ES2269408T3 - Inhibidores de fosfodiesterasa especifica de gmp ciclico. - Google Patents
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Abstract
Compuesto que tienen como fórmula (Ver fórmula) donde R 0 , independientemente, se elige dentro del grupo formado por halo y C1 - 6alquilo; R 1 se elige dentro del grupo formado por un anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido, elegido dentro del grupo formado por benceno, tiofeno, furano y piridina y un anillo bicíclico opcionalmente sustituido donde el anillo condensado B es un anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcialmente o enteramente insaturado, y com-prende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno; Y es una cadena de carbono de 3, 4, o 5 lados de un anillo sustituido de 5, 6, o 7 lados, o Y es una cadena de heteroátomos de 3, 4 o 5 lados de un anillo sustituido o insustituido de 5, 6 o 7 lados, donde dicha cadena de heteroátomos contiene 1 o 2 heteroátomos independientemente, elegidos dentro del grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno; R 2 , independientemente, se elige dentro del grupo formado por nitro, trifluormetilo, trifluormetoxi, halógeno, ciano, C1 - 6 alquilo, opcionalmente sustituido por OR a , C(=O)R a , OC(=O)R a , C(=O)OR a , C1 - 4alquilenoHet, C1 - 4alquilenoC(=O)OR a , OC1 - 4alquilenoC(=O)OR a , C1 - 4alquilenoOC1 - 4alquilenoC(=O)OR a , C(=O)NR a SO4R c .
Description
Inhibidores de fosfodiesterasa específica de GMP
cíclico.
La presente invención se refiere a una serie de
compuestos, a métodos para la preparación de los compuestos, a
composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y a su
utilización como agentes terapéuticos. En particular, la invención
se refiere a compuestos que son inhibidores potentes y selectivos
de fosfodiesterasa específica de guanosin 3',
5'-monofosfato cíclico (PDE
cGMP-específica), en particular PDE5, y que
resultan útiles en toda una serie de áreas terapéuticas, en las que
se considera beneficiosa dicha inhibición, inclusive el tratamiento
de trastornos cardiovasculares y la disfunción eréctil.
La presente invención se centra en compuestos
que tienen la fórmula estructural general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{0}, independientemente,
se elige dentro del grupo formado por halo y
C_{1-6}alquilo;
R^{1} se elige dentro del grupo formado por un
anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido, elegido
dentro del grupo formado por benceno, tiofeno, furano y piridina y
un anillo bicíclico opcionalmente sustituido
donde el anillo condensado B es un
anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcialmente o enteramente
insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos
heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y
nitrógeno;
Y es una cadena de carbono de 3, 4, o 5 lados de
un anillo sustituido de 5, 6, o 7 lados, o Y es una cadena de
heteroátomos de 3, 4 o 5 lados de un anillo sustituido o
insustituido de 5, 6 o 7 lados, donde dicha cadena de heteroátomos
contiene 1 o 2 heteroátomos independientemente, elegidos dentro del
grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno;
R^{2}, independientemente, se elige dentro del
grupo formado por
- nitro,
- trifluormetilo,
- trifluormetoxi,
- halógeno,
- ciano,
- C_{1-6}alquilo, opcionalmente sustituido por OR^{a},
- C(=O)R^{a},
- OC(=O)R^{a},
- C(=O)OR^{a},
- C_{1-4}alquilenoHet,
- C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},
- OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},
- C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},
- C(=O)NR^{a}SO_{4}R^{c},
- C(=O)C_{1-4}alquilenoHet,
- C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, opcionalmente sustituido por uno o más OR^{a},
- C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},
- C_{2-6}alquilenoNR^{a}R^{b},
- C(=O)NR^{a}R^{b},
- C(=O)NR^{a}R^{c},
- C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{b},
- C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet,
- OR^{a},
- OC_{2-4}alquilenoNR^{a}R^{b},
- OC_{1-4}alquilenoCH(OR^{a})CH_{2}NR^{a}R^{b}'
- OC_{1-4}alquilenoHet,
- OC_{2-4}alqulenoOR^{a},
- OC_{2-4}alquilenoNR^{a}C(=O)OR^{b},
- NR^{a}R^{b},
- NR^{a}C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},
- NR^{a}C(=O)R^{b},
- NR^{a}C(=O)NR^{a} R^{b},
- N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2},
- NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo),
- SO_{2}NR^{a}R^{b},
- y OSO_{2}trifluormetilo;
R^{a} y R^{b} pueden ser iguales o
diferentes, y se eligen independientemente entre hidrógeno y
C_{1-6}alquilo;
R^{c} es fenilo o
C_{4-6}cicloalquilo, donde el fenilo o el
C_{4-6}cicloalquilo puede estar opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes elegidos dentro del grupo
formado por átomos de halógeno, C(=O)OR^{a} y
OR^{a};
q es 0, 1, 2, 3 o 4;
t es 0, 1 o 2; y
sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
Tal como se utiliza aquí, el término
"alquilo" comprende grupos de hidrocarburos ramificados y de
cadena recta, que contienen el número indicado de átomos de carbono,
por lo general metilo, etilo, y grupos de propilo y butilo
ramificados y de cadena recta. El grupo de hidrocarburos puede
contener hasta 16 átomos de carbono. El término "alquilo"
incluye "cicloalquilo", es decir un grupo hidrocarburo
C_{3}-C_{8}, por ejemplo ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclohexilo y ciclopentilo. Y "alquilo puente", es
decir un grupo de hidrocarburos bicíclico o policíclico
C_{6}-C_{16}, por ejemplo norbornilo,
adamantilo, biciclo[2.2.2]octilo,
biciclo[2.2.1]heptilo,
biciclo[3.2.1]octilo, o decahidronaftilo.
El término "alquileno" se refiere a un
grupo alquilo que tiene un sustituyente. Por ejemplo, el término
"C_{1-3}alquile-noarilo" se refiere a
un grupo alquilo que contiene uno a tres átomos de carbono, y
sustituido por un grupo arilo. El término "alquenileno" tal
como se utiliza aquí, se define de forma similar y contiene el
número indicado de átomos de carbono y un doble enlace de
carbono-carbono e incluye grupos de alquenileno
ramificados y de cadena recta, como etienileno.
El término "halo" o "halógeno" se
define aquí por incluir fluor, bromo, cloro y yodo.
El termino "haloalquilo" se define aquí
como un grupo alquilo sustituido por uno o más sustituyentes halo,
que puede ser fluor, cloro, bromo y yodo o combinaciones de los
mismos. De similar forma, "halocicloalquilo" se define como un
grupo cicloalquilo con uno o más sustituyentes halo.
El término "arilo" solo o en combinación,
se define aquí como grupo aromático monocíclico o policíclico, de
preferencia grupo aromático monocíclico o bicíclico, por ejemplo
fenilo o naftilo, que puede ser insustituido o sustituido, por
ejemplo por uno o más y en particular uno a tres, halo, alquilo,
hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino,
alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfonilo, y
alquilsulfonilo. Como ejemplos de grupos arilos se pueden citar:
fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, 2-clorofenilo,
3-clorofenilo, 4-clorofenilo,
2-metilfenilo, 4-metoxifenilo,
3-trifluormetilfenilo, 4-nitrofenilo
y similares.
El término "heteroarilo" se define aquí
como un sistema anular monocíclico o bicíclico que contiene uno o
dos anillos aromáticos y contiene por lo menos un átomo de
nitrógeno, oxígeno o azufre en un anillo aromático, y que puede ser
insustituido o sustituido, por ejemplo, por uno o más, y en
particular uno a tres sustituyentes como halo, alquilo, hidroxi,
hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino,
alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y
alquilsulfonilo. Como ejemplos de grupos heteroarilo se pueden
citar; tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo, quinolilo,
isoquinolilo, indolilo, triazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo,
imidizolilo, benzotiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo y
tiadiazolilo.
El término "Het" se define como grupo
heterocicloalquilo de 5 o 6 lados, por ejemplo, morfolinilo,
piperidilo, pirrolidinilo o piperacinilo y grupos heteroarilo,
según los ejemplos dados más arriba.
Los términos "alcoxialquilo" y
"ariloxialquilo" se definen como un grupo alquilo en el que un
átomo de hidrógeno ha sido sustituido por un grupo alcoxi o
ariloxi, respectivamente. Los términos
"(alquiltio)-alquilo",
"(ariltio)alquilo" y "(aralquiltio)alquilo"
se definen de forma similar a los tres grupos anteriores, con la
diferencia de que está presente un átomo de azufre en lugar de
oxígeno.
