ES2257296T3 - Nuevas prolinas como agentes antimicrobianos. - Google Patents
Nuevas prolinas como agentes antimicrobianos.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula general: (a) en la que Ar se selecciona del grupo constituido por arilo y heteroarilo; (b) en la que L se selecciona del grupo constituido por ¿C(O)N(Q)CH2- o CR10R11OCR12R13-; en la que Q se selecciona del grupo constituido por hidrido, -(CH2)mCO2H y ¿(CH2)mCO2CH3; y en las que m se selecciona del grupos constituido por 1, 2, 3 y 4; (c) en la que cada uno de R1, R2, R9, R10, R11, R12 y R13 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrido y alquilo inferior; (d) en la que cada uno de R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se selecciona del grupo constituido por hidrido, acilo, amino, ciano, aciloxi, acilamino, carboalcoxi, carboxiamido, carboxi, halo, tio, alquilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi, ariloxi, sulfoxi, N-sulfonilcarboxiamido, N- acilaminosulfonilo, hidroxi, arilo, cicloalquilo, sulfinilo, y sulfonilo; con la condición de que al menos cinco de R3, R4, R5, R6, R7 y R8 sean independientemente hidrido; de forma alternativa uno de R3 y R4 juntos, R5 y R6 juntos y R7 y R8 juntos se selecciona independientemente del grupo constituido por y cada uno de los miembros restantes de R3, R4, R5, R6, R7 y R8 es hidrido; en la que cada uno de R14, R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrido, alquilo y alquilo sustituido con carboxi.
Description
Nuevas prolinas como agentes antimicrobianos.
Esta invención se refiere al campo de los
inhibidores del ácido ribonucleico de transferencia (ARNt)
sintetasa, a su preparación y su uso como agentes
antimicrobianos.
Aminoacil-ARNt sintetasas (aaRS)
son una familia de enzimas esenciales que se encuentran virtualmente
en todas las células biológicas y son responsables de mantener la
fidelidad de la síntesis de proteínas. Estos catalizan de forma
específica la aminoacilación de ARNt en una reacción en dos
etapas:
Aminoácido (AA)
+ ATP => AA-AMP +
PPi
AA-AMP + ARNt
=> ARNt-AA +
AMP
El enzima se une a adenosintrifosfato (ATP) y a
su aminoácido específico para catalizar la formación de un complejo
aminoaciladenilato (AA-AMP) con liberación
concomitante de pirofosfato (PPi). En la segunda etapa, el
aminoácido se transfiere al término 2' o 3' del ARNt dando lugar a
ARNt "cargado" y adenosinmonofosfato (AMP). El ARNt cargado
libera el aminoácido a la cadena de polipéptido naciente en el
ribosoma.
Hay al menos veinte enzimas esenciales en esta
familia para cada organismo. La inhibición de cualquiera de los ARNt
sintetasas esenciales altera la traducción de la proteína, dando
lugar en última instancia a la inhibición del crecimiento. El ácido
pseudomónico, un agente antibacteriano usado en la actualidad en
terapia humana, proporciona una prueba clara de la utilidad de los
inhibidores de ARNt sintetasa como compuestos farmacéuticos útiles.
El ácido pseudomónico A se une a una ARNt sintetasa determinada,
isoleucil-ARNt sintetasa, e inhibe la formación de
isoleuciladenilato en varios patógenos bacterianos Gram positivos
tales como Staphylococcus aureus, dando lugar a la inhibición
de la síntesis de proteína, seguido de inhibición del crecimiento.
Nuevos compuestos sintéticos que se dirigen a los ARNt sintetasas
ofrecen claras ventajas como agentes terapéuticos útiles para
doblegar el riesgo de resistencia a fármacos. La resistencia a
fármacos permite a un patógeno evitar la alteración bioquímica
provocada por un agente antimicrobiano. Esta resistencia puede ser
una consecuencia de una mutación que se ha seleccionado a tal fin y
se ha conservado. Los patógenos en el ambiente han tenido
exposición repetida a los actuales agentes terapéuticos. Esta
exposición ha llevado a la selección de cepas antimicrobianas
variantes resistentes a estos fármacos.
Es de esperar, por tanto, que los nuevos agentes
antimicrobianos sintéticos sean útiles para tratar patógenos
resistentes a fármacos ya que el patógeno nunca se visto expuesto al
agente antimicrobiano nuevo. Es también ventajoso el desarrollo de
los compuestos o combinaciones de compuestos que se dirigen a más de
una ARNt sintetasa. De acuerdo con lo anterior, la inhibición de
más de un enzima reduciría la incidencia de la resistencia ya que se
requeriría múltiples mutaciones en un patógeno y son
estadísticamente raras.
El documento WO 96/02534 describe
piperazintiopiridinas para controlar bacterias heliobacter.
La presente invención describe nuevos compuestos
que inhiben los ARNt sintetasas y presentan eficacia, incluyendo
muerte de células completas, frente a un amplio espectro de
bacterias y hongos. Se describen en esta invención compuestos que
presentan inhibición de ARNt sintetasa.
La presente invención comprende, en un aspecto,
compuestos de fórmula I.
El grupo Ar de fórmula I se selecciona de arilo o
heteroarilo. Preferiblemente, Ar es arilo, de forma más particular,
fenilo sustituido, incluso más preferiblemente,
2,4-diclorofenilo.
El grupo L de fórmula I se selecciona de
-C(O)N(Q)CH_{2}- o
CR^{10}R^{11}OCR^{12}R^{13}-; en la que Q se selecciona de
hidrido, -(CH_{2})_{m}CO_{2}H o
-(CH_{2})_{m}CO_{2}CH_{3}; y en la que m es un número
entero de 1 a 4. Preferiblemente, L es
C(O)NHCH_{2}-.
Cada uno de los sustituyentes R^{1}, R^{2},
R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} de fórmula I se
selecciona independientemente de hidrido o alquilo inferior,
preferiblemente hidrido.
Cada uno de los sustituyentes R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} de fórmula I se selecciona
independientemente de
hidrido, acilo, amino, ciano, aciloxi, acilamino, carboalcoxi, carboxiamido, carboxi, halo, tio, alquilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi, ariloxi, sulfoxi, N-sulfonilcarboxiamido, N-acilaminosulfonilo, hidroxi, arilo, cicloalquilo, sulfinilo, o sulfonilo; siempre que al menos cinco de R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} sean independientemente hidrido. De forma adicional, R^{3} y R^{4} conjuntamente o R^{5} y R^{6} conjuntamente o R^{7} y R^{8} conjuntamente se seleccionan de
2 y cada uno de los miembros
restantes de R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
es hidrido; en las que cada uno de R^{14}, R^{15} y R^{16} se
selecciona independientemente de hidrido, alquilo o alquilo
sustituido con carboxi. Preferiblemente, cada uno de R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se selecciona
independientemente de hidrido, hidroxi, alcoxi, alquilo, amino y
carboxiamido. Más preferiblemente, cada uno de R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se selecciona independientemente
de hidrido, -O(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{17},
-O(CH_{2})_{n}
CONHSO_{2}R^{18}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{19}, -(CH_{2})_{n}CONHSO_{2}R^{20}, -C(O)NHCH(R^{22})CO_{2}R^{21} o N(R^{23})(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{24}, en las que cada uno de R^{17}, R^{19}, R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24} se selecciona independientemente de hidrido o alquilo; en las que cada uno de R^{18} y R^{20} es independientemente alquilo; en las que n se selecciona de 1 ó 2. Incluso más preferiblemente, cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7} y R^{8} es hidrido y R^{5} se selecciona de -O(CH_{2})CO_{2}R^{17}, -O(CH_{2})_{n}CONHSO_{2}R^{18}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{19}, -(CH_{2})_{n}CONHSO_{2}R^{20}, -C(O)NHCH(R^{22})-CO_{2}R^{21} o N(R^{23})(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{24}.
hidrido, acilo, amino, ciano, aciloxi, acilamino, carboalcoxi, carboxiamido, carboxi, halo, tio, alquilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi, ariloxi, sulfoxi, N-sulfonilcarboxiamido, N-acilaminosulfonilo, hidroxi, arilo, cicloalquilo, sulfinilo, o sulfonilo; siempre que al menos cinco de R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} sean independientemente hidrido. De forma adicional, R^{3} y R^{4} conjuntamente o R^{5} y R^{6} conjuntamente o R^{7} y R^{8} conjuntamente se seleccionan de
CONHSO_{2}R^{18}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{19}, -(CH_{2})_{n}CONHSO_{2}R^{20}, -C(O)NHCH(R^{22})CO_{2}R^{21} o N(R^{23})(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{24}, en las que cada uno de R^{17}, R^{19}, R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24} se selecciona independientemente de hidrido o alquilo; en las que cada uno de R^{18} y R^{20} es independientemente alquilo; en las que n se selecciona de 1 ó 2. Incluso más preferiblemente, cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7} y R^{8} es hidrido y R^{5} se selecciona de -O(CH_{2})CO_{2}R^{17}, -O(CH_{2})_{n}CONHSO_{2}R^{18}, -(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{19}, -(CH_{2})_{n}CONHSO_{2}R^{20}, -C(O)NHCH(R^{22})-CO_{2}R^{21} o N(R^{23})(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{24}.
