ES2252478T3 - Composiciones para la remocion del cerumen humano. - Google Patents
Composiciones para la remocion del cerumen humano.Info
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Abstract
Una composición que comprende: una enzima cerumenolíticamente aceptable en cantidad efectiva para asistir en la remoción de cerumen humano del canal auditivo externo; un bicarbonato en cantidad efectiva para asistir en la remoción de cerumen humano del canal auditivo externo; y, un vehículo acuoso otológicamente aceptable.
Description
Composiciones para la remoción del cerumen
humano.
La presente invención se refiere en general a la
remoción de cerumen humano. Más particularmente, aunque no a modo de
limitación, la presente invención está dirigida a composiciones
ventajosas para asistir en la remoción de cerumen humano.
El cerumen, o cera de oído, es una mezcla de
secreciones de las glándulas ceruminosas y polisebáceas, así como de
escamas epiteliales, polvo y otros desechos. El cerumen forma una
capa protectora sobre la piel del canal auditivo externo. La
consistencia del cerumen y, por tanto, la dificultad de su remoción,
varía de unos individuos a otros, estando, al menos parcialmente,
genéticamente determinada.
El depósito de cerumen y la obstrucción del canal
auditivo externo son un problema significativo, especialmente entre
la población mundial infantil y geriátrica. En los Estados Unidos,
tienen lugar cada año aproximadamente 8 millones de retiradas de
cerumen, siendo este número de 2 millones en el Reino Unido. Los
individuos que tienen canales auditivos pilosos, canales auditivos
estrechos u osteoma son más propensos a tales depósitos u
obstrucciones. Además, en algunas referencias bibliográficas se
sugiere que el uso de bastoncillos de algodón para limpiar el canal
externo interfiere en el desprendimiento normal en el organismo de
epitelio y cera de oído, aumentando la probabilidad de tales
depósitos y obstrucciones. El depósito y/o la obstrucción del canal
auditivo por cera de oído pueden causar irritación, picor, dolor,
infección o pérdida de audición conductiva. La remoción de cera se
hace necesaria para aliviar estas condiciones de salud precarias.
También se requiere la retirada de cerumen cuando es necesario
examinar la membrana timpánica.
Se conocen varias composiciones para ablandar o
remover el cerumen humano. Algunos productos contienen peróxido de
carbamida (6,5%) en un vehículo de glicerina anhidra, como se define
en la monografía de la FDA, parte 344. Entre ellos se incluyen
productos tales como Murine® Ear Drops, de la firma Abbott
Laboratories de Columbus, Ohio; Debrox® Drops Earwax Removal Aid,
de la firma SmithKline Beecham de Pittsburgh, Pennsylvania; Bausch
& Lomb Earwax Remover, de la firma Bausch & Lomb de
Rochester, New York y Flents® Earwax Remover, de la firma Flents
Products Co. de Yonkers, New York. Otro producto comercialmente
disponible es Cerumenex® Eardrops, que es un producto que se vende
bajo prescripción médica y que contiene polipéptido de
trietanolamina oleato-condensado (10%), de la firma
Purdue Frederick Company de Norwalk, Connecticut. El Cerumenex®
provoca a veces irritación del canal auditivo.
Además, se citan en la literatura algunos otros
agentes que se sabe que son relativamente efectivos para ablandar
la cera de oído. Tales agentes incluyen glicerina (glicerol), aceite
de oliva, aceite de almendras, aceite mineral, carbonato de sodio,
bicarbonato de sodio, peróxido de hidrógeno, docusato de sodio y
diclorobenceno. Una vez ablandada la cera con alguno de estos
agentes, frecuentemente se efectúa una irrigación con agua o
solución salina a la temperatura corporal, con objeto de remover el
cerumen ablandado. El diclorobenceno provoca a veces irritación del
canal auditivo.
Las composiciones que facilitan la remoción de
cera de oído han sido también objetivo de varias patentes. Por
ejemplo, en la patente de EE.UU. nº 3.422.186 (Sasmor) se describen
composiciones cerumenolíticas que comprenden condensados de óxido
de etileno-polioxipropilenglicol; en la patente de
EE.UU. nº 4.895. 875 (Winston) se describen disoluciones de
peróxido estabilizadas que comprenden peróxido de urea y glicerina,
así como los métodos de preparación y uso útil para la remoción de
cerumen; en la patente de EE.UU. nº 5.296.472 (Sánchez et
al.) se describen composiciones que comprenden ciclodextrinas,
así como los métodos de uso para la remoción de cerumen; en la
patente de EE.UU. nº 5.380.711 (Sánchez et al.) se describen
composiciones libres de aceite y sin ciclodextrina, así como los
métodos de uso para la remoción de cerumen; y en la patente de
EE.UU. nº 5.480.658 (Melman) se describen composiciones que
comprenden ácido acético y ácido bórico en una base acuosa, útiles
para la limpieza del canal auditivo externo de mascotas.
Los médicos preparan con frecuencia una
disolución acuosa al cinco por ciento de bicarbonato de sodio y la
usan para tratar de manera efectiva las obstrucciones por cerumen.
Esta disolución puede prepararse con o sin glicerina. Sin embargo,
estas disoluciones no son estables y, por este motivo, las
disoluciones de bicarbonato de sodio nunca se han desarrollado en
productos comerciales. Si estas disoluciones se usan, los médicos
tienen el inconveniente de tener que preparar la disolución
individualmente para cada paciente.
A pesar de la existencia de los agentes y
composiciones cerumenolíticos anteriormente descritos, existe la
necesidad de encontrar una composición mejorada para asistir en la
remoción de cerumen humano, que sea comercialmente viable y que no
tenga las limitaciones de los cerumenolíticos actualmente
disponibles. La presente invención proporciona composiciones
ventajosas para satisfacer estas necesidades.
Un aspecto de la presente invención consiste en
una composición para asistir en la remoción de cerumen humano que
incluye bicarbonato y una enzima cerumenolíticamente aceptable. La
composición incluye además, preferiblemente, un vehículo acuoso
otológicamente aceptable que actúa como transportador. Las
composiciones de la presente invención están comercialmente
disponibles y proporcionan medios seguros y efectivos de remoción de
cerumen humano del canal auditivo externo.
Para un entendimiento más completo de la presente
invención y de los objetivos y ventajas adicionales de la misma, se
hace referencia a la descripción siguiente en conjunto con los
dibujos que la acompañan, en los que:
La Fig. 1 representa una vista secuencial de las
piezas de un dispositivo preferido adecuado para la instilación de
ciertas composiciones preferidas de la presente invención;
La Fig. 2 representa una vista de la sección
longitudinal de la Fig. 1;
La Fig. 3 representa una vista frontal del
dispositivo de la Fig. 1 en estado ensamblado en el que las partes
primera y segunda de la composición no están mezcladas;
La Fig. 4 representa una vista de la sección
longitudinal de la Fig. 3;
La Fig. 5 representa una ampliación de la vista
de la sección longitudinal del contenedor superior del dispositivo
de la Fig. 1;
La Fig. 6 representa una vista de la sección de
la Fig. 5 tomada a lo largo de la línea 6-6;
La Fig. 7 representa una vista superior del
anillo de seguridad del dispositivo de la Fig. 1;
La Fig. 8 representa una vista parcial secuencial
de la sección longitudinal del casquillo tubular de la junta del
contenedor superior y de la tapa del dispositivo de la Fig. 1;
La Fig. 9 representa una vista del dispositivo de
la Fig. 1 en estado ensamblado, en la que se han mezclado las partes
primera y segunda de la composición, se ha retirado la tapa y el
dispositivo está listo para dispensar la composición mezclada;
y,
La Fig. 10 representa una vista parcial de la
sección longitudinal de la Fig. 9.
Las formas de realización preferidas de la
presente invención y sus ventajas se entenderán mejor haciendo
referencia a los dibujos de las Fig. 1-10, en los
que los números se usan para designar las partes correspondientes
de los diferentes dibujos.
A no ser que se indique lo contrario, todas las
concentraciones de los ingredientes dadas como porcentaje se dan en
unidades de porcentaje en peso/volumen.
El término "bicarbonato", según se usa en
este documento, se refiere a cualquier sal soluble de bicarbonato.
Estas sales se forman más frecuentemente con los metales del grupo
I. Bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o mezclas de los
mismos son los bicarbonatos preferidos.
La terminología "vehículo otológicamente
aceptable" se refiere a cualquier sustancia o combinación de
sustancias que actúan como transportador de un agente o agentes
activos y que son adecuadas para su administración en el canal
auditivo externo. A modo de ejemplo, un vehículo otológicamente
aceptable puede comprender una combinación de conservantes, agentes
tensioactivos, intensificadores de viscosidad, intensificadores de
penetración, tampones, cloruro de sodio u otras sales,
solubilizantes, estabilizantes, ajustadores del pH, agentes de
tonicidad, rellenos, emolientes y agua. El vehículo otológicamente
aceptable para las composiciones de la presente invención es
preferiblemente un vehículo acuoso.
Los conservantes preferidos para las
composiciones de la presente invención incluyen, aunque no se
limitan a, poli[cloruro de
(dimetilimino-2-buteno-1,4-diilo)]-dicloruro
de
alfa-[4-tris(2-hidroxietil)amonio],
que está disponible de la firma Onyx Chemical Corporation como
Polyquarternium 1 u Onamer M^{TM}, o de la firma Alcon
Laboratories, Inc. como Polyquad®; haluros de benzalconio, tales
como cloruro de benzalconio; sales de alexidina; sales de
clorhexidina; hexametilen biguanidas y sus polímeros; y mezclas de
los anteriores.
El agente tensioactivo de la presente invención
debe ser preferiblemente no iónico y puede incluir, aunque no está
limitado a, polisorbato 20, disponible de la firma ICI Americas Inc.
de Wilmington, Delaware, bajo la marca registrada Tween® 20;
4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenol/polímeros
poli(oxietileno), tales como el polímero comercializado bajo
la marca registrada Tyloxapol; copolímeros de bloque
poli(oxietileno)-poli(oxipropileno);
polietilenglicol ésteres de ácidos grasos, tales como coco,
polisorbato, polioxietilen y polioxipropilen éteres de alcanos
superiores (C_{12}-C_{18}). Entre los ejemplos
de las clases preferidas se incluyen polisorbato 20 polioxietileno
(23) lauril éter (Brij® 35), estearato de polioxietileno (40) (Myrj®
52), estearato de polioxietileno (25) propilenglicol (Atlas®
G2612). Brij® 35, Myrj® 52 y Atlas ® G2612 son marcas registradas
comercialmente disponibles de la firma ICI Americas Inc. Más
preferiblemente, los agentes tensioactivos no iónicos se seleccionan
entre los copolímeros de bloque
poli(oxietileno)-poli(oxipropileno) y
mezclas de los mismos. Tales componentes tensioactivos se pueden
obtener comercialmente de la firma BASF Corporation, bajo las marcas
registradas Pluronic® y Tetronic®. Tales copolímeros de bloque
pueden describirse en general como polímeros de condensación
polioxietileno/polioxipropileno terminados en grupos hidroxilo
primarios. Pueden sintetizarse creando en primer lugar un hidrófobo
del peso molecular deseado mediante la adición controlada de óxido
de propileno a los dos grupos hidroxilo del propilenglicol. En la
segunda etapa de la síntesis, se añade óxido de etileno para
insertar este hidrófobo entre grupos hidrófilos.