El término "hidroxi" se define como
-OH.
El término "alcoxi" y "ariloxi" se
define como -OR, donde R es alquilo o arilo.
El término "hidroxialquilo" se define como
un grupo hidroxi unido a un grupo alquilo.
El término "amino" se define como -NH_{2}
y el término "alquilamino" se define como -NR_{2}, donde por
lo menos un R es alquilo y el segundo R es alquilo o hidrógeno.
El término "acilamino" se define como RC
(=O)N, donde R es alquilo o arilo.
El término "alquiltio" se define como -SR,
donde R es alquilo.
El término "alquilsulfinilo" se define como
R-SO_{2}, donde R es alquilo.
El término "alquilsulfonilo" se define como
R-SO_{3}, donde R es alquilo
El término "nitro" se define como
NO_{2}.
El término "trifluormetilo" se define como
-CF_{3}.
El término "trifluormetoxi" se define como
-OCF_{3}.
El término "ciano" se define como -CN.
El término "Y" tal como se utiliza aquí y
en lo que sigue, se refiere a un componente de 3, 4 o 5 lados de un
anillo de 5, 6 o 7 lados. Los otros dos componentes del anillo son
el átomo de carbono y átomo de nitrógeno de un anillo adyacente,
tal como se indica en la fórmula estructural (I). En una
realización, Y es una cadena de carbono de 3, 4 o 5 lados. En esta
realización, Y está opcionalmente sustituida por uno o dos
sustituyentes R^{2}.
En otra realización, Y es una cadena de
heteroátomos de 3, 4 o 5 lados que tiene la siguiente estructura no
limitativa:
XCH_{2}CH_{2}, CH_{2}XCH_{2},
XCH_{2}X, XCH_{2}CH_{2}, CH_{2},
CH_{2}XCH_{2}, CH_{2}, XCH_{2}CH_{2}X,
XCH_{2}XCH_{2}, X(CH_{2})_{4},
CH_{2}X(CH_{2})_{3},
CH_{2}CH_{2}, XCH_{2}CH_{2}, CH_{2}XCH_{2}XCH_{2},
XCH_{2}CH_{2}, XCH_{2} o
XCH_{2}XCH_{2}CH_{2}, donde X,
independientemente, es NR^{a}, S, u O.
La cadena de heteroátomos puede ser
insustituida, es decir t es 0 o sustituida, es decir uno o dos de
los átomos de hidrógeno son sustituidos por un sustituyente R^{2}
(t es 1 ó 2).
En una realización preferida, R^{1},es el
sistema anular bicíclico opcionalmente sustituido
donde el anillo bicíclico puede
representar por ejemplo naftaleno o indeno, o un heterociclo, como
benzoxazol, benzotiazol, bencisoxazol, bencimidazol, quinolina,
indol, benzotiofeno o benzofurano,
o
donde n es un entero 1 ó 2, y G,
independientemente, es C(R^{a})_{2}, O, S o
NR^{a}. El anillo bicíclico que comprende sustituyente R^{1}
suele estar unido al resto de la molécula por un átomo de carbono
del anillo de
fenilo.
En un grupo preferido de compuestos de fórmula
(I), R^{1} está representado por un anillo bicíclico
opcionalmente sustituido
donde n es 1 ó 2, y G,
independientemente, es CH_{2} u O. Como sustituyentes
especialmente preferidos R^{1} se pueden
citar
Dentro de este grupo particular de compuestos,
se pueden mencionar como ejemplos no limitativos de sustituyentes
para el sustituyente R^{2}: halógeno (por ejemplo cloro),
C_{1-3}alquilo (p. ej. metilo, etilo o
i-propilo), OR^{a} (p. ej. metoxi, etoxi, o
hidroxi), CO_{2}R^{a}, halometilo o halometoxi (p. ej.
trifluormetilo o trifluormetoxi), ciano, nitro y
NR^{a}R^{b}.
Una subclase especialmente preferida de
compuestos dentro del ámbito general de la fórmula (I) esta
representada por compuestos de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
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donde T y los átomos a los que está
unido Y forman un un sistema anular piperidina, piperacina,
tiomorfolina, morfolina, pirrolidina, imidazolidina o tiazolidina
así como sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo
hidratos) de los
mismos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener
uno o más centros asimétricos y, por consiguiente, pueden existir
como estereoisómeros. La presente invención incluye mezclas y
estereoisómeros individuales y separados de los compuestos de
fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir
en formas tautoméricas y la invención incluye las mezclas y los
tautómeros individuales separados correspondientes.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) pueden ser sales de adición ácida,
formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables. Como ejemplos de
sales adecuadas se pueden citar, sin que esto suponga limitación, el
hidrocloruro, hidrobromuro, los sulfatos, bisulfatos, fosfatos,
fosfatos de hidrógeno, acetatos, benzoatos, succinatos, fumaratos,
maleatos, lactatos, citratos, tartratos, gluconatos, metasulfonatos,
benceno sulfonatos y sales p-tolueno sulfonatos. Los
compuestos de fórmula (I) también pueden proporcionar sales
metálicas farmacéuticamente aceptables, en particular sales de
metales alcalinos y sales de metales alcalino térreos, con bases.
Como ejemplo se pueden citar sales de sodio, potasio, magnesio y
calcio.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores potentes y selectivos de PDE5
cGMP-específico. Por consiguiente, los compuestos de
fórmula (I) son interesantes para utilizar en terapia,
específicamente para el tratamiento de una serie de cuadros
clínicos, en los que se considera beneficiosa la inhibición de
PDE5.
Las fosfodiesterasas (PDEs) catalizan la
hidrólisis de nucleótidos cíclicos, como el monofosfato de
adenosina cíclico (cAMP) y monofosfato de guanosina cíclica (cGMP).
Las PDEs han sido clasificadas en por lo menos siete familias de
isoenzimas y se encuentran presentes en varios tejidos (J.A. Beavo,
Physiol. Rev. 75, p. 725 (1995)).
La inhibición de PDE5 es un objetivo
particularmente atractivo. Un inhibidor potente y selectivo de PDE5
proporciona efectos vasodilatadores, relajantes y diuréticos, todo
lo cual resulta beneficioso en el tratamiento de varios estados
patológicos. La investigación en esta área ha conducido a diversas
clases de inhibidores basados en la estructura básica cGMP (E.
Sybertz et al., Expert. Opin. Ther. Pat., 7, p. 631
(1997)).
Los efectos bioquímicos, fisiológicos y clínicos
de los inhibidores de PDE5 sugieren por lo tanto su utilidad en una
variedad de estados patológicos, en los cuales es deseable la
modulación de la musculatura lisa, la función renal, hemostática,
inflamatoria, y/o endocrina. Los compuestos de fórmula (I) por
consiguiente resultan útiles en el tratamiento de cierto número de
trastornos, como por ejemplo, angina de pecho estable, inestable, y
variante, (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar,
cardiopatía congestiva, síndrome disneico agudo, insuficiencia
renal aguda, y crónica, aterosclerosis, cuadros clínicos de
permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos (por ejemplo,
angioplastia de carótida o coronaria transluminal
post-percutánea o estenosis de injerto en cirugía
post-bypass), vasculopatía periférica, trastornos
vasculares, tales como enfermedad de Raynaud, trombocitemia,
enfermedades inflamatorias, infarto de miocardio, ictus,
bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma,
osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna,
ulcera péptica, disfunción eréctil masculina, disfunción sexual
femenina y enfermedades caracterizadas por trastornos de la
motilidad intestinal (por ejemplo síndrome de intestino
irritable).
Una utilización especialmente importante es el
tratamiento de la disfunción eréctil masculina, que es una forma de
impotencia y constituye un problema médico habitual. La impotencia
se puede definir como carencia de potencia, en el varón, para
copular y puede suponer la incapacidad para lograr una erección o
eyaculación o ambos. La incidencia de la disfunción eréctil aumenta
con la edad, y un 50% aprox. de los hombres de más de 40 años
padecen en cierta medida disfunción eréctil.
Además, otra utilización importante es el
tratamiento del trastorno femenino de la excitación. Los trastornos
femeninos de la excitación se definen como una incapacidad
recurrente para alcanzar o mantener una respuesta de
lubricación/tumescencia adecuada de excitación sexual hasta
finalizar la actividad sexual. La respuesta de la excitación
consiste en vasocongestión en la pelvis, lubricación vaginal y
expansión y tumescencia de los genitales externos.
