ES2272258T3 - Procesos de produccion de derivados del (aminometil) trifluorometilcarbinol. - Google Patents
Procesos de produccion de derivados del (aminometil) trifluorometilcarbinol. Download PDFInfo
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Abstract
Un proceso para la producción de un derivado del (aminometil)trifluorometilcarbinol de la fórmula (I): en donde R1 es un grupo correspondiente a la cadena lateral de un a- aminoácido natural o no natural, R2 es un átomo de hidrógeno o R21, en el cual R21 es un grupo protector para el grupo amino poseyendo un grupo carbonilo en el sitio de unión con el átomo de nitrógeno, siempre que cuando exista un grupo funcional en R1, entonces tales grupos funcionales puedan ser opcionalmente protegidos, o una sal de adición ácida del mismo, el cual comprende la reducción de un derivado de la 5-hidroxi-5-trifluorometil- 1, 3-oxazolidina de la fórmula (II): en donde R1 y R21 son conforme es definido anteriormente, eliminando del producto, si es necesario, un grupo protector para el grupo amino R21, con el fin de proporcionar un compuesto de la fórmula (I) en donde R2 es un átomo de hidrógeno, seguido a continuación, si es necesario, de la conversión del producto en una sal de adición ácida del mismo.
Description
Procesos de producción de derivados del
(aminometil)trifluorometilcarbinol.
La presente invención está relacionada con un
proceso novel para la producción industrial de derivados del
(aminometil)trifluorometilcarbinol, en particular compuestos
ópticamente activos del mismo, los cuales son útiles como un
compuesto inicial para la producción de fármacos.
Los derivados del
(aminometil)trifluorometilcarbinol, en particular los
compuestos ópticamente activos del mismo, son importantes
compuestos iniciales para la producción de fármacos tales como los
inhibidores de proteasa, etc., y han sido reportados algunos
procesos para la producción de los mismos.
Por ejemplo,
JP-A-10-513173 (WO
96/23812) (de aquí en adelante referido ocasionalmente como Ref. 1)
y J. Med. Chem., 40, 3173-3181 (1997) (de
aquí en adelante referido ocasionalmente como Ref. 2) revelan el
proceso conforme es indicado en el siguiente Esquema de Reacción
(1) para producir
(2R,3S)-3-amino-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-pentanol.
Sin embargo, este proceso comprende muchas fases
y contiene adicionalmente fases resolutivas ópticas, por todo lo
cual el rendimiento total del compuesto deseado es bajo y, por lo
tanto, este proceso no es adecuado para la producción
industrial.
Esquema de Reacción
(1)
Las condiciones de la reacción para cada
fase:
- (1)
- NaNO_{2}, DMF;
- (2)
- CF_{3}CH(OH)OEt, K_{2}CO_{3}, t-BuOMe, cristalización fraccional, destilación bajo condiciones de presión reducida;
- (3)
- LiAlH_{4}, Et_{2}O;
- (4)
- Trifosgen, NaOH;
- (5)
- 1 BuLi/THF, (-)-mentil cloroformato;
- 2 Cristalización fraccional;
- (6)
- KOH
Además, J. Med. Chem., 35,
641-662 (1992) (de aquí en adelante referido
ocasionalmente como Ref. 3) revela un proceso para producir
(3S,2RS)-3-amino-4-fenil-1,1,1-trifluorometil-2-butanol,
el cual comprende la obtención de
N-t-butoxicarbonil-L-fenilalaninal
(compuesto aldehído) partiendo de
N-t-butoxicarbonil-L-fenilalanina,
seguido de hacer reaccionar el resultante con
trimetil(trifluorometil)silano (reactivo de Ruppert),
conforme es mostrado en el siguiente Esquema de Reacción (2). Sin
embargo, puede ser difícil el sintetizar el producto intermedio
para este proceso, i.e., un compuesto aldehídico, dependiendo de los
tipos de aminoácido, y cuando es utilizado un aminoácido poseyendo
un impedimento estérico grande, como la valina, no puede tener lugar
la reacción con trimetil(trifluorometil)silano. Por
lo tanto, este proceso no puede ser un proceso de aplicación
general para la producción de derivados del
(aminometil)trifluorometilcarbinol.
Esquema de Reacción
(2)
Conforme es mostrado en el siguiente Esquema de
Reacción (3), J. Org. Chem., 63, 5179-5192
(1998) (de aquí en adelante referido ocasionalmente como Ref. 4)
éste revela que el compuesto 5-OH fue sintetizado
partiendo de un aminoácido ópticamente activo, en donde de grupo
amino es protegido por medio del compuesto 1-8, y
que dicho compuesto 5-OH no pudo ser convertido en
un compuesto trifluorometil cetona por medio de descomposición del
ácido. Adicionalmente, no existe descripción en cuanto a la
reducción del compuesto 5-OH.
Además, WO 97/19681 (de aquí en adelante
referido ocasionalmente como Ref. 5) ilustra en fórmula la síntesis
del compuesto de trifluorometil cetona partiendo del compuesto
1-8, conforme es mostrado en el siguiente Esquema
de Reacción (3). Sin embargo, esta publicación no revela la
conversión del compuesto 5-OH en el compuesto
trifluorometil cetona. Esta publicación indica meramente la síntesis
del compuesto trifluorometil cetona por medio del tratamiento del
compuesto 5-OH, en donde la posición 2 es sustituida
por el grupo 4-metoxifenil o por el grupo
t-butilo por medio de resina de intercambio
iónico.
\newpage
Esquema de Reacción
(3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Además, J. Org. Chem., 63,
6529-6534 (1998) revela la preparación de
anti-(trifluorometil)\beta-amino alcoholes
a través de la reacción de 1-(trifluorometil)epoxi éteres con
la amida del dimetilaluminio.
Los presentes inventores han estudiado
intensamente con el fin de descubrir un proceso para la producción
industrial de derivados ópticamente activos del
(aminometil)trifluorometilcarbinol, y han descubierto que
los derivados ópticamente activos del
(aminometil)trifluorometilcarbinol pueden ser obtenidos
sorprendentemente con un alto rendimiento por medio de la reducción
del compuesto 5-OH como el Compuesto 1b o 4b,
conforme es mostrado en el anterior Esquema de Reacción (3), y se
ha descubierto además que los derivados del
(aminometil)trifluorometilcarbinol pueden ser obtenidos
fácilmente con un alto rendimiento llevando a cabo la reacción de
cada fase del anterior Esquema de Reacción (3) partiendo del
Compuesto 1-8 en varias fases o en una reacción de
fase única, y han conseguido la presente invención.
Es decir, la presente invención proporciona
procesos nóveles para la producción de derivados del
(aminometil)trifluorometilcarbinol por medio de los
siguientes procesos A o B.
El Proceso A de la presente invención es un
proceso para la producción de derivados del
(aminometil)trifluorometilcarbinol de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es un grupo
correspondiente a la cadena lateral de un
\alpha-aminoácido natural o no natural, R^{2}
es un átomo de hidrógeno o R^{21}, en el cual R^{21} es un
grupo protector para el grupo amino poseyendo un grupo carbonilo en
el sitio de unión con el átomo de nitrógeno, siempre que cuando
exista un grupo funcional en R^{1}, entonces tales grupos
funcionales puedan ser protegidos
opcionalmente,
o una sal de adición ácida del
mismo,
\newpage
el cual comprende la reducción de un derivado de
la
5-hidroxi-5-trifluorometil-1,3-oxazolidina
de la fórmula (II) (de aquí en adelante referida ocasionalmente
como el compuesto 5-hidroxi):
en donde R^{1} y R^{21} son
conforme es definido
anteriormente,
si es necesario, eliminando del producto un
grupo protector para el grupo amino R^{21} para proporcionar un
compuesto de la fórmula (I), en donde R^{2} es un átomo de
hidrógeno, seguido después, si es necesario, de la conversión del
producto en una sal de adición ácida del mismo.
Adicionalmente, el Proceso B de la presente
invención es un proceso para la producción de derivados del
(aminometil)trifluorometilcarbinol de la fórmula (I):
en donde R^{1} y R^{2} son
conforme es definido más
arriba,
o una sal de adición ácida del
mismo,
lo cual comprende el llevar a cabo las
siguientes Fases (a), (b) y (c) en forma de fases subsiguientes o
por medio de una reacción de fase única, si es necesario eliminando
del producto un grupo protector para el grupo amino R^{21} para
proporcionar un compuesto de la fórmula (I), en donde R^{2} es un
átomo de hidrógeno, seguido después, si es necesario, de la
conversión del producto en una sal de adición ácida del mismo.
