71 | 18 | 50,6 |
| 35 | 92 | - - | - - | 62,9 |
| 36 | 72 | - - | - - | 157,5 |
| 37 | 92 | - - | - - | 46,3 |
| 38 | 100 | - - | - - | 20,2 |
| 39 | - - | 51 | 25 | - - |
| 40 | 45 | 16 | 8 | - - |
\vskip1.000000\baselineskip
La posologia diaria en medicina humana está
comprendida entre 1 miligramo y 500 miligramos de producto que
puede ser administrada en una o varias tomas. Las composiciones son
preparadas bajo formas compatibles con la vía de administración
utilizada, como por ejemplo comprimidos, grageas, cápsulas,
supositorios, disoluciones o suspensiones. Estas composiciones son
preparadas mediante métodos conocidos y comprenden de 1 a 60% en
peso del principio activo (compuesto de fórmula general I) y 40 a
99% en peso de vehículo farmacéutico apropiado y compatible con el
principio activo y la forma física de la composición utilizada. A
título de ejemplo se presenta la fórmula de un comprimido que
contiene un producto de la invención.
| Ejemplo de fórmula por comprimido: | ||
| Ejemplo 19 | 5 mg | |
| Lactosa | 60 mg | |
| Celulosa cristalina | 25 mg | |
| Povidona K 90 | 5 mg | |
| Almidón pregelatinizado | 3 mg | |
| Dióxido de sílice coloidal | 1 mg | |
| Estearato de magnesio | 1 mg | |
| Peso total por comprimido | 100 mg |
Claims (57)
1. Un indeno derivado de fórmula general I:
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donde
n es 0, 1, 2, 3 o 4
R^{1} representa un radical cicloalifático
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente al menos con un heteroatomo seleccionado entre N, O y
S como miembro del anillo que puede estar condensado con un sistema
anular mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un
radical -NR^{8}R^{9}; un radical
-CONR^{8}R^{9}; -COOH; o -OH
-CONR^{8}R^{9}; -COOH; o -OH
- donde
- R^{8} y R^{9} representan, independientemente entre si, un átomo de hidrogeno; o un radical alifático C_{1-5} linear o ramificado, saturado o insaturado, que puede estar sustituido con 1, 2, 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, -OH, -NH_{2}, -SH, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -NO_{2}, -CN, -NH-CH_{3} y -S-CH_{3};
o
- R^{8} y R^{9} conjuntamente con el nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 3 a 9 miembros saturado, insaturado o aromático, que puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre C_{1-5}-alquil, -O-C_{1-5}-alquil, -S-C_{1-5}-alquil, oxo (=O), thioxo (=S), -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C_{1-5}-alquil, -O-C(=O)-C_{1-5}-alquil, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(C_{1-5}-alquil), -N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}-al- quil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil, -S(=O)_{2}-fenil y que pueden contener 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} representan,
independientemente entre si, un átomo de hidrógeno; -NO_{2};
-NH_{2}; -SH; -OH;
-CN; -C(=O)-H; -C(=O)-R^{10}; -OR^{11}; -SR^{12}; -SOR^{13}, -S(=O)_{2}-R^{13}, -S(=O)_{2}-N(R^{14})R^{15}, -N(R^{16})-S(=O)_{2}-R^{17}; -NH-R^{18}; -NR^{19}R^{20}; -N(R^{21})-CO-R^{22}; F; Cl, Br; I; un radical alifático C_{1}-C_{6} linear o ramificado, saturado o insaturado, que puede estar sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, -OH, -NH_{2}, -SH, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -NO_{2}, -CN, -NH-CH_{3} y -S-CH_{3}; o un radical arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, que puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre -CF_{3}, C_{1-5}-alquil, -O-C_{1-5}-alquil, -S-C_{1-5}-alquil, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C_{1-5}-aquil, -O-C(=O)-C_{1-5}-alquil, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(C_{1-5}-alquil), -N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -NH-C(=O)-C_{1-5}-alquil, -N(C_{1-5}-alquil)-C(=O)-C_{1-5}-alquil, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil, -S(=O)_{2}-fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi, benciloxi y bencil y que pueden estar unidos a través de un grupo C_{1}-C_{6} alquileno linear o ramificado y donde el radical heteroarilo contiene 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo;
-CN; -C(=O)-H; -C(=O)-R^{10}; -OR^{11}; -SR^{12}; -SOR^{13}, -S(=O)_{2}-R^{13}, -S(=O)_{2}-N(R^{14})R^{15}, -N(R^{16})-S(=O)_{2}-R^{17}; -NH-R^{18}; -NR^{19}R^{20}; -N(R^{21})-CO-R^{22}; F; Cl, Br; I; un radical alifático C_{1}-C_{6} linear o ramificado, saturado o insaturado, que puede estar sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, -OH, -NH_{2}, -SH, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -NO_{2}, -CN, -NH-CH_{3} y -S-CH_{3}; o un radical arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, que puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre -CF_{3}, C_{1-5}-alquil, -O-C_{1-5}-alquil, -S-C_{1-5}-alquil, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C_{1-5}-aquil, -O-C(=O)-C_{1-5}-alquil, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(C_{1-5}-alquil), -N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -NH-C(=O)-C_{1-5}-alquil, -N(C_{1-5}-alquil)-C(=O)-C_{1-5}-alquil, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil, -S(=O)_{2}-fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi, benciloxi y bencil y que pueden estar unidos a través de un grupo C_{1}-C_{6} alquileno linear o ramificado y donde el radical heteroarilo contiene 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo;
con la condición de que al menos uno de los
sustituyentes R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} represente un
radical -NO_{2}, -SOR^{13},
-S(=O)_{2}-R^{13},
-S(=O)_{2}-N(R^{14})R^{15},
-N(R^{16})-S(=O)_{2}-R^{17},
-N(R^{21})-CO-R^{22};
\newpage
A representa:
lo que significa, respectivamente,
compuestos tipo (Ix) y
(Iy):
R^{6} y R'_{6}, idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno; NO_{2}; -NH_{2};
-SH; -OH; -CN; -C(=O)-R^{10}; -OR^{11};
-SR^{12}; F; Cl, Br; I; un radical alifático
C_{1}-C_{10} linear o ramificado, saturado o
insaturado, que puede estar sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes
independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, -OH, -SH,
-O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5},
-NO_{2}, -CN y -S-CH_{3}; o un radical arilo o
heteroarilo de 5 a 14 miembros, que puede ser sustituido por 1, 2 o
3 sustituyentes independientemente seleccionado entre -CF_{3},
C_{1-5}-alquil,
-O-C_{1-5}-alquil,
-S-C_{1-5}-alquil,
-C(=O)-OH,
-C(=O)-O-C_{1-5}-alquil,
-O-C(=O)-C_{1-5}-alquil,
