ES2270839T3 - Imidazoquinolinas sustituidas con urea. - Google Patents
Imidazoquinolinas sustituidas con urea. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la **fórmula** en la que R1 es -alquil-NR3-CY-NR5-X-R4 o -alquenil-NR3-CY-NR5-X-R4 donde Y es =O o =S; X es un enlace, -CO- o -SO2-; R4 es arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo o alquenilo, pudiendo estar cada uno de ellos sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: -alquilo; -alquenilo; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -arilo sustituido; -heteroarilo sustituido; -heterociclilo sustituido; -O-alquilo; -O-(alquil)0-1-arilo; -O-(alquil)0-1-arilo sustituido; -O-(alquil)0-1-heteroarilo; -O-(alquil)0-1-heteroarilo sustituido; -O-(alquil)0-1-heterociclilo; -O-(alquil)0-1-heterociclilo sustituido; -COOH; -CO-O-alquilo; -CO-alquilo; -S(O)0-2-alquilo -S(O)0-2-(alquil)0-1-arilo; -S(O)0-2-(alquil)0-1-arilo sustituido; -S(O)0-2-(alquil)0-1-heteroarilo; -S(O)0-2-(alquil)0-1-heteroarilo sustituido; -S(O)0-2-(alquil)0-1-heterociclilo; -S(O)0-2-(alquil)0-1-heterociclilo sustituido; -(alquil)0-1-NR3R3; -(alquil)0-1-NR3-CO-O-alquilo; -(alquil)0-1-NR3-CO-alquilo; -(alquil)0-1-NR3-CO-arilo; -(alquil)0-1-NR3-CO-arilo sustituido; -(alquil)0-1-NR3-CO-heteroarilo; -(alquil)0-1-NR3-CO-heteroarilo sustituido; -N3; -halógeno; -haloalquilo; -haloalcoxi; -CO-haloalcoxi; -NO2; -CN; -OH; -SH; y, en caso de alquilo, alquenilo o heterociclilo, oxo.
Description
Imidazoquinolinas sustituidas con urea.
Esta invención se refiere a compuestos de
imidazoquinolina que tienen un sustituyente en la posición 1 y que
contienen una funcionalidad urea, tiourea, acilurea o sulfonilurea,
a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y a
composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de
imidazoquinolina que tienen una funcionalidad carbamato en la
posición 1. La presente memoria descriptiva también describe el uso
de estos compuestos para preparar un medicamento útil como
inmunomodulador, para inducir la biosíntesis de la citoquinas en
animales y en el tratamiento de enfermedades, incluyendo
enfermedades virales y neoplásicas.
El primer informe fiable acerca del sistema de
anillos de 1H-imidazo[4,5-c]quinolina, Backman
et al., J. Org. Chem. 15, 1278-1284
(1950) describe la síntesis de
1-(6-metoxi-8-quinolinil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
para un uso posible como agente antimalárico. Posteriormente, se
indicó la síntesis de diversas
1H-imidazo[4,5-c]quinolinas sustituidas. Por
ejemplo, Jain et al., J. Med. Chem., 11, pp.
87-92 (1968), sintetizaron el compuesto
1-[2-(4-piperidil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
como posible agente anticonvulsivo y cardiovascular. Además, Baranov
et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976), han informado
sobre varias
2-oxoimidazo[4,5-c]quinolinas,
y Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem. 18,
1537-1540 (1981), han indicado ciertas
2-oxoimidazo[4,5-c]quinolinas.
Posteriormente, se ha descubierto que ciertas
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas
y sus derivados 1- y 2-sustituidos son útiles como
agentes antivirales, broncodilatadores e inmunomoduladores. Éstos se
describen, entre otros, en las patentes de EEUU nº 4.689.338;
4.698.348; 4.929.624; 5.037.986; 5.268.376; 5.346.905; y 5.389.640,
incorporándose todas ellas en este documento como referencia.
Continúa habiendo interés en el sistema de
anillos de imidazoquinolina. Por ejemplo, el documento EP 894 797
describe compuestos de tipo imidazoquinolina que llevan un
sustituyente que contiene amida en la posición 1. La memoria
descriptiva de esta patente enseña que los compuestos activos de
esta serie requieren un sustituyente amina terminal que puede
incorporarse en un anillo heterocíclico. Como otro ejemplo, el
documento WO 00/09506 describe compuestos de imidazopiridina e
imidazoquinolina que pueden tener un sustituyente que contiene amida
o urea en la posición 1. Los compuestos descritos en esta
publicación como compuestos de utilidad contienen un sustituyente
en posición 1 en el que el nitrógeno de la amida o urea forma parte
de un anillo heterocíclico. A pesar de estos intentos de
identificar compuestos que son útiles como modificadores de la
respuesta inmunológica, existe una necesidad actual de compuestos
que tengan la capacidad de modular la respuesta inmunológica,
mediante la inducción de la biosíntesis de citoquinas u otros
mecanismos.
El documento
JP-A-9208584 se refiere a un
derivado de amida definido, por ejemplo,
1-(3-[4-(difenilmetoxi)-1-piperidinacetil]amino}propil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina.
Se dice que los derivados amida tienen actividad antihistamínica y
actividad inhibidora contra la infiltración de leucocitos
eosinófilos, y se dice que son capaces de inhibir reacciones
alérgicas tanto inmediatas como retardadas.
Se han encontrado compuestos que son útiles para
inducir la biosíntesis de citoquinas en animales. Por consiguiente,
esta invención proporciona compuestos de imidazoquinolina y
tetrahidroimidazoquinolina de Fórmula (I):
en la que R_{1}, R_{2}, y R son
como se definen más adelante. La invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula
(Ia), teniendo dichos compuestos la misma fórmula de estructura
general que los compuestos (I)
anteriores.
Los compuestos de Fórmulas (I) y (Ia) son útiles
como modificadores de la respuesta inmune debido a su capacidad de
inducir la biosíntesis de citoquinas y modular de otra manera la
respuesta inmune cuando se administran a animales. Esto hace que
los compuestos sean útiles en el tratamiento de una diversidad de
afecciones, por ejemplo, enfermedades virales tumores que responden
estos cambios en la respuesta inmune.
La invención también proporciona composiciones
farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz un
compuesto de Fórmula (I) o (Ia). La presente memoria descriptiva
también describe el uso de estos compuestos para preparar un
medicamento útil en métodos de inducción en la biosíntesis de
citoquinas en un animal, para tratar una infección viral en un
animal y/o para tratar una enfermedad neoplásica en un animal
mediante la administración de un compuesto de Fórmula (I) o (Ia) al
animal.
Además, se describen métodos para sintetizar los
compuestos de la invención e intermedios útiles en la síntesis de
estos compuestos.
Como se ha mencionado anteriormente, se ha
descubierto que ciertos compuestos inducen la biosíntesis de
citoquinas en animales. Tales compuestos se representan por las
Fórmulas (I) y (Ia) que se muestran a continuación.
La invención proporciona compuestos de Fórmula
(I):
en la
que
R_{1} es
-alquil-NR_{3}-CY-NR_{5}-X-R_{4}
o
-alquenil-NR_{3}-CY-NR_{5}-X-R_{4}
donde
Y es =O o =S;
X es un enlace, -CO- o -SO_{2}-;
R_{4} es arilo, heteroarilo, heterociclilo,
alquilo o alquenilo, pudiendo estar cada uno de ellos sin sustituir
o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el
grupo que consiste en:
- -alquilo;
- -alquenilo;
- -arilo;
- -heteroarilo;
- -heterociclilo;
- -arilo sustituido;
- -heteroarilo sustituido;
- -heterociclilo sustituido;
- -O-alquilo;
- -O-(alquil)_{0-1}-arilo;
- -O-(alquil)_{0-1}-arilo sustituido;
- -O-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;
- -O-(alquil)_{0-1}-heteroarilo sustituido;
- -O-(alquil)_{0-1}-heterociclilo;
- -O-(alquil)_{0-1}-heterociclilo sustituido;
- -COOH;
- -CO-O-alquilo;
- -CO-alquilo;
- -S(O)_{0-2}-alquilo;
- -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-arilo;
- -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-arilo sustituido;
- -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;
- -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heteroarilo sustituido;
- -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heterociclilo;
- -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heterociclilo sustituido;
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}R_{3};
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-O-alquilo;
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-alquilo;
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-arilo;
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-arilo sustituido;
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-heteroarilo;
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-heteroarilo sustituido;
- -N_{3};
- -halógeno;
- -haloalquilo;
- -haloalcoxi;
- -CO-haloalcoxi;
- -NO_{2};
- -CN;
- -OH; y
- -SH; y en caso de alquilo, alquenilo o heterociclilo, oxo;
con la condición de que cuando X es un enlace
R_{4} puede ser adicionalmente hidrógeno;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste
en:
- -hidrógeno;
- -alquilo;
- -alquenilo;
- -arilo;
- -arilo sustituido;
- -heteroarilo;
- -heteroarilo sustituido;
- -alquil-O-alquilo;
- -alquil-O-alquenilo; y
- -alquilo o alquenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
- -OH;
- -halógeno;
- -N(R_{3})_{2};
- -CO-N(R_{3})_{2};
- -CO-alquilo C_{1}-C_{10};
- -CO-O-alquilo C_{1-10};
- -N_{3};
- -arilo;
- -arilo sustituido;
- -heteroarilo;
- -heteroarilo sustituido;
- -heterociclilo;
- -heterociclilo sustituido;
- -CO-arilo;
- -CO-(arilo sustituido);
- -CO-heteroarilo; y
- -CO-(heteroarilo sustituido);
cada R_{3} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
C_{1-10};
R_{5} se selecciona entre el grupo que
consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-10} o R_{4}
y R_{5} pueden combinarse para formar un anillo heterocíclico o
heterocíclico sustituido de 3 a 7 miembros;
n es de 0 a 4 y cada R presente se selecciona
independientemente entre el grupo que consiste en alquilo
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10},
halógeno y trifluorometilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
La invención también proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de Fórmula (Ia):
en la
que
R_{1} es
-alquil-NR_{3}-CO-O-R_{4}
o
-alquenil-NR_{3}-CO-O-R_{4};
R_{4} es arilo, heteroarilo, heterociclilo,
alquilo o alquenilo, pudiendo estar cada uno de ellos sin sustituir
o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el
grupo que consiste en:
- -alquilo;
- -alquenilo;
- -arilo;
- -heteroarilo;
- -heterociclilo;
- -arilo sustituido;
- -heteroarilo sustituido;
- -heterociclilo sustituido;
- -O-alquilo;
- -O-(alquil)_{0-1}-arilo;
- -O-(alquil)_{0-1}-arilo sustituido;
- -O-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;
- -O-(alquil)_{0-1}-heteroarilo sustituido;
- -O-(alquil)_{0-1}-heterociclilo;
- -O-(alquil)_{0-1}-heterociclilo sustituido;
- -COOH;
- -CO-O-alquilo;
- -CO-alquilo;
- -S(O)_{0-2}-alquilo;
- -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-arilo;
- -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-arilo sustituido;
- -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;
- -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heteroarilo sustituido;
- -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heterociclilo;
- -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heterociclilo sustituido;
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}R_{3};
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-O-alquilo;
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-alquilo;
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-arilo;
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-arilo sustituido;
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-heteroarilo;
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-heteroarilo sustituido;
- -N_{3};
- -halógeno;
- -haloalquilo;
- -haloalcoxi;
- -CO-haloalcoxi;
- - NO_{2};
- -CN;
- -OH; y
- -SH; y en caso de alquilo, alquenilo o heterociclilo, oxo;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste
en:
- -hidrógeno;
- -alquilo;
- -alquenilo;
- -arilo;
- -arilo sustituido;
- -heteroarilo;
- -heteroarilo sustituido;
- -alquil-O-alquilo;
- -alquil-O-alquenilo; y
- -alquilo o alquenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
- -OH;
- -halógeno;
- -N(R_{3})_{2};
- -CO-N(R_{3})_{2};
- -CO-alquilo C_{1-10};
- -CO-O-alquilo C_{1-10};
- -N_{3};
- -arilo;
- -arilo sustituido;
- -heteroarilo;
- -heteroarilo sustituido;
- -heterociclilo;
- -heterociclilo sustituido;
- -CO-arilo;
- -CO-(arilo sustituido);
- -CO-heteroarilo; y
- -CO-(heteroarilo sustituido);
cada R_{3} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
C_{1-10};
n es de 0 a 4 y cada R presente se selecciona
independientemente entre el grupo que consiste en alquilo
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10},
halógeno y trifluorometilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las imidazoquinolinas de la invención pueden
prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción I en el que R,
R_{1}, R_{2} y n son como se han definido anteriormente.