El grupo Het de fórmula I se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que X se selecciona de N o
CR^{27}; en las que Y se selecciona de NH, S u O; en las que Z se
selecciona de N o CR^{28}; en las que cada uno de R^{25},
R^{26}, R^{27} y R^{28} se selecciona independientemente de
nitro, halo, hidroxi, amino inferior, alquilo inferior, alcoxi
inferior, ariloxi, carboalcoxi inferior, sulfinilo, sulfonilo,
carboxi, tio inferior y sulfoxi; y en las que cada uno de R^{29},
R^{30} y R^{31} se selecciona de hidrido, alquilo, arilo, nitro,
amonio, sulfonilo o sulfinilo. Preferiblemente Het
es
La invención también engloba sales
farmacéuticamente aceptables de los anteriores compuestos.
Un aspecto más de la invención comprende el uso
de una composición que comprende el(los) compuesto(s)
de fórmula I para inhibir un ARNt sintetasa y en particular, para
modular el crecimiento de organismos bacterianos o micóticos en
mamíferos, una planta o un cultivo celular.
Aún otro aspecto de la invención incluye un
procedimiento de inhibición del crecimiento de microorganismos. El
procedimiento incluye la exposición del microorganismo a un
compuesto de la invención, preferiblemente un compuesto de fórmula
I, en condiciones con las que una cantidad terapéuticamente efectiva
del compuesto penetra en el microorganismo. El procedimiento es útil
para la inhibición del crecimiento de microorganismos in
vivo e in vitro.
Otro aspecto de la invención es una composición
farmacéutica que comprende el(los) compuestos de la invención
y, en particular, los compuestos de fórmula I, útiles en el
tratamiento de infecciones microbianas, por ejemplo, infecciones
bacterianas, infecciones micóticas. Un aspecto relacionado de la
invención es un procedimiento de preparación de un medicamento que
incluye la colocación de un compuesto(s) de la invención,
preferiblemente un compuesto de fórmula (I), en un vehículo
farmacéuticamente aceptable adecuado.
Estos y otros aspectos de la invención serán más
evidentes en referencia a la siguiente descripción detallada de la
invención.
Los términos moleculares, cuando se usan en esta
solicitud, tienen su significado habitual a menos que se especifique
otra cosa. El término "hidrido" denota un átomo de hidrógeno
simple (H). El término "acilo" se define como un radial
carbonilo unido a un grupo hidrido, alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, siendo ejemplos de
tales radicales formilo, acetilo y benzoílo. El término "amino"
denota un radical nitrógeno que contiene dos sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo constituido por hidrido,
alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo. Radicales
amino preferidos son radicales NH_{2} y radicales "amino
inferior", en el que los dos sustituyentes se seleccionan
independientemente de hidrido y alquilo inferior. Un subconjunto de
amino es "alquilamino", en el que el radical nitrógeno contiene
al menos 1 sustituyente alquilo. Grupos alquilamino preferidos
contienen grupos alquilo que están sustituidos, por ejemplo, con un
grupo carboalcoxi. El término "aciloxi" denota un radical
oxígeno adyacente a un grupo acilo. El término "acilamino"
denota un radical nitrógeno adyacente a un grupo acilo, carboalcoxi
o carboxiamido. El término "carboalcoxi" se define como un
radical carbonilo adyacente a un grupo alcoxi o ariloxi. El término
"carboxiamido" denota un radical carbonilo adyacente a un grupo
amino. Un subconjunto de carboxiamido es
"N-sulfonilcarboxiamido" que denota un radical
carbonilo adyacente a un grupo amino sustituido con
N-sulfonilo. El término "halo" se define como
un radical de bromo, cloro, fluoro o yodo. El término "tio"
denota un radical azufre adyacente a un grupo sustituyente
seleccionado de hidrido, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo
y heteroarilo, tal como, metilito y feniltio. Son radicales tio
preferidos radicales "tio inferiores" que contienen grupos
alquilo inferiores.
El término "alquilo" se define como un
radical lineal o ramificado, saturado que presenta de uno a
aproximadamente diez átomos de carbono a menos que se especifique de
otra forma. Radicales alquilo preferidos son radicales "alquilo
inferior" que presentan de uno a cinco átomos de carbono. Pueden
estar reemplazados uno o más átomos de hidrógeno por un grupo
sustituyente seleccionado de acilo, amino, acilamino, aciloxi,
carboalcoxi, carboxi, carboxiamido, ciano, halo, hidroxi, nitro,
tio, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo,
arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, sulfoxi, sulfinilo, sulfonilo,
N-sulfonilcarboxiamido y
N-acilaminosulfonilo. Son sustituyentes preferidos
carboalcoxi, carboxi, N-sulfonilcarboxiamido y
N-acilaminosulfonilo. Ejemplos de grupos alquilo
incluyen metilo, terc-butilo, isopropilo,
metoximetilo, carboximetilo y carbometoximetilo. El término
"alquenilo" engloba radicales lineales o ramificados que
presentan de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono,
preferiblemente de tres a aproximadamente diez átomos de carbono, y
que contienen al menos un doble enlace
carbono-carbono. Pueden estar reemplazados también
uno o más átomos de hidrógeno por un grupo sustituyente seleccionado
de acilo, amino, acilamino, aciloxi, carboalcoxi, carboxi,
carboxiamido, ciano, halo, hidroxi, nitro, tio, alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi,
ariloxi, sulfoxi, sulfinilo, sulfonilo,
N-sulfonilcarboxiamido y
N-acilaminosulfonilo. Ejemplos de grupos alquenilo
incluyen etilenilo o fenil etilenilo. El término "alquinilo"
denota radicales lineales o ramificados que tienen de dos a
aproximadamente diez átomos de carbono, y que contienen al menos un
enlace triple carbono-carbono. Pueden estar
reemplazados uno o más átomos de hidrógeno por un grupo sustituyente
seleccionado de acilo, amino, acilamino, aciloxi, carboalcoxi,
carboxi, carboxiamido, ciano, halo, hidroxi, nitro, tio, alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo,
heteroarilo, alcoxi, ariloxi, sulfoxi, sulfinilo, sulfonilo,
N-sulfonilcarboxiamido y
N-acilaminosulfonilo. Ejemplos de grupos alquinilo
incluyen propinilo. El término "arilo" denota radicales
aromáticos en un sistema de anillo carbocíclico simple o condensado,
que tiene de cinco a doce miembros de anillo. Pueden estar
reemplazados también uno o más átomos de hidrógeno por un grupo
sustituyente seleccionado de acilo, amino, acilamino, aciloxi,
carboalcoxi, carboxi, carboxiamido, ciano, halo, hidroxi, nitro,
tio, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo,
arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, sulfoxi, sulfinilo, sulfonilo,
N-sulfonilcarboxiamido y
N-acilaminosulfonilo. Ejemplos de grupos arilo
incluyen fenilo, 2,4-diclorofenilo, naftilo,
bifenilo, terfenilo. "Heteroarilo" engloba radicales aromáticos
que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno,
nitrógeno y azufre en un sistema de anillo heterocíclico único o
condensado, que tiene de cinco a quince miembros de anillo. Pueden
estar reemplazados también uno o más átomos de hidrógeno por un
grupo sustituyente seleccionado de acilo, amino, acilamino, aciloxi,
carboalcoxi, carboxi, carboxiamido, ciano, halo, hidroxi, nitro,
tio, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo,
arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, sulfoxi, sulfinilo, sulfonilo,
N-sulfonilcarboxiamido, y
N-acilaminosulfonilo. Ejemplos de grupos heteroarilo
incluyen grupos tetrazolilo, piridinilo, tiazolilo, tiadiazolilo,
isoquinolinilo, pirazolilo, oxazolilo, oxadiazoilo, triazolilo y
pirrolilo.
El término "cicloalquilo" se define como un
anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado en un sistema
de anillo carbocíclico único o condensado que tiene de tres a doce
miembros de anillo. Pueden estar reemplazados uno o más átomos de
hidrógeno por un grupo sustituyente seleccionado de acilo, amino,
acilamino, aciloxi, carboalcoxi, carboxi, carboxiamido, ciano, halo,
hidroxi, nitro, tio, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, sulfoxi,
sulfinilo, sulfonilo, N-sulfonilcarboxiamido y
N-acilaminosulfonilo. Ejemplos de un grupo
cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo y
cicloheptilo. El término "heterociclilo" engloba un anillo
saturado o parcialmente insaturado que contiene de cero a cuatro
heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre en un
sistema de anillo heterocíclico único o condensado que tiene de tres
a doce miembros de anillo. También pueden estar reemplazados uno o
más átomos de hidrógeno por un grupo sustituyente seleccionado de
acilo, amino, acilamino, aciloxi, carboalcoxi, carboxi,
carboxiamido, ciano, halo, hidroxi, nitro, tio, alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi,
ariloxi, sulfoxi, sulfinilo, sulfonilo,
N-sulfonilcarboxiamido y
N-acilaminosulfonilo. Ejemplos de un grupo
heterociclilo incluyen morfolinilo, piperidinilo y pirrolidinilo. El
término "alcoxi" denota radicales que contienen oxi
sustituidos con un grupo alquilo, cicloalquilo o heterociclilo.