Fase (a): Fase de obtención del derivado de la
5-trialquilsililoxi-5-trifluorometil-1,3-oxazolidina
de la fórmula (IV) (de aquí en adelante referida ocasionalmente
como el compuesto 5-trialquilsililoxi);
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{21} son
conforme es definido más
arriba,
haciendo reaccionar un derivado de
1,3-oxazolidin-5-ona
de la fórmula (III) (de aquí en adelante referido ocasionalmente
como el compuesto 5-cetona):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{21} son
conforme es definido más
arriba,
con un
trialquil(trifluorometil)silano;
\newpage
Fase (b): Fase de eliminación de un grupo
trialquilsililo del compuesto (IV) para proporcionar un compuesto
5-hidroxi de la fórmula (II):
en donde R^{1} y R^{21} son
conforme es definido más arriba;
y
Fase (c): Fase de reducción del compuesto
(II).
Los términos en la presente descripción son
explicados más abajo.
El "grupo correspondiente a la cadena lateral
de un \alpha-aminoácido natural o no natural"
definido por R^{1} significa un grupo correspondiente a la cadena
lateral del aminoácido de un \alpha-aminoácido
natural o sintetizado artificialmente, i.e., un grupo obtenido
eliminando un resto -CH(NH_{2})COOH de un
\alpha-aminoácido, y cuando existe en dicho grupo
un grupo funcional conteniendo un átomo de nitrógeno, un átomo de
oxígeno o un átomo de azufre, entonces dichos grupos funcionales
pueden ser protegidos. El grupo protector puede ser cualquiera que
no perturbe la producción del compuesto 5-hidroxi
(II) químicamente, estéricamente y/o electrónicamente.
Ejemplos de grupos funcionales conteniendo un
átomo de nitrógeno son un grupo amino, un grupo
mono-alquilamino inferior, un grupo guanidino, un
grupo 3-indolilo, un grupo
4-imidazolilo, un grupo 2-, 3- o
4-piperidilo, un grupo
3-morfolinilo, un grupo
2-piperazinilo, etc.
Ejemplos de los grupos funcionales conteniendo
un átomo de oxígeno son un grupo hidroxi, un grupo carboxilo,
etc.
Ejemplos de los grupos funcionales conteniendo
un átomo de azufre son un grupo mercapto, un grupo sulfo
(-SO_{3}H), etc.
Para estos grupos funcionales es preferible el
seleccionar los grupos protectores siendo estables bajo condiciones
que permitan la eliminación del grupo protector para el grupo amino
R^{21}. Ejemplos de los grupos protectores son de sobra conocidos
en este campo, y pueden ser fácilmente seleccionados haciendo
referencia, por ejemplo, a Protecting Group in Organic Synthesis,
2ª Edición (Theodora W. Green, John Willy & Sons, Inc., 1991)
(de aquí en adelante referido ocasionalmente como Ref. 6), etc.
Los ejemplos adecuados del "grupo
correspondiente a la cadena lateral de un
\alpha-aminoácido natural o no natural",
conforme es definido para R^{1}, son un grupo alquilo inferior, un
grupo cicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heterocíclico, y
estos grupos pueden ser sustituidos.
Ejemplos del "grupo alquilo inferior" como
R^{1} son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo,
etc. Además, en la presente descripción el término "inferior"
significa una cadena de carbono recta o ramificada poseyendo de 1 a
6 átomos de carbono, a menos que sea especificado de otra forma.
Adicionalmente, el sustituyente del "grupo alquilo inferior"
incluye, por ejemplo, de 1 a 3 grupos de hidroxi, mercapto,
carboxilo, amino, mono-alquilamino inferior,
di-alquiloamino inferior, guanidino, un
cicloalquilo sustituido o insustituido, un arilo sustituido o
insustituido, o un grupo heterocíclico sustituido o insustituido.
El "cicloalquilo, arilo y grupo heterocíclico" y cualquiera de
los sustituyentes en estos grupos son explicados más abajo.
El "grupo cicloalquilo" como R^{1}
incluye grupos poseyendo de 3 a 8 átomos de carbono, y ejemplos de
los mismos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, etc., y estos grupos pueden además ser
sustituidos opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de entre
un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, fenilo,
carboxilo, hidroxi, amino, un mono- o di-alquilamino
inferior, mercapto, etc.
El "grupo arilo" como R^{1} incluye, por
ejemplo, fenilo, naftilo, etc., y estos grupos pueden además ser
sustituidos opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de entre
un átomo de halógeno, trifluorometilo, un grupo alquilo inferior,
un grupo alcoxi inferior, un arilalquiloxi, fenilo, carboxilo,
hidroxi, amino, un grupo mono- o di-alquilamino
inferior, etc.
El "grupo heterocíclico" como R^{1}
incluye un grupo monocíclico, bicíclico o tricíclico, heterocíclico
saturado o insaturado, poseyendo al menos un átomo hetero
seleccionado de entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y
un átomo de azufre. Ejemplos del grupo heterocíclico son furilo,
tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo,
pirazinilo, 1,3,5-triazinilo,
1,2,4-triazinilo, benzo[b]tienilo,
benzo[b]furilo, indolilo, bezisoxazolilo,
benzotiazolilo, quinolilo, dibenzotienilo, tetrahidrofurilo,
tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, 1,3- o
1,4-dioxanilo, 1-piperazinilo,
1-morfolinilo o 1-piperidinilo,
etc. Estos grupos "heterocíclicos" pueden además ser
sustituidos opcionalmente por de 1 a 3 grupos seleccionados de
entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo
alcoxi inferior, un grupo carboxilo, etc.
Mas ejemplos preferibles de R^{1} son metilo,
isopropilo, butilo, s-butilo,
4-aminobutilo, 3-guanidinopropilo,
carboximetilo, etoxicarbonilmetilo, carbamoilmetilo,
2-carboxietilo, 2-(metoxicarbonil)etilo,
2-carbamoiletilo, hidroximetilo,
1-hidroxietilo, mercaptometilo,
2-metiltioetilo, bencilo,
(4-hidroxifenil)metilo,
(4-imidazolil)metilo,
(3-indolil)metilo, y los grupos son listados
para R^{1} en la Tabla resumiendo los productos obtenidos en los
Ejemplos 9-36, conforme es descrito más abajo.
Cuando es contenido en R^{1} un grupo
funcional como el amino, guanidino, carboxilo, hidroxi y mercapto,
entonces estos grupos funcionales son protegidos usualmente por
medio de un grupo protector.
El "grupo protector para el grupo amino
poseyendo un grupo carbonilo en el lugar de unión al átomo de
nitrógeno", conforme es definido para R^{21}, puede ser
cualquiera de los que son usualmente utilizados en el campo de la
síntesis química, y es preferiblemente un grupo de la fórmula:
-COR^{3}. Entonces, R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alqueniloxi
inferior, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo arilalquilo, un
grupo arilalquiloxi, un grupo heteroarilo, un grupo heteroariloxi o
un grupo alcoxi inferior, y estos grupos pueden ser sustituidos o
insustituidos. El término "sustituido o insustituido" aquí
utilizado significa que el grupo modificado por este término puede
poseer un sustituyente que es de sobra conocido en el campo de la
protección del grupo amino.
Ejemplos del "grupo alquilo inferior",
conforme es definido para R^{3}, son como los ejemplificados para
R^{1}, y ejemplos del resto alquenilo del "grupo alquenilo
inferior" o del "grupo alqueniloxi inferior" son el vinilo,
el alilo, el 1-propenilo, el
2-propenilo, el 2-butenilo, el
2-metil-1-propenilo,
etc. Estos grupos, el alquilo inferior, el grupo alquenilo inferior
y el grupo alqueniloxi inferior aquí utilizados pueden ser
sustituidos opcionalmente, por ejemplo, por de 1 a 3 grupos
seleccionados de entre un átomo de halógeno y fenilo, etc.
