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ES2269728T3 - Procedimiento para la produccion de lisinopril. - Google Patents

Procedimiento para la produccion de lisinopril. Download PDF

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ES2269728T3
ES2269728T3 ES02744085T ES02744085T ES2269728T3 ES 2269728 T3 ES2269728 T3 ES 2269728T3 ES 02744085 T ES02744085 T ES 02744085T ES 02744085 T ES02744085 T ES 02744085T ES 2269728 T3 ES2269728 T3 ES 2269728T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
lysine
formula
phenylpropyl
derivative
sup
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES02744085T
Other languages
English (en)
Inventor
Tuncer OSB Kapakli Emlak Konutlari ASLAN
Filiz Sahbaz
A. Evren Ozarslan
Aycil Yurdakul
Nurten Beykoop 1. Bolge RIDVANOGLU
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zentiva Kinyasal Urunleri Sanayi ve Ticaret AS
Original Assignee
EOS Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi ve Ticaret AS
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp

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Abstract

Procedimiento para producir un compuesto de N2-(1-((S)- alquiloxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-lisina de la fórmula (IV) ** ver fórmula**para su uso posterior en una producción de N2-(1(S)- carboxi-3-fenilpropil)-L-lisil-L-prolina representada por la fórmula (IX) ** ver fórmula**comprendiendo el procedimiento las etapas de hacer reaccionar un derivado de lisina que tiene la fórmula (III ** ver fórmula**) con beta-benzoil-alfa-halopropanoato de etilo que tiene la fórmula (I)** ver fórmula** en la que R1 representa un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, R2 representa un grupo trifluoroacetilo, un grupo formilo o un grupo ftaloilo, R3 representa un bencilo o derivado de bencilo que puede eliminarse con hidrogenación catalítica, * representa un átomo de carbono asimétrico de la configuración (S), y X representes un átomo de bromo, yodo o cloro en presencia de un yoduro alcalino, preferiblemente yoduro de sodio, y una mezcla de un par de bases, preferiblemente trietilamina/hidróxido de litio.

Description

Procedimiento para la producción de lisinopril.
Antecedentes de la invención
Se han notificado varios procedimientos para producir N^{2}-[1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina y lisinopril de la misma.
La patente de los EE.UU. 5.227.497 describe cómo puede obtenerse el producto intermedio partiendo de 3-fenilpropionaldehído y un derivado de L-lisina protegido en presencia de un agente cianurante. Pero es necesario un tratamiento final ácido al final de la reacción que puede producir fácilmente cianuro de hidrógeno. Por tanto esta reacción no es adecuada para una escala industrial.
Según la patente de los EE.UU. 5.387.696 el dipéptido que contiene lisil-prolina se acopla con éster etílico del ácido 2-oxo-4-fenilbutanóico usando níquel Raney como catalizador y la reacción debe llevarse a cabo en presencia de tamiz molecular. Aunque este procedimiento muestra buena diastereoselectividad, se necesita una instalación de hidrogenación especial para usar níquel Raney como catalizador.
En la patente de los EE.UU. 4.808.741 se hace reaccionar lisina con la cadena lateral protegida con 2-halo-4-fenilbutanoato de etilo para dar el correspondiente derivado alquil aminoácido como una mezcla racémica. Además de esto, la reacción necesita un par de días para finalizar. El tiempo de reacción más largo y la baja razón diasteromérica hacen que este procedimiento no sea económicamente viable.
Otro procedimiento (documento US 4.925.969) comienza a partir de benceno y anhídrido maléico para dar ácido trans-\beta-benzoilacrílico. Pero durante la esterificación del grupo carboxilo en alcohol en presencia de un ácido, además del compuesto deseado, se forma un producto secundario con una razón de hasta 2:1.
El documento EP 0215335 A describe un método de preparación de derivados de alquil-L-alanil-L-prolina usando fosgeno para formar anhídrido de N-carboxi-N-[1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-L-alanina y haciendo reaccionar este producto intermedio con prolina en un medio acuoso en presencia de una base para dar enalapril bruto. Tras este procedimiento puede obtenerse selectivamente el isómero SSS deseado. Se usa el mismo enfoque en la reacción de acoplamiento entre \varepsilon-trifluorolisina y prolina para dar dipéptido (J. Org. Chem. 53, 836, (1988)). En la patente de los EE.UU. 5.359.086, se emplea carbonildiimidazol en lugar de fosgeno para la preparación de anhídrido de N-carboxi-N-[1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-L-alanina y se hace reaccionar con éster trimetilsilílico de prolina.
