ES2271012T3 - Derivados fosfonatos de glicopeptidos. - Google Patents
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Abstract
Un glicopéptido de **formula**, en la que: R1 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterociclo y -Ra-Y-Rb- (Z)x; o R1 es un grupo sacárido sustituido de manera opcional por -Ra-Y-Rb- (Z)x, Rf, -C(O)Rf, o-C (O)-Ra-Y-Rb- (Z)x; R2 es hidrógeno o un grupo sacárido sustituido de manera opcional por -Ra-Y- Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf, o -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x; R3 es -ORc, -NRcRc, -O -Ra-Y-Rb- (Z)x, -NRc -Ra-Y-Rb- (Z)x, -NRcRe, o -O-Re; o R3 es un sustituyente enlazado con nitrógeno, enlazado con oxígeno, o enlazado con azufre que comprende uno o más grupos fosfono; R4 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -Ra-Y-Rb- (Z)x, -C(O)Rd y un grupo sacárido sustituido de manera opcional por -Ra-Y-Rb- (Z)x, Rf, -C(O)Rf, o -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x, o R4 y R5 pueden unirse, junto con los átomos a los que están enlazados, para formar un anillo de heterociclo sustituido de manera opcional por -NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x; R5 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, -CH(Rc)- NRcRc, -CH(Rc)-NRcRe, -CH(Rc)-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x, -CH(Re)-Rx, -CH(Rc)-NRc-Ra- C(=O)-Rx, y un sustituyente que comprenda uno o más grupos fosfono; R6 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, -Ra-Y-Rb- (Z)x, -C(O)Rd y un grupo sacárido sustituido de manera opcional por -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf, o -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x, o R5 y R6 pueden unirse, junto con los átomos a los que están enlazados, para formar un anillo de heterociclo sustituido de manera opcional por -NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x; o una de sus sales, o esteroisómero, farmacéuticamente aceptable; con la condición que al menos uno de R3 y R5 sea un sustituyenteque comprenda uno o más grupos fosfono.
Description
Derivados fosfonatos de glicopéptidos.
Esta invención se dirige a nuevos derivados de
fosfonatos de antibióticos de glicopéptido y los compuestos
relacionados. Esta invención se dirige también a las composiciones
farmacéuticas que contienen dichos derivados de fosfonatos de
glicopéptido, a los procedimiento que usan dichos derivados de
fosfonatos de glicopéptido como agentes antibacterianos, y a los
procedimientos e intermedios útiles para preparar dichos derivados
de fosfonatos de glicopéptido.
Los glicopéptidos (por ejemplo los
dalbahéptidos) son una clase bien conocida de antibióticos producida
por diferentes microorganismos (ver Glycopeptide
Antibiotics, editado por R. Nagarajan, Marcel Dekker, Inc. Nueva
York (1994)). Estos compuestos complejos de péptidos multianillo
son agentes antibacterianos muy efectivos frente la mayoría de
bacterias Gram-positivas. Aunque son potentes
agentes antibacterianos, los antibióticos de glicopéptidos no se
usan en el tratamiento de enfermedades bacterianas tan a menudo como
otras clases de antibióticos, tales como las penicilinas
semisintéticas, cefalosporinas y lincomicinas, debido a problemas
relacionados con la toxicidad.
En los últimos años, sin embargo, se ha
desarrollado la resistencia bacteriana frente a muchos antibióticos
usados de forma habitual (ver J. E. Geraci y col., Mayo
Clin. Proc. 1983, 58, 88-91; y M.
Foldes, J. Antimicrob. Chemother. 1983, 11,
21-26). Puesto que los antibióticos de glicopéptido
son efectivos a menudo contra estas cepas resistentes de bacterias,
los glicopéptidos tales como la vancomicina se han convertido en
los fármacos de último recurso para tratar infecciones causadas por
estos organismos. De manera reciente, sin embargo, ha aparecido la
resistencia a la vancomicina en diferentes microorganismos, tales
como enterococos resistentes a la vancomicina (VRE), que lleva a
mayores preocupaciones acerca de la capacidad de tratar de manera
efectiva las infecciones bacterianas en el futuro (ver Hospital
Infection Control Practices Advisory Committee, Infection
Control Hospital Epidemiology, 1995, 17,
364-369; UN. P. Johnson y col., Clinical
Microbiology Rev., 1990, 3,
280-291; G. M. Eliopoulos, European J Clinical
Microbiol., Infection Disease, 1993, 12,
409-412; y P. Courvalin, Antimicrob. Agents
Chemother, 1990, 34,
2291-2296).
Se conocen en la técnica cierto número de
derivados de la vancomicina y de otros glicopéptidos Por ejemplo,
ver las Patentes de los Estados Unidos con números 4.639.433;
4.643.987; 4.497.802; 4.698.327; 5.591,714; 5.840,684; y 5.843.889.
Otros derivados de glicopéptidos se describen en los documentos EP 0
802 199; EP 0 801 075; EP 0 667 353; WO 97/28812; WO 97/38702; WO
98/52589; WO 98/52592; y en J. Amer. Chem. Soc., 1996,
118, 13107-13108; J. Amer. Chem.
Soc., 1997, 119, 12041-12047; y
J Amer. Chem. Soc., 1994, 116,
4573-4590.
A pesar de las anteriores referencias descritas,
existe en la actualidad una necesidad de nuevos derivados de
glicopéptidos que tengan una actividad antibacteriana efectiva y un
perfil de seguridad mejorado en mamíferos. De manera particular,
existe una necesidad de derivados de glicopéptidos que sean
efectivos frente a un amplio espectro de microorganismos patógenos,
entre los que se incluye los microorganismos resistentes a la
vancomicina, y que tengan una reducida acumulación en los tejidos
y/o nefrotoxicidad.
La presente invención proporciona nuevos
derivados de fosfonato de glicopéptido que tengan una actividad
antibacteriana muy efectiva y un perfil de seguridad mejorado en
mamíferos. De manera más específica, los derivados de fosfonato de
glicopéptido de la invención muestran de manera inesperada una
reducida acumulación en los tejidos y/o nefrotoxicidad cuando se
administran a un mamífero.
Esta invención proporciona algunos compuestos de
glicopéptido sustituidos en el C-terminal y en el
R-terminal (es decir el anillo de resorcinol) con
un sustituyente que comprende uno o dos grupos
fosfono(-PO_{3}H_{2}); o una sal farmacéuticamente aceptable,
esteroisómero, o profármaco de los mismos.
\newpage
De acuerdo con ello, esta invención proporciona
un glicopéptido de fórmula I:
en la
que:
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo
sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido,
arilo, heteroarilo, heterociclo y
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
o R^{1} es un grupo sacárido sustituido de manera opcional por
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
R^{f}, -C(O)R^{f}, o
-C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
R^{2} es hidrógeno o un grupo sacárido
sustituido de manera opcional por
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
R^{f}, -C(O)R^{f}, o
-C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
R^{3} es -OR^{c},
-NR^{c}R^{c},
-O-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
-NR^{c}-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
-NR^{c}R^{e}, o -O-R^{e}; o
R^{3} es un sustituyente enlazado con
nitrógeno, enlazado con oxígeno, o enlazado con azufre que comprende
uno o más grupos fosfono;
R^{4} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo
sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
-C(O)R^{d} y un grupo sacárido sustituido de manera
opcional por
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
R^{f}, -C(O)R^{f}, o
-C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
o R^{4} y R^{5} pueden unirse, junto con los átomos a los que
están enlazados, para formar un anillo de heterociclo sustituido de
manera opcional por
-NR^{c}-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
R^{5} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno, halo,
-CH(R^{c})-NR^{c}R^{c},
-CH(R^{c})-NR^{c}R^{e},
-CH(R^{c})-NR^{c}-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
-CH(R^{e})-R^{x},
-CH(R^{c})-NR^{c}-R^{a}-C(=O)-R^{x},
y un sustituyente que comprenda uno o más grupos fosfono;
R^{6} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo
sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
-C(O)R^{d} y un grupo sacárido sustituido de manera
opcional por
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
R^{f}, -C(O)R^{f}, o
-C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
o R^{5} y R^{6} pueden unirse, junto con los átomos a los que
están enlazados, para formar un anillo de heterociclo sustituido de
manera opcional por
-NR^{c}-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
R^{7} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo
sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
y -C(O)R^{d};
R^{8} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo
sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido,
arilo, heteroarilo y heterociclo;
R^{9} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo
sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido,
arilo, heteroarilo y heterociclo;
R^{10} se selecciona entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterociclo; o
R^{8} y R^{10} se unen para formar
-Ar^{1}-O-Ar^{2}-, donde
Ar^{1} y Ar^{2} son de manera independiente arileno o
heteroarileno;
R^{11} se selecciona entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterociclo, o
R^{10} y R^{11} se unen, junto con los átomos de carbono y
nitrógeno a los que están enlazados, para formar un anillo de
heterociclo;
R^{12} se selecciona entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterociclo,
-C(O)R^{d}, -C(NH)R^{d},
-C(O)NR^{c}R^{c}, -C(O)OR^{d},
-C(NH)NR^{c}R^{c},
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
y
-C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
o R^{11} y R^{12} se unen, junto con el átomo de nitrógeno a
los que están enlazados, para formar un anillo de heterociclo;
R^{13} se selecciona entre el grupo
constituido por hidrógeno o -OR^{14};
R^{14} se selecciona entre hidrógeno,
-C(O)R^{d} y un grupo sacárido;
cada R^{a} se selecciona de manera
independiente entre el grupo constituido por alquileno, alquileno
sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno y
alquinileno sustituido;
cada R^{b} se selecciona de manera
independiente entre el grupo constituido por un enlace covalente,
alquileno, alquileno sustituido, alquenileno, alquenileno
sustituido, alquinileno y alquinileno sustituido, siempre que
R^{b} no sea un enlace covalente cuando Z es hidrógeno;
cada R^{c} se selecciona de manera
independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo,
alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo,
alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo,
heterociclo y -C(O)R^{d};
cada R^{d} se selecciona de manera
independiente entre el grupo constituido por alquilo, alquilo
sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo
sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterociclo;
R^{e} es un grupo sacárido;
cada R^{f} es de manera independiente alquilo,
alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo,
alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, o
heterociclo;
R^{x} es un amino sacárido
N-enlazado o un heterociclo
N-enlazado;
X^{2}, X^{2} y X^{3} se seleccionan de
manera independiente entre hidrógeno o cloro;
cada Y se selecciona de manera independiente
entre el grupo constituido por oxígeno, azufre,
-S-S-, -NR^{c}-,
-S(O)-, -SO_{2}-, -NR^{c}C(O)-, -OSO_{2}-, -OC(O)-, -NR^{c}SO_{2}-, -C(O)NR^{e}-, -C(O)O-, -SO_{2}NR^{c}-, -SO_{2}O-, -P(O)(OR^{c})O-, -P(O)(OR^{c})NR^{c}-, -OP(O)(OR^{e})O-, -OP(O)(OR^{c})NR^{e}-, -OC(O)O-, -NR^{c}C(O)O-, -NR^{c}C(O)NR^{e}-, -OC(O)NR^{c}-, -C(=O)-,
y -NR^{e}SO_{2}NR^{e}-;
-S(O)-, -SO_{2}-, -NR^{c}C(O)-, -OSO_{2}-, -OC(O)-, -NR^{c}SO_{2}-, -C(O)NR^{e}-, -C(O)O-, -SO_{2}NR^{c}-, -SO_{2}O-, -P(O)(OR^{c})O-, -P(O)(OR^{c})NR^{c}-, -OP(O)(OR^{e})O-, -OP(O)(OR^{c})NR^{e}-, -OC(O)O-, -NR^{c}C(O)O-, -NR^{c}C(O)NR^{e}-, -OC(O)NR^{c}-, -C(=O)-,
y -NR^{e}SO_{2}NR^{e}-;
cada Z se selecciona de manera independiente
entre hidrógeno, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y
heterociclo;
n es 0, 1 ó 2; y
x es 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente
aceptable, esteroisómero, o profármaco de los
mismos;
con la condición que al menos uno de R^{3} y
R^{5} sea un sustituyente que comprenda uno o más grupos
fosfono.
Un compuesto preferido de la invención es un
compuesto de fórmula I en el que: R^{1} se selecciona entre el
grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido,
alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterociclo y
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
o R^{1} es un grupo sacárido sustituido de manera opcional por
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
R^{f}, -C(O)-R^{f}, o
-C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
R^{2} es hidrógeno o un grupo sacárido sustituido de manera
opcional por
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
R^{f}, -C(O)R^{f}, o
-C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
R^{3} es -OR^{c}, -NR^{c}R^{c},
-O-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
-NR^{c}-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
-NR^{c}R^{e}, o -O-R^{e}; o
R^{3} es un sustituyente enlazado al nitrógeno, enlazado al
oxígeno, o enlazado al azufre que comprende uno o más grupos
fosfono; R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por
hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo
sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
-C(O)R^{d} y un grupo sacárido sustituido de manera
opcional por
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
R^{f}, -C(O)R^{f}, o
-C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno,
halo, -CH(R^{c})-NR^{c}R^{c},
-CH(R^{c})-NR^{c}R^{e},
-CH(R^{c})-NR^{c}-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
-CH(R^{c})-R^{x},
-CH(R^{c})-NR^{e}-R^{a}-C(=O)-R^{x},
y un sustituyente que comprenda uno o más grupos fosfono; R^{6}
se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo,
alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo,
alquinilo sustituido,
-R^{a}-Y-R^{b}(Z)_{x},
-C(O)R^{d} y un grupo sacárido sustituido de manera
opcional por
-NR^{c}-R^{a}Y-R^{b}-(Z)_{x},
o R^{5} y R^{6} pueden unirse, junto con los átomos a los que
están enlazados, para formar un anillo de heterociclo sustituido de
manera opcional por
-NR^{c}-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
R^{7} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno,
alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido,
alquinilo, alquinilo sustituido,
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
y -C(O)R^{d}; R^{8} se selecciona
entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo
sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo
sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterociclo;
R^{9} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno,
alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido,
alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo,
heteroarilo y heterociclo; R^{10} se selecciona entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido,
arilo, heteroarilo y heterociclo; o R^{8} y R^{10} se unen para
formar
-Ar^{2}-O-Ar^{2}-, donde
Ar^{2} y Ar^{2} son de manera independiente arileno o
heteroarileno; R^{11} se selecciona entre el grupo constituido por
hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo
sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido,
arilo, heteroarilo y heterociclo, o R^{10} y R^{11} se unen,
junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están
enlazados, para formar un anillo de heterociclo; R^{12} se
selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo,
alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo,
alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo,
heterociclo, -C(O)R^{d},
-C(NH)R^{d}, -C(O)NR^{c}R^{c},
-C(O)OR^{d}, -C(NH)NR^{c}R^{e} y
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
o R^{11} y R^{12} se unen, junto con el átomo de nitrógeno a
los que están enlazados, para formar un anillo de heterociclo;
R^{13} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno o
-OR^{14}; R^{14} se selecciona entre hidrógeno,
-C(O)R^{d} y un grupo sacárido; cada R^{a} se
selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por
alquileno, alquileno sustituido, alquenileno, alquenileno
sustituido, alquinileno y alquinileno sustituido; cada R^{b} se
selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por
un enlace covalente, alquileno, alquileno sustituido, alquenileno,
alquenileno sustituido, alquinileno y alquinileno sustituido,
siempre que R^{b} no sea un enlace covalente cuando Z es
hidrógeno; cada R^{c} se selecciona de manera independiente entre
el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido,
alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterociclo y
-C(O)R^{d}; cada R^{d} se selecciona
de manera independiente entre el grupo constituido por alquilo,
alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo,
alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y
heterociclo; R^{e} es un grupo sacárido; cada R^{f} es de
manera independiente alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, o heterociclo;
R^{x} es un amino sacárido N-enlazado o un
heterociclo N-enlazado; X^{2}, X^{2} y X^{3}
se seleccionan de manera independiente entre hidrógeno o cloro; cada
Y se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido
por oxígeno, azufre, -S-S-, -NR^{c}-,
-S(O)-, -SO_{2}-, -NR^{c}C(O)-, -OSO_{2}-,
-OC(O)-, -NR^{c}SO_{2}-, -C(O)NR^{c}-,
-C(O)O-, -SO_{2}NR^{c}-, -SO_{2}O-,
-P(O)(OR^{c})O-,
-P(O)(OR^{c})NR^{c}-,
-OP(O)(OR^{c})O-,
-OP(O)(OR^{c})NR^{c}-, -OC(O)O-,
-NR^{c}C(O)O-,
-NR^{c}C(O)NR^{c}-, -OC(O)NR^{c}-,
-C(=O)-, y -NR^{c}SO_{2}NR^{c}-; cada Z se
selecciona de manera independiente entre hidrógeno, arilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y heterociclo; n es 0, 1 ó
2; y x es 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable,
esteroisómero, o profármaco de los mismos; con la condición que al
menos uno de R^{3} y R^{5} es un sustituyente que comprende uno
o más grupos fosfono.
De manera preferible, R^{1} es un grupo
sacárido sustituido de manera opcional por
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
R^{f}, -C(O)R^{f}, o
-C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z).
De manera más preferible R^{2} es un grupo sacárido sustituido en
el nitrógeno
del sacárido por -CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{7}CH_{3};-CH_{2}
CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{11}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}
CH_{2}-S-(CH_{2})_{10}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{3}-CH=CH-(CH_{2})_{4}CH_{3} (trans); -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{7}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S(O)-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{6}Ph; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-[4-(CH_{3})_{2}CHCH_{2}-]-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-CF_{3}-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-[3,4-di-Cl-PhCH_{2}O-)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(Ph-C\equivC-)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}NHSO_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(naft-2-il)-Ph. De manera preferible R^{1} es también un grupo sacárido sustituido en el nitrógeno del sacárido por un grupo 4-(4-clorofenil)bencil o con un grupo 4-(4-clorobenciloxi)bencilo.
del sacárido por -CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{7}CH_{3};-CH_{2}
CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{11}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}
CH_{2}-S-(CH_{2})_{10}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{3}-CH=CH-(CH_{2})_{4}CH_{3} (trans); -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{7}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S(O)-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{6}Ph; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-[4-(CH_{3})_{2}CHCH_{2}-]-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-CF_{3}-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-[3,4-di-Cl-PhCH_{2}O-)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(Ph-C\equivC-)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}NHSO_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(naft-2-il)-Ph. De manera preferible R^{1} es también un grupo sacárido sustituido en el nitrógeno del sacárido por un grupo 4-(4-clorofenil)bencil o con un grupo 4-(4-clorobenciloxi)bencilo.
\newpage
En una forma de realización preferida, R^{2}
es un grupo sacárido de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{15} es
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
R^{f}, -C(O)R^{f}, o
-C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
y R^{16} es hidrógeno o
metilo.
De manera preferible, R^{15} es
-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{8}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{7}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{9}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{11}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{10}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{3}-CH=CH-(CH_{2})_{4}CH_{3}
(trans);
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{7}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}-S(O)-(CH_{2})_{9}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}-S-
(CH_{2})_{6}Ph; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-[4-(CH_{3})_{2}CHCH_{2}-]-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-CF_{3}-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}
CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph;-C
H_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-[3,4-di-Cl-PhCH_{2}O-)-Ph; -CH_{2}CH_{2}NHSO_{2}-CH_{2}-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(Ph-C\equivC-)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; o -CH_{2}
CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(naft-2-il)-Ph. De manera preferible R^{15} puede ser también un grupo 4-(4-clorofenil)bencilo o un grupo 4-(4-clorobenciloxi)bencilo.
(CH_{2})_{6}Ph; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-[4-(CH_{3})_{2}CHCH_{2}-]-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-CF_{3}-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}
CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph;-C
H_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-[3,4-di-Cl-PhCH_{2}O-)-Ph; -CH_{2}CH_{2}NHSO_{2}-CH_{2}-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(Ph-C\equivC-)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; o -CH_{2}
CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(naft-2-il)-Ph. De manera preferible R^{15} puede ser también un grupo 4-(4-clorofenil)bencilo o un grupo 4-(4-clorobenciloxi)bencilo.
De manera preferible, R^{2} es hidrógeno.
De manera preferible, R^{3} es
-OR^{c}; -NR^{c}R^{c}; o un sustituyente enlazado al
nitrógeno, enlazado al oxígeno, o enlazado al azufre que comprende
uno o dos grupos fosfono, o una sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos. Cuando R^{3} es un sustituyente que contiene fosfono,
R^{3} es de manera preferible un sustituyente enlazado al
nitrógeno que comprende un grupo fosfono, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos. De manera preferible,
R^{3} es un grupo de fórmula
-O-R^{a}-P(O)(OH)_{2},
-S-R^{a}-P(O)(OH)_{2},
o
-NR^{c}-R^{a}-P(O)(OH)_{2}.