En la etapa (1) del Esquema de Reacción I, una
4-cloro-3-nitroquinolina
de Fórmula II se hace reaccionar con una amina de Fórmula
R_{1}NH_{2} en la que R_{1} es como se ha definido
anteriormente para proporcionar una
3-nitroquinolin-4-amina
de Fórmula III. La reacción puede realizarse mediante la adición de
amina a una solución de un compuesto de Fórmula II en un disolvente
adecuado tal como cloroformo o diclorometano y opcionalmente con
calentamiento. Muchas quinolinas de Fórmula II son compuestos
conocidos (véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos
4.689.338 y las referencias citadas en ese documento).
En la etapa (2) del Esquema de Reacción I, una
3-nitroquinolin-4-amina
de Fórmula III se reduce para proporcionar una
quinolina-3,4-diamina de Fórmula IV.
Preferiblemente, la reducción se realiza usando un catalizador de
hidrogenación heterogéneo convencional tal como platino sobre
carbono o paladio sobre carbono. La reacción puede realizarse
convenientemente en un aparato Parr y en un disolvente adecuado tal
como alcohol isopropílico o
tolueno.
tolueno.
En la etapa (3) del Esquema de Reacción I, una
quinolina-3,4-diamina de Fórmula IV
se hace reaccionar con un ácido carboxílico o un equivalente del
mismo para proporcionar una
1H-imidazo[4,5-c]quinolina de Fórmula V. Los
equivalentes adecuados para el ácido carboxílico incluyen haluros de
ácido, ortoésteres y alcanoatos de
1,1-dialcoxialquilo. El ácido carboxílico o
equivalente se selecciona de tal forma que proporcione el
sustituyente R_{2} deseado en un compuesto de Fórmula V. Por
ejemplo, ortoformiato de trietilo proporcionará un compuesto en el
que R_{2} es hidrógeno y ortoacetato de trietilo proporcionará un
compuesto en el que R_{2} es metilo. La reacción puede realizarse
en ausencia de disolvente o en un disolvente inerte, tal como
tolueno. La reacción se realiza con suficiente calentamiento para
eliminar cualquier alcohol o agua formados como subproductos de la
reacción.
En la etapa (4) del Esquema de Reacción Ia se
oxida la 1H-imidazo[4,5-c]quinolina de Fórmula
V para proporcionar un 5N-óxido de
1H-imidazo[4,5-c]quinolina de Fórmula VI usando
un agente de oxidación convencional que es capaz de formar
N-óxidos. Las condiciones de reacción preferidas implican hacer
reaccionar una solución de un compuesto de Fórmula V en cloroformo
con ácido 3-cloroperoxibenzoico en condiciones
ambientales.
En la etapa (5) del Esquema de Reacción Ia se
amina el 5N-óxido de 1H-imidazo[4,5-c]quinolina
de Fórmula VI para proporcionar una
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
de Fórmula VII, que es un subgénero de Fórmula I. La etapa (5)
implica (i) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VI con un
agente de acilación y después (ii) hacer reaccionar el producto con
un agente de aminación. La parte (i) de la etapa (5) implica hacer
reaccionar un N-óxido de Fórmula VI con un agente de acilación. Los
agentes de acilación adecuados incluyen cloruros de alquil- o
arilsulfonilo (por ejemplo, cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de
metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo). Se
prefieren los cloruros de arilsulfonilo. El cloruro de
para-toluenosulfonilo es el más preferido. La parte (ii) de
la etapa (5) implica hacer reaccionar el producto de la parte (i)
con un exceso de un agente de aminación. Los agentes de aminación
adecuados incluyen amoniaco (por ejemplo, en forma de hidróxido de
amonio) y sales de amonio (por ejemplo, carbonato de amonio,
bicarbonato de amonio, fosfato de amonio). Se prefiere el hidróxido
de amonio. La reacción se realiza preferiblemente disolviendo el
N-óxido de Fórmula VI en un disolvente inerte tal como
diclorometano, añadiendo el agente de aminación a la solución y
después añadiendo lentamente el agente de acilación. El producto o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede aislarse
utilizando métodos convencionales.
Como alternativa, la etapa (5) puede realizarse
(i) haciendo reaccionar un N-óxido de Fórmula VI con un isocianato
y después (ii) hidrolizando el producto resultante. La parte (i)
implica hacer reaccionar el N-óxido con un isocianato, en el que el
grupo isocianato está unido a un grupo carbonilo. Los isocianatos
preferidos incluyen isocianato de tricloroacetilo e isocianatos de
aroílo, tal como isocianato de benzoílo. La reacción del isocianato
con el N-óxido se realiza en condiciones sustancialmente anhidras
añadiendo el isocianato a una solución del N-óxido en un disolvente
inerte tal como cloroformo o diclorometano. La parte (ii) implica la
hidrólisis del producto de la parte (i). La hidrólisis puede
realizarse por métodos convencionales tales como calentamiento en
presencia de agua o un alcanol inferior opcionalmente en presencia
de un catalizador tal como un hidróxido de metal alcalino o alcóxido
inferior.
\newpage
Esquema de reacción
I
Los compuestos de la invención en los que el
sustituyente R_{1} contiene una urea o una tiourea también pueden
prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción II en el que R,
R_{2}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente e Y es
O o S y m es un número entero de 1 a 20.
En el Esquema de Reacción II se hace reaccionar
una
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
sustituida con aminoalquilo de Fórmula VIII con un isocianato o
tioisocianato de Fórmula IX para proporcionar un compuesto de
Fórmula X que es un subgénero de Fórmula I. La reacción puede
realizarse mediante la adición de una solución del
(tio)isocianato en un disolvente adecuado tal como
diclorometano a una solución de un compuesto de Fórmula VIII,
opcionalmente a una temperatura reducida. Muchas
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas
de Fórmula VIII son compuestos conocidos (véase por ejemplo el
documento US 6.069.149 (Nanba)); otras pueden prepararse fácilmente
usando métodos sintéticos conocidos. Muchos isocianatos y
tioisocianatos de Fórmula IX están disponibles en el mercado; otros
pueden prepararse fácilmente usando métodos sintéticos conocidos.
El producto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede
aislarse utilizando métodos convencionales.
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Esquema de Reacción
II
Los compuestos de la invención en los que el
sustituyente R_{1} contiene una urea también pueden prepararse de
acuerdo con el Esquema de Reacción III en el que R, R_{2},
R_{4}, R_{5} y n son como se han definido anteriormente y m es
un número entero de 1 a 20.
En el Esquema de Reacción III se hace reaccionar
una
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
sustituida con aminoalquilo de Fórmula VIII con un cloruro de
carbamoílo de Fórmula XI para proporcionar un compuesto de Fórmula
XII que es un subgénero de Fórmula I. La reacción puede realizarse
mediante la adición de una solución del cloruro de carbamoílo en un
disolvente adecuado tal como piridina a una solución de un compuesto
de Fórmula VIII a temperatura ambiente. Algunos cloruros de
carbamoílo de Fórmula XI están disponibles en el mercado; otros
pueden prepararse fácilmente usando métodos sintéticos conocidos. El
producto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede
aislarse usando métodos convencionales.
\newpage
Esquema de Reacción
III
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención en los que el
sustituyente R_{1} contiene un carbamato también pueden prepararse
de acuerdo con el Esquema de Reacción IV en el que R, R_{2},
R_{4}, n y m son como se han definido anteriormente.
En el Esquema de Reacción IV se hace reaccionar
una
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
sustituida con aminoalquilo de Fórmula VIII con un cloroformiato de
Fórmula XIII para proporcionar un compuesto de Fórmula XIV que es
un subgénero de Fórmula Ia. La reacción puede realizarse mediante la
adición de una solución del cloroformiato en un disolvente adecuado
tal como diclorometano o piridina a una solución de un compuesto de
Fórmula VIII opcionalmente a una temperatura reducida. Muchos
cloroformiatos de Fórmula XIII están disponibles en el mercado;
otros pueden prepararse fácilmente usando métodos sintéticos
conocidos. El producto o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo puede aislarse utilizando métodos convencionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
IV
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención en los que el
sustituyente R_{1} contiene una acil urea también pueden
prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción V en el que R,
R_{2}, R_{4}, n y m son como se han definido anteriormente.
En el Esquema de Reacción V se hace reaccionar
una
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
sustituida con aminoalquilo de Fórmula VIII con un isocianato de
acilo de Fórmula XV para proporcionar un compuesto de Fórmula XVI
que es un subgénero de Fórmula I. La reacción puede realizarse
mediante la adición de una solución del isocianato de acilo en un
disolvente adecuado tal como diclorometano a una solución de un
compuesto de Fórmula VIU a una temperatura reducida. Algunos
isocianatos de acilo de Fórmula XV están disponibles en el mercado;
otros pueden prepararse fácilmente usando métodos sintéticos
conocidos. El producto o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo puede aislarse utilizando métodos convencionales.
\newpage
Esquema de Reacción
V
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención en los que el
sustituyente R_{1} contiene una sulfonil urea también pueden
prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción VI en el que R,
R_{2}, R_{4}, n y m son como se han definido anteriormente.
En el Esquema de Reacción VI se hace reaccionar
una
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
sustituida con aminoalquilo de Fórmula VIII con un isocianato de
sulfonilo de Fórmula XVII para proporcionar un compuesto de Fórmula
XVIII que es un subgénero de Fórmula I. La reacción puede
realizarse mediante la adición de una solución del isocianato de
sulfonilo en un disolvente adecuado tal como diclorometano a una
solución de un compuesto de Fórmula VIII, opcionalmente a una
temperatura reducida. Algunos isocianatos de sulfonilo de Fórmula
XVII están disponibles en el mercado; otros pueden prepararse
fácilmente usando métodos sintéticos conocidos. El producto o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede aislarse utilizando
métodos convencionales.
