ES2262515T3

ES2262515T3 - R-hidroxinefazodona.

Info

Publication number: ES2262515T3
Application number: ES00921896T
Authority: ES
Inventors: Timothy J. Barberich; Paul D. Rubin; William E. Yelle
Original assignee: Sepracor Inc
Current assignee: Sunovion Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-04-09
Filing date: 2000-04-07
Publication date: 2006-12-01
Anticipated expiration: 2020-04-07
Also published as: CA2369732A1; WO2000061128A2; ATE330607T1; US6465470B2; DE60028955D1; WO2000061128A3; EP1171133A2; AU4215300A; DE60028955T2; US20020052382A1; EP1171133B1; JP2002541191A; US6384037B1

Abstract

R-hidroxinefazodona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de la depresión.

Description

R-hidroxinefazodona.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de R-hidroxinefazodona para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la depresión usando R-hidroxinefazodona y composiciones farmacéuticas que contienen R-hidroxinefazodona.

Antecedentes de la invención

La nefazodona, ó 2-[3-[4-(3-clorofenil)1-piperazinil]propil]-5-etil-2,4-dihidro-4-fenoxietil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona está aprobada para el tratamiento de la depresión por la Food and Drug Administration de Estados Unidos. Está disponible bajo el nombre comercial SERZONE(r) de Bristol-Myers Squibb. Nefazodona posee la estructura de la Fórmula I:

1

Los estudios han demostrado que la nefazodona se metaboliza ampliamente en el cuerpo. (Véase, for ejemplo, Green, D.S. y Barbhaiya, R.H., Drug Disposition, 1997, 260-275 (1997)). Uno de dichos metabolitos es el derivado hidroxilado 2-[3-[4-(3-clorofenil)1-piperazinil] propil]-5-(1-hidroxietil)-2,4-dihidro-4-(fenoxietil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona, II, número de registro CAS 98159-82-1, también conocido como hidroxinefazodona.

2

La estereoquímica del metabolito II no ha sido definida hasta la fecha en la literatura. Se cree que el metabolito hidroxi de la nefazodona contribuye a la actividad terapéutica de la nefazodona (Malik, K., Journal of Psychopharmacology, 1-4 (1996). En la patente estadounidense número 4.613.600 se describe el uso de hidroxinefazodona como antidepresivo Ni la hidroxinefazodona (racémica) ni ninguno de sus estereoisómeros están comercialmente disponibles en la actualidad.

Los estudios preclínicos han demostrado que la nefazodona inhibe la captación de serotonina y norepinefrina. La nefazodona ocupa los receptores centrales 5-HT_{2} a concentraciones nanomolares y actúa como antagonista en este receptor.

Se ha demostrado que la nefazodona antagoniza los receptores alfa_{1}-adrenérgicos, una propiedad que puede estar asociada con la hipotensión postural. Estudios vinculantes in vitro han demostrado que la nefazodona no posee una afinidad significativa para los siguientes receptores; alfa_{2} y beta adrenérgicos, 5-HT_{1A}, colinérgicos, dopaminérgicos, o benzodiazepina.

El clorhidrato de nefazodona se absorbe rápida y completamente, aunque debido al amplio metabolismo descrito anteriormente, su biodisponibilidad absoluta es baja, alrededor del 20%, y variable. Las concentraciones pico en plasma se producen alrededor de una hora y la vida media de la nefazodona es de 2-4 horas.

Tanto la nefazodona como la hidroxinefazodona presentan una cinética no lineal en cuanto a la dosis y al tiempo, aumentando la AUC y C_{max} más que proporcionalmente con aumentos de dosis y más de lo esperado tras una administración múltiple con el paso del tiempo, en comparación con una dosis única.

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El principal uso de la nefazodona es en el tratamiento de la depresión, y en la literatura de patentes se han descrito otros usos diversos de la nefazodona. En la patente estadounidense 5.854.248, se describe el uso de la nefazodona para el tratamiento de cefaleas, para el tratamiento de estrés postraumático, en la patente estadounidense 5.852.020, para el tratamiento de trastornos del sueño en la patente estadounidense 5.116.852, y para el tratamiento del pánico en la solicitud de patente europea EP 769 297.