De manera más preferible, R^{3} es un grupo de fórmula
-NH-R^{a}-P(O)(OH)_{2},
donde R^{a} es tal como se ha definido en el presente documento.
En esta fórmula, R^{a} es de manera preferible un grupo
alquileno. De forma particular los sustituyentes preferidos de
R^{3} incluyen los grupos fosfonometilamino,
3-fosfonopropilamino y
2-hidroxi-2-fosfonoetilamino
y similares.
De manera preferible, cuando R^{3} no sea un
sustituyente que contiene fosfono, R^{3} es -OH;
-NH-(CH_{2})_{3}-N(CH_{3})_{2};
N-(D-glucosamina);
-NHCH(CO_{2}CH_{3})CH_{2}CO_{2}CH_{3};
-NH(CH_{2})_{3}-(morfolin-4-il);
-NH
(CH_{2})_{3}-NH(CH_{2})_{2}CH_{3}; -NH(CH_{2}-piperidin-1-il); -NH(CH_{2})_{4}NHC(N)NH_{2}; -NH(CH_{2})_{2}-N^{+}(CH_{3})_{3}; -NHCH(COOH)(CH_{2})_{3}NHC(N)NH_{2}; -NH-[CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-]_{3}-H; -N[(CH_{2})_{3}N(CH_{3})_{2}]_{2}; -NH(CH_{2})_{3}-imidazol-1-il; -NHCH_{2}
-4-piridil; -NH(CH_{2})_{3}CH_{3}; -NH(CH_{2})_{2}OH; -NH(CH_{2})_{5}OH; -NH(CH_{2})_{2}OCH_{3}; -NHCH_{2}-tetrahidrofurano-2-il; -N[(CH_{2})_{2}OH]_{2}; -NH(CH_{2})_{2}N[(CH_{2})_{2}OH]_{2}; -NHCH_{2}COOH; -NHCH(COOH)CH_{2}OH; -NH(CH_{2})_{2}COOH; N-(glucamina); -NH(CH_{2})_{2}COOH; -NH(CH_{2})_{3}SO_{3}H; -NHCH(COOH)(CH_{2})_{2}NH_{2}; -NHCH(COOH)(CH_{2})_{3}NH_{2}; -NHCH(COOH)CH_{2}CO_{2}(CH_{2})_{3}-N^{+}(CH_{3})_{3}; -NHCH(COOH)CH_{2}CO_{2}(CH_{2})_{2}C(O)-N(CH_{3})_{2}; -NHCH(COOH)CH_{2}CO_{2}(CH_{2})_{3}-morfolin-4-il; -NHCH(COOH)CH_{2}CO_{2}(CH_{2})_{2}OC(O)C(CH_{3})_{3}; -NHCH(CH_{2}COOH)CO_{2}(CH_{2})_{3}-N^{+}(CH_{3})_{3}; -NHCH(CH_{2}COOH)CO_{2}(CH_{2})_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}; o -NHCH(CH_{2}COOH)CO_{2}(CH_{2})_{3}-morfolin-4-il. -NHCH(CH_{2}COOH)CO_{2}(CH_{2})_{2}OC(O)C(CH_{3})_{3}; -NHCH(COOH)CH_{2}CO_{2}CH_{3}; -NHCH(CH_{2}COOH)CO_{2}(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2};
-NHCH(COOH)CH_{2}CO_{2}CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}; -NHCH(CH_{2}COOH)CO_{2}CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}; -NHCH(CH_{2}COOH)CO_{2}CH_{3}; -NH(CH_{2})_{3}N(CH_{3})_{2}; -NHCH_{2}CH_{2}CO_{2}CH_{3}; -NHCH[CH_{2}CO_{2}CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}]CO_{2}CH_{2}-C(O)-N(CH_{3})_{2}; -NHCH_{2}CO_{2}CH_{3}; -N-(metil-3-amino-3-deoxiaminopiranósido); -N-(metil-3-amino-2,3,6-trideoxihexopiranósido);
-N-(2-amino-2-deoxi-6-(dihidrogenofosfato)glucopiranosa; -N-(ácido 2-amino-2-deoxiglucónico); -NH(CH_{2})_{4}
COOH; -N-(N-CH_{3}-D-glucamina; -NH(CH_{2})_{6}COOH; -O(D-glucosa); -NH(CH_{2})_{3}OC(O)CH(NH_{2})CH_{3}; -NH(CH_{2})_{4}
CH(C(O)-2-HOOC-pirrolidin-1-il)NHCH(COOH)-CH_{2}CH_{2}Ph (isómero S,S); -NH-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -NH(CH_{2})C(O)CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}.
(CH_{2})_{3}-NH(CH_{2})_{2}CH_{3}; -NH(CH_{2}-piperidin-1-il); -NH(CH_{2})_{4}NHC(N)NH_{2}; -NH(CH_{2})_{2}-N^{+}(CH_{3})_{3}; -NHCH(COOH)(CH_{2})_{3}NHC(N)NH_{2}; -NH-[CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-]_{3}-H; -N[(CH_{2})_{3}N(CH_{3})_{2}]_{2}; -NH(CH_{2})_{3}-imidazol-1-il; -NHCH_{2}
-4-piridil; -NH(CH_{2})_{3}CH_{3}; -NH(CH_{2})_{2}OH; -NH(CH_{2})_{5}OH; -NH(CH_{2})_{2}OCH_{3}; -NHCH_{2}-tetrahidrofurano-2-il; -N[(CH_{2})_{2}OH]_{2}; -NH(CH_{2})_{2}N[(CH_{2})_{2}OH]_{2}; -NHCH_{2}COOH; -NHCH(COOH)CH_{2}OH; -NH(CH_{2})_{2}COOH; N-(glucamina); -NH(CH_{2})_{2}COOH; -NH(CH_{2})_{3}SO_{3}H; -NHCH(COOH)(CH_{2})_{2}NH_{2}; -NHCH(COOH)(CH_{2})_{3}NH_{2}; -NHCH(COOH)CH_{2}CO_{2}(CH_{2})_{3}-N^{+}(CH_{3})_{3}; -NHCH(COOH)CH_{2}CO_{2}(CH_{2})_{2}C(O)-N(CH_{3})_{2}; -NHCH(COOH)CH_{2}CO_{2}(CH_{2})_{3}-morfolin-4-il; -NHCH(COOH)CH_{2}CO_{2}(CH_{2})_{2}OC(O)C(CH_{3})_{3}; -NHCH(CH_{2}COOH)CO_{2}(CH_{2})_{3}-N^{+}(CH_{3})_{3}; -NHCH(CH_{2}COOH)CO_{2}(CH_{2})_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}; o -NHCH(CH_{2}COOH)CO_{2}(CH_{2})_{3}-morfolin-4-il. -NHCH(CH_{2}COOH)CO_{2}(CH_{2})_{2}OC(O)C(CH_{3})_{3}; -NHCH(COOH)CH_{2}CO_{2}CH_{3}; -NHCH(CH_{2}COOH)CO_{2}(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2};
-NHCH(COOH)CH_{2}CO_{2}CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}; -NHCH(CH_{2}COOH)CO_{2}CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}; -NHCH(CH_{2}COOH)CO_{2}CH_{3}; -NH(CH_{2})_{3}N(CH_{3})_{2}; -NHCH_{2}CH_{2}CO_{2}CH_{3}; -NHCH[CH_{2}CO_{2}CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}]CO_{2}CH_{2}-C(O)-N(CH_{3})_{2}; -NHCH_{2}CO_{2}CH_{3}; -N-(metil-3-amino-3-deoxiaminopiranósido); -N-(metil-3-amino-2,3,6-trideoxihexopiranósido);
-N-(2-amino-2-deoxi-6-(dihidrogenofosfato)glucopiranosa; -N-(ácido 2-amino-2-deoxiglucónico); -NH(CH_{2})_{4}
COOH; -N-(N-CH_{3}-D-glucamina; -NH(CH_{2})_{6}COOH; -O(D-glucosa); -NH(CH_{2})_{3}OC(O)CH(NH_{2})CH_{3}; -NH(CH_{2})_{4}
CH(C(O)-2-HOOC-pirrolidin-1-il)NHCH(COOH)-CH_{2}CH_{2}Ph (isómero S,S); -NH-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -NH(CH_{2})C(O)CH_{2}C(O)N(CH_{3})_{2}.
De manera preferible, R^{4}, R^{6} y R^{7}
se seleccionan cada uno de manera independiente entre hidrógeno o
-C(O)R^{d}. De manera más preferible,
R^{4}, R^{6} y R^{7} son cada uno hidrógeno.
De manera preferible, R^{5} es hidrógeno,
-CH_{2}-NHR^{c},
-CH_{2}-NR^{c}R^{e},
-CH_{2}-NH-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
o un sustituyente que comprende uno o dos grupos fosfono. Cuando
R^{5} es un sustituyente que comprende un grupo fosfono, R^{5}
es de manera preferible un grupo de fórmula
-CH(R^{21})-N(R^{c})-R^{a}-P(O)(OH)_{2}
en el que R^{21} es hidrógeno o R^{d}, de manera preferible
hidrógeno, y R^{a}, R^{c}, y R^{d} son tal como se han
definido en el presente documento. De manera más preferible, cuando
R^{5} es un sustituyente que contiene fosfono, R^{5} es de
manera preferible un grupo de fórmula
-CH_{2}-NH-R^{a}-P(O)(OH)_{2},
donde R^{a} es tal como se ha definido en el presente documento. En esta fórmula, R^{a} es de manera preferible un grupo alquileno; de manera más preferible, un grupo alquileno que contiene entre 2 y aproximadamente 6 átomos de
carbono.
donde R^{a} es tal como se ha definido en el presente documento. En esta fórmula, R^{a} es de manera preferible un grupo alquileno; de manera más preferible, un grupo alquileno que contiene entre 2 y aproximadamente 6 átomos de
carbono.
Entre los sustituyentes de R^{5} que se
prefieren de manera particular se incluyen
N-(fosfonometil)-aminometil;
N-(2-hidroxi-2-fosfonoetil)aminometil;
N-carboximetil-N-(2-fosfonoetil)aminometil;
N,N-bis(fosfonometil)-aminometil;
y N-(3-fosfonopropil)aminometil; y
similares.
De manera preferible, cuando R^{5} no sea un
sustituyente que contiene fosfono, R^{5} es hidrógeno,
-CH_{2}-NHR^{c},
-CH_{2}-NR^{c}R^{e} o -CH_{2}-NH-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x}, R^{5} puede ser también de manera preferible hidrógeno; -CH_{2}-N-(N-CH_{3}-D-glucamina); -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NHC(O)-(CH_{2})_{3}COOH; -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-COOH; -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{5}COOH; -CH_{2}-(morfolin-4-il); -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}OH;
-CH_{2}-NH-CH_{2}CH(OH)-CH_{2}OH; -CH_{2}-N[CH_{2}CH_{2}OH]_{2}; -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{3}-N(CH_{3})_{2}; -CH_{2}-N[(CH_{2})_{3}-N(CH_{3})_{2}]_{2};
-CH_{2}-NH-(CH_{2})_{3}-(imidazol-1-il); -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{3}-(morfolin-4-il); -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{4}-NHC(NH)NH_{2}; -CH_{2}-N-(ácido 2-amino-2-deoxiglucónico); -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{11}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH(COOH)CH_{2}COOH; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{7}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{9}CH_{3};
-CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{11}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{7}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}OH;
-CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}C(O)-N-(D-glucosamina); -CH_{2}-NH-(6-oxo-[1,3]oxazinan-3-il); -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{7}
CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{11}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{6}Ph; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{10}Ph; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-(4-(4-CF_{3}-Ph)Ph); -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{11}CH_{3}; o -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{5}-COOH.
-CH_{2}-NR^{c}R^{e} o -CH_{2}-NH-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x}, R^{5} puede ser también de manera preferible hidrógeno; -CH_{2}-N-(N-CH_{3}-D-glucamina); -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NHC(O)-(CH_{2})_{3}COOH; -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-COOH; -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{5}COOH; -CH_{2}-(morfolin-4-il); -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}OH;
-CH_{2}-NH-CH_{2}CH(OH)-CH_{2}OH; -CH_{2}-N[CH_{2}CH_{2}OH]_{2}; -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{3}-N(CH_{3})_{2}; -CH_{2}-N[(CH_{2})_{3}-N(CH_{3})_{2}]_{2};
-CH_{2}-NH-(CH_{2})_{3}-(imidazol-1-il); -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{3}-(morfolin-4-il); -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{4}-NHC(NH)NH_{2}; -CH_{2}-N-(ácido 2-amino-2-deoxiglucónico); -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{11}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH(COOH)CH_{2}COOH; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{7}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{9}CH_{3};
-CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{11}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{7}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}OH;
-CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}C(O)-N-(D-glucosamina); -CH_{2}-NH-(6-oxo-[1,3]oxazinan-3-il); -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{7}
CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{11}CH_{3}; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{6}Ph; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{10}Ph; -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-(4-(4-CF_{3}-Ph)Ph); -CH_{2}-NH-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{11}CH_{3}; o -CH_{2}-NH-(CH_{2})_{5}-COOH.
De manera preferible, R^{8} es
-CH_{2}C(O)NH_{2}, -CH_{2}COOH, bencilo,
4-hidroxifenilo o
3-cloro-4-hidroxifenilo.
De manera preferible, R^{9} es hidrógeno o
alquilo.
De manera preferible, R^{10} es alquilo o
alquilo sustituido. De manera más preferible, R^{10} es la cadena
secundaria de un aminoácido de existencia natural, tal como
isobutilo.
De manera preferible, R^{11} es hidrógeno o
alquilo.
De manera preferible, R^{12} es hidrógeno,
alquilo, alquilo sustituido o
-C(O)R^{d}. R^{12} puede ser también de manera
preferible hidrógeno; -CH_{2}COOH;
-CH_{2}-[CH(OH)]_{5}CH_{2}OH;
-CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH; -CH_{2}CH_{2}NH_{2};
-CH_{2}C(O)OCH_{2}CH_{3};
-CH_{2}-(2-piridil);
-CH_{2}-[CH(OH)]_{4}COOH;
-CH_{2}-(3-carboxifenil);
(R)-C(O)CH(NH_{2})(CH_{2})_{4}NH_{2};
-C(O)Ph;
-C(O)CH_{2}NHC(O)CH_{3};
E-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{3}CH=CH(CH_{2})_{4}CH_{3};
o -C(O)CH_{3}.
De manera preferible, X^{1} y X^{2} son cada
uno cloro.
De manera preferible, X^{3} es hidrógeno.
De manera preferible, cada Y se selecciona de
manera independiente entre el grupo constituido por oxígeno,
azufre, -S-S-, -NR^{c}-, -S(O)-,
-SO_{2}-, -NR^{c}C(O)-, -OSO_{2}-, -OC(O)-,
-NR^{c}SO_{2}-, -C(O)NR^{c}-,
-C(O)O-, -SO_{2}N^{c}-, -SO_{2}O-,
-P(O)(OR^{c})O-,
-P(O)(OR^{c})NR^{c}-,
-OP(O)(OR^{c})O-,
-OP(O)(OR^{c})NR^{c}-, -OC(O)O-,
-NR^{c}C(O)O-, -NR^{c}C(O)NR^{c}-,
-OC(O)NR^{c}-, y
-NR^{c}SO_{2}NR^{c}-.
De manera preferible, n es 0 ó 1, y de manera
más preferible, n es 1,
\newpage
Otro compuesto preferido de la invención es un
glicopéptido de fórmula II:
en el
que:
R^{19} es hidrógeno;
R^{20} es
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
R^{f}, -C(O)R^{f}, o
-C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
y
R^{a}, Y, R^{b}, Z, x, R^{f}, R^{3}, y
R^{5} tienen los valores, o cualquiera de los valores descritos
en el presente documento;
o una sal farmacéuticamente
aceptable, esteroisómero, o profármaco de los
mismos;
con la condición que al menos uno de R^{3} y
R^{5} sea un sustituyente que comprenda uno o más grupos
fosfono.
De manera preferible, R^{20} es
-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{8}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{7}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{9}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}(CH_{2})_{11}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3};
CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{10}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{3}-CH=CH-(CH_{2})_{4}CH_{3}
(trans);
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{7}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}-S(O)-(CH_{2})_{9}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}-S-
(CH_{2})_{6}Ph; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-[4-(CH_{3})_{2}CHCH_{2}-]-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-CF_{3}-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph;
-CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-[3,4-di-Cl-PhCH_{2}O)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(Ph-C\equivC-)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(naft-2-il)-Ph. De manera preferible R^{10} es también un grupo 4-(4-clorofenil)bencilo o un grupo 4-(4-clorobenciloxi)bencilo.
(CH_{2})_{6}Ph; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-[4-(CH_{3})_{2}CHCH_{2}-]-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-CF_{3}-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph;
-CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-[3,4-di-Cl-PhCH_{2}O)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(Ph-C\equivC-)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(naft-2-il)-Ph. De manera preferible R^{10} es también un grupo 4-(4-clorofenil)bencilo o un grupo 4-(4-clorobenciloxi)bencilo.
En otra forma de realización preferida, la
invención proporciona un compuesto de fórmula II, en el que R^{19}
es hidrógeno; R^{20} es
-CH_{2}CH_{2}NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}; R^{3} es
-OH; y R^{5} es un sustituyente que comprende un
grupo fosfono; o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
En otra forma de realización preferida más, la
invención proporciona un compuesto de fórmula II, en el que
R^{19} es hidrógeno; R^{20} es
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
R^{f}, -C(O)R^{f}, o
-C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
R^{3} es -OH; y R^{5} es
-CH_{2}-NH-CH_{2}-P(O)(OH)_{2};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La invención también proporciona una composición
farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable
y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la
invención. En una forma de realización preferida, el vehículo
farmacéuticamente aceptable comprende una solución acuosa de
ciclodextrina. De manera preferible, la ciclodextrina es
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
o sulfobutil éter \beta-ciclodextrina. De manera
más preferible, la ciclodextrina es
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
Los compuestos de la invención son agentes
antibacterianos muy efectivos. De acuerdo con ello, los compuestos
son útiles en un procedimiento para tratar un mamífero que tenga una
enfermedad bacteriana, que comprende administrar al mamífero una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención,
o una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición
farmacéutica de la invención.
La invención también proporciona procedimientos
e intermedios útiles para preparar los compuestos de la invención,
dichos procedimientos e intermedios se describen más adelante en el
presente documento.
La invención también proporciona un compuesto de
la invención tal como se ha descrito en el presente documento para
uso en terapia médica, así como el uso de un compuesto de la
invención en la fabricación de una formulación o medicamento para
tratar una enfermedad bacteriana en un mamífero.
La invención también proporciona una composición
farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto de
la invención para el tratamiento de una enfermedad bacteriana.
La invención también proporciona un
procedimiento para preparar un glicopéptido de la invención que está
sustituido en el C-terminal con un sustituyente que
comprende uno o más grupos fosfono, que comprende acoplar un
glicopéptido de partida correspondiente el que el
C-terminal es un grupo carboxilo con un compuesto
adecuado que contiene fosfono.
La invención también proporciona un
procedimiento para preparar un glicopéptido de la invención que está
sustituido en el R-terminal con un sustituyente que
comprende uno o más grupos fosfono, que comprende acoplar un
glicopéptido de partida correspondiente el que el
R-terminal es no está sustituido con un compuesto
adecuado que contiene fosfono. Cuando el glicopéptido de partida se
sustituye en el término amino de la vancosamina, dicho método puede
además comprender de manera opcional preparar el glicopéptido de
partida mediante alquilación reductiva de un glicopéptido
correspondiente en el que el término amino de la vancosamina es la
amina corres-
pondiente.
pondiente.
La invención también proporciona un
procedimiento para preparar un glicopéptido de la invención que está
sustituido en el C-terminal, que comprende
derivatizar un glicopéptido de partida correspondiente en el que el
C-terminal es un grupo carboxilo.
La invención también proporciona un
procedimiento para preparar un glicopéptido de la invención que está
sustituido en el R-terminal, que comprende
derivatizar un glicopéptido de partida en el que el
R-terminal no está sustituido (es decir, un
hidrógeno).