Se considera por lo tanto que los compuestos de
fórmula (I) resultan útiles en el tratamiento de la disfunción
eréctil del varón y el trastorno de la excitación de la mujer. Por
consiguiente, la presente invención se refiere a la utilización de
compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos, o una composición farmacéutica que comprende cualquier
entidad para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
curativo o profiláctico de disfunción eréctil en un animal macho y
trastorno de la excitación en un animal hembra, inclusive en
humanos.
El término "tratamiento" incluye la
prevención, disminución, interrupción o la reversión de la
progresión o gravedad del cuadro clínico o de los síntomas tratados.
Como tal, el término "tratamiento" incluye la administración
médica terapéutica y/o profiláctica, según corresponda.
También se entiende que "un compuesto de
fórmula (I)" o una sal o solvato del mismo, fisiológicamente
aceptable, se puede suministrar como compuesto puro o como
composición farmacéutica que contiene cualquier entidad.
Aunque los compuestos de la invención están
previstos principalmente para el tratamiento de la disfunción
sexual en seres humanos, como la disfunción eréctil del varón y
los trastornos de la excitación femenina, también se pueden
utilizar para el tratamiento de otros estados patológicos.
Otro aspecto de la presente invención consiste
por lo tanto en ofrecer un compuesto de fórmula (I), que se utiliza
en el tratamiento de la angina de pecho estable, angina de pecho
inestable, angina de pecho variante (Prinzmetal), hipertensión,
hipertensión pulmonar, hipertensión maligna, feocromocitoma,
neumopatia obstructiva crónica, insuficiencia cardiaca congestiva,
síndrome disneico agudo, insuficiencia renal aguda y crónica,
aterosclerosis, estados de permeabilidad reducida de los vasos
sanguíneos (p. ej. estenosis de injerto cirugía
post-bypass o post-PTCA),
vasculopatía periférica, trastorno vascular como enfermedad de
Raynaud, trombocitemia, enfermedades inflamatorias, profilaxis de
infarto de miocardio, profilaxis de ictus, ictus, bronquitis, asma
crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, osteoporosis,
parto prematuro, hipertrofia prostática benigna, disfunción eréctil
masculina y disfunción sexual femenina o cuadros clínicos
caracterizados por trastornos de la motilidad intestinal (p. ej.
síndrome de intestino
irritable).
irritable).
Según otro aspecto de la presente invención, se
ofrece la utilización de un compuesto de fórmula (I) para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de los cuadros
clínicos y trastornos antes citados.
En otro aspecto, la invención ofrece un método
para el tratamiento de los cuadros clínicos y trastornos antes
citados en cuerpos de animales no humanos y en humanos, que
comprende la administración a dicho cuerpo de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).
Los compuestos de la invención se pueden
administrar por medio de cualquier vía adecuada, p. ej. en
administración oral, bucal, inhalación, sublingual, rectal, vaginal,
transuretral, nasal, tópica, percutánea, es decir, transdérmica o
parenteral (inclusive intravenosa, intramuscular, subcutánea, e
intracoronaria). La administración parenteral se puede realizar
utilizando una aguja y una jeringa o utilizando una técnica de alta
presión, como POWDERJECT™.
La vía preferida es la administración oral de un
compuesto de la invención. La administración oral es la más
adecuada y evita la desventaja asociada con otras vías de
administración. Para los pacientes que tienen dificultades al
tragar o que padecen una absorción alterada de fármacos después de
la administración oral, el fármaco se puede administrar
parenteralmente, p. ej. sublingual o bucalmente.
Los compuestos y composiciones farmacéuticos,
cuyo uso resulta adecuado en la presente invención, comprenden
aquellos en los que el ingrediente activo se administra en una
cantidad eficaz para lograr su objetivo previsto. Más
específicamente, una "cantidad terapéuticamente eficaz"
significa una cantidad eficaz para prevenir el desarrollo o aliviar
los síntomas existentes al paciente tratado. La determinación de las
cantidades eficaces es bien conocida de los especialistas,
particularmente a la vista de la descripción que se da a
continuación.
Una "dosis terapéuticamente eficaz" es
aquella cantidad del compuesto que consigue lograr el efecto
deseado. La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos
compuestos se pueden determinar por procedimientos farmacéuticos
normales en cultivos celulares o animales experimentales, p. ej.
para determinar la LD_{50} (dosis letal para el 50% de la
población) y la ED_{50} la dosis terapéuticamente eficaz en el
50% de la población). La relación entre las dosis (efecto tóxico y
terapéutico) es el índice terapéutico que se expresa como la
relación entre LD_{50} y ED_{50}. Se prefieren aquellos
compuestos que muestran elevados índices terapéuticos. La
información obtenida a partir de estos datos se puede utilizar para
la formulación de una gama de dosificación que se utilice en seres
humanos. La dosificación de dichos compuestos se sitúa de
preferencia dentro de una gama de concentraciones que incluye la
ED_{50} con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar
dentro de esta gama según la forma de dosificación empleada y la
vía de administración utilizada.
La formulación, la vía de administración y la
dosificación exactas pueden ser elegidas por el médico a la vista
del estado del paciente. La cantidad de dosificación y el intervalo
se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles de
plasma de la mitad activa, suficientes para mantener los efectos
terapéuticos.
La cantidad de composición administrada depende
del paciente tratado, de su peso, de la gravedad de la enfermedad,
de la forma de administración y de la opinión del médico que
prescribe dicha composición.
Específicamente, para la administración a un ser
humano en tratamientos curativos o profiláctico de las enfermedades
y trastornos identificados anteriormente, las dosificaciones orales
de un compuesto de fórmula (I) suelen ser de aproximadamente 0,5 a
1000 mg aproximadamente al día para un paciente adulto medio (70
kg). Por consiguiente, para un paciente adulto típico, las cápsulas
o comprimidos individuales contienen de 0,2 a 500 mg de compuesto
activo, en un vehículo o portador adecuado farmacéuticamente
aceptable, para la administración en dosis única o múltiples, una o
varias veces al día. Las dosificaciones para la administración
intravenosa, bucal o sublingual suelen ser de 0,1 a 500 mg por
dosis, según lo requerido. En la práctica, el médico determina el
régimen de dosificación más adecuado para un paciente y la
dosificación varia con la edad, el peso y la respuesta del paciente
en cuestión. Las dosificaciones antes citadas se dan a modo de
ejemplo para el casomedio, pero puede haber casos particulares en
los cuales conviene administrar dosificaciones más elevadas o más
bajas, que caen dentro del ámbito de la presente
invención.
invención.
Para el uso humano, un compuesto de fórmula (I)
se puede administrar solo, aunque por lo general se administra
mezclado con un vehiculador farmacéutico elegido a la vista de la
vía de administración prevista y de la práctica farmacéutica
standard. Las composiciones farmacéuticas que se utilizan según la
presente invención se pueden formular por lo tanto de forma
convencional utilizando uno o más vehículos fisiológicamente
aceptables como excipientes y sustancias auxiliares que facilitan
el procesamiento de compuestos de fórmula (I) para obtener
preparados que se pueden utilizar farmacéuticamente.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden
fabricar de forma convencional, por ejemplo mediante procesos
convencionales de mezcla, disolución, granulación, formación de
grageas, levigación, emulsión, encapsulado, inclusión o
liofilización. La formulación adecuada depende de la vía de
administración elegida. Si se administra oralmente una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, la
composición se encuentra por lo general en forma de comprimido,
cápsula, polvo, solución o elixir. Si se administra en forma de
comprimido, la composición puede contener además un vehículo sólido
como gelatina o un adyuvante. El comprimido, cápsula y polvo
contiene aprox. de 5% a 95% del compuesto de la presente invención
y, de preferencia, de 25% a 90% aprox. del compuesto de la presente
invención. Si se administra en forma de líquido, se puede añadir un
vehículo líquido como agua, petróleo o aceites de origen animal o
vegetal. La forma líquida de la composición puede contener además
solución salina fisiológica, dextrosa u otras soluciones de
sacárido o glicoles. Si se administra en forma líquida, la
composición contiene aproximadamente de 0,5% a 90% en peso de un
compuesto de la presente invención y de preferencia en torno a 1% a
50% de un compuesto de la presente invención.