Ejemplos del resto arilo del "grupo arilo",
del "grupo ariloxi", del "grupo arilalquilo" y del
"grupo arilalquiloxi" son como los ejemplificados para
R^{1}, y estos restos arilo pueden ser sustituidos opcionalmente
por de 1 a 3 grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, un
grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, nitro, etc.
El resto heteroarilo del "grupo
heteroarilo" y del "grupo heteroariloxi" significa un grupo
heteroarilo monocíclico o bicíclico poseyendo, al menos, un átomo
hetero seleccionado de entre un átomo de nitrógeno, un átomo de
oxígeno y un átomo de azufre, y ejemplos de los mismos son el
furilo, el tienilo, el piridilo, el quinolilo, etc. Estos grupos
heteroarilo pueden ser sustituidos opcionalmente por de 1 a 3 grupos
seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo
inferior, un grupo alcoxi inferior, etc.
Ejemplos del resto alquilo del "grupo alcoxi
inferior" son como los ejemplificados para R^{1}, y estos
grupos pueden ser sustituidos opcionalmente por de 1 a 3 grupos
seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo
trialquilsililo, un alcoxi inferior, etc.
Ejemplos del "grupo protector para grupo amino
poseyendo un grupo carbonilo en el sitio de unión al átomo de
nitrógeno", conforme es definido para R^{21}, son el grupo
benciloxicarbonilo, el grupo
4-metoxibenciloxicarbonilo, el grupo
2,4-diclorobenciloxicarbonilo, el grupo
t-butoxicarbonilo, el grupo
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, el grupo
2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, el grupo viniloxicarbonilo,
el grupo alliloxicarbonilo, el grupo cinnamiloxicarbonilo, el grupo
3,5-dimetoxifeniloxicarbonilo, el grupo formilo, el
grupo acetilo, el grupo tricloroacetilo, el grupo trifluoroacetilo,
el grupo fenilacetilo, el grupo 3-fenilpropanoilo,
el grupo 3-butenoilo, el grupo benzoilo, el grupo
3-piridil-carbonilo, etc. En vista
de la reactividad y manejabilidad, son preferibles el grupo
benciloxicarbonilo y el grupo t-butoxicarbonilo.
Los procesos para la producción de derivados del
(aminometil)trifluorometilcarbinol de la presente invención
son ilustrados en más detalle.
Proceso
A
El Proceso A es llevado a cabo por medio del
tratamiento del compuesto 5-hidroxi (II) con un
agente reductor en un solvente adecuado.
El agente reductor puede ser cualquiera que sea
inactivo contra el grupo protector para el grupo amino R^{21}, y
que sea adecuado para la reducción del grupo carbonilo cetónico
transformándolo en grupo hidroxi alcohólico. Ejemplos del agente
reductor son los agentes reductores borohidruros metálicos tales
como el borohidruro de zinc, el borohidruro de sodio, el
borohidruro de litio, el borohidruro de potasio, el borohidruro
trietilo de litio, el borohidruro trietilo de potasio, el
borohidruro tri-s-butilo de litio,
el hidruro dimetilboron de litio bis-metoxietano,
el cianuro hidruro de boron litio, el hidruro borocianuro de sodio,
etc. Entre ellos son preferibles el borohidruro de zinc, el
borohidruro de sodio, el borohidruro de litio y el borohidruro de
potasio y, especialmente, el borohidruro de zinc y el borohidruro de
sodio son los más preferibles. Sin embargo, el borohidruro de zinc
es inestable y, cuando es utilizado, es usual el preparar nuevo
borohidruro de zinc poniendo en contacto cloruro de zinc con
borohidruro de sodio en éteres tales como el t-butil
metil éter, el dietil éter, etc.
La cantidad de agente reductor puede depender de
los tipos de agente reductor y, usualmente, se encuentra en la
banda de desde alrededor de 0,4 a alrededor de 4 equivalentes,
preferiblemente alrededor de 1 equivalente, del compuesto
5-hidroxi (II).
El solvente puede ser cualquiera que no altere
la reacción, y agua; éteres tales como el t-butil
metil éter, el tetrahidrofurano, el dimetoxietano, el dioxano, el
diglime, etc.; alcoholes tales como el metanol, el etanol, el
propanol, el isopropanol, el t-butanol, el
ciclohexanol, etc.; hidrocarbonos tales como el benceno, el
tolueno, el hexano, el ciclohexano, etc.; la dimetilformamida; el
dimetilsulfóxido; la
1-metil-2-pirrolidinona,
etc. Estos solventes pueden ser utilizados solos o en una mezcla de
dos o más de los solventes. Cuando es utilizado borohidruro de zinc
como un agente reductor, entonces el solvente es, preferiblemente,
el t-butil metil éter.
La temperatura de reacción puede depender de los
tipos de compuestos iniciales, de los tipos de agente reductor,
etc., pero usualmente se encuentra en la banda de alrededor de -40ºC
a alrededor de 80ºC, preferiblemente en la banda de alrededor de
0ºC a alrededor de 30ºC.
En esta reacción se considera que el compuesto
de la fórmula (V) siguiente es producido primeramente y, a
continuación, es convertido en el compuesto (I).
en donde R^{1} y R^{21} son
conforme es definido más
arriba.
Cuando la velocidad de conversión desde el
compuesto (V) al compuesto (I) es baja, puede ser añadida al sistema
de la reacción una sustancia básica o una sustancia acídica, con el
fin de favorecer la conversión en el compuesto (I).
Ejemplos de la sustancia acídica son ácidos
inorgánicos tales como el ácido hidroclórico, el ácido fosfórico,
el ácido sulfúrico, y ácidos orgánicos tales como el ácido acético,
el ácido trifluoroacético, el ácido metanosulfónico, el ácido
trifluorometanosulfónico, el ácido
p-toluenosulfónico, etc.
La sustancia básica puede ser sustancia
inorgánica o sustancia orgánica.
Ejemplos de las sustancias básicas inorgánicas
son amonio, hidrógenocarbonatos de metal alcalino (e.g.,
hidrógenocarbonato de litio, hidrógenocarbonato de sodio,
hidrógenocarbonato de potasio), carbonatos de metal alcalino (e.g.,
carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio),
hidróxidos de metal alcalino (e.g., hidróxido de litio, hidróxido
de sodio, hidróxido de potasio), fosfato o hidrógenofosfato de metal
alcalino (e.g., fostato potásico, hidrógenofosfato de sodio).
Cuando una sustancia inorgánica básica de
difícil solubilidad es utilizada como un solvente de reacción, es
preferible añadir agua o un catalizador de transferencia de fase en
el sistema de la reacción. Ejemplos del catalizador de
transferencia de fase son éteres corona tales como el
18-corona-6, o el
dibenzo-18-corona-6,
o sal cuaternaria de amonio, como el tetrabutilamonio hidrógeno
sulfito, el tetrabutilamonio bromuro, etc.
Ejemplos de las sustancias básicas orgánicas son
las aminas primarias (e.g., metilamina, etilamina, propilamina,
bencilamina), las aminas secundarias (e.g., dimetilamina,
etilmetilamina, bencilmetilamina), las aminas terciarias (e.g.,
trietilamina, etildiisopropilamina,
N-metilmorfolina,
1,8-diazobiciclo[5.4.0]-7-undeceno
(DBU), piridina, 2,4,6-trimetilpiridina,
2,6-di(t-butil)piridina),
los alcóxidos inferiores de metal alcalino (e.g., metóxido de
sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de litio,
t-butóxido de potasio), las sales de metal alcalino
de ácido orgánico (e.g., acetato de sodio), etc.
La cantidad de la sustancia básica o de la
sustancia ácida para acelerar la velocidad de conversión del
compuesto (V) en el compuesto (I) debe ser determinada conforme a
los tipos del grupo protector para el grupo amino R^{21} y a los
tipos de la sustancia básica o de la sustancia ácida a ser
utilizados y, usualmente, se encuentra en la banda de alrededor de
1 equivalente a alrededor de 10 equivalentes del compuesto (II).
La temperatura de la reacción usualmente se
encuentra en la banda de alrededor de 0ºC a alrededor de 40ºC y,
preferiblemente, es a temperatura ambiente. El tiempo de la reacción
puede variar conforme a la velocidad de conversión del compuesto
(V) en el compuesto (I) y, usualmente, se encuentra en la banda de
alrededor de 1 a alrededor de 12 horas. Considerando la
manejabilidad, una sustancia básica es más preferible que una
sustancia acídica, y en relación con la factibilidad, es preferible
el carbonato de potasio.