Esta invención también proporciona un
procedimiento para preparar un compuesto de fórmula II, en el que
R^{3} es -OH, R^{5} es
-CH_{2}-NH-R^{a}-P(O)(OH)_{2},
R^{19} es hidrógeno y R^{20} es
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x}
o -R^{f}, y R^{a}, R^{b}, R^{f}, Y, Z y x son
tal como se han definido en el presente documento, o una sal de los
mismos; el procedimiento comprende:
(a) una alquilación reductiva de un compuesto de
fórmula II, en el que R^{3} es -OH y R^{5}, R^{19}
y R^{20} son hidrógeno, o una sal de los mismos, con un aldehído
de fórmula
HC(O)-R^{a}'-Y-R^{b}-(Z)_{x}
o HC(O)R^{f}' en el que R^{a}' y R^{f}'
representan R^{a} y R^{f}', de manera respectiva, menos un
grupo -CH_{2}-, para formar un compuesto de fórmula II
en el que R^{3} es -OH, R^{5} y R^{19} son
hidrógeno y R^{20} es
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x}
o -R^{f}, o una sal de los mismos; y
(b) hacer reaccionar el producto procedente de
la etapa (a) con formaldehído y
H_{2}N-R^{a}-P(O)(OH)_{2}
para formar un compuesto de fórmula II en el que R^{3} es
-OH, R^{5} es
-CH_{2}NH-R^{a}-P(O)(OH)_{2},
R^{19} es hidrógeno y R^{20} es
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x}
o -R^{f}, o una sal de los mismos.
o -R^{f}, o una sal de los mismos.
Los compuestos preferidos de la invención son
los compuestos de fórmula II que se muestran en la Tabla I siguiente
en la que R^{19} es hidrógeno.
Otro grupo preferido de compuestos de la
invención son los derivados de fosfono del antibiótico de
glicopéptido A82846B (también conocido como cloroorienticina A ó
LY264826). Ver, por ejemplo R. Nagarajan y col., J. Org.
Chem., 1988, 54, 983 986; y N. Tsuji y col., J.
Antibiot., 1988, 41, 819 822. La estructura de
este glicopéptido es similar a la de la vancomicina, excepto en que
A82846B contiene un amino azúcar adicional (es decir,
4-epi-vancosamina unida en la
posición R^{2} de la fórmula I) y contiene además
4-epi-vancosamina en lugar de
vancosamina en la fracción de disacárido unida en la posición
R^{1} de la fórmula I. Por ejemplo, un grupo preferido de
compuestos son derivados de N-alquilados de A82846B
que están sustituidos en el C-terminal o
R-terminal con un sustituyente que comprende uno o
más (por ejemplo 1, 2, 3, 4, o 5) grupos fosfono(-PO_{3}H_{2});
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un grupo
preferido de compuestos de la invención que son derivados de
A82846B están sustituidos tanto en el C-terminal
como en el R-terminal con un sustituyente que
comprende uno o más (por ejemplo 1, 2, 3, 4, o 5) grupos
fosfono(-PO_{3}H_{2}). Otro grupo preferido de compuestos de la
invención que son derivados de A82846B están sustituidos en el
C-terminal y en el R-terminal con
sustituyentes, cada uno comprende uno o más (por ejemplo 1, 2, 3, 4,
o 5) grupos fosfono(-PO_{3}H_{2}).
Otro grupo preferido de compuestos de la
invención son fosfono derivados de A82846B que tienen un grupo
4-(4-clorofenil)bencilo o un grupo
4-(4-clorobenciloxi)bencilo unido al grupo
amino de la 4-epi-vancosamina de la
fracción de disacárido. Los compuestos de la invención que son
fosfono derivados de A82846B se puede preparar fácilmente usando los
procedimientos descritos en el presente documento.
Se ha encontrado que los fosfono compuestos de
la invención muestran de manera inesperada una acumulación reducida
en el tejido y/o nefrotoxicidad cuando se administran a un mamífero.
Sin desear quedar ligado por teoría alguna, se cree que la fracción
de fosfono sirve para incrementar la carga global negativa del
glicopéptido en condiciones fisiológicas, facilitando de esta
manera su excreción por el mamífero tras su administración. El
inesperado aumento en la excreción de los compuestos de fosfono de
la invención puede ser el responsable de la acumulación reducida en
el tejido y/o reducida nefrotoxicidad observada para estos
compuestos, en relación con los correspondientes compuestos que
carecen de la funcionalidad de fosfono.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos de
la invención, que son derivados de antibióticos de glicopéptido que
comprenden uno o más sustituyentes que comprenden uno o más grupos
fosfono, así como a las composiciones que comprenden dichos
compuestos y a los procedimientos terapéuticos que comprenden la
administración de dichos compuestos. Cuando se describen los
compuestos, composiciones y procedimientos de la invención, los
siguientes términos tienen los significados que siguen, a no ser
que se indique otra cosa.
El término "alquilo" hace referencia a una
cadena de hidrocarburo saturado monoradical ramificado o no
ramificado que de manera preferible tiene entre 1 y 40 átomos de
carbono, de manera más preferible entre 1 y 10 átomos de carbono, e
incluso de manera más preferible entre 1 y 6 átomos de carbono. Este
término se ejemplifica por grupos tales como metil, etilo,
n-propilo,
iso-propilo, n-butilo,
iso-butilo, n-hexilo,
n-decilo, tetradecilo, y similares.
El término "alquilo sustituido" hace
referencia a un grupo alquilo tal como se ha definido más arriba,
que tiene entre 1 y 8 sustituyentes, de manera preferible entre 1 y
5 sustituyentes, y de manera más preferible entre 1 y 3
sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi,
alcoxilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino,
aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi,
oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto,
carboxi, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi,
tioheterocicloxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo,
ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclo, heterocicloxi,
hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo,
-SO-alquilo sustituido, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
-SO_{2}-alquilo sustituido,
-SO_{2}-arilo, -SO_{3}H, guanido, y
-SO_{2}-heteroarilo.
El término "alquileno" hace referencia a un
diradical de una cadena de hidrocarburo saturado, ramificada o no
ramificada, que de manera preferible tiene entre 1 y 40 átomos de
carbono, de manera preferible entre 1 y 10 átomos de carbono, de
manera más preferible entre 1 y 6 átomos de carbono. Este término se
ejemplifica por grupos tales como metileno(-CH_{2}-),
etileno(-CH_{2}CH_{2}-), los isómeros de propileno (por
ejemplo, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y
-CH(CH_{3})CH_{2}-) y similares.
El término "alquileno sustituido" hace
referencia a un grupo alquileno, tal como se ha definido más arriba,
que tiene entre 1 y 5 sustituyentes, y de manera preferible entre 1
y 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por
alcoxi, alcoxilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino,
aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacil, aminoaciloxi,
oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxil, carboxi,
carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterocicloxi,
tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo,
heteroariloxi, heterociclo, heterocicloxi, hidroxiamino,
alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo,
-SO-alquilo sustituido, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
-SO_{2}-alquilo sustituido,
-SO_{2}-arilo
y-SO_{2}-heteroarilo. De forma
adicional, dichos grupos alquileno sustituido incluyen aquellos en
los que 2 sustituyentes del grupo alquileno se fusionan para formar
uno o más grupos cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heterociclo o
heteroarilo fusionados con el grupo alquileno. De manera preferible
dichos grupos fusionados contienen entre 1 y 3 estructuras de
anillos fusionados. De forma adicional, el término alquileno
sustituido incluye los grupos alquileno en los que entre 1 y 5 de
los átomos de carbono del alquileno están sustituidos con oxígeno,
azufre o-NR- donde R es hidrógeno o
alquilo. Son ejemplos de alquileno sustituidos
clorometileno(-CH(Cl)-),
aminoetileno(-CH(NH_{2})CH_{2}-), los isómeros de
2-carboxipropileno(-CH_{2}CH(CO_{2}H)CH_{2}-),
etoxietilo(-CH_{2}CH_{2}-OCH_{2}CH_{2}-) y
similares.
El término "alcarilo" hace referencia a los
grupos -alquileno-arilo y
-alquileno sustituido-arilo donde alquileno,
alquileno sustituido y arilo se han definido en el presente
documento. Dichos grupos alcarilo se ejemplifican mediante bencilo,
fenetilo y similares.
El término "alcoxi" hace referencia a los
grupos alquilo-O-, alquenilo-O-,
cicloalquilo-O-, cicloalquenilo-O-,
y alquinilo-O-, donde alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, y alquinilo son tal como se han
definido en el presente documento. Los grupos alcoxi preferidos son
alquilo-O- e incluyen, por medio de
ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi,
iso-propoxi, n-butoxi,
tert-butoxi,
sec-butoxi, n-pentoxi,
n-hexoxi, 1,2-dimetilbutoxi,
y similares.
El término "alcoxilo sustituido" hace
referencia a los grupos alquilo sustituido-O-,
alquenilo sustituido-O-, cicloalquilo
sustituido-O-, cicloalquenilo
sustituido-O-, y alquinilo
sustituido-O- donde alquilo sustituido,
alquenilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo
sustituido y alquinilo sustituido son tal como se han definido en
el presente documento.
El término "alquiloalcoxi" hace referencia
a los grupos
-alquileno-O-alquilo,
alquileno-O-alquilo sustituido,
alquileno sustituido-O-alquilo y
alquileno sustituido-O-alquilo
sustituido en el que alquilo, alquilo sustituido, alquileno y
alquileno sustituido son tal como se ha definido en el presente
documento. Los grupos alquiloalcoxi preferidos son
alquileno-O-alquilo e incluyen, por
medio de ejemplo, metilenometoxi(-CH_{2}OCH_{3}),
etilenometoxi(-CH_{2}CH_{2}OCH_{3}),
n-propileno-iso-propoxi(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}OCH(CH_{3})_{2}),
metileno-t-butoxi(-CH_{2}-O-C(CH_{3})_{3})
y similares.
El término "alquilotioalcoxi" hace
referencia al grupo
-alquileno-S-alquilo,
alquileno-S-alquilo sustituido,
alquileno sustituido-S-alquilo y
alquileno sustituido-S-alquilo
sustituido en el que alquilo, alquilo sustituido, alquileno y
alquileno sustituido son tal como se han definido en el presente
documento. Los grupos alquilotioalcoxi preferidos son
alquileno-S-alquilo e incluyen, por
medio de ejemplo, metilenotiometoxi(-CH_{2}SCH_{3}),
etilenotiometoxi(-CH_{2}CH_{2}SCH_{3}),
n-propileno-iso-tiopropoxi(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}SCH(CH_{3})_{2}),
metileno-t-tiobutoxi(-CH_{2}SC(CH_{3})_{3})
y similares.
El término "alquenilo" hace referencia a un
monoradical de un grupo hidrocarburo insaturado ramificado o no
ramificado que tiene de manera preferible entre 2 y 40 átomos de
carbono, de manera más preferible entre 2 y 10 átomos de carbono e
incluso de manera más preferible entre 2 y 6 átomos de carbono y que
tienen al menos 1 y de manera preferible entre 1 y 6 emplazamientos
de insaturación vinílica. Los grupos alquenilo preferidos incluyen
etenilo(-CH=CH_{2}),
n-propenilo(-CH_{2}CH=CH_{2}),
iso-propenilo(-C(CH_{3})=CH_{2}),
y similares.
El término "alquenilo sustituido" hace
referencia a un grupo alquenilo tal como se ha definido más arriba
que tiene entre 1 y 5 sustituyentes, y de manera preferible entre 1
y 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por
alcoxi, alcoxilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino,
aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi,
oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxil, ceto, tioceto,
carboxi, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi,
tioheterocicloxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo,
ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclo, heterocicloxi,
hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo,
-SO-alquilo sustituido, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
-SO_{2}-alquilo sustituido,
-SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo.
El término "alquenileno" hace referencia a
un diradical de un grupo hidrocarburo insaturado ramificado o no
ramificado que de manera preferible tiene entre 2 y 40 átomos de
carbono, de manera más preferible entre 2 y 10 átomos de carbono e
incluso de manera más preferible entre 2 y 6 átomos de carbono, y
que tiene al menos 1 y de manera preferible entre 1 y 6
emplazamientos de saturación vinílica. Este término se ejemplifica
por grupos tales como etenileno(-CH=CH-), los isómeros de
propenileno (por ejemplo, -CH_{2}CH=CH - y
-C(CH_{3})=CH-) y similares.
El término "alquenileno sustituido" hace
referencia a un grupo alquenileno tal como se ha definido más arriba
que tiene entre 1 y 5 sustituyentes, y de manera preferible entre 1
y 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por
alcoxi, alcoxilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino,
aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi,
oxiaminoacil, azido, ciano, halógeno, hidroxil, carboxi,
carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterocicloxi,
tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo,
heteroariloxi, heterociclo, heterocicloxi, hidroxiamino,
alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo,
-SO-alquilo sustituido, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
-SO_{2}-alquilo sustituido,
-SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo. De forma adicional, dichos
grupos alquenileno sustituidos incluyen aquellos en los que 2
sustituyentes del grupo alquenileno se fusionan para formar uno o
más grupos cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, arilo, heterociclo o heteroarilo,
fusionados con el grupo alquenileno.
El término "alquinilo" hace referencia a un
monoradical de un hidrocarburo insaturado que de manera preferible
tiene entre 2 y 40 átomos de carbono, de manera más preferible entre
2 y 20 átomos de carbono e incluso de manera más preferible entre 2
y 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1 y de manera preferible
entre 1 y 6 emplazamientos de insaturación de acetileno (triple
enlace). Los grupos alquinilo incluyen etinilo(-C\equivCH),
propargilo(-CH_{2}C\equivCH) y similares.
El término "alquinilo sustituido" hace
referencia a un grupo alquinilo tal como se ha definido más arriba
que tiene entre 1 y 5 sustituyentes, y de manera preferible entre 1
y 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por
alcoxi, alcoxilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino,
aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi,
oxiaminoacil, azido, ciano, halógeno, hidroxil, carboxi,
carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterocicloxi,
tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo,
heteroariloxi, heterociclo, heterocicloxi, hidroxiamino,
alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo,
-SO-alquilo sustituido, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
-SO_{2}-alquilo sustituido,
-SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo.
El término "alquinileno" hace referencia a
un diradical de un hidrocarburo insaturado que de manera preferible
tiene entre 2 y 40 átomos de carbono, de manera más preferible entre
2 y 10 átomos de carbono e incluso de manera más preferible entre 2
y 6 átomos de carbono y que tiene al menos 1 y de manera preferible
entre 1 y 6 emplazamientos de insaturación de acetileno (triple
enlace). Los grupos alquinileno preferidos incluyen
etinileno(-C\equivC-), propargileno
(-CH_{2}C\equivC-) y similares.
(-CH_{2}C\equivC-) y similares.
El término "alquinileno sustituido" hace
referencia a un grupo alquinileno tal como se ha definido más arriba
que tiene entre 1 y 5 sustituyentes, y de manera preferible entre 1
y 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por
alcoxi, alcoxilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino,
aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi,
oxiaminoacil, azido, ciano, halógeno, hidroxil, ceto, tioceto,
carboxi, carboxialquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi,
tioheterocicloxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo,
ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclo, heterocicloxi,
hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo,
-SO-alquilo sustituido, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
-SO_{2}-alquilo sustituido,
-SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo.
El término "acilo" hace referencia a los
grupos HC(O)-, alquilo-C(O)-, alquilo
sustituido-C(O)-,
cicloalquilo-C(O)-, cicloalquilo
sustituido-C(O)-,
cicloalquenilo-C(O)-, cicloalquenilo
sustituido-C(O)-,
arilo-C(O)-,
heteroarilo-C(O)- y
heterociclo-C(O)- donde alquilo,
alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y
heterociclo son tal como se han definido en el presente
documento.
El término "acilamino" o
"aminocarbonil" hace referencia al grupo
-C(O)NRR donde cada R es de manera independiente
hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo,
heterociclo o donde ambos grupos R se unen para formar un grupo
heterociclo (por ejemplo, morfolino) en el que alquilo, alquilo
sustituido, arilo, heteroarilo y heterociclo son tal como se han
definido en el presente documento.
El término "aminoacil" hace referencia al
grupo -NRC(O)R donde cada R es de manera
independiente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo,
heteroarilo, o heterociclo en el que alquilo, alquilo sustituido,
arilo, heteroarilo y heterociclo son tal como se ha definido en el
presente documento.
El término "aminoaciloxi" o
"alcoxicarbonilamino" hace referencia al grupo
-NRC(O)O donde cada R es de manera independiente
hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, o
heterociclo en el que alquilo, alquilo sustituido, arilo,
heteroarilo y heterociclo son tal como se ha definido en el presente
documento.
El término "aciloxi" hace referencia a los
grupos alquilo-C(O)O-, alquilo
sustituido-C(O)O-,
cicloalquilo-C(O)O-, cicloalquilo
sustituido-C(O)O-,
arilo-C(O)O-,
heteroarilo-C(O)O-, y
heterociclo-C(O)O- en el
que alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, arilo, heteroarilo, y heterociclo son tal como se ha
definido en el presente documento.
El término "arilo" hace referencia a un
grupo carbocíclico aromático insaturado de entre 6 y 20 átomos de
carbono que tienen un único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples
anillos condensados (fusionados), en el que al menos un anillo es
aromático (por ejemplo, naftilo, dihidrofenantrenilo, fluorenilo, o
antrilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo y
similares.
A no ser que se restrinja debido a la definición
de sustituyente de arilo, dichos grupos arilo pueden estar
sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes, de manera preferible
entre 1 y 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido
por aciloxi, hidroxi, tiol, acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido,
alcoxilo sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido,
cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, amino, amino
sustituido, aminoacilo, acilamino, alcarilo, arilo, ariloxi, azido,
carboxi, carboxialquilo, ciano, halo, nitro, heteroarilo,
heteroariloxi, heterociclo, heterocicloxi, aminoaciloxi,
oxiacilamino, sulfonamida, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido,
tioariloxi, tioheteroariloxi, -SO-alquilo,
-SO-alquilo sustituido, -SO-arilo,
-SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo,
-SO_{2}-alquilo sustituido,
-SO_{2}-arilo,
-SO_{2}-heteroarilo y trihalometil. Los
sustituyentes arilo preferidos incluyen alquilo, alcoxi, halo,
ciano, nitro, trihalometil, y tioalcoxi.
El término "ariloxi" hace referencia al
grupo arilo-O- en el que el grupo arilo
es tal como se ha definido más arriba e incluye de manera opcional
grupos arilo sustituido también como se han definido más arriba.
El término "arileno" hace referencia al
diradical derivado de arilo (incluyendo arilo sustituido) tal como
se ha definido más arriba y se ejemplifica mediante
1,2-fenileno, 1,3-fenileno,
1,4-fenileno, 1,2-naftileno y
similares.
El término "amino" hace referencia al grupo
-NH_{2}.
El término "amino sustituido" hace
referencia al grupo -NRR donde cada R se selecciona de
manera independiente entre el grupo constituido por hidrógeno,
alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo
sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, heteroarilo y
heterociclo siempre que ambos R no sean hidrógeno.
"Amino ácido" hace referencia a cualquiera
de los aminoácidos de existencia natural (por ejemplo Ala, Arg,
Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hil, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met,
Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, y Val) en sus formas D, L, o DL. Las
cadenas secundarias de los aminoácidos de existencia natural son
bien conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, hidrógeno
(por ejemplo, como en glicina), alquilo (por ejemplo, como en
alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina), alquilo sustituido
(por ejemplo, como en treonina, serina, metionina, cisteína, ácido
aspártico, asparagina, ácido glutámico, glutamina, arginina, y
lisina), alcarilo (por ejemplo, como en fenilalanina y triptófano),
arilalquilo sustituido (por ejemplo, como en tirosina), y
heteroarilalquilo (por ejemplo, como en histidina).
El término "carboxi" hace referencia a
-COOH.
El término "C-terminal"
como tal se refiere a un glicopéptido que es bien conocido en la
técnica. Por ejemplo, para un glicopéptido de fórmula I, el
C-terminal es la posición sustituida por el grupo
R^{3}.
El término "dicarboxi alquilo sustituido"
hace referencia a un grupo alquilo sustituido con dos grupos
carboxilo. Este término incluye, por medio de ejemplo,
CH(COOH)CH_{2}COOH
y-CH(COOH)CH_{2}CH_{2}COOH.
El término "carboxialquilo" o
"alcoxicarbonilo" hace referencia a los grupos
"-C(O)O-alquilo",
"-C(O)O-alquilo sustituido",
"-C(O)O-cicloalquilo",
"-C(O)O-cicloalquilo sustituido",
"-C(O)O-alquenilo",
"-C(O)O-alquenilo sustituido",
"-C(O)O-alquinilo" y
"-C(O)O-alquinilo sustituido"
donde alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo
sustituido alquinilo son tal como se han definido en el presente
documento.
El término "cicloalquilo" hace referencia a
los grupos alquilo cíclico de entre 3 y 20 átomos de carbono que
tienen un único anillo cíclico o múltiples anillos condensados.
Dichos grupos cicloalquilo incluyen, por medio de ejemplo,
estructuras de anillo único tales como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclooctilo, y similares, o estructuras de anillos
múltiples tales como adamantanilo, y similares.
El término "cicloalquilo sustituido" hace
referencia a grupos cicloalquilo que tienen entre 1 y 5
sustituyentes, y de manera preferible entre 1 y 3 sustituyentes,
seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxilo
sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino
sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacil, azido, ciano,
halógeno, hidroxil, ceto, tioceto, carboxi, carboxialquilo,
tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterocicloxi, tiol, tioalcoxi,
tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi,
heterociclo, heterocicloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo
sustituido, -SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo.