F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2},
-NH(C_{1-5}-alquil),
-N(C_{1-5}-
alquil)_{2}, -NH-C(=O)-C_{1-5}-alkyl, -N(C_{1-5}-alkyl)-C(=O)-C_{1-5}-alkyl, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil, -S(=O)_{2}-fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi, benciloxi y bencil y que pueden estar unidos a través de un grupo C_{1}-C_{6} alquileno, C_{2}-C_{6} alquenileno o C_{1}-C_{6} ilideno lineares o ramificados y donde el radical heteroaril contiene 1, 2 o 3 heteroatomos independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo;
alquil)_{2}, -NH-C(=O)-C_{1-5}-alkyl, -N(C_{1-5}-alkyl)-C(=O)-C_{1-5}-alkyl, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil, -S(=O)_{2}-fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi, benciloxi y bencil y que pueden estar unidos a través de un grupo C_{1}-C_{6} alquileno, C_{2}-C_{6} alquenileno o C_{1}-C_{6} ilideno lineares o ramificados y donde el radical heteroaril contiene 1, 2 o 3 heteroatomos independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo;
R^{7} representa un átomo de hidrogeno; un
radical alifático C_{1}-C_{6} linear o
ramificado que puede estar sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes
independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, -OH, -SH,
-O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5},
-NO_{2}, -CN y -S-CH_{3};
R^{10} a R^{22} representan,
independientemente entre si, un átomo de hidrógeno; un radical
alifático C_{1}-C_{5} linear o ramificado,
saturado o insaturado, que puede estar sustituido con 1, 2 o 3
sustituyentes independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, -OH,
-NH_{2}, -SH, -O-CH_{3},
-O-C_{2}H_{5}, -NO_{2}, -CN,
-NH-CH_{3} y -S-CH_{3}; un
radical cicloalifatico de 3 a 8 miembros saturado o insaturado, que
puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes
independientemente seleccionados entre
C_{1-5}-alquil,
-O-C_{1-5}-alquil,
-S-C_{1-5}-alquil,
oxo (=O), thioxo (=S), -C(=O)-OH,
-C(=O)-O-C_{1-5}-alquil,
-O-C(=O)-C_{1-5}-alquil,
F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH,
-NH_{2},
-NH(C_{1-5}-alquil),
-N(C_{1-5}-alquil)_{2},
-NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil, -S(=O)_{2}-fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi, benciloxi y bencil y que opcionalmente puede contener 1, 2 o 3 heteroatomos independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo y que pueden estar unidos a través de un grupo C_{1}-C_{6} alquileno linear o ramificado; o un radical arito o heteroarilo de 5 a 14 miembros que pueden estar sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre -CF_{3}, C_{1-5}-alquil, -O-C_{1-5}-alquil, -S-C_{1-5}-alquil, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C_{1-5}-alquil, -O-C(=O)-C_{1-5}-alquil, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(C_{1-5}-alquil), -N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -NH-C(=O)-C_{1-5}-alquil, -N(C_{1-5}-alquil)-C(=O)-C_{1-5}-alquil, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil, -S(=O)_{2}-fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi, benciloxi y bencil y que pueden estar unidos a través de un grupo C_{1}-C_{6} alquileno, C_{2}-C_{6} alquenileno o C_{2}-C_{6} alquinileno lineares o ramificados y donde el radical heteroarilo contiene 1, 2 o 3 heteroatomos independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo;
-NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil, -S(=O)_{2}-fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi, benciloxi y bencil y que opcionalmente puede contener 1, 2 o 3 heteroatomos independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo y que pueden estar unidos a través de un grupo C_{1}-C_{6} alquileno linear o ramificado; o un radical arito o heteroarilo de 5 a 14 miembros que pueden estar sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre -CF_{3}, C_{1-5}-alquil, -O-C_{1-5}-alquil, -S-C_{1-5}-alquil, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C_{1-5}-alquil, -O-C(=O)-C_{1-5}-alquil, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(C_{1-5}-alquil), -N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -NH-C(=O)-C_{1-5}-alquil, -N(C_{1-5}-alquil)-C(=O)-C_{1-5}-alquil, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil, -S(=O)_{2}-fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi, benciloxi y bencil y que pueden estar unidos a través de un grupo C_{1}-C_{6} alquileno, C_{2}-C_{6} alquenileno o C_{2}-C_{6} alquinileno lineares o ramificados y donde el radical heteroarilo contiene 1, 2 o 3 heteroatomos independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo;
con la condición de que cuando R^{1} sea
-COOH; R^{2}, R^{3}, R^{4} o R^{5} no sean -SOR^{13}
-S(=O)_{2}-R^{13} o
-S(=O)_{2}-N(R^{14})R^{15}
y A no represente C=C(R6) R_{6}' dándose la situación
conjunta en que R6 o R_{6}' sean uno H y el otro un fenilo
sustituido por
-S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil,
-NH_{2},
-O-C_{1-5}-alquil,
F, Cl, Br, CN, -C(=O)-OH o
-C(=O)-O-C_{1-5}-alquil,
o la situación en que tanto R6 como R_{6}' representen
-OR^{11}, y
con la condición de que cuando R*{1} sea -OH;
R^{2}, R^{3}, R^{4} o R^{5} no sean
-S(=O)_{2}-R^{13} o
-S(=O)_{2}-N(R^{14})R^{15},
y
con la condición de que cuando R^{1} sea
-CONR^{8}R^{9}; R^{2}, R^{3}, R^{4} o R^{5} no sean
-SOR^{13}, -S(=O)_{2}-R^{13} o
-S(=O)_{2}-N(R^{14})R^{15}
y A no represente C=C(R6) R_{6}' dándose la situación
conjunta en que R6 o R_{6}' sean uno H y el otro un fenilo
sustituido por
-S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil,
-NH_{2},
-O-C_{1-5}-alquil,
F, Cl, Br, I, CN, -C(=O)-OH o
-C(=O)-O-C_{1-5}-alquil,
un arilo o un heteroarilo, y
con la condición de que cuando R^{1} sea
-NR^{8}R^{9}; R^{2}, R^{3}, R^{4} o R^{5} no sean
-SOR^{13} o -S(=O)_{2}-R^{13} y A no
represente C=C(R6) R_{6}' dándose la situación conjunta en
que R6 o R_{6}' sean uno H y el otro un fenilo sustituido por
-S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil,
-NH_{2},
-O-C_{1-5}-alquil,
F, Cl, Br, CN, -C(=O)-OH o
-C(=O)-O-C_{1-5}-alquil
o una sal farmacéuticamente aceptable, un
isomero, un profármaco o un solvato del mismo,
opcionalmente en forma de uno de sus
esteroisomeros, preferiblemente enantiomeros o diasteromeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos esteroisomeros,
preferiblemente enantiomeros y/o diasteromeros, en cualquier
proporción de mezcla o una sal fisiológicamente aceptable de los
mismos o el correspondiente solvato de los mismos.