Estos estudios muestran que todavía hay una necesidad para la preparación de lisinopril, que produzca de manera segura el compuesto del título de una manera económica y proporcione el compuesto del título en una forma ópticamente pura.
Sumario de la invención
Es un objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento novedoso para la preparación de éster bencílico de N^{2}(1(RS)-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil]-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina (IV)
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1
haciendo reaccionar \alpha-cloro-\gamma-oxo-\gamma-fenilbutirato de etilo con clorhidrato de éster bencílico de \varepsilon-trifluoroacetil-L-lisina. La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo en dioxano en presencia de yoduro de sodio y una mezcla de un par de bases, preferiblemente trietilamina/hidróxido de litio a temperatura ambiente durante 24 horas. La siguiente hidrogenación catalítica da N^{2}(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina diastereoméricamente pura que tiene la fórmula (V).
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2
Es otro objeto de la invención proporcionar un procedimiento para la preparación de anhídrido de N-carboxi-N^{2}-[1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina (VI) in situ usando carbonildiimidazol en lugar de difosgeno y fosgeno tóxico.
3
Según la presente invención, se proporciona un nuevo procedimiento para la preparación de derivados de alquil-L-lisil-L-prolina que comprende hacer reaccionar un derivado de L-prolina, preferiblemente clorhidrato de éster metílico de L-prolina con anhídrido de N-carboxi-N^{2}-[1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina para dar, tras hidrólisis, lisinopril (IX).
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4
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Los símbolos R_{1}, R_{2}, R_{3}, * y X empleados en las fórmulas generales anteriores representarán aquí y a continuación en el presente documento las siguientes estructuras:
R_{1} representa un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono,
R_{2} representa un grupo trifluoroacetilo, un grupo formilo o un grupo ftaloilo,
R_{3} representa un bencilo o derivado de bencilo que puede eliminarse mediante hidrogenación catalítica,
\text{*} representa un átomo de carbono asimétrico de la configuración (S), y
X representa un átomo de bromo, yodo o cloro.
Descripción detallada de la invención
Puede prepararse ácido trans-\beta-benzoilacrílico mediante acilación de Friedel-Crafts de benceno con anhídrido maléico. Pero la esterificación del ácido trans-\beta-benzoilacrílico en alcoholes tales como etanol usando ácidos, tales como ácidos minerales acuosos como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; o ácidos sulfónicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, resina de intercambio catiónico Dowex es problemática. Surge un producto secundario durante la reacción con una razón de hasta 2:1. Además, en estas condiciones la reacción de esterificación nunca llega a completarse. Se aisló el producto secundario usando cromatografía ultrarrápida y se identificó mediante RMN. Es \alpha-etoxi-\gamma-oxo-\gamma-fenilbutirato de etilo, que se forma mediante una adición de Michael de etanol al sistema insaturado \alpha,\beta. Para eliminar la formación del producto secundario, se usa HCl gaseoso como ácido en la reacción de esterificación y se obtiene un producto único con un alto rendimiento. La identificación del producto mostró que es \alpha-etoxi-\gamma-oxo-\gamma-fenilbutirato de etilo. La reacción de esterificación puede realizarse en un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, preferiblemente etanol y entre una temperatura de -25 a 80ºC. Dado que puede usarse un compuesto de \alpha-halógeno en la reacción de acoplamiento y puede obtenerse \beta-etoxi-\gamma-oxo-\gamma-fenilbutirato con alto rendimiento siguiendo una ruta sintética sencilla, se decidió usar este compuesto como sustrato en la reacción de acoplamiento para conseguir ester bencílico de N^{2}(1-(RS)-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil]-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina.