Los tampones preferidos de la presente invención
incluyen, aunque no están limitados a, citrato, fosfato, borato,
acetato, Tris, y sus sales y mezclas de los anteriores. Los
bicarbonatos pueden también actuar como tampones en las
composiciones de la presente invención. Pueden emplearse también
otros componentes de tamponamiento convencionales para mantener o
ajustar el pH de la composición.
En las composiciones de la presente invención se
emplea una enzima, según se describe detalladamente más adelante. La
enzima puede comprender una composición sólida, tal como un polvo o
un comprimido, o una composición líquida. Las composiciones líquidas
de enzimas de la presente invención comprenden preferiblemente una
enzima, agentes estabilizantes y agua. Los agentes estabilizantes
de enzimas preferidos para uso en las composiciones de la presente
invención incluyen, aunque no están limitados a, polioles
monoméricos, polioles poliméricos, iones calcio y compuesto
borato/ácido bórico.
La terminología "poliol monomérico", según
se usa en este documento, se refiere a compuestos con 2 a 6 átomos
de carbono y al menos dos grupos hidroxilo. Ejemplos de polioles
monoméricos son glicerina, propilenglicol, etilenglicol, sorbitol y
manitol. Preferiblemente, los polioles monoméricos se seleccionan
entre los polioles que poseen 2-3 átomos de carbono
y al menos dos grupos hidroxilo ("poliol de 2-3
carbonos"). Ejemplos de polioles de 2-3 carbonos
son glicerina, 1,2-propanodiol
("propilenglicol"),
1,3-propano-diol y etilenglicol. Los
polioles de 2-3 carbonos de mayor preferencia son
glicerina y propilenglicol.
La terminología "poliol polimérico", según
se usa en este documento, se refiere a glicoles polialcoxilados con
un peso molecular comprendido en el intervalo de aproximadamente
200-600 Daltons. Ejemplos de polioles poliméricos
son poli(etilenglicol) 200 (representado como "PEG 200",
que indica un peso molecular de 200 Daltons) y PEG 400. Los PEG
pueden opcionalmente ser monoalcoxilados. Ejemplos de PEG
monoalcoxilados son monometoxi PEG 200 y etoxi PEG 400. Si bien
estos PEG alcoxilados no son técnicamente polioles, en estructura
son similares a los PEG no alcoxilados; por tanto, para los
propósitos definidos, están incluidos en la terminología "poliol
polimérico".
Si se usa una combinación de polioles monoméricos
y poliméricos, las cantidades de poliol monomérico y poliol
polimérico varían en función de la combinación particular de
polioles usada. En general, tales composiciones líquidas de enzimas
requieren aproximadamente 40% a 85% en peso/volumen ("% p/v")
de la mezcla de polioles para alcanzar los criterios necesarios de
eficacia y viabilidad comercial de las composiciones líquidas de
enzimas, como se ha descrito anteriormente. La razón de polioles
monoméricos a poliméricos es también importante. En general, la
razón poliol monomérico:poliol polimérico debe ser de 1:5 a 5:1, con
una razón preferida de 2:1 a 1:2 peso:peso. Si bien cualquiera de
los polioles pueden ser componentes de las composiciones de la
presente invención, pueden usarse polioles particulares, dependiendo
del uso particular pretendido. Por ejemplo, el propilenglicol, que
posee actividad conservante, es un poliol monomérico preferido
cuando existe la necesidad de un conservante adicional presente en
la composición líquida de enzimas de la presente invención. La
combinación más preferida de polioles usada en las composiciones de
la presente invención es glicerina y PEG-400. La
cantidad más preferida de la combinación
glicerina/PEG-400 es 25% p/v de glicerina con 50%
p/v de PEG-400.
Las composiciones líquidas de enzimas de la
presente invención pueden contener también una cantidad efectiva de
ión calcio. El ión calcio contenido en las composiciones de la
presente invención puede obtenerse mediante la adición de
diferentes sales de calcio. Por ejemplo, la fuente de ión calcio
puede obtenerse de cloruro de calcio, acetato de calcio y ascorbato
de calcio, o de otras sales de calcio solubles en agua. La fuente
de ión calcio más preferida es cloruro de calcio. Según se usa en
este documento, "cantidad efectiva de ión calcio" se refiere a
la cantidad de ión calcio que aumenta la estabilidad proteolítica de
la enzima en las composiciones líquidas de enzimas de la presente
invención. Si bien esa cantidad varía dependiendo de los diferentes
componentes presentes, las concentraciones típicas de ión calcio son
aproximadamente de 1 a 90 milimolar. Las concentraciones preferidas
son de aproximadamente 4,5 a 45 milimolar y las concentraciones más
preferidas son de 10 a 25 milimolar.
Las composiciones líquidas de enzimas de la
presente invención pueden contener también una cantidad efectiva de
compuesto borato/ácido bórico. Según se usa en este documento,
"compuesto borato/ácido bórico" se refiere a un compuesto
inorgánico que comprende boro y uno o más grupos oxígeno, y que se
encuentra bien en forma ácida o básica cuando se disuelve en una
composición de la presente invención. Fuentes de compuestos
borato/ácido bórico incluyen sales de metales alcalinos de borato,
ácido bórico y bórax. Según se usa en este documento, "cantidad
efectiva de un compuesto borato/ácido bórico" se refiere a la
cantidad de compuesto borato/ácido bórico contenida en una
composición líquida de enzimas de la presente invención que aumenta
la estabilidad proteolítica de la enzima. Si bien tal cantidad
varía dependiendo de los otros componentes presentes, la cantidad
es de aproximadamente 0,3% a 8,0% (p/v). Las cantidades preferidas
son de 0,5% a 2,0% (p/v). El compuesto borato/ácido bórico puede
también contribuir en concentración efectiva a la preservación
anti-microbiana de las composiciones líquidas de
enzimas de la presente invención para preparaciones multiuso. La
solubilidad del compuesto borato/ácido bórico en agua puede ser
limitada. La solubilidad de estos compuestos, sin embargo, se puede
aumentar aumentando la cantidad de poliol empleado.
Los emolientes preferidos para las composiciones
de la presente invención incluyen, aunque no están limitados a,
povidona, poli(alcohol vinílico), glicerina, propilenglicol,
poli(etilenglicol) y derivados de celulosa, tales como
hidroxipropil metil celulosa (HPMC).
Una primera composición, que se describe en este
documento como referencia, incluye bicarbonato y un vehículo acuoso
otológicamente aceptable. El bicarbonato preferido es bicarbonato de
sodio. El bicarbonato de sodio está presente preferiblemente en
cantidad de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 15%. La cantidad
de bicarbonato de sodio más preferible es aproximadamente 5%. El
vehículo acuoso otológicamente aceptable incluye preferiblemente un
emoliente, un agente tensioactivo, un conservante y un tampón, o
combinaciones de cualquiera de los anteriores. La glicerina es uno
de los emolientes preferidos y está presente preferiblemente en
cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 20%. Un tampón
preferido es el citrato de sodio.2 H_{2}O, que está presente
preferiblemente en cantidad de aproximadamente 0,1% a
aproximadamente 8%. Tetronic® 1304 es un tensioactivo preferido, que
está presente preferiblemente en cantidad de aproximadamente 0,05%
a aproximadamente 1%. El cloruro de benzalconio es un conservante
preferido, que está presente preferiblemente en cantidad de
aproximadamente 0,001% a aproximadamente 0,1%. Los tampones están
presentes preferiblemente en cantidad suficiente para ajustar el pH
de la composición de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 9,0.
Los Ejemplos 1 y 2, que se dan más adelante,
proporcionan datos in vitro que demuestran que la primera
composición es eficaz para ayudar a remover el cerumen humano y el
artificial. La primera composición se envasa preferiblemente en un
frasco que posee una jeringa o un cuentagotas para dispensar la
composición, o en un frasco de plástico que se puede presionar para
dispensar la composición.
Para administrar la composición, el usuario debe,
en primer lugar, inclinar su cabeza hacia un hombro o adoptar una
posición reclinada sobre su lado. El usuario puede entonces rellenar
sustancialmente el canal auditivo externo con la composición.
Aproximadamente, en los casos típicos, el canal auditivo externo
queda lleno con 1 o 2 mL de la composición. El usuario debe
permanecer con la cabeza inclinada o en la posición reclinada
durante un periodo de tiempo suficiente para que la composición moje
el canal auditivo externo y desaloje, disperse y/o digiera el
cerumen del canal auditivo. Este periodo de tiempo es
preferiblemente de aproximadamente quince minutos a aproximadamente
treinta minutos, si bien en algunos casos el periodo de tiempo puede
ser menor o mayor. Al contrario que en el caso de muchos agentes
cerumenolíticos conocidos, se cree que las composiciones acuosas de
la presente invención no deben requerir irrigación con agua o
solución salina para completar la remoción de cerumen, debido a su
eficacia en el desalojo, dispersión y digestión del cerumen.
Alternativamente, una vez terminado el periodo de baño, se puede
llevar a cabo una irrigación con agua, solución salina u otro
fluido de enjuague a temperatura corporal, con objeto de facilitar
la remoción de cerumen del canal auditivo.
Una segunda composición, que se describe en este
documento como referencia, incluye una enzima y un vehículo
otológicamente aceptable. El vehículo otológicamente aceptable es de
preferencia idéntico, o sustancialmente similar, al vehículo
otológicamente aceptable descrito anteriormente en conexión con la
primera composición. Sin embargo, el vehículo otológicamente
aceptable de la segunda composición puede incluir además un agente
estabilizante de enzimas. Un agente estabilizante de enzimas de
preferencia es la glicerina.