Ejemplos incluyen metoxi, terc-butoxi, benciloxi y
ciclohexiloxi. Son radicales alcoxi preferidos radicales "alcoxi
inferior" que tienen un sustituyente alquilo inferior. El término
"ariloxi" denota radicales que contienen oxi sustituidos con
un grupo arilo o heteroarilo. Ejemplos incluyen fenoxi. El término
"sulfinilo" se define como un radical de azufre tetravalente
con un sustituyente oxo y un segundo sustituyente seleccionado del
grupo constituido por alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y
heteroarilo. El término "sulfonilo" se define como un radical
de azufre hexavalente sustituido con dos sustituyentes oxo y un
tercer sustituyente seleccionado de alquilo, cicloalquilo,
heterociclilo, arilo y heteroarilo. El término
"N-acilaminosulfonilo" denota un átomo de
azufre hexavalente unido a dos sustituyente oxo y un grupo amino
sustituido con N-acilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la invención (preferiblemente un compuesto de fórmula
I) incluyen sales de adición de ácido y sales de adición de base. El
término "sales farmacéuticamente aceptables" engloba sales
usadas habitualmente para formar sales de metal alcalino y para
formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La
naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea
farmacéuticamente aceptable. Se pueden preparar sales de adición de
ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la
invención (preferiblemente un compuesto de fórmula I) a partir de un
ácido inorgánico o un ácido orgánico. Ejemplos de tales ácidos
inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico,
carbónico, sulfúrico y fosfórico. Se pueden seleccionar ácidos
orgánicos apropiados de clases alifáticas, cicloalifáticas,
aromáticas, arilalifáticas, heterocíclicas, carboxílicas y
sulfónicas de ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales son ácido
fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico,
maleico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico,
2-hidroxietanosulfónico, pantoténico,
bencenosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, mesílico,
ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algénico,
\beta-hidroxibutírico, malónico, galáctico y
galacturónico. Sales de adición de base farmacéuticamente aceptables
adecuadas de los compuestos de la invención (preferiblemente un
compuesto de fórmula I) incluyen, pero sin limitarse a estas, sales
metálicas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y
cinc o sales orgánicas hechas de
N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina,
dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina y
procaína. Todas estas sales se pueden preparar mediante medios
convencionales a partir de los correspondientes compuestos de la
invención (preferiblemente un compuesto de fórmula I) mediante
tratamiento, por ejemplo, del compuesto de la invención
(preferiblemente de un compuesto de fórmula I) con el ácido o base
apropiada.
Tal como se usa en esta invención,
"tratamiento" significa prevención del comienzo de,
ralentización de la progresión de, o erradicación de la existencia
de la afección que se trata, tal como una infección microbiana. El
tratamiento con éxito se manifiesta con una reducción y,
preferiblemente, una erradicación de la infección bacteriana y/o
micótica en el sujeto en tratamiento.
Los compuestos de la invención (preferiblemente
los compuestos de fórmula I) pueden poseer uno o más átomos de
carbono asimétricos y son por tanto capaces de existir en la forma
de isómeros ópticos así como también en la forma de mezclas
racémicas o no racémicas de los mismos. Los compuestos de la
invención (preferiblemente compuestos de fórmula I) se pueden usar
en la presente invención como un isómero único o como una mezcla de
formas isoméricas estereoquímicas. Los diastereómeros se pueden
separar por medios convencionales tales como cromatografía,
destilación, cristalización o sublimación. Los isómeros ópticos se
pueden obtener mediante resolución de las mezclas racémicas de
acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante
formación de sales diastereoméricas mediante tratamiento con un
ácido o base ópticamente activo. Ejemplos de ácidos apropiados son
ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico,
ditoluoiltartárico y canforsulfónico. La mezcla de diastereómeros se
puede separar mediante cristalización seguida de liberación de las
bases ópticamente activas de estas sales. Un procedimiento
alternativo para la separación de isómeros ópticos incluye el uso de
una columna cromatográfica quiral seleccionada óptimamente para
maximizar la separación de los enantiómeros. Aún otro procedimiento
disponible incluye la síntesis de moléculas diastereoisoméricas
covalentes haciendo reaccionar compuestos de la invención
(preferiblemente compuestos de fórmula I) con un ácido ópticamente
puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los
diastereoisómeros sintetizados se pueden separar mediante medios
convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización
o sublimación, y luego se hidrolizan para obtener el compuesto
enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la
invención (preferiblemente compuestos de fórmula I) se pueden
obtener igualmente usando materiales de partida ópticamente activos.
Estos isómeros pueden estar en la forma de un ácido libre, una base
libre, un éster o una sal.
La invención también engloba compuestos aislados.
Un compuesto aislado se refiere a un compuesto que representa al
menos el 10%, preferiblemente el 20%, más preferiblemente el 50% y
lo más preferiblemente el 80% del compuesto presente en la mezcla, y
muestra una actividad antimicrobiana detectable (es decir,
estadísticamente significativa) cuando se ensaya en ensayos
biológicos convencionales tales como los descritos en esta
invención.
De acuerdo con un aspecto de la invención, se
proporcionan compuestos de fórmula I. Los compuestos son útiles para
la inhibición de la actividad enzimática de un ARNt sintetasa in
vivo o in vitro. Los compuestos son particularmente
útiles como agentes antimicrobianos, es decir, agentes que inhiben
el crecimiento de bacterias u hongos.
Una subclase de compuestos de fórmula I son
compuestos de fórmula II
Los sustituyentes R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{25}, R^{26}, R^{27} y
R^{28} son como se describieron previamente.
Los compuestos de la invención (preferiblemente
compuestos de fórmula I) son activos contra una variedad de
organismos bacterianos. Estos son activos tanto contra bacterias
Gram positivas como Gram negativas aerobias y anaerobias, incluyendo
Staphylococci, por ejemplo S. aureus; Enterococci, por
ejemplo E. faecalis; Streptococci, por ejemplo, S.
pneumoniae; Haemophilus, por ejemplo H. influenza;
Moraxella, por ejemplo, M. catarrhalis; y
Escherichia, por ejemplo E. coli. Los compuestos de la
presente invención (preferiblemente compuestos de fórmula I) son
también activos contra Mycobacteria, por ejemplo M.
tuberculosis. Los compuestos de la presente invención
(preferiblemente compuestos de fórmula I son también activos contra
microbios intercelulares, por ejemplo, Chlamydia y
Rickettsiae. Los compuestos de la presente invención
(preferiblemente compuestos de fórmula I) son también activos contra
Mycoplasma, por ejemplo M. pneumoniae.
Los compuestos de la presente invención
(preferiblemente compuestos de fórmula I) son también activos contra
organismos micóticos, incluyendo, entre otros organismos, las
especies Aspergillus, Blastomyces, Candida, Coccidioides,
Cryptococcus, Epidermophyton, Hendersonula, Histoplasma,
Microsporum, Paecilomyces, Paracoccidioides, Pneumocystis,
Ttrichophyton y Trichosporium.
En un segundo aspecto la invención proporciona
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la
invención, preferiblemente un compuesto de acuerdo con el primer
aspecto de la invención, y un vehículo farmacéuticamente aceptable
(descrito a continuación). Tal como se usa en esta invención la
frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa que la
cantidad de un compuesto de la presente invención (preferiblemente
un compuesto de fórmula I) previene el comienzo de, alivia los
síntomas de, o detiene el progreso de una infección microbiana. El
término "microbiano" significa bacteriano y micótico, por
ejemplo, una "infección bacteriana" significa una infección
bacteriana o micótica. El término "tratamiento" se define como
la administración, a un sujeto, de una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de la invención (preferiblemente un
compuesto de fórmula I). El término "sujeto", como se describe
en esta invención, se define como un mamífero, una planta o un
cultivo celular.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se
proporciona un procedimiento para la inhibición de un ARNt sintetasa
que comprende poner en contacto un ARNt sintetasa con un compuesto
de la invención (preferiblemente un compuesto de fórmula I) en las
condiciones en las que el ARNt sintetasa interactúa con su sustrato
y su sustrato reacciona(n) para formar un intermedio
aminoaciladenilato y, preferiblemente reacciona(n)
adicionalmente para formar un ARNt cargado. Tales condiciones son
conocidas por los especialistas en la técnica (véase también, por
ejemplo, los ejemplos para las condiciones), y el documento PCT/US
96/11910, presentado el 18 de Julio de 1996 (documento WO 97/05132,
publicado el 13 de Febrero de 1997) y la patente de Estados Unidos
5.726.195. Este procedimiento incluye poner en contacto un ARNt
sintetasa con una cantidad de compuesto de la invención
(preferiblemente un compuesto de fórmula I) que sea suficiente para
dar lugar a inhibición de ARNt sintetasa detectable. Este
procedimiento se puede llevar a cabo en un ARNt sintetasa que esté
contenido dentro de un organismo o fuera de un organismo.