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Esquema de Reacción
VI
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Las tetrahidroimidazoquinolinas de la invención
pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción VII en el
que R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, X, Y y m son como se han
definido anteriormente.
En la etapa (1) del Esquema de Reacción VII se
reduce una
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
sustituida con aminoalquilo de Fórmula XIX para proporcionar una
6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
sustituida con aminoalquilo de Fórmula XX. Preferiblemente, la
reducción se realiza suspendiendo o disolviendo el compuesto de
Fórmula XIX en ácido trifluoroacético, añadiendo una cantidad
catalítica de óxido de platino (IV), y después sometiendo la mezcla
a presión de hidrógeno. La reacción puede realizarse
convenientemente en un aparato Parr. El producto o una sal del
mismo puede aislarse usando métodos convencionales.
La etapa (2) del Esquema de Reacción VII puede
realizarse usando los métodos descritos en los Esquemas de Reacción
II, III, IV, V y VI para proporcionar un compuesto de Fórmula XXI
que es un subgénero de Fórmula I.
\newpage
Esquema de Reacción
VII
Las tetrahidroimidazoquinolinas de la invención
también pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción
VIII en el que R, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, X, Y, n y m
son como se han definido anteriormente.
En la etapa (1) del Esquema de Reacción VIII se
hidroliza un terc-butilcarbamato de
6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolinilo
de Fórmula XXII para proporcionar una
6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
sustituida con aminoalquilo de Fórmula XXIII. La reacción puede
realizarse disolviendo el compuesto de Fórmula XXII en una mezcla
de ácido trifluoroacético y acetonitrilo y agitando la mezcla a
temperatura ambiente. Como alternativa, el compuesto de Fórmula
XXII puede combinarse con ácido clorhídrico diluido y calentarse en
un baño de vapor. Pueden prepararse terc-butilcarbamatos de
tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolinilo
de Fórmula XXII usando la ruta sintética descrita en la Patente de
Estados Unidos 5.352.784 (Nikolaides). El producto o una sal del
mismo puede aislarse usando métodos convencionales.
La etapa (2) del Esquema de Reacción VIII puede
realizarse usando los métodos descritos en los Esquemas de Reacción
II, III, IV, V y VI para proporcionar un compuesto de Fórmula XXIV
que es un subgénero de Fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
VIII
Algunos compuestos de Fórmula I pueden
prepararse fácilmente a partir de otros compuestos de Fórmula I. Por
ejemplo, los compuestos en los que el sustituyente R_{4} contiene
un grupo cloroalquilo pueden hacerse reaccionar con una amina para
proporcionar un sustituyente R_{4} sustituido con un grupo amino
secundario o terciario; los compuestos en los que el sustituyente
R_{4} contiene un grupo nitro pueden reducirse para proporcionar
un compuesto en el que el sustituyente R_{4} contiene una amina
primaria.
Como se usa en este documento, las expresiones
"alquilo", "alquenilo", "alquinilo" y el prefijo
"-alq" incluyen tanto grupos de cadena lineal como grupos de
cadena ramificada y grupos cíclicos, es decir, cicloalquilo y
cicloalquenilo. A menos que se indique otra cosa, estos grupos
contienen de 1 a 20 átomos de carbono, donde los grupos alquenilo y
alquinilo contienen de 2 a 20 átomos de carbono. Los grupos
preferidos tienen un total de hasta 10 átomos de carbono. Los
grupos cíclicos pueden ser monocíclicos o policíclicos, y
preferiblemente tienen de 3 a 10 átomos de carbono del anillo. Los
ejemplos de grupos cíclicos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y adamantilo.
El término "haloalquilo" incluye grupos que
están sustituidos con uno o más átomos de halógeno, incluyendo
grupos en los que todos los átomos de hidrógeno disponibles se
reemplazan por átomos de halógeno. Esto también es cierto para
grupos que incluyen el prefijo "haloalq-". Los ejemplos de
grupos haloalquilo adecuados son clorometilo, trifluorometilo y
similares.
El término "arilo", tal como se utiliza en
la presente, incluye anillos o sistemas de anillos aromáticos
carbocíclicos. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo,
naftilo, bifenilo, fluorenilo e indenilo. El término
"heteroarilo" incluye anillos o sistemas de anillos aromáticos
que contienen al menos un heteroátomo (por ejemplo, O, S, N) en el
anillo. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen furilo, tienilo,
piridilo, quinolinilo, tetrazolilo, imidazo, pirazolo, oxazolo,
tiazolo y similares.
El término "heterociclilo" incluye anillos
o sistemas de anillos no aromáticos que contienen al menos un
heteroátomo (por ejemplo, O, S, N) en el anillo. Los grupos
heterocíclicos ejemplares incluyen pirrolidinilo,
tetrahidrofuranoílo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperdinilo,
piperazinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo y similares.
A menos que se indique otra cosa, las
expresiones "arilo sustituido", "heteroarilo sustituido" y
"heterociclilo sustituido" indican que los anillos o los
sistemas de anillos en cuestión están sustituidos adicionalmente
con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre
el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alquiltio, hidroxi,
halógeno, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxi (por ejemplo,
trifluorometoxi), nitro, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo,
arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, nitrilo,
alcoxicarbonilo, alcanoiloxi, alcanoiltio, y en caso de
heterociclilo, oxo.
En las fórmulas estructurales que representan
compuestos de la invención, ciertos enlaces se representan por
líneas discontinuas. Estas líneas indican que los enlaces
representados por la línea discontinua pueden estar presentes o
ausentes. Por consiguiente, los compuestos de Fórmula I pueden ser
compuestos de imidazoquinolina o compuestos de
tetrahidroimidazoquinolina.
La invención incluye los compuestos descritos en
este documento en cualquiera de sus formas farmacéuticamente
aceptables, incluyendo isómeros tales como diastereómeros y
enantiómeros, sales, solvatos, polimorfos y similares.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
contienen una cantidad terapéuticamente eficaz un compuesto de la
invención junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La expresión "una cantidad terapéuticamente
eficaz" significa una cantidad del compuesto suficiente para
inducir un efecto terapéutico, como la inducción de citoquinas,
actividad antitumoral y/o actividad antiviral. Aunque la cantidad
exacta de compuesto activo utilizado en la composición farmacéutica
de la invención variará dependiendo de factores conocidos por los
especialistas en la técnica, tales como la naturaleza física y
química del compuesto, así como la naturaleza del vehículo, y el
régimen de dosificación previsto, se anticipa que las composiciones
de la invención contendrán suficiente ingrediente activo para
proporcionar una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a
aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 10
\mug/kg a aproximadamente 5 mg/kg del compuesto al sujeto. Puede
utilizarse cualquiera de las formas de dosificación convencionales,
como comprimidos, pastillas, formulaciones parenterales, jarabes,
cremas, ungüentos, formulaciones en aerosol, parches transdérmicos,
parches transmucósicos y similares.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse como el agente terapéutico unitario en un régimen de
tratamiento, o los compuestos de la invención pueden administrarse
junto con otro u otros agentes activos, incluyendo modificadores de
la respuesta inmune adicionales, antivirales, antibióticos, y así
sucesivamente.
Se ha demostrado que los compuestos de la
invención inducen la producción de ciertas citoquinas en
experimentos realizados según los ensayos indicados a continuación.
Estos resultados indican que los compuestos son útiles como
modificadores de la respuesta inmunológica que pueden modular la
respuesta inmunológica en una serie de maneras diferentes, haciendo
que sean útiles en el tratamiento de una diversidad de
trastornos.
Las citoquinas que pueden inducirse por la
administración de compuestos de acuerdo con la invención
generalmente incluyen interferón (IFN) y/o factor de necrosis
tumoral-\alpha (TNF-\alpha) así
como ciertas interleuquinas (IL). Las citoquinas cuya biosíntesis
puede inducirse por los compuestos de la invención incluyen
IFN-\alpha, TNF-\alpha,
IL-1, 6, 10 y 12, y una diversidad de otras
citoquinas. Entre otros efectos, las citoquinas inhiben la
producción de virus y el crecimiento de células tumorales, haciendo
que los compuestos sean útiles en el tratamiento de enfermedades
virales y tumores.
Además de la capacidad para inducir la
producción de citoquinas, los compuestos de la invención afectan a
otros aspectos de la respuesta inmunológica innata. Por ejemplo,
puede estimularse la actividad de las células asesinas naturales,
un efecto que puede ser debido a la inducción de citoquinas. Los
compuestos también pueden activar macrófagos que, a su vez,
estimulan la secreción de óxido nítrico y la producción de más
citoquinas. Además, los compuestos pueden provocar la proliferación
y diferenciación de linfocitos B.
Los compuestos de la invención también tienen
efecto sobre la respuesta inmune adquirida. Por ejemplo, aunque no
se considera que haya ningún efecto directo sobre las células T o la
inducción directa de citoquinas de células T, se induce
indirectamente la producción de la citoquina de células T auxiliares
de tipo 1 (Th1) IFN-\gamma y se inhibe la
producción de las citoquinas de células T auxiliares de tipo 2 (Th2)
IL-4, IL-5 y IL-13
tras la administración de los compuestos. Esta actividad significa
que los compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades en
las que se desea la sobrerregulación de la respuesta Th1 y/o la
infrarregulación de la respuesta Th2. En vista de la capacidad de
los compuestos de Fórmula Ia de inhibir la respuesta inmune Th2, es
de esperar que los compuestos sean útiles en el tratamiento de
afecciones que están asociadas con la sobreestimulación de una
respuesta Th2 tales como enfermedades atópicas, por ejemplo,
dermatitis atópica; asma; alergia; rinitis alérgica; lupus
eritematoso sistémico; como un adyuvante de vacunas para la
inmunidad mediada por células; y posiblemente como tratamiento de
enfermedades fúngicas recurrentes, periodontitis y clamidia.
Los efectos modificadores de la respuesta
inmunológica de los compuestos los hace útiles en el tratamiento de
una amplia diversidad de trastornos. Debido a su capacidad de
inducir la producción de citoquinas tales como
IFN-\alpha y/o TNF-\alpha, e
IL-12, los compuestos son particularmente útiles en
el tratamiento de enfermedades virales y tumores. Esta actividad
inmunomoduladora sugiere que los compuestos de la invención son
útiles para tratar enfermedades como, pero sin limitarse a éstas,
enfermedades virales, incluyendo verrugas genitales; verrugas
comunes; verrugas plantares; hepatitis B; hepatitis C; Herpes
Simplex Tipo I y Tipo II; molusco contagioso; HIV; CMV; VZV;
neoplasias intraepiteliales, como neoplasia intraepitelial cervical;
papilomavirus humano (HPV) y neoplasias asociadas; enfermedades
fúngicas, por ejemplo, cándida, aspergillus, y meningitis
criptocócica; enfermedades neoplásicas, por ejemplo, carcinoma de
células basales, leucemia de células pilosas, sarcoma de Kaposi,
carcinoma de células renales, carcinoma de células escamosas,
leucemia mielogenosa, mieloma múltiple, melanoma, linfoma no
hodgkiniano, linfoma de células T cutáneo y otros cánceres;
enfermedades parasitarias, por ejemplo, Pneumocystis carinii,
criptosporidiosis, histoplasmosis, toxoplasmosis, infección por
tripanosoma y leishmaniasis; e infecciones bacterianas, por ejemplo,
tuberculosis y Mycobacterium avium. Otras enfermedades o
trastornos que pueden tratarse utilizando los compuestos de la
invención incluyen eccema; eosinofilia; trombocitemia esencial;
lepra; esclerosis múltiple; síndrome de Ommen; lupus discoide;
enfermedad de Bowen; papulosis bowenoide; y para mejorar o estimular
la curación de heridas, incluyendo heridas crónicas.