Mientras que la nefazodona puede ser un tratamiento útil para la depresión, trastornos del sueño, estrés postraumático y pánico, puede producir algunos efectos adversos. Los efectos adversos informados con más frecuencia asociados con la nefazodona son cefaleas, sequedad de boca, somnolencia, náuseas y mareos. Otros efectos adversos son cefalea, astenia, infección, síndrome gripal, escalofríos, fiebre, rigidez cervical, hipotensión, prurito, erupción cutánea, náuseas, estreñimiento, dispepsia, aumento del apetito, nauseas y vómitos, edema periférico, sed, artralgia, insomnio, desfallecimiento, confusión, deterioro de la memoria, parestesia, vasodilatación, sueños anormales, disminución de la concentración, ataxia, incoordinación, retraso psicomotor, convulsiones, hipertonía, disminución de la libido, faringitis, tos, visión borrosa, visión anormal, zumbido de los oídos, perversión del gusto, defectos del campo visual, frecuencia urinaria, infección del tracto urinario, retención urinaria, vaginitis y dolor en las mamas. Además, se sabe que la nefazodona provoca bradicardia sinusal e hipotensión postural.

Por lo tanto, es deseable encontrar un compuesto con las ventajas de la nefazodona que no posea los efectos adversos descritos anteriormente.

La formación de hidroxinefazodona tiene lugar en el hígado a través de las enzimas del sistema P450, específicamente CYP3A4, y la nefazodona es un inhibidor de CYP3A4. Otros fármacos que inhiben la isozima CYP3A4 pueden interferir en la formación de dicho metabolito. Además, la coadministración de otro fármaco metabolizado por CYP3A4 puede conducir a concentraciones elevadas en sangre de uno o ambos fármacos. Por ejemplo, inhibidores conocidos de CYP3A4, tales como eritromicina, ketoconazol y cimetidina, pueden interferir en la hidroxilación de la nefazodona. Por otro lado, la disposición de fármacos metabolizados por CYP3A4, tal como terfenadina y haloperidol, puede ser interferida con nefazodona, y compuestos que son inductores de CYP3A4 pueden provocar un metabolismo más rápido de la nefazodona cuando se administran conjuntamente.

Sería deseable encontrar un compuesto con las ventajas de la nefazodona, pero con menos interacciones fármaco-fármaco.

Resumen de la invención

Ahora se ha descubierto que el R-isómero del metabolito hidroxi de nefazodona, R-hidroxinefazodona, es un tratamiento eficaz para la depresión que no da origen a los efectos adversos asociados con la nefazodona. Por lo tanto, en un aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar la depresión, que comprende administrar a una persona que necesite dicha terapia una cantidad terapéuticamente eficaz de R-hidroxinefazodona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En una realización preferida, se administra R-hidroxinefazodona oralmente, en una cantidad de alrededor de 25 mg a alrededor de 1000 mg al día, más preferiblemente de alrededor de 200 mg al día a alrededor de 600 mg. Una forma de administración preferida es en comprimidos o cápsulas.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende R-hidroxinefazodona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En una realización preferida la composición también contiene un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la invención se refiere a R-hidroxinefazodona, sustancialmente libre de S-hidroxinefazodona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Descripción detallada de la invención

El compuesto activo de los métodos y composiciones de la presente invención es R-hidroxinefazodona. La hidroxinefazodona contiene un centro quiral simple, y por lo tanto existe en una configuración R- y S-. Ninguno de los enantiómeros ha sido descrito en la literatura. La estructura de la R-hidroxinefazodona se muestra en la Fórmula III:

3

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La R-hidroxinefazodona utilizada para los métodos y composiciones de la presente invención está sustancialmente libre del S-estereoisómero de hidroxinefazodona, S-hidroxinefazodona. La expresión "sustancialmente libre del S-estereoisómero" según se utiliza en la presente memoria significa que el compuesto y las composiciones de la presente invención contienen una proporción significativamente más elevada del R-isómero de hidroxinefazodona en relación con el S-isómero de hidroxinefazodona. En una realización preferida de la presente invención, las composiciones contienen al menos 90% en peso de R-hidroxinefazodona y 10% en peso o menos de S-hidroxinefazodona. Más preferiblemente, las composiciones contienen al menos 98% en peso de R-hidroxinefazodona y 2% en peso o menos de S-hidroxi nefazodona, y en este caso, la expresión "sustancialmente libre del S-isómero" significa que las composiciones contienen al menos 98% en peso de R-hidroxinefazodona y 2% en peso o menos de S-hidroxinefazodona. Estos porcentajes se basan en la cantidad total de hidroxinefazodona en la composición. Las expresiones "R-isoméro sustancial y ópticamente puro de hidroxinefazodona" o "R-isómero de hidroxinefazodona sustancial y ópticamente puro" y "S-isómero de hidroxinefazodona ópticamente puro" se engloban dentro de las cantidades anteriormente descritas.