El compuesto (I) así obtenido, en donde R^{2}
es R^{21} (i.e., un grupo protector para el grupo amino), puede
ser convertido con un alto rendimiento en el compuesto (I) en donde
R^{2} es un átomo de hidrógeno al eliminar dicho grupo protector
para el grupo amino mediante un método convencional. Las condiciones
para la eliminación de dicho grupo protector para el grupo amino
son seleccionadas preferiblemente de tal forma que no se elimine un
grupo protector para un grupo funcional, el cual puede existir
opcionalmente en R^{1}. La razon es que es más ventajoso que
dicho grupo protector para el grupo funcional no sea eliminado en
esta fase, sino que lo sea en la fase de producción de un producto
final, como un inhibidor de proteasa, etc.
El compuesto (I), en donde R^{2} es un átomo
de hidrógeno, puede ser convertido en una sal ácida de adición del
mismo al tratarlo con un ácido inorgánico o con un ácido orgánico
por medio de un método convencional.
El compuesto inicial (II) del Proceso A puede
ser preparado por medio del método revelado, por ejemplo, en Ref. 1
(J. Org. Chem., 63, 5179-5192 (1998)) o en
Ref. 5 (WO 97/19681), o un método modificado del mismo. Además, el
compuesto (II) puede ser preparado también llevando a cabo la Fase
(a) y la Fase (b) del siguiente Proceso B de varias fases, o por
medio de una reacción de fase única.
Proceso
B
El Proceso B es realizado llevando a cabo las
siguientes Fases (a), (b) y (c) por medio de fases secuenciales, o
consecutivamente en una reacción de fase única. El "llevar a cabo
fases secuenciales" significa aislar un producto obtenido en
cada fase, a continuación utilizar dicho producto en una fase
subsiguiente como un compuesto inicial y hacerlo reaccionar. Por el
contrario, "llevar a cabo consecutivamente en una reacción de fase
única" significa llevar a cabo consecutivamente todas las fases
en un recipiente de reacción sin aislar un producto de cada fase
como tratamiento posterior de cada fase.
Fase
(a)
Esta es una fase que consiste en hacer
reaccionar el compuesto inicial 5-cetona (III) con
un trialquil(trifluorometil)silano para proporcionar
un compuesto 5-trialquilsililoxi (IV).
Los tres grupos alquilo del
trialquil(trifluorometil)silano utilizados en esta
fase pueden ser el mismo grupo o grupos diferentes, y el
trialquil(trifluorometil)silano incluye, por ejemplo,
trimetil(trifluorometil)silano,
trietil(trifluorometil)silano,
tributil(trifluorometil)silano, etc., y es preferible
el trimetil(trifluorometil)silano. Estos compuestos
pueden estar disponibles comercialmente o ser preparados por medio
de un método revelado en Org. Synth., 72,
232-240 (de aquí en adelante referido ocasionalmente
como Ref. 7) o en J. Org. Chem., 54,
2873-2877 (1989) (de aquí en adelante referido
ocasionalmente como Ref. 8), o un método modificado de los
mismos.
Esta fase (a) es llevada a cabo al mezclar y
agitar el compuesto 5-cetona (III) y un
trialquil(trifluorometil)silano en presencia de un
reactivo de iniciación de reacción nucleofílica en un solvente
adecuado. El solvente pueden ser éteres (e.g., tetrahidrofurano,
dimetoxietano, dioxano, etc.), hidrocarbonos aromáticos (e.g.,
benceno, tolueno, etc.), hidrocarbonos halogenados (e.g.,
diclorometano, cloroformo, etc.), etc. Estos solventes pueden ser
utilizados solos o en una combinación de dos o más de los solventes,
y son más preferibles los éteres.
El reactivo de iniciación de reacción
nucleofílica pueden ser los revelados en Chem. Rev., 97,
757-786 (1997) (de aquí en adelante referido
ocasionalmente como Ref. 9), y son preferidos el fluoruro de cesio y
el fluoruro de tetrabutilamonio, siendo especialmente preferible el
fluoruro de cesio.
La cantidad del
trialquil(trifluorometil)silano en relación con la
cantidad del compuesto 5-cetona (III) se encuentra
usualmente en la banda de alrededor de 1 equivalente a alrededor de
2 equivalentes, y la cantidad del reactivo de iniciación de
reacción nucleofílica en relación con la cantidad del compuesto
5-cetona (III) se encuentra usualmente en la banda
de alrededor de 0,1 equivalente a alrededor de 0,3 equivalente. La
temperatura de la reacción se encuentra usualmente en la banda de
alrededor de -20ºC a alrededor de 60ºC, preferiblemente en la banda
de alrededor de 0ºC a alrededor de 30ºC. El tiempo de reacción puede
variar conforme a los tipos de compuestos y, usualmente, se
encuentra en la banda de alrededor de 20 minutos a alrededor de 30
minutos.
El compuesto inicial 5-cetona
(III) puede ser preparado tomando
\alpha-aminoácidos iniciales fácilmente
disponibles, poseyendo un grupo amino protegido por medio de un
método convencional de sobra conocido, por ejemplo, por medio del
método revelado en Ref. 4 (J. Org. Chem., 63,
5179-5192 (1998)), Ref. 5 (WO 97/19681), J. Am.
Chem. Soc., 79, 5736-5738 (1957) (de aquí en
adelante referido ocasionalmente como Ref. 10), o en el Ejemplo de
Referencia nº 1, describo más abajo, o un método modificado de los
mismos,
Fase
(b)
Esta es una fase de desililización del compuesto
5-trialquilsililoxi (IV) obtenido en la fase
anterior, con el fin de proporcionar un compuesto
5-hidroxi (II).
Esta fase puede ser llevada a cabo fácilmente
añadiendo una cantidad en exceso de un alcohol a la solución de la
reacción después de la finalización de la Fase (a). El alcohol puede
ser metanol, etanol, isopropanol, etc. Estos alcoholes pueden ser
utilizados solos o en combinación de dos o más de los solventes. La
temperatura de la reacción se encuentra usualmente en la banda de
alrededor de 0ºC a alrededor de 70ºC, preferiblemente en la banda
de alrededor de 10ºC a alrededor de 50ºC.
Fase
(c)
Esta es una fase de reducción del compuesto
5-hidroxi (II) obtenido en la fase anterior con el
fin de proporcionar el compuesto deseado (I), y puede ser llevada a
cabo de la misma manera que en el Proceso A.
Entre los compuestos deseados (I) así obtenidos,
el compuesto (I), en donde R^{2} es R^{21} (i.e., un grupo
protector para grupo amino), puede ser convertido con un alto
rendimiento en el compuesto (I), en donde R^{2} es un átomo de
hidrógeno, al eliminar dicho grupo protector para grupo amino
mediante un método convencional. Las condiciones para la
eliminación del grupo protector para grupo amino son seleccionadas
preferiblemente de tal forma que no se elimine un grupo protector
para un grupo funcional, el cual puede existir en R^{1}.
El compuesto (I), en donde R^{2} es un átomo
de hidrógeno, puede ser convertido en una sal ácida de adición del
mismo al tratarlo con un ácido inorgánico o con un ácido orgánico
por medio de un método convencional.
Conforme al Proceso A o al B de la presente
invención, el compuesto deseado (I) puede ser obtenido manteniendo
la configuración del átomo de carbono en la posición 4 del compuesto
5-hidroxi (II) o del compuesto
5-cetona (III). Por lo tanto, del compuesto
5-hidroxi (II) o del compuesto
5-cetona (III), en donde la configuración del átomo
de carbono en la posición 4 es una configuración R, S o RS, es
obtenido el compuesto (I), en donde la configuración del átomo de
carbono asimétrico -al cual se une R^{1}- es una configuración R,
S o RS, respectivamente. En cuanto al átomo de carbono asimétrico
al cual se une el grupo hidroxi en la fórmula (I), son obtenidos el
compuesto (I) poseyendo una configuración sencilla o el compuesto
(I) en una configuración mezclada, debido a los tipos de R^{1}.