En un aspecto más, la invención proporciona un
procedimiento de inhibición del crecimiento de microorganismos,
preferiblemente bacterias u hongos, que comprende poner en contacto
dichos organismos con un compuesto de la invención (preferiblemente
un compuestos de fórmula I) en las condiciones que permitan la
entrada del compuesto en dicho organismo y en dicho microorganismo.
Tales condiciones son conocidas por un especialista en la técnica y
se ejemplifican en los ejemplos. Este procedimiento incluye poner en
contacto una célula microbiana con una cantidad terapéuticamente
efectiva de(de los) compuesto(s) de la invención
(preferiblemente compuesto(s) de fórmula I), por ejemplo,
para inhibir ARNt sintetasa celular in vivo o in
vitro. Este procedimiento se usa in vivo, por ejemplo,
para el tratamiento de infecciones microbianas en mamíferos. De
forma alternativa, el procedimiento se usa in vitro, por
ejemplo, para eliminar los contaminantes microbianos en un cultivo
celular o en una planta.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, las
composiciones descritas en esta invención se usan para el
tratamiento de un sujeto afligido por o susceptible de una infección
microbiana. El procedimiento incluye la administración al sujeto de
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la
invención (preferiblemente un compuesto de fórmula I). De acuerdo
con este aspecto de la invención, las composiciones nuevas
descritas en esta invención se disponen en un vehículo
farmacéuticamente aceptable y se administran a un sujeto receptor
(preferiblemente un humano) de acuerdo con procedimientos conocidos
de administración de fármacos. Se describen procedimientos ejemplo
para administración de un agente antibacteriano, antimicótico y
antimicoplasmático en la patente de Estados Unidos número 5.041.567,
concedida a Rogers y en la solicitud de patente PCT número
EP94/02552 (publicación número WO 95/05384).
En general, los procedimientos de la invención
para administración de las composiciones de la invención in
vivo usan protocolos reconocidos en la técnica para
administración del agente siendo la única modificación procedimental
sustancial la sustitución con los compuestos de la invención
(preferiblemente compuestos de fórmula I) de los fármacos en los
protocolos reconocidos en la técnica. Igualmente, los procedimientos
para uso de la composición reivindicada para tratamiento de células
en cultivo, por ejemplo, para eliminar o reducir el nivel de
contaminación bacteriana de un cultivo celular, usa protocolos
reconocidos en la técnica para tratamiento de cultivos celulares con
agente(s) antibacteriano(s) siendo la única
modificación procedimental sustancial la sustitución con los
compuestos de la in-
vención (preferiblemente compuestos de fórmula I) de los agentes usados en los protocolos reconocidos en la técnica.
vención (preferiblemente compuestos de fórmula I) de los agentes usados en los protocolos reconocidos en la técnica.
Las preparaciones farmacéuticas descritas en esta
invención se preparan de acuerdo con procedimientos convencionales y
se administran a dosificaciones que se seleccionan para reducir,
prevenir o eliminar la infección (véase, por ejemplo, Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA y
Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics,
Pergamon Press, Nueva York, NY, cuyos contenidos se incorporan a
esta invención como referencia, para una descripción general de los
procedimientos de administración de varios agentes antimicrobianos
para terapia humana). Las composiciones de la invención
(preferiblemente de fórmula I) se pueden administrar usando sistemas
de administración de liberación controlada (por ejemplo, cápsulas) o
sostenida (por ejemplo, matrices biodegradables). Sistemas de
administración de liberación retardada ejemplos para administración
de fármaco que son adecuados para administración de la composición
de la invención (preferiblemente de fórmula I) se describen en las
patentes de Estados Unidos números 4.452.775 (concedida a Kent),
5.239.660 (concedida a Leonard), 3.854.480 (concedida a
Zaffaroni).
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de
la presente invención comprenden uno o más compuestos de la
invención (preferiblemente compuestos de fórmula I) junto con uno o
más vehículos y/o diluyentes y/o coadyuvantes y/o excipientes no
tóxicos, farmacéuticamente aceptables, designados de forma colectiva
en esta invención como materiales "vehículo", y si se desea
otros ingredientes activos.
Los compuestos de la presente invención
(preferiblemente compuestos de fórmula I) se administran por
cualquier vía, preferiblemente en forma de una composición
farmacéutica adaptada a una vía tal como la ilustrada a continuación
y son dependientes de la afección que se trate. Los compuestos y
composiciones pueden ser, por ejemplo, administrados por vía oral,
intravascular, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular o
tópica.
Para administración por vía oral las
composiciones farmacéuticas se encuentran en la forma de, por
ejemplo, un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. La
composición farmacéutica está hecha preferiblemente en la forma de
una unidad de dosificación que contiene una cantidad
terapéuticamente efectiva del ingrediente activo. Ejemplos de tales
unidades de dosificación son comprimidos y cápsulas. Para fines
terapéuticos, los comprimidos y cápsulas pueden contener además del
ingrediente activo, vehículos convencionales tales como agentes
aglutinantes, por ejemplo, goma arábiga, gelatina,
polivinilpirrolidona, sorbitol, o tragacanto; cargas, por ejemplo,
fosfato de calcio, glicina, lactosa, almidón de maíz, sorbitol o
sacarosa; lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio,
polietilenglicol, sílice o talco; disgregantes, por ejemplo, almidón
de patata, agentes aromatizantes o colorantes, o agentes humectantes
aceptables. Las preparaciones líquidas para vía oral están por lo
general en la forma de soluciones acuosas o aceitosas, suspensiones,
emulsiones, jarabes o elixires, pueden contener aditivos
convencionales tales como agentes de suspensión, agentes
emulsionantes, agentes no acuosos, conservantes, agentes colorantes
y agentes aromatizantes. Ejemplos de aditivos para preparaciones
líquidas incluyen goma arábiga, aceite de almendras, alcohol
etílico, aceite de coco fraccionado, gelatina, jarabe de glucosa,
glicerina, grasas comestibles hidrogenadas, lecitina, metilcelulosa,
para-hidroxibenzoato de metilo o propilo, propilenglicol,
sorbitol o ácido sórbico.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
administrar mediante inyección. Las formulaciones para
administración por vía parenteral pueden estar en la forma de
soluciones o suspensiones para inyección estériles isotónicas
acuosas o no acuosas. Estas soluciones o suspensiones se pueden
preparar a partir de polvos o gránulos estériles que tengan uno o
varios de los vehículos mencionados para uso en las formulaciones
para administración por vía oral. Los compuestos se pueden disolver
en polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, alcohol
bencílico, cloruro de sodio y/o varios tampones.
Para uso por vía tópica los compuestos de la
presente invención se pueden preparar también en formas adecuadas
para ser aplicadas a la piel o membranas de mucosa de la nariz o
garganta, y puede adquirir la forma de cremas, ungüentos,
pulverizaciones o inhalantes líquidos, grageas o enjuagues para la
garganta. Tales formulaciones para vía tópica pueden incluir además
compuestos químicos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) para
facilitar la penetración en superficie del ingrediente activo.
Para aplicación a los ojos u oídos, los
compuestos de la presente invención pueden estar presentes en forma
líquida o semi-líquida formulados en bases
hidrófobas o hidrófilas como ungüentos, cremas, lociones, enjuagues
o polvos.
Para administración por vía rectal los compuestos
de la presente invención se pueden administrar en la forma de
supositorios mezclados con vehículos convencionales tales como
manteca cacao, cera u otros glicéridos.
De forma alternativa, los compuestos de la
presente invención pueden estar en forma de polvo para
reconstitución en el vehículo farmacéuticamente aceptable apropiado
en el momento de la administración.
El régimen de dosificación para tratamiento de
una infección con el compuesto y/o composiciones de esta invención
se selecciona de acuerdo con una variedad de factores, incluyendo el
tipo, edad, peso, sexo y afección médica del paciente, la gravedad
de la infección, la vía y frecuencia de administración y el
compuesto determinado usado. En general, las dosificaciones se
determinan de acuerdo con la práctica convencional para optimizar la
dosificación correcta para tratamiento de una infección.
Las composiciones pueden contener de 0,1% a 99%
en peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso, del ingrediente
activo, dependiendo del procedimiento de administración. Si las
composiciones contienen unidades de dosificación, cada unidad de
dosificación contiene preferiblemente de 50 a 500 mg del material
activo. Para tratamiento del humano adulto, la dosificación usada
varía preferiblemente de 100 mg a 3 g por día, dependiendo de la
ruta y frecuencia de administración.
Si se administra como parte de una ingestión
dietética completa, la cantidad de compuesto usada puede ser
inferior a 1% en peso de la dieta y preferiblemente no más del 0,5%
en peso. La dieta para animales pueden ser piensos normales a los
que se puede añadir el compuesto o este se puede añadir a una
premezcla.
Otras referencias a características y aspectos de
la invención se dan en los ejemplos indicados a continuación.
Los siguientes ejemplos son descripciones
detalladas de los procedimientos de preparación de compuestos de
fórmula I. Estas preparaciones detalladas se encuentran dentro del
alcance de la invención y sirven para ejemplificar la misma. Estos
ejemplos se presentan sólo para fines ilustrativos y no pretenden
ser una limitación del alcance de la invención.
