ES2252600T3 - Metodo para producir acido 5-formil-2-furilboronico. - Google Patents
Metodo para producir acido 5-formil-2-furilboronico.Info
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Abstract
Un método para producir ácido 5-formil-2-furilborónico, que comprende las etapas de: a) adición de una base a una composición que comprende un éster de ácido bórico y 2-furaldehído, en la quela funcionalidad formilo del 2-furaldehído está protegida con un grupo protector, y b) tratamiento ácido de la mezcla de reacción de la etapa a), y c) aislamiento del ácido 5-formil-2-furilborónico.
Description
Método para producir ácido
5-formil-2-furilborónico.
El presente invento se refiere a un método
mejorado para producir ácido
5-formil-2-furilborónico.
La reacción de acoplamiento de Suzuki es un
método bien conocido para la formación de enlaces
arilo-arilo, en la que se hace reaccionar un borato
de arilo con un haluro de arilo en una reacción de acoplamiento
catalizada por paladio. La reacción de acoplamiento de Suzuki
resulta muy útil en la síntesis de medicamentos y por consiguiente,
en la actualidad se encuentra bajo investigación para proporcionar
materiales de partida apropiados.
Un bloque componente muy útil es ácido
5-formil-2-furilborónico.
Florentin et al. (Bull. Soc. Chim. Fr. 1976,
11-12, 1999) describe la preparación de ácido
5-formil-2-furilborónico
partiendo de 2-furaldehído. La funcionalidad formilo
del 2-furaldehído está protegida como dietilacetal y
dicho dietilacetal se somete a metalación con
metil-litio. Posteriormente, se hace reaccionar el
furano litiado obtenido con borato de tributilo y tras enfriamiento
rápido ácido se aisló el ácido
5-formil-2-furilborónico.
Florentin et al. investigaron el espectro de RMN de ^{1}H y
^{13}C de dicho ácido furilborónico. El rendimiento del ácido
5-formil-2-furilborónico
obtenido es 32,5%.
En un artículo anterior, Florentin et al.
(C. R. Acad. Sc. Paris, Ser. C. 1970, 270, 1608) describe la
preparación de ácido
5-formil-2-furilborónico
mediante metalación de
2-formil-5-bromofurano
con butil-litio y posterior reacción del derivado de
furano metalado con n-butilborato. Tras tratamiento
ácido se obtuvo ácido
5-formil-2-furilborónico
en forma de cristales blancos con un rendimiento de 15%.
El documento WO 96/16046 describe la síntesis de
ácido
5-formil-2-furilborónico
en el que se somete a metalación furfuraldietilacetal con
butil-litio en éter como disolvente a una
temperatura de -40ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas adicionales y posteriormente se enfrío de
nuevo a -40ºC. Se añadió una disolución de trimetilborato en éter y
posteriormente se calentó a temperatura ambiente y después se
mantuvo a reflujo. Tras tratamiento ácido y recristalización se
aisló ácido
5-formil-2-furilborónico
en forma de sólido incoloro con un rendimiento de 26%.
McClure (Síntesis 2001, No. 11,
1681-1685) describe la síntesis práctica de
recipiente único de
5-aril-2-furaldehído
por medio de acoplamiento de Suzuki catalizado por paladio de
haluros de arilo con un ácido
5-(dietoximetil)-2-furilborónico
generado in situ. El ácido
5-(dietoximetil)-2-furilborónico se
utiliza como bloque componente ya que el coste del ácido
5-formil-2-furilborónico
se considera prohibitivo y los métodos descritos para la preparación
del mismo presentan requisitos de baja temperatura, reproducibilidad
caprichosa, tratamiento tedioso así como también rendimientos de
material aislado y pureza del mismo bajos de forma inapropiada.
McClure no fue capaz de mejorar el aislamiento del ácido
5-(dietoximetil)-2-furilborónico así
como también del ácido
5-formil-2-furilborónico
y por tanto decidió utilizar una disolución de ácido
5-(dietoximetil)-2-furilborónico
bruto en el posterior acoplamiento de Suzuki.