Por consiguiente, la presente memoria
descriptiva describe el uso de un compuesto para preparar un
medicamento útil en un método para inducir la biosíntesis de
citoquinas en un animal, que comprende administrar una cantidad
eficaz de un compuesto de Fórmula Ia al animal. Una cantidad de un
compuesto eficaz para inducir la biosíntesis de citoquinas es una
cantidad suficiente para provocar que uno o más tipos de células,
tales como monocitos, macrófagos, células dendríticas y células B,
produzcan una cantidad de una o más citoquinas, tales como por
ejemplo IFN-\alpha, TNF-\alpha,
IL-1, 6, 10 y 12, que sea mayor que los niveles de
base de dichas citoquinas. La cantidad precisa variará de acuerdo
con factores conocidos en la técnica, pero es de esperar que sea una
dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg,
preferiblemente de aproximadamente 10 \mug/kg a aproximadamente 5
mg/kg. La presente memoria descriptiva también describe el uso de un
compuesto para preparar un medicamento útil en un método para
tratar una infección viral en un animal que comprende administrar
una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula Ia al animal. Una
cantidad eficaz para tratar o inhibir una infección viral es una
cantidad que provoca una reducción en una o más de las
manifestaciones de la infección viral, tales como lesiones virales,
carga viral, velocidad de producción de virus y mortalidad,
comparado con animales control sin tratar. La cantidad precisa
variará dependiendo de factores conocidos en la técnica, pero se
espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a
aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 10
\mug/kg a aproximadamente 5 mg/kg. Una cantidad eficaz para tratar
una enfermedad neoplásica es una cantidad que reducirá el tamaño
del tumor o el número de focos tumorales. De nuevo, la cantidad
precisa variará de acuerdo con factores conocidos en la técnica,
pero es de esperar que sea una dosis de aproximadamente 100 mg/kg a
aproximadamente 50 mg/kg. Preferiblemente de aproximadamente 10
mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg.
La invención se describe más a fondo mediante
los siguientes ejemplos, que se proporcionan sólo como ilustración
y no pretenden ser limitantes de ninguna manera.
Parte
A
A una solución de
N-(2-aminoetil)carbamato de
terc-butilo (55,0 g, 0,34 mol) en diclorometano anhidro (500
ml) se le añadió trietilamina (66,8 g, 0,33 mol). Se añadió
lentamente
4-cloro-3-nitroquinolina
(68,2 g, 0,33 mol) y la reacción fue exotérmica. La mezcla de
reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una
noche. El precipitado resultante se aisló por filtración para
proporcionar un producto en forma de un sólido amarillo. El
filtrado se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y
después se concentró al vacío. El residuo resultante se suspendió
con hexano y se filtró para proporcionar más producto en forma de
un sólido amarillo. Las dos extracciones se combinaron para
proporcionar 101 g de
N-[2-(3-nitroquinolin-4-il)aminoetil]carbamato
de terc-butilo en forma de un sólido amarillo, p.f.
157-158.
Parte
B
A una suspensión de
N-[2-(3-nitroquinolin-4-il)aminoetil]carbamato
de terc-butilo (100 g, 0,30 mol) en tolueno (500 ml) se le
añadieron platino sobre carbono (1 g de 10%) y sulfato sódico (2 g).
La mezcla se puso en una atmósfera de hidrógeno a 50 psi (3,4 x
10^{4} pascales) en un aparato Parr a temperatura ambiente durante
una noche. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se
concentró para proporcionar 73 g de
N-[2-(3-aminoquinolin-4-il)aminoetil]carbamato
de terc-butilo en forma de un aceite de color dorado
oscuro.
Parte
C
A una solución de
N-[2-(3-aminoquinolin-4-il)aminoetil]carbamato
de terc-butilo (21 g, 69,4 mmol) en tolueno anhidro (250 ml)
se le añadió ortoformiato de trietilo (11,3 g, 73,4 mmol). La mezcla
de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas y después se dejó
enfriar lentamente a temperatura ambiente. El precipitado resultante
se aisló por filtración y se secó para proporcionar 17,6 g de
N-[2-(1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]carbamato
de terc-butilo en forma de un sólido castaño claro, p.f.
154-155ºC.
Parte
D
Se añadió en pequeñas porciones ácido
3-cloroperoxibenzoico (17,4 g, 60,6 mmol) a una
solución de
N-[2-(1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]carbamato
de terc-butilo (17,2 g, 55,1 mmol) en cloroformo (250 ml).
La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante una noche y
después se inactivó con una solución de carbonato sódico al 5%. Las
capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio y después se concentró al vacío para proporcionar 15,0 g de
5N-óxido de
1-[2-(terc-butilcarbamil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
en forma de un sólido blanquecino, p.f.
213-215ºC.
Parte
E
A una solución agitada de 5N-óxido de
1-[2-(terc-butilcarbamil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
(15,0 g, 45,7 mmol) se le añadió lentamente isocianato de
tricloroacetilo (9,5 g, 50,2 mmol) en cloroformo (200 ml). Después
de 2 horas, la reacción se interrumpió con hidróxido amónico
concentrado (100 ml). Se añadió agua (100 ml) y las capas se
separaron. La capa acuosa se extrajo con cloroformo. Las capas
orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y
después se concentraron al vacío para proporcionar un sólido blanco.
Este material se suspendió en acetato de metilo caliente y después
se filtró para proporcionar 15 g de
N-[2-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]carbamato
de terc-butilo en forma de un sólido blanco, p.f.
215ºC. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
8,13
(t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,56 (s ancho, 2H), 4,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,43 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 1,32 (s, 9H); MS (EI) m/e 327,1696 (327,1695 calculado para C_{17}H_{21}N_{5}O_{2})
(t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,56 (s ancho, 2H), 4,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,43 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 1,32 (s, 9H); MS (EI) m/e 327,1696 (327,1695 calculado para C_{17}H_{21}N_{5}O_{2})
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
Usando el método general del Ejemplo 1 Parte A,
se hizo reaccionar N-(4-aminobutil)carbamato
de terc-butilo (254 g, 1,35 mol) con hidrocloruro de
4-cloro-3-nitroquinolina
(331 g, 1,35 mmol) para proporcionar 486 g de
N-(4-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]butil)carbamato
de terc-butilo en forma de un sólido amarillo. Análisis:
Calculado para C_{18}H_{24}N_{4}O_{4}: %C, 59,99; %H, 6,71;
%N, 15,55; Encontrado: %C, 59,68; %H, 6,59; %N, 15,74.
\newpage
Parte
B
Usando el método general del Ejemplo 1 Parte B,
se hidrogenó
N-(4-[(3-nitroquinolin-4-il)amino]butil)carbamato
de terc-butilo (162,6 g, 0,451 mol) para proporcionar 149 g
de
N-(4-[(3-aminoquinolin-4-il)amino]butil)carbamato
de terc-butilo en forma de una goma de color dorado
oscuro.
Parte
C
Usando el método general del Ejemplo 1 Parte C,
se hizo reaccionar
N-(4-[(3-aminoquinolin-4-il)amino]butil)carbamato
de terc-butilo (149 g, 0,451 mol) con ortoformiato de
trietilo para proporcionar el producto bruto. Este material se
recristalizó en alcohol isopropílico para proporcionar 84 g de
N-[4-(1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]carbamato
de terc-butilo en forma de un sólido cristalino.
Parte
D
Usando el método general del Ejemplo 1 Parte D,
se oxidó
N-[4-(1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]carbamato
de terc-butilo (84,0 g, 0,247 mol) para proporcionar 87,9 g
de 5N-óxido de
1-[4-(terc-butilcarbamil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
en forma de una espuma verde/amarilla.
Parte
E
Se añadió hidróxido amónico concentrado (250 ml)
a una solución agitada vigorosamente de 5N-óxido de
1-[4-(terc-butilcarbamil)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
(87,9 g, 0,247 mol) en diclorometano (750 ml). Se añadió en
pequeñas porciones cloruro de tosilo (47,0 g, 0,247 mol) durante un
periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó en agitación a
temperatura ambiente durante una noche y después se filtró para
retirar un precipitado castaño. Las capas de filtrado se separaron.
La capa acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 50 ml). Las
fracciones de diclorometano se combinaron, se secaron sobre sulfato
sódico y después se concentraron al vacío para proporcionar un
sólido castaño pálido. Este material se recristalizó en alcohol
isopropílico para proporcionar 75,7 g de
N-[2-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]carbamato
de terc-butilo en forma de un sólido amarillo pálido, p.f.
171-173ºC. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,19 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83
(t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,60 (s ancho, 2H), 4,59 (t, J = 7,0 Hz, 2H),
2,95 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 1,83 (quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H), 1,42
(quintuplete, J = 7,0 Hz, 2H), 1,33 (s, 9H). MS (EI) m/e 355,2001
(355,2008 calc. para C_{19}H_{25}N_{5}O_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(9,3 mg, 36 \mumol) en 10 ml de diclorometano se enfrió a -5ºC y
se añadió una solución de cloroformiato de fenilo (7 mg, 45
\mumol) en 1,5 ml de diclorometano, burbujeando argón para
facilitar el mezclado. Después, la mezcla se dejó calentar a temp.
ambiente mientras se agitaba con vórtice durante 10 min. Se añadió
aminometilpoliestireno (aprox. 80 mg, 1 mequiv./g, malla
100-200, Bachem) para inactivar el exceso de
cloroformiato y la mezcla se calentó a reflujo y se agitó con
vórtice durante varias horas. La mezcla se cromatografió a través de
un lecho corto de gel de sílice con 10:1 de
diclorometano-metanol como eluyente para aislar el
producto en forma de un sólido. ^{1}H RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,28 (s, 1H), 8,06 (d, J =
7,6 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
7,45 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 7,5
Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,65
(s a, 2H), 4,64 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,10 (c, J = 6 Hz, 2H), 1,92
(quintuplete, J = 7 Hz, 2H), 1,52 (quintuplete, J = 7 Hz, 2H). MS
(APCI) m/e 376,15 (M+H).