La lisina usada en la reacción de substitución en la presente invención contiene dos grupos amino, en las posiciones \alpha y \varepsilon y un grupo carboxilo. La lisina debe unirse selectivamente al derivado de butirato de fenilo del grupo \alpha-amino, de manera que necesita protegerse el grupo amino en la cadena lateral de la lisina. El grupo protector de la funcionalidad amina tiene que ser estable en las condiciones de hidrogenación catalítica y pude eliminarse al final de la síntesis en presencia de una amida y una amina secundaria. Ejemplos de tales grupos protectores son, grupos protectores de tipo uretano tales como butiloxicarbonilo terciario (Boc), grupos protectores de tipo acilo tales como trifluoroacetilo, formilo o ftaloilo y similares. El grupo carboxilo del derivado de lisina tiene que protegerse para aumentar la solubilidad de la lisina, además la protección reduce la auto-agregación y simplifica el tratamiento final del producto de acoplamiento. Para evitar la etapa adicional en la nueva ruta, debe protegerse el resto carboxilo de la lisina con un grupo protector, que puede eliminarse en condiciones de hidrogenación catalítica. Ejemplos de tales grupos protectores son bencilo y derivados de bencilo tales como metoxibencilo, nitrobencilo, trimetilbencilo y similares.
El grupo amino de la lisina en la cadena lateral se protege como trifluoroacetilo siguiendo procedimientos conocidos de Shallanberg et al, J. Amer. Chem. Soc. 77, 2779, (1955); y Weygand et al, Chem Ber. 89, 647, (1956). El grupo carboxilo se protege mediante tratamiento de \varepsilon-trifluorolisina con cloruro de tionilo en alcohol bencílico a temperatura elevada. El éster bencílico de lisina formado precipitó añadiendo sencillamente acetato de etilo/hexano en la mezcla de reacción.
Los disolventes empleados en la reacción de acoplamiento son, por ejemplo, alcoholes tales como etanol, metanol, isopropanol, butanol y dioxano, acetonitrilo, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo o una mezcla de los mismos.
Esquema 1
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5
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Las bases empleadas en la reacción de acoplamiento son, hidróxidos de metal alcalino, hidróxidos de metal alcalinotérreo o carbonatos de metal tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de bario, hidróxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio y aminas tales como trietil, disopropiletil, diisopropilamina o una mezcla de las mismas.
Para acelerar la reacción de acoplamiento puede usarse una sal de yodo de metal alcalino, tal como yoduro de sodio, yoduro de potasio y similares como catalizador en equivalentes molares.
La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo desde 0 hasta 80ºC, especialmente desde 20 hasta 30ºC. El tiempo de reacción puede ser de diversas horas o días, especialmente 24 horas.
Diferentes parámetros de reacción (por ejemplo disolvente, base, temperatura, tiempo de reacción) tienen un efecto enorme sobre la selectividad y el rendimiento. Cuando se usa un alcohol como disolvente en la reacción de acoplamiento, la diastereoselectividad disminuye. La mejor selectividad puede lograrse cuando se usa dioxano como disolvente. Además, la selectividad también disminuye con tiempos de reacción más largos. El uso de yoduro de sodio y una mezcla de un par de bases, por ejemplo, trietilamina/hidróxido de litio produce una velocidad de reacción elevada y buena selectividad.
Pueden definirse las condiciones de reacción óptimas; cuando \alpha-cloro-\gamma-oxo-\gamma-fenilbutirato reacciona con clorhidrato de éster bencílico de \varepsilon-trifluoroacetil-L-lisina en dioxano en presencia de yoduro de sodio y una mezcla de par de bases, preferiblemente trietilamina/hidróxido de litio a temperatura ambiente durante 24 horas. En las condiciones mencionadas anteriormente puede obtenerse ester bencílico de N^{2}(1(RS)-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil]-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina con una razón diastereomérica de 80:20 SS/RS respectivamente y con un rendimiento del 50-60%. La razón diastereomérica se determina comparando la razón de integración de la señal del protón \alpha de lisina usando ^{1}H-RMN.