Esquema
I
Síntesis de
I
A 10,0 g de éster metílico de
4-hidroxi-L-prolina
en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro se añadió 10,5 ml de cloruro
de 2,4-diclorobencilo, 30 ml de diisopropiletilamina
y 100 mg de yoduro de tetrabutilamonio, respectivamente. Se dejó
agitar la reacción durante 16 horas a temperatura ambiente antes de
repartir en 200 ml de acetato de etilo y 300 ml de ácido
clorhídrico 1 N. Se neutralizó la capa de ácido con
hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con 300 ml de acetato de
etilo. Se secó la capa orgánica con 10 g de sulfato de sodio y se
vertió en 100 g de gel de sílice. Se concentró la solución para dar
16,8 g de I como un aceite claro.
Síntesis
II
A 16,8 g de I en 50 ml de
N,N'-dimetilformamida anhidra se añadió 9,2 g de
cloruro de terc-butildimetilsililo seguido de 4,5 g
de imidazol. Se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente
durante 16 horas antes de repartir en 300 ml de acetato de etilo y
salmuera (2 x 400 ml). Se secó la capa orgánica con 10 g de sulfato
de sodio y se vertió en 100 g de gel de sílice. Se concentró la
solución para dar 23 g de II como un aceite amarillo.
Síntesis
III
Se añadió a 0ºC 23,0 g de II en 50 ml de metanol
y 50 ml de 1,4-dioxano a una solución de 2,5 g de
hidróxido de litio monohidratado en 25 ml de agua. Después de 1 hora
se repartió la mezcla de reacción en 250 ml de acetato de etilo y
250 ml de ácido cítrico diluido. Se lavó la capa orgánica con 200 ml
de salmuera y se secó luego con 10 g de sulfato de sodio. La
concentración a vacío dio 19,1 g de II como un aceite amarillo.
Síntesis
IV
Se añadió a 0,36 g de III en 10 ml de
N,N'-dimetilformamida anhidra, 0,26 g de
diclorhidrato de 2-(aminometil)bencimidazol, 1,1 ml de
diisopropiletilamina y 0,22 g de clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
respectivamente. Se agitó la reacción durante 16 horas a temperatura
ambiente antes de repartir en 30 ml de acetato de etilo y salmuera
2 x 50 ml. Se secó la capa orgánica con 0,5 g de sulfato de sodio y
luego se concentró hasta sequedad. La purificación por cromatografía
en gel de sílice dio 0,20 g de IV.
Se agitó una solución de 0,20 g de IV en 4 ml de
fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano a temperatura
ambiente durante 16 horas. Se concentró la reacción y se purificó
por cromatografía en gel de sílice usando metanol al 10% en
diclorometano para dar 0,07 g de V como un sólido blanco.
Síntesis
V
Se agitó una solución de 0,20 g IV en 4 ml de
fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano a temperatura
ambiente durante 16 horas. Se concentró la reacción y se purificó
por cromatografía en gel de sílice usando metanol al 10% en
diclorometano para dar 0,07 g de V como un sólido blanco.
Esquema
II
Síntesis de
VI
Se agitó una solución de 5,0 g de
S-pirrolidinmetanol, 7,6 ml de cloruro de
2,4-diclorobencilo, 17,3 ml de diisopropiletilamina
y 0,1 g de yoduro de tetrabutilamonio en 100 ml de tetrahidrofurano
anhidro a temperatura ambiente durante 18 horas antes de repartir en
200 ml de acetato de etilo y 200 ml de ácido clorhídrico 1 N. Se
neutralizó la capa de ácido con bicarbonato de sodio y se extrajo
luego con 200 ml de acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con
200 ml de salmuera y se secó con 10 g de sulfato de sodio. La
concentración de la solución orgánica dio 10,3 g de VI como un
aceite.
Síntesis de
VII
Se añadió 0,43 g de VI a 0,07 g de NaH al 60% en
10 ml de N,N'-dimetilformamida anhidra. Después de
agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió el
clorometilbencimidazol II. Se agitó la reacción durante 18 horas
antes de repartir en 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de salmuera.
Se secó la capa orgánica con 5 g de sulfato de sodio y se
concentró. Se purificó el aceite bruto por cromatografía en gel de
sílice usando hexano/ acetato de etilo 1:1 para dar 0,56 g de
VII.
Síntesis de
VIII
Se añadió a 0,56 g de VII en 5 ml de
1,4-dioxano 0,2 ml de ácido clorhídrico concentrado.
Se calentó la reacción a 100ºC durante 2 horas antes de repartir en
30 ml de acetato de etilo y 30 ml de solución saturada de
bicarbonato de sodio. Se lavó la capa orgánica con 30 ml de salmuera
y se secó con 2 g de sulfato de sodio. La concentración de la capa
orgánica dio 0,4 g de VIII como un aceite.
Esquema
III
Síntesis modular de análogos de
3- y
4-hidroxiprolina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de
IX
Se añadió a una suspensión de clorhidrato del
éster metílico de hidroxi-L-prolina
(I, 1.1 mmol, 200 mg) en 3 ml de diclorometano en un tubo de 16 mm
con una tapa de rosca diisopropiletilamina (DIEA, 2,43 mmol, 0,43
ml). Se somete la suspensión a ultrasonidos durante 2 minutos, luego
se añadió cloruro de arilo (R_{1}CH_{2}Cl, 1,05 mmol) y yoduro
de tetrabutiloamonio (TBAI, 0,05 mmol, 20 mg). Se calentó la mezcla
de reacción a 40ºC durante 24 horas y luego se enfrió hasta
temperatura ambiente y se diluyó con 5 ml de diclorometano y 5 ml de
bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla de agitó
vigorosamente y se separaron las capas. Se recogió la capa orgánica
en un tubo de 16 mm limpio y se evaporó el disolvente en corriente
de nitrógeno para dar hidroxiprolina N-alquilada II.
Cada intermedio se caracterizó por CL/EM y dio un pico principal
correspondiente al ión
molecular.
molecular.
Se preparó clorhidrato del éster metílico de
trans-3-hidroxi-L-prolina (I, X=Z=H,
Y=OH) disolviendo la correspondiente
trans-3-hidroxi-L-prolina (7,6 mmol, 1
g) en 20 ml de metanol y 15 ml de ácido clorhídrico 1 M en éter. Se
sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 3 horas y luego se
enfrió a temperatura ambiente y se destiló a vacío para dar
un sólido blanco (1,2 g).
\newpage
Los cloruros de arilo usados para estos
desplazamientos se obtuvieron de fuentes comerciales: cloruro de
2-clorobencilo (0,14 ml), cloruro de
2,6-diclorobencilo (215 mg), cloruro de
6-cloropiperonilo (225 mg), cloruro de
2-cloro-4-nitrobencilo
(226 mg), cloruro de 3,4-diclorobencilo (0,15 ml),
cloruro de 2,3-diclorobencilo (0,15 ml), cloruro de
2,5-diclorobencilo (0,15 ml), cloruro de
2,4-diclorobencilo (0,15 ml) y
2-(4-clorofenil)-4-clorometiltiazol
(265 mg).
(265 mg).
Se añadió a un tubo de vidrio que contiene una
suspensión de II (1,05 mmol) en 6 ml de mezcla 1:1 de THF y agua
hidróxido de litio monohidratado (2,2 mmol, 53 mg). Se agitó la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas para dar
una solución clara, incolora que se diluyó luego con 10 ml de
bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se lavó la capa acuosa tres
veces con 5 ml de diclorometano y se desechó la fase orgánica. Se
acidificó luego la fase acuosa hasta pH 1 con ácido clorhídrico 6 N,
se congeló y se liofilizó durante la noche. Se analizó el ácido
(III) por CL/EM y dio un material puro que correspondiente al ión
molecular.
Intermedio ácido en la síntesis del compuesto
amida 8 (tabla 1a): \delta_{H} (DMSO-d6) 1,65
(1H, m), 2,05 (2H, m), 3,10 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,55 (1H, d,
J=15 Hz), 4,10 (1H, d, J=15 Hz), 7,36 (1H, dd,
J_{1}=2,0 Hz, J_{2}=8,5 Hz), 7,49 (1H, d,
J=2,0 Hz), 7,62 (1H, d, 8,5 Hz).
Se disolvió ácido (III, 0,18 mmol) en 0,8 ml de
acetonitrilo anhidro y 0,2 ml de DIEA. A esta solución ligeramente
turbia se añadió amina (0,18 mmol), hidroxibenzotriazol hidratado
(0,18 mmol) y finalmente
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(EDC). Se agitaron las mezclas de reacción a temperatura ambiente
durante 16 horas, luego se diluyó con 2 ml de acetato de etilo. Se
lavó la capa orgánica con 3 ml de bicarbonato de sodio acuoso
saturado y se recogió en un tubo de ensayo de 16 mm. Se evaporó el
disolvente en una corriente de nitrógeno y se redisolvió el material
sólido en 2 ml de mezcla de agua/acetonitrilo 1:1. Se purificó la
mezcla por HPLC usando columna YMC-Pack ODS (100 x
20 mm); eluyendo con un gradiente del TFA al 0,1%/agua del 90% a
TFA al 0,1% en acetonitrilo del 100% durante 10 minutos a 20 ml/min,
detectando a 254 nm. Se recogió y analizo el mayor pico mediante
CL/EM (ESI) para dar un pico UV único correspondiente al ión
molecular. El producto puro completamente elaborado se obtuvo como
una sal de bis-TFA por congelación y liofilización
de la fracción que contiene el mayor
pico.
pico.