El término "cicloalquenilo" hace referencia
a grupos alquenilo cíclicos de entre 4 y 20 átomos de carbono que
tienen un único anillo cíclico y al menos un punto de insaturación
interna. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo adecuados incluyen,
por ejemplo, ciclobut-2-enilo,
ciclopent-3-enilo,
ciclooct-3-enilo y similares.
El término "cicloalquenilo sustituido" hace
referencia a grupos cicloalquenilo que tienen entre 1 y 5
sustituyentes, y de manera preferible entre 1 y 3 sustituyentes,
seleccionados entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxilo
sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino
sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacil, azido, ciano,
halógeno, hidroxil, ceto, tioceto, carboxi, carboxialquilo,
tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterocicloxi, tiol, tioalcoxi,
tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi,
heterociclo, heterocicloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo
sustituido, -SO_{2}-arilo y
-SO_{2}-heteroarilo.
El término "halo" o "halógeno" hace
referencia a fluoro, cloro, bromo y iodo.
"Haloalquilo" hace referencia a alquilo tal
como se ha definido en el presente documento sustituido por grupos
1-4 halo tal como se han definido en el presente
documento, que pueden ser iguales o diferentes. Los grupos
haloalquilo representativos incluyen, por medio de ejemplo,
trifluorometilo, 3-fluorododecilo,
12,12,12-trifluorododecilo,
2-bromooctilo,
3-bromo-6-cloroheptilo,
y similares.
El término "heteroarilo" hace referencia a
un grupo aromático de entre 1 y 15 átomos de carbono y entre 1 y 4
heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre en al
menos un anillo (si hay más de un anillo).
A no ser que se restrinja de otra manera debido
a la definición del sustituyente del heteroarilo, dichos grupos
heteroarilo se pueden sustituir de manera opcional por entre 1 y 5
sustituyentes, de manera preferible, entre 1 y 3 sustituyentes,
seleccionados entre el grupo constituido por aciloxi, hidroxi, tiol,
acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, alquilo sustituido, alcoxilo sustituido, alquenilo
sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo sustituido, amino, amino sustituido, aminoacil,
acilamino, alcarilo, arilo, ariloxi, azido, carboxi, carboxialquilo,
ciano, halo, nitro, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclo,
heterocicloxi, aminoaciloxi, oxiacilamino, tioalcoxi, tioalcoxi
sustituido, tioariloxi, tioheteroariloxi,
-SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo
sustituido, -SO_{2}-arilo,
-SO_{2}-heteroarilo y trihalometilo. Los
sustituyentes arilo preferidos incluyen alquilo, alcoxi, halo,
ciano, nitro, trihalometil, y tioalcoxi. Dichos grupos heteroarilo
pueden tener un único anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o
anillos múltiples condensados (por ejemplo, indolizinilo o
benzotienilo). Los heteroarilos preferidos incluyen piridil,
pirrolilo y furilo.
"Heteroariloalquilo" hace referencia a
(heteroaril)alquilo donde heteroarilo y alquilo son tal como
se han definido en el presente documento. Los ejemplos
representativos incluyen 2-piridilmetilo y
similares.
El término "heteroariloxi" hace referencia
al grupo heteroarilo-O-.
El término "heteroarileno" hace referencia
al grupo diradical derivado de heteroarilo (incluyendo heteroarilo
sustituido), tal como se ha definido más arriba, y se ejemplifica
mediante los grupos 2,6-piridileno,
2,4-piridileno, 1,2-quinolinileno,
1,8-quinolinileno,
1,4-benzofuranileno,
2,5-piridinileno, 2,5-indolinilo y
similares.
El término "heterociclo" o
"heterocíclico" hace referencia a un grupo monoradical saturado
o insaturado que tiene un único anillo o múltiples anillos
condensados, entre 1 y 40 átomos de carbono y entre 1 y 10
heteroátomos, de manera preferible entre 1 y 4 heteroátomos,
seleccionados entre nitrógeno, azufre, fósforo, y/o oxígeno en el
interior del anillo.
A no ser que se restrinja de otra manera debido
a la definición del heterociclo sustituyente, dichos grupos
heterociclo se pueden sustituir de manera opcional por entre 1 y 5,
y de manera preferible entre 1 y 3 sustituyentes, seleccionados
entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxilo sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino
sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacil, azido, ciano,
halógeno, hidroxil, ceto, tioceto, carboxi, carboxialquilo,
tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterocicloxi, tiol, tioalcoxi,
tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi,
heterociclo, heterocicloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro,
-SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido,
-SO-arilo, -SO-heteroarilo,
-SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-alquilo
sustituido, -SO_{2}-arilo, oxo(=O),
y-SO_{2}-heteroarilo. Dichos
grupos heterociclo pueden tener un único anillo o múltiples anillos
condensados. Los heterociclos preferidos incluyen morfolino,
piperidinilo, y similares.
Los ejemplos de heterociclos con nitrógeno y
heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, pirrol, imidazol,
pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina,
isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina,
quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina,
cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina,
fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina,
fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina,
indolina, morfolino, piperidinil, tetrahidrofuranoilo, y similares
así como heterociclos que contengan
N-alcoxi-nitrógeno.
Otra clase de heterociclos se conoce como
"compuestos corona" lo que hace referencia a una clase
específica de compuestos heterociclo que tienen una o más unidades
repetitivas de fórmula [-(CH_{2}-)_{a}A-] donde a es igual o
mayor que 2, y A en cada aparición independiente puede ser O, N, S ó
P. Los ejemplos de compuestos corona incluyen, por medio de ejemplo
solo, [-(CH_{2})_{3}-NH-]_{3},
[-((CH_{2})_{2}-O)_{4}-((CH_{2})_{2}-NH)_{2}]
y similares. Típicamente, dichos compuestos corona se pueden formar
a partir de 4 a 10 heteroátomos y 8 a 40 átomos de carbono.
El término "heterocicloxi" hace referencia
al grupo heterociclo-O-.
El término "tioheterocicloxi" hace
referencia al grupo heterociclo-S-.
El término "N-terminal"
como tal se refiere a un glicopéptido que es bien conocido en la
técnica. Por ejemplo, para un glicopéptido de fórmula II, el
N-terminal es la posición sustituida por el grupo
R^{19} y R^{20}.
El término "oxiacilamino" o
"aminocarboniloxi" hace referencia al grupo
-OC(O)NRR donde cada R es de manera
independiente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo,
heteroarilo, o heterociclo en el que alquilo, alquilo sustituido,
arilo, heteroarilo y heterociclo son tal como se ha definido en el
presente documento.
El término "fosfono" hace referencia a
-PO_{3}H_{2}.
El término "fosfonometilamino" hace
referencia a
-NH-CH_{2}-P(O)(OH)_{2}.
El término "fosfonometilaminometil" hace
referencia a
-CH_{2}-NH-CH_{2}-P(O)(OH)_{2}.
El término "R-terminal"
como tal se refiere a un glicopéptido que es bien conocido en la
técnica. Por ejemplo, para un glicopéptido de fórmula I, el
R-terminal es la posición sustituida por el grupo
R^{5}.
El término "grupo sacárido" hace referencia
a un sacárido monoradical oxidado, reducido o sustituido unido de
forma covalente al glicopéptido u otro compuesto vía cualquiera de
los átomos de la fracción de sacárido, de manera preferible
mediante el átomo de carbono de la aglicona. El término incluye
sacáridos que contienen el grupo amino. Entre los sacáridos
representativos se incluyen, por medio de ejemplo, hexosas tales
como D-glucosa, D-manosa,
D-xilosa, D-galactosa, vancosamina,
3-desmetil-vancosamina,
3-epi-vancosamina,
4-epi-vancosamina, acosamina,
actinosamina, daunosamina,
3-epi-daunosamina, ristosamina,
D-glucamina,
N-metil-D-glucamina,
ácido D-glucourónico,
N-acetil-D-glucosamina,
N-acetil-D-galactosamina,
ácido salicílico, ácido idourónico, L-fucosa, y
similares; pentosas tales como D-ribosa o
D-arabinosa; cetosas tales como
D-ribulosa o D-fructosa; disacáridos
tales como
2-O-(\alpha-L-vancosaminil)-\beta-D-glucopiranosa,
2-O-(3-desmetil-\alpha-L-vancosaminil)-\beta-D-glucopiranosa,
sacarosa, lactosa, o maltosa; derivados de tales como acetales,
aminas, azúcares acilados, sulfatados y fosforilados;
oligosacáridos que tengan entre 2 y 10 unidades de sacárido. A
efectos de esta definición, estos sacáridos se referencian usando
la nomenclatura convencional de tres letras, y los sacáridos pueden
estar tanto en su forma abierta o de manera preferible en su forma
de piranosa.
El término "grupo sacárido que contiene
amino" hace referencia a un grupo sacárido que tiene un
sustituyente amino. Los grupos sacárido que contienen amino
representativos incluyen L-vancosamina,
3-desmetil-vancosamina,
3-epi-vancosamina,
4-epi-vancosamina, acosamina,
actinosamina, daunosamina,
3-epi-daunosamina, ristosamina,
N-metil-D-glucamina
y similares.
El término "grupo cicloalquilo unido a
espiro" hace referencia a un grupo cicloalquilo unido a otro
anillo mediante un átomo de carbono común a ambos anillos.
El término "esteroisómero" como tal se
refiere a un compuesto dado que es bien conocido en la técnica, y
hace referencia a otro compuesto que tiene la misma fórmula
molecular, en el que los átomos que conforman el otro compuesto se
diferencian en la forma en la que se orientan en el espacio, pero en
el que los átomos del otro compuesto son iguales a los átomos en el
compuesto dado respecto a qué átomos se unen con el resto de los
átomos (por ejemplo un enantiómero, un diastereómero, o un isómero
geométrico). Ver, por ejemplo, Morrison and Boyde Organic
Chemistry, 1983, 4ª ed., Allyn and Bacon, Inc., Boston, Mass.,
página 123.
El término "sulfonamida" hace referencia a
un grupo de fórmula -SO_{2}NRR, donde cada R es de
manera independiente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo,
heteroarilo, o heterociclo en el que alquilo, alquilo sustituido,
arilo, heteroarilo y heterociclo son tal como se ha definido en el
presente documento.
El término "tiol" hace referencia al grupo
-SH.
El término "tioalcoxi" hace referencia al
grupo -S-alquilo.
El término "tioalcoxi sustituido" hace
referencia al grupo -S-alquilo
sustituido.
El término "tioariloxi" hace referencia al
grupo arilo-S- en el que el grupo arilo
es tal como se ha definido más arriba e incluye de manera opcional
grupos arilo sustituidos también definidos más arriba.
El término "tioheteroariloxi" hace
referencia al grupo heteroarilo-S- en el
que el grupo heteroarilo es tal como se ha definido más arriba e
incluye de manera opcional sustituido arilo grupos también como se
han definido más arriba.
El término "derivados de tioéter" cuando se
usa para hacer referencia a los compuestos de glicopéptido de esta
invención incluye tioéteres(-S-), sulfóxidos(-SO-) y
sulfonas(-SO_{2}-).
Como cualquiera de los grupos anteriores puede
contener uno o más sustituyentes, se entiende, por supuesto, que
dichos grupos no contienen ninguna sustitución o modelos de
sustitución que representen un impedimento estérico o sintético.
Además, los compuestos de esta invención incluyen todas las formas
estereoquímicas que surjan de la sustitución de estos
compuestos.
"Ciclodextrina" incluye moléculas cíclicas
que contienen seis o más unidades de
\alpha-D-glucopiranosa unidas en
las posiciones 1,4 mediante enlaces a como en el caso de la amilasa.
\beta-Ciclodextrina o cicloheptaamilosa que
contienen siete unidades de
\alpha-D-glucopiranosa. Tal como
se usa en el presente documento, el término "ciclodextrina"
también incluye derivados de ciclodextrina tales como hidroxipropil
y sulfobutil éter ciclodextrina. Dichos derivados se describen, por
ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos nros 4.727.064 y
5.376.645. Una ciclodextrina preferida es la hidroxipropil
\beta-ciclodextrina que tiene un grado de
sustitución comprendido entre 4.1-5.1 según se mide
por FTIR. Dicha ciclodextrina está comercialmente disponible de
Cerestar (Hammond, Ind., USA) bajo el nombre de Cavitron.TM.
82003.
"Glicopéptido" hace referencia a
antibióticos (dalbahéptidos) de oligopéptido (por ejemplo un
heptapéptido), que se caracterizan por un núcleo péptido
multi-anillo sustituido de manera opcional por
grupos sacárido, tales como vancomicina. Los ejemplos de
glicopéptidos incluidos en esta definición se pueden encontrar en
"Glyopeptides Classification, Occurrence, and Discovery", de
Raymond C. Rao y Louise W. Crandall, ("Drugs and the
Pharmaceutical Sciences" Volumen 63, editado por Ramakrishnan
Nagarajan, publicado por Marcel Dekker, Inc.). Se describen
ejemplos adicionales de glicopéptidos en las Patentes de los Estados
Unidos 4.639.433; 4.643.987; 4.497.802; 4.698.327; 5.591,714;
5.840,684; y 5.843.889; en los Documentos EP 0 802 199; EP 0 801
075; EP 0 667 353; WO 97/28812; WO 97/38702; WO 98/52589; WO
98/52592; y en J. Amer. Chem. Soc., 1996, 118,
13107-13108; J. Amer. Chem. Soc.,
1997, 119, 12041-12047; y J. Amer.
Chem. Soc., 1994, 116, 4573-4590,
Los glicopéptidos representativos incluyen los que se identifican
como A477, A35512, A40926, A41030, A42867, A47934, A80407, A82846,
A83850, A84575, AB-65, Actaplanina, Actinoidina,
Ardacina, Avoparcina, Azureomicina, Balhimicina, Cloroorientina,
Cloropolisporina, Decaplanina, N-dimetilvancomicina,
Eremomicina, Galacardina, Helvecardina, Izupeptina, Kibdelina,
LL-AM374, Manopeptina, MM45289, MM47756, MM47761,
MM49721, MM47766, MM55260, MM55266, MM55270, MM56597, MM56598,
OA-7653, Orenticina, Parvodicina, Ristocetina,
Ristomicina, Sinmonicina, Teicoplanina, UK-68597,
UK-69542, UK-72051, Vancomicina, y
similares. El término "glicopéptido" tal como se usa en el
presente documento se pretende también que incluya la clase general
de péptidos descrita más arriba en los que está ausente la fracción
de azúcar, es decir, la serie de glicopéptidos de la aglicona. Por
ejemplo, la eliminación de la fracción de disacárido añadida al
fenol de la vancomicina por hidrólisis suave da como resultado la
vancomicina aglicona. También están en el alcance de la invención
los glicopéptidos a los que se hayan añadido residuos adicionales de
sacárido, especialmente aminoglicósidos, de manera similar a la
vancosamina.
"Opcional" o "de manera opcional"
significa que lo que se describe a continuación puede ocurrir o no,
dependiendo de las circunstancias, y que la descripción incluye
casos en los que dicho caso o circunstancia se produce y
posibilidades en la que no. Por ejemplo, "sustituido de manera
opcional" significa que un grupo puede estar o no sustituido con
el sustituyente descrito.
Tal como se usa en el presente documento, los
términos "solvente orgánico inerte" o "solvente inerte" o
"diluyente inerte" significa un solvente o diluyente que sea
esencialmente inerte en las condiciones de la reacción en la que se
emplea como solvente o diluyente. Son ejemplos representativos de
materiales que se pueden usar como solventes o diluyentes inertes
incluyen, por medio de ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo,
tetrahidrofurano ("THF"), dimetilformamida ("DMF"),
cloroformo ("CHCl_{3}"), cloruro de metileno (o diclorometano
o "CH_{2}Cl_{2}"), dietil éter, acetato de etil, acetona,
metiletil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol,
tert-butanol, dioxano, piridina, y similares. A no
ser que se especifique una cosa contraria, los solventes que se usan
en las reacciones de la presente invención son solventes
inertes.
El término "enlazado al nitrógeno" o
"N-enlazado" significa un grupo o sustituyente
unido al resto de un compuesto (por ejemplo un compuesto de fórmula
I) mediante un enlace a un nitrógeno del grupo o sustituyente. El
término "enlazado al oxígeno" significa un grupo o
sustituyente unido al resto de un compuesto (por ejemplo un
compuesto de fórmula I) mediante un enlace a un oxígeno del grupo o
sustituyente. El término "enlazado al azufre" significa un
grupo o sustituyente unido al resto de un compuesto (por ejemplo un
compuesto de fórmula I) mediante un enlace a un azufre del grupo o
sustituyente.
"Sal farmacéuticamente aceptable" significa
aquellas sales que retienen la efectividad biológica y propiedades
de los compuestos padres, y que por otra parte no son dañinos de
forma biológica, o en otra forma, a las dosis administradas. Los
compuestos de esta invención son capaces de formar sales tanto de
base como de ácido en virtud de la presencia de los grupos amino y
carboxi de manera respectiva.
Las sales de adición de base farmacéuticamente
aceptables se pueden preparar a partir de bases orgánicas e
inorgánicas. Entre las sales derivadas de bases inorgánicas se
incluyen pero no se limitan a sales de sodio, potasio, litio,
amonio, calcio, y magnesio. Entre las sales derivadas de bases
orgánicas se incluyen pero no se limitan a las sales de aminas
primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas entre las
que se incluyen aminas sustituidas de aparición natural, y aminas
cíclicas, entre las que se incluyen isopropilamina, trimetil amina,
dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina,
2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina,
arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína
etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas,
teobromina, purina, piperazina, piperidina, y
N-etilpiperidina. Debe entenderse también que otros
derivados del ácido carboxílico serían también útiles en la
práctica de esta invención, por ejemplo amidas de ácido
carboxílico, incluyendo carboxamidas, carboxamidas de alquilo
inferior, di(alquilo inferior)carboxamidas, y
similares.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables se pueden preparar a partir de ácidos orgánicos e
inorgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido fosfórico y similares. Las sales derivadas de ácidos
orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido
glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido
malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido
mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico y
similares.
Los compuestos de esta invención contienen
típicamente uno o más centros quirales. De acuerdo con ello, se
pretende que esta invención incluya mezclas racémicas,
diasterómeros, enantiómeros y mezclas enriquecidas en uno o más
esteroisómeros. El alcance de la invención, tal como se describe y
reivindica, abarca las formas racémicas de los compuestos, así como
los enantiómeros individuales y las mezclas no racémicas de los
mismos.
El término "tratamiento" tal como se usa en
el presente documento incluye cualquier tratamiento de una dolencia
o enfermedad en un animal, de forma particular un mamífero, de forma
más particular un ser humano, e incluye:
- (I)
- evitar que la dolencia o enfermedad se produzca en un sujeto que pueda tener propensión a la enfermedad, pero no haya sido aún diagnosticado de la misma;
- (II)
- inhibir la dolencia o enfermedad es decir, es decir, detener su desarrollo; aliviar la dolencia o enfermedad es decir, ser causa de la regresión de la enfermedad; o aliviar las dolencias causadas por la enfermedad, es decir, los síntomas de la enfermedad.
El término "estado de enfermedad que se alivia
mediante tratamiento con un antimicrobiano de amplio espectro" o
"enfermedad bacteriana" tal como se usa en el presente
documento se pretende que cubra todos los estados de enfermedad que
se reconocen por lo general en la técnica que se tratan de forma
útil con un antimicrobiano de amplio espectro en general, y
aquellos estados de enfermedad que se ha encontrado que se tratan de
forma útil con a los antibacterianos específicos de esta invención.
Dichos estados de enfermedad incluyen, pero no se limitan a, el
tratamiento de un mamífero afectado con bacterias patógenas, de
manera particular estafilococos (sensibles y resistentes a la
meticillina), estreptococos (sensibles y resistentes a la
penicilina), enterococos (sensibles y resistentes a la
vancomicina), y Clostridium difficile.
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva" hace referencia a la cantidad que es suficiente para
llevar a cabo el tratamiento, tal como se ha definido en el
presente documento, cuando se administra a un mamífero necesitado
de dicho tratamiento. La cantidad terapéuticamente efectiva variará
dependiendo del sujeto y del estado de la enfermedad que está
siendo tratada, la gravedad de la afección y la forma de la
administración, y puede determinarse de manera rutinaria por una
persona experta en la técnica.