Roschangar et al. (Tetrahedron 58 (2002)
1657-1666) describe la preparación de ácido
5-formil-2-furilborónico,
en el que partiendo de furfural se obtiene dicho ácido borónico
mediante metalación y posterior adición de triisopropilborato al
derivado de furano metalado. Debido a las dificultades descritas en
la técnica anterior como requisitos de baja temperatura,
reproducibilidad caprichosa, tratamiento tedioso así como
rendimientos de material aislado y pureza del mismo bajos de forma
inapropiada, Roschangar et al. no intentaron aislar ácido
5-formil-2-furilborónico.
Por tanto, aplicaron el ácido borónico a un acoplamiento de Suzuki
posterior sin purificación adicional. Se obtuvo únicamente ácido
5-formil-2-furilborónico
como disolución de reacción bruta.
El objeto del presente invento es proporcionar un
método para producir ácido
5-formil-2-furilborónico
con rendimiento mejorado, estabilidad y pureza del ácido
5-formil-2-furilborónico
obtenido. Otro objeto del presente invento es mejorar y optimizar
las condiciones de reacción para preparar dicho ácido borónico.
El problema técnico del presente invento se
soluciona mediante un método para producir ácido
5-formil-2-furilborónico,
que comprende las etapas de:
- a)
- adición de una base a una composición que comprende un éster de ácido bórico y 2-furaldehído, en el que la funcionalidad formilo del 2-furaldehído se protege con un grupo protector, y
- b)
- tratamiento ácido de la mezcla de reacción de la etapa a), y
- c)
- aislamiento del ácido 5-formil-2-furalborónico.
El siguiente esquema de reacción muestra el
método para producir ácido
5-formil-2-furilborónico
(1).
Se añade una base a la mezcla que comprende un
2-furaldehído protegido (2) en el que Z es la
funcionalidad formilo del 2-furaldehído que está
protegida con un grupo protector apropiado y un éster de ácido
bórico (3), en el que R es un residuo apropiado. Tras completar la
reacción, la mezcla de reacción se somete a un tratamiento ácido y
se aísla el ácido
5-formil-2-furilborónico
(1).
En una realización preferida el éster de ácido
bórico de la etapa a) es un éster de ácido alquilbórico y/o éster de
ácido arilbórico. El éster de ácido alquilbórico de la etapa a) se
escoge preferiblemente en el grupo formado por
B(OiPr)_{3}, B(OEt)_{3},
B(OMe)_{3}, B(OPr)_{3},
B(OBu)_{3} y sus mezclas.
El grupo protector con el que se protege la
funcionalidad formilo del 2-furaldehído puede ser un
grupo protector que una persona experta en la técnica sepa que es
apropiado. En una realización preferida, el grupo protector es un
grupo protector O,O-acetal o un grupo protector
N,O-acetal. En el caso de que el grupo protector de
acetal sea un grupo protector O,O-acetal,
preferiblemente el alcohol se escoge en el grupo formado por
alcanoles que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, alcanodioles que
tienen de 1 a 20 átomos de carbono y sus mezclas. En una realización
preferida, el grupo protector se escoge entre metanol, etanol,
propanol, butanol, etilenglicol, 1,3-propanodiol y
etanol-aminas N-sustituidas.
En una realización preferida, la base de la etapa
a) se escoge en el grupo formado por alquil-metal,
amidas de metal y sus mezclas. Preferiblemente, el
alquil-metal es alquil-litio,
alquil-sodio o alquil-potasio. En
otra realización preferida, la base de la etapa a) se escoge en el
grupo formado por
hexametil-disilazan-litio,
hexametil-disilazan-sodio,
hexametil-disilazan-potasio,
diisopropilamida de litio, butil-litio,
metil-litio, etil-litio,
propil-litio y sus mezclas.
Es preferible que el disolvente esté presente en
la etapa a). El disolvente puede ser cualquier disolvente que sea
comercial para una persona experta en la técnica, tal como un
disolvente que se escoge en el grupo formado por tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano y sus
mezclas.
La adición de una base a una composición que
comprende un éster bórico y el 2-furaldehído
protegido puede llevarse a cabo a una temperatura de -100ºC a 30ºC,
preferiblemente de -78ºC a 5ºC, incluso más preferiblemente de -30ºC
a 0ºC, y del modo más preferido de -20ºC a 0ºC, y de -10ºC a
0ºC.
Preferiblemente, la relación de la base con
respecto al 2-furaldehído protegido en la etapa a)
es de 1,0 a 1,6 equivalentes de base, preferiblemente de 1,0 a 1,4
equivalentes, incluso más preferiblemente de 1,1 a 1,3 equivalentes
de base por cada mol de 2-furaldehído protegido.