Tras la finalización de la reacción de acoplamiento, se concentra la mezcla a presión reducida y se aísla. Se somete la mezcla a reducción catalítica siguiendo métodos convencionales. La reacción de reducción catalítica se lleva a cabo en un disolvente polar, por ejemplo, en alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y en agua y ácido orgánico, tal como ácido acético, o mezcla de los mismos. Los catalizadores usados en la reacción de reducción bajo una atmósfera de hidrógeno son, por ejemplo, paladio, platino, níquel Raney y similares. En un procedimiento típico, puede usarse paladio como catalizador y etanol como disolvente, para este sistema, se añade éster bencílico de N^{2}(1(RS)-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil]-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina. La reacción puede llevarse a cabo en un intervalo de temperatura desde -10 hasta 80ºC, preferiblemente desde 20 hasta 30ºC durante diversas horas a días bajo una atmósfera de hidrógeno. Tras la finalización de la reacción, se elimina el catalizador mediante filtración y se concentra el residuo. Se hace precipitar el isómero deseado N^{2}(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina en etanol/agua como un sólido blanco.
En la siguiente etapa de la invención, debe convertirse N^{2}(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina en lisinopril protegido mediante el acoplamiento con L-prolina
Esquema 2
6
en el que R_{4} representa un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono.
Para aumentar el rendimiento y eliminar el producto secundario, tenía que protegerse el grupo carboxilo de la prolina. La mejor elección fue la protección del grupo carboxilo como un grupo éster para evitar la etapa de desprotección adicional al final de la reacción. Estos ésteres son metilo, etilo, propilo, bencilo y similares. Considerando el hecho mencionado anteriormente, se protege el grupo carboxilo de la prolina en primer lugar convirtiéndolo en cloruro de acilo usando cloruro de tionilo, y luego tratándolo con metanol para dar el clorhidrato de éster metílico de prolina.
Se notifican diferentes procedimientos para la condensación de los aminoácidos. La formación de enlace peptídico puede llevarse a cabo en un medio no acuoso tal como diclorometano, cloroformo, acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano y en un intervalo de temperatura desde -20 hasta 100ºC preferiblemente a de 20 a 40ºC. Para realizar la reacción de acoplamiento, tiene que activarse el grupo carboxilo del derivado de lisina. La mejor elección para la activación es la formación del N-carboxi anhídrido. Puede prepararse el N-carboxi anhídrido mediante tratamiento de un derivado de \alpha-amino ácido con fosgeno, difosgeno o preferiblemente N,N-carbonildiimidazol menos tóxico en disolventes orgánicos tales como diclorometano, cloroformo, acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano y en un intervalo de temperatura desde -20 hasta 80ºC, preferiblemente de 20 a 50ºC. Se hace reaccionar anhídrido en el extremo N-carboxilo preparado in situ tal como se describió anteriormente con clorhidrato de éster metílico de prolina para dar lisinopril completamente protegido en alto rendimiento. La última etapa de la síntesis de lisinopril es la desprotección de los grupos protectores mediante hidrólisis. Las bases empleadas en la etapa de hidrólisis son, disolución acuosa de hidróxidos de metal alcalino, hidróxidos de metal alcalino térreo o carbonatos de metal tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de bario, hidróxido de calcio, carbonato de sodio sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio. La reacción puede llevarse a cabo en alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol o tetrahidrofurano, dioxano y similares. La temperatura de la reacción de hidrólisis puede estar en el intervalo desde 0 hasta 80ºC. El derivado de alquil-L-lisil-L-prolina completamente protegido se desprotege en las condiciones descritas anteriormente y se obtiene el compuesto del título lisinopril como un polvo blanco.
Ejemplo 1
Preparación de ácido \beta-benzoilacrílico
Se cargó un matraz de 500 ml equipado con una barra de agitación magnética, termómetro y condensador con anhídrido maléico (24,5 g, 0,25 mol) y 150 ml de benceno. A la mezcla se le añadió por partes (72 g, 0,54 mol) de cloruro de aluminio a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a 80ºC durante 30 minutos. Luego se vertió el contenido del matraz sobre 300 ml de hielo-agua y se añadieron 75 ml de ácido clorhídrico concentrado a la mezcla. Se extrajo la disolución con 2 X 350 ml de acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre 20 g de sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para dar 42 g de ácido \beta-benzoilacrílico en un rendimiento del 95,5% como un sólido amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,97-8,03 (m, 3H), 7,61-7,64 (m, 1H), 7,50-7,55 (m, 2H), 6,89 (d, J= 15,83 Hz, 1H). ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 189,9, 166,6, 137,4, 136,8, 133,1, 132,7, 128,6, 128,3.