El término "grupo protector" o "grupo
bloqueante" hace referencia a cualquier grupo que, cuando está
unido a uno o más hidroxi, tiol, amino, carboxi u otros grupos de
los compuestos, evita que se produzcan reacciones no deseadas en
estos grupos, y dicho grupo protector se puede eliminar mediante
etapas químicas o enzimáticas convencionales para reestablecer los
grupos hidroxi, tiol, amino, carboxi u otros. El grupo bloqueante
eliminable concreto que se puede emplear no es crítico, y entre los
grupos bloqueantes eliminables preferidos del hidroxilo se incluyen
sustituyentes convencionales tales como alilo, bencilo, acetilo,
cloroacetilo, tiobencilo, bencilidina, fenacilo,
t-butil-difenilsililo y cualquier
otro grupo que se pueda introducir por procedimientos químicos a
una funcionalidad de hidroxilo y después se pueda eliminar de manera
selectiva con procedimientos químicos o enzimáticos en condiciones
suaves compatibles con la naturaleza del producto. Los grupos
protectores se describen con más detalle en T. W. Greene y P. G. M.
Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" 3ª Ed., 1999,
John Wiley and Sons, N.Y.
Los grupos bloqueantes de amino preferidos que
se pueden eliminar incluyen sustituyentes convencionales tales como
t-butoxicarbonilo (t-BOC),
benciloxicarbonilo (CBZ), fluorenilmetoxicarbonilo (FMOC),
aliloxicarbonilo (ALOC) y similares, que se pueden eliminar en
condiciones convencionales compatibles con la naturaleza del
producto.
producto.
Los grupos protectores de carboxilo preferidos
incluyen ésteres tales como metilo, etilo, propilo,
t-butilo, etc., que se pueden eliminar en
condiciones suaves compatibles con la naturaleza del producto.
"Vancomicina" hace referencia a un
antibiótico de glicopéptido que tiene la fórmula:
Cuando se describen los derivados de
vancomicina, El término "N^{van}-" indica que un sustituyente
está unido de forma covalente al grupo amino de la fracción de
vacosamina de la vacomicina.
Los compuestos de glicopéptido de esta invención
se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente
disponibles usando los procedimientos y metodologías generales
siguientes. Se apreciará que donde se proporcionan condiciones de
procesado típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción,
tiempos, relaciones molares de reactivos, solventes, presiones,
etc.), se pueden usar igualmente otras condiciones de procesado a no
ser que se indique otra cosa. Las condiciones de reacción óptimas
pueden variar con los reactivos o solventes concretos usados, pero
dichas condiciones las puede determinar una persona experta en la
materia mediante procedimientos rutinarios de optimización.
De forma adicional, tal como será evidente para
aquellas personas expertas en la materia, puede ser necesario el
empleo de grupos protectores convencionales para evitar que algunos
grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. La elección de un
grupo protector adecuado para una función particular, así como las
condiciones adecuadas para la protección y desprotección, son bien
conocidas en la técnica. Por ejemplo, se describen muchos grupos
protectores, así como su introducción y eliminación, en T. W. Greene
y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis,
Tercera Edición, Wiley, Nueva York, 1999, y las referencias citadas
en dicho documento.
En los siguientes esquemas de reacción, los
compuestos de glicopéptido se representan de forma simplificada en
forma de una caja marcada como "G" que muestra el carboxilo
terminal marcado [C], el amino terminal de la vancosamina marcado
[V], el amino terminal "no-sacárido"
(fracciones de leucina y amina) marcado [N], y de manera opcional,
la fracción de resorcinol marcado [R] como sigue:
Se puede preparar un compuesto de glicopéptido
de la presente invención, que está sustituido en el
C-terminal con un sustituyente que comprende uno o
más (por ejemplo 1, 2, 3, 4, o 5) grupos fosfono(-PO_{3}H_{2}),
acoplando un compuesto de glicopéptido correspondiente en el que el
C-terminal es un grupo carboxilo con un compuesto
adecuado que contenga fosfono. Por ejemplo, se puede acoplar un
compuesto de glicopéptido en el que el C-terminal
sea un grupo carboxilo con un fosfono que contenga un compuesto de
amina, alcohol, o tiol para formar una amida, un éster, o un
tioéster, de manera respectiva. Por ejemplo se puede preparar un
compuesto de glicopéptido de fórmula I en el que R^{3} sea una
fracción enlazada con el nitrógeno que comprende uno o más grupos
fosfono acoplando un compuesto de glicopéptido de fórmula I
correspondiente en el que R^{3} es hidroxi con la condición que
la amina que contiene fosfono para formar la fórmula I en la que
R^{3} es una fracción enlazada con el nitrógeno comprende uno o
más grupos fosfono.
Un compuesto de glicopéptido de la presente
invención, que está sustituido en el C-terminal con
un sustituyente que comprende uno o más (por ejemplo 1, 2, 3, 4, o
5) grupos fosfono(-PO_{3}H_{2}), y en el que el amino terminal
de la vancosamina (V) está sustituido, se puede preparar en primer
lugar mediante una alquilación reductiva del correspondiente
compuesto de glicopéptido en el que el amino terminal de la
vancosamina (V) es la amina libre (NH_{2}) y a continuación
acoplar el compuesto de glicopéptido correspondiente con el
compuesto que contiene fosfono necesario (por ejemplo amina,
alcohol, o tiol que contiene fosfono).
Por medio de ejemplo, un compuesto de
glicopéptido, tal como la vancomicina, puede alquilarse de forma
reductiva en primer lugar tal como se muestra en la siguiente
reacción:
en la que A representa R^{a}
menos un átomo de carbono y R^{a}, R^{b}, Y, Z y x son tal como
se ha definido en el presente documento. Esta reacción se lleva a
cabo habitualmente poniendo en contacto en primer lugar un
equivalente del glicopéptido, es decir, vancomicina, con un exceso,
de manera preferible comprendido entre 1,1 y 1,3 equivalentes del
aldehído deseado en presencia de un exceso de manera preferible de
aproximadamente 2,0 equivalentes, de una amina terciaria, tal como
diisopropiletilamina (DIPEA) y similares. Esta reacción se lleva a
cabo de forma habitual en un diluyente injerte tal como DMF o
acetonitrilo/agua, a temperatura ambiente durante aproximadamente
0,25 a 2 horas hasta que se haya completado de manera sustancial la
formación de la correspondiente imina y/o hemiaminal. La imina y/o
hemiaminal resultante no se aísla por lo general, pero se hacer
reaccionar in situ, con un agente reductor, tal como
cianoborohidruro de sodio, borano de piridina, o similares, para
dar la amina correspondiente. Esta reacción de se lleva a cabo
manera preferible poniendo en contacto la imina y/o hemiaminal con
un exceso, de manera preferible de aproximadamente 3 equivalentes,
de ácido trifluoroacético seguido, de aproximadamente entre 1 y 1,2
equivalentes del agente reductor a temperatura ambiente en metanol
o acetonitrilo/agua. El producto alquilado resultante se purifica
fácilmente por medios convencionales, tales como precipitación y/o
HPLC de fase reversa. De manera sorprendente, formando la imina y/o
hemiaminal en presencia de una trialquil amina, y a continuación
acidificando con ácido trifluoroacético antes de ponerlo en
contacto con el agente reductor, la selectividad de la reacción de
alquilación reductiva se mejora en gran medida, es decir, la
alquilación reductiva en el grupo amino del sacárido (por ejemplo,
vancosamina) se favorece grandemente sobre la alquilación reductiva
en el N-terminal (por ejemplo, el grupo leucinilo)
en una relación de al menos 10:1, de manera más preferible
20:1.
El procedimiento anterior es una mejora
significativa sobre procedimientos anteriores para alquilar de forma
selectiva un grupo amino sacárido de un antibiótico de
glicopéptido. Así, la presente invención también proporciona un
procedimiento para alquilar un glicopéptido que comprende un
sacárido-amina, que comprende:
- combinar un aldehído o cetona, una base adecuada, y el glicopéptido, para proporcionar una mezcla de reacción;
- acidificar la mezcla de reacción; y
- combinar la mezcla de reacción con un agente reductor adecuado, para dar lugar a un glicopéptido alquilado en el emplazamiento de sacárido-amina. De manera preferible, el glicopéptido comprende al menos un grupo amino diferente del sacárido-amina.
De manera preferible, la alquilación reductiva
en el sacárido-amina se favorece sobre la
alquilación reductiva en el otro grupo amino del glicopéptido en al
menos aproximadamente 10:1; y de manera más preferible, al menos de
aproximadamente 15:1 o de aproximadamente 20:1.
El procedimiento de alquilación reductiva de la
invención se lleva a cabo de forma habitual en presencia de un
solvente o combinación de solventes adecuado, tales como, por
ejemplo, un hidrocarburo halogenado por ejemplo cloruro de
metileno), un éter lineal o ramificado (por ejemplo dietil éter,
tetrahidrofurano), un hidrocarburo aromático (por ejemplo benceno o
tolueno), un alcohol (metanol, etanol, o isopropanol),
dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilformamida,
acetonitrilo, agua,
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidona,
tetrametil urea, N,N-dimetilacetamida,
dietilformamida (DMF),
1-metil-2-pirrolidinona,
tetrametilenosulfóxido, glicerol, acetato de etilo, acetato de
isopropilo, N,N-dimetilpropileno urea (DMPU) o
dioxano. De manera preferible la alquilación se lleva a cabo en
acetonitrilo/agua, o DMF/metanol.
De manera preferible, la reducción (es decir, el
tratamiento con el agente reductor) se lleva a cabo en presencia de
un solvente prótico, tal como, por ejemplo, un alcohol (por ejemplo
metanol, etanol, propanol, isopropanol, o butanol), agua, o
similares.
El procedimiento de alquilación reductiva de la
invención se puede llevar a cabo a cualquier temperatura adecuada
para rebajar la temperatura del punto de reflujo de la mezcla de
reacción. De manera preferible la reacción se lleva a cabo a una
temperatura comprendida en el intervalo entre aproximadamente 0ºC. y
aproximadamente 100ºC. De manera más preferible a una temperatura
comprendida en el intervalo entre aproximadamente 0ºC. y
aproximadamente 50ºC., o en el intervalo entre aproximadamente 20ºC.
y aproximadamente 30ºC.
Se puede emplear cualquier base adecuada el
procedimiento de alquilación reductiva de la invención. Entre las
bases adecuadas se incluyen aminas terciarias (por ejemplo
diisopropiletilamina, N-metilmorfolina o
trietilamina) y similares.
Se puede usar cualquier ácido adecuado para
acidificar la mezcla de reacción. Entre los ácidos adecuado se
incluyen los ácidos carboxílicos (por ejemplo ácido acético, ácido
tricloroacético, ácido cítrico, ácido fórmico, o ácido
trifluoroacético), ácidos minerales (por ejemplo ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, o ácido fosfórico), y similares. Un ácido
preferido es ácido trifluoroacético.
Son conocidos en la técnica los agentes
reductores adecuados para llevar a cabo el procedimiento de
alquilación reductiva de la invención. Se puede emplear cualquier
agente reductor adecuado en los procedimientos de la invención,
siempre que sea compatible con la funcionalidad presente en el
glicopéptido. Por ejemplo, entre los agentes reductores adecuados
se incluyen cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de
sodio, piridina/borano, borohidruro de sodio, y borohidruro de
zinc. La reducción se puede llevar a cabo también en presencia de un
catalizador de metal de transición (por ejemplo paladio o platino)
en presencia de una fuente de hidrógeno (por ejemplo hidrógeno
gaseoso o ciclohexadieno). Ver, por ejemplo, Advanced Organic
Chemistry, Cuarta Edición, John Wiley & Sons, Nueva York
(1992), 899 900.
El derivado de glicopéptido que resulta de la
alquilación reductiva se acopla a continuación con una amina que
contiene fosfono(R^{3}-H) para formar un
enlace de amida. Esta reacción se ilustra mediante la siguiente
reacción:
donde R^{3} es un grupo enlazado
al nitrógeno que comprende uno o más grupos fosfono. En esta
reacción, el derivado de glicopéptido se pone habitualmente en
contacto con la amina en presencia de un reactivo acoplador del
péptido, tales como PyBOP y HOBT, para proporcionar la amida. Esta
reacción se lleva a cabo habitualmente en un diluyente inerte, tal
como DMF, a un intervalo de temperatura comprendido entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 60ºC durante aproximadamente
entre 1 y 24 horas o hasta que la reacción de acoplamiento esté
esencialmente completa. La posterior desprotección usando
procedimientos y reactivos convencionales da lugar al compuesto de
esta
invención.
Si se desea, la etapa de acoplamiento con la
amina que se describe más arriba se puede llevar a cabo en primer
lugar para conseguir una amida, seguido por la alquilación reductiva
y desprotección para dar lugar al compuesto de la invención.
Si se desea, el compuesto de glicopéptidos de
esta invención se puede preparar también en un procedimiento en
pasos con un precursor del grupo
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x}
que se une en primer lugar al glicopéptido mediante alquilación
reductiva, seguido de la posterior elaboración del precursor ligado
usando procedimientos y reactivos convencionales para formar el
grupo
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x}.
De forma adicional, se pueden emplear también cetonas en las
reacciones de alquilación reductiva anteriormente descritas para dar
las aminas \alpha-sustituidas.
Se puede emplear cualquier glicopéptido que
tenga un grupo amino en estas reacciones de alquilación reductiva.
Dichos glicopéptidos son bien conocidos en la técnica, y bien están
comercialmente disponibles o se pueden aislar mediante
procedimientos convencionales. Los glicopéptidos adecuados se
describen, por medio de ejemplo, en las Patentes de los Estados
Unidos nros 3.067.099; 3.338.786; 3.803.306; 3.928.571; 3.952.095;
4.029.769; 4.051.237; 4.064.233; 4.122.168; 4.239.751; 4.303.646;
4.322.343; 4.378.348; 4.497.802; 4.504.467; 4.542.018; 4.547.488;
4.548.925; 4.548.974; 4.552.701; 4.558.008; 4.639.433; 4.643.987;
4.661.470; 4.694.069; 4.698.327; 4.782.042; 4.914.187; 4.935.238;
4.946.941; 4.994.555; 4.996.148; 5.187.082; 5.192.742; 5.312.738;
5.451.570; 5.591.714; 5.721.208; 5.750.509; 5.840.684; y 5.843.889.
De manera preferible, el glicopéptido empleado en la reacción
anterior es vancomicina.
Tal como se ilustra en el siguiente esquema, se
puede introducir una cadena secundaria de aminoalquilo que contiene
fosfono en la fracción de resorcinol de un glicopéptido, tal como
vancomicina, mediante una reacción de Mannich (en este esquema,
únicamente se muestra la fracción de resorcinol del glicopéptido por
claridad). En esta reacción se hace reaccionar una amina de fórmula
NHRR' (en la que uno o ambos de R y R' es un grupo que comprende
uno o más grupos fosfono), y un aldehído (por ejemplo CH_{2}O),
tal como formalina (una fuente de formaldehído), con el
glicopéptido en condiciones básicas para dar el derivado de
glicopéptido.
Se pueden preparar los compuestos de la
invención que comprenden un sulfóxido o sulfona a partir de los
tiocompuestos correspondientes usando reactivos y procedimientos
convencionales. Entre los agentes adecuados para oxidar un
tiocompuesto a un sulfóxido se incluyen, por medio de ejemplo,
peróxido de hidrógeno, perácidos tales como ácido
3-cloroperoxibenzoico (MCPBA), peryodato de sodio,
clorito de sodio, hipoclorito de sodio, hipoclorito de calcio,
hipoclorito de tert-butilo y similares. Se pueden
emplear también reactivos oxidantes quirales (reactivos ópticamente
activos) para dar sulfóxidos quirales. Dichos reactivos ópticamente
activos son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo,
los reactivos que se describen en Kagen y col., Synlett.,
1990, 643 650.
Son también bien conocidos en la técnica los
aldehídos y cetonas empleados en las anteriores reacciones de
alquilación reductiva y bien están disponibles comercialmente o se
pueden preparar mediante procedimientos convencionales usando
materiales de partida y reactivos comercialmente disponibles, (por
ejemplo ver, March, Advanced Organic Chemistry, Cuarta
Edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1992), y referencias
citadas en dicho documento).
Los compuestos sustituidos con fosfono (por
ejemplo las aminas, alcoholes o tioles sustituidos con fosfono)
bien están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante
procedimientos convencionales usando materiales de partida y
reactivos comercialmente disponibles. Ver, por ejemplo, Advanced
Organic Chemistry, Jerry March, 4ª ed., 1992, John Wiley
and Sons, Nueva York, página 959; y Frank R. Hartley (ed.) The
Chemistry of Organofosphorous Compounds, vol.
1-4, John Wiley and Sons, Nueva York (1996). El
ácido aminometilfosfónico está disponible comercialmente de Aldrich
Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin.
Los detalles adicionales y otros procedimientos
para preparar los compuestos de esta invención se describen en los
Ejemplos siguientes.
Esta invención también incluye una composición
farmacéutica que contiene el nuevo compuesto de glicopéptidos de
esta invención. De acuerdo con ello, el compuesto de glicopéptido,
de manera preferible de una sal farmacéuticamente aceptable, se
puede formular para administración oral o parenteral para el
tratamiento terapéutico o profiláctico de infecciones
bacterianas.
Por medio de ejemplo, el compuesto de
glicopéptido se puede premezclar con vehículos farmacéuticos y
excipientes convencionales, y usarse en forma de comprimidos,
cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, y similares.
Dichas composiciones farmacéuticas contendrán entre aproximadamente
un 0,1 y aproximadamente un 90% en peso del compuesto activo, y de
forma más general entre aproximadamente un 10 y aproximadamente un
30%. Las composiciones farmacéuticas pueden contener vehículos y
excipientes habituales, tales como almidón de maíz o gelatina,
lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, kaolín, manitol,
fosfato de dicalcio, cloruro de sodio, y ácido algínico. Entre los
desintegrantes habitualmente usados en las formulaciones de esta
invención se incluyen croscarmelosa, celulosa microcristalina,
almidón de maíz glicolato de almidón de sodio y ácido algínico.
Una composición líquida estará constituida por
lo general de una suspensión o solución del compuesto o sal
farmacéuticamente aceptable en un vehículo(s)
líquido(s) adecuado por ejemplo etanol, glicerina, sorbitol,
solventes no acuosos tales como polietilén glicol, aceites o agua,
de manera opcional con un agente suspensor, un agente solubilizante
(tal como una ciclodextrina), conservante, tensioactivo, agente
mojante, aroma o agente colorante. De manera alternativa, se puede
preparar una formulación líquida a partir de un polvo que se puede
reconstituir.
Por ejemplo, se puede reconstituir con agua un
polvo que contiene compuesto activo, agente suspensor, sacarosa y
un endulzante para formar una suspensión; y se puede preparar un
jarabe a partir de un polvo que contiene ingrediente activo,
sacarosa y un endulzante.
Se puede preparar una composición en forma de
comprimido usando cualquier vehículo(s)
farmacéutico(s) que se usen de manera rutinaria para
preparar composiciones sólidas. Entre los ejemplos de dichos
vehículos se incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa,
sacarosa, celulosa microcristalina y ligantes, por ejemplo
polivinilpirrolidona. Se puede proporcionar también el comprimido
con un recubrimiento de película de color, o bien incluirse el
color como parte de los vehículo(s). Además, el compuesto
activo se puede formular de una forma de liberación controlada de
dosis mediante un comprimido que comprenda una matriz hidrófila o
hidrófoba.
Se puede preparar una composición en forma de
cápsula usando procedimientos rutinarios de encapsulación, por
ejemplo, incorporando el compuesto activo y los excipientes al
interior de una cápsula de gelatina dura. De forma alternativa, se
puede preparar una matriz semisólida de compuesto activo y
polietilén glicol de alto peso molecular, y ello introducirse en el
interior de una cápsula de gelatina dura; o se puede preparar una
solución de compuesto activo en polietilén glicol o una suspensión
en aceite comestible, por ejemplo parafina liquida o aceite de coco
fraccionado, y ello introducirse en el interior de una cápsula de
gelatina blanda.
Entre los ligantes de comprimido que se pueden
incluir están acacia, metil celulosa, carboximetilcelulosa de
sodio, polivinil pirrolidona (Povidona), hidroxipropil
metilcelulosa, sacarosa, almidón y etilcelulosa. Entre los
lubricantes que se pueden incluir están estearato de magnesio u otro
estearato metálico, ácido esteárico, silicona fluida, talco, ceras,
y sílice coloidal.
Se pueden también usar agentes aromatizantes
tales como menta piperita, aceite de gaulteria, aroma de cereza o
similar. De forma adicional, puede ser deseable añadir un agente
colorante para volver más atractiva la apariencia de la forma de
dosificación, o para ayudar a identificar el producto.
Se pueden formular los compuestos de la
invención y sus sales farmacéuticamente aceptables que son activos
cuando se suministran por vía parenteral para administración
intramuscular, intratecal, o intravenosa.