2. Un indeno derivado de fórmula general I:
donde
n es 0, 1, 2, 3 o 4
R^{1} representa un radical cicloalifático
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente al menos con un heteroatomo seleccionado entre N, O y
S como miembro del anillo que puede estar condensado con un sistema
anular mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un
radical -NR^{8}R^{9}; un radical
-CONR^{8}R^{9}; -COOH; o -OH
-CONR^{8}R^{9}; -COOH; o -OH
- donde
- R^{8} y R^{9} representan, independientemente entre si, un átomo de hidrogeno; o un radical alifático C_{1-5} linear o ramificado, saturado o insaturado, que puede estar sustituido con 1, 2, 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, -OH, -NH_{2}, -SH, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -NO_{2}, -CN, -NH-CH_{3} y -S-CH_{3};
o
- R^{8} y R^{9} conjuntamente con el nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 3 a 9 miembros saturado, insaturado o aromático, que puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre C_{1-5}-alquil, alquil, -S-C_{1-5}-alquil, oxo (=O), thioxo (=S), -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C_{1-5}-alquil, -O- C(=O)-C_{1-5}-alquil, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(C-{1-5}-alquil), -N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)- NH(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil, -S(=O)_{2}-fenil y que pueden contener 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} representan,
independientemente entre si, un átomo de hidrógeno; -NO_{2};
-NH_{2}; -SH; -OH;
-CN; -C(=O)-H; -C(=O)-R^{10}; -OR^{11}; -SR^{12}; -SOR^{13}, -S(=O)_{2}-R^{13}, -S(=O)_{2}-N(R^{14})R^{15}, -N(R^{16})-S(=O)_{2}-R^{17}; -NH-R^{18}; -NR^{19}R^{20}; -N(R^{21})-CO-R^{22}; F; Cl, Br; I; un radical alifático C_{1}-C_{6} linear o ramificado, saturado o insaturado, que puede estar sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, -OH, -NH_{2}, -SH, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -NO_{2}, -CN, -NH-CH_{3} y -S-CH_{3}; o un radical arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, que puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre -CF_{3}, C_{1-5}-alquil, -O-C_{1-5}-alquil, -S-C_{1-5}-alquil, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C_{1-5}-aquil, -O-C(=O)-C_{1-5}-alquil, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(C_{1-5}-alquil), -N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -NH-C(=O)-C_{1-5}-alquil, -N(C_{1-5}-alquil)-C(=O)-C_{1-5}-alquil, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil, -S(=O)_{2}-fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi, benciloxi y bencil y que pueden estar unidos a través de un grupo C_{1}-C_{6} alquileno linear o ramificado y donde el radical heteroarilo contiene 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo;
-CN; -C(=O)-H; -C(=O)-R^{10}; -OR^{11}; -SR^{12}; -SOR^{13}, -S(=O)_{2}-R^{13}, -S(=O)_{2}-N(R^{14})R^{15}, -N(R^{16})-S(=O)_{2}-R^{17}; -NH-R^{18}; -NR^{19}R^{20}; -N(R^{21})-CO-R^{22}; F; Cl, Br; I; un radical alifático C_{1}-C_{6} linear o ramificado, saturado o insaturado, que puede estar sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, -OH, -NH_{2}, -SH, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -NO_{2}, -CN, -NH-CH_{3} y -S-CH_{3}; o un radical arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, que puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre -CF_{3}, C_{1-5}-alquil, -O-C_{1-5}-alquil, -S-C_{1-5}-alquil, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C_{1-5}-aquil, -O-C(=O)-C_{1-5}-alquil, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(C_{1-5}-alquil), -N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -NH-C(=O)-C_{1-5}-alquil, -N(C_{1-5}-alquil)-C(=O)-C_{1-5}-alquil, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil, -S(=O)_{2}-fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi, benciloxi y bencil y que pueden estar unidos a través de un grupo C_{1}-C_{6} alquileno linear o ramificado y donde el radical heteroarilo contiene 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo;
con la condición de que al menos uno de los
sustituyentes R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} represente un
radical -SOR^{13}, -S(=O)_{2}-R^{13},
-S(=O)_{2}-N(R^{14})R^{15},
-N(R^{16})-S(=O)_{2}-R^{17},
-N(R^{21})-CO-R_{22}
A representa:
lo que significa, respectivamente,
compuestos tipo (Ix) y
(Iy):
R^{6} y R'_{6}, idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno; NO_{2}; -NH_{2};
-SH; -OH; -CN; -C(=O)-R^{10}; -OR^{11};
-SR^{12}; F; Cl, Br; I; un radical alifático
C_{1}-C_{10} linear o ramificado, saturado o
insaturado, que puede estar sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes
independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, -OH, -SH,
-O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5},
-NO_{2}, -CN y -S-CH_{3}; o un radical arilo o
heteroarilo de 5 a 14 miembros, que puede ser sustituido por 1, 2 o
3 sustituyentes independientemente seleccionado entre -CF_{3},
C_{1-5}-alquil,
-O-C_{1-5}-alquil,
-S-C_{1-5}-alquil,
-C(=O)-OH,
-C(=O)-O-C_{1-5}-alquil,
-O-C(=O)-C_{1-5}-alquil,
F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2},
-NH(C_{1-5}-alquil),
-N(C_{1-5}-alquil)_{2},
-NH-C(=O)-C_{1-5}-alkyl, -N(C_{1-5}-alkyl)-C(=O)-C_{1-5}-alkyl, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH
(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil, -S(=O)_{2}-fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi, benciloxi y bencil y que pueden estar unidos a través de un grupo C_{1}-C_{6} alquileno, C_{2}-C_{6} alquenileno o C_{1}-C_{6} ilideno lineares o ramificados y donde el radical heteroaril contiene 1, 2 o 3 heteroatomos independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo;
-NH-C(=O)-C_{1-5}-alkyl, -N(C_{1-5}-alkyl)-C(=O)-C_{1-5}-alkyl, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH
(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil, -S(=O)_{2}-fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi, benciloxi y bencil y que pueden estar unidos a través de un grupo C_{1}-C_{6} alquileno, C_{2}-C_{6} alquenileno o C_{1}-C_{6} ilideno lineares o ramificados y donde el radical heteroaril contiene 1, 2 o 3 heteroatomos independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo;
R^{7} representa un átomo de hidrogeno; un
radical alifático C^{1}-C^{6} linear o
ramificado que puede estar sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes
independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, -OH, -SH,
-O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5},
-NO_{2}, -CN y -S-CH_{3};
R^{10} a R^{22} representan,
independientemente entre si, un átomo de hidrógeno; un radical
alifático C1-05 linear o ramificado, saturado o
insaturado, que puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes
independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, -OH, -NH_{2},
-SH, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5},
-NO_{2}, -CN, -NH-CH_{3} y
-S-CH_{3}; un radical cicloalifatico de 3 a 8
miembros saturado o insaturado, que puede estar sustituido con 1, 2
o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre
C_{1-5}-alquil,
-O-C_{1-5}-alquil,
5-alquil, oxo (=O), thioxo (=S),
-C(=O)-OH,
-C(=O)-O-C_{1-5}-alquil,
-O-C(=O)-C_{1-5}-alquil,
F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH,
-NH_{2},
-NH(C_{1-5}-alquil),
-N(C_{1-5}-alquil)_{2},
-NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil,
-S(=O)_{2}-fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi, benciloxi y bencil y que opcionalmente puede contener 1, 2 o 3 heteroatomos independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo y que pueden estar unidos a través de un grupo C_{1}-C_{6} alquileno linear o ramificado; o un radical arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros que pueden estar sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre -CF_{3}, C_{1-5}-alquil, -O-C_{1-5}-alquil, -S-C_{1-5}-alquil, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C_{1-5}-alquil, -O-C(=O)-C_{1-5}-alquil, F, Cl, Br, I, -CN,
-OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(C_{1-5}-alquil), -N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -NH-C(=O)-C_{1-5}-alquil, -N(C_{1-5}-alquil)-C(=O)-C_{1-5}-alquil, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil, -S(=O)_{2}-fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi, benciloxi y bencil y que pueden estar unidos a través de un grupo C_{1}-C_{6} alquileno, C_{2}-C_{6} alquenileno o C_{2}-C_{6} alquinileno lineares o ramificados y donde el radical heteroarilo contiene 1, 2 o 3 heteroatomos independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo;
-NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil,
-S(=O)_{2}-fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi, benciloxi y bencil y que opcionalmente puede contener 1, 2 o 3 heteroatomos independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo y que pueden estar unidos a través de un grupo C_{1}-C_{6} alquileno linear o ramificado; o un radical arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros que pueden estar sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre -CF_{3}, C_{1-5}-alquil, -O-C_{1-5}-alquil, -S-C_{1-5}-alquil, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C_{1-5}-alquil, -O-C(=O)-C_{1-5}-alquil, F, Cl, Br, I, -CN,
-OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(C_{1-5}-alquil), -N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -NH-C(=O)-C_{1-5}-alquil, -N(C_{1-5}-alquil)-C(=O)-C_{1-5}-alquil, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil, -S(=O)_{2}-fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi, benciloxi y bencil y que pueden estar unidos a través de un grupo C_{1}-C_{6} alquileno, C_{2}-C_{6} alquenileno o C_{2}-C_{6} alquinileno lineares o ramificados y donde el radical heteroarilo contiene 1, 2 o 3 heteroatomos independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo;
con la condición de que cuando R^{1} sea
-COOH; R^{2}, R^{3}, R^{4} o R^{5} no sean -SOR^{13},
-S(=O)_{2}-R^{13} o
-S(=O)_{2}-N(R^{14})R^{15}
y A no represente C=C(R6) R_{6}' dándose la situación
conjunta en que R6 o R_{6}' sean uno H y el otro un fenilo
sustituido por alquil, -NH_{2},
-O-C_{1-5}-alquil,
F, Cl, Br, CN, -C(=O)-OH o
-C(=O)-O-C_{1-5}-alquil,
o la situación en que tanto R6 como R_{6}' representen
-OR^{11}, y
con la condición de que cuando R^{1} sea -OH;
R^{2}, R^{3}, R^{4} o R^{5} no sean
-S(=O)_{2}-R^{13} o
-S(=O)_{2}-N(R^{14})R^{15},
y
con la condición de que cuando R^{1} sea
-CONR^{8}R^{9}; R^{2}, R^{3}, R^{4} o R^{5} no sean
-SOR^{13}, -S(=O)_{2}-R^{13} o
-S(=O)_{2}-N(R^{14})R^{15}
y A no represente C=C(R6) R_{6}' dándose la situación
conjunta en que R6 o R_{6}' sean uno H y el otro un fenilo
sustituido por
-S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil,
-NH_{2},
-O-C_{1-5}-alquil,
F, Cl, Br, I, CN, -C(=O)-OH o
-C(=O)-O-C_{1-5}-alquil,
un arilo o un heteroarilo, y
con la condición de que cuando R^{1} sea
-NR^{8}R^{9}; R^{2}, R^{3}, R^{4} o R^{5} no sean
-SOR^{13} o -S(=O)_{2}-R^{13} y A no
represente C=C(R6) R_{6}' dándose la situación conjunta en
que R6 o R_{6}' sean uno H y el otro un fenilo sustituido por
-S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil,
-NH_{2},
-O-C_{1-5}-alquil,
F, Cl, Br, CN, -C(=O)-OH o
-C(=O)-O-C_{1-5}-alquil
o una sal farmacéuticamente aceptable, un
isomero, un profármaco o un solvato del mismo,
opcionalmente en forma de uno de sus
esteroisomeros, preferiblemente enantiomeros o diasteromeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos esteroisomeros,
preferiblemente enantiomeros y/o diasteromeros, en cualquier
proporción de mezcla o una sal fisiológicamente aceptable de los
mismos o el correspondiente solvato de los mismos.
3. Un indeno derivado de fórmula general
(I):
donde
n es 0, 1, 2, 3 o 4
R^{1} representa un radical cicloalifático
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente al menos con un heteroatomo seleccionado entre N, O y
S como miembro del anillo que puede estar condensado con un sistema
anular mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido; un
radical -NR^{8}R^{9}; un radical
-CONR^{8}R^{9}; -COOH; o -OH
-CONR^{8}R^{9}; -COOH; o -OH
- donde
- R^{8} y R^{9} representan, independientemente entre si, un átomo de hidrogeno; o un radical alifático C_{1-5} linear o ramificado, saturado o insaturado, que puede estar sustituido con 1, 2, 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, -OH, -NH_{2}, -SH, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -NO_{2}, -CN, -NH-CH_{3} y –S-CH_{3};
o
- R^{8} y R^{9} conjuntamente con el nitrógeno forman un anillo heterociclico de 3 a 9 miembros saturado, insaturado o aromático, que puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre C_{1-5}-alquil, -O-C_{1-5}- alquil, -S-C_{1-5}-alquil, oxo (=O), thioxo (=S), -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C_{1-5}-alquil, -O- C(=O)-C_{1-5}-alquil, F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH(C_{1-5}-alquil), -N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)- NH(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil, -S(=O)_{2}-fenil y que pueden contener 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} representan,
independientemente entre si, un átomo de hidrógeno; -NO_{2};
-NH_{2}; -SH; -OH;
-CN; -C(=O)-H; -C(=O)-R^{10}; -OR^{11}; -SR^{12}; -SOR^{13}, -S(=O)_{2}-R^{13}, -S(=O)_{2}-N(R^{14})R^{15}, -N(R^{16})-S(=O)_{2}-R^{17}; -NH-R^{16}; -NR^{19}R^{20}; -N(R^{21})-CO-R^{22}; F; Cl, Br; I; un radical alifático C_{1}-C_{6} linear o ramificado, saturado o insaturado, que puede estar sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, -OH, -NH_{2}, -SH, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -NO_{2}, -CN, -NH-CH_{3} y -S-CH_{3}; o un radical arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, que puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre -CF_{3}, C_{1-5}-alquil, -O-C_{1-5}-alquil, -S-C_{1-5}-alquil, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C_{1-5}-aquil, -O-C(=O)-C_{1-5}-alquil, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2},
-NH(C_{1-5}-alquil), -N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -NH-C(=O)-C_{1-5}-alquil, -N(C_{1-5}-alquil)-C(=O)-C_{1-5}-alquil, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H,
-CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil, -S(=O)_{2}-fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi, benciloxi y bencil y que pueden estar unidos a través de un grupo C_{1}-C_{6} alquileno linear o ramificado y donde el radical heteroarilo contiene 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo;
-CN; -C(=O)-H; -C(=O)-R^{10}; -OR^{11}; -SR^{12}; -SOR^{13}, -S(=O)_{2}-R^{13}, -S(=O)_{2}-N(R^{14})R^{15}, -N(R^{16})-S(=O)_{2}-R^{17}; -NH-R^{16}; -NR^{19}R^{20}; -N(R^{21})-CO-R^{22}; F; Cl, Br; I; un radical alifático C_{1}-C_{6} linear o ramificado, saturado o insaturado, que puede estar sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, -OH, -NH_{2}, -SH, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -NO_{2}, -CN, -NH-CH_{3} y -S-CH_{3}; o un radical arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, que puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre -CF_{3}, C_{1-5}-alquil, -O-C_{1-5}-alquil, -S-C_{1-5}-alquil, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C_{1-5}-aquil, -O-C(=O)-C_{1-5}-alquil, F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2},
-NH(C_{1-5}-alquil), -N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -NH-C(=O)-C_{1-5}-alquil, -N(C_{1-5}-alquil)-C(=O)-C_{1-5}-alquil, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H,
-CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil, -S(=O)_{2}-fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi, benciloxi y bencil y que pueden estar unidos a través de un grupo C_{1}-C_{6} alquileno linear o ramificado y donde el radical heteroarilo contiene 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo;
con la condición de que al menos uno de los
sustituyentes R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} represente un
radical –NO_{2}
A representa:
lo que significa, respectivamente,