Ejemplo 2
Preparación de \beta-benzoilacrilato de etilo y 2-etoxi-4-oxo-4-fenilbutirato de etilo
Se cargó un matraz de 25 ml equipado con una barra de agitación magnética, termómetro y condensador con ácido \beta-benzoilacrílico (5 g, 28,5 mmol) y 10 ml de etanol y ácido p-toluenosulfónico (3,5 g 18 mmol). Se agitó la mezcla a 80ºC durante 90 min y luego se diluyó con 50 ml de acetato de etilo y se lavó con 15 ml de NaHCO_{3}. Se secó la fase orgánica sobre 2 g de Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para dar una mezcla de compuestos. Se separaron los compuestos usando cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:4) y se identificaron usando ^{1}H RMN. Eran \beta-benzoilacrilato de etilo (590 mg) y 2-etoxi-4-oxo-4-fenilbutirato de etilo (287 mg), espectro de ^{1}H RMN \beta-benzoilacrilato de etilo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,97-7,99 (m, 2H), 7,89 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,55-7,61(m, 1H), 7,47-7,53 (m, 2H), 4,26 (q, J= 7,03 Hz, 2H), 1,30 (t, J= 7,03 Hz, 3H), espectro de ^{1}H RMN de 2-etoxi-4-oxo-4-fenilbutirato de etilo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,92-7,94 (m, 2H), 7,52-7,55 (m, 1H),7,41-7,46 (m, 2H), 4,50 (dd, J= 4,71, 8,24 Hz, 1H), 4,21 (q, J= 7,03 Hz 2H), 3,70-3,76 (m, 1H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,46(dd, J= 4,67, 17,00 Hz, 1H), 3,29 (dd, J = 4,67, 17,00 Hz, 1H), 1,27 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 7,03 Hz, 3H).
Ejemplo 3
Preparación de 2-cloro-4-oxo-4-fenilbutirato de etilo
Se somete una disolución de ácido \beta-benzoilacrílico (33 g, 0,18 mol) en 150 ml de etanol sometido a gas de HCl durante 15 minutos a 0ºC. Se concentró la disolución a vacío y se diluyó con 150 ml de acetato de etilo y se lavó con 250 ml de disolución de NaHCO_{3} saturada. Se secó la fase orgánica sobre 10 g de sulfato de magnesio anhidro y se concentró el filtrado a presión reducida para dar 42,39 g de 2-cloro-4-oxo-4-fenilbutirato de etilo como un aceite amarillo en un rendimiento del 94,5%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,92-7,95 (m, 2H), 7,55-7,58 (m, 1H), 7,44-7,49 (m, 2H), 4,80 (dd, J= 5,26, 8,21 Hz, 1H), 4,25 (q, J= 7,03 Hz, 2H) 3,84 (dd, J = 8,79, 18,17 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 5,28, 18,17 Hz, 1H), 1,30 (t, J= 7,33 Hz, 3H). ^{13}C RMN (CDCl_{3}) d 196,1, 169,4, 135,9, 134,0, 128,8, 61,4, 51,5, 43,9, 14,2.
Ejemplo 4
Preparación de clorhidrato de éster bencílico de N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
Se cargó un matraz de 1,0 l equipado con a barra de agitación magnética, termómetro y condensador con trifluoroacetil-L-lisina (40 g, 0,165 mol) y 500 ml de alcohol bencílico. A esta suspensión se le añadieron gota a gota 21 ml (0,288 mol) de cloruro de tionilo a temperatura ambiente. Se sometió la mezcla a reflujo a 70ºC durante 2,5 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. A esta disolución se le añadieron 500 ml de acetato de etilo y 1,5 l de hexanos. Después de una hora, se extrajeron los cristales mediante filtración, se lavaron con éter y se secaron para dar 51,0 g de clorhidrato de éster bencílico de trifluoroacetil-L-lisina como un sólido blanco en un rendimiento del 83,8%.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,32-7,44 (m, 5H), 5,28 (dd, J = 11,72, 18,75 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 6,45 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 6,45Hz, 2H), 3,19-3,33 (m, 2H), 1,87-1,99 (m, 2H), 1,42-1,67 (m, 2H). ^{19}F RMN (CD_{3}OD) -21,950 Hz.