Si se administra por inyección intravenosa,
cutánea o subcutánea, una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto de la presente invención, la composición se encuentra en
forma de solución acuosa parenteralmente aceptable, libre de
pirógeno. La preparación de dichas soluciones parenteralmente
aceptables, teniendo en cuenta el pH, la isotonicidad, la
estabilidad y similares, es conocida en el estado de la técnica.
Una composición preferida para la inyección intravenosa, cutánea o
subcutánea suele contener además de un compuesto de la presente
invención, un vehículo isotónico.
Para la administración oral, los compuestos se
pueden formular fácilmente combinando un compuesto de fórmula (I)
con vehículos farmacéuticamente aceptables, bien conocidos en el
estado de la técnica. Estos vehículos permiten formular los
presentes compuestos en forma de comprimidos, píldoras, grageas,
cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones acuosas espesas, y
similares para la ingestión oral por un paciente en tratamiento.
Las preparaciones farmacéuticas de uso oral se pueden obtener
añadiendo un compuesto de fórmula (I) con un excipiente sólido,
moliendo opcionalmente una mezcla resultante y procesando la mezcla
de gránulos después de añadir a los agentes auxiliares adecuados,
si se desea, para obtener núcleos de comprimidos o de grageas. Como
excipientes adecuados se puede mencionar por ejemplo productos de
relleno y preparados de celulosa. Si se desea, se pueden añadir
agentes disgregantes.
Para la administración por inhalación, los
compuestos de la presente invención se suministran convenientemente
en forma de presentación de spray aerosol de envases presurizados o
nebulizador, en el que se utiliza un propulsor adecuado. En caso de
aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar
mediante una válvula para administrar una cantidad determinada. Las
cápsulas y cartuchos, por ejemplo gelatina, que se utilizan en
inhaladores o insufladores se pueden formular con un contenido a
base de una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo
adecuado como lactosa o almidón.
Los compuestos se pueden formular para la
administración parenteral por inyección, por ejemplo por inyección
intravenosa rápida o infusión continua. Las formulaciones para
inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria,
por ejemplo en ampollas o en contenedores multidosis, con un
conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar la forma de
suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos o
aceitosos y pueden contener agentes de formulación como agentes de
suspensión, estabilización y/o dispersión.
Las formulaciones farmacéuticas para
administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los
compuestos activos en forma soluble en agua. Además, se pueden
preparar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de
inyección olea adecuadas. Como disolventes o vehículos lipofílicos
adecuados, se pueden citar los aceites grasos o los ésteres de
ácidos grasos sintéticos. Las suspensiones de inyección acuosa
pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la
suspensión. Opcionalmente, la suspensión también puede contener
estabilizadores adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de
los compuestos y permiten la preparación de soluciones de gran
concentración. Alternativamente, una composición como la presente
puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo
adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógeno, antes de su
utilización.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden formular en composiciones rectales, como supositorios o
enemas de retención que contienen por ejemplo bases convencionales
para supositorios. Además de las formulaciones descritas
anteriormente, los compuestos también se pueden formular como
preparados de liberación lenta. Estas formulaciones de larga
actuación pueden administrarse por implantación (p. ej. subcutánea
o intramuscularmente) o por medio de inyección intramuscular. Por
lo tanto, los compuestos se pueden formular p. ej. con materiales
poliméricos o hidrófobos adecuados (p. ej. como emulsión en un
aceite aceptable) o resinas intercambiadoras de iones, o como
derivados poco solubles, por ejemplo sal poco soluble.
Muchos de los compuestos de la presente
invención se pueden presentar como sales con
contra-iones farmacéuticamente compatibles. Estas
sales de adición de base farmacéuticamente aceptables son aquellas
sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los
ácidos libres y que se obtienen por reacción con bases inorgánicas
u orgánicas adecuadas.
En particular, un compuesto de fórmula (I) se
puede administrar oralmente, bucalmente o sublingualmente en forma
de comprimidos que contienen excipientes, como almidón o lactosa, o
en cápsulas u óvulos, solos o mezclados con excipientes, o en forma
de elixires o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o
colorantes. Estas preparaciones líquidas se pueden preparar con
aditivos farmacéuticamente aceptables como agentes de suspension. Un
compuesto también se puede inyectar parenteralmente, por ejemplo por
vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o intracoronaria. Para la
administración parenteral, el compuesto se utiliza de preferencia
en forma de solución acuosa estéril que puede contener otras
sustancias, como por ejemplo sales o monosacáridos como mannitol o
glucosa, para hacer que la solución sea isotónica con la
sangre.
Para los usos veterinarios, se administra un
compuesto de fórmula (I) o una sal no tóxica del mismo en forma de
formulación convenientemente aceptable de acuerdo con la práctica
veterinaria normal. El veterinario puede fácilmente determinar el
régimen de dosificación y la vía de administración más adecuada
para un animal particular.
Por consiguiente, la invención ofrece, en otro
aspecto, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de
fórmula (I), junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable para la misma. Se ofrece además, con la presente
invención, un proceso de preparación de una composición
farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I), proceso
que comprende la mezcla de un compuesto de fórmula (I) junto con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización particular, la invención
incluye una composición farmacéutica para el tratamiento curativo o
profiláctico de la disfunción eréctil en un animal macho o
trastorno de la excitación en un animal hembra, inclusive en seres
humanos que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
con cualquier método adecuado o conocido en el estado de la
técnica o siguiendo los procesos indicados a continuación, que
forman parte de la presente invención. En los métodos indicados más
adelante, R^{0}, R^{1}, R^{2} e Y se hallan definidos en la
fórmula estructural (I) anterior. En particular, la patente US
5,859,006 de Daugan describe la preparación de un compuesto de
fórmula estructural (III)
En suma, el compuesto de fórmula estructural
(III), es decir, el cis-isómero de los Intermedios
1 y 2 de la patente US Daugan 5,859,006 se preparó según el
siguiente esquema de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula estructural (I) se
preparó haciendo reaccionar el compuesto de fórmula estructural
(III) con un compuesto de forma estructural (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula estructural (IV) se
preparó haciendo reaccionar el compuesto de fórmula estructural (V)
con un compuesto protector, es decir
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos y grupos protectores, como bencil
cloroformato y tricloroetil cloroformato son bien conocidos de los
expertos en la materia, por ejemplo en T.W. Green et al.,
"Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition"
(Grupos Protectores en Síntesis Orgánica, Tercera Edición) John
Wiley and son, Inc., NY, NY (1999).
Los compuestos de fórmula estructural (III) y
(IV) se hacen entonces reaccionar para formar un compuesto de
fórmula estructural (VI), que, a su vez, se cicliza al quitar los
grupos protectores para formar un compuesto de fórmula estructural
(I). La estructura de un compuesto de fórmula estructural (I) se
puede modificar, por ejemplo, utilizando un aldéhido diferente del
piperonal para cambiar la identidad de R^{1}, utilizando un éster
de triptófano halo o alquil fenil sustituido y un compuesto
adecuadamente sustituido de fórmula estructural (V).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
convertir en otros compuestos de fórmula (I). Así por ejemplo, si
R^{1} es un anillo bencénico sustituido, es posible preparar otro
compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (I). Como ejemplos de
interconversiones adecuadas se pueden citar, sin que esto suponga
limitación alguna, OR^{a} a hidroxi utilizando medios adecuados
(por ejemplo utilizando un agente reductor como SnCl_{2} o un
catalizador de paladio, de paladiosobre-carbón), o
amino a amino sustituido, como acilamino o sulfonilamino,
utilizando condiciones de acilación y sulfanilación standard. En los
casos en los que R^{1} representa un sistema bicíclico
sustituido, la interconversión adecuada puede suponer la
eliminación de un sustituyente, como en el tratamiento con un
catalizador de paladio, donde, por ejemplo, se quita un sustituyente
bencilo de un sistema bicíclico adecuado. Se pueden realizar
interconversiones similares en sustituyentes R^{2}, es decir
conversión de un ácido carboxílico en un éster o una amida, o
conversión de amino en amino sustituida.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
con el método anterior como estereoisómeros individuales a partir
del estereoisómero adecuado de fórmula (III) o como mezcla racémica
del compuesto racémico adecuado de fórmula (III). Se pueden
preparar estereoisómeros individuales de los compuestos de la
invención a partir de racematos por resolución, utilizando métodos
conocidos en el estado de la técnica para la separación de mezclas
racémicas en sus estereoisómeros constituyentes, por ejemplo
utilizando HPLC sobre una columna quiral, como Hipersil naftil
urea, o utilizando la separación de sales de estereoisómeros. Se
pueden aislar compuestos de la invención en asociación con moléculas
de disolvente por cristalización de o evaporación de un solvente
adecuado.