Una composición típica para administración
intramuscular o intratecal estará constituid por una suspensión o
solución de ingrediente activo en un aceite, por ejemplo aceite de
araquidonia o aceite de sésamo. Una composición típica para
administración intravenosa o intratecal estará constituida por una
solución acuosa isotónica que contenga, por ejemplo ingrediente
activo y dextrosa o cloruro de sodio, o una mezcla de dextrosa y
cloruro de sodio. Otros ejemplos son inyección de Ringer lactada,
inyección de Ringer lactada más dextrosa, Normosol-M
y dextrosa, Isolyte E, inyección de Ringer acilada y similares. De
forma opcional, se puede incluir en la formulación un
co-solvente, por ejemplo, polietileno glicol; un
agente quelante, por ejemplo, ácido etilendiamina tetracético; un
agente solubilizante, por ejemplo, una ciclodextrina; y un
antioxidante, por ejemplo, metabisulfito de sodio. De manera
alternativa, la solución puede criocongelarse y reconstituirse a
continuación con un solvente adecuado justo antes de la
adminis-
tración.
tración.
En una forma de realización preferida, los
derivados de glicopéptido de esta invención se formulan en una
solución acuosa que contiene una ciclodextrina. En otra forma de
realización preferida los derivados de glicopéptido de esta
invención se formulan en forma de un polvo liofilizado que contiene
ciclodextrina o de un polvo estéril que contiene ciclodextrina. De
manera preferible, la ciclodextrina es
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
o sulfobutil éter \beta-ciclodextrina; de manera
más preferible, la ciclodextrina es
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
De manera típica, en una solución inyectable, la ciclodextrina
comprenderá aproximadamente entre 1 y 25 por ciento en peso; de
manera preferible, aproximadamente entre 2 y 10 por ciento en peso;
de forma más preferible, aproximadamente 4 a 6 por ciento en peso,
de la formulación. De forma adicional, la relación ponderal entre la
ciclodextrina y el derivado de glicopéptido estará de manera
preferible entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1.
Los compuestos de la invención y sus sales
farmacéuticamente aceptables que son reactivas para administración
rectal se pueden formular en forma de supositorios. Una formulación
de supositorio típica estará constituida por lo general de
ingrediente activo con un agente ligante y/o lubricante tal como una
gelatina o manteca de cacao u otra cera o grasa vegetal o sintética
de bajo punto de fusión.
Se pueden formular los compuestos de esta
invención y sus sales farmacéuticamente aceptables que son activos
tras administración tópica como composiciones transdérmicas o
dispositivos de liberación transdérmica ("parches"). Dichas
composiciones incluyen, por ejemplo, un soporte, un depósito del
compuesto activo, una membrana de control, un recubrimiento y un
adhesivo de contacto. Dichos parches transdérmicos se pueden usar
para proporcionar una infusión continua o discontinua de los
compuestos de la presente invención en cantidades controladas. Es
bien conocida en la técnica la construcción y uso de los parches
transdérmicos para la dosificación de agentes farmacéuticos. Ver,
por ejemplo La Patente de los Estados Unidos 5.023.252 otorgada el
11 de junio de 1991. dichos parches se pueden construir para
liberación continua, discontinua o a demanda de los agentes
farmacéuticos.
El compuesto activo es efectivo en un amplio
intervalo de dosificaciones, y se administra por lo general en una
cantidad farmacéuticamente efectiva. Se entenderá, sin embargo, que
la cantidad de compuesto que se administre en realidad será
determinada por el médico a cargo del paciente, a la luz de
circunstancias relevantes, entre las que se incluyen la dolencia a
tratar, la ruta de administración elegida, el compuesto real
administrado y su actividad relativa, la edad, peso y respuesta del
paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y
similar.
Las dosis adecuadas están comprendidas en el
intervalo general de 0,01-100 mg/kg/día, de manera
preferible 0,1-50 mg/kg/día. Para un ser humano
medio de 70 kg, esto significaría de 0,7 mg a 7 g por día, o de
manera preferible de 7 mg a 3.5 g por día. Una dosis más preferida
para un ser humano es de aproximadamente 500 mg y aproximadamente 2
g por día.
Otras formulaciones adecuadas para uso en la
presente invención se pueden encontrar en Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Filadelfia,
Pa., 17ª ed. (1985).
A continuación se ilustran composiciones
farmacéuticas representativas de la presente invención.
Ejemplo de formulación
A
Este ejemplo ilustra la preparación de una
composición farmacéutica representativa para administración por vía
oral de un compuesto de esta invención:
| Ingredientes | Cantidad por comprimido (mg) |
| Compuesto activo | 200 |
| Lactosa, secada por pulverizado | 148 |
| Estearato de magnesio | 2 |
Los ingredientes anteriores se mezclan y se
introducen en una cápsula de gelatina de carcasa dura.
Ejemplo de formulación
B
Este ejemplo ilustra la preparación de otra
composición farmacéutica representativa para administración por vía
oral de un compuesto de esta invención:
| Ingredientes | Cantidad por comprimido (mg) |
| Compuesto activo | 400 |
| Almidón de maíz | 50 |
| Lactosa | 145 |
| Estearato de magnesio | 5 |
Los ingredientes anteriores se mezclan
íntimamente y se comprimen en comprimidos de única medida.
Ejemplo de formulación
C
Este ejemplo ilustra la preparación de una
composición farmacéutica representativa para administración por vía
oral de un compuesto de esta invención.
Se prepara una suspensión oral que tiene la
siguiente composición:
| Ingredientes | |
| Compuesto activo | 1,0 g |
| Ácido fumárico | 0,5 g |
| Cloruro de Sodio | 2,0 g |
| Metil parabeno | 0,1 g |
| Azúcar granulado | 25,5 g |
| Sorbitol (solución al 70%) | 12,85 g |
| Veegum K (Vanderbilt Co.) | 1,0 g |
| Aromatizante | 0,035 ml |
| Colorantes | 0,5 mg |
| Agua destilada | c.s. hasta 100 ml |
Ejemplo de formulación
D
Este ejemplo ilustra la preparación de una
composición farmacéutica representativa que contiene un compuesto
de esta invención.
Se prepara una preparación inyectable tamponada
a un pH 4 que tiene la siguiente composición:
| Ingredientes | |
| Compuesto activo | 0,2 g |
| Solución tampón de Acetato de Sodio (0,4 M) | 2,0 ml |
| HCl (1N) | c.s. hasta pH 4 |
| Agua destilada | c.s. hasta 20 ml |
Ejemplo de formulación
E
Este ejemplo ilustra la preparación de una
composición farmacéutica representativa para inyección de un
compuesto de esta invención.
Se prepara una solución reconstituida añadiendo
20 ml de agua estéril a 1 g del compuesto de esta invención. Antes
del uso, la solución se diluye a continuación con 200 ml de un
fluido intravenoso que es compatible con el compuesto activo.
Dichos fluidos se eligen entre solución al 5% de dextrosa, cloruro
de sodio al 0,9%, o una mezcla de dextrosa al 5% y cloruro de sodio
al 0,9%. Otros ejemplos son inyección de Ringer lactada, inyección
de Ringer lactada más dextrosa al 5%, Normosol-M y
dextrosa al 5%, Isolyte E, e inyección de Ringer acilada.
Ejemplo de formulación
F
Este ejemplo ilustra la preparación de una
composición farmacéutica representativa que contiene un compuesto
de esta invención.
Se prepara una preparación inyectable que tiene
la siguiente composición:
| Ingredientes | |
| Compuesto activo | 0,1 5,0 g |
| Hidroxipropil-\beta-ciclodextrina | 1-25 g |
| Solución acuosa de dextrosa al 5% (estéril) | c.s. hasta 100 ml |
Los ingredientes anteriores se mezclaron y se
ajustó el pH a 3,5.\pm.0,5 usando HCl 0,5 N o NaOH 0,5 N.
Ejemplo de formulación
G
Este ejemplo ilustra la preparación de una
composición farmacéutica representativa que contiene un compuesto
de esta invención.
Una solución congelada adecuada para inyección
que tiene la siguiente composición:
| Solución congelada | |
| Compuesto activo | 250 mg a 1000 mg |
| Hidroxipropil-\beta-ciclodextrina | 250 mg a 10 g |
| Excipientes - por ejemplo, dextrosa | 0-50 g |
| Agua para inyección | 10-100 ml |
La relación ponderal entre la
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
y el compuesto activo estará de manera típica entre aproximadamente
1:1 y aproximadamente 10:1.
Procedimiento representativo: La
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
y los excipientes, si hay alguno, se disuelven en aproximadamente
un 80% del agua para inyección y se añade y disuelve el compuesto
activo. El pH se ajusta con hidróxido de sodio 1 M a 4,7.\pm.0,3
y el volumen se ajusta a continuación a un 95% del volumen final con
agua para inyección. Se controla y ajusta el pH, si es necesario, y
el volumen se ajusta al volumen final con agua para inyección. Se
esteriliza la formulación por filtración a través de un filtro de
0,22 micrómetros, y se coloca en un vial estéril en condiciones
asépticas. El vial se cierra, marca, y almacena congelado.
Ejemplo de formulación
H
Este ejemplo ilustra la preparación de una
composición farmacéutica representativa que contiene un compuesto
de esta invención.
Se prepara un polvo liofilizado útil para
preparar una solución inyectable que tiene la siguiente
composición:
| Polvo liofilizado | |
| Compuesto activo | 250 mg a 1000 mg |
| Hidroxipropil-\beta-ciclodextrina | 250 mg a 10 g |
| Excipientes - por ejemplo, manitol, sacarosa y dextrosa | 0-50 g |
| Agente tampón - por ejemplo, citrato | 0-500 mg |
La relación ponderal entre la
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
y el compuesto activo estará de manera típica entre aproximadamente
1:1 y aproximadamente 10:1.
Procedimiento representativo: La
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
y los excipientes y agentes tamponantes, si hay alguno, se
disuelven en aproximadamente un 60% del agua para inyección. Se
añade y disuelve el compuesto activo, y el pH se ajusta con
hidróxido de sodio 1 M a 4,0-5,0 y el volumen se
ajusta a un 95% del volumen final con agua para inyección. Se
controla y ajusta el pH, si es necesario, y el volumen se ajusta al
volumen final con agua para inyección. Se esteriliza la formulación
por filtración a través de un filtro de 0,22 micrómetros, y se
coloca en un vial estéril en condiciones asépticas. A continuación,
el vial se somete a criodesecación usando un ciclo de liofilización
adecuado. El vial se cierra (de manera opcional bajo vacío parcial o
nitrógeno seco), marca, y almacena a temperatura ambiente o en
refrigeración.
Ejemplo de formulación
I
Este ejemplo ilustra la preparación de una
composición farmacéutica representativa que contiene un compuesto
de esta invención.
Se prepara un polvo estéril útil para preparar
una solución inyectable que tiene la siguiente composición:
| Ingredientes | |
| Compuesto activo | 250 mg a 1000 mg |
| Hidroxipropil-\beta-ciclodextrina | 250 mg a 10 g^{1} |
| Excipientes | opcional |
La relación ponderal entre la
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
y el compuesto activo estará de manera típica entre aproximadamente
1:1 y aproximadamente 10:1.
\newpage
Procedimiento representativo: La
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
y el compuesto activo (y los excipientes si los hay) se dispersan
en un contenedor estéril apropiado, y el contenedor se sella (de
manera opcional bajo vacío parcial o nitrógeno seco), marca, y
almacena a temperatura ambiente o en refrigeración.
Las formulaciones farmacéuticas descritas en los
ejemplos de formulación H e I anteriores se pueden administrar por
vía intravenosa a un paciente por el personal médico adecuado para
tratar o prevenir infecciones gram positivas. Para la
administración, las anteriores formulaciones se pueden reconstituir
y/o diluir con un diluyente, tal como dextrosa al 5% o solución
salina estéril, como sigue:
Procedimiento representativo: El polvo
liofilizado del ejemplo de formulación H (por ejemplo, que contiene
1000 mg de compuesto activo) se reconstituye con 20 ml de agua
estéril y la solución resultante se diluye de forma adicional con
80 ml de solución salina estéril en una bolsa de infusión de 100 ml.
La solución diluida se administra al paciente por vía intravenosa
durante de 30 a 120 minutos.
Ejemplo de formulación
J
Este ejemplo ilustra la preparación de una
composición farmacéutica representativa para la aplicación tópica
de un compuesto de esta invención.
| Ingredientes | gramos |
| Compuesto activo | 0,2-10 |
| Span 60 | 2 |
| Tween 60 | 2 |
| Aceite mineral | 5 |
| Vaselina | 10 |
| Metil parabeno | 0,15 |
| Propil parabeno | 0,05 |
| BHA (hidroxi anisol butilado) | 0,01 |
| Agua | c.s. hasta 100 |
Todos los ingredientes anteriores, excepto el
agua, se combinan y calientan a 60ºC con agitación. Se añade a
continuación una cantidad suficiente de agua a 60ºC con agitación
vigorosa para emulsionar los ingredientes, y a continuación se
añade agua hasta c.s. hasta 100 g.
Ejemplo de formulación
K
Este ejemplo ilustra la preparación de una
composición farmacéutica representativa que contiene un compuesto
de esta invención.
Se prepara un supositorio con un total de 2,5
gramos, y tiene la siguiente composición:
| Ingredientes | |
| Compuesto activo | 500 mg |
| Witepsol H-15* | Lo necesario |
| (* triglicéridos de ácidos grasos saturados vegetales; un producto de Riches-Nelson, Inc., Nueva York, N.Y.) |
Un compuesto activo preferido para incorporación
a las formulaciones A-K es el compuesto 11, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo la sal de
clorhidrato).
Los compuestos de glicopéptido de esta
invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles en
tratamientos médicos, y muestran actividad biológica, incluyendo
actividad antibacteriana, que se puede demostrar empleando los
ensayos descritos en el presente documento. Dichos ensayos son bien
conocidos de aquellas personas expertas en la técnica, y se
referencian y describen en Lorian "Antibiotics in Laboratory
Medicine", Cuarta Edición, Williams and Wilkins (1991).
\newpage
De acuerdo con ello, esta invención proporciona
procedimientos para tratar enfermedades bacterianas o infecciosas,
especialmente causadas por microorganismos
Gram-positivos en animales. Los compuestos de esta
invención son útiles de forma particular para el tratamiento de
infecciones causadas por estafilococos resistentes a la meticilina.
Igualmente, los compuestos son útiles en el tratamiento de
infecciones debidas a enterococos, incluyendo enterococos
resistentes a la vancomicina (VRE). Entre los ejemplos de dichas
infecciones se encuentran infecciones graves por estafilococos,
tales como la endocarditis por estafilococos y la septicemia por
estafilococos. El animal tratado puede bien ser susceptible o estar
infectado con el microorganismo. El procedimiento de tratamiento
comprende de forma habitual la administración al animal de una
cantidad de un compuesto de esta invención que sea efectiva a
este
respecto.
respecto.
Al llevar a cabo este procedimiento, el
antibiótico se puede administrar en una única dosis diaria o en
múltiples dosis al día. El régimen de tratamiento puede requerir la
administración durante periodos de tiempo prolongados, por ejemplo
de varios días, o de una a seis semanas. La cantidad por dosis
administrada, o la cantidad total administrada dependerán de
factores tales como la naturaleza y gravedad de la infección, la
edad y la salud general del paciente, la tolerancia del paciente al
antibiótico, y el microorganismo o microorganismos de la infección.
De manera preferible, los compuestos de la invención se administran
por vía intravenosa.
Entre otras propiedades, se ha encontrado que
los compuestos de glicopéptido de la invención reducen la toxicidad
en mamíferos cuando se administran a un mamífero. Por ejemplo, se ha
encontrado que los derivados de la invención sustituidos con
fosfono reducen la acumulación en el hígado y/o riñón, en
comparación con los compuestos correspondientes no sustituidos con
fosfono. Más aún se espera que algunos compuestos de esta invención
tengan una nefrotoxicidad reducida. De forma adicional, se ha
descubierto que la adición de un compuesto de ciclodextrina a una
composición farmacéutica que contiene los compuestos de
glicopéptido de esta invención reduce de forma adicional la
nefrotoxicidad y/o acumulación en los tejidos del compuesto de
glicopéptido cuando se administra a un mamífero.
Los siguientes ejemplos sintéticos y biológicos
se ofrecen para ilustrar esta invención, y no se pretende que de
manera alguna limiten el alcance de esta invención.
En los ejemplos siguientes, las siguientes
abreviaturas tienen los siguientes significados. Cualquier
abreviatura no definida tiene su significado general aceptado. A no
ser que se indique otra cosa, todas las temperaturas están en
grados Celsius.
| ACN | = | acetonitrilo |
| BOC, Boc | = | tert-butoxicarbonilo |
| DIBAL-H | = | hidruro de diisobutilaluminio |
| DIPEA | = | diisopropiletilamina |
| DMF | = | N,N-dimetilformamida |
| DMSO | = | dimetil sulfóxido |
| eq. | = | equivalente |
| EtOAc | = | acetato de etilo |
| Fmoc | = | 9-fluorenilmetoxicarbonilo |
| HOBT | = | 1-hidroxibenzotriazol hidrato |
| Me | = | metilo |
| MS | = | espectroscopía de masas |
| PyBOP | = | hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio |
| TEMPO | = | 2,2,6,6-tetrametil-piperidiniloxi, radical libre |
| TFA | = | ácido trifluoroacético |
| THF | = | tetrahidrofurano |
| TLC, tlc | = | cromatografía en capa fina |
En los ejemplos siguientes, se consiguió el
clorhidrato semi-hidrato de vancomicina de Alpharma,
Inc. Fort Lee, N.J. 07024 (Alpharma AS, Oslo Norway). Otros
reactivos y reactantes están disponibles de Aldrich Chemical Co.,
Milwaukee, WI. 53201.
Procedimiento general
A
Se añadió DIPEA (2 eq.) a una mezcla de
vancomicina (1 eq.) y el aldehído deseado (1,3 eq.) en DMF. La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante
1-2 horas y se monitorizó mediante HPLC de fase
reversa. Se añadieron a la solución metanol y NaCNBH_{3} (1 eq.),
seguido de TFA (3 eq.). La agitación se continuó durante una hora
más a temperatura ambiente. una vez se completó la reacción, se
eliminó el metanol a vacío. La filtración dio como resultado
el producto crudo, que se purificó mediante HPLC de fase reversa. Si
se desea, se pueden usar en este procedimiento otros antibióticos
de glicopéptido.
Procedimiento general
B
Bajo nitrógeno, se añadió a una suspensión de
carbonato de potasio (27 g, 200 mmol) en acetona (100 ml), bromuro
de decilo (10 ml, 50 mmol) y mercaptoetanol (4.4 ml, 63 mmol). La
suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, a
continuación se repartió entre agua y hexano al 80%/acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con hidróxido de sodio 2N, se secó
con sulfato de magnesio, y se eliminaron los volátiles bajo vacío
para dar 2-(deciltio)etanol (10,2 g, 47 mmol) en forma de un
líquido incoloro que se usó sin más purificación.
Bajo nitrógeno, el 2-(deciltio)etanol (50
g, 230 mmol), N,N-diisopropiletilamina (128 ml, 730
mmol) y cloruro de metileno (400 ml) se enfriaron hasta
-40ºC. A esta solución se añadió, a lo largo de 15 minutos, una
solución de trióxido de azufre complejo de piridina (116 g, 730
mmol) en dimetil sulfóxido (600 ml) y cloruro de metileno (200 ml).
Tras la adición, la mezcla se agitó durante 15 minutos más a
-40ºC., a continuación se añadieron 600 mL de agua con
hielo. La mezcla se retiró del baño de refrigeración, se añadió 1 L
de agua, y los líquidos se separaron. La fase orgánica se lavó con
1 L de ácido clorhídrico 1 N, y se secó con sulfato de magnesio. La
filtración dio como resultado 600 ml de líquido, que se diluyeron
con 600 ml de hexano y se hizo pasar a través de una placa de
sílice de 200 ml. La sílice se lavó con 100 ml de cloruro de
metileno al 50%/hexano, a continuación con 300 ml cloruro de
metileno. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a vacío
para dar el 2-(deciltio)acetaldehído (48 g, 220 mmol) en
forma de un líquido incoloro que se usó sin más purificación.