Ejemplo 5
Preparación de éster bencílico de N^{2}-(1(RS)-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
Se cargó un matraz de 1 l equipado con a barra de agitación magnética, termómetro y condensador con \beta-benzoil-\alpha-cloropropanoato de etilo (10,8 g, 4,5 mmol), 16,5 g (4,5 mmol) de clorhidrato de éster bencílico de trifluoroacetil-L-lisina y 450 ml de dioxano. A esta disolución se le añadió hidróxido de litio (1,86 g, 4,5 mmol), trietilamina (6,3 ml, 4,5 mmol) y yoduro de sodio (1,35 g, 0,9 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas y luego se diluye con 600 ml de acetato de etilo y se neutraliza con 750 ml de ácido clorhídrico 0,2 N. Se separa la fase orgánica y se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida para dar 12,72 g de éster bencílico de N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina, como una mezcla de diastereómeros (rendimiento del 53%). La razón de la forma (S,S) con respecto a la forma (R,S) fue de 80/20 determinada comparando la señal de integración del protón \alpha de la lisina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,83-7,85 (m, 2H), 7,41-7,53 (m, 1H), 7,36-7,41 (m, 2H), 7,19-7,32 (m, 5H), 6,74 (s, 1H), 5,10 (d, J=11,7 Hz, 1H), 4,00-4,12 (m, 2H), 3,80 (t, J= 5,86 Hz, 0,2H), 3,72 (t, J = 5,86 Hz, 0,8H), 3,42-3,48 (m, 3H), 3,33-3,38 (m,1H), 3,21-3,29 (m, 1H), 2,28 (s, 1H), 1,28-1,72 (m, 6H), 1,15 (t, J = 7,61 Hz, 3H)
Espectro del isómero (SS) principal^{13}C RMN (CDCl_{3}) d 197,6, 174,5, 173,9, 136,5, 135,8, 133,8, 128,9, 128,8, 128,7,128,3, 66,9, 61,5, 59,8, 55,9, 42,4, 39,8, 32,6, 28,2, 22,7, 14,3 ^{19}F RMN (CDCl_{3}) -21,504 Hz.
Espectro del isómero (RS) secundario^{13}C RMN (CDCl_{3}) d 197,7, 174,5, 173,9, 136,9, 135,8, 133,7, 128,9, 128,8, 128,6,128,3, 67,0, 61,5, 59,9, 56,5, 42,3, 39,8, 32,6, 28,4, 22,5, 14,3 ^{19}F RMN (CDCl_{3}) -21,496 Hz.
Ejemplo 6
Preparación de N^{2}-(1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina
Se cargó un matraz de 2,0 l equipado con a barra de agitación magnética, termómetro y condensador con, 500 ml de etanol y 10 ml de ácido clorhídrico concentrado. A esta disolución se le añadió éster bencílico de N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-oxofenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina (40 g, 74,0 mmol) y (10 g, 9,4 mmol) de Pd/C (10%). Se agitó la mezcla a 30ºC bajo una atmósfera de hidrógeno durante 20 horas. Tras la finalización de la reacción, se filtró el catalizador sobre celite, se ajustó el pH de la disolución hasta 3,0 añadiendo NaOH 1 N 4.5. Se añadió agua (200 ml) a la disolución y se concentró a presión reducida y se precipitó el producto como un sólido blanco. Se recristalizó el sólido blanco en agua/etanol para dar 20,9 g de N^{2}-[1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina en un rendimiento del 65% como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,16-7,31 (m, 5H), 4,21-4,30 (m, 2H), 3,88 (t, J= 6,45 Hz, 1H), 3,45 (t, J= 5,86 Hz, 1H), 3,22-3,27(m, 1H), 2,68-2,84 (m, 2H), 2,20 (q, J = 7,62 Hz, 2H), 1,84-1,90 (m, 2H), 1,46-1,64 (m, 4H), 1,30 (t, J = 7,03 Hz, 3H). ^{13}CRMN (CD_{3}OD) \delta 173,4, 170,8, 157,7, 142,3, 128,7, 128,3, 126,9, 60,4, 52,7, 39,6, 33,1, 32,7, 31,7, 29,4, 22,4, 14,2.