Las sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula (I) que contienen un centro
básico se pueden preparar de forma convencional. Por ejemplo, se
puede tratar una solución de la base libre con un ácido adecuado,
puro o en una solución adecuada, y aislar la sal resultante por
filtración o por evaporación bajo vacío del disolvente de
reacción.
Se pueden obtener sales de adición básica
farmacéuticamente aceptables de forma análoga, tratando una solución
de un compuesto de fórmula (I) con una base adecuada. Ambos tipos
de sal se pueden formar o interconvertir utilizando técnicas de
resina intercambiadora de iones. Por consiguiente, según otro
aspecto de la invención, se ofrece un método para la preparación de
un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato (p. ej. hidrato)
seguido de (i) formación de sal, o (ii) formación de solvato (p.
ej. hidrato).
Se usan las siguientes abreviaturas en los
ejemplos siguientes: rt (temperatura ambiente), min (minuto), h
(hora), g (gramo), mmol (milimol), m.p. (punto de fusión), eq
(equivalentes), L (litros), mL (mililitros), \mul (microlitros),
DMSO (dimetil sulfóxido), CH_{2}Cl_{2} (dicloro metano),
CHCl_{3} (cloroformo), IPA (isopropil alcohol), TFA (ácido
trifluor acético), EtOH (etanol), MeOH (metanol), Et_{3}N
(trietil amina) y THF (tetra hidrofurano).
Preparación del Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 1 se preparó a partir de los
Intermedios 1 y 2 tal como se indica en el siguiente esquema
sintético. El Intermedio 1 se preparó a partir de
2-carboxi piperacina dihidrocloruro, un compuesto
que se puede adquirir en el comercio en Aldrich Chemical Co.,
Milwaukee, WI.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
1
Se añadió gota a gota 50% de hidróxido sódico
acuoso (NaOH) (6 mL) a una mezcla de 2-carboxi
piperacina dihidrocloruro (5,08 g, 25 mmol),
1,3-dioxolano (45 mL) y agua (30 mL) a 0ºC. Se
añadió gota a gota entonces bencil cloroformato (BzCOCl) (7,8 mL,
55 mmol) a la mezcla resultante en porciones alternantes con
hidróxido sódico acuoso 50% (4 mL) con el objeto de mantener un pH
entre 8-11. La temperatura de la reacción se
mantuvo por debajo de 15ºC durante un período adicional de 30
minutos. La mezcla bifásica resultante se agitó a 0ºC durante 30
minutos más, tras lo cual se acidificó la reacción hasta un pH 2
con ácido clorhídrico 2 N (HCl), luego se diluyó con etil acetato
(100 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 10 mL) y la
fase acuosa se volvió a extraer con etil acetato (20 mL). Los
extractos orgánicos combinados se secaron entonces sobre sulfato
sódico (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron bajo
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna flash, se eluyó con cloruro de metileno/metanol (40:1 a
10:1) para obtener la piperacina bis-protegida en
forma de sólido blanco (7,0 g, 70%: TLC R_{f} (10:1 cloruro de
metileno/metanol)=0,55; ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,40-7,20 (m,
10H), 5,01-5,27 (m, 4H), 4,92-4,60
(m, 2H), 4,20-3,81 (m, 2H),
3,40-2,82 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
2
El Intermedio 2, es decir el compuesto de
fórmula estructural (III) se preparó tal como se indica en la
patente US Daugan 5,859,006, incorporada aquí a modo de
referencia.
Intermedio
3
Se añadió diciclo hexil carbodiimida (DCC) (2,3
g, 11,2 mmol) en una porción a una solución de Intermedio 1 (4,5
g, 11,3 mmol) en cloroformo (CHCl_{3}) (50 mL). El lodo blanco
resultante se agitó a 0ºC durante 40 minutos, y se añadió entonces
el Intermedio 2 (3,9 g, 11,0 mmol). El lodo amarillo resultante se
calentó a 60ºC durante 3 horas, después de lo cual se calentó la
mezcla a 50ºC durante 20 horas más. El lodo se enfrió entonces a
temperatura ambiente, se filtró en vacío y el cloruro se lavó con
cloruro de metileno. El filtrado se concentró bajo presión reducida
y el residuo se purificó por cromatografía en columna flash, se
eluyó con cloruro de metileno/etil acetato (1:0 a 20:1), para
obtener la cis-amida del Intermedio 3 en forma de
sólido amarillo (6,1 g): TLC R_{f} (20:1 cloruro de metileno/etil
acetato)=0,29.
Ejemplo
1
El Intermedio Cbz protegido 3 en metanol (200
mL) se trató con una cantidad catalítica de paladio 5% sobre
carbono (0,55 g aproximadamente 55% de humedad). La mezcla se agitó
bajo atmósfera de hidrógeno a 60ºC durante 6 horas, y después se
quitó el catalizador de paladio por filtración en vacío a través de
un tapón de Celite, se eluyó con metanol. El filtrado se concentró
bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en
columna flash, se eluyó con cloruro de metileno/etil
acetato/metanol/acetonatrilo (4:1:0.2:0.1), para obtener el
compuesto del Ejemplo 1 (1,79 g, 38% en dos etapas, 1:1 mezcla de
diastómeros): mp 226-237ºC; TLC R_{f} (4:1:0,2
cloruro de metileno/etil acetato/metanol)=0,50; ^{1}H NMR (300
MHz, CDCl_{3}), \delta 8,04 (s, 0,5H), 7,97 (s, 0,5H),
7,60-7,50 (m, 2H), 7,25-7,02 (m,
3H), 6,87-6,74 (m, 1H), 6,70-6,60
(m, 2H), 6,00 (s, 0,5H), 5,94 (s, 0,5H),5,85 (s, 1H), 5,82 (s, 1H),
4,70-4,59 (m, 0,5H), 4,55-4,42 (m,
0,5H), 4,40-4,24 (m, 1H), 4,08-3,79
(m, 2H), 3,56-3,42 (m, 1H),
3,20-2,89 (m, 2H), 2,87-2,48 (m,
3H), 1,92 (bs, 2H); ^{13}C NMR (125 MHz, CDCl_{3}: \delta
167,3, 166,3, 166,1, 163,9, 147,9, 147,0, 136,7, 136,1, 135,8,
132,8, 126,2, 122,5, 120,4, 120,1, 119,9, 118,6, 111,1, 108,4,
108,3, 107,1, 106,7, 106,5, 101,1, 59,6, 57,8, 57,6, 57,2, 56,7,
56,4, 49,9, 49,3, 44,9, 44,7, 43,0, 42,3, 25,5, 25,0 ppm; API MS
m/z 431 (C_{24}H_{22}N_{4}O_{4}+H)+;
[\alpha]_{D}^{25^{o}C}=+86,5º (c=0,5, DMSO). Anal.
Calc. para C_{24}H_{22}N_{4}O_{4}.H_{2}O: C, 64,28; H,
5,39; N, 12,49. Hallado: C, 64,36; H, 5,21; N, 12,46.
Preparación del Ejemplo
2
El ejemplo 2 se preparó a partir de los
Intermedios 2 y 4 tal como se indica en el siguiente esquema
sintético. La L-tiaprolina se puede obtener en el
comercio en Aldrich Chemical Co.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
4
Se disolvió L-tiaprolina (3,0 g,
22,5 mmol) en hidróxido sódico 2M (11,25 mL) y se enfrió la
solución resultante a 0ºC. A esta mezcla se añadió gota a gota
tricloroetil cloroformato (3,4 mL, 24,6 mmol) e hidróxido sódico 2M
(15,5 mL) y simultáneamente a durante 1 hora manteniendo la
temperatura de reacción a 0ºC. Una vez completada la adición, se
dejó calentar la mezcla resultante lentamente a temperatura
ambiente, agitando durante un total de 12 horas. La mezcla se
extrajo con dietil éter (3 x 50 mL) y la capa acuosa se acidificó a
pH 1 con HCl 2M.