Procedimiento general
C
Procedimiento A: Bajo nitrógeno, se
añadió clorhidrato hidrato de vancomicina (1 g, 0,64 mmol) a
2-(deciltio)acetaldehído (139 mg, 0,64 mmol) en
N,N-dimetilformamida (8 ml). Se añadió
N,N-diisopropiletilamina (336 uL, 1,9 mmol) y la
suspensión se agitó vigorosamente durante 2,5 horas, en el curso de
las cuales se disolvió toda la vancomicina. Se añadió
cianoborohidruro de sodio sólido (60 mg, 0,96 mmol), seguido de
metanol (5 ml) y ácido trifluoroacético (250 \muL, 3,2 mmol). La
reacción se agitó durante 55 minutos a temperatura ambiente y se
analizó mediante HPLC en fase reversa. La distribución del
producto, basada en la absorción a 280 nm fue como sigue:
| Tiempo de elución (min) | % de área | Producto |
| 2,0 | 29 | vancomicina |
| 3,1 | 50 | N^{van}-2-(deciltio)etil vancomicina |
| 3,2 | 2 | - |
| 3,3 | 7 | N^{leu}-2-(deciltio)etil vancomicina |
| 3,9 | 13 | N^{van},N^{leu}-bis-[2-(deciltio)etil]vancomicina |
| 4,0 | 0,5 | - |
Procedimiento B: Bajo nitrógeno, a una
solución de 2-(deciltio)acetaldehído (crudo, 48 g, 220 mmol)
en N,N-dimetilformamida (1,4 L) se añadió
clorhidrato hidrato de vancomicina sólido (173 g, 110 mmol) seguido
de N,N-diisopropiletilamina (58 ml, 330 mmol).
La suspensión se agitó vigorosamente a
temperatura ambiente durante 2 horas, en el curso de las cuales se
disolvió toda la vancomicina, se añadió a continuación ácido
trifluoroacético (53 ml, 690 mmol). La solución se agitó durante 90
minutos más, a continuación se añadieron cianoborohidruro de sodio
sólido (10,5 g, 170 mmol) seguido de metanol (800 ml). Tras tres
horas, la reacción se analizó mediante HPLC en fase reversa. La
distribución del producto, basada en la absorción a 280 nm fue como
sigue:
| Tiempo de elución (min) | % de área | Producto |
| 2,0 | 15 | vancomicina |
| 3,2 | 77 | N^{van}-2-(deciltio)etil vancomicina |
| 3,3 | 3 | - |
| 3,4 | 0,5 | N^{leu}-2-(deciltio)etil vancomicina |
| 4,0 | 0,8 | N^{van},N^{leu}-bis-[2-(deciltio)etil]vancomicina |
| 4,1 | 4 | - |
La mezcla de reacción procedente de cualquiera
de los procedimientos anteriores se vertió sobre agua (7 L), dando
como resultado una solución ligeramente turbia. Se ajustó el pH de
la solución a 5 con bicarbonato de sodio saturado, dando como
resultado la formación de un precipitado blanco. Este precipitado se
recogió por filtración, se lavó con agua y a continuación con
acetato de etilo y se secó bajo vacío para dar como resultado la
N^{van}-2-(deciltio)etil vancomicina, que
se usó sin más purificación.
Procedimiento C: Una solución de
clorhidrato de vancomicina (3.0 g, 2,1 mmol) en ACN/H_{2}O (1:1,
30 ml) se trató con diisopropiletilamina (0,54 g, 0,72 ml, 4.2
mmol) seguido de 2-(deciltio)acetaldehído (0,91 g, 4.2 mmol)
a 25ºC. Después de 30 min, la mezcla de reacción se trató con TFA
(1,92 g, 1,29 ml, 16.8 mmol) seguido de NaCNBH_{3} (0,132 g, 2,1
mmol). Después de entre 5 y 10 minutos, el producto crudo
N^{van}-2-(deciltio)etil vancomicina se
precipitó en acetonitrilo (300 ml).
Preparación del Compuesto
3
El bistrifluoroacetato de
N^{van}-(2-deciltio)etil vancomicina (1 g,
0,53 mmol) y diisopropiletilamina (0,23 ml, 1,33 mmol) se
combinaron en DMF (10 ml) y se agitaron hasta homogeneidad. A
continuación, se añadieron a la mezcla de reacción HOBt (0,080 g,
0,58 mmol) y PYBOP (0,300 g, 0,58 mmol). Después de
5-10 minutos, se añadió una solución homogénea que
contenía ácido(aminometil)fosfónico (0,060 g, 0,53
mmol) y diisopropiletilamina (0,23 ml, 1,33 mmol) en agua (3 ml).
La reacción se agitó a temperatura ambiente y se monitorizó mediante
MS. Cuando se juzgó que la reacción era completa, la mezcla de
reacción se diluyó con acetonitrilo (40 ml) y se centrifugó. El
sobrenadante se descartó, y el residuo remanente que contenía el
producto deseado se disolvió en acetonitrilo acuoso al 50% (10 ml)
y se purificó mediante HPLC preparativo en fase reversa para dar el
compuesto del título. MS calculado (M+) 1742,7; encontrado (MH+)
1743,6.
Preparación de Compuesto
11
Se combinaron
ácido(aminometil)fosfónico (3,88 g, 35 mmol) y
diisopropiletilamina (6,1 ml, 35 mmol) en agua (40 ml) y se
agitaron hasta homogeneidad. Se añadieron a continuación
acetonitrilo (50 ml) y formaldehído (solución al 37% en H_{2}O;
0,42 ml, 5,6 mmol) a la mezcla de reacción. Después de
aproximadamente 15 minutos se añadieron a la mezcla de reacción
tanto N^{van}-decilaminoetil vancomicina (10,0 g,
5.1 mmol) como diisopropiletilamina (6.1 ml, 35 mmol). La reacción
se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 h, en
dicho momento el pH se ajustó a aproximadamente 7 con TFA al 20% se
eliminó el acetonitrilo a vacío, y se liofilizó el residuo.
El sólido resultante se trituró con agua (100 mL), se recogió
mediante filtración, se secó al vacío y se purificó mediante
HPLC preparativo en fase reversa para dar el compuesto del título.
MS calculado (MH+) 1756,6. encontrado (MH+) 1756,6.
Se preparó también el Compuesto 11 como
sigue.
La sal de quinuclidina
N^{van}-(decilaminoetil)vancomicina (500 mg, 0,28 mmol,
sub-parte f más adelante) y ácido
aminometilfosfónico (155 mg, 1,4 mmol) se suspendieron en
acetonitrilo acuoso al 50% (10 mL). Se añadió
diisopropil-etilamina (972 \muL, 720 mg, 5,6
mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta disolución
de los sólidos. La mezcla de reacción se enfrió a continuación en un
baño de hielo, y se añadió formalina (3,7%, fabricada por
disolución de formalina comercial al 37% 1:9 con ACN al 50%/agua,
220 \muL, 8,8 mg, 0,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0º
durante 15 horas, en cuyo momento la reacción se había completado.
La reacción se detuvo bruscamente a 0º por adición de HCl 3N hasta
aproximadamente pH 2. se diluyó hasta 50 mL con ACN al 50%/agua, y
a continuación se añadió acetonitrilo (75 mL, seguido de 5 x 10 mL
en intervalos de 5 minutos, 125 mL en total) para precipitar el
producto. El sólido se recogió por filtración a vacío y se secó a
vacío. La purificación mediante HPLC preparativo en fase reversa
proporcionó el compuesto del título.
Se preparó como sigue el intermedio
tristrifluoroacetato de N^{van}-decilaminoetil
vancomicina
2-(n-decilamino)etanol
(2,3 g, 11 mmol, 1,1 eq) y DIPEA (2,0 ml, 11 mmol, 1,1 eq) se
disolvieron en cloruro de metileno (15 ml) y se enfrió en un baño
de hielo. Se añadió cloroformiato de
9-fluorenilmetilo(2,6 g, 10 mmol, 1,0 eq) en
cloruro de metileno (15 ml), la mezcla se agitó durante 30 minutos,
a continuación se lavó con ácido clorhídrico 3N (50 ml) dos veces y
bicarbonato de sodio saturado (50 ml). Las capas orgánicas se
secaron con sulfato de magnesio, y los solventes se eliminaron bajo
presión reducida. Se usó el
N-Fmoc-2-(decilamino)etanol
(4,6 g, 11 mmol, 108%) sin más purificación.
A una solución de cloruro de oxalilo (12,24 ml)
y cloruro de metileno (50 mL) a entre -35 y
-45ºC se añadió DMSO (14,75 g) en cloruro de metileno (25 mL) a lo
largo de 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 10
minutos a entre -35 y -45ºC. Se añadió a lo
largo de 25 minutos una solución de
N-Fmoc-decilaminoetanol (20,0 g) en
cloruro de metileno (70 mL) y a continuación se agitó durante 40
minutos a entre -35 y -45ºC. A continuación
se añadió trietilamina (21,49 g), y la mezcla se agitó durante 30
minutos a entre -10 y -20º C. La mezcla de
reacción se detuvo bruscamente con agua (120 mL) seguido de ácido
sulfúrico concentrado (20,0 g) a la vez que se mantenía la
temperatura interna a 0-5ºC. Se aisló la capa
orgánica, y se lavó con ácido sulfúrico al 2% (100 mL) agua (2 X
100 mL). Se destiló bajo vacío a 60ºC la solución orgánica hasta
aproximadamente 100 mL. Se añadió heptano (100 mL), se aumentó la
temperatura del baño hasta 80ºC y se continuó la destilación hasta
un volumen residual de 100 mL. Se añadió más heptano (100 mL), y se
repitió la destilación hasta un volumen de 100 mL. Se sustituyó el
baño caliente por otro de agua fría a 15ºC. El baño se enfrió
lentamente hasta 5ºC a lo largo de 20 minutos para iniciar la
precipitación del producto. La suspensión se enfrió a continuación
hasta entre -5 y -10ºC y la suspensión se
agitó durante 2 horas. El sólido se recogió a continuación en un
embudo Buchner y se lavó con heptano (2 X 15 mL) frío (-5ºC). El
sólido húmedo se secó a vacío para dar el aldehído.
El clorhidrato de vancomicina (12 g, 7,7 mmol,
1,0 eq),
N-Fmoc-2-(n-decilamino)-acetaldehído
(3,2 g, 7,6 mmol, 1,0 eq) y DIPEA (2,6 ml, 14.9 mmol, 2.0 eq) se
agitaron a temperatura ambiente en DMF (120 ml) durante 90 minutos.
Se añadió cianoborohidruro de sodio (1,4 g, 22 mmol, 3.0 eq),
seguido de metanol (120 ml) y a continuación, ácido trifluoroacético
(1,8 ml, 23 mmol, 3,0 eq). La mezcla se agitó durante 60 minutos a
temperatura ambiente, a continuación se eliminó el metanol bajo
presión reducida. Se añadieron a la solución resultante 600 ml de
dietil éter, dando lugar a un precipitado, que se filtró, se lavó
con éter, y se secó a vacío. El producto crudo se purificó en una
columna súbita de fase reversa, se eluyó con acetonitrilo al 10, 20,
30% en agua (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%) para
eliminar las impurezas residuales (tales como vancomicina residual),
a continuación el producto se eluyó con acetonitrilo al 70% en agua
(que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%) para dar 9 g de
N^{van}-(N-Fmoc-2-n-decilaminoetil)vancomicina
en forma de sal de trifluoroacetato (4,3 mmol, 56%).
La
N^{van}-(N-Fmoc-2-n-decilaminoetil)vancomicina
(100 mg) se disolvió en 1 ml DMF (1 ml) y se trató con piperidina
(200 \muL) durante 30 minutos. La mezcla se precipitó en éter, se
centrifugó y lavó con acetonitrilo. El HPLC preparativo en fase
reversa acetonitrilo al 10-70% en agua que contenía
ácido trifluoroacético al 0,1% a lo largo de 120 minutos)
proporcionó la
N^{van}-2-(n-decilamino)etil
vancomicina en forma de la sal de TFA.
Se preparó como sigue el intermedio de sal de
quinuclidina de la de N^{van}-decilaminoetil
vancomicina.
Se añadió a un matraz de 2 L equipado con
agitador mecánico clorhidrato de vancomicina (50,0 g),
N-Fmoc-decilaminoacetaldehído (13,5
g), DMF (400 mL) y N,N-diisopropiletilamina (11,7
mL). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas,
en cuyo momento todos los sólidos se habían disuelto. Se añadió
metanol (190 mL) seguido de ácido trifluoroacético (10,4 mL).
Después de que la mezcla de reacción se hubo agitado durante 5
minutos, se añadió en una porción el complejo
borano-piridina (3,33 g), y se lavó con metanol (10
mL). Después de agitar durante 4 horas, la reacción se enfrió hasta
5-10ºC con un baño de hielo, y se añadió agua (675
mL) a una velocidad que permitiera mantener la temperatura por
debajo de 20ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura
ambiente, y se añadió NaOH al 10% hasta pH 4,2-4,3
(aprox. 15 mL). El residuo resultante se enfrió en un baño de hielo
durante 1 hora, y a continuación se recogió por filtración a vacío,
y se lavó con agua fría (2 X 100 mL). El sólido húmedo se secó al
vacío a 50ºC para dar el compuesto del título en forma de un sólido
de color entre crema y rosa claro.
La
N^{van}-(N'-Fmoc-decilaminoetil)vancomicina
(88 g, 42 mmol) se disolvió in DMF (500 mL) mediante agitación a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió quinuclidina (9.4 g,
84 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. El DMF
se eliminó al vacío y el sólido se trituró con acetonitrilo (700 mL)
durante 3 horas. El sólido se recogió en un embudo Buchner y se
trituró con acetonitrilo (200 mL) durante 16 horas. Se añadió en ese
momento más acetonitrilo (500 mL), y a continuación se resuspendió
en acetonitrilo (500 mL). Después de agitar durante dos horas, los
sólidos se recogieron en un embudo Buchner y se secaron al vacío
para dar el compuesto del
título.
título.
\newpage
Preparación del Compuesto
12
El ácido(aminometil)fosfónico
(0,295 g, 266 mmol) y diisopropiletilamina (0,649 ml, 3.72 mmol) se
combinaron en agua (5 ml) y se agitaron hasta homogeneidad. A
continuación se añadieron a la mezcla de reacción formaldehído
(solución al 37% en H_{2}O; 0,044 ml, 0,585 mmol) y acetonitrilo
(5 ml). Después de aproximadamente 15 minutos se añadieron a la
mezcla de reacción tanto bistrifluoroacetato de
N^{van}-(2-deciltio)etil vancomicina (1 g,
0,53 mmol) como diisopropiletilamina (0,649 ml, 3,72 mmol). La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 18
h, en dicho momento, la mezcla de reacción se diluyó con ACN (40 ml)
y se centrifugó. El sobrenadante se eliminó, y el residuo
resultante que contenía el producto deseado se disolvió en
acetonitrilo acuoso al 50% (10 ml) y se purificó mediante HPLC
preparativa en fase reversa para dar el compuesto del título. MS
calculado (M+) 1772,7. encontrado (MH+) 1773,4.
Usando los procedimientos anteriores y los
materiales de partida apropiados, se prepararon los compuestos que
se muestran en la Tabla I. Los datos de espectros de masa de dichos
compuestos fueron como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Se equipó un matraz de tres bocas con un
condensador, entrada de nitrógeno, y un equipo de agitación
vertical. El matraz se cargó con sal de acetato A82846B pulverizada
(20,0 g, 1,21 X.10^{-5} mol) y metanol (1000 ml) bajo atmósfera
de nitrógeno, se añadió
4'-clorobifenilcarboxaldehído (2.88 g, 1,33 X
10^{-2} mol, 1,1 eq.) a la mezcla agitada, seguido de metanol
(500 ml). Finalmente, se añadió cianoborohidruro de sodio (0,84 g,
1,33 X 10^{-2} mol, 1,1 eq.) seguido de metanol (500 ml). La
mezcla resultante se calentó a reflujo (aproximadamente 65ºC).
Después de 1 hora a reflujo, la mezcla de
reacción alcanzó la homogeneidad. Después de 25 horas a reflujo, se
eliminó la fuente de calor, y la mezcla de reacción transparente se
midió con un pH-metro (6,97 a 58.0ºC.). Se añadió
gota a gota NaOH 1N (22.8 ml) para ajustar el pH a 9,0 (a 54,7ºC.).
Se equipó el matraz con un cabezal de destilación, y la mezcla se
concentró bajo vacío parcial hasta un peso de 322,3 gramos mientras
se mantenía la temperatura del recipiente entre a 40º y 45ºC.
Se sustituyó el cabezal de destilación por un
embudo de adición que contenía 500 ml de isopropanol (IPA). Se
añadió el IPA gota a gota a la solución a temperatura ambiente a lo
largo de 1 hora. Después de haberse añadido aproximadamente 1/3 del
IPA, se formó un precipitado granular. Se añadió el resto del IPA a
mayor velocidad tras iniciarse la precipitación. Se pesó el matraz,
y se encontró que contenía 714,4 gramos de la suspensión
IPA/metanol.
Se volvió a equipar el matraz con un cabezal de
destilación y se destiló bajo vacío parcial para eliminar el resto
de metanol. La suspensión resultante (377,8 g) se dejó escarchar en
el congelador durante toda la noche. El producto crudo se filtró a
través de un paño de polipropileno y se aclaró dos veces con 25 ml
de IPA frío. Después de dejarlo secar durante 5 minutos en el
embudo, el material se colocó en el horno de vacío a 40ºC. Se
recuperó un sólido rosa claro (22,87 g (teoría = 22,43 g)) El
análisis HPLC frente a patrón indicó un 68,0% por ciento en peso
del compuesto del título
(4-[4-clorofenil]bencil-A82846B]
en el sólido crudo, que se traduce a un rendimiento en crudo
corregido del 69,3%.
Los productos de la reacción se analizaron
mediante HPLC de fase reversa usando una columna Zorbax
SB-C_{18} con detector de luz ultravioleta (UV;
230 nm). Se empleó un sistema solvente en gradiente durante 20
minutos que consistía en tampón acuoso al 95%/CH_{3}CN al 5% a
tiempo = 0 minutos hasta tampón acuoso al 40%/CH_{3}CN al 60% a
tiempo = 30 minutos, donde el tampón acuoso era TEAP (5 ml de
CH_{3}CN, 3 ml de ácido fosfórico en 1000 ml de agua).
El intermedio sal de acetato A82846B se puede
preparar tal como se describe en la Patente de los Estados Unidos
5.840.684.
Usando los procedimientos descritos más arriba
en el presente documento, se puede convertir el producto del
Ejemplo 4 en un compuesto de la invención en el que R^{3} y/o
R^{5} sea un sustituyente que comprenda uno o más grupos
fosfono.
Se obtuvieron las cepas de bacterias de
cualquiera de la American Type Tissue Culture Collection (ATCC),
Stanford University Hospital (SU), Kaiser Permanent Regional
Laboratory en Berkeley (KPB), Massachusetts General Hospital (MGH),
los Centros para el Control de Enfermedades (CDC), el San Francisco
Veterans' Administration Hospital (SFVA) o el University of
California San Francisco Hospital (UCSF). Los enterococos
resistentes a la vancomicina se clasificaron en el fenotipo Van A o
Van B según su sensibilidad a la teicoplanina. Algunos enterococos
resistentes a la vancomicina que se habían clasificado con los
genotipos Van A, Van B, Van C1 o Van C2 se obtuvieron de la Mayo
Clinic.
Se midieron las concentraciones inhibitorias
mínimas (MIC) en un procedimiento de caldo de microdilución bajo
las directrices de la NCCLS. De manera rutinaria, los compuestos se
diluyeron en serie y se introdujeron en caldo
Mueller-Hinton en placas de microvaloración de 96
pocillos. Los cultivos nocturnos de las cepas bacterianas se
diluyeron en función de la absorbancia a 600 nm de forma que la
concentración final en cada pocillo fue de 5 X 10^{5} ufc/ml. Las
placas se devolvieron a un incubador a 35ºC. El día siguiente (o 24
horas en el caso de cepas de Enterococos), se determinaron los MIC
mediante la inspección visual de las placas. Las cepas ensayadas de
forma rutinaria en la selección inicial incluyen Staphilococcus
aureus sensible a la meticilina (MSSA), Staphilococcus
aureus resistente a la meticilina, Staphilococcus
epidermidis sensible a la meticilina (MSSE), Staphilococcus
epidermidis resistente a la meticilina (MSSE), Enterococcus
faecium sensible a la vancomicina (VSE Fm), Enterococcus
faecalis sensible a la vancomicina (VSE Fs), Enterococcus
faecium resistente a la vancomicina también resistente a la
teicoplanina (VRE Fm Van A), Enterococcus faecium resistente
a la vancomicina sensible a la teicoplanina (VRE Fm Van B),
Enterococcus faecalis resistente a la vancomicina también
resistente a la teicoplanina (VRE Fs Van A), Enterococcus
faecalis resistente a la vancomicina sensible a la teicoplanina
(VRE Fs Van B), Enterococcus gallinarium del genotipo Van A
(VRE Gm Van A), Enterococcus gallinarium del genotipo Van
C-1 (VRE Gm Van C-1),
Enterococcus casseliflavus del genotipo Van
C-2 (VRE Cs Van C-2),
Enterococcus flavescens del genotipo Van C-2
(VRE Fv Van C-2), y Streptococcus pneumoniae
sensible a la penicilina (PSSP) y Streptococcus pneumoniae
resistente a la penicilina (PSRP). Debido a la incapacidad de PSSP
y PSRP de crecer bien en el caldo Mueller-Hinton, se
determinaron los MIC de estas cepas usando tanto caldo TSA
suplementado con sangre desfibrinada o placas de agar sangre. Los
compuestos que tuvieron una actividad significativa frente a las
cepas mencionadas más arriba se ensayaron a continuación respecto
de sus valores MIC en un panel más grande de aislados clínicos que
incluían las especies mencionadas más arriba así como
Staphilococcus no especiado coagulasa negativo tanto sensible
como resistente a la meticilina (MS-CNS y
MR-CNS). Además, se ensayaron para los MIC frente a
organismos gram negativos tales como Escherichia coli y
Pseudomonas aeruginosa.