Ejemplo 7
Preparación de clorhidrato de éster metílico de L-prolina
Se cargó un matraz de 2 l equipado con a barra de agitación magnética, termómetro y condensador con L-prolina (100 g, 0,87 mole) y 750 ml de metanol. Se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se añadieron gota a gota 113 ml (1,55 mol) de cloruro de tionilo. Se agitó la mezcla a 70ºC durante 1,5 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se extrajo en producto bruto mediante cristalización en isopropanol/hexano para dar 125 g de clorhidrato de éster metílico de L-prolina en un rendimiento del 87% como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,36 (t, J= 7,03 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,30 (t, J = 4,1 Hz, 2H), 2,28-2,38 (m, 1H), 1,98-2,11 (m,3H). ^{13}C RMN (CDCl_{3}) d 169,4, 52,8, 48,7, 28,1, 23,4.
Ejemplo 8
Preparación de anhídrido de N^{2}-carboxi-(S)-1-[N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisilo] y éster metílico de (S)-1-[N^{2}-(1-etoxicarbonil-3-fenilpropil)-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisil]-L-prolina
Se cargó un matraz de 4 l equipado con a barra de agitación magnética y termómetro con N^{2}-[(S)-1-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisina (94 g, 0,217 mol) y 2,5 l de diclorometano. Se enfrió la disolución hasta 0ºC y se añadió carbonildiimidazol (42,3 g, 0,261 mol). Se agitó la mezcla durante 3 horas a 0ºC y luego 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió éster metílico de L-prolina (39,3 g, 0,237 mol) a esta disolución y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se lavó la mezcla con 2 X 1,5 l de disolución de NaHCO_{3} saturada. Se secó la fase orgánica sobre 65 g de sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el agente de secado mediante filtración y se eliminó el disolvente a vacío para dar 115 g éster metílico de N^{2}-[1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisil-L-prolina como un aceite amarillento en un rendimiento del 97,3%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,51 (s, 1H), 7,07-7,25 (m, 5H), 4,46-4,51 (m, 1H), 4,03-4,18 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,25-3,56 (m,5H), 3,19 (t, J = 7,03, 1H), 2,59-2,71 (m, 2H), 2,14-2,22 (m, 1H), 1,80-2,05 (m, 5H), 1,42-1,67 (m, 6H), 1,24 (t, J = 7,03,3H). ^{13}C RMN (CDCl_{3}) d 174,6, 173,4, 172,9, 141,4, 128,7, 128,6, 126,2, 118,1, 61,1, 59,9, 58,9, 53,7, 52,5, 46,9,39,6,35,2, 32,7, 32,2, 29,1, 28,2, 25,2, 22,1, 14,5.
Ejemplo 9
Preparación de de (S)-1-[N^{2}-(1-carboxi-3-fenilpropil)-L-lisil)-L-prolina dihidratada
Se cargó un matraz de 2 l equipado con a barra de agitación magnética, termómetro y condensador con éster metílico de N^{2}-[1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropil]-N^{6}-trifluoroacetil-L-lisil-L-prolina (120 g, 0,22 mol), 400 ml de metanol y 1 l de NaOH 1 N. Se agitó la mezcla resultante a 40ºC durante 4 horas. Se ajustó el pH de la disolución hasta 4,5 con HCl 6 N y se eliminó el disolvente a presión reducida para proporcionar un sólido blanco. Al producto bruto se le añadieron 150 ml agua y 850 ml de isopropanol. Se agitó la mezcla a 60ºC durante 12 horas. Se extrajeron los cristales resultantes mediante filtración para dar 52,4 g de lisinopril como un sólido blanco diastereoméricamente puro en un rendimiento del 53,4%.