La relación de éster de ácido bórico con respecto
a 2-furaldehído protegido es de 1,0 a 1,8, incluso
más preferiblemente de 1,2 a 1,5 moles, y del modo más preferido de
1,3 a 1,5 moles de éster de ácido bórico por cada mol de
2-furaldehído protegido.
En una realización preferida, el tratamiento
ácido de la etapa b) se lleva a cabo usando un ácido acuoso. El
ácido acuoso puede ser cualquier ácido que sea comercial para una
persona experta en la técnica. Preferiblemente, el ácido acuoso se
escoge en el grupo formado por ácido clorhídrico, ácido sulfúrico,
ácido cítrico, ácido acético, ácido fórmico y sus mezclas.
El tratamiento ácido de la mezcla de reacción de
la etapa a) puede llevarse a cabo bien mediante adición de un ácido
a la mezcla de reacción de la etapa a), o bien mediante adición de
la mezcla de reacción de la etapa a) a un ácido.
El tratamiento ácido de la etapa b) puede
llevarse a cabo mediante una temperatura de -10ºC a 70ºC,
preferiblemente de 0ºC a 60ºC, y del modo más preferido de 10ºC a
50ºC.
Preferiblemente, el aislamiento del ácido
5-formil-2-furilborónico
de la etapa c) puede llevarse a cabo por medio de filtración,
centrifugación y/o cristalización.
En una realización preferida, el ácido
5-formil-furan-borónico
obtenido en la etapa c) se purifica más por medio de
recristalización. La recristalización puede realizarse usando
cualquier disolvente apropiado. Es preferible que el disolvente sea
un disolvente polar, tal como acetonitrilo, agua y sus mezclas.
En una realización preferida, el método para
producir ácido
5-formil-2-furilborónico
comprende las etapas de a) adición de diisopropilamida de litio a
una composición que comprende triisopropilborato y
furfuraldietilacetal y, de manera opcional, un disolvente, y b) el
tratamiento ácido de la mezcla de reacción de la etapa a) y c)
aislamiento del ácido
5-formil-2-furilborónico.
El ácido
5-formil-2-furilborónico
que se fabrica de acuerdo con el presente invento es un sólido
cristalino de color blanco. La estabilidad del ácido
5-formil-2-furilborónico
obtenido es suficiente para emplear dicho ácido borónico como
bloque-componente para posteriores reacciones en la
síntesis de medicamentos, tales como la reacción de acoplamiento de
Suzuki. Además, las condiciones de reacción y los procedimientos
resultan más cómodos para una persona experta en la técnica, y la
secuencia de reacción es capaz de proporcionar una cantidad
suficiente de ácido
5-formil-2-furilborónico.
El presente invento se ilustra más mediante los
siguientes ejemplos sin resultar limitado por ellos.
Se alimenta un matraz seco de 3 bocas de 500 ml
con agitador mecánico, termómetro interno y embudo de adición bajo
nitrógeno con 20,16 g (0,118 moles) de furfuraldietilacetal, 33,4 g
(0,177 moles) de triisopropilborato y 40 ml de THF anhidro. Se midió
el contenido de agua de la mezcla de reacción de acuerdo con el
método de valoración de Karl-Fischer y se determinó
que era menor que 800 \mug/ml de agua. La disolución se enfrió
hasta una temperatura interna de -10ºC. Manteniendo la temperatura
de -10ºC a 0ºC se añadieron 84 ml de LDA (25% en peso, disolución
1,84 M en THF, heptano, etilbenceno de Chemmetal, contenido
determinado por valoración, 1,3 equivalentes) a través del embudo
de adición a la mezcla de reacción durante un período de 1 hora.
Posteriormente, se transfirió la mezcla de reacción, utilizando una
cánula, a ácido clorhídrico acuoso pre-enfriado, que
se obtuvo mezclando 33 ml de ácido clorhídrico concentrado y 55 ml
de agua. Se mantuvo la temperatura de reacción a una temperatura por
debajo de 30ºC. La suspensión marrón resultante de ácido
5-formil-2-furilborónico
se enfrió a 0ºC y se filtró. La torta filtrante se lavó dos veces
con 20 ml de agua fría para dar 17,6 g de torta húmeda. El secado
(40ºC, horno de vacío) proporcionó 12,41 g de un producto crema. El
rendimiento total de ácido
5-formil-2-furilborónico
fue de 75%. Se determinó que el contenido de furfural sin reaccionar
en el producto bruto era inferior a 0,1%.