compuestos tipo (Ix) y
(Iy):
R^{6} y R'_{6}, idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno; NO_{2}; -NH_{2};
-SH; -OH; -CN; -C(=O)-R^{10}; -OR^{11};
-SR^{12}; F; Cl, Br; I; un radical alifático
C_{1}-C_{10} linear o ramificado, saturado o
insaturado, que puede estar sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes
independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, -OH, -SH,
-O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5},
-NO_{2}, -CN y -S-CH_{3}; o un radical arilo o
heteroarilo de 5 a 14 miembros, que puede ser sustituido por 1, 2 o
3 sustituyentes independientemente seleccionado entre -CF_{3},
C_{1-5}-alquil,
-O-C_{1-5}-alquil,
-S-C_{1-5}-alquil,
-C(=O)-OH,
-C(=O)-O-C_{1-5}-alquil,
-O-C(=O)-C_{1-5}-alquil,
F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2},
-NH(C_{1-5}-alquil),
-N(C_{1-5}-alquil)_{2},
-NH-C(=O)-C_{1-5}-alkyl, -N(C_{1-5}-alkyl)-C(=O)-C_{1-5}-alkyl, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH
(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil, -S(=O)_{2}-fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi, benciloxi y bencil y que pueden estar unidos a través de un grupo C_{1}-C_{6} alquileno, C_{2}-C_{6} alquenileno o C_{1}-C_{6} ilideno lineares o ramificados y donde el radical heteroaril contiene 1, 2 o 3 heteroatomos independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo;
-NH-C(=O)-C_{1-5}-alkyl, -N(C_{1-5}-alkyl)-C(=O)-C_{1-5}-alkyl, -NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH
(C_{1-5}-alquil), -C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2}, -S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil, -S(=O)_{2}-fenil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi, benciloxi y bencil y que pueden estar unidos a través de un grupo C_{1}-C_{6} alquileno, C_{2}-C_{6} alquenileno o C_{1}-C_{6} ilideno lineares o ramificados y donde el radical heteroaril contiene 1, 2 o 3 heteroatomos independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo;
R^{7} representa un átomo de hidrogeno; un
radical alifático C_{1}-C_{6} linear o
ramificado que puede estar sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes
independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, -OH, -SH,
-O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5},
-NO_{2}, -CN y -S-CH_{3};
R^{10} a R^{22} representan,
independientemente entre si, un átomo de hidrógeno; un radical
alifático C_{1}-C_{5} linear o ramificado,
saturado o insaturado, que puede estar sustituido con 1, 2 o 3
sustituyentes independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, -OH,
-NH_{2}, -SH, -O-CH_{3},
-O-C_{2}H_{5}, -NO_{2}, -CN,
-NH-CH_{3} y -S-CH_{3}; un
radical cicloalifatico de 3 a 8 miembros saturado o insaturado, que
puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes
independientemente seleccionados entre
C_{1-5}-alquil,
-O-C_{1-5}-alquil,
5-alquil, oxo (=O), thioxo (=S),
-C(=O)-OH,
-C(=O)-O-C_{1-5}-alquil,
-O-C(=O)-C_{1-5}-alquil,
F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH,
-NH_{2},
-NH(C_{1-5}-alquil),
-N(C_{1-5}-alquil)_{2},
-NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2},
-C(=O)-NH_{2},
-C(=O)-NH(C_{1-5}-alquil),
-C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2},
-S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil,
-S(=O)_{2}-fenil, ciclopropil, ciclobutil,
ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi, benciloxi y bencil y que
opcionalmente puede contener 1, 2 o 3 heteroatomos
independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del
anillo y que pueden estar unidos a través de un grupo
C_{1}-C_{6} alquileno linear o ramificado; o un
radical arito o heteroarilo de 5 a 14 miembros que pueden estar
sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente
seleccionados entre -CF_{3},
C_{1-5}-alquil, alquil,
-S-C_{1-5}-alquil,
-C(=O)-OH,
-C(=O)-O-C_{1-5}-alquil,
-O-C(=O)-C_{1-5}-alquil,
F, Cl, Br, I, -CN, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -OH, -SH, -NH_{2},
-NH(C_{1-5}-alquil),
-N(C_{1-5}-alquil)_{2},
-NH-C(=O)-C_{1-5}-alquil,
-N(C_{1-5}-alquil)-C(=O)-C_{1-5}-alquil,
-NO_{2}, -CHO, -CF_{2}H, -CFH_{2},
-C(=O)-NH_{2},
-C(=O)-NH(C_{1-5}-alquil),
-C(=O)-N(C_{1-5}-alquil)_{2},
-S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil,
-S(=O)_{2}-fenil, ciclopropil, ciclobutil,
ciclopentil, ciclohexil, fenil, fenoxi, benciloxi y bencil y que
pueden estar unidos a través de un grupo
C_{1}-C_{6} alquileno,
C_{2}-C_{6} alquenileno o
C_{2}-C_{6} alquinileno lineares o ramificados
y donde el radical heteroarilo contiene 1, 2 o 3 heteroatomos
independientemente seleccionados entre N, O y S como miembros del
anillo;
con la condición de que cuando R^{1} sea
-COOH; R^{2}, R^{3}, R^{4} o R^{5} no sean -SOR^{13},
-S(=O)_{2}-R^{13} o
-S(=O)_{2}-N(R^{14})R^{15}
y A no represente C=C(R6) R_{6}' dándose la situación
conjunta en que R6 o R_{6}' sean uno H y el otro un fenilo
sustituido por
-S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil,
-NH_{2},
-O-C_{1-5}-alquil,
F, Cl, Br, CN, -C(=O)-OH o
-C(=O)-O-C_{1-5}-alquil,
o la situación en que tanto R6 como R_{6}' representen
-OR^{11}, y
con la condición de que cuando R^{1} sea -OH;
R^{2}, R^{3}, R^{4} o R^{5} no sean
-S(=O)_{2}-R^{13} o
-S(=O)_{2}-N(R^{14})R^{15},
y
con la condición de que cuando R^{1} sea
-CONR^{8}R^{9}; R^{2}, R^{3}, R^{4} o R^{5} no sean
-SOR^{13}, -S(=O)_{2}-R^{13} o
-S(=O)_{2}-N(R^{14})R^{15}
y A no represente C=C(R6) R_{6}' dándose la situación
conjunta en que R6 o R_{6}' sean uno H y el otro un fenilo
sustituido por
-S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil,
-NH_{2},
-O-C_{1-5}-alquil,
F, Cl, Br, I, CN, -C(=O)-OH o
-C(=O)-O-C_{1-5}-alquil,
un arilo o un heteroarilo, y
con la condición de que cuando R^{1} sea
-NR^{8}R^{9}; R^{2}, R^{3}, R^{4} o R^{5} no sean
-SOR^{13} o -S(=O)_{2}-R^{13} y A no
represente C=C(R6) R_{6}' dándose la situación conjunta en
que R6 o R_{6}' sean uno H y el otro un fenilo sustituido por
-S(=O)_{2}-C_{1-5}-alquil,
-NH_{2},
-O-C_{1-5}-alquil,
F, Cl, Br, CN, -C(=O)-OH o
-C(=O)-O-C_{1-5}-alquil
o una sal farmacéuticamente aceptable, un
isomero, un profármaco o un solvato del mismo,
opcionalmente en forma de uno de sus
esteroisomeros, preferiblemente enantiomeros o diasteromeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos esteroisomeros,
preferiblemente enantiomeros y/o diasteromeros, en cualquier
proporción de mezcla o una sal fisiológicamente aceptable de los
mismos o el correspondiente solvato de los mismos.
4. Un indeno derivado de fórmula general I de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde R^{1}
representa un radical -NR^{8}R^{9}; y R^{8} y R^{9}
conjuntamente con el nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 3
a 9 miembros saturado, insaturado o aromático que opcionalmente
contiene 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales independientemente
seleccionados entre N, O y S.
5. Un indeno derivado de fórmula general I de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde que
R^{1} representa un radical -NR^{8}R^{9}; y R^{8} y R^{9}
representan de manera independiente o conjunta un átomo de hidrogeno
o un radical alifático C_{1-5}.
6. Un indeno derivado de fórmula general I de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde R^{1}
representa:
donde la línea de puntos representa
un enlace químico opcional y R'_{1} representa un átomo de
hidrógeno, un radical alifático
C_{1-5}.
7. Un indeno derivado de fórmula general I de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde R^{1}
representa un radical -CONR^{8}R^{9}; y R^{8} y R^{9}
representan de manera independiente o conjunta un átomo de hidrogeno
o un radical alifático C_{1-5}.
8. Un indeno derivado de fórmula general I de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde R^{1}
representa un radical -CONR^{8}R^{9}; y R^{8} y R^{9}
conjuntamente con el nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 3 a
9 miembros saturado, insaturado o aromático que opcionalmente
contiene 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales independientemente
seleccionados entre N, O y S.