^{1}H RMN (D_{2}O) \delta 7,07-7,21 (m, 5H), 4,09 (dd, J = 5,21, 8,76 Hz, 1H), 4,00 (t, J= 5,86 Hz, 1H), 3,36-3,43 (m, 2H), 3,20(t, J = 5,86 Hz, 1H), 2,82 (t, J= 7,03 Hz, 2H), 2,48-2,59 (m, 2H), 1,91-2,07 (m, 3H), 1,65-1,83 (m, 5H), 1,35-1,56 (m,4H). ^{13}C RMN (D_{2}O) \delta 178,8, 173,2, 166,4, 140,6, 128,7, 128,3, 126,2, 62,5, 62,0, 58,7, 48,0, 39,1, 32,2, 30,9, 29,6, 29,3, 26,5, 24,6, 20,9.

Claims (10)

1. Procedimiento para producir un compuesto de N^{2}-(1-((S)-alquiloxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-lisina de la fórmula (IV)
7
\vskip1.000000\baselineskip
para su uso posterior en una producción de N^{2}-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-lisil-L-prolina representada por la fórmula (IX)
8
\vskip1.000000\baselineskip
comprendiendo el procedimiento las etapas de hacer reaccionar un derivado de lisina que tiene la fórmula (III)
9
\vskip1.000000\baselineskip
con \beta-benzoil-\alpha-halopropanoato de etilo que tiene la fórmula (I)
10
en la que
R_{1} representa un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono,
R_{2} representa un grupo trifluoroacetilo, un grupo formilo o un grupo ftaloilo,
R_{3} representa un bencilo o derivado de bencilo que puede eliminarse con hidrogenación catalítica,
\text{*} representa un átomo de carbono asimétrico de la configuración (S), y
X representes un átomo de bromo, yodo o cloro
en presencia de un yoduro alcalino, preferiblemente yoduro de sodio, y una mezcla de un par de bases, preferiblemente trietilamina/hidróxido de litio.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el procedimiento comprende además la etapa de la hidrogenolisis del derivado de N^{2}-(1-((S)-alquiloxicarbonil-3-oxo-3-fenilpropil)-L-lisina representado por la fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
11
para obtener un derivado de N^{2}-(1-((S)-alquiloxicarbonil-3-fenilpropil)-L-lisina que tiene la fórmula (V):
12
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el procedimiento comprende además la etapa de activar un compuesto de fórmula (V):
13
\vskip1.000000\baselineskip
con carbonildiimidazol, fosgeno o cloroformiato de triclorometilo, preferiblemente con carbonildiimidazol, para proporcionar un compuesto anhídrido de N-carboxi-N^{2}-(1-(S)-alquiloxicarbonil-3-fenilpropil)-L-lisina de fórmula (VI):
14
\vskip1.000000\baselineskip
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que el procedimiento comprende además la etapa de hacer reaccionar un anhídrido de N-carboxi-N^{2}-(1-alquiloxicarbonil-3-fenilpropil)-L-lisina de la fórmula (VI):
15
\vskip1.000000\baselineskip
con un derivado de prolina de la fórmula (VII):
16
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{4} representa un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, para obtener un derivado de N^{2}-(1-alquiloxicarbonil-3-fenilpropil)-L-lisil-L-prolina de la fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
17
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el procedimiento comprende además la etapa de la hidrogenolisis del compuesto representado por la fórmula (VIII)
18
para obtener N^{2}-(1(S)-carboxi-3-fenilpropil)-L-lisil-L-prolina representada por la fórmula (IX)
19
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción tiene lugar en presencia de al menos una base y un halogenuro de metal alcalino en un disolvente orgánico a una temperatura desde -10 hasta +100ºC.
7. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que el derivado de L-lisina que tiene la fórmula (III)
20
se obtiene convirtiendo el grupo carboxilo de L-lisina en un cloruro de acilo y haciendo reaccionar el mismo con un alcohol.
8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se obtiene el derivado de \beta-benzoil-\alpha-cloropropanoato de etilo que tiene la fórmula (I):
21
mediante tratamiento de ácido trans-\beta-benzoilacrílico con una corriente de ácido clorhídrico en etanol.
9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se usa al menos un grupo protector de tipo uretano o un grupo protector de tipo acilo para proteger la funcionalidad de los grupos amina en el medio de reacción.
10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se usan bencilo y derivados de bencilo para proteger el grupo carboxilo de los derivados de lisina en el medio de reacción.
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