Cuando el compuesto (I) es obtenido en forma de una mezcla, es
producido preferentemente uno de los estereoisómeros. Por ejemplo,
conforme es mostrado en el siguiente Esquema de Reacción (4),
cuando el compuesto deseado (I-a) es obtenido a
partir del
(4S)-4-isopropil-5-oxo-1,3-oxazolidina-3-ácido
carboxílico bencil éster (III-a) como un compuesto
inicial, el cual es preparado a partir de
N-benciloxicarbonil-L-valina
por medio del método del Ejemplo de Referencia 1, es producido
preferentemente
N-[(1S,2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-1-(isopropil)propil]
ácido carbámico bencil éster (I-a) teniendo los dos
átomos de carbono asimétricos en configuración S. Por lo tanto, el
compuesto deseado producido preferentemente es purificado hasta
convertirlo en una forma pura por medio de un método convencional,
como la cromatografía, recristalización, reprecipitación, etc.
Además, la determinación de la estructura
absoluta del átomo de carbono asimétrico, al cual se une el grupo
hidroxi del compuesto (I-a) en el Esquema de
Reacción (4), es explicada en el Ejemplo 43, conforme es mencionado
más abajo.
Esquema de Reacción
(4)
El grupo hidroxi del compuesto (I) puede ser
convertido en un grupo carbonilo por medio de oxidización cuando es
producido un producto final que sea útil, como un inhibidor de
proteasa, etc. Por lo tanto, en relación con la configuración del
átomo de carbono asimétrico, al cual se une R^{1}, es deseable
uno, el estereoisómero, debido a que el átomo de carbono asimétrico
al cual se une el grupo hidroxi es prácticamente aceptable, aún
cuando éste se encuentre en forma de una mezcla.
En la presente descripción son ocasionalmente
utilizadas las siguientes abreviaturas, poseyendo los siguientes
significados:
- APCI-MS:
- espectrometría de masas con ionización química a presión atmosférica.
- BOC:
- grupo t-butoxicarbonilo.
- BOP:
- hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio.
- t-Bu:
- grupo tert- butilo.
- Bzl:
- grupo bencilo.
- Et:
- grupo etilo.
- DMF:
- dimetilformamida.
- Me:
- grupo metilo.
- Ph:
- grupo fenilo.
- TMS-CF_{3}:
- trimetil(trifluorometil)silano.
- Z:
- grupo benciloxicarbonilo.
- THF:
- tetrahidrofurano.
La presente invención será ilustrada con más
detalle por medio del Ejemplo de Referencia y de los Ejemplos. La
identificación de los compuestos fue llevada a cabo por medio de
análisis elementario, espectro de masas, espectro IR, espectro de
NMR, etc.
Ejemplo de Referencia
1
A una solución de
N-benciloxicarbonil-L-valina
(25,1 g, 0,1 mol) en tolueno (500 ml) le fue añadido
paraformaldehído (4,0 g) y ácido p-toluenosulfónico
monohidrato (1,0 g), y la mezcla fue reflujada durante 30 minutos,
durante los cuales el agua generada fue retirada por medio de un
aparato Dean-stark. La solución de la reacción fue
lavada sucesivamente con solución acuosa al 5% de hidrógeno
carbonato de sodio y salmuera saturada, secada sobre sulfato de
magnesio, y el solvente fue evaporado bajo condiciones de presión
reducida. El residuo fue recristalizado utilizando tolueno, con el
fin de proporcionar el compuesto deseado (25,0 g, rendimiento:
95%).
M.p. 54-55ºC
[\alpha]_{D}^{24}+98,2º (c=1,0,
cloroformo)
IR (KBr) cm^{-1}: 1786, 1691
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,32-7,41 (5H, m), 5,15-5,60 (4H,
m), 4,23 (1H, brs), 2,35 (1H, m), 1,08 (3H, d, J=6,78 Hz), 1,01
(3H, d, J=6,78 Hz)
APCI-MS: 264 (MH^{+})
Ejemplo
1
Fase
a
A una solución del
(4S)-4-isopropil-5-oxo-1,3-oxazolidina-3-ácido
carboxílico bencil éster (1,00 g, 3,8 mmol) obtenido en el Ejemplo
de Referencia 1 en tetrahidrofurano (10 ml) le fueron añadidos
fluoruro de cesio (60 mg, 0,39 mmol) y
trimetil(trifluorometil)silano (680 mg, 4,8 mmol), y
la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos. La
solución de la reacción fue concentrada bajo condiciones de presión
reducida hasta su secado, y el residuo fue purificado por medio de
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente;
n-hexano:acetato de etilo = 100:1) para proporcionar
el compuesto deseado (1,45 g, rendimiento: 94%) como un aceite.
[\alpha]_{D}^{24}+38,9º (c=1,0,
cloroformo)
IR (KBr) cm^{-1}: 1724
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,26-7,39 (5H, m), 4,76-5,46 (4H,
m), 4,06 (1H, bs), 2,01 (1H, m), 0,95-1,03 (6H, m),
0,20 (9H, s)
APCI-MS: 406 (MH^{+})
Ejemplo
2
Fase
b
El
(4S,5S)-4-isopropil-5-trifluorometil-5-(trimetilsilil)oxi-1,3-oxazolidina-3-ácido
carboxílico bencil éster (63 g, 0,16 mol) -obtenido de una manera
similar a la del Ejemplo 1- fue disuelto en metanol (200 ml) y la
solución fue agitada durante 10 minutos, y concentrada bajo
condiciones de presión reducida. El residuo fue purificado por
medio de cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente;
n-hexano:acetato de etilo = 15:1 \rightarrow
10:1) para proporcionar el compuesto deseado (47 g, rendimiento:
91%) como un aceite, al cual se le permitió reposar para
cristalización.
M.p. 73-74ºC (recristalizado
utilizando n-hexano/tolueno)
[\alpha]_{D}^{24}+48,2º (c=1,0,
cloroformo)
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,34-7,40 (5H, m), 5,42 (1H, brs), 5,20 (1H, d,
J=12,3 Hz), 5,15 (1H, d, J=12,3 Hz), 4,84 (1H, d, 4,92 Hz), 4,22
(1H, brs), 3,63 (1H, brs), 2,17-2,26 (1H, m), 1,05
(3H, d, J=5,67 Hz), 1,00 (3H, d, J=6,75 Hz)
APCI-MS: 334 (MH^{+})
Ejemplo
3
Fase
a+b
A una solución del
(4S)-4-isopropil-5-oxo-1,3-oxazolidina-3-ácido
carboxílico bencil éster (5,8 g, 0,022 mol) obtenido en el Ejemplo
de Referencia 1 en tetrahidrofurano (100 ml) le fueron añadidos
fluoruro de cesio (670 mg, 4,4 mmol) y
trimetil(trifluorometil)silano (3,8 g, 0,027 mol) y la
mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la
mezcla le fue añadido metanol (50 ml) y fue agitada adicionalmente
a temperatura ambiente durante 15 minutos. La solución de la
reacción fue evaporada hasta su secado bajo condiciones de presión
reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente;
n-hexano:acetato de etilo = 15:1 \rightarrow 10:1)
y fue recristalizado utilizando
n-hexano-tolueno para proporcionar
el compuesto deseado (5,2 g, rendimiento: 71%) poseyendo propiedades
fisioquímicas similares a las del compuesto deseado del Ejemplo
2.
Ejemplo
4
Fase
c
A una solución de cloruro de zinc (2,0 g, 0,015
mol) y borohidruro de sodio (1,1 g, 0,029 mol) en
t-butil metil éter (80 ml) le fue añadida en forma
de gotas una solución del
(4S-5S)-5-hidroxi-4-isopropil-5-trifluorometil-1,3-oxazolidina-3-ácido
carboxílico bencil éster (5,0 g, 0,015 mol) obtenido en el Ejemplo
2 en t-butil metil éter (20 ml), y la mezcla fue
agitada a temperatura ambiente durante 15 horas. A la solución de la
reacción le fue añadida una solución acuosa saturada de cloruro de
amonio (80 ml), y la mezcla fue extraída con acetato de etilo (50
ml). El extracto fue lavado con una salmuera saturada y la capa
orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio. El solvente fue
evaporado bajo condiciones de presión reducida, y además fueron
añadidos 25 ml de metanol y de agua, y carbonato de potasio (3,1
g), y la mezcla fue agitada durante una hora. El solvente de la
reacción fue evaporado bajo condiciones de presión reducida, y
además fue añadida agua (50 ml). La mezcla fue extraída tres veces
con acetato de etilo (cada vez con 50 ml). El extracto fue lavado
con una salmuera saturada y la capa orgánica fue secada sobre
sulfato de magnesio, y el solvente fue evaporado bajo condiciones de
presión reducida. Los cristales precipitados fueron recogidos por
medio de filtrado y lavados con hexano para proporcionar el
compuesto deseado (3,0 g, rendimiento: 87%).