Se siguió extrayendo la capa acuosa con etil
acetato (3 x 50 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron
con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}r se filtraron y
concentraron bajo presión reducida para obtener la tiaprolina
troc-protegida Intermedio 4 en forma de aceite
incoloro (2,78 g, 40%): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
9,61 (br s, 1H), 4,99-4,90 (m, 1H),
4,85-4,71 (m, 3H), 4,60 (d, J=8,8 Hz, 1H),
3,48-3,30 (m, 2H).
Intermedio
5
Se calentó a reflujo durante 4 horas una
solución de tiaprolina troc-protegida Intermedio 4
(2,0 g, 6,5 mmol) en cloruro de tionilo (7 mL), después de lo cual
se quitó el exceso de cloruro de tionilo bajo presión reducida. El
residuo se diluyó con cloruro de metileno (10 mL). Esta solución
residual se añadió gota a gota a una mezcla del Intermedio 2 (2,34
g, 6,120 mmol) y trietilamina (Et_{3}N) (2,60 mL, 18,7 mmol) en
cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}) (50 mL) a 0ºC bajo atmósfera
de argon. La mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura
ambiente durante 12, se diluyó con cloruro de metileno (100 mL),
luego se lavó con agua (100 mL), una solución saturada de
bicarbonato sódico (NaH CO_{3}) y salmuera. La capa orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión
reducida para obtener un residuo de espuma naranja. Este residuo se
purificó por cromatografía en columna flash, se eluyó con cloruro
de metileno/etil acetato (97:3), para obtener
cis-\beta-carbolina amida
Intermedio 5 en forma de espuma amarilla (1,8 g, 46%): TLC R_{f}
(95:5 cloruro de metileno/etil acetato)=0,53.
Preparación del Ejemplo
2
Se añadió una solución de acetato de amonio 1M
(NH_{4}OAc) (40 mL) a una solución del Intermedio 5 (2,00 g, 3,13
mmol) en THF (200 mL) seguido de la adición de gránulos de zinc
recientemente activados (12,95 g, 0,20 mmol). El zinc activado se
preparó lavando gránulos de zinc con HCl 2M seguido de aclarado con
agua hasta que los lavados presentaron un pH neutro. El zinc
activado se lavó entonces con acetona y dietil éter seguido de
secado rápido a temperatura ambiente bajo presión reducida. La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de
argon durante 3 días, después de lo cual se eliminó el zinc por
filtración en vacío y se lavó con THF (3 x 10 mL). El filtrado
resultante se concentró bajo presión reducida para obtener una
espuma amarilla, que se distribuyó entre etil acetato (300 mL) y
HCl 0,10 M (100 mL). La capa de etil acetato se lavó con agua (200
mL), solución de NaHCO_{3} saturada (200 mL) y salmuera (200 mL),
se secó sobre Na_{2}SO_{4} y los disolventes se quitaron bajo
presión reducida para obtener una espuma amarilla. El residuo se
purificó por cromatografía en columna flash, se eluyó con cloruro de
metileno/etil acetato (8:1), para proporcionar una espuma amarilla.
Este residuo se siguió purificando mediante lodo, seguido de
filtración en vacío para producir un polvo amarillo que se secó
durante la noche bajo vacío a 70ºC para ofrecer el Ejemplo 2 en
forma de polvo amarillo pálido (0,38 g, 28%, 2:1 mezcla de
diastómeros a C3): mp 188-192ºC; TLC R_{r} (8:1
cloruro de metileno/etil acetato) =0,41; ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,10 (s, 2H), 10,8 (s, 1H),
7,55 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,32 (d, j=7,9 Hz,
2H), 7,25 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,08-6,97 (m, 12H),
6,90-6,87 (m, 2H), 6,82 (s, 2H),
6,78-6,75 (m, 3H), 6,72-6,70 (m,
2H), 6,24 (s, 2H), 5,96-5,90 (m, 7H), 5,24 (d,
J=9,2 Hz, 1H), 4,86 (d, J=9,8 Hz, 2H), 4,64 (t, 6,9 Hz, 2H),
4,61-4,58 (dd, j=5,1, 11,6 Hz, 2H),
4,48-4,46 (m, 3H) m, 4,42-4,38 (m,
1H), 4,23 (d, =9,2 Hz, 1H), 3,56-3,52 (dd, J=3,4,
15,6 Hz, 1H), 3,48-3,44 (dd, J=5, 0, 16,0 Hz, 2H),
3,41-320 (m, 5H), 3-12308 (m, 2H),
3,02-297 (dd, J=11, 7, 15,7 Hz, 2H) ppm; CIS M: m/z
434 (C_{23}H_{19}, N_{3}O_{4}S+H)^{+};
[\alpha]_{D}^{25^{o}c}=+53,3º (c=0,5, cloroformo). Anal
Calc. para C_{23}H_{19}N_{3}O_{4}S.O.25H_{2}O: C, 63,07;
H, 4,44, N, 9,59. Hallado: C, 63,03; H, 4,43; N; 9,39. Análisis
HPLC Chiral (columna Chiralcel OD, 250 x 4,6 mm, tiempos de
retención=49,2 y 58,3 minutos; 1:1 isopropanol/hexanos; flujo = 0,5
mL/minuto; detector a 254 nm; 25ºC) mostró dos pico principales con
una relación de 67:29, respectivamente, una pureza total de 96,2%.
La estereoquimica relativa del Ejemplo 2 resultó ser el cis isómero
según se comprobó en una serie de experimentos de diferencia NOE:
potenciación positiva NOE desde los protones C12a a 4,60 ppm y 4,40
ppm hasta los protones C6 a 6,24 ppm y 5,96 ppm; una potenciación
positiva NOE desde los protones C6 a 6,24 ppm y 5,96 ppm hasta los
protones C12a a 4,60 ppm y 4,40 ppm.
Preparación del Ejemplo
3
El Ejemplo 3 se preparó a partir del Ejemplo 1
con la siguiente reacción sintética.
Se añadió en una porción
(3,4-dimetoxifenil)acetil cloruro
(Intermedio 6, 139 mg, 0,65 mmol) a una mezcla de Ejemplo 1 (138
mg, 0,32 mmol) y trietilamina (0,058 mL, 0,42 mmol) en cloroformo
(4,0 mL) a temperatura ambiente bajo cubierta de nitrógeno y la
mezcla resultante se agitó durante 5 horas. La solución se diluyó
con cloruro de etileno (60 mL), se lavo sucesivamente con una
solución saturada en NaHCO_{3} (10 mL) y agua (10 mL), se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y luego se quitó el disolvente bajo presión
reducida. El sólido aislado se lavó con cloruro de metileno (2 x 1
mL), luego se secó en un horno de vacío a temperatura ambiente
durante 18 horas para obtener el Ejemplo 3 en forma de sólido
blanco puro (98 mg, 50%): mp 284-289ºC; TLC R_{f}
(5:1 cloruro de metileno/etil acetato)=0,33; ^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,00-10,80
(m, 1H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,31724 (m, 1H),
7,10-6,68 (m, 8H), 6,09-5,88 (m,
3H), 4,72-3,87 (m, 4H), 3,87-340 (m,
8H), 3,30-2,55 (m, 4H); API MS m/z 609
[C_{34}H_{22}N_{4}O_{7}+H]^{+};
[\alpha]_{D}^{25^{o}C}=+49, 7 (c=1,0, DMSO). Análisis
HPLC (Columna Chiralcel OD, 250 x 4,6 mm, tiempo de retención =34,4
minutos; 1:1 isopropanol/hexanos; flujo=0,5 mL/minuto; detector @
254 nm; temperatura ambiente) mostró un solo pico con una pureza de
96,7%.
Los siguientes compuestos son dos ejemplos
adicionales de compuesto de fórmula estructural (I) pueden
prepararse por métodos análogos a la preparación de los Ejemplos
1-3.
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular como comprimidos para la administración oral. Por
ejemplo, un compuesto de fórmula (I) pueden encontrarse en
dispersión con un vehículo polimérico, usando el método de
coprecipitación expuesto en WO 96/38131, incluido aquí a modo de
referencia. La dispersión por coprecipitación se puede mezclar con
excipientes, luego comprimir para obtener comprimidos que pueden
estar revestidos con una lámina.
Los compuestos de fórmula estructural (I) se
sometieron a ensayo para comprobar su aptitud para inhibir la PDE5.