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(9,3 mg, 36 \mumol) en 10 ml de diclorometano a temperatura
ambiente se le añadió cloroformiato de
9-fluorenilmetilo (8 mg, 30 \mumol) en forma de un
sólido. La mezcla se agitó con vórtice a temperatura ambiente
durante aproximadamente 1 min, por lo que se volvió ligeramente
turbia. Se añadió aminometilpoliestireno (aprox. 90 mg, 0,64
mequiv./g, malla 100-200, Bachem) para inactivar el
exceso de cloroformiato y, después de unos minutos, la mezcla se
filtró a través de un lecho corto de gel de sílice, eluyendo con
10:1 de diclorometano-metanol para aislar el
producto en forma de un sólido. ^{1}H RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,27 (s, 1H), 8,08 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,65 (m, 3H), 7,50 (t, J =
7,6 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,3 (m, 4H), 7,15 (s a, 2H),
4,62 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,27 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,17 (t, J = 7 Hz,
1H), 3,03 (c, J = 7 Hz, 2H), 1,84 (quintuplete, J = 7 Hz, 2H), 1,45
(quintuplete, J = 7 Hz, 2H). MS (APCI) m/e 478,28 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
4-morfolinacarbonilo (0,15 ml, 1,3 mmol) a una
solución en agitación de
1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(0,3 g, 1,2 mmol) y piridina (70 ml). La reacción se mantuvo a
temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al
vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en
columna (gel de sílice, 9:1 de diclorometano\metanol). Las
fracciones que contenían el producto se combinaron, se lavaron con
bicarbonato sódico acuoso saturado, se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron para proporcionar 0,86 g de
N^{4}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-4-morfolinacarboxamida
en forma de un polvo castaño, p.f. 177,0-179,5ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,22
(s, 1H), 8,04 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,47
(t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,72 (s ancho, 2H),
6,52 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,48 (t, J =
4,6 Hz, 4H), 3,18 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,05 (m, 2H), 1,84 (m, 2H),
1,44 (m, 2H); MS (EI) m/e 368,1966 (368,1961 calc. para
C_{19}H_{24}N_{6}O_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el método general del Ejemplo 5,
se combinaron
1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
y cloruro de
N-metil-N-fenilcarbamoílo
para proporcionar
N^{1}-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N-metil-N-fenilurea
en forma de un polvo castaño, p.f. 87,0-88,0ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,19
(s, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H),
7,45 (dt, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,31-7,24 (m, 3H),
7,18-7,09 (m, 3H), 6,62 (s, 2H), 5,95 (s ancho, 1H),
4,59 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 1,82
(quintuplete, J = 7,2 Hz, 2H), 1,42 (quintuplete, J = 7,2 Hz, 2H);
MS (EI) m/e 388,2023 (388,2012 calc. para
C_{22}H_{24}N_{6}O).
Se añadió gota a gota cloroformiato de
(-)-metilo (0,675 ml, 3,15 mmol) a una solución en
agitación de
1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(0,80 g, 3,14 mmol) y piridina (200 ml). La reacción se mantuvo a
temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al
vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en
columna (gel de sílice, 95:5 de diclorometano\metanol). Las
fracciones que contenían el producto se combinaron, se lavaron con
bicarbonato sódico acuoso saturado, se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron para proporcionar 0,32 g de
N-[3-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]carbamato
de
(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclohexilo
en forma de un polvo castaño, p.f. 84,0-86,0ºC.
^{13}C RMN (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 156,5,
152,5, 145,3, 143,1, 131,9, 128,5, 127,0, 126,5, 121,5, 120,8,
115,2, 73,0, 47,2, 46,5, 41,7, 34,1, 31,2, 27,5, 26,8, 26,1, 23,4,
22,3, 20,8, 16,6; MS (EI) m/e 437,2797 (437,2791 calc. para
C_{25}H_{35}N_{5}O_{2}).
De acuerdo con el método general del Ejemplo 7,
se combinaron
1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
y 2-naftil éster del ácido clorofórmico para
proporcionar
N-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]carbamato
de 2-naftilo en forma de un polvo blanco, p.f.
154,0-155,0ºC. ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,23 (s, 1H), 8,08 (d, J =
7,4 Hz, 1H), 7,94-7,86 (m, 4H), 7,64 (dd, J = 8,3,
1,0 Hz, 1H), 7,56-7,43 (m, 4H), 7,30 (m, 1H), 7,20
(dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,61 (s ancho, 2H), 4,65 (t, J = 6,9 Hz,
2H), 3,14 (c, J = 6,4 Hz, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,56 (m, 2H); MS (EI)
m/e 426,1927 (426,1930 calc. para
C_{25}H_{23}N_{5}O_{2}).
De acuerdo con el método general del Ejemplo 7,
se combinaron
1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
y 1-naftil éster del ácido clorofórmico para
proporcionar
N-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]carbamato
de 1-naftilo en forma de un polvo castaño, p.f.
89,0-92,0ºC. ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,25 (s, 1H), 8,10 (d, J =
7,4 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66-7,45 (m, 6H), 7,30
(m. 1H), 7,19 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,72 (s ancho, 2H), 4,67 (t, J =
6,9 Hz, 2H), 3,17 (c, J = 6,3 Hz, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,59 (m, 2H);
MS (EI) m/e 426,1929 (426,1930 calc. para
C_{25}H_{23}N_{5}O_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Parte
A
Se hizo reaccionar
N-{4-[2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}carbamato
de terc-butilo de acuerdo con el método general del Ejemplo
1 partes D y E para proporcionar
N-aminocarbonil-N-(4-[4-amino-2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}carbamato
de terc-butilo en forma de un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
7,86 (s ancho, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H),
7,24-7,17 (m, 4H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,55
(s ancho, 2H), 4,45 (s ancho, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,49
(m, 2H), 1,49 (m, 4H), 1,31 (s, 9H).
Parte
B
El grupo terc-butil carbamoílo se retiró
del
N-aminocarbonil-N-(4-[4-amino-2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}carbamato
de terc-butilo calentando el compuesto en una solución de
HCl y etanol. La reacción se neutralizó (NH_{4}OH) para
proporcionar
N-{4-[4-amino-2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}urea
en forma de un sólido blanquecino, p.f. 196ºC (descomposición).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,96
(d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz,
1H), 7,25 (m, 3H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,58 (s ancho, 2H),
5,92 (s ancho, 1H), 5,36 (s ancho, 2H), 4,41 (m, 2H), 4,32 (s, 2H),
3,72 (s, 3H), 2,93 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,48 (m, 4H); MS (CI) m/e
419.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el método general del Ejemplo 5,
se combinaron
1-(4-aminobutil)-2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
y cloruro de 4-morfolinacarbonilo para proporcionar
N^{4}-{4-[4-amino-2-(2-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-4-morfolinacarboxamida.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,85-7,81 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,17
(d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,62 (s ancho, 2H),
4,36 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,64 (t, J = 4,9 Hz, 4H),
3,25 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,18 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,54 (m, 2H);
MS (EI) m/e 488,2533 (488,2536 calc. para
C_{27}H_{32}N_{6}O_{3}).
Parte
A
Una solución de cloruro de benzoílo (5,3 g, 37,7
mmol) en diclorometano (100 ml) se añadió lentamente a una solución
de
N-{4-[(3-aminoquinolin-4-il)amino]butil}carbamato
de terc-butilo (12,5 g, 37,7 mmol) en diclorometano (250 ml)
a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantuvo a
temperatura ambiente durante una noche. El precipitado resultante
se aisló por filtración y se secó para proporcionar 11,0 g de
hidrocloruro de
N-(4-{[3-(benzoilamino)quinolin-4-il]amino}butil)carbamato
de terc-butilo en forma de un sólido blanco.
Parte
B
Se añadió trietilamina (7,26 g, 71,7 mmol) a una
solución del material de la Parte A en etanol (200 ml) y se calentó
a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró para
proporcionar un jarabe naranja. El análisis del espectro de masas
por HPLC mostró que el jarabe contenía el producto deseado y
material de partida. El jarabe se recogió en diclorometano (100 ml)
y después se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron trietilamina
(5 ml) y cloruro de benzoílo (1,9 ml). La mezcla de reacción se
mantuvo a temperatura ambiente durante 2 días, momento en el que el
análisis por HPLC indicó que la reacción no se había completado. La
mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se recogió en
alcohol isopropílico (150 ml). Se añadió trietilamina (5 ml) y la
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla
de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; eluyendo con metanol al
10% en diclorometano). Las fracciones que contenían el producto se
combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se recristalizó en
acetonitrilo para proporcionar 6,7 g de
N-[4-(2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)carbamato
de terc-butilo en forma de un sólido, p.f.
158-159ºC.
Parte
C
Se añadió lentamente en pequeñas porciones ácido
3-cloroperoxibenzoico (1,05 equiv. de 65%) a una
solución de
N-[4-(2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]carbamato
de terc-butilo (6,56 g, 15,75 mmol) en diclorometano (120
ml). Después de 3 horas, la reacción se interrumpió con bicarbonato
sódico acuoso al 1% (200 ml). Las capas se separaron. La capa
acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las fracciones
orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y
después se concentraron al vacío para proporcionar un jarabe naranja
pálido. El jarabe se trituró con éter dietílico para proporcionar
6,8 g de 5N-óxido de
1-[4-(terc-butilcarbamil)butil]-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
en forma de un sólido castaño pálido, p.f.
178-181ºC.
Parte
D
Se enfrió una solución de 5N-óxido de
1-[4-(terc-butilcarbamil)butil]-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina
(6,8 g, 15,75 mmol) en diclorometano (100 ml) en un baño de hielo.
Se añadió hidróxido amónico concentrado (30 ml). Se añadió en
pequeñas porciones cloruro de tosilo (3,0 g, 15,75 mmol) durante un
periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió
con agua (350 ml). Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo
con diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron, se
secaron sobre sulfato de magnesio y después se concentraron al vacío
para proporcionar un sólido castaño. Este material se purificó por
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice eluyendo con metanol al
10% en diclorometano) para proporcionar 4,8 g de producto. Una
pequeña porción se recristalizó en tolueno para proporcionar
N-[4-(4-amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]carbamato
de terc-butilo en forma de un sólido, p.f.
182-183ºC. Análisis: Calculado para
C_{25}H_{29}N_{5}O_{2}: %C, 69,58; %H, 6,77; %N, 16,22;
Encontrado: %C, 69,86; %H, 6,95; %N, 15,80.
Parte
A
El
N-[4-(4-amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]carbamato
de terc-butilo (4,3 g, 10,0 mmol) se disolvió en metanol (15
ml) y ácido 1 N clorhídrico (100 ml) y después la mezcla se calentó
a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al
vacío hasta un volumen de aproximadamente 50 ml. La adición de
hidróxido amónico concentrado a pH 12 no produjo un precipitado. El
pH se ajustó a 7 con ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se extrajo
con diclorometano y después con acetato de etilo. La capa acuosa se
concentró a sequedad. El residuo se disolvió en agua (50 ml) y
después se extrajo continuamente con cloroformo a la temperatura de
reflujo durante 36 horas. El extracto de cloroformo se concentró al
vacío para proporcionar un sólido castaño claro. Este material se
recristalizó en acetonitrilo para proporcionar 2,5 g de
1-(4-aminobutil)-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de un sólido blanquecino, p.f. 175-177ºC.
Análisis: Calculado para C_{20}H_{21}N_{5}: %C, 72,48; %H,
6,39; %N, 21,13; Encontrado: %C, 72,72; %H, 6,32; %N, 20,71.