Las enzimas que pueden utilizarse en las
composiciones y métodos de la presente invención incluyen todas las
enzimas que son útiles para ablandar, desalojar, dispersar y/o
digerir cerumen humano en el canal auditivo externo, causando, como
máximo, apenas una irritación menor en el canal auditivo externo.
Para los propósitos de esta especificación, las enzimas que
satisfacen los requisitos anteriores se designan como
"cerumenolíticamente aceptables". Se ha descubierto que las
enzimas preferidas cerumenolíticamente aceptables incluyen lipasas,
proteasas y amilasas. Además, pueden usarse combinaciones de lipasas
y proteasas, lipasas y amilasas, y proteasas y amilasas. Las
enzimas más preferidas son las proteasas, que también son designadas
en este documento como enzimas proteolíticas.
Ejemplos de enzimas proteolíticas
cerumenolíticamente aceptables que se pueden utilizar en la presente
invención incluyen, si bien no están limitadas a, pancreatina,
tripsina, subtilisina, colagenasa, queratinasa, carboxipeptidasa,
papaína, bromelaína, aminopeptidasa, elastasa, Aspergillus
peptidasa, pronasa E (de S. griseus), dispasa (de
Bacillus polymyxa) y mezclas de las anteriores. Si se usa
papaína puede requerirse un agente reductor, tal como
N-acetil cisteína. Enzimas microbianamente
derivadas, tales como las derivadas de microorganismos Bacillus,
Streptomyces y Aspergillus, representan otro tipo de
enzimas preferidas cerumenolíticamente aceptables que pueden
utilizarse en la presente invención. De este subgrupo de enzimas,
las más preferidas son las proteasas alcalinas derivadas de
Bacillus, genéricamente llamadas enzimas
"subtilisina".
Se conoce bien en la técnica la identificación,
separación y purificación de enzimas. Existen muchas técnicas de
identificación y aislamiento en la literatura científica general
para aislar enzimas, incluyendo aquellas enzimas que poseen
actividad proteolítica y actividad mixta
proteolítica/lipolítica/amilolítica. Las enzimas contempladas en
esta invención pueden obtenerse fácilmente mediante técnicas
conocidas a partir de fuentes vegetales, animales o microbianas.
Además, con la llegada de las técnicas de ADN recombinante, se
espera que se encuentren disponibles nuevas fuentes y tipos de
enzimas proteolíticas estables. Se deberá considerar que tales
enzimas forman parte del ámbito de esta invención en la medida en
que reúnan los criterios que se dan más adelante en este
documento.
Pancreatina, subtilisina y tripsina son las
enzimas preferidas para uso en la presente invención. La pancreatina
se extrae del páncreas de mamíferos y está comercialmente
disponible de varias fuentes, entre las que se incluyen Scientific
Protein Laboratories de Waunakee, Wisconsin; Novo Nordisk de
Dinamarca; Sigma Chemical Co. de St. Louis, Missouri; y Boehringer
Mannheim de Indianapolis, Indiana. La pancreatina USP es una mezcla
de proteasas, lipasas y amilasas definida por la United States
Pharmacopeia ("USP"). La forma más preferida de pancreatina es
la Pancreatina 9X. La terminología "Pancreatina 9X", según se
utiliza en este documento, significa una pancreatina filtrada (0,2
microns) que contiene nueve veces el contenido en unidades proteasa
USP. La subtilisina es una enzima derivada de bacterias Bacillus y
se encuentra comercialmente disponible de varias fuentes
comerciales, entre ellas Novo Industries; Fluka Biochemika of
Buchs, Switzerland; y Boehringer Mannheim. La tripsina es una
proteasa de 23.800 dalton con 6 puentes disulfuro. La tripsina se
puede sintetizar u obtener de varias fuentes, tales como
pancreatinas porcina o bovina. La tripsina se encuentra también
disponible de varias fuentes comerciales, tales como Sigma Chemical
Co.; Biofac Co., del Reino Unido; y, Novo Nordisk. La tripsina puede
variar de unas especies a otras, si bien, en general, es altamente
homóloga a las tripsinas porcina o humana.
Las enzimas más preferidas de la presente
invención son las alquil tripsinas
("Al-tripsina(s)"). Las
Al-tripsinas son más estables en composiciones
líquidas que la tripsina natural u otras enzimas naturales. Según se
usa en este documento, "Al-tripsina" se
refiere a una tripsina covalentemente modificada en la que uno o más
de sus grupos épsilon-amino lisina se han
monoalquilado o dialquilado para formar el grupo monoalquilamino o
dialquilamino correspondiente. El grupo alquilo enlazado a la amina
puede ser un grupo C_{1-12} lineal o ramificado.
Las Al-tripsinas preferidas de la presente invención
son aquéllas en las que el grupo alquilo es un grupo
C_{1-4} lineal o ramificado. La alquilación de
tripsina se efectúa generalmente mediante alquilación reductiva. El
grado de alquilación de los grupos épsilon-amino
lisina depende de las condiciones de reacción del proceso de
alquilación reductiva. Por ejemplo, si el ciclo de reacción se
repite un cierto número de veces y/o se utiliza una razón más alta
de reactivo a enzima, tenderá a alcanzarse la alquilación completa,
es decir, la alquilación de todos los grupos
épsilon-amino lisina. Las
Al-tripsinas de la presente invención se encuentran
preferiblemente dialquiladas en más que aproximadamente un 80 por
ciento de todos los grupos épsilon-amino lisina.
La Al-tripsina más preferida es
la metil tripsina ("Me-tripsina"). La
Me-tripsina más preferida de la presente invención
es la derivada de fuentes de tejido porcino y que se encuentra
dimetilada en más que aproximadamente un 80 por ciento, como se ha
descrito anteriormente. La metil tripsina se encuentra presente
preferiblemente en cantidad de aproximadamente 50 UA/mL a
aproximadamente 500 UA/mL. La metil tripsina se encuentra más
preferiblemente presente en la cantidad de 200 UA/mL. Para los
propósitos de esta especificación, una "unidad de actividad" o
"UA" se define como la cantidad de actividad de enzima
necesaria para generar un microgramo (mcg) de tirosina por minuto
("mcg Tyr/min"), determinada mediante el ensayo de
digestión-caseína, ensayo colorimétrico que se
describe a continuación. 200 UA/mL son equivalentes a
aproximadamente 600 unidades USP de tripsina/mL y corresponden a
aproximadamente 0,25 mg de metil tripsina por mL.
Se equilibra durante 10 minutos (min) +/- 0,5
segundos (seg) a 37ºC una porción de 5,0 mL de sustrato de caseína
(caseína al 0,65% p/v). A continuación, se añade al sustrato de
caseína una porción de 1,0 mL de disolución de enzima (0,2 mg/mL) y
la mezcla se agita en un agitador de vórtice, incubándose a
continuación a 37ºC durante 10 min +/- 0,5 seg. Después de la
incubación, se añaden 5,0 mL de ácido tricloroacético al 14% y la
mezcla resultante se agita inmediatamente en un agitador de
vórtice. La mezcla se incuba durante al menos otros 30 min,
agitándose seguidamente en agitador de vórtice y centrifugándose
durante 15-20 min (aproximadamente a 2000 rpm). El
líquido sobrenadante de la muestra centrifugada se filtra en un
filtro de suero y se retira una porción alícuota de 2,0 mL. A la
muestra de 2,0 mL se le añaden 5,0 mL de disolución de carbonato de
sodio al 5,3%. La muestra se agita en agitador de vórtice, se añade
1,0 mL de reactivo de Fenol-Folin 0,67 N e
inmediatamente se agita de nuevo la muestra en agitador de vórtice,
incubándose a continuación a 37ºC durante 60 min. A continuación,
se efectúa la lectura de la muestra en espectrofotómetro de luz
visible a 660 nanómetros, utilizándose agua purificada como
referencia. Seguidamente, se determina la concentración de la
muestra por comparación con una curva patrón de tirosina.
Las Al-tripsinas se pueden
sintetizar mediante procesos de alquilación reductiva de tripsina,
como se describe más detalladamente en la patente de EE.UU. nº
6.228.323, que se incorpora en su totalidad a este documento como
referencia. La Me-tripsina se encuentra también
disponible de fuentes comerciales, tales como Sigma Chemical Co. y
Promega Corp. (Madison, Wis.).
Durante el almacenamiento la enzima puede perder
algo de actividad, dependiendo del tiempo de almacenamiento y de
las condiciones de temperatura. Así, las enzimas de las
composiciones de la presente invención se pueden preparar con
cantidades iniciales de enzima superiores a los intervalos de
concentración descritos en este documento. Las composiciones
preferidas de la presente invención contienen generalmente una o más
enzimas en cantidad de aproximadamente 50-1000
UA/mL en la disolución combinada. Las composiciones contienen, más
preferiblemente, aproximadamente 100-500 UA/mL en la
disolución combinada, que corresponde a un porcentaje de
pancreatina comprendido en el intervalo de 0,1% a 2% p/v;
subtilisina en el intervalo de 0,01% a 0,2% p/v; tripsina en el
intervalo de 0,01% a 0,2% p/v y metil tripsina en el intervalo de
aproximadamente 0,01% a 0,2% p/v.
Los ejemplos 1 y 2, que se dan más adelante,
proporcionan datos in vitro que muestran que la segunda
composición es eficaz para asistir en la remoción de cerumen humano
y artificial.
Dado que las enzimas cerumenolíticamente
aceptables son inestables en disoluciones altamente acuosas después
de un periodo de días o semanas, la segunda composición se prepara y
envasa preferiblemente en dos partes por separado, que se mezclan
antes de la administración en el canal auditivo externo. La primera
parte comprende, preferiblemente, la enzima cerumenolíticamente
aceptable y el estabilizante de la enzima del vehículo
otológicamente aceptable, mientras que la segunda parte contiene,
preferiblemente, lo restante del vehículo otológicamente aceptable.
El Ejemplo 3 de referencia, que se da más adelante, describe la
primera parte y la segunda parte de una segunda composición modelo
de la presente invención, así como un método de preferencia para
preparar dichas primera y segunda
partes.
partes.
Una vez preparadas, la primera y segunda partes
se pueden retirar de sus envases por separado y mezclar.
Preferiblemente, se usa un frasco con una jeringa o un cuentagotas,
o un frasco dispensador de plástico y presionable para dispensar la
composición una vez mezclada en el oído, como se ha descrito
anteriormente en conexión con la primera composición.
Alternativamente, la segunda composición se puede
envasar en un dispositivo sencillo que posee contenedores o
compartimentos separados para la primera parte y la segunda parte.