M.p. 103-104ºC
[\alpha]_{D}^{24}-22,3º
(c=1,0, cloroformo)
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta
7,26-7,45 (5H, m), 5,14 (1H, d, J=12,1 Hz), 5,10
(1H, d, J=12,1 Hz), 4,84 (1H, d, J=9,0 Hz),
3,99-4,15 (1H, m), 3,81 (2H, m),
1,90-2,07 (1H, m), 1,01 (3H, d, J=6,6 Hz), 0,96 (3H,
J=6,6 Hz)
APCI-MS: 306 (MH^{+})
Ejemplo
5
Fase
a+b+c
El
(4S)-4-isopropil-5-oxo-1,3-oxazolidina-3-ácido
carbónico bencil éster (1330 g, 5,05 mol) fue disuelto en
tetrahidrofurano (2000 ml), y además fue añadido fluoruro de cesio
(153 g, 1,0 mol) todo de una vez, y adicionalmente fue añadido
trimetil(trifluorometil)silano (869 g, 6,11 mol)
durante un período de 30 minutos. A continuación, la mezcla fue
agitada a 0ºC durante una hora.
Seguidamente, a la solución anterior de
tetrahidrofurano le fue añadido etanol (5000 ml) a temperatura
ambiente, y la mezcla fue agitada durante 30 minutos. Fue añadido
lentamente a la mezcla borohidruro de sodio (192 g, 5,08 mol) a 0ºC
durante un período de una hora, y la mezcla fue agitada a la misma
temperatura durante una hora.
A continuación, fue añadida agua (5000 ml) a la
solución de la reacción, y adicionalmente además fue añadido
carbonato potásico (420 g, 3,04 mol) durante un período de 30
minutos, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 15
horas. El solvente fue evaporado bajo condiciones de presión
reducida y el residuo fue extraído tres veces con acetato de etilo
(cada vez 3000 ml). El extracto fue secado sobre sulfato de magnesio
(1 kg) y el solvente fue evaporado bajo condiciones de presión
reducida. Le fue añadido al residuo una solución mezclada de
n-hexano-diisopropil éter (3:1, 3000
ml) y se permitió que la mezcla reposara durante la noche. Los
cristales precipitados fueron recogidos para proporcionar el
compuesto deseado (740 g, rendimiento: 48%), poseyendo propiedades
fisioquímicas similares a las del compuesto deseado del Ejemplo
4.
Ejemplo
6
Fase
b
El
(4S,5S)-4-isopropil-5-trifluorometil-5-trimetilsililoxi-1,3-oxazolidina-3-ácido
carboxílico t-butil éster (5,0 g, 0,013 mol)
-obtenido de manera casi similar a la del Ejemplo 1- fue disuelto en
metanol (100 ml) y la solución fue agitada a temperatura ambiente
durante una hora. El metanol fue evaporado bajo condiciones de
presión reducida y el residuo fue purificado por medio de
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente;
n-hexano:acetato de etilo = 10:1) para proporcionar
el compuesto deseado (3,83 g, rendimiento: 95%) como un aceite.
[\alpha]_{D}^{24}+37,9º (c=1,0,
cloroformo)
IR (KBr) cm^{-1}: 3342, 1693
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,78
(1H, d, J=4,95 Hz), 4,16 (1H, brs), 2,10-1,20 (1H,
m), 1,48 (9H, s), 1,06 (3H, d, 6,57 Hz), 1,01 (3H, J=6,57 Hz)
APCI-MS: 300 (MH^{+})
Ejemplo
7
Fase
c
El
(4S,5S)-5-hidroxi-4-isopropil-5-trifluorometil-1,3-oxazolidina-3-ácido
carboxílico t-butil éster (4,51 g, 0,015 mol)
obtenido en el Ejemplo 6 fue disuelto en metanol (50 ml) y además
fue añadido lentamente borohidruro de sodio (500 mg, 0,013 mol)
bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura
ambiente durante la noche. A la solución de la reacción le fue
añadida salmuera saturada y la mezcla fue extraída con acetato de
etilo. El extracto fue secado sobre sulfato de magnesio y el
solvente fue evaporado bajo condiciones de presión reducida. El
residuo fue purificado por medio de cromatografía en columna de gel
de sílice (eluyente; n-hexano:acetato de etilo =
5:1) y recristalizado utilizando n-hexano/acetato de
etilo para proporcionar el compuesto deseado (2,1 g, rendimiento:
51%).
M.p. 87-88ºC
[\alpha]_{D}^{24}-12,5º
(c=1,0, cloroformo)
IR (KBr) cm^{-1}: 3350, 1685
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 5,07
(1H, bd, J=7,86 Hz), 4,77 (1H, bd, J=6,75 Hz),
4,01-4,20 (1H, m), 3,27-3,35 (1H,
m), 1,43 (s, 9H), 1,00 (3H, d, J=3,27 Hz), 0,98 (3H, d, J=3,12)
Ejemplo
8
Fase
a+b+c
A una solución del
(4S)-4-bencil-5-oxo-1,3-oxazolidina-3-ácido
carboxílico bencil éster (96,4 g, 0,310 mol) en tetrahidrofurano
(300 ml) fueron añadidos fluoruro de cesio (9,4 g, 0,062 mol) y
trimetil(trifluorometil)silano (55,0 g, 0,387 mol), y
la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos.
A la solución de la reacción le fue añadido
metanol (600 ml) y adicionalmente además le fue añadido lentamente
borohidruro de sodio (12,3 g, 0,325 mol) bajo enfriamiento en hielo.
La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos, y
además fueron añadidos agua (450 ml) y carbonato potásico (42,8 g).
La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas y
además fue añadido acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada
con ácido hidroclórico 5% y salmuera saturada, y secada sobre
sulfato de magnesio. El solvente fue concentrado bajo condiciones
de presión reducida y el residuo fue purificado por medio de
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente;
n-hexano:acetato de etilo = 10:1 \rightarrow 9:1)
para proporcionar el compuesto deseado (56,04 g, rendimiento: 51,2%)
como un polvo incoloro.
Conforme al análisis por medio de HPLC y de
espectro de NMR, fue confirmado que el producto así obtenido era
una mezcla de diastereómeros basada en la configuración del grupo
2-hidroxi, y la proporción de diastereómeros fue de
95:5.
Las propiedades fisioquímicas del producto
principal fueron las siguientes:
IR (KBr) cm^{-1}: 3381, 1678
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,14-7,40 (10H, m), 5,20 (1H, brd, J=8,0 Hz), 5,10
(2H, s), 5,15 (1H, d, J=12,3 Hz), 4,16 (1H, d, J=7,14 Hz),
3,90-4,03 (1H, m), 3,10 (1H, dd, J=13,6 Hz, 7,3 Hz),
2,98 (1H, dd, J=13,6 Hz, 7,5 Hz)
Ejemplos
9-36
Un
4-R^{1}-5-oxo-1,3-oxazolidina-3-ácido
carboxílico bencil éster (III) fue hecho reaccionar y fue tratado
de la misma forma que en el Ejemplo 8, con el fin de proporcionar
derivados del
(benciloxicarbonilaminometil)trifluorometilcarbinol,
conforme es listado en la Tabla siguiente. Los compuestos de los
Ejemplos 11, 13, 19, 21, 31 y 35 fueron obtenidos como productos
oleosos, y los compuestos del resto de los compuestos fueron
obtenidos como polvo. Por cierto, en los Ejemplos 10, 11, 18, 22,
23 y del 26 al 36, los
4-R^{1}-5-oxo-1,3-oxazolidina-3-ácido
carboxílico bencil ésteres iniciales fueron preparados a partir de
N-benciloxicarbonil-L-\alpha-aminoácidos
y, en los Ejemplos restantes, los bencil ésteres iniciales fueron
preparados a partir de
N-benciloxicarbonil-DL-\alpha-aminoácidos,
de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1.