Parte
B
Una solución de isotiocianato de propilo (0,78
g, 7,72 mmol) en cloroformo (5 ml) se añadió a temperatura ambiente
a una solución de
1-(4-aminobutil)-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(0,256 g, 7,72 mmol) en una mezcla de cloroformo (25 ml) y piridina
(5 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente
durante el fin de semana. La reacción se interrumpió con etanol y
después se concentró al vacío para proporcionar un jarabe naranja
pálido. Este material se purificó por cromatografía ultrarrápida
(gel de sílice, eluyendo con metanol al 10% en diclorometano). Las
fracciones puras se combinaron y se concentraron al vacío para
proporcionar 0,22 g de
N-[4-(4-amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N'-propiltiourea
en forma de un sólido blanco, p.f. 113-116ºC. Espec.
de masas M+1 = 433,2.
Una solución de
piridina-3-isotiocianato (0,136 g,
1,0 mmol) en cloroformo (5 ml) se añadió a temperatura ambiente a
una solución de
1-(4-aminobutil)-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(0,331 g, 1,0 mmol) en una mezcla de cloroformo (25 ml) y piridina
(5 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente
durante el fin de semana. La reacción se interrumpió con etanol y
después se concentró al vacío para proporcionar un sólido
blanquecino. Este material se purificó por cromatografía
ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con metanol al 10% en
diclorometano). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron
al vacío para proporcionar 0,2 g de
N-[4-(4-amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil)-N'-(3-piridil)tiourea
en forma de un sólido blanco, p.f. 118-120ºC.
Espec. de masas M+1 = 468,3. Análisis: Calculado para
C_{26}H_{25}N_{7}S: %C, 66,79; %H, 5,39; %N, 20,97;
Encontrado: %C, 64,29; %H, 5,46; %N, 20,06.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
4-fluorofenilisocianato (0,137 g, 1,0 mmol) en
cloroformo (5 ml) se añadió a temperatura ambiente a una solución
de
1-(4-aminobutil)-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(0,331 g. 1,0 mmol) en una mezcla de cloroformo (25 ml) y piridina
(5 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente
durante el fin de semana. La reacción se interrumpió con etanol. El
precipitado amarillo pálido resultante (identificado como el
bis-aducto) se aisló por filtración. El filtrado se
concentró al vacío para proporcionar un sólido blanquecino. Este
material se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice,
eluyendo con metanol al 10% en diclorometano). Las fracciones puras
se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 0,22 g de
N-[4-(4-amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N'-(4-fluorofenil)urea
en forma de un sólido blanco, p.f. 145-150ºC. Espec.
de masas M+1 = 469,2. Análisis: C_{27}H_{25}FN_{6}O: %C,
69,21; %H, 5,37; %N, 17,94; Encontrado: %C, 66,70; %H, 5,33; %N,
17,03.
Ejemplos 16 -
52
Los compuestos que se muestran en la siguiente
tabla se prepararon de acuerdo con el método sintético del Esquema
de Reacción II anterior.
Una solución de
1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(36 \mumol) en 10 ml de diclorometano en un tubo de ensayo tapado
con un tapón a rosca se enfrió a -5ºC. El isocianato (45 \mumol)
se añadió en forma de una solución 0,3 M en diclorometano. Se
burbujeó argón a través de la mezcla durante la adición y durante
15 segundos más, y la mezcla se dejó en reposo a -5ºC durante una
noche. A esta mezcla se le añadieron aproximadamente 90 mg de una
resina de aminometilpoliestireno (0,62 mequiv./g, malla
100-200) y la mezcla se calentó a reflujo y se
agitó a aproximadamente 600 rpm durante 3 horas. Las mezclas se
filtraron a través de columnas Poly-Prep
(Bio-Rad nº 731-1550) para retirar
la resina. Se usaron tres métodos de purificación diferentes. En el
Método A, el filtrado se cargó sobre una columna de gel de sílice.
La columna se eluyó con 10:1 de diclorometano:metanol y las
fracciones que contenían el producto se combinaron y se secaron al
vacío. En el Método C, los filtrados se secaron al vacío y se
purificaron por hplc semi-preparativa en un sistema
Gilson (columna Rainin Microsorb C18, 21,4 x 250 mm, tamaño de
partículas de 8 micrómetros, poro 60A, 10 ml/min, gradiente de
elución de B al 2-95% en 25 min, mantenido a B al
95% durante 5 min, donde A = ácido trifluoroacético al 0,1%/agua y B
= ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo, detección de picos a
254 nm para inducir la recogida de fracciones). Las fracciones de
la hplc semi-prep se analizaron por
LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se
liofilizaron para proporcionar los compuestos en forma de sales
trifluoroacetato. En el Método B, los compuestos se purificaron por
el Método C y después las sales trifluoroacetato se disolvieron en
aprox. 3-5 ml de 2:1 de
diclorometano-metanol, se agitaron con aprox. 80 mg
(300 \mumol) de resina de
diisopropilaminometil-poliestireno (Argonaut
PS-DIEA, 3,86 mmol/g) durante 1-2 h
para liberar la amina libre, y después se filtraron y se secaron al
vacío. Los compuestos fueron generalmente sólidos
amorfos.
amorfos.
Ejemplos 53 -
66
Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon
de acuerdo con el método sintético del Esquema de Reacción II
anterior usando el siguiente método general. Se pusieron
1-(2-aminoetil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(50 mg), diclorometano (2 ml) y el isocianato en un vial de 2
dracmas (7,4 ml). El vial se puso en un agitador durante
aproximadamente 2-16 horas a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se analizó por LC/MS para confirmar la
formación del producto deseado. El disolvente se retiró y el residuo
se purificó por HPLC semi-preparativa (columna
Capcell Pak C18, 35 mm x 20 mm, tamaño de partículas de 5
micrómetros, 20 ml/min, gradiente de elución de B al
5-95% en 10 min, mantenido a B al 95% durante 2 min,
donde A = ácido trifluoroacético al 0,1%/agua y B = ácido
trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo, detección de picos a 254 nm
para inducir la recogida de fracciones). Las fracciones de la HPLC
semi-prep se analizaron por
LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se combinaron
y se liofilizaron para proporcionar la sal trifluoroacetato de la
urea deseada.
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Ejemplos 67 -
69
Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon
usando el siguiente método. Se pusieron hidrocloruro de
1-(2-aminoetil)-2-etoximetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(50 mg), diclorometano (2 ml) y diisopropiletilamina (1,2 equiv.)
en un vial de 2 dracmas (7,4 ml). El vial se puso en un agitador a
temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Se añadió el
(tio)isocianato apropiado y el vial se agitó a temperatura
ambiente durante aproximadamente 4 horas. La mezcla de reacción se
analizó por LC/MS para confirmar la formación del producto deseado.
El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC
semi-preparativa (columna Capcell Pak C18, 35 mm x
20 mm, tamaño de partículas de 5 micrómetros, 20 ml/min, gradiente
de elución de B al 5-95% en 10 min, mantenido en B
al 95% durante 2 min, donde A = ácido trifluoroacético al 0,1%/agua
y B = ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo, detección de
picos a 254 nm para inducir la recogida de fracciones). Las
fracciones de la HPLC semi-prep se analizaron por
LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se combinaron
y se liofilizaron para proporcionar la sal trifluoroacetato de la
(tio)urea deseada.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Ejemplos 70 -
99
Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon
de acuerdo con el método sintético del Esquema de Reacción II
anterior haciendo reaccionar
1-(4-aminobutil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
con el isocianato apropiado usando el método general de los
Ejemplos 53 - 66 anteriores.
Ejemplos 100 -
119
Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon
de acuerdo con el método sintético del Esquema de Reacción II
anterior haciendo reaccionar
1-(4-aminobutil)-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
con el isocianato apropiado usando el método general de los
Ejemplos 53 - 66 anteriores.
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Ejemplos120 -
122
Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon
de acuerdo con el método sintético del Esquema de Reacción III
anterior usando el siguiente método. Se pusieron
1-(4-aminobutil)-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(50 mg), diisopropiletilamina (34 \mul), diclorometano (2 ml) y
el cloruro de carbamilo (1,1 equiv.) en un vial de 2 dracmas (7,4
ml). El vial se puso en un agitador durante aproximadamente 2 horas
a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se analizó por LC/MS
para confirmar la formación del producto deseado. El disolvente se
retiró y el residuo se purificó por HPLC
semi-preparativa (columna Capcell Pak C18, 35 mm x
20 mm, tamaño de partículas de 5 micrómetros, 20 ml/min, gradiente
de elución de B al 5-95% en 10 min, mantenido en B
al 95% durante 2 min, donde A = ácido trifluoroacético al 0,1%/agua
y B = ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo, detección de
picos a 254 nm para inducir la recogida de fracciones). Las
fracciones de la HPLC semi-prep se analizaron por
LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se combinaron
y se liofilizaron para proporcionar la sal trifluoroacetato de la
urea
deseada.
deseada.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplos 123 -
124
Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon
de acuerdo con el método sintético del Esquema de Reacción II
anterior haciendo reaccionar
1-(4-aminobutil)-2-(4-metoxifenilmetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
con el isocianato apropiado usando el método general de los
Ejemplos 53 - 66 anteriores.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Ejemplos 125 -
131
Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon
de acuerdo con el método sintético del Esquema de Reacción II
anterior usando el siguiente método. Se pusieron
1-(4-aminobutil)-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(50 mg), diclorometano (2 ml) y el tioisocianato (1,1 equiv.) en un
vial de 2 dracmas (7,4 ml). El vial se puso en un sonicador durante
aproximadamente 30-60 minutos a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se analizó por LC/MS para confirmar
la formación del producto deseado. El disolvente se retiró y el
residuo se purificó por HPLC semi-preparativa
(columna Capcell Pak C18, 35 mm x 20 mm, tamaño de partículas de 5
micrómetros, 20 ml/min, gradiente de elución de B al
5-95% en 10 min, mantenido en B al 95% durante 2
min, donde A = ácido trifluoroacético al 0,1%/agua y B = ácido
trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo, detección de picos a 254 nm
para inducir la recogida de fracciones). Las fracciones de la HPLC
semi-prep se analizaron por
LC-APCIMS y las fracciones apropiadas se combinaron
y se liofilizaron para proporcionar la sal trifluoroacetato de la
tiourea
deseada.
deseada.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Ejemplos 132 -
137
Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon
de acuerdo con la ruta sintética mostrada en el Esquema de Reacción
VII anterior.
Parte
A
Los materiales de partida tetrahidroquinolina
amina se prepararon como se indica a continuación.
Se añadió una cantidad catalítica de óxido de
platino (IV) a una solución de
1-(4-aminobutil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(2,2 g, 7,06 mmol) en ácido trifluoroacético (200 ml). La mezcla de
reacción se hidrogenó a 50 psi (3,44 x 10^{5} Pa) en un aparato
Parr durante 6 días. La mezcla de reacción se filtró para retirar el
catalizador y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se
combinó con ácido clorhídrico 1 N (100 ml) y calentó en un baño de
vapor durante 2 horas. La mezcla se enfrió, se hizo básica con
hidróxido amónico y después se extrajo con diclorometano. El
extracto se concentró al vacío para proporcionar
1-(4-aminobutil)-2-butil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de un sólido, p.f. 63-67ºC.