Compuesto 8 (tabla 1a); \delta_{H}
(CD_{3}OD) 2,23 (1H, m), 2,58 (1H, m), 3,36 (1H, m), 3,76 (1H, dd,
J_{1}=4,5 Hz, J_{2}=12,5 Hz), 4,58 (2H, m), 4,63
(1H, m), 4,70 (1H, d, J=13,2 Hz), 4,78 (1H, d, J=16,4
Hz), 4,88 (1H, d, J=16,4 Hz), 7,32 (1H, dd,
J_{1}=2,0 Hz, J_{2}=8,4 Hz), 7,48 (1H, d,
J=2,0), 7,58 (3H, m), 7,78 (2H, m).
Las aminas usadas en esta secuencia fueron:
diclorhidrato de 2-(aminometil)bencimidazol,
2-(aminometil)-4,5-dimetilbencimidazol,
2-(aminoetil)-4-carboximetilbencimidazol,
2-(aminoetil)-4-clorobencimidazol,
2-(aminometil)-4,5-diclorobencimidazol,
2-(aminometil)-4-aminobencimidazol.
Estos análogos al bencimidazol se prepararon de
acuerdo con el procedimiento descrito por Keenan, R.M. y col. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 3165
a 3170).
acuerdo con el procedimiento descrito por Keenan, R.M. y col. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 3165
a 3170).
A continuación en esta invención, las tablas 1a y
1b proporcionan derivados de 4-hidroxiprolina con
bencimidazoles sustituidos y no sustituidos, respectivamente; la
tabla 2a proporciona análogos al 3-hidroxiprolina
con bencimidazoles no sustituidos; y la tabla 2b proporciona
análogos a 3-hidroxiprolina con bencimidazoles
sustituidos.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Esquema
IV
Síntesis modular de análogos de
4-hidroxiprolina usando aminación
reductora
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Síntesis
X
Se añadieron a una solución de clorhidrato de
éster metílico de
trans-4-hidroxi-L-prolina (I, 2,07
mmol, 300 mg) y aldehído (R_{1}CHO, 2,07 mmol) en 7 ml de
dicloroetileno, trietilamina (4,14 mmol, 0,58 ml) y
triacetoxiborhidruro de sodio (2,9 mmol, 613 mg). La mezcla de
reacción turbia se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y
luego se desactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (6 ml).
Se extrajo la capa acuosa tres veces con 7 ml de acetato de etilo.
Se reunieron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio
anhidro y se destilaron a vacío para dar un producto que no
requería más purificación, como se juzgó por su traza CL/EM.
El éster metílico de prolina alquilada (II) se
procesó hasta una amida final (IV) usando el procedimiento descrito
en el esquema III.
La tabla 3 siguiente proporciona ejemplos de
prolinas alquiladas obtenidas por aminación reductora.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Esquema
V
Alquilación de trans-3 y
4-hidroxiprolina
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Síntesis
XI
Se añadieron a una solución de éster metílico
(II, 0,1 mmol, 30 mg) en 1 ml de DMF anhidro secuencialmente hidruro
de sodio (60% en moles, 0,11 mmol, 3 mg) y bromuro de alquilo. Se
agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla
de reacción bruta se analizó por CL/EM y mostró producto alquilado
como el componente UV principal de la traza. Se desactivó la
reacción con 2 ml de mezcla THF/H_{2}O 1:1, se añadió luego
hidróxido de litio monohidratado (0,2 mmol, 5 mg) a la reacción.
Después de 2 horas, se procesó la mezcla de reacción como se
describe en el esquema III (hidrólisis de ésteres metílicos). Los
productos amida finales se prepararon como se describe en el
esquema III.
Los compuestos 44 y 47 de la tabla 4 se
prepararon mediante disociación de los ésteres
terc-butílicos correspondientes, compuestos 43 y 46,
respectivamente. La disociación se llevó a cabo en 1 ml de ácido
trifluoroacético al 40% en diclorometano durante 1 hora. Los
productos finales se aislaron mediante evaporación de disolvente a
vacío y se caracterizaron por CL/EM.
La tabla 4 siguiente proporciona ejemplos de
derivados de 3- y 4-alcoxiprolina
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Esquema
VI
Análogos de
4-trans-tioeterprolina
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Síntesis
XII
Se disolvió el análogo I de prolina (compuesto
10, tabla 1a, 0,17 mmol, 72 mg) en 3 ml de diclorometano y se enfrió
hasta 0ºC. La mezcla de reacción se trató con piridina anhidra (0,7
mmol, 0,06 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,38 mmol, 0,03 ml). Se
calentó lentamente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente
durante 10 horas y se desactivó luego con 5 ml de bicarbonato de
sodio acuoso saturado. Se separaron las capas y se lavó la capa
acuosa dos veces más con 5 ml de diclorometano. Se reunieron las
capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se
destilaron para dar 80 mg de sólido amarillento (II) que se
caracterizó por CL/EM (575 M+H^{+}) y no se requirió más
purificación.
Se añadió al bismesilato II (20 mg, 0,035 mmol)
disuelto en 0,5 ml de dimetilformamida anhidra, hidruro de sodio
sólido (60%, 0,18 mmol, 7 mg). Se dispuso la mezcla de reacción en
atmósfera de nitrógeno, se añadió tiol (0,18 mmol) y se calentó a
40ºC durante 16 horas. Se desactivó la reacción con 2 ml de agua y
se lavó dos veces con 3 ml de diclorometano. Se reunieron las capas
orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se
evaporaron hasta sequedad en corriente de nitrógeno. Se purificaron
los productos brutos por HPLC preparativa como se describe en el
esquema III y se aislaron como sales de bis TFA tras
liofilización.
Compuesto 49 (tabla 5): \delta_{H}
(CDCl_{3}): 1,30 (5H, m), 1,62 (1H, m), 1,75 (2H, m), 1,93 (2H,
m), 2,58 (2H, m), 2,75 (1H, m), 2,92 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,95
(1H, m), 4,35 (2H, m), 4,54 (1H, m), 5,04 (2H, m), 7,16 (1H, dd,
J=8,3 Hz, J=2,0 Hz), 7,48 (2H, m), 7,54 (1H, d,
J=8 Hz), 7,71 (2H, m).
Los compuestos 52 y 53 (ácidos) se prepararon por
hidrólisis de los compuestos 51 y 54 correspondientes (ésteres),
respectivamente, como se describe en el esquema III (hidrólisis de
ésteres metílicos a ácidos). Se aislaron los ácidos por HPLC
preparativa seguida de liofilización.
La tabla 5 siguiente proporciona ejemplos de
derivados de 4-tioéterprolina.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Esquema
VII
Imidazopiridina y derivados de
imidazopiridina de
prolina
Síntesis
XIII
Se prepararon
2-aminometilimidazopiridina (2a, b) y
2-aminometilimidazopirimidinas (2c, d) mediante
modificación del procedimiento descrito por S. Takada y col. (J.
Med. Chem. 1996, 39, 2844 a 2851). El
procedimiento de muestra siguiente describe la preparación de 3b. Se
llevó a cabo el mismo procedimiento en la preparación de 3a,
3c
y 3d.
y 3d.
Se dispuso una solución de
N-Cbz-glicina (1,5 mmol, 316 mg) en
3 ml de mezcla 10:1 de hexametilfosforamida (HMPA) y acetonitrilo en
atmósfera de nitrógeno y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió cloruro de
tionilo gota a gota con una jeringuilla durante 3 minutos y se agitó
la solución a 0ºC. Después de 1 hora, se añadió
3,4-diaminopiridina (1b) (1,37 mmol, 150 mg). Se
dejó la solución en un baño de hielo durante 4 horas, se vertió
luego en 50 ml de agua helada y se neutralizó con bicarbonato de
sodio acuoso saturado. Se lavó la capa acuosa 4 veces con 60 ml de
acetato de etilo. Se reunieron las aguas de lavado orgánicas, se
secó sobre sulfato de sodio anhidro y se destiló para dar 2,5 ml de
líquido amarillento. EM (ESI): M+H^{+}=301.
Se diluyó la solución con 3 ml de HMPA y 2 ml de
ácido acético glacial y se calentó hasta 180ºC. Después de 1,5 horas
se enfrió la mezcla de reacción parda hasta temperatura ambiente y
se vertió en 70 ml de solución de bicarbonato de sodio acuosa
saturada. Se lavó la capa acuosa 4 veces con porciones de 100 ml de
acetato de etilo. Se reunieron las aguas de lavado orgánicas, se
secó sobre sulfato de sodio anhidro y se destiló para dar un
líquido pardo que se dividió en 3 porciones y se disolvió cada
porción en 2 ml de cloruro de metileno. Se cargó luego cada solución
en un cartucho de intercambio de cationes fuerte de 2 g (Varian Mega
Bond Elut SCX) y se lavó con 5 ml de cloruro de metileno, 10 ml de
metanol, y finalmente con 5 ml de amoniaco/metanol 2 M, que se
recogió en un matraz de fondo redondo de 25 ml. Se eliminó el
disolvente a vacío para dar 310 mg de 2b; \delta_{H}
(CDCl_{3}): 4,45 (2H, sa), 4,98 (2H, s), 7,20 (5H, m), 7,45 (1H,
d, J=6 Hz), 8,18 (1H, d, J=6 Hz), 8,71 (1H, sa), EM
(ESI) M+H^{+} 283.