La aptitud de un compuesto para inhibir la actividad de PDE5 está
relacionada con el valor IC_{50} para el compuesto, es decir la
concentración de inhibidor requerida para una inhibición del 50% de
la actividad enzimática. El valor IC_{50} para compuestos de
fórmula estructural (I) se determinó utilizando recombinante humano
PDE5.
Los compuestos de la presente invención suelen
tener un valor IC_{50} respecto del recombinante humano PDE5 de
menos de aprox. 50 \muM y de preferencia menos de 25 \muM y
todavía mejor menos de 15 \muM. Los compuestos de la presente
invención suelen tener un valor IC_{50} respecto de recombínate
humano PDE5 de menos de aprox. 1 \muM y muchas veces menos de
aprox. 0,05 \muM. Para obtener todas las ventajas de la presente
invención, un inhibidos PDE5 presente tiene un IC_{50} de aprox.
0,1 nM a aprox. 15 \muM.
La producción de recombinante humano PDEs y las
determinaciones de IC_{50} se pueden realizar utilizando métodos
bien conocidos en el estado de la técnica. A continuación se
describe unos métodos a modo de ejemplo:
La producción recombinante de PDE1B, PDE2,
PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5 y PDE7 humano se realizó de forma
similar a la descrita en el ejemplo 7 de la patente US 5,702,936,
que se incluye aquí a modo de referencia, con la salvedad de que el
vector de transformación de levadura utilizado, que se deriva del
plásmido ADH2 básico descrito en Price et al. Methods in
Enzymology, 185, pág. 308-318 (1990), incorporaba
secuencias de terminador y promotor ADH2 de levadura y el huésped
de Saccharomyces cerevisiae era la cepa
BJ2-54 deficiente en proteasa, depositada el 11 de
agosto de 1998 en la American Type Culture Collection, Manassas,
Virginia, con número de acceso ATCC 74465. Las células huéspedes
transformadas se cultivaron en medio 2X SC-leu, pH
6,2 con oligometales y vitaminas. Después de 24 horas, se añadió
YEP que contenía glicerol, hasta obtener una concentración final de
2X YET/3% glicerol. Aproximadamente 24 horas más tarde, se
recogieron las células, se lavaron y se almacenaron a -70ºC.
La actividad de la fosfodiesterasa de las
preparaciones se determinó del siguiente modo. Se realizaron unos
ensayos de PDE que usan una técnica de separación con carbón
vegetal, prácticamente en la forma descrita en Loughney et
al. (1996). En este ensayo, la actividad de PDE convierte
[32P]cAMP o [32P]cGMP en
[32P]5'-AMP o
[32P]5'-GMP correspondiente en proporción a
la cantidad de actividad PDE presente. El
[32P]5'-AMP o
[32P]5'-GMP se convirtió cuantitativamente
entonces en [32P]fosfato libre y adenosina o guanosina no
rotulada por la acción del veneno de serpiente
5'-nucleotidasa. Por lo tanto la cantidad de [32P]
fosfato liberada es proporcional a la actividad enzimática. El
ensayo se realizó a 30ºC en 100 \muL de mezcla de reacción que
contenía (concentraciones finales) 40 mM Tris HCl (pH 8,0), 1 \muM
ZnSO_{4}r 5 mM MgCl_{2} y 0,1 mg/mL de albúmina de suero bovino
(BSA). La enzima PDE se encontraba presente en cantidades que
producían <30% hidrólisis total del sustrato (condiciones de
ensayo lineales). El ensayo se inició por adición de sustrato (1 mM
[32P]cAMP o cGMP), y se incubó la mezcla durante 12 minutos.
Se añadieron entonces setenta y cinco (75) \mug de veneno de
Crotalus atrox y se prosiguió la incubación durante 3 minutos (15
minutos en total). La reacción se detuvo por adición de 200 \muL
de carbón vegetal activado (25 mg/mL de suspension en 0,1 M
NaH_{2}PO_{4}. Después de centrifugación (750 X g durante 3
minutos) para sedimentar el carbón vegetal, se tomó una muestra del
sobrenadante para determinar la radiactividad en un contador de
centelleo y se calculó la actividad de PDE.
Se descongelaron gránulos celulares (29 g) sobre
hielo con un volumen igual de tampón de Lisis (25 mM Tris HCl, pH
8,5 mN MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 1 mM benzamidina y 10 \muM
ZnSO_{4}. Las células se lisaron en Microfluidizador®
(Microfluidics Corp.) utilizando nitrógeno a 20.000 psi. El lisato
se centrífugo y filtró a través de filtros desechables de 0,45
\mum. El filtrado se aplicó a una columna de 150 mL de Q
SEPHAROSE® Fast-Flow (Farmacia). La columna se lavó
con 1,5 volúmenes de tampón A (20 mM Bis-Tris
propano, pH 6,8, 1 mM MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 10 \muM ZnSO_{4})
y se eluyó con un gradiente escalonado de 125-1000
mM NaCl en tampón A seguido de un gradiente lineal de
125-1000 mM NaCl en tampón A. Se aplicaron
fracciones activas del gradiente lineal a una columna de
hidroxiapatita de 180 mL en tampón B (20 mM Bis-Tris
propano (pH 6,8), 1 mM MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 10 \muM
ZnSO_{4}, y 250 mM KCl). Después de la carga, se lavó la columna
con 2 volúmenes de tampón B y se eluyó con un gradiente lineal de
0-125 mM de fosfato potásico en tampón B. Se
agruparon fracciones activas, se precipitaron con 60% de sulfato de
amonio y se resuspendieron en tampón C (20 mM
Bis-Tris propano, pH 6, 8, 125 mM NaCl, 0,5 mM DTT,
y 10 \muM ZnSO_{4}). La agrupación (pool) se aplicó a una
columna de 140 mL de SEPHACRYL® S-300 HR y se eluyó
con tampón C. Se diluyeron fracciones ácidas hasta 50% de glicerol
y se almacenaron a -20ºC.
Las preparaciones resultantes eran puras en 85%
aprox. con SDS-PAGE. Estas preparaciones tenían
actividades específicas de aprox. 3 \mumol cGMP hidrolizado por
minuto por miligramo de proteína.
La actividad cGMP-PDE de
compuestos de la presente invención se midió utilizando un ensayo
de una etapa adaptado del de Wells et al., Biochim. Biophys.
Acta, 384, 430 (1975). El medio de reacción contenía 50 mM
Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM acetato de magnesio, 250
\mug/ml 5'-nucleotidasa, 1 mM EGTA, y 0,15 \muM
8-[H^{3}]-cGMP. A no ser que se indique otra
cosa, la enzima utilizada era PDE5 recombinante humano (ICOS Corp.,
Bothell, Washington).
Se disolvieron compuestos de la invención en
DMSO finalmente presente al 2% en el ensayo. El tiempo de
incubación fue de 30 minutos durante el cual la conversión total de
substrato no excedió de 30%.
Los valores IC_{50} para los compuestos
examinados se determinaron a partir de curvas de respuesta de
concentración utilizando habitualmente concentraciones que oscilan
10 nM a 10 \muM. Las pruebas con respecto a otras enzimas PDE
utilizando metodología standard mostraron que los compuestos de la
invención son selectivos para la enzima PDE cGMP específica.
Los compuestos según la presente invención
mostraron, según se pudo ver un valor IC_{50} de menos de 500 nM.
Una prueba in vitro en la que se utilizaban los Ejemplos 1 y
3, compuestos representativos de la invención, dieron valores
IC_{50} respecto de PDE5 de 1,7 nM y de 3,9 nM,
respectivamente.
Es evidente que se pueden realizar muchas
modificaciones y variaciones en la invención descrita sin salirse
del ámbito y del espíritu de la misma y, por consiguiente sólo se
imponen las limitaciones indicadas en las reivindicaciones
adjuntas.