9. Un indeno derivado de fórmula general I de
acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 donde al menos uno de entre
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} representa un radical
-SOR^{13}.
10. Un indeno derivado de fórmula general I de
acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 donde al menos uno de entre
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} representa un radical
-S(=O)_{2}-R^{13}.
11. Un indeno derivado de fórmula general I de
acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 donde al menos uno de entre
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} representa un radical
-S(=O)_{2}-N(R^{14})R^{15}.
12. Un indeno derivado de fórmula general I de
acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 donde al menos uno de entre
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} representa un radical
-N(R^{16})-S(=O)_{2}-R^{17}.
13. Un indeno derivado de fórmula general I de
acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 donde al menos uno de entre
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} representa un radical
-N(R^{21})-CO-R^{22}.
14. Un indeno derivado de fórmula general I de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde R^{6}
y R'_{6}, idénticos o diferentes, representan un átomo de
hidrógeno o un radical arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros
opcionalmente sustituido por un fenilo que puede estar unido a
través de un C_{1}-C_{6} alquileno o un
C_{1}-C_{6} ilideno.
15. Un indeno derivado de fórmula general I de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde R^{10}
a R^{22} representan un radical arilo o heteroarilo que contiene
1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados entre N, O y
S y que pueden estar sustituidos por un Cloro.
16. Un indeno derivado de fórmula general I de
acuerdo con las reivindicaciones 1 a 2 donde preferiblemente
n= 0, 1, 2, 3 o 4; y
n= 0, 1, 2, 3 o 4; y
R^{1} representa un radical -COOH, -OH,
-NR^{8}R^{9} o -CONR^{8}R^{9}
donde R^{8} y R^{9} representan de manera
independiente o conjunta un átomo de hidrogeno o un radical
alifático C_{1-5},
o R^{8} y R^{9} conjuntamente con el
nitrógeno forman un anillo heterociclico de 3 a 9 miembros
saturado, insaturado o aromático que opcionalmente contiene 1, 2 o 3
heteroatomos adicionales independientemente seleccionados entre N,
O y S;
o R^{1} representa uno de los siguientes
grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
donde la línea de puntos representa
un enlace químico opcional y R'_{1} representa un átomo de
hidrógeno, un radical alifático C_{1-5};
y
donde al menos uno de entre R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{5} representa un radical -NO_{2}; y/o -NH_{2};
y/o -SOR^{13}; y/o -S(=O)_{2}-R^{13};
y/o
-S(=O)_{2}-N(R^{14})R^{15};
y/o
-N(R^{16})-S(=O)_{2}-R^{17};
y/o -N(R^{21})-CO-R^{22};
y los otros se seleccionan entre hidrógeno, -OR_{11}, -SR_{11},
F, Cl, Br, I o un radical alquilo C_{1-4};
y donde A representa:
lo que significa, respectivamente,
compuestos tipo (Ix) y
(Iy):
y donde R^{6} y R'_{6},
idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un
radical arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros opcionalmente
sustituido por un fenilo que puede estar unido a través de un
C_{1}-C_{6} alquileno o un
C_{1}-C_{6} ilideno;
y
donde R^{11}, R^{13}, R^{14}, R^{15},
R^{16}, R^{17}, R^{21} y R^{22} representan,
independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un radical
alifático C_{1-5}, un radical arilo o heteroarilo
que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados
entre N, O y S y que pueden estar sustituidos por un Cloro.
17. Un indeno derivado de fórmula general I de
acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:
[1] Ácido
(2-metil-6-nitro-3H-inden-1-il)acético
[2] Ácido
[2-metil-6-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3H-inden-1-il]acético
[3] Ácido
[3(Z)-benciliden-2-metil-6-(naftalen-2-sulfonilamino)-3H-inden-1-il]acético
[4] Ácido
[2-metil-4-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3H-inden-1-il]acético
[5] Ácido
[6-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3H-inden-1-il]acético
[6] Ácido
[6-(5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonilamino)-2-metil-3H-inden-1-il]acético
[7] Ácido
[2-metil-6-(naftalen-1-ilsulfamoil)-3H-inden-1-il]acético
[8]
N,N-Dimetil-2-(2-metil-6-nitro-3H-inden-1-il)acetamida
[9]
2-(2-Metil-6-nitro-3H-inden-1-il)-1-pirrolidin-1-iletanona
[10]
2-[3(Z)-Benciliden-2-metil-6-(naftalen-2-sulfonilamino)-3H-inden-1-il]-N,N-dimetilacetamida
[11]
N,N-Dimetil-2-[2-metil-6-(naftalen-2-sulfonilamino)-3H-inden-1-il]acetamida
[12]
N-[2-Metil-3-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)-1H-inden-5-il]naftaleno-2-sulfonamida
[13]
N-[2-Metil-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)-3H-inden-4-il]naftaleno-2-sulfonamida
[14]
N-[3-(2-Oxo-2-pirrolidin-1-iletil)-1H-inden-5-il]naftaleno-2-sulfonamida
[15]
N-[2-Metil-3-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)-1H-inden-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
[16]
N,N-Dimetil-2-[2-metil-6-(naftalen-1-ilsulfamoil)-3H-inden-1-il]acetamida
[17]
Dimetil-[2-(2-metil-6-nitro-3H-inden-1-il)etil]amina
[18]
3-(2-Dimetilaminoetil)-2-metil-1H-inden-5-ilamina
[19]
N-[3-(2-Dimetilaminoetil)-2-metil-1H-inden-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida
[20]
N-[3-(2-Dimetilaminoetil)-2-metil-1H-inden-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
[21]
N-{4-[3-(2-Dimetilaminoetil)-2-metil-1H-inden-5-ilsulfamoil]fenil}acetamida
[22]
N-[3-(2-Dimetilaminoetil)-2-metil-1H-inden-5-il]benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonamida
[23]
N-Etil-N-[3-(2-dimetilaminoetil)-2-metil-1H-inden-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
[24]
4-Amino-N-[3-(2-dimetilaminoetil)-2-metil-1H-inden-5-il]bencenosulfonamida
[25]
N-[3-(2-Pirrolidin-1-iletil)-2-metil-1H-inden-5-il]-2-(4-benciloxifenil)acetamida
[26]
2-Metil-3-(2-pirrolidin-1-iletil)-1H-inden-5-ilamina
[27] Yoduro de
(2-{6-[(5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonil)etilamino]-2-metil-3H-inden-1-il}etil)etildimetilamonio
[28]
1-[2-(2-Metil-6-nitro-3H-inden-1-il)etil]pirrolidina
[29]
N-[3-(2-Pirrolidin-1-iletil)-2-metil-1H-inden-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida
[30]
N-{4-[3-(2-Pirrolidin-1-iletil)-2-metil-1H-inden-5-ilsulfamoil]fenil}acetamida
[31]
N-[3-(2-Pirrolidin-1-iletil)-2-metil-1H-inden-5-il]-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonamida
[32]
4-Amino-N-[3-(2-pirrolidin-1-iletil)-2-metil-1H-inden-5-il]bencenosulfonamida
[33]
N-[1(Z)-Benciliden-3-(2-dimetilaminoetil)-2-metil-1H-inden-5-il]naftaleno-2-sulfonamida
[34]
N-[3-(2-Dimetilaminoetil)-2-metil-1H-inden-5-il]naftalen-2-sulfonamida
[35]
N-[2-Metil-3-(2-pirrolidin-1-iletil)-1H-inden-5-il]naftaleno-2-sulfonamida
[36]
N-[2-Metil-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-3H-inden-4-il]naftaleno-2-sulfonamida
[37]
N-[3-(2-Pirrolidin-1-iletil)-1H-inden-5-il]naftaleno-2-sulfonamida
[38]
N-[2-Metil-3-(2-pirrolidin-1-iletil)-1H-inden-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
[39]
N-(Naftalen-1-il)-3-(2-dimetilaminoetil)-2-metil-1H-indeno-5-sulfonamida
[40]
N-[3-(2-Hidroxietil)-2-metil-1H-inden-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
18. Un indeno derivado de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3 que posee la fórmula general
(Ia):
donde R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{7}, A, tienen los significados anteriormente señalados
y n= 0, 1, 2, 3 o
4.