Se añadió a una solución de 2b (70 mg, 0,25 mmol)
en 8 ml de metanol se añadieron 70 mg de Pd/C al 10% tipo Degussa
(contenido en agua del 50%). Se dispuso la solución en atmósfera de
nitrógeno y se dejó agitar vigorosamente a temperatura ambiente.
Después de 24 horas, se filtró el catalizador y se lavó con 50 ml de
metanol y 3 ml de DMF. Se recogieron los filtrados y se destilaron
para dar 35 mg de producto aceitoso. La amida 3b se preparó
siguiendo el procedimiento de preparación de amidas descrito para el
esquema III.
La tabla 6 siguiente proporciona derivados de
imidazopiridina e imidazopirimidina de prolina.
Se llevaron a cabo determinaciones CI_{50} para
las aminoacil-ARNt sintetasas (aaRS) aisladas de
células patógenas o HeLa usando una modificación de la carga de aaRS
y ensayo de precipitación de ácido tricloroacético descrito
anteriormente (véase ejemplos: D. Kern y col. Biochemie, 61, 1257 a
1272 (1979) y J. Gilbart y col. Antimicrobial Agents and
Chemotherapy, 37(1), 32 a 38 (1993). Los enzimas aaRS se
prepararon mediante clonación estándar y procedimientos de
expresión y se purificaron parcialmente de extractos de patógeno y
de células HeLa. La actividad de cada enzima aaRS se estandardizó
como recuentos de precipitación (cpm) de ácido tricloroacético
obtenidos en un tiempo de reacción de 10 minutos a concentraciones
K_{m} de sustratos. Para fines prácticos, el valor mínimo
aceptable es aproximadamente 2000 cpm por reacción de 10
minutos.
Se iniciaron preincubaciones para determinaciones
de CI_{50} mediante incubación de extractos de aaRS parcialmente
purificados en HEPES 50 mM (pH 7,5), EDTA 0,1 mM, 0,05 mg/ml de
albúmina de suero bovino, ditiotreitol 10 mM y sulfóxido de dimetilo
al 2,5% con y sin compuesto de ensayo (por ejemplo, compuesto de la
invención (preferiblemente un compuesto de fórmula I)) en un volumen
final de 20 microlitros en una placa de microtítulos durante 20
minutos a 25ºC. Los compuestos de ensayo estaban típicamente
presentes como diluciones en serie en intervalos de concentración de
0,35 nM a 35 \muM. Se prepararon soluciones de compuesto de ensayo
disolviendo el compuesto de ensayo en sulfóxido de dimetilo al 100%
y diluyendo hasta la concentración final con HEPES 50 \muM, pH
7,5. Las determinaciones de CI_{50} se llevaron a cabo típicamente
por duplicado con cada experimento que contenía 4 a 8
concentraciones de inhibidor junto con dos controles sin
inhibidor.
Sin iniciaron incubaciones CI_{50}
suplementando la mezcla de preincubación hasta una concentración
final de ensayo de MgCl_{2} 10 mM, KCl 30 mM, KF 10 mM, HEPES 50
mM (pH 7,5), ATP de 20 \muM a 500 mM, [^{3}H] aminoácido de 2 a
20 \muM y ARNt bruto de 90 a 180 \muM en un volumen final de 35
microlitros. Se incubó la reacción a 25ºC durante 5 a 20 minutos. En
momentos de tiempo especificados se retiró una alícuota de 15
microlitos y se añadió a un pocillo de una placa de filtración
Millipore (Multiscreen-FB, MAFB NOB 10) que contenía
100 microlitros de ácido tricloroacético al 5% (en peso/volumen)
frío. El material que precipita en ácido tricloroacético se recogió
por filtración en la estación de filtración Mulstiscreen Millipore,
se lavó dos veces con ácido tricloroacético al 5% frío, dos veces
con agua, y se secó. Se dejó que las placas se secasen típicamente
al aire durante varias horas o se introdujeron a 50ºC en una estufa
a vacío durante 30 minutos. Se cuantificó la radioactividad en las
placas secas mediante la adición de Packard
Microsint-20 a los pocillos y recuento con un
contador de centelleos Packard
TopCount.
TopCount.
La actividad del inhibidor se registró
típicamente como un porcentaje de la actividad del aaRS de control.
El valor CI_{50} se determinó mediante representación de la
actividad en porcentaje frente a concentración de compuesto en el
ensayo e identificando la concentración a la que quedaba el 50% de
la actividad.
Los valores CI_{50} (en \muM) de compuestos
representativos de la presente invención se enumeran en la tabla
8.
Se ensayaron los compuestos en cuanto a su
actividad antimicrobiana contra un conjunto de organismos de acuerdo
con los procedimientos estándar descritos por el National Committee
for Clinical Laboratory Standards (documento M7-A3
del NCCLS, volumen 13, número 25, 1993/documento
M27-P del NCCLS, volumen 12, número 25, 1992). Se
disolvieron los compuestos en DMSO al 100% y se diluyeron hasta la
concentración de reacción final (0,1 \mug/ml a 500 \mug/ml) en
medio de cultivo microbiano. En todos los casos la concentración
final del DMSO incubado con las células fue inferior o igual a 1%.
Para los cálculos de concentración inhibitoria mínima (CIM), se
añadieron diluciones 2-veces de compuestos a los
pocillos de una placa de microtítulos que contenía 1 x 10^{5}
células de bacterias u hongos en un volumen final de 200 lambda de
un medio apropiado (Mueller-Hinton Broth;
Haemophilus Test Media; Mueller-Hinton Broth +5% de
sangre de oveja; o RPMI 1690). Se incubaron las placas durante la
noche a una temperatura apropiada (de 30ºC a 37ºC) y se midieron las
densidades ópticas (medida del crecimiento celular) usando un lector
de placa comercial. El valor de la CIM se define como la
concentración más baja de compuesto que inhibe el crecimiento del
organismo de ensayo.
Los valores de CIM (en \mug/ml) de compuestos
representativos de la presente invención se dan en la tabla 8.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
El ensayo de protección de ratón es un estándar
en la industria para medir la eficacia de un compuesto de ensayo
in vivo [para ejemplos de este modelo véase J. J. Clement y
col., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 38 (5), 1071 a
1078, (1994)]. Como se ejemplifica a continuación, este ensayo se
usa para mostrar la eficacia in vivo de los compuestos de la
presente invención contra bacterias u hongos.
La actividad antimicrobiana in vivo de un
compuesto de la invención (preferiblemente un compuesto de la
fórmula I) mencionado en los sucesivo como compuesto de ensayo, se
establece mediante infección a un ratón macho o hembra (grupo de 5
ratones/dosis x 5 dosis/compuesto) que pesan de 20 a 25 g por vía
intraperitoneal con inóculo de patógeno. El inóculo se prepara a
partir de una muestra de patógeno obtenida del ATCC (por ejemplo,
ATCC 29213, S. aureus; ATCC 14154 S. aureus, ATCC
8668, Strep. pyogenes, ATCC 25922, E. coli, ATCC
29212, E. faecalis, ATCC 25238, M. catarrhalis, y ATCC
90028, C. albicans). Cada cepa bacteriana se cultiva en su
medio adecuado a 37ºC durante 18 horas, la mayor parte de las cepas
dan entre 10^{8} y 10^{9} unidades de formación de colonias
(CFU/ml) en estas condiciones. El cultivo durante la noche se diluye
en series hasta un contenido adecuado y se añade luego 0,5 ml de
cada dilución a 4,5 ml de mucina gástrica de perro al 5% para
preparar el inóculo de infección. Cada ratón se inyecta con 0,5 ml
de inóculo por vía interperitoneal (i.p.), cinco animales por
dilución. La dosis letal 50% (LD_{50}) y la dosis letal animal
(MLD, la dosis que causa la muerte del 100% de los animales) se
calculan sobre la base del número de ratones que sobrevivieron
después de 7 días. La MLD establecida para cada uno de los patógenos
se usó como dosis de inóculo en los ensayos de protección de
ratón.
Se disolvió compuesto de ensayo en un vehículo
estéril adecuado para su procedimiento de administración (por
ejemplo, HPB al 30%
(hidroxipropil-\beta-ciclodextrina),
pH 7,4 o Tris-HCl 0,05 M). Un grupo vehículo (dosis
= 0) sirve como un control de placebo para cada compuesto y cada
patógeno. La dosis para el compuesto de ensayo se determinó en base
a los datos de CIM. Se preparó una serie de diluciones de un
compuesto de ensayo en el vehículo. Se usa un grupo de 5 ratones
para cada dosis de compuesto de ensayo y vehículo). Hay de 5 a 6
dosis para cada compuesto. Cada animal se usa sólo para un
experimento.