Se introdujeron 130 g de ácido
5-formil-2-furilborónico,
900 ml de acetonitrilo y 400 ml de agua en un matraz con cuello de 2
l con agitador mecánico. La suspensión resultante se calentó a
reflujo, en cuyo punto se encontraron los sólidos en la disolución.
La disolución oscura se enfrió durante la noche a 0ºC. La suspensión
resultante se filtró y se lavó con 100 ml de acetonitrilo. El secado
proporciona 116,7 de ácido
5-formil-2-furilborónico
en forma de sólido cristalino de color blanco (rendimiento de
90%).
El ácido
5-formil-2-furilborónico
sintetizado de acuerdo con el método del presente invento es, bien
con o bien sin recristalización opcional, estable a temperatura
ambiente durante más de un año. A modo de contraste, el ácido
5-formil-2-furilborónico
sintetizado de acuerdo con métodos conocidos en la técnica anterior
descompone de forma espontánea a temperatura ambiente transcurridos
días u horas.
Claims (14)
1. Un método para producir ácido
5-formil-2-furilborónico,
que comprende las etapas de:
- a)
- adición de una base a una composición que comprende un éster de ácido bórico y 2-furaldehído, en la que la funcionalidad formilo del 2-furaldehído está protegida con un grupo protector, y
- b)
- tratamiento ácido de la mezcla de reacción de la etapa a), y
- c)
- aislamiento del ácido 5-formil-2-furilborónico.
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque el éster de ácido bórico de la etapa a)
es un éster de ácido alquil-bórico y/o un éster de
ácido aril-bórico.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 2,
caracterizado porque el éster de ácido
alquil-bórico de la etapa a) se escoge en el grupo
formado por B(O^{i}Pr)_{3},
B(OEt)_{3}, B(OMe)_{3},
B(OPr)_{3}, B(OBu)_{3} y sus
mezclas.
4. El método de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque el grupo protector de la etapa a) es un
grupo protector de O,O-acetal o un grupo protector
de N,O-acetal.
5. El método de acuerdo con la reivindicación 4,
caracterizado porque el grupo protector de acetal de la etapa
a) se escoge en el grupo formado por alcanoles que tienen de 1 a 10
átomos de carbono, alcanodioles que tienen de 1 a 20 átomos de
carbono y sus mezclas.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque la base de la etapa a) se escoge en el
grupo formado por alquil-metal, amidas de metal y
sus mezclas.
7. El método de acuerdo con la reivindicación 6,
caracterizado porque la base de la etapa a) se escoge en el
grupo formado por
hexametil-disilazan-litio,
hexametil-disilazan-sodio,
hexametil-disilazan-potasio,
diisopropilamida de litio, butil-litio,
metil-litio, etil-litio,
propil-litio y sus mezclas.
8. El método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque está
presente un disolvente en la etapa a).
9. El método de acuerdo con la reivindicación 8,
caracterizado porque el disolvente se escoge en el grupo
formado por tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano,
1,4-dioxano y sus mezclas.
10. El método de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque el tratamiento ácido de la etapa b)
se lleva a cabo usando un ácido acuoso.
11. El método de acuerdo con la reivindicación
10, caracterizado porque el ácido se escoge en el grupo
formado por ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido cítrico, ácido
acético, ácido fórmico y sus mezclas.
12. El método de acuerdo con la reivindicación
10, caracterizado porque el aislamiento del ácido
5-formil-furan-borónico
de la etapa c) se lleva a cabo por medio de filtración,
centrifugación y/o cristalización.
13. El método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque después de
la etapa c), el ácido
5-formil-furan-borónico
se purifica más por medio de recristalización.
14. El método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende las etapas de:
- a)
- adición de diisopropilamida de litio a una composición que comprende triisopropilborato y furfuraldietilacetal, y de manera opcional un disolvente, y
- b)
- tratamiento ácido de la mezcla de reacción de la etapa a), y
- c)
- aislamiento del ácido 5-formil-2-furilborónico.
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