19. Un indeno derivado de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3 que posee la fórmula general
(Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, A tienen los significados
anteriormente señalados y n= 0, 1, 2, 3 o
4.
20. Un indeno derivado de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3 que posee la fórmula (Ic):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, A tienen los significados
anteriormente señalados y n= 0, 1, 2, 3 o
4.
21. Un indeno derivado de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3 que posee la fórmula general
(Id):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde el grupo amino puede ocupar
cualquier posición dentro del anillo bencenico y las otras
posiciones del mismo pueden estar sustituidas de acuerdo con la
reivindicación 1, preferiblemente hidrógeno, -OR_{11}, -SR_{11},
F, Cl, Br, I o un radical alquilo C_{1-4}, y
donde R_{1}, R_{7}, R_{11} y A tienen los significados
anteriormente señalados y n= 0, 1, 2, 3 o
4.
\newpage
22. Un indeno derivado de acuerdo con las
reivindicaciones 1 o 2 que posee la fórmula general (Ie):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde -NHSO_{2}R_{13} puede
ocupar cualquier posición del anillo bencénico y las otras
posiciones del mismo pueden estar sustituidas de acuerdo con la
reivindicación 1, preferiblemente hidrógeno, -OR_{11},
-SR_{11}, F, Cl, Br, I o un radical alquilo
C_{1-4}, y donde R_{1}, R_{7}, R_{11},
R_{13}, A tienen los significados anteriormente señalados y n= 0,
1, 2, 3 o
4.
23. Un indeno derivado de acuerdo con las
reivindicaciones 1 o 2 que posee la fórmula general (If):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
-N(R_{16})SO_{2}R_{13} puede ocupar cualquier
posición del anillo bencénico y las otras posiciones del mismo
pueden estar sustituidas de acuerdo con la reivindicación 1,
preferiblemente hidrógeno, -OR_{11}, -SR_{11}, F, Cl, Br, I o un
radical alquilo C_{1-4}, y donde R_{1},
R_{7}, R_{13}, R_{11}, R_{16}, A tienen los significados
anteriormente señalados y n= 0, 1, 2, 3 o
4.
24. Un indeno derivado de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3 que posee la fórmula general fórmula
general (Ig):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{7} y A tienen los significados anteriormente señalados
y n= 0, 1, 2, 3 o
4.
\newpage
25. Un indeno derivado de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3 que posee la fórmula general
(Ih):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, R_{6'}, R_{7} tienen los significados
anteriormente señalados y n= 0, 1, 2, 3 o
4.
26. Un indeno derivado de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3 que posee la fórmula general
(In):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, R_{6'}, R_{7} tienen los significados
anteriormente señalados y n= 0, 1, 2, 3 o
4.
27. Un indeno derivado de acuerdo a cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3 que posee la fórmula general
(Ik):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{7} tienen los significados anteriormente señalados y
n= 0, 1, 2, 3 o
4.
\newpage
28. Procedimiento para la preparación de indeno
derivados de fórmula general (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{7} y A tienen el significado anteriormente señalado y
n= 0, 1, 2, 3 o 4, que comprende las siguientes
etapas:
- a)
- poner en contacto en un medio de reacción adecuado una indanona de fórmula general II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7} y A tienen el significado anteriormente señalado con un carboxilato de alquilo para obtener un alcohol intermedio
- b)
- hacer reaccionar el alcohol intermedio resultante en una solución de un ácido, preferiblemente de H_{2}SO_{4}.
29. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 28 en el que el medio de reacción donde se lleva a
cabo la reacción entre el compuesto de fórmula II y el carboxilato
de alquilo comprende LHMDS y THF.
30. Procedimiento para la preparación de indeno
derivados de fórmula general (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{7}, A tienen el significado anteriormente señalado y
n= 0, 1, 2, 3 o
4
\newpage
que comprende las siguientes etapas:
- a)
- poner en contacto en un medio de reacción adecuado una indanona de fórmula general II:
- donde R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7} y A tienen el significado anteriormente señalado con un carboxilato de alquilo para obtener un alcohol intermedio
- b)
- añadir gota a gota sobre el alcohol intermedio resultante, TFA en un medio apropiado
- c)
- hacer reaccionar la mezcla resultante con sodio metal disuelto en metanol llevando la mezcla a temperatura de reflujo.
31. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 30 en el que el medio de reacción donde se lleva a
cabo la reacción entre el compuesto de fórmula II y carboxilato de
alquilo comprende LHMDS y THF.
32. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 30 en el que el medio en el que se disuelve el
alcohol intermedio y se añade el TFA gota a gota comprende
CH_{2}Cl_{2}.
33. Procedimiento para la preparación de indeno
derivados de fórmula general (Ib):
que comprende poner en contacto en
un medio de reacción adecuado un ácido indenilcarboxílico de
fórmula general
(Ia):
con una cantidad suficiente de
SOCl_{2} a temperatura de reflujo y añadir sobre el residuo
obtenido y redisuelto una amina de fórmula NR^{8}R^{9} donde
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y A
tienen el significado anteriormente señalado y n= 0, 1, 2, 3 o
4.
34. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 33 en el que el medio de reacción comprende
CH_{2}Cl_{2}.
35. Procedimiento para la preparación de indeno
derivados de fórmula general (Ib):
que comprende poner en contacto en
un medio de reacción adecuado un ácido indenilico de fórmula
general
(Ia):
con CDI en agitación y adicionar a
la mezcla de reacción una amina de fórmula NR^{8}R^{9} donde
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y A
tienen el significado anteriormente señalado y n= 0, 1, 2, 3 o
4.
36. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 35 en el que el medio de reacción comprende THF.
37. Procedimiento para la preparación de un
indeno derivado de fórmula general (Ic):
que comprende poner en contacto en
un medio de reacción adecuado una indenilamida de fórmula general
(Ib):
con una solución de
AIH3-DMEA donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{7}, R^{8}, R^{9} y A tienen el significado anteriormente
señalado y n= 0, 1, 2, 3 o
4.
38. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 37 en el que el medio de reacción comprende THF.
39. Procedimiento para la preparación de un
indeno derivado de fórmula general (Id):
según la reivindicación 21 donde el
grupo amino puede ocupar cualquier posición dentro del anillo
bencenico y las otras posiciones del mismo pueden estar sustituidas
de acuerdo con la reivindicación 1, preferiblemente
hidrógeno,
-OR_{11}, -SR_{11}, F, Cl, Br, I o un radical alifático C_{1-6} y donde R_{1}, R_{7}, R_{11} y A tienen el significado anteriormente señalado y n= 0, 1, 2, 3 o 4 que comprende poner en contacto en un medio adecuado, un compuesto de fórmula general (Im):
-OR_{11}, -SR_{11}, F, Cl, Br, I o un radical alifático C_{1-6} y donde R_{1}, R_{7}, R_{11} y A tienen el significado anteriormente señalado y n= 0, 1, 2, 3 o 4 que comprende poner en contacto en un medio adecuado, un compuesto de fórmula general (Im):
donde el grupo nitro puede ocupar
cualquier posición dentro del anillo bencenico y las otras
posiciones del mismo pueden estar sustituidas de acuerdo con la
reivindicación 1, preferiblemente hidrógeno, -OR_{11}, -SR_{11},
F, Cl, Br, I o un radical alifático C_{1-6}, y
donde R_{1}, R_{7}, R_{11}, A tienen el significado
anteriormente señalado y n= 0, 1, 2, 3 o 4 con una suspensión de Zn
en polvo con ácido
acético.