El presente uso engloba un método para tratar la depresión que comprende administrar a un humano que necesite dicha terapia, una cantidad de R-hidroxinefazodona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, siendo dicha cantidad suficiente para aliviar los síntomas de la depresión. La depresión se caracteriza por cambios de humor y por un sentimiento de intensa tristeza o de pensamientos pesimistas. Los síntomas incluyen insomnio, anorexia, ralentización mental, falta de motivación, de entusiasmo y de libido.

La presente invención también engloba una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de R-hidroxinefazodona o una de sus sales farmacéuticas. Preferiblemente la composición se formula para su administración oral. Más preferiblemente la composición se encuentra en la forma de un comprimido o cápsula.

La administración de R-hidroxinefazodona tiene como resultado menos efectos adversos en comparación con la administración de nefazodona. Uno o más de los siguientes efectos adversos de la nefazodona pueden evitarse con la administración de R-hidroxinefazodona: dolor de cabeza, astenia, transfección, síndrome gripal, escalofríos, fiebre, rigidez cervical, hipotensión postural, hipotensión, prurito, erupción, boca seca, náuseas, estreñimiento, dispepsia, diarrea, aumento del apetito, náuseas y vómitos, edema periférico, sed, artralgia, somnolencia, mareos, insomnio, desfallecimiento, confusión, deterioro de la memoria, parestesia, vasodilatación, sueños anormales, disminución de la concentración, ataxia, incoordinación, retardo psicomotor, temblores, hipertonía, disminución de la libido, faringitis, aumento de la tos, visión borrosa, visión anormal, zumbido en los oídos, perversión del gusto, defectos del campo visual, frecuencia urinaria, infección del tracto urinario, retención urinaria, vaginitis y dolor de las mamas.

La magnitud de una dosis profiláctica o terapéutica de R-hidroxinefazodona variará según la naturaleza y gravedad del estado a tratar y de la ruta de administración. La dosis, y tal vez la frecuencia de la dosis, también variará en función de la edad, del peso corporal y de la respuesta del paciente. Por lo general, una dosis total diaria oscilará desde alrededor de 25 mg al día a alrededor de 1000 mg al día, preferiblemente alrededor de 100 mg al día a alrededor de 600 mg al día, en dosis individuales o divididas. Se recomienda además que los niños, pacientes mayores de 65 años, y los pacientes con una función hepática o renal deteriorada, reciban inicialmente dosis bajas y que la posología por ajuste se base en las respuestas individuales y en los niveles en sangre. En algunos casos, puede ser necesario usar dosis fuera de dichos intervalos, según será aparente para los expertos en la técnica. Además, debe observarse que el clínico o médico tratante conoce cómo y cuándo interrumpir, ajustar o finalizar la terapia según la respuesta del paciente.

Puede emplearse cualquier ruta de administración adecuada para proporcionar al paciente una dosis efectiva de R-hidroxinefazodona. Por ejemplo, pueden emplearse rutas orales, rectales, parenterales (incluida la ruta subcutánea, intramuscular e intravenosa). Las formas de dosificación incluyen comprimidos, pastillas, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas y parches.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden R-hidroxinefazodona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo y también pueden contener un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos. La expresión sales farmacéuticamente aceptables hace referencia a sales preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Ácidos ejemplares que forman sales farmacéuticamente aceptables con R-hidroxinefazodona para su uso en las composiciones de la presente invención son ácido acético, ácido bencenosulfónico (besilato), ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidrobrómico, ácido hidroclórico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido múcico, ácido nítrico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fosfórico, ácido sucínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, y ácido p-toluensulfónico. Se prefiere particularmente la sal de ácido hidroclórico.