Se infectan los ratones por vía i.p. con 0,5 ml
de la MLD del patógeno en mucina gástrico de perro al 5% por parte
de un investigador e inmediatamente después se les administra
compuesto (por vías s.c., p.o. o i.v. en volúmenes indicados
anteriormente) por parte de un segundo investigador. La dosis
protectora del 50% (PD_{50}) se calcula a partir de la curva de
respuesta a la dosis establecida sobre la base de los números de
ratones que sobreviven durante 7 días después del tratamiento. En
cada experimento se incluyó también un grupo de control positivo con
un antibiótico comercialmente disponible.
Claims (17)
1. Un compuesto de fórmula general:
- (a)
- en la que Ar se selecciona del grupo constituido por arilo y heteroarilo;
- (b)
- en la que L se selecciona del grupo constituido por -C(O)N(Q)CH_{2}- o CR^{10}R^{11}OCR^{12}R^{13}-; en la que Q se selecciona del grupo constituido por hidrido, -(CH_{2})_{m}CO_{2}H y -(CH_{2})_{m}CO_{2}CH_{3}; y en las que m se selecciona del grupos constituido por 1, 2, 3 y 4;
- (c)
- en la que cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrido y alquilo inferior;
- (d)
- en
la que cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y
R^{8} se selecciona del grupo constituido por hidrido,
acilo, amino, ciano, aciloxi, acilamino, carboalcoxi,
carboxiamido, carboxi, halo, tio, alquilo, heteroarilo,
heterociclilo, alcoxi, ariloxi, sulfoxi,
N-sulfonilcarboxiamido,
N-acilaminosulfonilo, hidroxi, arilo,
cicloalquilo, sulfinilo, y sulfonilo; con la condición de que al
menos cinco de R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y
R^{8} sean independientemente hidrido; de forma alternativa uno de
R^{3} y R^{4} jun- tos, R^{5} y R^{6} juntos y
R^{7} y R^{8} juntos se selecciona independientemente del grupo
constituido por
31 y cada uno de los miembros restantes de R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} es hidrido; en la que cada uno de R^{14}, R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrido, alquilo y alquilo sustituido con carboxi;
- (e)
- en la que Het se selecciona del grupo constituido por
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- en las que X se selecciona del grupo constituido por N y CR^{27}; en las que Y se selecciona del grupo constituido por NH, S y O; en las que Z se selecciona del grupo constituido por N o CR^{28}; en las que R^{25}, R^{26}, R^{27} y R^{28} se selecciona independientemente del grupo constituido por nitro, halo, hidroxi, amino inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboalcoxi inferior, sulfinilo, sulfonilo, carboxi, tio inferior y sulfoxi;
y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo;
en las que en toda ocurrencia de las mismas,
el término "inferior" se refiere a radicales
alquilo que tienen de uno a cinco átomos de carbono;
el término "amino" denota un radical
nitrógeno que contiene dos sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo constituido por hidrido, alquilo,
cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
el término "tio" denota un radical azufre
adyacente a un grupo sustituyente seleccionado de hidrido, alquilo,
cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
el término "alquilo" se define como un
radical lineal o ramificado, saturado, que tiene de uno a diez
átomos de carbono a menos que se especifique de otra forma, en el
que uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un
grupo sustituyente seleccionado de acilo, amino, acilamino, aciloxi,
carboalcoxi, carboxi, carboxiamido, ciano, halo, hidroxi, nitro,
tio, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo,
heteroarilo, alcoxi, ariloxi, sulfoxi, sulfinilo, sulfonilo,
N-sulfonilcarboxiamido, y
N-acilaminosulfonilo;
el término "alquenilo" engloba radicales
lineales o ramificados que tienen de dos a veinte átomos de carbono,
y contienen al menos un enlace doble
carbono-carbono, en el que uno o más átomos de
hidrógeno pueden estar reemplazados por un grupo sustituyente
seleccionado de acilo, amino, acilamino, aciloxi, carboalcoxi,
carboxi, carboxiamido, ciano, halo, hidroxi, nitro, tio, alquilo,
alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi,
ariloxi, sulfoxi, sulfinilo, sulfonilo,
N-sulfonilcarboxiamido y
N-acilaminosulfonilo;
el término "alquinilo" denota radicales
lineales o ramificados que tienen de dos a diez átomos de carbono, y
contienen al menos un enlace triple carbono-carbono,
en el que uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados
por un grupo sustituyente seleccionado de acilo, amino, acilamino,
aciloxi, carboalcoxi, carboxi, carboxiamido, ciano, halo, hidroxi,
nitro, tio, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo,
heteroarilo, alcoxi, ariloxi, sulfoxi, sulfinilo, sulfonilo,
N-sulfonilcarboxiamido y
N-acilaminosulfonilo;
el término "arilo" denota radicales
aromáticos en un sistema de anillo carbocíclico único o condensado,
que tiene de cinco a doce miembros de anillo, en los que uno o más
átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por un grupo
sustituyente seleccionado de acilo, amino, acilamino, aciloxi,
carboalcoxi, carboxi, carboxiamido, ciano, halo, hidroxi, nitro,
tio, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hetericiclilo,
heteroarilo, alcoxi, ariloxi, sulfoxi, sulfinilo, sulfonilo,
N-sulfonilcarboxiamido y
N-acilaminosulfonilo;
"heteroarilo" engloba radicales aromáticos
que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno,
nitrógeno y azufre en un sistema de anillo heterocíclico único o
condensado, que presenta de cinco a quince miembros de anillo, en
los que uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por
un grupo sustituyente seleccionado de acilo, amino, acilamino,
aciloxi, carboalcoxi, carboxi, carboxiamido, ciano, halo, hidroxi,
nitro, tio, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
heterociclilo, arilo, alcoxi, ariloxi, sulfoxi, sulfinilo,
sulfonilo, N-sulfonilcarboxiamido y
N-acilaminosulfonilo;
el término "cicloalquilo" se define como un
anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado en un sistema
de anillo carbocíclico único o condensado que tiene de tres a doce
miembros de anillo, en los que uno o más átomos de hidrógeno pueden
estar reemplazados por un grupo sustituyente seleccionado de acilo,
amino, acilamino, aciloxi, carboalcoxi, carboxi, carboxiamido,
ciano, halo, hidroxi, nitro, tio, alquilo, alquenilo, alquinilo,
heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, sulfoxi,
sulfinilo, sulfonilo, N-sulfonilcarboxiamido y
N-acilaminosulfonilo; y
el término "alcoxi" denota radicales que
contienen oxi sustituidos con un grupo alquilo, cicloalquilo o
heterociclilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
Ar es arilo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
L es -C(O)NHCH_{2} y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}
y R^{13} es hidrido y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se
selecciona independientemente del grupo constituido por hidrido,
hidroxi, alcoxi, alquilo, amino y carboxiamido; y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que
cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} se
selecciona independientemente del grupo constituido por hidrido,
-O(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{17},
-O(CH_{2})_{n}CONHSO_{2}R^{18},
-(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{19},
-(CH_{2})_{n}CONH
SO_{2}R^{20}, -C(O)NHCH(R^{22})CO_{2}R^{21} y N(R^{23})(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{24}; en las que cada uno de R^{17}, R^{19}, R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrido y alquilo; en las que R^{18} y R^{20} son independientemen-
te alquilo; en las que n se selecciona del grupo constituido por 1 y 2; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
SO_{2}R^{20}, -C(O)NHCH(R^{22})CO_{2}R^{21} y N(R^{23})(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{24}; en las que cada uno de R^{17}, R^{19}, R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrido y alquilo; en las que R^{18} y R^{20} son independientemen-
te alquilo; en las que n se selecciona del grupo constituido por 1 y 2; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que
R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrido y R^{5}
se selecciona del grupo constituido por
-O(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{17},
-O(CH_{2})_{n}CONHSO_{2}R^{18},
-(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{19},
-(CH_{2})_{n}CONHSO_{2}R^{20},
-C(O)NHCH(R^{22})CO_{2}R^{21} y
N(R^{23})(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{24}; y sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
Het se selecciona del grupo constituido por
y sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
9. Un compuesto de la reivindicación 1 de
fórmula:
y sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
10. Un compuesto de fórmula
seleccionado de la
tabla
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o seleccionado
de
o seleccionado
de
o seleccionado
de
\vskip1.000000\baselineskip
o seleccionado
de
\vskip1.000000\baselineskip
o seleccionado
de
o seleccionado
de
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o seleccionado
de
o seleccionado
de
o seleccionado
de
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o seleccionado
de
o seleccionado
de
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
13. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano
o animal mediante terapia.
15. Uso de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
la infección, inhibición de un aminoacil-ARNt
sintetasa o inhibición del crecimiento de microorganismos.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en
el que la infección es bacteriana o micótica.
17. Un procedimiento de prevención o tratamiento
de la infección en un cultivo celular que comprende la
administración de una cantidad efectiva de un compuesto de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
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