Preferiblemente, tal dispositivo posibilita la mezcla de las dos
partes antes de su administración, posibilitando también la
administración de la composición mezclada en el canal auditivo
externo, como se ha descrito anteriormente en conexión con la
primera composición. Las Fig. 1-10 ilustran tal
dispositivo 10 adecuado para el envasado de la primera parte 22 y la
segunda parte 26 de la segunda composición, según una forma de
realización preferida.
Como se muestra mejor en la vista en secuencia de
las piezas de las Fig. 1-2, el dispositivo 10
incluye generalmente un contenedor inferior 12, un contenedor
superior 14, una junta o miembro tubular 16, una tapa 18 y un cierre
de seguridad 19. Como se muestra mejor en las Fig. 3 y 4, en el
estado ensamblado del dispositivo 10, el contenedor superior 14 se
encuentra acoplado con el contenedor inferior 12, la junta 16 está
situada en y acoplada con el contenedor superior 14, la tapa 18
cubre la junta tubular 16 y está acoplada de forma removible con el
contenedor superior 14, y el cierre de seguridad 19 está situado en
torno al contenedor superior 14 debajo de la tapa 18. En la Fig. 4,
para mayor claridad de la ilustración, la tapa 18 y el cierre de
seguridad 19 se muestran en líneas de trazos. Las diferentes
porciones del dispositivo 10 se fabrican, preferiblemente, en
materiales poliméricos convencionales. Más preferiblemente, el
contenedor inferior 12 está fabricado en polietileno de baja
densidad, el contenedor superior 14 está fabricado en polietileno
de alta densidad, la junta tubular 16 está fabricada en Zylar, un
copolímero disponible en la firma NOVA Chemicals de Leominster,
Massachusetts, y la tapa 18 está fabricada en polipropileno. El
contenedor superior 14 posee un depósito 20 para albergar a la
primera parte 22. El contenedor inferior 12 posee un depósito 24
para albergar a la segunda parte 26.
El contenedor inferior 12 incluye un cuello hueco
28 que incluye dos rebordes en forma de anillo 30 y 32. Sobre los
rebordes 30 y 32 están localizadas las estrías 34. En la junta del
cuello 28 con el depósito 24 está localizado un hombro de
ensamblaje 36. En la superficie interna del cuello 28, encima del
hombro 36, está localizados los anillos de cierre 37.
Como se muestra mejor en las Fig. 2 y 4, el
contenedor superior 14 incluye una superficie 82 que encaja con los
anillos de cierre 37 del contenedor inferior 12, con objeto de
impedir derrames de la segunda parte 26 contenida en el depósito 24
o entrada de aire en el depósito 24. El contenedor superior 14
incluye también una aleta 38 que rodea al cuello 28 del contenedor
inferior 12. Como se muestra mejor en la Fig. 5, la aleta 38
incluye dos nervaduras en forma de anillo 40 y 42 situadas en la
superficie interna 44 de la aleta 38, con objeto de encajar con los
rebordes 30 y 32 del contenedor inferior 12. Las estrías 46 están
dispuestas verticalmente a lo largo de la superficie interna 44,
desde la nervadura 40 hasta la superficie interna del hombro 48.
Aunque no se muestra en las Fig., las estrías 46 están también
dispuestas horizontal y radialmente a los largo de la superficie
interna del hombro 48 hacia el eje longitudinal del contenedor
superior 14. Cuando el contenedor superior 14 está situado sobre el
contenedor inferior 12, las estrías 34 de los rebordes 30 y 32 se
acoplan con las estrías 46 para impedir que el contenedor superior
14 y el contenedor inferior 12 giren uno con respecto al otro.
Como se muestra mejor en las Fig.
5-6, sobre la superficie externa del hombro 48 se
encuentran dispuestos varios dientes de sierra 50. Como se muestra
en la Fig. 7, los dientes de sierra 50 encajan con las aletas
flexibles 52 para acoplar de forma removible el cierre de seguridad
19 al contenedor superior 14. El cierre de seguridad 19 posee una
aleta axial 56 que está conectada al resto del cierre 19 en el punto
de conexión 59. El contenedor superior 14 también posee un cuello
55 que tiene una rosca externa 56 para encajar con la rosca interna
60 de la tapa 18, como se muestra mejor en la Fig. 8. Como se
muestra mejor en la Fig. 5, el contenedor superior 14 posee un
fondo o membrana no permeable 62 que es perforable a lo largo de una
línea de perforación 64 dispuesta en torno de la parte periférica
del fondo 62.
La junta tubular 16 incluye un cuerpo hueco 64
que tiene una porción 66 en forma de cono truncado en un extremo y
un borde helicoidal 68 en el extremo opuesto. La porción 66 en forma
de cono truncado tiene un canal interno 70 que termina en un
orificio en forma de cono truncado invertido 72 que sirve como
boquilla o cuentagotas para dispensar la composición mezclada del
dispositivo 10. Alternativamente, la porción 66 en forma de cono
truncado se puede modificar para incluir un "Luer Lok", que
está en conformidad con la Especificación Luer Taper 70.1 de la
American Standards Association y que permite acoplar una jeringa,
cánula u otros instrumentos médicos convencionales. El borde
helicoidal 68 posee preferiblemente una pequeña sección horizontal
74. La junta tubular 16 incluye también un primer anillo de cierre
76 y un segundo anillo de cierre 78 dispuestos en la superficie
externa del cuerpo 64. Los anillos de cierre 76 y 78 encajan con la
superficie interna 84 del depósito 20 del contenedor superior 14,
con objeto de impedir derrames de la primera parte 22 contenida en
el depósito 20 o la entrada de aire en el depósito 20. El anillo de
cierre 78 es especialmente útil en la prevención de tal derrame o
entrada cuando la primera parte 22 es líquida. Como se muestra en la
Fig. 8, la tapa 18 posee preferiblemente un miembro 80 que sella el
orificio 72 cuando la tapa 18 está enroscada en el contenedor
superior 14.
La descripción anteriormente mencionada es un
compendio de la estructura del dispositivo 10. Algunas porciones del
dispositivo 10 se describen con mayor detalle en las patentes de
EE.UU. n^{os} 5.474.209 y 5.782.345, que se incorporan a este
documento como referencia.
A continuación, se describirá con mayor detalle
el uso preferido del dispositivo 10 para mezclar la primera parte
22 y la segunda parte 26 de la segunda composición y administrar la
composición mezclada en el canal auditivo externo, haciendo
referencia, en general, a las Fig. 1-10. Como se
muestra en las Fig. 3-4, el dispositivo 10 se
encuentra en una primera posición en la que la primera parte 22 y la
segunda parte 26 están no mezcladas. Para mezclar las partes 22 y
26, el usuario debe mover en primer lugar la aleta axial 56 del
cierre de seguridad 19 radialmente hacia fuera, rompiendo el punto
de conexión 59. A continuación, el usuario sujeta la aleta axial 56
y gira el cierre de seguridad 19 en torno al eje longitudinal del
dispositivo 10, provocando que los dientes de sierra 50 del
contenedor superior 14 encajen con las aletas flexibles 52 del
cierre de seguridad 19. Tal rotación rompe el cierre de seguridad
19 en el punto de conexión 58. El usuario puede entonces retirar el
cierre de seguridad 19 del dispositivo 10.
A continuación, el usuario enrosca la tapa 18 en
el cuello 55 del contenedor superior 14. Durante este recorrido de
enroscamiento de la tapa 18, el hombro interno 85 de la tapa 18
entra en contacto con el hombro externo 86 de la junta tubular 16.
La junta tubular es empujada hacia abajo, al interior del contenedor
superior 14, hasta que el hombro externo 86 de la junta tubular 16
entra en contacto con el hombro 88 del contenedor superior 14.
Haciendo referencia a la Fig. 10, a medida que la junta tubular 16
es empujada hacia abajo, el borde helicoidal 68 perfora el fondo 62
del depósito 20 a lo largo de la línea de perforación 64, con la
excepción de una porción de la línea de perforación 64 en la
sección horizontal 74 del borde 68. El fondo 62 es así abierto
aunque permanece conectado al contenedor superior 14. La primera
parte 22 está entonces en comunicación con la segunda parte 26,
pudiendo mezclarse posteriormente, si es necesario, mediante
agitación del dispositivo 10. En esta segunda posición del
dispositivo 10 en la que las partes 22 y 26 están mezcladas, los
anillos de cierre 76 y 78 encajan con la superficie interna 84 del
contenedor superior 14 para impedir derrames de la primera o
segunda parte de la composición de los depósitos 20 y 24 o la
entrada de aire en los depósitos. Cuando se retira la tapa 18, la
composición mezclada se puede dispensar en el canal auditivo externo
mediante la suficiente presión en la superficie externa del
contenedor inferior 12 como para forzar la salida de la mezcla a
través de la boquilla 66 de la junta tubular 16. Una vez que la
tapa 18 se enrosca de nuevo en la junta tubular 16, el miembro 80
sella el orificio 72.
Una tercera composición, que es la composición de
la presente invención, incluye bicarbonato, una enzima
cerumenolíticamente aceptable y un vehículo otológicamente
aceptable. El bicarbonato preferido es bicarbonato de sodio. El
bicarbonato de sodio se encuentra presente preferiblemente en
cantidad de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 15%. Más
preferiblemente, la cantidad de bicarbonato de sodio es
aproximadamente 5%. La enzima cerumenolíticamente aceptable de la
tercera composición es preferiblemente idéntica a la anteriormente
descrita en conexión con la segunda composición. La enzima
cerumenolíticamente aceptable está presente preferiblemente en
cantidad de aproximadamente 50 UA/mL a aproximadamente 1000 UA/mL.
Las enzimas cerumenolíticamente aceptables más preferidas son las
enzimas proteolíticas. La enzima proteolítica está presente
preferiblemente en cantidad de aproximadamente 50 UA/mL a
aproximadamente 1000 UA/mL. La enzima proteolítica más preferida es
la metil tripsina. La metil tripsina está presente preferiblemente
en cantidad de aproximadamente 50 UA/mL a aproximadamente 500 UA/mL.
La metil tripsina está más preferiblemente presente en cantidad de
200 UA/mL. El vehículo otológicamente aceptable es preferiblemente
idéntico, o sustancialmente similar, al vehículo otológicamente
aceptable anteriormente descrito en conexión con la segunda
composición. Los ejemplos 1, 2, 4, 5 y 7, que se dan más adelante,
proporcionan datos in vitro que demuestran que la tercera
composición preferida es eficaz para asistir en la remoción de
cerumen humano y artificial.