La presente invención engloba composiciones adecuadas para su administración oral, rectal y parenteral. Una ruta preferida de administración es oral. Las composiciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria y se prepara según algunos de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las formulaciones de dosificación unitarias preferidas son las que contienen una dosis efectiva, o una fracción adecuada de ella, del ingrediente activo, R-hidroxinefazodona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones de la presente invención también pueden incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas, en función de la preparación de las formas deseadas para su administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluida intravenosa). En la preparación de las composiciones de la forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, y agentes colorantes en el caso de preparado líquido oral, que incluyen suspensiones, elixires y soluciones. Vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granuladores, lubricantes, aglutinantes, y agentes desintegradores pueden usarse en el caso de preparados orales sólidos tales como polvos, cápsulas y comprimidos oblongos, prefiriéndose el preparado oral sólido sobre los preparados líquidos. Los preparados orales sólidos preferidos son comprimidos o cápsulas, debido a su facilidad de administración. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse mediante una técnica acuosa o no acuosa estándar. También pueden usarse las formas de dosificación de liberación prolongada orales y parente-
rales.

Los jarabes orales, así como otras formulaciones líquidas orales, son bien conocidos por los expertos en la técnica, y pueden encontrarse métodos generales para prepararlos en los libros de texto estándar de las facultades de farmacia, por ejemplo Remington: "The Science and Practice of Pharmacy". Capítulo 86 de la 19 edición de Remington titulado "Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts" describe con detalle la preparación de jarabes (páginas 1503-1505) y otros líquidos orales. De forma similar, la formulación de liberación prolongada es bien conocida en la técnica, y el capítulo 94 de la misma referencia, titulado "Sustained-Release Drug Delivery Systems," describe el tipo más común de formas de dosificación oral y parenteral de liberación prolongada (páginas 1.660-1.675.) La descripción pertinente, capítulos 84 y 96, se incorporan a la presente memoria como referencia. Puesto que reducen las concentraciones pico en plasma, en comparación con las fórmulas de dosificación oral convencionales, las formas de dosificación de liberación controlada son especialmente útiles para proporcionar una concentración terapéutica en plasma de R-hidroxinefazodona mientras evitan los efectos adversos asociados con concentraciones pico en plasma elevadas que se producen con las formas de dosificación convencionales.

La presente invención engloba además R-hidroxinefazodona sustancialmente libre de S-hidroxinefazodona. La preparación de R-hidroxinefazodona se ilustra en el ejemplo 1. De ser necesario, los isómeros R-y S- de hidroxinefazodona pueden determinarse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisoméricas o complejos que pueden separarse, por ejemplo, mediante cristalización; a través de la formación de derivados diastereoisoméricos que pueden prepararse, por ejemplo, mediante cristalización, cromatografía gas-líquido o de líquidos. la reacción selectiva de un enantiómero, con un reactivo específico enantiómero, por ejemplo, oxidación enzimática o reducción, seguido por separación de los enantiómeros modificados y sin modificar; o cromatografía gas-líquido o de líquidos en un entorno quiral, por ejemplo, sobre un soporte quiral, tal como sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. Se apreciará que cuando el enantiómero deseado se convierte en otra entidad química por uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, es necesario un paso adicional para liberar la forma enantiomérica deseada. Alternativamente, el enantiómero específico puede sintetizarse por síntesis asimétrica usando reactivos activos ópticamente, sustratos, catalizadores o disolventes, o convirtiendo el enantiómero en otro mediante transformación asimétrica.

Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de R-hidroxinefazodona

El método general es el siguiente. En primer lugar se hace reaccionar el derivado hidrazina de un éster de ácido láctico R-(+) protegido con un isocianato sustituido para dar un intermediario semicarbazona. A continuación, se cicliza la semicarbazona en una triazolona y la triazolona se alquila con cloroalquilpiperazina. Finalmente, el grupo protector se escinde con ácido diluido para obtener R-hidroxinefazodona.

El derivado éter metoximetil de R-(+) lactato de metilo se prepara por reflujo de un equivalente de R-(+) lactato de metilo, 5 equivalentes de metilal (dimetoximetano) y una cantidad catalítica (0,1 g) de p-toluensulfónico en cloruro de metileno durante diversos días y eliminado el metanol producido por destilación azeotrópica. Tras completar la reacción, se añade una pequeña cantidad de trietilamina y la mezcla de reacción se lava con salmuera, se seca la fase orgánica (K_{2}CO_{3}) y se concentra en vacío para obtener un residuo que se destila para producir el derivado metoximetil éter bruto de R-(+) lactato de metilo. Este material bruto se usa sin más purificación.