Los experimentos para determinar el tiempo
necesario para matar las bacterias se llevaron a cabo según se
describe en Lorian, "Antibiotics in Laboratory Medicine",
Cuarta Edición, Williams and Wilkins (1991). Estos experimentos se
llevaron a cabo normalmente tanto con cepas de estafilococos como de
enterococos.
En breve, se seleccionaron algunas colonias
procedentes de la placa de agar y se hicieron crecer a 35ºC bajo
agitación constante hasta adquirir una turbidez de aproximadamente
1,5 y 10^{8} UFC/ml. La muestra se diluyó a continuación hasta
aproximadamente 6 X 10^{6} UFC/ml y prosiguió la incubación a 35ºC
bajo agitación constante. Se tomaron alícuotas a diferentes
tiempos, y se realizaron diluciones de cinco-diez
veces. Se uso el procedimiento de vertido en placa para determinar
el número de unidades formadoras de colonias (CFU).
En general, los compuestos de la invención
fueron activos en los ensayos anteriores in vitro, y se
demostró un amplio espectro de actividad.
En estos estudios, se administró un compuesto de
esta invención de manera bien intravenosa o subcutánea, y se
observó durante 5-15 minutos. Si no hay efectos
adversos, la dosis se incrementaba en un segundo grupo de ratones.
Este aumento de la dosis continuó hasta que se produjo la
mortalidad, o se maximizó la dosis. Por lo general, la dosis se
inició a 20 mg/kg y se incrementó en 20 mg/kg cada vez, hasta que se
alcanzó la máxima dosis tolerada (MTD).
Se administró a los ratones un compuesto de esta
invención de manera bien intravenosa o subcutánea, a una dosis
terapéutica (en general, de aproximadamente 50 mg/kg). Se colocaron
grupos de animales en jaulas metabólicas de forma que se pudieran
recoger la orina y las heces para su análisis. Se sacrificaron
grupos de animales (n = 3) en diferentes momentos (10 min, 1 hora y
4 horas). Se recogió sangre por punción cardiaca, y se recogieron
los siguientes órganos -pulmón, hígado, corazón,
cerebro, riñón, y bazo. Los tejidos se pesaron y se prepararon para
análisis por HPLC. Se usó el análisis por HPLC de los tejidos y
fluidos homogeneizados para determinar la concentración del
compuesto de ensayo presente. Se determinaron también en este
momento los productos metabólicos resultantes de los cambios del
compuesto de ensayo.
En este modelo, una cepa de bacteria
apropiadamente virulenta (lo más frecuente es S. aureus, o
E. Faecalis o E. Faecium) se administró a los ratones
(N = 5 a 10 ratones por grupo) por vía intraperitoneal. Las
bacterias se combinaron con mucina de cerdo para aumentar la
virulencia. La dosis de bacterias (normalmente
10^{5}-10^{7}) era suficiente para inducir
mortalidad en todos los ratones en un periodo de tres días. Una hora
tras la administración de las bacterias, se administró un compuesto
de esta invención en una única dosis ya sea por vía IV o
subcutánea. Cada dosis se administró a grupos de de 5 a 10 ratones,
a dosis comprendidas de forma típica entre un máximo de
aproximadamente 20 mg/kg hasta un mínimo de menos de 1 mg/kg. Se
administró un control positivo (normalmente, vancomicina con cepas
sensibles a la vancomicina) en cada experimento. Se calculó a
partir de los resultados la dosis a la que se salvaron
aproximadamente el 50% de los animales.
En este modelo, se evaluó la actividad
antibacteriana de un compuesto de esta invención frente a una cepa
de bacteria apropiadamente virulenta (lo más frecuente es S.
aureus, o E. Faecalis o E. Faecium, sensible o
resistente a la vancomicina). Los ratones se volvieron inicialmente
neutropénicos por administración de ciclofosfamida a 200 mg/kg en
el día 0 y día 2. El día 4, se infectaron en el muslo anterior
izquierdo por inyección IM de una única dosis de bacterias. A
continuación se administró a los ratones el compuesto de ensayo una
hora tras la bacteria, y en diferentes momentos posteriores
(normalmente 1, 2.5, 4 y 24 horas) los ratones fueron sacrificados
(3 por punto temporal), y se cortó el muslo, se homogenizó y se
determinó el número de CFU (unidades formadoras de colonias)
mediante plaqueo. También se plaqueó la sangre para determinar el
número de CFU en sangre.
Se puede determinar la velocidad a la que un
compuesto de esta invención desaparece de la sangre tanto en ratas
como en ratones. En ratas, los animales de ensayo se canularon en la
vena yugular. El compuesto de ensayo se administró mediante
inyección en la vena de la cola, y se tomaron muestras de la sangre
desde la cánula en diferentes momentos (normalmente 5, 15, 30, 60
minutos y 2, 4, 6 y 24 horas). En ratones, el compuesto de ensayo
se administró también mediante inyección en la vena de la cola, y en
varios momentos. Se obtuvo la sangre normalmente por punción
lumbar. La concentración del resto de compuesto de ensayo se
determinó mediante HPLC.
En general, los compuestos de la invención
fueron activos en el ensayo anterior in vivo, y demostraron
un amplio espectro de actividad.
Este procedimiento se usa para examinar la
distribución en el tejido, la excreción y el metabolismo de un
compuesto de ensayo radiomarcado en ratas tanto macho como hembra
tras infusión intravenosa a 10 mg/kg. Las ratas
Sprague-Dawley macho y hembra (n = 2 por sexo y por
compuesto) se dosificaron con el compuesto de ensayo marcado con
^{3}H a 10 (400 \muCi/kg) y 12,5 mg/kg (100 \muCi/kg), de
manera respectiva, vía infusión intravenosa (\approx 2 min). El
compuesto de ensayo se formuló en
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
al 5% en forma de solución de 2,5 mg/ml. Se recogieron en la jaula
la orina y las heces a lo largo de un periodo de 24 horas. 24 horas
después de la dosificación, los animales se sacrificaron y se
eliminaron los tejidos. Se analizó el suero, la orina y los tejidos
respecto de la radiactividad total por oxidación seguido de conteo
mediante centelleo en medio líquido. Las muestras de orina y de los
tejidos seleccionados se extrajeron y analizaron mediante HPLC en
fase reversa con detector de caudal radiactivo respecto de la
presencia de metabolitos potenciales.
Este procedimiento se usa para examinar la
distribución en el tejido de un compuesto de ensayo en ratas tras
la administración de una única dosis mediante infusión. Las ratas
Sprague-Dawley macho (n = 3 por grupo de
dosificación) se dosificaron con 50 mg/kg de un compuesto de ensayo.
Se usaron dos formulaciones: PEG 400 al 30% y
sulfobutiléter-\beta-ciclodextrina
al 10%. Se recogió en la jaula la orina a lo largo de un periodo de
24 horas. Se recogieron muestras de sangre para la química de la
sangre y determinación de la concentración. Se retiraron el hígado
y los riñones para evaluación histológica. Un riñón y parte del
hígado se homogeneizaron para el análisis de la concentración
usando HPLC en fase reversa con detección UV. Las concentraciones de
fármaco en las muestras de suero y orina se determinaron mediante
análisis con LC-MS.
Este procedimiento se usa para evaluar la
posible acumulación en el tejido de un compuesto de ensayo en ratas
tras una administración de dosis múltiple por infusión intravenosa.
Las ratas Sprague-Dawley macho y hembra (n = 4 por
sexo y por compuesto) se dosificaron con un compuesto de ensayo a
12,5, 25 y 50 mg/kg por día durante siete días. Se sacrificaron los
animales en el día 1 (n = 3 por sexo y por compuesto) siguiendo la
última dosis administrada. Un animal por sexo y dosis se retuvo
como animal recuperado y se sacrificó en el día 7 tras la última
dosis suministrada. El compuesto de ensayo se formuló en
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
al 5% o sacarosa al 1%/dextrosa al 4,5%. Se recogió en la jaula la
orina en los días 1 y 7 tras la dosificación. Se recogieron
muestras de sangre para la química de la sangre y determinación de
la concentración. Se retiraron el hígado y los riñones para
evaluación histológica. Un riñón y parte del hígado se
homogeneizaron para el análisis de la concentración usando HPLC en
fase reversa con detección UV. Las concentraciones de fármaco en
las muestras de suero y orina se determinaron mediante análisis con
LC-MS.
Claims (26)
1. Un glicopéptido de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo
sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido,
arilo, heteroarilo, heterociclo y
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
o R^{1} es un grupo sacárido sustituido de manera opcional por
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
R^{f}, -C(O)R^{f}, o -C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
R^{f}, -C(O)R^{f}, o -C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
R^{2} es hidrógeno o un grupo sacárido
sustituido de manera opcional por
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
R^{f}, -C(O)R^{f}, o
-C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
R^{3} es -OR^{c},
-NR^{c}R^{c},
-O-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
-NR^{c}-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
-NR^{c}R^{e}, o -O-R^{e}; o
R^{3} es un sustituyente enlazado con
nitrógeno, enlazado con oxígeno, o enlazado con azufre que comprende
uno o más grupos fosfono;
R^{4} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo
sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
-C(O)R^{d} y un grupo sacárido sustituido de manera
opcional por
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
R^{f}, -C(O)R^{f}, o
-C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
o R^{4} y R^{5} pueden unirse, junto con los átomos a los que
están enlazados, para formar un anillo de heterociclo sustituido de
manera opcional por
-NR^{c}-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
R^{5} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno, halo,
-CH(R^{c})-NR^{c}R^{c},
-CH(R^{c})-NR^{c}R^{e},
-CH(R^{c})-NR^{c}-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
-CH(R^{e})-R^{x},
-CH(R^{c})-NR^{c}-R^{a}-C(=O)-R^{x},
y un sustituyente que comprenda uno o más grupos fosfono;
R^{6} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo
sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
-C(O)R^{d} y un grupo sacárido sustituido de manera
opcional por
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
R^{f}, -C(O)R^{f}, o
-C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
o R^{5} y R^{6} pueden unirse, junto con los átomos a los que
están enlazados, para formar un anillo de heterociclo sustituido de
manera opcional por
-NR^{c}-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
R^{7} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo
sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
y -C(O)R^{d};
R^{8} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo
sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido,
arilo, heteroarilo y heterociclo;
\newpage
R^{9} se selecciona entre el grupo constituido
por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo
sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo,
cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido,
arilo, heteroarilo y heterociclo;
R^{10} se selecciona entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterociclo; o
R^{8} y R^{10} se unen para formar
-Ar^{1}-O-Ar^{2}-, donde
Ar^{1} y Ar^{2} son de manera independiente arileno o
heteroarileno;
R^{11} se selecciona entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterociclo, o
R^{10} y R^{11} se unen, junto con los átomos de carbono y
nitrógeno a los que están enlazados, para formar un anillo de
heterociclo;
R^{12} se selecciona entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo,
alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,
cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterociclo,
-C(O)R^{d}, -C(NH)R^{d},
-C(O)NR^{c}R^{c}, -C(O)OR^{d},
-C(NH)NR^{c}R^{c},
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
y
-C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
o R^{11} y R^{12} se unen, junto con el átomo de nitrógeno a
los que están enlazados, para formar un anillo de heterociclo;
R^{13} se selecciona entre el grupo
constituido por hidrógeno u -OR^{14};
R^{14} se selecciona entre hidrógeno,
-C(O)R^{d} y un grupo sacárido;
cada R^{a} se selecciona de manera
independiente entre el grupo constituido por alquileno, alquileno
sustituido, alquenileno, alquenileno sustituido, alquinileno y
alquinileno sustituido;
cada R^{b} se selecciona de manera
independiente entre el grupo constituido por un enlace covalente,
alquileno, alquileno sustituido, alquenileno, alquenileno
sustituido, alquinileno y alquinileno sustituido, siempre que
R^{b} no sea un enlace covalente cuando Z es hidrógeno;
cada R^{c} se selecciona de manera
independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo,
alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo,
alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo,
heterociclo y -C(O)R^{d};
cada R^{d} se selecciona de manera
independiente entre el grupo constituido por alquilo, alquilo
sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo
sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo,
cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterociclo;
R^{e} es un grupo sacárido;
cada R^{f} es de manera independiente alquilo,
alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo,
alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, o
heterociclo;
R^{x} es un amino sacárido
N-enlazado o un heterociclo
N-enlazado;
X^{2}, X^{2} y X^{3} se seleccionan de
manera independiente entre hidrógeno o cloro;
cada Y se selecciona de manera independiente
entre el grupo constituido por oxígeno, azufre,
-S-S-, -NR^{c}-,
-S(O)-, -SO_{2}-, -NR^{c}C(O)-, -OSO_{2}-,-OC(O)-, -NR^{c}SO_{2}-, -C(O)NR^{e}-, -C(O)O-, -SO_{2}NR^{c}-, -SO_{2}O-, -P(O)(OR^{c})O-, -P(O)(OR^{c})NR^{c}-, -OP(O)(OR^{e})O-, -OP(O)(OR^{c})NR^{e}-, -OC(O)O-, -NR^{c}C(O)O-, -NR^{c}C(O)NR^{e}-, -OC(O)NR^{c}-, -C(=O)-, y -NR^{e}SO_{2}NR^{e}-;
-S(O)-, -SO_{2}-, -NR^{c}C(O)-, -OSO_{2}-,-OC(O)-, -NR^{c}SO_{2}-, -C(O)NR^{e}-, -C(O)O-, -SO_{2}NR^{c}-, -SO_{2}O-, -P(O)(OR^{c})O-, -P(O)(OR^{c})NR^{c}-, -OP(O)(OR^{e})O-, -OP(O)(OR^{c})NR^{e}-, -OC(O)O-, -NR^{c}C(O)O-, -NR^{c}C(O)NR^{e}-, -OC(O)NR^{c}-, -C(=O)-, y -NR^{e}SO_{2}NR^{e}-;
cada Z se selecciona de manera independiente
entre hidrógeno, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y
heterociclo;
n es 0, 1 ó 2; y
x es 1 ó 2;
o una de sus sales, o
esteroisómero, farmacéuticamente
aceptable;
con la condición que al menos uno de R^{3} y
R^{5} sea un sustituyente que comprenda uno o más grupos
fosfono.
2. El glicopéptido de la reivindicación
1 en el que R^{1} es un grupo sacárido sustituido de manera
opcional por
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
R^{f}, -C(O)R^{f}, o
-C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x}.
\newpage
3. El glicopéptido de la reivindicación
1 en el que R^{1} es un grupo sacárido de la fórmula:
en la que R^{15} es
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
R^{f}, -C(O)R^{f}, o
-C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
y R^{16} es hidrógeno o
metilo.
4. El glicopéptido de la reivindicación
3 en el que R^{2}, R^{4}, R^{6}, y R^{7} son cada uno
hidrógeno.
5. El glicopéptido de la reivindicación
4 en el que R^{3}, es -OH.
6. El glicopéptido de la reivindicación
4 en el que R^{3} es un sustituyente enlazado con nitrógeno,
enlazado con oxígeno, o enlazado con azufre que comprende uno o mas
grupos fosfono.
7. El glicopéptido de la reivindicación
6 en el que R^{3} es un grupo de fórmula
-O-R^{a}-P(O)(OH)_{2},
-S-R^{a}-P(O)(OH)_{2},
ó -NR^{c}-R^{a}-P(O)(OH)_{2}.
ó -NR^{c}-R^{a}-P(O)(OH)_{2}.
8. El glicopéptido de la reivindicación
4 en el que R^{5} es un grupo de fórmula
-CH(R^{21})-N(R^{C})-R^{a}-P(O)(OH)_{2};
en la que R^{21} es hidrógeno o R^{d}.
9. El glicopéptido de la reivindicación
8 en el que R^{5} es
-CH_{2}-NH-R^{a}-P(O)(OH)_{2}.
10. El glicopéptido de la reivindicación 1
que es un compuesto de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en el
que:
R^{19} es hidrógeno;
R^{20} es
-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x},
R^{f}, -C(O)R^{f}, o
-C(O)-R^{a}-Y-R^{b}-(Z)_{x};
y
R^{a}, Y, R^{b}, Z, x, R^{f}, R^{3}, y
R^{5} tienen los valores definidos en la reivindicación 1;
o una de sus sales, o
esteroisómero, farmacéuticamente
aceptable;
con la condición que al menos uno de R^{3} y
R^{5} sea un sustituyente que comprenda uno o más grupos
fosfono.
11. El glicopéptido de la reivindicación
10 en el que R^{3} es -OH.
12. El glicopéptido de la reivindicación 10
en el que R^{3} es un sustituyente enlazado con nitrógeno,
enlazado con oxígeno, o enlazado con azufre que comprende uno o mas
grupos fosfono.
13. El glicopéptido de la reivindicación 10
en el que R^{3} es un grupo de fórmula
-O-R^{a}-P(O)(OH)_{2},
-S-R^{a}-P(O)
(OH)_{2}, ó -NR^{c}-R^{a}-P(O)(OH)_{2}.
(OH)_{2}, ó -NR^{c}-R^{a}-P(O)(OH)_{2}.
14. El glicopéptido de la reivindicación 10
en el que R^{5} es un grupo de fórmula
-CH(R^{21})-N(R^{C})-R^{a}-P(O)(OH)_{2};
en la que R^{21} es hidrógeno o R^{d}.
15. El glicopéptido de una cualquiera de
las reivindicaciones 10 a 14 en el que R^{20} es
-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}
CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{7}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}(CH_{2})_{11}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}; CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{10}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{3}-CH=CH-(CH_{2})_{4}CH_{3} (trans); -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{7}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S(O)-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{6}Ph; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}
Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-[4-(CH_{3})_{2}CHCH_{2}-]-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-CF_{3}-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-[3,4-di-Cl-PhCH_{2}O)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(Ph-C\equivC-)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(naft-2-il)-Ph.
CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{7}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}(CH_{2})_{11}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}; CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{10}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{3}-CH=CH-(CH_{2})_{4}CH_{3} (trans); -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{7}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S(O)-(CH_{2})_{9}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{6}Ph; -CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-(CH_{2})_{8}
Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-[4-(CH_{3})_{2}CHCH_{2}-]-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NH-CH_{2}-4-(4-CF_{3}-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S(O)-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-S-CH_{2}-4-[3,4-di-Cl-PhCH_{2}O)-Ph; -CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-CH_{2}-4-(Ph-C\equivC-)-Ph; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(4-Cl-Ph)-Ph; o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-NHSO_{2}-4-(naft-2-il)-Ph.
16. El glicopéptido de la reivindicación 10
en el que R^{3} es -OH; R^{5} es
N-(fosfonometil)-aminometilo; R^{19} es
hidrógeno, y R^{20} es
-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3};
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable de los mismos.
17. El glicopéptido de la reivindicación 10
en el que R^{3} es -OH; R^{5} es
N-(fosfonometil)-aminometilo; R^{19} es
hidrógeno, y R^{20} es
-CH_{2}CH_{2}-NH-(CH_{2})_{9}CH_{3}.
18. El glicopéptido de la reivindicación 16
que es la sal de clorhidrato.
19. Una composición farmacéutica que
comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad
terapéuticamente efectiva de un glicopéptido de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 18.
20. La composición farmacéutica de la
reivindicación 19 que comprende una ciclodextrina como vehículo.
21. La composición de la reivindicación 20
en la que la ciclodextrina es
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
22. La composición de la reivindicación 21
que comprende entre 250 mg y 1000 mg del glicopéptido y entre 250
mg y 10 g de
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
23. La composición de la reivindicación 22
en la que la relación ponderal de la
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
respecto del glicopéptido está incluida entre 1:1 y 10:1, ambas
inclusive.
24. La composición de la reivindicación 20
en la que la ciclodextrina es sulfobutil éter
\beta-ciclodextrina.
25. Un glicopéptido tal como el que se
describe en una cualquiera de las reivindicaciones
1-18 para uso en terapia médica.
26. El uso de un glicopéptido tal como el
que se describe en una cualquiera de las reivindicaciones
1-18 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad bacteriana.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21341000P | 2000-06-22 | 2000-06-22 | |
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