De manera similar a la segunda composición, la
tercera composición se prepara y envasa preferiblemente en dos
partes por separado, que se mezclan antes de la administración en el
canal auditivo externo. La primera parte comprende,
preferiblemente, la enzima cerumenolíticamente aceptable y el
estabilizante de la enzima del vehículo otológicamente aceptable,
mientras que la segunda parte comprende el bicarbonato de sodio y lo
restante del vehículo otológicamente aceptable. En los Ejemplos 6,
8, 9 y 10 que se dan más adelante, se describen ejemplos de la
primera parte y la segunda parte de la tercera composición de la
presente invención, así como un método de preferencia para preparar
dichas primera y segunda partes.
Una vez preparadas, la primera y segunda partes
se pueden retirar de sus envases por separado y mezclar.
Preferiblemente, se usa un frasco con una jeringa o un cuentagotas,
o un frasco dispensador de plástico y presionable para dispensar la
composición una vez mezclada en el oído, como se ha descrito
anteriormente en conexión con la primera composición preferida.
Alternativamente, la tercera composición se puede envasar y
administrar en el canal auditivo externo vía un dispositivo
sencillo que posee contenedores o compartimentos separados para la
primera parte y la segunda parte. Un dispositivo de preferencia es
el dispositivo 10, anteriormente descrito en conexión con la
segunda composición preferida.
Como se ha descrito anteriormente en este
documento, todas las composiciones de la presente invención se
pueden envasar en un frasco con una jeringa o cuentagotas para
dispensar la composición, un frasco de plástico que se puede
presionar para dispensar la composición o un dispositivo tal como el
dispositivo 10. Se prefiere que las composiciones envasadas se
embalen además en un embalaje o paquete blister fabricado en lámina
de aluminio, con objeto de minimizar cualquier elevación indeseable
del pH de la composición. Cuando se embalan de esta manera, tales
composiciones, a diferencia de los cerumenolíticos actualmente
conocidos basados en bicarbonato de sodio acuoso, poseen un pH
estable a una temperatura de hasta 40 grados centígrados durante
hasta tres meses después de su preparación.
En todas las composiciones de la presente
invención que se envasan en frasco o dispositivo de plástico y en
las que se usa cloruro de benzalconio como conservante, el vehículo
otológicamente aceptable incluye también, preferiblemente, citrato
de sodio.2H_{2}O u otro citrato. Tales frascos y dispositivos se
fabrican preferiblemente en plástico blando, tal como polietileno,
y se esterilizan, preferiblemente, vía métodos convencionales con
óxido de etileno (ETO). Se ha descubierto inesperadamente que el
citrato ayuda a mantener la concentración de cloruro de benzalconio
en el tiempo, proporcionando así un producto que es viable
comercialmente.
Todas las composiciones de la presente invención
que comprenden una enzima líquida se preparan preferiblemente de
forma estéril, mediante filtración a través de un filtro microbiano
apropiado. Una vez que la primera y segunda partes de las
composiciones se han esterilizado por filtración, una ventaja
adicional del dispositivo 10 consiste en que la primera y segunda
partes de la composición se administran asépticamente. Ello es
debido a que el dispositivo 10 que contiene la primera y segunda
partes de las composiciones se ensambla de manera aséptica con un
cierre hermético, efectuándose así la mezcla de forma estéril en el
sistema cerrado estéril del dispositivo.
Los siguientes ejemplos tienen la intención de
ilustrar, pero de ninguna manera limitar, la presente invención.
En la Tabla 1 se muestran ejemplos de las
composiciones preferidas de la presente invención, las composiciones
de algunos componentes de estas composiciones modelo y los
vehículos de estas composiciones modelo. Todas las cantidades de
los ingredientes se dan en unidades de porcentaje en peso/volumen, a
no ser que se indique lo contrario. La composición A es un ejemplo
de la primera composición, la composición B es un ejemplo de la
segunda composición después de la mezcla de su primera y segunda
partes, y las composiciones C y D son ejemplos de la tercera
composición después de las mezclas de sus primera y segunda partes,
respectivamente. La Composición A es también el "componente
bicarbonato de la Composición C" y la Composición B es también
el "componente enzima proteolítica de la Composición C". La
Composición D_{1} es el "componente bicarbonato de la
Composición D" y la Composición D_{2} es el "componente
enzima proteolítica de la Composición D". V_{1} es el vehículo
otológicamente aceptable de las Composiciones A, B y C; y V_{2} es
el vehículo otológicamente aceptable de la Composición D. Se añadió
cloruro de sodio a V_{2} y D_{2}, de manera que estas
composiciones tienen un contenido en sal equivalente al de
V_{1}.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Las composiciones A y B se ensayaron con respecto
a su eficacia para asistir en la remoción de cerumen de la siguiente
manera.
Varios clínicos otológicos proporcionaron
muestras de cerumen humano. Las muestras fueron variables en tipo y
cantidad. Por esa razón, se juntaron y mezclaron aproximadamente 20
a 30 muestras en un mortero y se trituraron para formar un lote de
muestra mayor y relativamente homogéneo. Esta operación posibilitó
una serie de ensayos a ser llevados a cabo con un único lote de
cerumen humano.
Con objeto de evitar la variación entre lotes de
cerumen humano, se desarrolló un cerumen artificial. El cerumen
artificial consiste en una mezcla de tres componentes. El primer
componente (50%) es una mezcla de lípidos basada en la composición
de lípidos descrita para la cera de oído. El segundo componente
(30%) consiste en células epiteliales corneales bovinas
homogeneizadas, que simulan las células epidérmicas descamadas
contenidas en la cera de oído. El tercer componente (20%) es suero
bovino fetal liofilizado, que simula los otros componentes de la
cera de oído que son segregados por las glándulas ceruminosas y
sebáceas.
1. Se pesaron en un recipiente de vidrio los
siguientes lípidos, disolviéndose a continuación mediante
calentamiento en 70 mL de cloroformo/metanol (2:1 v/v).
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente Lipídico | Proveedor | Cantidad (gramos) |
| Escualeno | ICN Biochemicals, Inc. de Auora, Ohio("ICN") | 0,448 |
| Colesterol | Research Chemical Ltd., Heysham, Lancaster, | 1,463 |
| England | ||
| Palmitato de Colesterol | ICN | 0,336 |
| Estearato de Colesterol | Sigma Chemical Co. | 0,336 |
| Oleil Ester del Ácido Oleico | Sigma Chemical Co. | 0,326 |
| Estearil Ester del Ácido Oleico | Sigma Chemical Co. | 0,326 |
| Trioleína | ICN | 0,105 |
| Ácido Oleico | Mallinckrodt Baker, Inc. de Paris, Kentucky | 2,097 |
| Ácido Esteárico | Calbiochem Biosciences, Inc. de LaJoIla, | 0,795 |
| California | ||
| Sulfato de Colesterol | Sigma Chemical Co. | 0,140 |
| Dioleoil Fosfatidilcolina | Sigma Chemical Co. | 0,131 |
| Diestearoil Fosfatidilcolina | Sigma Chemical Co. | 0,131 |
| Dipalmitoil Fosfatidilcolina | Sigma Chemical Co. | 0,131 |
| Dimiristoil Fosfatidilcolina | Sigma Chemical Co. | 0,131 |
| Total | 6,896 | |
| Concentrado de Triglicéridos de Yema de | Calbiochem Biosciences, Inc. de LaJolla, | 0,242 mL |
| Huevo de Pollo (Suspensión) | California | (0,105 |
| 43,39 mg/mL | gramos)* | |
| Total | 7,001 | |
| * La suspensión de triglicéridos se mezcla con agua en la etapa 4. |
2. Las células epiteliales corneales bovinas se
prepararon de la manera siguiente. Se adquirieron en
Pel-Freeze® ojos maduros de bovino congelados (305
en total). Una vez descongelados en agua, se extrajeron las córneas
mediante raspado con el uso de una hoja de navaja y se juntaron en
200 mL de agua desionizada. Esta suspensión se trató con un
homogeneizador Polytron® usando grupos de 4 durante 1 minuto.
Seguidamente, se liofilizó la suspensión resultante para dar lugar
a 4,2 gramos de células epiteliales corneales bovinas secas.
3. El suero fetal bovino seco se preparó de la
manera siguiente. Se adquirió suero bovino fetal (100 mL) de la
firma Hyclone y se liofilizó para dar lugar a 5,34 gramos de un
polvo rosa claro. Una porción de este polvo (2,8 gramos) se usó en
la preparación de cerumen artificial.
4. El cerumen artificial se preparó de la manera
siguiente. Mediante un mortero de vidrio de 5 pulgadas con su mano,
se mezclaron con algunas gotas de agua las células epiteliales
corneales (4,2 gramos) y el suero bovino fetal seco (2,8 gramos)
para formar una pasta. Se añadió a esta pasta la disolución de
lípidos en cloroformo/metanol (vitrina de extracción) y se trituró
la mezcla en el mortero para formar una pasta uniforme. Esta
operación permitió evaporar lentamente el cloroformo en la vitrina
hasta que su olor desapareció. A continuación, se recogió la cera
artificial en un contenedor herméticamente cerrado y se guardó en
frigorífico (4ºC). Antes de su uso en los ensayos de eficacia, el
cerumen artificial se calentó a 37ºC.
Se pesaron con precisión, mediante una balanza
analítica, aproximadamente 30 mg del lote de cerumen humano agrupado
o del cerumen artificial. A continuación, se moldearon suavemente,
mediante el uso de los dedos (con guantes), todas las muestras para
darles forma de bola y se colocaron en tubos de ensayo de vidrio
borosilicatado de 12x75 mm. Cada disolución de ensayo (2 mL) se
pre-calentó y se añadió seguidamente a una muestra
de cerumen, previamente agrupadas en baño de agua a 37ºC, en el que
se las dejó en reposo sin agitación.
A intervalos de tiempo determinados (30 minutos ó
2 horas), se pipeteó el contenido de cada tubo de ensayo con
jeringas diferentes provistas con filtros Acrodisc®
pre-ajustados. Mediante presión de los dedos, se
filtró la muestra y se depositó en tubos de ensayo de vidrio
borosilicatado de tamaño 13 (100 mm). Algunas muestras resultaron
ser difíciles de filtrar completamente y en esos casos los intentos
de filtración se pararon después de 90 segundos, procediéndose
entonces al análisis con el volumen recogido. Este procedimiento se
repitió en triplicata para cada disolución de ensayo. Escalonando
las digestiones durante 5 ó 10 minutos, se puede conseguir efectuar
convenientemente esta operación.