El derivado metoximetil éter de R-(+) lactato de metilo (6,3 g) se añade a gotas a una solución agitada, fría (0ºC) de hidrazina (1,36 g, 1,35 mL) en 10 mL de metanol. Tras completar la adición, se coloca la mezcla de reacción en un congelador (aproximadamente a -10ºC) durante 18 horas. A continuación se elimina el metanol bajo presión reducida y el residuo se destila a 0,8 Torr para dar el producto hidracina, b. p. 90ºC-115ºC.

Se añade una solución de azida de trimetilsilil (2,05 g, 2,36 mL, equivalente 1.1) en 1 mL de tolueno a gotas a una solución caliente (aproximadamente 100ºC) de cloruro de 3-fenoxi propionil en 2 mL de tolueno. Esta mezcla de reacción se calienta a 95ºC-100ºC durante 3,5 horas tras añadir el reactivo azida. El tolueno y el subproducto de cloruro de trimetilsilil se eliminan mediante destilación. El intermediario de isocianato residual se añade a una solución fría (0ºC) de (2,4 g, 16,2 mmoles, equivalente de 1,0) en aproximadamente 5 mL de cloruro de metileno. Esta mezcla de reacción se almacena en un congelador durante 16 horas durantes las cuales el producto semicarbazina se cristaliza de la solución. La recristalización de 1,2-dicloroetano produce la semicarbazida.

La semicarbazida se cicliza en un intermediario de éter de triazol por reflujo en solución de KOH al 5%. La semicarbazida 5 (3,1 g) se disuelve en una solución de 35 mL de KOH al 5%. La mezcla de reacción se somete a reflujo bajo nitrógeno durante 5 horas. En este punto, la mezcla de reacción se enfría y el pH se ajusta a aproximadamente 8 usando ácido acético glacial. A continuación se extrae esta solución acuosa con cloruro de metileno y los extractos orgánicos combinados secados y concentrados en vacío. La recristalización de etanol-agua produce el éter
triazolona.

El intermediario de éter de triazolona (2,5 g), 1-(3-cloropropil) 4-(3-clorofenil)piperazina (2,45 g), carbonato de potasio (4,7 g), sulfato de hidrógeno de tetrabutilamonio (0,18 g) y yoduro de potasio (0,02 g) se someten a reflujo en 20 mL de acetonitrilo durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra en vacío hasta un residuo que se calienta en 10 mL de 6N HCL a 60ºC durante 15 minutos. Esta mezcla acídica se enfría a 0ºC y se hace básica añadiendo a gotas una solución de hidróxido de sodio al 50%. Esta mezcla básica se extrae con cloruro de metileno, se seca y se concentra en vacío. La cromatografía flash (4% de metanol/cloruro de metileno) proporciona R-hidroxinefazodona.

La forma básica de R-hidroxinefazodona puede convertirse en la sal del clorhidrato mediante el tratamiento de una solución de etanol de R-hidroxinefazodona con HCl etanólico.

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Ejemplo 2 Comprimidos de 250 mg

Composición por comprimido:
R-hidroxinefazodona	250 mg
croscarmelosa	60 mg
dióxido de silicio coloidal	8 mg
estearato de magnesio	1 mg
celulosa microcristalina	190 mg
croscarmelosa	15 mg
talco	10 mg
Total	534 mg

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La R-hidroxinefazodona y el dióxido de silicio se mezclan en seco, se añade la primera porción de croscarmelosa y la mezcla se vuelve a mezclar en seco. Se añade el estearato de magnesio, se mezcla en seco y la mezcla se pasa a través de un compresor y molino de rodillos. El granulado seco resultante se mezcla con los tres ingredientes restantes y se comprime en comprimidos.

Ejemplo 3 Comprimidos de 200 mg

Composición por dosificación unitaria:
R-hidroxinefazodona	200,00 mg
almidón pregelatinizado	200,00 mg
celulosa microcristalina	25,00 mg
povidona	15,00 mg
croscarmelosa	10,00 mg
estearato de magnesio	3,75 mg
FD\amp{1}C amarillo núm. 2 laca	2,50 mg
Agua	(5 mL)
Total	456,25 mg

Los ingredientes indicados se mezclan bien en las proporciones indicadas en un mezclador de alta velocidad hasta que se produzcan gránulos uniformes. La mezcla se seca en bandejas a 40ºC bajo vacío hasta que se alcanza la consistencia deseada. Los gránulos se muelen a menos de 60 malla usando un molino de malla y se comprimen en comprimidos.