40. Procedimiento para la preparación de un
indeno derivado de fórmula general (Ie):
\vskip1.000000\baselineskip
según la reivindicación 22 donde el
radical -NHSO_{2}(R_{13}) puede ocupar cualquier
posición dentro del anillo bencenico y las otras posiciones del
mismo pueden estar sustituidas de acuerdo con la reivindicación 1,
preferiblemente hidrógeno, -OR_{11}, -SR_{11}, F, Cl, Br, I o
un radical alifático
C_{1-6}
que comprende poner en contacto en un medio
adecuado una indenil amina de fórmula general Id:
según la reivindicación 21 donde el
radical –NH_{2} puede ocupar cualquier posición dentro del anillo
bencenico y las otras posiciones del mismo pueden estar sustituidas
de acuerdo con la reivindicación 1, preferiblemente hidrógeno,
-OR_{11}, -SR_{11}, F, Cl, Br, I o un radical alifático
C_{1-6}, con una solución de R_{13}SO_{2}Cl a
temperatura ambiente y donde donde R_{1}, R_{7}, R_{11},
R_{13} A tienen el significado anteriormente señalado y n= 0, 1,
2, 3 o
4.
41. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 40 en el que el medio de reacción comprende piridina
seca.
42. Procedimiento para la preparación la
preparación de un indeno derivado de fórmula general (If):
según la reivindicación 23 donde el
radical -N(R_{16})SO_{2}(R_{13}) puede
ocupar cualquier posición dentro del anillo bencenico y las otras
posiciones del mismo pueden estar sustituidas de acuerdo con la
reivindicación 1, preferiblemente hidrógeno, -OR_{11}, -SR_{11},
F, Cl, Br, I o un radical alifático
C_{1-6},
que comprende poner en contacto en un medio
adecuado, una indenilsulfonamida de fórmula general (Ie):
según la reivindicación 22, donde
el radical -NHSO_{2}R_{13} puede ocupar cualquier posición del
anillo bencénico y las otras posiciones del mismo pueden estar
sustituidas de acuerdo con la reivindicación 1, preferiblemente
hidrógeno, -OR_{11}, -SR_{11}, F, Cl, Br, I o un radical
alifático C_{1-6}, con un medio de reacción que
comprende K_{2}CO_{3} y un halogenuro de alquilo de 1 a 5
carbonos, lineal o ramificado a temperatura ambiente donde R_{1},
R_{7}, R_{11}, R_{13}, R_{16}, A tienen el significado
anteriormente señalado y n= 0, 1, 2, 3 o
4.
43. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 42 caracterizado porque se lleva a cabo en un
medio con acetonitrilo.
44. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 42 caracterizado porque el halogenuro de
alquilo es yoduro de etilo.
\newpage
45. Un procedimiento para la preparación de un
indeno derivado de fórmula general (Ig):
donde R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{7} y A tienen el significado anteriormente señalado y
n= 1, 2, 3 o
4,
que comprende poner en contacto en un medio de
reacción adecuado, un ácido indenilico de fórmula general (Ia):
con una solución de
LiAlH_{4}-AlCl_{3} donde R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{7} y A tienen el significado anteriormente
señalado y n= 0, 1, 2, 3 o
4.
46. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 45 caracterizado porque el medio de reacción
comprende THF.
47. Un procedimiento para la preparación de un
indeno derivado de fórmula general (Ih):
que comprende poner en contacto en
un medio de reacción adecuado, un ácido indenilcarboxílico de
fórmula general
(Ik):
\vskip1.000000\baselineskip
con un medio de reacción que
comprende NaH y un aldehido apropiado a la temperatura de reflujo
del disolvente donde R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6},
R_{6'}, R_{7} y A tienen el significado anteriormente señalado
y n= 0, 1, 2, 3 o
4.
48. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 47 caracterizado porque el medio de reacción
comprende THF.
49. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 47 caracterizado porque el aldehido apropiado
es benzaldehído.
50. Una indanona de fórmula general (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7} y A tiene los mismos significados señalados
anteriormente.
51. Una indanona de fórmula general (II) de
acuerdo con la reivindicación 50 seleccionado entre:
[41]
2-Metil-6-nitroindan-1-ona
[42]
2-Metil-4-nitroindan-1-ona
[43]
6-Amino-2-metilindan-1-ona
[44]
N-(2-Metil-3-oxoindan-5-il)naftaleno-2-sulfonamida
[45]
4-Amino-2-metilindan-1-ona
[46]
N-(2-Metil-1-oxoindan-4-il)naftaleno-2-sulfonamida
[47]
6-Nitroindan-1-ona
[48]
4-Nitroindan-1-ona
[49]
6-Aminoindan-1-ona
[50]
N-(3-Oxoindan-5-il)naftaleno-2-sulfonamida
[51]
N-(2-Metil-3-oxoindan-5-il)-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
[52] Cloruro de
2-metil-3-oxoindan-5-sulfonilo
[53]
N-(Naftalen-1-il)-2-metil-3-oxoindano-5-sulfonamida.
52. Un indeno derivado de fórmula general I de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 para su uso
como medicamento.
53. Un indeno derivado de acuerdo con la
reivindicación 52 para su uso en el tratamiento de los desordenes o
enfermedades mediadas por receptores 5HT_{6}.
54. Un indeno derivado de acuerdo con la
reivindicación 53 para su uso en la profilaxis y/o tratamiento de
los desordenes o enfermedades relacionadas con la ingesta
alimenticia, preferiblemente para la regulación del apetito, para el
mantenimiento, el incremento o reducción del peso corporal, para la
profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, bulimia, anorexia,
cachexia o diabetes tipo II, o para la profilaxis y/o el
tratamiento del síndrome del colon/intestino irritable; desordenes
del sistema nerviosos central; ansiedad; ataques de pánico;
depresión; desordenes bipolares; desordenes cognitivos; desordenes
de memoria; demencia senil; psicosis; esquizofrenia; desordenes
neurodegenerativos preferiblemente seleccionados entre la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad
de Huntington y la esclerosis múltiple; o desordenes de
hiperactividad preferiblemente el déficit de atención/desorden de
hiperactividad, o para la mejora de la capacidad cognitiva.
55. Uso de un indeno derivado de fórmula general
I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la
elaboración de un medicamento para el tratamiento de los desordenes
o enfermedades mediadas por receptores 5HT_{6}.
56. Uso de un indeno derivado de acuerdo con la
reivindicación 55 en la elaboración de un medicamento para la
profilaxis y/o tratamiento de los desordenes o enfermedades
relacionadas con la ingesta alimenticia, preferiblemente para la
regulación del apetito, para el mantenimiento, el incremento o
reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento
de la obesidad, bulimia, anorexia, cachexia o diabetes tipo II, o
para la profilaxis y/o el tratamiento del síndrome del
colon/intestino irritable; desordenes del sistema nerviosos central;
ansiedad; ataques de pánico; depresión; desordenes bipolares;
desordenes cognitivos; desordenes de memoria; demencia senil;
psicosis; esquizofrenia; desordenes neurodegenerativos
preferiblemente seleccionados entre la enfermedad de Alzheimer, la
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la
esclerosis múltiple; o desordenes de hiperactividad preferiblemente
el déficit de atención/desorden de hiperactividad, o para la mejora
de la capacidad cognitiva.
57. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula general I de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 27 y al menos un aditivo farmacéuticamente
aceptable.
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| R. KOLANOS et al., Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 15.04.2005, vol. 15, páginas 1987-1991. "Binding of isotryptamines and indenes at H5-HT6 serotonin receptors". Ver página 1987, resumen, figura 2 * |
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