Se registraron las absorbancias a 600 nm,
normalmente sin efectuar dilución del filtrado. En los casos en que
la absorbancia fue superior a 0,7 unidades o en los que había menos
que 1 mL de filtrado, se llevaron a cabo las diluciones apropiadas.
Las medidas de absorbancia a 280 nm se efectuaron en disoluciones
diluidas del filtrado. Una dilución adecuada es normalmente 0,2 mL
de filtrado combinado con 4 mL de agua (factor de 21). Se registró
también la absorbancia de cada disolución de ensayo original a ambas
longitudes de onda, usando las mismas diluciones que en las
correspondientes muestras de ensayo.
La actividad cerumenolítica de la disolución de
ensayo se define como las unidades de absorbancia resultantes de una
disolución de ensayo de un gramo de cerumen por mL de disolución
después de sometida a digestión. Para efectuar los cálculos, se
restó de la lectura de la muestra la lectura de absorbancia de la
disolución de la muestra en blanco con una dilución idéntica a la de
la disolución de la muestra de ensayo, multiplicándose a
continuación esta absorbancia neta por el factor de dilución y el
volumen de ensayo de 2 mL, con objeto de obtener las unidades
totales. Las unidades totales de absorbancia se dividieron
seguidamente entre el peso, en gramos, de la muestra de cerumen,
como se muestra a continuación:
((Absorbancia de la disolución de ensayo -
absorbancia de la disolución blanco) x 2 x factor de dilución)/peso
de la muestra en gramos = absorbancia/gramo/mL
La absorbancia a 280 nm indica la cantidad de
proteína digerida por la composición, mientras que la absorbancia a
600 nm indica la cantidad de color, lípidos y otros ingredientes
provenientes del cerumen.
En la Tabla 2 se indica la cantidad de cerumen
digerida por cada composición, medida en un espectrofotómetro en
unidades de absorbancia por gramo de cerumen por mL de composición,
después de sumergir el cerumen en la composición durante 2 horas. En
este documento se hace referencia a la longitud de onda de 280 nm
como la correspondiente al "componente proteínico". En este
documento se hace referencia a la longitud de onda de 600 nm como
la correspondiente al "componente lipídico". Como se muestra en
la Tabla 2, las Composiciones A y B fueron ambas efectivas en la
digestión del componente proteínico y del componente lipídico, tanto
del cerumen humano como del artificial.
| Cerumen | A | B | C | V _{1} | A-V_{1} | B-V_{1} | (A-V_{1})+ (B-V_{1}) | C-V_{1} |
| Humano 280 nm | 1659 | 1654 | 1740 | 1120 | + 539 | + 534 | + 1073 | +620 |
| Humano 600 nm | 8,0 | 10,6 | 9 | 11,2 | -3,2 | -0,6 | -3,8 | -2,2 |
| Artificial 280 nm | 365 | 166 | 854 | 166 | + 199 | 0 | + 199 | + 688 |
| Artificial 600 nm | 18,8 | 6,4 | 52 | 4,6 | + 14,2 | + 1,8 | + 16 | + 47,4 |
En la Tabla 3 se muestra la composición de la
primera parte de la Composición B antes de mezclarse con la segunda
parte de la Composición B. En la Tabla 4 se muestra la composición
de la segunda parte de la Composición B antes de mezclarse con la
primera parte de la Composición B. Preferiblemente, la composición B
se prepara mediante simple mezcla de la composición de la Tabla 3
con la composición de la Tabla 4. Todas las cantidades de los
ingredientes se dan en unidades de porcentaje en peso/volumen, a no
ser que se indique lo contrario.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad |
| Glicerina | 46,7 |
| Metil Tripsina | 1335 UA/mL |
| Agua Purificada | q.n. |
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad |
| Tetronic® 1304 | 0,294 |
| Cloruro de Benzalconio | 0,012 |
| Citrato de Sodio.2H_{2}O | 3,529 |
| Ácido Cítrico | q.n. para pH 8,0 |
| Agua Purificada | q.n. |
Se pueden emplear diferentes volúmenes de la
primera parte y de la segunda parte de la Composición B. La razón
preferida de volumen de la primera parte de la Composición B a
volumen de la segunda parte de la Composición B es 3:17. Un volumen
preferido de la primera parte es 1,5 mL. Un volumen preferido de la
segunda parte es 8,5 mL. La glicerina actúa en la primera parte de
la Composición B como agente estabilizante de enzimas con respecto a
la metil tripsina. Una vez mezcladas la primera parte y la segunda
parte de la Composición B, la glicerina actúa también como
emoliente.
\newpage
La Composición C se ensayó con respecto a su
eficacia en la asistencia para remover el cerumen humano de la
manera descrita en el Ejemplo 2. En la Tabla 2 se indica la cantidad
de cerumen digerido por la Composición C medida en un
espectrofotómetro en unidades de absorbancia por gramo de cerumen
por mL de composición, después de sumergir el cerumen en la
composición durante 2 horas. Como se muestra en la Tabla 2, la
Composición C fue efectiva en la digestión del componente proteínico
y del componente lipídico, tanto del cerumen humano como del
artificial.
Además, se descubrió inesperadamente que la
Composición C presenta un efecto sinérgico en la digestión de
cerumen artificial. Haciendo referencia nuevamente a la Tabla 2, se
proporcionan también las medidas de absorbancia para el componente
bicarbonato A de la Composición C, el componente enzima proteolítica
B de la Composición C y el vehículo V_{1} de la Composición C.
Como se muestra en la Tabla 2, la suma de las medidas de absorbancia
del componente bicarbonato A y el componente enzima proteolítica B,
una vez substraída cualquier contribución del vehículo V_{1}, es
significativamente menor que la medida de absorbancia de la
Composición C una vez substraída cualquier contribución del
vehículo V_{1}, tanto para el componente proteínico como para el
componente lipídico del cerumen artificial.
Se ensayó también la composición C con respecto a
su eficacia en la remoción de cerumen en comparación con las
composiciones Murine® Ear Drops y Cerumenex® Eardrops. Composición
C, Murine y Cerumenex se ensayaron de la manera descrita en el
Ejemplo 2, excepto que los valores de absorbancia se midieron cada
30 minutos en vez de cada 2 horas.
En la Tabla 5 se indican las cantidades de
cerumen digeridas por la Composición C, Cerumenex y Murine, medidas
en un espectrofotómetro en unidades de absorbancia por gramo de
cerumen por mL de composición, después de sumergir el cerumen en la
composición durante 30 minutos. Como se muestra en la Tabla 5, la
Composición C fue mucho más efectiva en la remoción del componente
proteínico, tanto del cerumen humano como del artificial, que
Murine o Cerumenex. La Composición C fue también mucho más efectiva
en la remoción del componente lipídico del cerumen artificial que
Murine o Cerumenex. Además, como se muestra en la Tabla 5 y la Tabla
8 (que se discutirá más adelante), la Composición C fue mucho más
efectiva en la remoción de los componentes proteínico y lipídico
del cerumen artificial que una disolución de bicarbonato de sodio al
cinco por ciento.
\vskip1.000000\baselineskip
| Cerumen | C | Murine® | Cerumenex® |
| Humano 280 nm | 970 | 53 | 133 |
| Humano 600 nm | 8 | 14 | 9 |
| Artificial 280 nm | 628 | 27 | 65 |
| Artificial 600 nm | 85 | 0 | 3 |
\vskip1.000000\baselineskip
En la Tabla 6 se muestra la composición de la
primera parte de la Composición C antes de su mezcla con la segunda
parte de la Composición C. En la Tabla 7 se muestra la composición
de la segunda parte de la Composición C antes de su mezcla con la
primera parte de la Composición C. La Composición C se prepara
preferiblemente mediante simple mezcla de la composición de la
Tabla 6 con la composición de la Tabla 7. Todas las cantidades de
los ingredientes se dan en unidades de porcentaje en peso/volumen, a
no ser que se indique lo contrario.
| Ingrediente | Cantidad |
| Glicerina | 46,7 |
| Metil Tripsina | 1335 UA/mL |
| Agua Purificada | q.n. |
| Ingrediente | Cantidad |
| Tetronic® 1304 | 0,29 |
| Bicarbonato de Sodio | 5,9 |
| Cloruro de Benzalconio | 0,012 |
| Citrato de Sodio.2H_{2}O | 3,53 |
| Ácido Cítrico | q.n. para pH 8,0 |
| Agua Purificada | q.n. |
Se pueden emplear diferentes volúmenes de la
primera parte y de la segunda parte de la Composición C. La razón
preferida de volumen de la primera parte de la Composición C a
volumen de la segunda parte de la Composición C es 3:17. Un volumen
preferido de la primera parte es 1,5 mL. Un volumen preferido de la
segunda parte es 8,5 mL. La glicerina actúa en la primera parte de
la Composición C como agente estabilizante de enzimas con respecto
a la metil tripsina. Una vez mezcladas la primera parte y la segunda
parte de la Composición C, la glicerina actúa también como
emoliente.
La Composición D se ensayó con respecto a su
eficacia en la asistencia para remover el cerumen en comparación con
una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al cinco por ciento.
La Composición D y la disolución acuosa de bicarbonato de sodio al
cinco por ciento se ensayaron de la manera descrita en el Ejemplo 2,
excepto que la absorbancia se midió cada 30 minutos en vez de cada 2
horas.
En la Tabla 8 se indican las cantidades de
cerumen digeridas por la Composición D y la disolución de
bicarbonato de sodio al cinco por ciento, medidas en un
espectrofotómetro en unidades de absorbancia por gramo de cerumen
por mL de composición, después de sumergir el cerumen en la
composición durante 30 minutos. Como se muestra en la Tabla 8, la
Composición D fue mucho más efectiva en la remoción del componente
lipídico del cerumen humano y de los componentes proteínico y
lipídico del cerumen artificial que la disolución de bicarbonato de
sodio al cinco por ciento.
Además, se descubrió inesperadamente que la
Composición D presenta un efecto sinérgico en la remoción tanto de
cerumen humano como artificial. Haciendo referencia nuevamente a la
Tabla 8, se proporcionan también las medidas de absorbancia para el
componente bicarbonato D_{1} de la Composición D, el componente
enzima proteolítica D_{2} de la Composición D y el vehículo
V_{2} de la Composición D. Como se muestra en la Tabla 4, la suma
de las medidas de absorbancia del componente bicarbonato D_{1} y
el componente enzima proteolítica D_{2}, una vez substraída
cualquier contribución del vehículo V_{2}, es significativamente
menor que la medida de absorbancia de la Composición D una vez
substraída cualquier contribución del vehículo V_{2}, para el
componente proteínico y el componente lipídico, tanto del cerumen
humano como del cerumen artificial.