Por lo tanto, la configuración del átomo de
carbono asimétrico, al cual se une R^{1}, se encontraba en
configuración S en los compuestos de los Ejemplos 10, 11, 18, 22,
23, 26 a 32 y 34 a 36, pero se encontraba en configuración R en el
compuesto del Ejemplo 33 y, además, se encontraba en configuración
RS en los compuestos de los Ejemplos restantes.
Adicionalmente, la proporción de los isómeros en
la Tabla significa la proporción de los estereoisómeros con
respecto al átomo de carbono asimétrico al cual se une el grupo
hidroxi, y fue determinada por medio de cromatografía líquida de
alta resolución (HPLC). Las condiciones para la HPLC fueron como
sigue.
Columna: YMC-Pack
ODS-AM AM-312 (fabricada por YMC
Co., Ltd.; 150 x 6 \phi mm).
Temperatura de columna: 40ºC
Fase móvil: acetonitrilo/0,05% ácido
trifluoroacético acuoso (1:1)
Velocidad de flujo: 1 ml/min, y
Detección: UV 215 nm
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
37
Producción del
(2S,3S)-3-amino-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-pentanol
(Compuesto I):
(1) El
N-[(1S,2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-1-(isopropil)propil]ácido
carbámico bencil éster (740 g, 2,42 mol) obtenido en el Ejemplo 5
fue disuelto en acetato de etilo (1500 ml) y, además, fue añadido
hidróxido de paladio 20% (30 g), y la mezcla fue agitada a
temperatura ambiente durante 7 horas bajo una atmósfera de
hidrógeno. El catalizador fue eliminado por medio de filtrado, y el
filtrado fue concentrado bajo condiciones de presión reducida para
proporcionar el compuesto deseado (420 g, rendimiento: cuantitativo)
como un aceite.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta
3,95-4,02 (1H, m), 2,56-2,63 (1H,
m), 1,77-1,92 (1H, m), 1,01 (3H, d, J=6,6 Hz), 0,99
(3H, d, J=6,6 Hz)
APCI-MS: 172 (MH^{+})
(2) La anterior base libre (3,0 g) fue disuelta
en una solución de 4 mol/litro de cloruro de hidrógeno en acetato
de etilo (10 ml), y la solución fue concentrada inmediatamente bajo
condiciones de presión reducida. El residuo fue recristalizado
utilizando acetato de etilo/dietil éter para proporcionar el
hidrocloruro del compuesto deseado (3,2 g, rendimiento: 88%).
M.p. 174-175ºC
[\alpha]_{D}^{24}-202,4º
(c=1,0, agua)
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 4,33-4,40 (1H, m),
3,12-3,16 (1H, m), 2,05-2,13 (1H,
m), 2,11 (3H, d, J=6,39 Hz), 2,07 (3H, d, J=6,39 Hz)
Ejemplo
38
Producción del derivado del
(aminometil)trifluorometilcarbinol (Compuesto I):
Los compuestos obtenidos en los Ejemplos
16-22, 24-27, 30, 31, 35 y 36 fueron
hechos reaccionar y fueron tratados de la misma manera que en el
Ejemplo 37 (1), con el fin de proporcionar los correspondientes
derivados del (aminometil)trifluorometilcarbinol.
Ejemplo
39
Producción del
(2S,3S)-3-amino-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-pentanol
(Compuesto I):
El
N-[(1S,2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-1-(isopropil)propil]ácido
carbámico t-butil éster (3,0 g, 0,011 mol),
obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 7, fue disuelto en una
solución de 4 mol/litro de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo
(15 ml), y la solución fue agitada a temperatura ambiente durante
una hora. La solución de la reacción fue concentrada bajo
condiciones de presión reducida y el residuo fue recristalizado
utilizando acetato de etilo/dietil éter, con el fin de proporcionar
el hidrocloruro del compuesto deseado (1,4 g, rendimiento:
61%).
Ejemplo
40
Producción del
(2S,3S)-3-amino-4-(4-clorofenil)-1,1,1-trifluoro-2-butanol
(Compuesto I):
El
N-[(1S,2S)-1-(4-clorofenil)metil-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]ácido
carbámico bencil éster (4,9 g, 0,013 mol) fue disuelto en una
solución al 25% de bromuro de hidrógeno en ácido acético (20 ml), y
la solución fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La
solución de la reacción fue concentrada bajo condiciones de presión
reducida y fue añadido al residuo n-hexano. El
sólido precipitado fue recogido por medio de filtrado, lavado con
n-hexano y secado bajo condiciones de presión
reducida, con el fin de proporcionar el hidrobromuro del compuesto
deseado (4,13 g, rendimiento: 97%).
M.p. 157-159ºC
[\alpha]_{D}^{28}-14,6º
(c=0,308, agua)
^{1}H NMR (300 Mz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,07 (3H, brs),
7,29-7,53 (4H, m), 3,92-3,98 (1H,
m), 3,71 (1H, brs), 2,84-3,06 (2H, m)
APCI-MS: 236 (MH^{+})
Ejemplo
41
Producción del derivado del
(aminometil)trifluorometilcarbinol (Compuesto I):
Los compuestos obtenidos en los Ejemplos
9-15, 23, 28 y 29 fueron hechos reaccionar y fueron
tratados de la misma manera que en el Ejemplo 40, con el fin de
proporcionar un derivado correspondiente del
(aminometil)trifluorometilcarbinol.
Ejemplo
42
Producción del
(2S,3S)-3-amino-1,1,1-trifluoro-4-(4-hidroxifenil)-2-butanol
(Compuesto I):
El
N-[(1S,2S)-1-(4-benciloxifenil)metil-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]ácido
carbámico bencil éster (2,19 g, 4,8 mmol) fue disuelto en acetato
de etilo (30 ml), y además fue añadido hidróxido de paladio al 20%
(1 g). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas
bajo condiciones de atmósfera de hidrógeno. El catalizador fue
eliminado por medio de filtrado, y el filtrado fue concentrado bajo
condiciones de presión reducida para proporcionar el compuesto
deseado (1,11 g, rendimiento: cuantitativamente) como un aceite.
M.p. 172-174ºC
[\alpha]_{D}^{28}+31,0º (c=0,084,
cloroformo)
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,03
(2H, d, J=8,40 Hz), 6,82 (2H, d, J=8,40 Hz),
3,64-3,72 (1H, m), 3,39-3,44 (1H,
m), 2,57-2,81 (2H, m), 2,23 (1H, brs)
APCI-MS: 254 (MH^{+})
Ejemplo
43
El líquido madre para la cristalización en el
Ejemplo 5 fue purificado por medio de cromatografía en columna de
gel de sílice (eluyente; n-hexano:acetato de etilo =
5:1) y fue sometido a reducción catalítica de la misma manera que
en el Ejemplo 37 (1), con el fin de proporcionar
(3S)-3-amino-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-pentanol,
el cual se encuentra en forma de una mezcla poseyendo una
proporción de alrededor de 3:1 de dos diastereómeros que portan el
átomo de carbono asimétrico en la posición 2. Además, la proporción
de los isómeros fue determinada por medio de espectro de NMR.
A la solución del la mezcla anterior de
diastereómeros, i.e.,
(3S)-3-amino-1,1,1-trifluoro-4-metil-1-pentanol
(506 mg, 3,0 mmol) en tolueno (10 ml) le fue añadido
N,N'-carbonildiimidazol (575 mg, 3,5 mmol) todo de
una vez, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 15
horas. La solución de la reacción fue lavada sucesivamente con agua
y con salmuera saturada, y fue secada sobre sulfato de magnesio y el
solvente fue evaporado bajo condiciones de presión reducida para
proporcionar una mezcla de (4S,5R)- y
(4S,5S)-4-isopropil-5-trifluorometil-1,3-oxazolidin-2-ona
(470 mg, rendimiento: 81%) como un aceite.