Se añadió una cantidad catalítica de óxido de
platino (IV) a una solución de
1-(4-aminobutil)-2-metoxietil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(7,7 g, 24,5 mmol) en ácido trifluoroacético (250 ml). La mezcla de
reacción se hidrogenó a 50 psi (3,44 x 10^{5} Pa) en un aparato
Parr. El progreso de la reacción se controló por LC/MS. Se añadió
más catalizador 7, 11 y 17 días después del comienzo de la
reacción. Después de 25 días, la reacción se completó. La mezcla de
reacción se filtró a través de una capa de adyuvante de filtro
Celite® para retirar el catalizador y el filtrado se concentró al
vacío. El residuo se combinó con ácido clorhídrico 1 N (100 ml) y se
agitó durante una noche. La mezcla se hizo básica (pH = 11) con
hidróxido amónico y después se extrajo con diclorometano (3 x 300
ml). Los extractos se combinaron y se concentraron al vacío para
proporcionar 3,5 g de
1-(4-aminobutil)-6,7,8,9-tetrahidro-2-metoxietil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
en forma de un sólido.
Parte
B
Las tetrahidroimidazoquinolina aminas de la
Parte A se hicieron reaccionar con el isocianato o isocianato de
sulfonilo apropiado usando el método general de los Ejemplos 53 - 66
anteriores para proporcionar la sal trifluoroacetato de la urea o
sulfonil urea deseada.
Ejemplos 138 -
140
Los ejemplos de la siguiente tabla se prepararon
de acuerdo con el método sintético del Esquema de Reacción VI
anterior usando el siguiente procedimiento. La
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(50 mg), diclorometano (2 ml) y el sulfonilisocianato (1,3 equiv.)
se pusieron en un vial de 2 dracmas (7,4 ml). El vial se puso en un
agitador a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se analizó
por LC/MS para confirmar la formación del producto deseado. El
disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC
semi-preparativa (columna Capcell Pak C 18, 35 mm x
20 mm, tamaño de partículas de 5 micrómetros, 20 ml/min, gradiente
de elución de B al 5-95% en 10 min, mantenido en B
al 95% durante 2 min, donde A = ácido trifluoroacético al 0,1%/agua
y B = ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo, detección de
picos a 254 nm para inducir la recogida de fracciones). Las
fracciones de la HPLC semi-prep se analizaron por
LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se combinaron
y se liofilizaron para proporcionar la sal trifluoroacetato de la
sulfonilurea deseada.
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
método sintético del Esquema de Reacción V anterior. La
1-(4-aminobutil)-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(50 mg), diclorometano (2 ml) y benzoilisocianato (1,1 equiv.) se
pusieron en un vial de 2 dracmas (7,4 ml). El vial se puso en un
agitador durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se analizó por LC/MS para confirmar la formación del
producto deseado. El disolvente se retiró y el residuo se purificó
por HPLC semi-preparativa (columna Capcell Pak C18,
35 mm x 20 mm, tamaño de partículas de 5 micrómetros, 20 ml/min,
gradiente de elución de B al 5-95% en 10 min,
mantenido en B al 95% durante 2 min, donde A = ácido
trifluoroacético al 0,1%/agua y B = ácido trifluoroacético al
0,1%/acetonitrilo, detección de picos a 254 nm para inducir la
recogida de fracciones). Las fracciones de la HPLC
semi-prep se analizaron por
LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se
combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal
trifluoroacetato del compuesto deseado. MS (APCI) m/e 461,2
(M+H).
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Este compuesto se preparó de acuerdo con el
método sintético del Esquema de Reacción IV anterior. La
1-(4-aminobutil)-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(50 mg), diisopropiletilamina (1,2 equiv.), diclorometano (2 ml) y
cloroformiato de bencilo (1,1 equiv.) se pusieron en un vial de 2
dracmas (7,4 ml). El vial se puso en un agitador durante 2 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se analizó por LC/MS
para confirmar la formación del producto deseado. El disolvente se
retiró y el residuo se purificó por HPLC
semi-preparativa (columna Capcell Pak C18, 35 mm x
20 mm, tamaño de partículas de 5 micrómetros, 20 ml/min, gradiente
de elución de B al 5-95% en 10 min, mantenido en B
al 95% durante 2 min, donde A = ácido trifluoroacético al 0,1%/agua
y B = ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo, detección de
picos a 254 nm para inducir la recogida de fracciones). Las
fracciones de la HPLC semi-prep se analizaron por
LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se combinaron
y se liofilizaron para proporcionar la sal trifluoroacetato del
compuesto deseado. MS (APCI) m/e 448,2
(M+H).
(M+H).
Se utilizó un sistema de células sanguíneas
humanas in vitro para evaluar la inducción de citoquinas por
los compuestos de la invención. La actividad se basa en la medición
del interferón y el factor de necrosis tumoral (a) (IFN y TNF,
respectivamente) secretados en el medio de cultivo como se describe
por Testerman et. al. en "Cytokine Induction by the
Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal
of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (Septiembre,
1995).
Se recoge sangre completa de donantes humanos
sanos mediante venipunción en tubos de tipo vacutainer con EDTA. Se
separan células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de sangre
entera por centrifugación en gradiente de densidad usando
Histopaque®-1077 (Sigma Chemicals. St. Louis. MO). Las PBMC se
suspenden a 3-4 x 10^{6} células/ml en medio RPMI
1640 que contiene suero bovino fetal al 10%,
L-glutamina 2 mM y solución de
penicilina/estreptomicina al 1% (RPMI completo). La suspensión de
PBMC se añade a placas de cultivo de tejido estériles de fondo
plano de 48 pocillos (Costar, Cambridge, MA, o Becton Dickinson
Labware, Lincoln Park, NJ) que contienen un volumen igual de medio
RPMI completo que contiene el compuesto de ensayo.
Los compuestos se solubilizan en
dimetilsulfóxido (DMSO). La concentración de DMSO no debe ser mayor
que una concentración final de 1% para la adición a los pocillos de
cultivo.
La solución de compuesto de ensayo se añade a 60
\muM al primer pocillo que contiene RPMI completo y se realizan
diluciones en serie (de tres veces o de diez veces). Después se
añade la suspensión de PBMC a los pocillos en un volumen igual,
llevando las concentraciones de compuesto de ensayo al intervalo
deseado. La concentración final de suspensión de PBMC es
1,5-2 X 10^{6} células/ ml. Las placas se cubren
con tapas de plástico estéril, se mezclan con suavidad y después se
incuban durante 18 a 24 horas a 37ºC en una atmósfera de dióxido de
carbono al 5%.
Después de la incubación, las placas se
centrifugan durante 5-10 minutos a 1000 rpm
(aproximadamente 200 x g) a 4ºC. El sobrenadante del cultivo de
células se retira con una pipeta de polipropileno estéril y se
traslada a tubos de polipropileno estériles. Las muestras se
mantienen a una temperatura de -30 a -70ºC hasta el análisis. En
las muestras se analizan el interferón (a) y el factor de necrosis
tumoral (a) por ELISA.
La concentración de interferón (a) se determina
por ELISA usando un kit Multi-Especie Humano de PBL
Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ.
La concentración de factor de necrosis tumoral
(a) (TNF) se determina usando kits ELISA disponibles en Genzyme,
Cambridge, MA: R&D Systems, Minneapolis, MN; o Pharmingen, San
Diego, CA.
La tabla a continuación lista la concentración
más baja encontrada que induce interferón, y la concentración más
baja encontrada que induce el factor de necrosis tumoral para cada
compuesto. A "**" indica que no se vio ninguna inducción a
ninguna de las concentraciones ensayadas (0,12, 0,37, 1,11, 3,33, 10
y 30 \muM). Un "***" indica que no se observó inducción a
ninguna de las concentraciones ensayadas (0,0001, 0,001, 0,01, 0,1,
1 y 10 \muM).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (23)
1. Un compuesto de la fórmula (I):
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} es
-alquil-NR_{3}-CY-NR_{5}-X-R_{4}
o
-alquenil-NR_{3}-CY-NR_{5}-X-R_{4}
donde
Y es =O o =S; X es un enlace, -CO- o
-SO_{2}-;
R_{4} es arilo, heteroarilo, heterociclilo,
alquilo o alquenilo, pudiendo estar cada uno de ellos sin sustituir
o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el
grupo que consiste en:
- -alquilo;
- -alquenilo;
- -arilo;
- -heteroarilo;
- -heterociclilo;
- -arilo sustituido;
- -heteroarilo sustituido;
- -heterociclilo sustituido;
- -O-alquilo;
- -O-(alquil)_{0-1}-arilo;
- -O-(alquil)_{0-1}-arilo sustituido;
- -O-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;
- -O-(alquil)_{0-1}-heteroarilo sustituido;
- -O-(alquil)_{0-1}-heterociclilo;
- -O-(alquil)_{0-1}-heterociclilo sustituido;
- -COOH;
- -CO-O-alquilo;
- -CO-alquilo;
- -S(O)_{0-2}-alquilo
- -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-arilo;
- -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-arilo sustituido;
- -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;
- -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heteroarilo sustituido;
- -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heterociclilo;
- -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heterociclilo sustituido;
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}R_{3};
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-O-alquilo;
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-alquilo;
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-arilo;
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-arilo sustituido;
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-heteroarilo;
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-heteroarilo sustituido;
- -N_{3};
- -halógeno;
- -haloalquilo;
- -haloalcoxi;
- -CO-haloalcoxi;
- -NO_{2};
- -CN;
- -OH;
- -SH; y, en caso de alquilo, alquenilo o heterociclilo, oxo;
con la condición de que cuando X es un enlace
R_{4} puede ser adicionalmente hidrógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2} se selecciona del grupo que consiste
en:
- -hidrógeno;
- -alquilo;
- -alquenilo;
- -arilo;
- -arilo sustituido;
- -heteroarilo;
- -heteroarilo sustituido;
- -alquil-O-alquilo;
- -alquil-O-alquenilo; y
\newpage
- -alquilo o alquenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
- -OH;
- -halógeno;
- -N(R_{3})_{2};
- -CO-N(R_{3})_{2};
- -CO-alquilo C_{1-10};
- -CO-O-alquilo C_{1-10};
- -N_{3};
- -arilo;
- -arilo sustituido;
- -heteroarilo;
- -heteroarilo sustituido;
- -heterociclilo;
- -heterociclilo sustituido;
- -CO-arilo;
- -CO-(arilo sustituido);
- -CO-heteroarilo; y
- -CO-(heteroarilo sustituido);
cada R_{3} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
C_{1-10};
R_{5} se selecciona entre el grupo que
consiste en hidrógeno o alquilo C_{1-10}, o
R_{4} y R_{5} pueden combinarse para formar un anillo
heterocíclico o heterocíclico sustituido de 3 a 7 miembros,
n es de 0 a 4 y cada R presente se selecciona
independientemente entre el grupo que consiste en alquilo
C_{1-10}, alcoxi C_{1-10},
halógeno y trifluorometilo, y donde las expresiones "arilo
sustituido", "heteroarilo sustituido" y "heterociclilo
sustituido" indican que los anillos o sistemas de anillos en
cuestión están sustituidos adicionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que
consiste en alquilo, alcoxi, alquiltio, hidroxi, halógeno,
haloalquilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxi (por ejemplo,
trifluorometoxi), nitro, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo,
arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, nitrilo,
alcoxicarbonilo, alcanoiloxi y alcanoiltio, y en el caso de
heterociclilo, oxo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el
que X es un enlace e Y es =O.