Claims (26)
1. Compuesto que tienen como fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{0}, independientemente,
se elige dentro del grupo formado por halo y
C_{1-6}alquilo;
R^{1} se elige dentro del grupo formado por un
anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido, elegido
dentro del grupo formado por benceno, tiofeno, furano y piridina y
un anillo bicíclico opcionalmente sustituido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde el anillo condensado B es un
anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcialmente o enteramente
insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos
heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y
nitrógeno;
Y es una cadena de carbono de 3, 4, o 5 lados de
un anillo sustituido de 5, 6, o 7 lados, o Y es una cadena de
heteroátomos de 3, 4 o 5 lados de un anillo sustituido o
insustituido de 5, 6 o 7 lados, donde dicha cadena de heteroátomos
contiene 1 o 2 heteroátomos independientemente, elegidos dentro del
grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno;
R^{2}, independientemente, se elige dentro del
grupo formado por
- nitro,
- trifluormetilo,
- trifluormetoxi,
- halógeno,
- ciano,
- C_{1-6} alquilo, opcionalmente sustituido por OR^{a},
- C(=O)R^{a},
- OC(=O)R^{a},
- C(=O)OR^{a},
- C_{1-4}alquilenoHet,
- C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},
- OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},
- C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},
- C(=O)NR^{a}SO_{4}R^{c},
- C(=O)C_{1-4}alquilenoHet,
- C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, opcionalmente sustituido por uno o más OR^{a},
- C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},
- C_{2-6}alquilenoNR^{a}R^{b},
- C(=O)NR^{a}R^{b},
- C(=O)NR^{a}R^{c},
- C(=O)NR^{a}C_{1-4} alquilenoOR^{b},
- C(=O)NR^{a}C_{1-4} alquilenoHet,
- OR^{a},
- OC_{2-4}alquilenoNR^{a}R^{b},
- OC_{1-4}alquilenoCH(OR^{a})CH_{2}NR^{a}R^{b},
- OC_{1-4}alquilenoHet,
- OC_{2-4}alqu1enoOR^{a},
- OC_{2-4}alquilenoNR^{a}C(=O)OR^{b},
- NR^{a}R^{b},
- NR^{a}C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},
- NR^{a}C(=O)R^{b},
- NR^{a}C(=O)NR^{a} R^{b},
- N(SO_{2}C_{1-4}alquilo)_{2},
- NR^{a}(SO_{2}C_{1-4}alquilo),
- SO_{2}NR^{a}R^{b},
- y OSO_{2}trifluormetilo;
Het es un grupo heterocíclico de 5 o 6 lados,
que contiene por lo menos un heteroátomo elegido dentro del grupo
formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, y está opcionalmente
sustituido por C_{1-4}alquilo;
R^{a} y R^{b} pueden ser iguales o
diferentes, y se eligen independientemente entre hidrógeno y
C_{1-6}alquilo;
R^{c} es fenilo o
C_{4-6}cicloalquilo, donde el fenilo o el
C_{4-6}cicloalquilo puede estar opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes elegidos dentro del grupo
formado por átomos de halógeno, C(=O)OR^{a} y
OR^{a};
q es 0, 1, 2, 3 o 4;
t es 0, 1 o 2; y
sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1,
representado por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde Y
es una cadena de carbono de 3, 4 o 5 lados de un anillo sustituido
de 5, 6 o 7 lados.
4. El compuesto de la reivindicación 1, donde Y
es una cadena de heteroátomos de 3, 4 o 5 lados de un anillo
sustituido o insustituido de 5, 6 o 7 lados, donde Y contiene uno o
dos heteroátomos elegidos dentro del grupo formado por oxígeno,
azufre y nitrógeno.
5. El compuesto de la reivindicación 1, donde
Y, sustituido o insustituido se elige dentro del grupo formado por
XCH_{2}CH_{2}, CH_{2}XCH_{2}, XCH_{2}X,
XCH_{2}CH_{2}CH_{2}, CH_{2}XCH_{2}CH_{2},
XCH_{2}CH_{2}X, XCH_{2}XCH_{2},
X(CH_{2})_{4},
CH_{2}X(CH_{2})_{3}, CH_{2}CH_{2},
XCH_{2}CH_{2}, CH_{2}XCH_{2}XCH_{2},
XCH_{2}CH_{2}XCH_{2} y XCH_{2}XCH_{2}CH_{2}, donde x,
independientemente, es NR^{a}, S, u O.
6. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} es un anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido
elegido dentro del grupo formado por benceno, tiofeno, furano y
piridina.
7. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} es un anillo bicíclico opcionalmente sustituido elegido
dentro del grupo formado por naftaleno o indeno, o un heterociclo,
como benzoxazol, benzotiazol, bencisoxazol, bencimidazol,
quinolina, indol, benzotiofeno o benzofurano.
8. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y donde n es un entero 1 o 2, y G,
independientemente, es C(R^{a})_{2}, O, S o
NR^{a}.
9. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} se elige dentro del grupo formado por, sustituido o no
sustituido.
10. El compuesto de la reivindicación 9, donde
R^{1} se sustituye por un sustituyente elegido entre el grupo
formado por halógeno, C_{1-3}alquilo, OR^{a},
ciano, nitro y NR^{a}R^{b}.
11. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{2} se elige dentro del grupo formado por trifluormetilo,
C_{1-6}alquilo, C(=O)R^{a},
C(=O)OR^{a}, C(=O)NR^{a}R^{C}, OR^{a},
C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},
OC_{2-4}alquilenoNR^{a}R^{b},
SO_{2}NR^{a}R^{b}, y
C(=O)C_{1-4}alqui-
lenoarilo opcionalmente sustituido por uno o más OR^{a}.
lenoarilo opcionalmente sustituido por uno o más OR^{a}.
12. El compuesto de la reivindicación 11, donde
R^{2} se elige dentro del grupo formado por
CH_{2}NR^{a}R^{b}, C(=O)OR^{a}, y
C(=O)CH_{2}arilo opcionalmente sustituido por uno o dos
OR^{a}.
13. El compuesto de la reivindicación 11, donde
R^{2} se elige dentro del grupo formado por CH_{2}NH_{2},
CO_{2}H, C(=O)CH_{5}C_{6}H_{5} sustituido por uno o
más OCH_{3}.
14. El compuesto de la reivindicación 1, donde
Y, sustituido e insustituido, se elige dentro del grupo formado por
CH_{2}XCH_{2}, CH_{2}CH_{2}X, y CH_{2}CH_{2}XCH_{2},
donde X se elige dentro del grupo formado por NR^{a}, S y O.
15. El compuesto de la reivindicación 14, donde
X es azufre o nitrógeno y R^{2} se elige dentro del grupo formado
por trifluormetilo, C_{1-6}alquilo,
C(=O)R^{a}, C(=O)OR^{a},
C(=O)NR^{a}R^{c}, OR^{a},
C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},
OC_{2-4}alquilenoNR^{a}R^{b},
SO_{2}NR^{a}R^{b}, y
C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo opcionalmente
sustituido por uno o más OR^{a}.
16. El compuesto de la reivindicación 1, donde Y
es una cadena de carbono de 3 o 4 lados y t es 1 o 2.
17. Compuesto elegido dentro del grupo formado
por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
18. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 junto con
un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. Compuesto según una de las reivindicaciones
1 a 17, o una composición según la reivindicación 18 que se utiliza
en un método o tratamiento.
20. Utilización de una cantidad eficaz del
compuesto y según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o
composición según la reivindicación 18 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento, en un animal macho o hembra, de un
cuadro clínico en el que resulta de interés terapéutico la
inhibición de una PDE cGMP-específica.
21. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 17 o composición según la
reivindicación 18 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento curativo o profiláctico de un cuadro clínico en el que
resulta de interés terapéutico la inhibición de una PDE
cGMP-específica.
22. La utilización de la reivindicación 20 o 21,
donde el cuadro clínico es la disfunción eréctil del macho.
23. La utilización de la reivindicación 20 ó 21,
donde el cuadro clínico es el trastorno de la excitación
femenina.
24. La utilización de cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 23, donde el tratamiento es un tratamiento
oral.
25. La utilización de la reivindicación 20,
donde el cuadro clínico se elige dentro del grupo formado por angina
de pecho estable, angina de pecho inestable, angina de pecho
variante, hipertensión, hipertensión pulmonar, neumopatía
obstructiva crónica, hipertensión maligna, feocromocitoma, síndrome
disneico agudo, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia
renal aguda, insuficiencia renal crónica, aterosclerosis, estado de
permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, vasculopatía
periférica, trastorno vascular, trombocitemia, enfermedad
inflamatoria, infarto de miocardio, ictus, bronquitis, asma
crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, ulcera péptica,
discinesia intestinal, angioplastia coronaria transluminal
post-percutánea, angioplastia de carótida, estenosis
de injerto cirugía post-bypass, osteoporosis, parto
prematuro, hipertrofia prostática benigna y síndrome del intestino
irritable.
26. La utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 25, donde el animal es un ser humano.
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