En la Tabla 9 se muestra la composición de la
primera parte de la Composición D antes de su mezcla con la segunda
parte de la Composición D. En la Tabla 10 se muestra la composición
de la segunda parte de la Composición D antes de su mezcla con la
primera parte de la Composición D. La Composición D se prepara
preferiblemente mediante simple mezcla de la composición de la Tabla
9 con la composición de la Tabla 10. Todas las cantidades de los
ingredientes se dan en unidades de porcentaje en peso/volumen, a no
ser que se indique lo contrario.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad |
| Glicerina | 46,7 |
| Metil Tripsina | 1335 UA/mL |
| Agua Purificada | q.n. |
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad |
| Bicarbonato de Sodio | 5,88 |
| Cloruro de Benzalconio | 0,012 |
| Ácido Clorhídrico | q.n. para pH 8,0 |
| Agua Purificada | q.n. |
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden emplear diferentes volúmenes de la
primera parte y de la segunda parte de la Composición D. La razón
preferida de volumen de la primera parte de la Composición D a
volumen de la segunda parte de la Composición D es 3:17. Un volumen
preferido de la primera parte es 1,5 mL. Un volumen preferido de la
segunda parte es 8,5 mL. La glicerina actúa en la primera parte de
la Composición D como agente estabilizante de enzimas con respecto
a la metil tripsina. Una vez mezcladas la primera parte y la segunda
parte de la Composición D, la glicerina actúa también como
emoliente.
El Ejemplo 9 es otro ejemplo de la tercera
composición de la presente invención, que contiene cloruro de calcio
y ácido bórico como agentes estabilizantes de enzimas. En la Tabla
11 se muestra la primera parte de la composición, que se alberga,
preferiblemente, en el contenedor superior 14 del dispositivo 10. En
la Tabla 12 se muestra la segunda parte de la composición, que se
alberga, preferiblemente, en el contenedor inferior 12 del
dispositivo 10. En la Tabla 13 se muestra la composición mezclada,
que se prepara, preferiblemente, mediante simple mezcla de la
composición de la Tabla 11 con la composición de la Tabla 12 en la
razón de volúmenes preferida de 3:17. Todas las cantidades de los
ingredientes se dan en unidades de porcentaje en peso/volumen, a no
ser que se indique lo contrario. La glicerina actúa en la primera
parte de la composición como agente estabilizante de enzimas con
respecto a la metil tripsina. Una vez mezcladas la primera parte y
la segunda parte de la composición, la glicerina actúa también
como
emoliente.
emoliente.
| Ingrediente | Cantidad |
| Glicerina | 46,7 |
| Metil Tripsina | 1335 UA/mL |
| Ácido Bórico | 1,5 |
| Cloruro de Calcio | 0,25 |
| NaOH/HCl | Ajustar a pH 7 |
| Agua Purificada | q.n. |
| Ingrediente | Cantidad |
| Tetronic® 1304 | 0,294 |
| Bicarbonato de Sodio | 5,882 |
| Cloruro de Benzalconio | 0,012 |
| Citrato de Sodio.2H_{2}O | 3,529 |
| Ácido Cítrico | q.n. para pH 8,0 |
| Agua Purificada | q.n. |
| Ingrediente | Cantidad |
| Metil Tripsina | 200 UA/mL |
| Glicerina | 7,0 |
| Bicarbonato de Sodio | 5,0 |
| Tetronic® 1304 | 0,25 |
| Ácido Bórico | 0,225 |
| Cloruro de Calcio | 0,0375 |
| Cloruro de Benzalconio | 0,01 |
| Citrato de Sodio.2H_{2}O | 3,0 |
| Ácido Cítrico | q.n. para pH 8,0 |
| Agua Purificada | q.n. |
En la Tabla 14 se muestra otro ejemplo de la
composición de la primera parte de la Composición C antes de su
mezcla con la segunda parte de la Composición C. En la Tabla 15 se
muestra otro ejemplo de la composición de la segunda parte de la
Composición C antes de su mezcla con la primera parte de la
Composición C. Todas las cantidades de los ingredientes se dan en
unidades de porcentaje en peso/volumen, a no ser que se indique lo
contrario.
| Ingrediente | Cantidad |
| Metil Tripsina | 2,22 mg (2000 UA) |
| Citrato de Sodio.2H_{2}O | 187,4 mg |
| Ácido Cítrico (Anhidro) | 4,2 mg |
| Glicerina | 2,0 mg |
| Tetronic® 1304 | 4,0 mg |
| Alcohol Deshidratado | 28 mg |
| Ingrediente | Cantidad |
| Cloruro de Benzalconio | 0,01 |
| Glicerina | 6,98 |
| Bicarbonato de Sodio | 5,00 |
| Citrato de Sodio.2H_{2}O | 1,13 |
| Tetronic® 1304 | 0,21 |
| Ácido Cítrico | q.n. pH 8,0 |
| Agua Purificada | q.n. hasta 100 mL |
La primera parte de la Composición C es un polvo
o granulado. La composición del Ejemplo 10 se prefiere, por tanto,
cuando se desea que la primera parte de la composición se encuentre
en forma de polvo o granulado. Pueden emplearse, respectivamente,
diferentes masas y volúmenes de la primera parte y la segunda parte
de la Composición C. La masa preferida de la primera parte es 200
mg, de manera que las cantidades de la Tabla 14 se dan para 200 mg
de la primera parte de la composición C. El volumen preferido de la
segunda parte es 10 mL. 1 mg de metil tripsina equivale a 900 UA.
El componente alcohol deshidratado de la primera parte se evapora
durante la fabricación. Cuando se mezclan la primera y la segunda
partes, la Composición C resultante posee una formulación idéntica
a la de la Composición C mostrada en la Tabla 1 del Ejemplo 1. En la
primera parte de la Composición C, la glicerina actúa como agente
estabilizante de enzimas para la metil tripsina en forma de polvo o
granulado, además de como aglutinante entre el citrato de
sodio.2H_{2}O y el ácido cítrico anhidro. En la segunda parte de
la Composición C y en la composición una vez mezcladas la primera
parte y la segunda parte de la Composición C, la glicerina actúa
también como emoliente. Preferiblemente, el pH de la primera parte
de la Composición C es aproximadamente 6,5.
La Composición C del Ejemplo 10 se prepara
preferiblemente mediante la siguiente técnica. La primera parte de
la Composición C, mostrada en la Tabla 14, se prepara
preferiblemente como se indica a continuación. Se pasan a través de
un tamiz rotatorio de alta velocidad de 450 \mum situado en una
mezcladora planetaria, 187,4 mg de citrato de sodio.2H_{2}O. A
continuación, se disuelven con agitación en un recipiente de mezcla
2,0 mg de glicerina en 14 mg de alcohol deshidratado.
Preferiblemente, el recipiente de mezcla está fabricado en vidrio o
acero inoxidable. El alcohol es preferiblemente etanol anhidro.
Seguidamente, se añaden al recipiente de mezcla 4,2 mg de ácido
cítrico anhidro y se permite que se disuelvan bajo agitación. A
continuación, se añade el contenido del recipiente de mezcla al
citrato de sodio.2H_{2}O que se encuentra en la mezcladora
planetaria, mezclándose la mezcla resultante en la mezcladora
planetaria durante 10 minutos. La mezcla formará un granulado.
Seguidamente, se retira el granulado fijado en las paletas de la
mezcladora planetaria y se mezcla la mezcla en la mezcladora
planetaria durante 5 minutos adicionales. Se retira el granulado
húmedo de la mezcladora planetaria, se extiende en una bandeja, se
cubre con un paño y se deja secar a temperatura ambiente durante al
menos 12 horas. El granulado seco se pasa a través de un tamiz
rotatorio de alta velocidad de 450 \mum para formar un granulado
preliminar.
La metil tripsina se tritura mediante una
trituradora Waring que preferiblemente gira a
18.000-25.000 rpm y más preferiblemente a 21.000
rpm. Se usa aproximadamente un exceso de un 20 por ciento de metil
tripsina (2,7 mg en total) para compensar pérdidas durante la
fabricación. Se añaden alternadamente a una mezcladora planetaria
limpia pequeñas cantidades de granulado preliminar y pequeñas
cantidades de metil tripsina, mezclándose hasta homogeneidad. Esta
mezcla lleva típicamente aproximadamente 10 minutos. A continuación,
se disuelven con agitación, en un recipiente de mezcla, 4,0 mg de
Tetronic® 1304 en 14 mg de alcohol deshidratado. Preferiblemente,
el recipiente de mezcla está fabricado en vidrio o acero inoxidable.
El alcohol es preferiblemente etanol anhidro. Seguidamente, se
añaden el Tetronic® 1304 y el etanol anhidro a la mezcla homogénea
de granulado preliminar y metil tripsina que se encuentra en la
mezcladora planetaria, agitándose durante 5 minutos. El Tetronic
actúa como aglutinante para metil tripsina y granulado preliminar.
Se retira a continuación el granulado fijado en las paletas de la
mezcladora planetaria y se mezcla la mezcla en la mezcladora
planetaria durante 5 minutos adicionales. Se retira el granulado
húmedo de la mezcladora planetaria, se extiende en una bandeja, se
cubre con un paño y se deja secar a temperatura ambiente durante al
menos 12 horas. El granulado seco se pasa a través de un tamiz
rotatorio de alta velocidad de 450 \mum para formar el granulado o
polvo final de la primera parte de la Composición C. Se ha
descubierto que el granulado o polvo final de la primera parte de la
Composición C, cuando se prepara mediante la técnica anteriormente
descrita, posee una concentración de metil tripsina estable hasta 40
grados centígrados durante al menos 3 meses después de su
preparación.