El producto anterior fue disuelto en
dimetilformamida (10 ml), y además fueron añadidos carbonato
potásico (674 mg, 4,9 mmol) y bromuro de bencilo (417 mg, 2,4
mmol), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3
horas. A la solución de la reacción le fue añadido acetato de etilo
(100 ml) y la mezcla fue lavada sucesivamente con agua (30 ml) y
salmuera saturada (30 ml). La mezcla fue secada sobre sulfato de
magnesio y el solvente fue evaporado bajo condiciones de presión
reducida. El residuo fue sometido a cromatografía en columna de gel
de sílice, y el diastereómero A (490 mg, rendimiento: 72%) de la
(4S)-3-bencil-4-isopropil-5-trifluorometil-1,3-oxazolidin-2-ona
fue obtenido a partir de las fracciones eluídas con
n-hexano-acetato de etilo (95:5)
como agujas incoloras. Seguidamente, el diastereómero B (160 mg,
rendimiento: 23%) de la
(4S)-3-bencil-4-isopropil-5-trifluorometil-1,3-oxazolidin-2-ona
fue obtenido a partir de las fracciones eluídas con
n-hexano-acetato de etilo (10:1)
como aceite incoloro.
Las propiedades fisioquímicas del diastereómero
A fueron las siguientes:
M.p. 92-93ºC (recristalizado
utilizando diisopropil éter)
[\alpha]_{D}^{24}-48,1º
(c=1,0, cloroformo)
IR (KBr) cm^{-1}: 1751
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,26-7,40 (5H, m), 5,09 (1H, d, J=15,5 Hz), 4,65
(1H, dq, J=7,9, 7,5 Hz), 4,08 (1H, d, J=15,5 Hz), 3,70 (1H, dd,
J=7,9, 7,5 Hz), 2,18 (1H, dqq, J=2,1, 7,3, 6,8 Hz), 1,10 (3H, d,
J=7,3 Hz), 1,06 (3H, d, J=6,8 Hz)
APCI-MS: 288 (MH^{+})
Las propiedades fisioquímicas del diastereómero
B fueron las siguientes:
[\alpha]_{D}^{24}-15,0º
(c=1,0, cloroformo)
IR (KBr) cm^{-1}: 1770
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,26-7,40 (5H, m), 4,93 (1H, d, J=15,3 Hz), 4,40
(1H, dq, J=3,5, 6,3 Hz), 4,01 (1H, d, J=15,3 Hz), 3,62 (1H, dd,
J=3,5, 3,4 Hz), 2,12 (1H, dqq, J=3,4, 7,2, 6,8 Hz), 0,89 (3H, d,
J=7,3 Hz), 0,88 (3H, d, J=6,8 Hz)
APCI-MS: 288 (MH^{+})
Cuando fue radiada una onda débil de
radiofrecuencia al hidrógeno de la posición 4 de los diastereómeros
A y B, y fue determinado el Espectro NOE (efecto nuclear
Overhauser) Diferencia, fueron observados un 12,2% y un 2,6% de NOE
en el hidrógeno 5 del diastereómero A y del diastereómero B,
respectivamente. Las constantes de acoplamiento del hidrógeno 4 y
del hidrógeno 5 fueron de 7,9Hz y de 3,5Hz, respectivamente.
Partiendo del tamaño del NOE y de las constantes de acoplamiento se
concluyó que los hidrógenos 4 y 5 del diastereómero A poseían
configuración cis, y aquéllos del diastereómero B poseían
configuración trans. De esta forma, fue determinado que la
estructura absoluta del
(3S)-3-amino-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-pentanol
-del cual fue obtenido el diastereómero A- fue el compuesto
(2S,3S), y que la del
(3S)-3-amino-1,1,1-trifluoro-4-metil-2-pentanol
-del cual fue obtenido el diastereómero B- fue el compuesto
(2R,3S).
Conforme al presente proceso, el derivado del
(aminometil)trifluorometil-carbinol (I), en
particular el compuesto ópticamente activo del mismo, los cuales
son útiles como un importante compuesto inicial para fármacos tales
como los inhibidores de proteasa, etc., pueden ser producidos con un
alto rendimiento por medio de procesos mucho más sencillos y
simples que los procesos convencionales. Adicionalmente, el
compuesto deseado (I) puede ser producido manteniendo la
configuración del \alpha-aminoácido inicial.
Claims (7)
1. Un proceso para la producción de un derivado
del (aminometil)trifluorometilcarbinol de la fórmula (I):
en donde R^{1} es un grupo
correspondiente a la cadena lateral de un
\alpha-aminoácido natural o no natural, R^{2}
es un átomo de hidrógeno o R^{21}, en el cual R^{21} es un
grupo protector para el grupo amino poseyendo un grupo carbonilo en
el sitio de unión con el átomo de nitrógeno, siempre que cuando
exista un grupo funcional en R^{1}, entonces tales grupos
funcionales puedan ser opcionalmente
protegidos,
o una sal de adición ácida del
mismo,
el cual comprende la reducción de un derivado de
la
5-hidroxi-5-trifluorometil-1,3-oxazolidina
de la fórmula (II):
en donde R^{1} y R^{21} son
conforme es definido
anteriormente,
eliminando del producto, si es necesario, un
grupo protector para el grupo amino R^{21}, con el fin de
proporcionar un compuesto de la fórmula (I) en donde R^{2} es un
átomo de hidrógeno, seguido a continuación, si es necesario, de la
conversión del producto en una sal de adición ácida del mismo.
2. Un proceso para la producción de un derivado
del (aminometil)trifluorometilcarbinol de la fórmula (I):
en donde R^{1} y R^{2} son
conforme es definido en la reivindicación
1,
o una sal de adición ácida del
mismo,
el cual comprende el llevar a cabo las
siguientes Fases (a), (b) y (c) en forma de fases subsiguientes o
por medio de una reacción de fase única, eliminando del producto,
si es necesario, un grupo protector para el grupo amino R^{21},
con el fin de proporcionar un compuesto de la fórmula (I) en donde
R^{2} es un átomo de hidrógeno, seguido a continuación, si es
necesario, de la conversión del producto en una sal de adición
ácida del mismo.
Fase (a): Fase de hacer reaccionar un derivado
de la
1,3-oxazolidin-5-ona
de la fórmula (III):
en donde R^{1} y R^{21} son
conforme es definido en la reivindicación
1,
\newpage
con un
trialquil(trifluorometil)silano, con el fin de
proporcionar un derivado de la
5-trialquilsililoxi-5-trifluorometil-1,3-oxazolidina
de la fórmula (IV):
en donde R^{1} y R^{21} son
conforme es definido en la reivindicación
1,
Fase (b): Fase de eliminación de un grupo
trialquilsililo del compuesto (IV), con el fin de proporcionar un
derivado de la
5-hidroxi-5-trifluorometil-1,3-oxazolidina
de la fórmula (II):
en donde R^{1} y R^{21} son
conforme es definido en la reivindicación 1;
y
Fase (c): Fase de reducción del compuesto
(II).
3. Un proceso conforme a las reivindicaciones 1
o 2, en donde R^{1} es un grupo alquilo inferior poseyendo de 1 a
6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo o un
grupo heterocíclico, y estos grupos pueden ser sustituidos
opcionalmente.
4. Un proceso conforme a cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 3, en donde R^{21} es un grupo de
la fórmula: -COR^{3}, en el cual R^{3} es un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo inferior poseyendo de 1 a 6 átomos de carbono, un
grupo alquenilo inferior, un grupo alqueniloxi inferior, un grupo
arilo, un grupo ariloxi, un grupo arilalquilo, un grupo
arilalquiloxi, un grupo heteroarilo, un grupo heteroariloxi o un
grupo alcoxi inferior, y estos grupos pueden ser sustituidos
opcionalmente.
5. Un proceso conforme a cualquiera de las
reivindicaciones de la 2 a la 4, en donde el
trialquil(trifluorometil)silano es
trimetil(trifluorometil)silano.
6. Un proceso conforme a cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 5, en donde R^{1} del compuesto (I)
es un grupo isopropilo, R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo
benciloxicarbonilo o un grupo t-butoxicarbonilo, la
configuración del átomo de carbono asimétrico al cual se une R^{1}
es una configuración S, y la configuración del átomo de carbono
asimétrico al cual se une el grupo hidroxi es una configuración S o
una configuración R.
7. Un proceso conforme a cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 6, en donde el compuesto (II) es
convertido en el compuesto (I) por medio de la reducción del
compuesto (II), seguido de la adición de una sustancia básica o de
una sustancia acídica al sistema de la reacción.
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