3. Un compuesto de la reivindicación 2 en el
que R_{1} es
-(CH_{2})_{2-4}-NR_{3}-CO-NR_{5}-R_{4}.
4. Un compuesto de la reivindicación 1 en el
que X es un enlace e Y es =S.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que
X es un enlace y R_{4} es hidrógeno.
6. Un compuesto de la reivindicación 1 en el
que Y es = O y X es -CO-.
7. Un compuesto de las reivindicaciones
2, 4 y 6 en el que R_{4} es alquilo, fenilo o piridilo, que pueden
estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en:
- -alquilo;
- -alquenilo;
- -arilo;
- -heteroarilo;
- -heterociclilo;
- -arilo sustituido;
- -heteroarilo sustituido;
- -heterociclilo sustituido;
- -O-alquilo;
- -O-(alquil)_{0-1}-arilo;
- -O-(alquil)_{0-1}-arilo sustituido;
- -O-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;
- -O-(alquil)_{0-1}-heteroarilo sustituido;
- -O-(alquil)_{0-1}-heterociclilo;
- -O-(alquil)_{0-1}-heterociclilo sustituido;
- -COOH;
- -CO-O-alquilo;
- -CO-alquilo;
- -S(O)_{0-2}-alquilo;
- -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-arilo;
- -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-arilo sustituido;
- -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;
- -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heteroarilo sustituido;
- -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heterociclilo;
- -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heterociclilo sustituido;
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}R_{3};
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-O-alquilo;
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-alquilo;
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-arilo;
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-arilo sustituido;
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-heteroarilo;
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-heteroarilo sustituido;
- -N_{3};
- -halógeno;
- -haloalquilo;
- -haloalcoxi;
- -CO-haloalcoxi;
- -NO_{2};
- -CN;
- -OH;
- -SH; y, en el caso de alquilo, oxo, y donde las expresiones "arilo sustituido", "heteroarilo sustituido" y "heterociclilo sustituido" indican que los anillos o sistemas de anillos en cuestión están sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alquiltio, hidroxi, halógeno, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxi (por ejemplo, trifluorometoxi), nitro, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, nitrilo, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi y alcanoiltio, y en el caso de heterociclilo, oxo.
8. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que
Y es =O y X es -SO_{2}-.
9. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 2, 4, 6 y 8 en el que n es 0.
10. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 2, 4, 6 y 8 en el que R_{3} es hidrógeno.
11. Un compuesto de la reivindicación 8 en
el que R_{1} es
-(CH_{2})_{2-4}-NR_{3}-CO-NR_{5}-SO_{2}-R_{4}.
12. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 2, 4, 6 y 8 en el que R_{2} se selecciona entre
el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo;
alquil-O-alquilo;
(alquil)_{0-1} arilo,
(alquil)_{0-1}-(arilo sustituido);
(alquil)_{0-1}-heteroarilo;
y (alquil)_{0-1}-(heteroarilo sustituido),
y donde las expresiones "arilo sustituido" y "heteroarilo
sustituido" indican que el anillo o sistemas de anillos en
cuestión están sustituidos adicionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que
consiste en alquilo, alcoxi, alquiltio, hidroxi, halógeno,
haloalquilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxi (por ejemplo,
trifluorometoxi), nitro, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo,
arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilo, arilalquilo,
heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo,
nitrilo, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi y alcanoiltio.
13. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 2, 4, 6 y 8 en el que R_{2} se selecciona entre
el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
C_{1-4} y alquil
C_{1-4}-O-alquilo
C_{1-4}.
14. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 2, 4, 6 y 8 en el que R_{4} es alquilo o fenilo,
que pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
- -alquilo;
- -alquenilo;
- -arilo;
- -heteroarilo;
- -heterociclilo;
- -arilo sustituido;
- -heteroarilo sustituido;
- -heterociclilo sustituido;
- -O-alquilo;
- -O-(alquil)_{0-1}-arilo;
- -O-(alquil)_{0-1}-arilo sustituido;
- -O-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;
- -O-(alquil)_{0-1}-heteroarilo sustituido;
- -O-(alquil)_{0-1}-heterociclilo;
- -O-(alquil)_{0-1}-heterociclilo sustituido;
- -COOH;
- -CO-O-alquilo;
- -CO-alquilo;
- -S(O)_{0-2}-alquilo;
- -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-arilo;
- -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-arilo sustituido;
- -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heteroarilo;
- -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heteroarilo sustituido;
- -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heterociclilo;
- -S(O)_{0-2}-(alquil)_{0-1}-heterociclilo sustituido;
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}R_{3};
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-O-alquilo;
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-alquilo;
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-arilo;
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-arilo sustituido;
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-heteroarilo;
- -(alquil)_{0-1}-NR_{3}-CO-heteroarilo sustituido;
- -N_{3};
- -halógeno;
- -haloalquilo;
- -haloalcoxi;
- -CO-haloalcoxi;
- -NO_{2};
- -CN;
- -OH;
- -SH; y, en el caso de alquilo, oxo, y donde las expresiones "arilo sustituido", "heteroarilo sustituido" y "heterociclilo sustituido" indican que los anillos o sistemas de anillos en cuestión están sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi, alquiltio, hidroxi, halógeno, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxi (por ejemplo, trifluorometoxi), nitro, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, nitrilo, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi y alcanoiltio, y en el caso de heterociclilo, oxo.
15. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 2, 4, 6 y 8 en el que R_{4} es fenilo que están
sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo que consiste en metilo, metoxi, halógeno, nitrilo,
nitro, trifluorometilo y trifluorometoxi.
16. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 2, 4, 6 y 8 en el que R_{4} y R_{5} se
combinan para formar un anillo heterocíclico sustituido o sin
sustituir de 3 a 7 miembros, y donde la expresión "sustituido"
indica que los anillos o sistemas de anillos en cuestión están
sustituidos adicionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en
alquilo, alcoxi, alquiltio, hidroxi, halógeno, haloalquilo,
haloalquilcarbonilo, haloalcoxi (por ejemplo, trifluorometoxi),
nitro, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, arilcarbonilo,
heteroarilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, nitrilo,
alcoxicarbonilo, alcanoiloxi y alcanoiltio, y en el caso de
heterociclilo, oxo.
17. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 2, 4, 6 y 8 en el que R_{4} y R_{5} se
combinan para formar un anillo de pirrolidina o morfolina sustituido
o sin sustituir, y donde la expresión "sustituido" indica que
los anillos o sistemas de anillos en cuestión están sustituidos
adicionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxi,
alquiltio, hidroxi, halógeno, haloalquilo, haloalquilcarbonilo,
haloalcoxi (por ejemplo, trifluorometoxi), nitro, alquilcarbonilo,
alquenilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilo,
arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo,
heterocicloalquilo, nitrilo, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi y
alcanoiltio, y en el caso de heterociclilo, oxo.
18. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 2, 4, 6 y 8 en el que los enlaces discontinuos
están ausentes.
19. Un compuesto seleccionado del grupo
que consiste en:
N-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N'-bencilurea;
N-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N'-butilurea;
N-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N'-(2-etilfenil)urea;
N-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N'-ciclohexilurea;
N'-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N-metil-N-fenilurea;
N-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]-N'-fenilurea;
N-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]-N'-(4-fenoxifenil)urea;
N-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etil)-N'-bencilurea;
N-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]-N'-propilurea;
N-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etil}-N'-propilurea;
N-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etil}-N'-fenilurea;
N-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etil}-N'-ciclohexilurea;
N-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etil}-N'-ciclohexilurea;
N-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]etil}-N'-fenilurea;
N-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-N'-propilurea;
N-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N'-[(1S)-1-feniletil]urea;
N-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N'-[(1R)-1-feniletil]urea;
N-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N'-(2-metoxifenil)urea;
N-(4-acetilfenil)-N'-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]urea;
N-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N'-[4-(dimetilamino)fenil]urea;
N-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N'-(4-metoxibencil)urea;
N-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-N'-propilurea;
N-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-N-fenilurea;
N-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-N'-ciclohexilurea;
N-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5'-c]quinolin-1-il]butil]-N'-(3-metilfenil)urea;
N-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-N'-(3-fluorofenil)urea;
N^{4}-4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo-[4,5-c]quinolin-1-il]butil-4-morfolinacarboxamida;
N-{4-[4-amino-2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-N'-propilurea;
N-{4-[4-amino-2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-N'-fenilurea;
y
N-{4-[4-amino-2-(4-metoxibencil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-N'-(3-piridil)urea;
\vskip1.000000\baselineskip
del grupo que consiste en:
N-[4-(4-amino-2-butil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N'-bencilurea;
N'-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-N,N-dimetilurea;
N^{4}-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil)-4-morfolinacarboxamida;
y
N-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-N'-fenilurea;
\vskip1.000000\baselineskip
del grupo que consiste en:
N-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil}-N'-ciclohexiltiourea;
N-[4-(4-amino-2-butil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-N'-ciclohexiltiourea;
N-(4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-N'-(3-piridil)tiourea;
N-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-N'-(4-(dimetilamino)-1-naftil)tiourea;
N-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-N'-propiltiourea;
N-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-N'-feniltiourea;
N-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-N'-feniltiourea;
N-alil-N'-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}tiourea;
N-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-N'-(terc-butil)tiourea;
N-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-N'-(1-naftil)tiourea;
N-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}-N'-(terc-butil)tiourea;
y
N-alil-N'-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}tiourea;
\vskip1.000000\baselineskip
del grupo que consiste en:
4-amino-2-butil-1-[4-({[(fenilsulfonil)amino]carbonil)amino)butil]-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quino-
lina;
lina;
4-amino-2-butil-1-[4-({[(fenilsulfonil)amino]carbonil}amino)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;
4-amino-2-butil-1-{4-[{[(4-fluorofenil)sulfonil]amino]carbonil)amino]butil}-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;
4-amino-2-butil-1-{4-[{([(4-clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]butil}-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;
4-amino-2-butil-1-{4-[({[(4-etilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]butil}-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;
4-amino-2-(2-metoxietil)-1-{4-{({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]butil}-1H-imidazo[4,5-c]quino-
lina;
lina;
4-amino-2-(2-metoxietil)-1-[4-({[(fenilsulfonil)amino]carbonil}amino)butil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;
4-amino-2-(etoximetil)-1-[2-({[(fenilsulfonil)amino]carbonil}amino)etil]-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;
4-amino-2-butil-1-{2-[({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}-1H-imidazo[4,5-c]quinolina;
y
4-amino-2-butil-1-{2-[({[(4-clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)amino]etil}-1H-imidazo[4,5-c]quinolina.
20. Una composición farmacéutica que
comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
21. El uso de un compuesto de la fórmula
(I) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 19 para preparar un medicamento útil en un método para inducir la
biosíntesis de citoquinas en un animal.
22. El uso de un compuesto de la fórmula
(I) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 19 para preparar un medicamento útil en un método para tratar una
enfermedad viral en un animal.
23. El uso de un compuesto de la fórmula
(I) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 19 para preparar un medicamento útil en un método para tratar una
enfermedad neoplásica en un animal.
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