La segunda parte de la Composición C, mostrada en
la Tabla 15, se prepara preferiblemente como se indica a
continuación. Las cantidades entre paréntesis representan las
cantidades para preparar un volumen de 10 mL de la segunda parte de
la Composición C. Se transfiere a un recipiente de mezcla adecuado
la cantidad de agua purificada equivalente a aproximadamente el 50%
del volumen requerido (5,0 mL). A continuación, se añade al
recipiente de mezcla un 0,21 por ciento en peso/volumen (0,021 g) de
Tetronic® 1304 y se deja que se disuelva. El Tetronic® 1304, en la
segunda parte de la Composición C y en la composición una vez
mezcladas la primera parte y la segunda parte de la Composición C,
actúa también como agente tensioactivo. Seguidamente, se añade al
recipiente de mezcla, bajo agitación a baja velocidad, un 5,00 por
ciento en peso/volumen (0,5 g) de bicarbonato de sodio, dejando que
se disuelva. A continuación, se añade con agitación al recipiente de
mezcla un 6,98 por ciento en peso/volumen (0,698 g) de glicerina y
se deja que se disuelva. Seguidamente, se añade al recipiente de
mezcla bajo agitación un 0,01 por ciento en peso/volumen más un
exceso adicional del 5% para compensar las pérdidas durante la
fabricación (0,0021 mL de una disolución en agua al 50 por ciento en
peso/volumen) de cloruro de benzalconio y se deja que se mezcle. A
continuación, se añade con agitación al recipiente de mezcla un
1,13 por ciento en peso/volumen de citrato de sodio.2H_{2}O (0,113
g) y se deja que se disuelva. El pH de la mezcla en el recipiente
de mezcla se ajusta entonces a 8,0 mediante la adición de ácido
cítrico. El ácido cítrico debe ser preferiblemente anhidro. A
continuación, se añade con agitación al recipiente de mezcla agua
purificada hasta alcanzar el volumen deseado de 10 mL de la segunda
parte de la Composición C. Se comprueba entonces el pH final de la
mezcla. A continuación, se filtra la mezcla a través de una membrana
de 0,22 \mum, con objeto de obtener la segunda parte final de la
Composición C. La Composición C se prepara entonces mediante simple
mezcla de la composición de la Tabla 14 con la composición de la
Tabla 15.
De lo anteriormente expuesto, se puede apreciar
que la presente invención proporciona composiciones mejoradas para
asistir en la remoción de cerumen humano. Además, las composiciones
de la presente invención son útiles para el tratamiento de otras
enfermedades otológicas y nasales. Por ejemplo, en presencia de un
tubo de timpanostomía o de otra ruptura u orificio de la membrana
timpánica, las composiciones de la presente invención se pueden
usar para limpiar el oído medio y externo del exudado viscoso que
resulta frecuentemente de una infección del oído medio. Este exudado
viscoso, que comúnmente se denomina "oído pegajoso", se produce
en enfermedades tales como otitis media secretora, otitis media
mucosa y otitis media crónica con efusión. Estas enfermedades
llevan a veces a pérdida auditiva vía inflamación y/o inhibición de
la conducción osicular del sonido por el exudado. Como otro
ejemplo, las composiciones de la presente invención pueden aplicarse
a los tejidos internos de la nariz vía irrigación o spray para
disolver costras u adherencias nasales resultantes de cirugía u otra
agresión o trauma del tejido nasal. Tales costras y adherencias
consisten típicamente en una mezcla de sangre, mucosidad y
secreciones de las superficies mucosas abiertas. Como ejemplo
adicional, las composiciones de la presente invención pueden usarse
para disolver otras costras o adherencias.
La presente invención se ha descrito haciendo
referencia a ciertas formas de realización preferidas. Sin embargo,
debe entenderse que la presente invención puede realizarse en otras
formas o variaciones específicas de la misma sin desviarse de su
espíritu o características esenciales. Las formas de realización
anteriormente descritas se consideran, por tanto, a título
ilustrativo y no restrictivo en todos los aspectos, indicándose el
ámbito de la invención mediante las reivindicaciones adjuntas en
vez de mediante la descripción precedente.
Claims (42)
-
\global\parskip0.980000\baselineskip
1. Una composición que comprende:una enzima cerumenolíticamente aceptable en cantidad efectiva para asistir en la remoción de cerumen humano del canal auditivo externo; un bicarbonato en cantidad efectiva para asistir en la remoción de cerumen humano del canal auditivo externo; y, un vehículo acuoso otológicamente aceptable. - 2. La composición de la reivindicación 1, en la que dicha enzima cerumenolíticamente aceptable se selecciona del grupo consistente en lipasas, proteasas, amilasas y combinaciones o mezclas de las anteriores.
- 3. La composición de la reivindicación 2, en la que dicha enzima cerumenolíticamente aceptable es una enzima proteolítica.
- 4. La composición de la reivindicación 3, en la que dicha enzima proteolítica se selecciona del grupo consistente en pancreatina, tripsina, subtilisina, colagenasa, queratinasa, carboxipeptidasa, papaína, bromelaína, aminopeptidasa, elastasa, Aspergillus peptidasa, pronasa E (de S. griseus), dispasa (de Bacillus polymyxa) y combinaciones o mezclas de las anteriores.
- 5. La composición de la reivindicación 3, en la que dicha enzima proteolítica comprende una enzima microbianamente derivada.
- 6. La composición de la reivindicación 3, en la que dicha enzima proteolítica comprende una alquil tripsina.
- 7. La composición de la reivindicación 6, en la que dicha alquil tripsina comprende metil tripsina.
- 8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicho vehículo comprende un emoliente.
- 9. La composición de la reivindicación 8, en la que dicho emoliente se selecciona del grupo consistente en povidona, poli(alcohol vinílico), glicerina, propilenglicol, poli(etilenglicol) y derivados de celulosa.
- 10. La composición de la reivindicación 9, en la que dicho emoliente es glicerina.
- 11. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que dicho vehículo comprende un agente tensioactivo.
- 12. La composición de la reivindicación 11, en la que dicho agente tensioactivo se selecciona del grupo consistente en polisorbatos, 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenol/polímeros poli(oxietileno), copolímeros de bloque poli(oxietileno)-poli(oxipropileno), polietilenglicol ésteres de ácidos grasos y polioxipropilen éteres de alcanos superiores (C_{12}-
C_{18}). - 13. La composición de la reivindicación 12, en la que dicho agente tensioactivo es un copolímero de bloque poli(oxietileno)-poli(oxipropileno).
- 14. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que dicho vehículo comprende un conservante.
- 15. La composición de la reivindicación 14, en la que dicho conservante se selecciona del grupo consistente en poli[cloruro de (dimetilimino-2-buteno-1,4-diilo)]-dicloruro de alfa-[4-tris(2-hidroxietil)amonio], haluros de benzalconio, sales de alexidina, sales de clorhexidina, hexametilen biguanidas y sus polímeros, y combinaciones o mezclas de los anteriores.
- 16. La composición de la reivindicación 15, en la que dicho conservante es un haluro de benzalconio.
- 17. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la que dicho vehículo comprende un tampón.
- 18. La composición de la reivindicación 17, en la que dicho tampón se selecciona del grupo consistente en citrato, fosfato, borato, acetato, Tris, sales de cualquiera de los anteriores y combinaciones o mezclas de los mismos.
- 19. La composición de la reivindicación 18, en la que dicho tampón es un citrato o sal del mismo.
- 20. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en la que dicha enzima cerumenolíticamente aceptable es metil tripsina y dicha metil tripsisna está presente en cantidad de 50 UA/mL a 500 UA/mL.
- 21. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, que adicionalmente comprende un agente estabilizante de enzimas.
\global\parskip0.950000\baselineskip
- 22. La composición de la reivindicación 21, en la que dicho agente estabilizante de enzimas se selecciona del grupo consistente en polioles monoméricos, polioles poliméricos, iones calcio y compuesto borato/ácido bórico.
- 23. La composición de la reivindicación 22, en la que dicho agente estabilizante de enzimas es glicerina.
- 24. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en la que dicho bicarbonato es bicarbonato de sodio.
- 25. La composición de la reivindicación 24, en la que dicho bicarbonato de sodio está presente en cantidad de 0,5 por ciento en peso/volumen a 15 por ciento en peso/volumen.
- 26. La composición de la reivindicación 25, en la que dicho bicarbonato de sodio está presente en cantidad de 5 por ciento en peso/volumen y dicha enzima cerumenolíticamente aceptable es metil tripsina, que está presente en cantidad de 200 UA/mL.
- 27. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en la que la composición se envasa en dos partes por separado, en la que la primera parte comprende una enzima cerumenolíticamente aceptable en cantidad efectiva para asistir en la remoción de cerumen humano del canal auditivo externo y la segunda parte comprende un vehículo acuoso otológicamente aceptable.
- 28. La composición de la reivindicación 27, en la que el bicarbonato está presente en el vehículo.
- 29. La composición de la reivindicación 27 ó 28, en la que el emoliente está presente en el vehículo.
- 30. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, en la que el agente tensioactivo está presente en el vehículo.
- 31. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 30, en la que el conservante está presente en el vehículo.
- 32. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 31, en la que el tampón está presente en el vehículo.
- 33. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 32, en la que el agente estabilizante de enzimas está presente en la primera parte.
- 34. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 33, en la que dicha primera parte y dicha segunda parte se envasan en frascos separados.
- 35. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 33, en la que dicha primera parte y dicha segunda parte se envasan en un dispositivo que posee un primer contenedor receptor de dicha primera parte, un segundo contenedor receptor de dicha segunda parte y una membrana no permeable que separa dicho primer contenedor de dicho segundo contenedor, y en la que dicha membrana no permeable puede perforarse para permitir mezclar dicha primera parte y dicha segunda parte.
- 36. El uso de una composición como las reivindicadas en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 para la preparación de un medicamento para remover cerumen humano.
- 37. Un método de preparación de una composición como las reivindicadas en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en el que una primera composición, que comprende la enzima cerumenolíticamente aceptable y opcionalmente el estabilizante de enzimas, se mezcla con una composición que comprende el resto del vehículo otológicamente aceptable.
- 38. Un método según la reivindicación 37, en el que el bicarbonato está presente en la composición que comprende el resto del vehículo otológicamente aceptable.
- 39. Un dispositivo para el almacenamiento de una composición como las reivindicadas en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en el que el dispositivo consiste en dos contenedores, en el que el primer contenedor contiene la enzima cerumenolíticamente aceptable y opcionalmente el estabilizante de enzimas, y el segundo contenedor contiene el resto del vehículo otológicamente aceptable.
- 40. Un dispositivo según la reivindicación 39, en el que el primer contenedor y el segundo contenedor son frascos separados.
- 41. Un dispositivo según la reivindicación 39, en el que el primer contenedor y el segundo contenedor están separados por una membrana no permeable que puede perforarse para permitir mezclar la composición del primer contenedor con la composición del segundo contenedor.
- 42. Un dispositivo según la reivindicación 39, en el que el bicarbonato está presente en el segundo contenedor, que contiene el resto del vehículo otológicamente aceptable.
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