La R-hidroxinefazodona presenta efectos selectivos sobre el sistema nervioso central asociados con la actividad antidepresiva según las convenciones en sistemas de ensayo in vivo como los descritos a continuación:

Supresión de la respuesta de evitación condicionada (CAR) [Albert, et al., Pharmacologist, 4, 152 (1962)].

Prevención de la ptosis inducida por reserpina en ratones (ensayo antidepresivo) [Niemegeers, Industrial Pharmacology, Vol 2 - Antidepressants, edit. By S. Fielding and H. Lat. Pp. 73-98, Futura, New York, N.Y. (1975)].

En dichos ensayos, la R-hidroxinefazodona suprime la CAR en ratas y evita, pero no invierte, la ptosis inducida por reserpina en ratones. Dicha actividad es característica de los agentes antidepresivos clínicamente más útiles.

Como otra indicación de la actividad psicotrópica y especificada de la R-hidroxi nefazodona, pueden emplearse metodologías innovadoras de unión de receptores al sistema nervioso central in vitro. Determinados compuestos (referidos comúnmente como ligandos) han sido identificados que se unen preferentemente a sitios de elevada afinidad específicos en los tejidos cerebrales que tratan la actividad psicotrópica o en el tejido cerebral que trata con actividad psicotrópicas o potencial de efectos adversos. La inhibición de la unión de ligandos radioetiquetados a dichos sitios específicos de gran afinidad se considera una medida de la capacidad del compuesto para afectar la función correspondiente del sistema nervioso central o provocar efectos adversos in vivo.

Los siguientes ensayos, así como otros, pueden emplearse en el desarrollo de un perfil de la actividad psicotrópica de R-hidroxinefazodona.

Dopamina [Burt, et al., Molecular Pharmacology, 12,800 (1976); Science, 196, 326 (1977); Creese, et al., Science 192, 481 (1976)].

Colinérgico [Yaoamura, et al., Proceedings National Academy of Science, USA 71. 1725 (1974)].

Alfa-receptor [Crews, et al., Science, 202:322 (1978); Rosenblatt, et al., Brian Research, 160: 186 (1979); U'Prit-
chard, et al., Science, 199:197 (1978); U'Pritchard, et al. Molecular Pharmacology, 13:454 (1977)].

Serotonina Tipo 2 [Peroutka and Snyder, Molecular Pharmacology, 18:687 (1979)].

Según los ensayos anteriores, la R-hidroxinefazodona inhibe la unión de serotonina y es relativamente inactivo en relación con la unión del receptor de dopamina, unión de receptor colinérgico y unión del alfa-receptor. El posterior es especialmente significativo en el hecho de que el fármaco con elevada afinidad para los alfa-receptores relativa a los receptores de serotonina de tipo 2 pueden provocar efectos secundarios tales como sedación y disminución de la presión sanguínea. De este modo, debido a que la R-hidroxinefazodona proporciona unos resultados similares del ensayo de unión y biológico, se considera un antidepresivo útil.

Claims

1. R-hidroxinefazodona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de la depresión.

2. El uso de R-hidroxinefazodona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la depresión.

3. Uso según la reivindicación 2, en donde el medicamento se administra oralmente, preferiblemente en cantidades de alrededor de 25 mg a alrededor de 1.000 mg, más preferiblemente de alrededor de 200 mg a alrededor de 600 mg al día de R-hidroxinefazodona.

4. Un compuesto o uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde se utiliza clorhidrato de R-hidroxinefazodona.

5. Una composición farmacéutica que comprende R-hidroxinefazodona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende preferiblemente un vehículo farmacéuticamente aceptable adicional, más preferiblemente en una forma adecuada para la administración oral, y más preferiblemente en la forma de un comprimido o cápsula.

6. Una composición de hidroxinefazodona en donde al menos un 90% en peso de la hidroxinefazodona total es R-hidroxinefazodona y 10% en peso o menos de la hidroxinefazodona total es S-estereoisómero, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.